JP4037756B2 - Ｐ−キラルビスホスホランリガンド、それらの遷移金属錯体 - Google Patents

Ｐ−キラルビスホスホランリガンド、それらの遷移金属錯体 Download PDF

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Description

【０００１】
《発明の分野》
本発明は、Ｐ−キラルビスホスホランリガンド及びそれらの調製法に関する。加えて、本発明は、高いエナンチオマー過剰率で形成される化合物を得るための不斉転換反応を触媒する金属／Ｐ−キラルビスホスホラン錯体の形成に関する。
【０００２】
《発明の背景》
ヒトにおける所望の役に立つ作用を提供するために、鏡像異性的に純粋な形態のキラル薬物を市販するという増大する傾向が製薬産業にある。鏡像異性的に純粋な化合物の製造は、いくつかの理由で重要である。第一に、一方の鏡像異性体は、しばしば、本来の結合部位との相互作用を介した所望の生物学的機能を提供するが、他方の鏡像異性体は、典型的には同じ機能または作用を持っていない。更に、一方の鏡像異性体は、有害な副作用を有するが、他方の鏡像異性体は、所望の役に立つ生物学的活性を提供するかもしれない。キラル薬物に対するこの要求を満たすために、ジアステレオマー分割、天然に存在するキラル化合物の構造的改変、合成キラル触媒および酵素を用いる不斉触媒作用、ならびにシミュレーティッド移動層（ＳＭＢ）技術を用いる鏡像異性体の分離のような、鏡像異性的に純粋な化合物を得るための多数のアプローチが探求されてきた。
【０００３】
不斉触媒作用は、少量のキラル触媒を用いて大量のキラル標的分子を製造することが出来ることから、しばしば最も効率の良い方法である。この２０年にわたり、鏡像異性的に純粋な化合物の製造における鍵となる工程として不斉触媒作用を用いる６を超える商業的工業方法が開発され、多大な努力は、これらの反応のための新規な不斉触媒を開発することに集中してきた（モリスンＪ．Ｄ．(Morrison J. D.)編, Asymmetric Synthesis, アカデミック出版：ニューヨーク, 1985: (5)； ボスニッチＢ．(Bosnich B.)編, Asymmetric Catalysis, マルチナスニジョフ(Martinus Nijhoff)出版：ドルドレヒト(Dordrecht),オランダ, 1986; ブルナーＨ．(Brunner H.), Synthesis, 1988: 645; シェフォルドＲ．(Scheffold R.)編, Modern Synthetic Methods, シュプリンガー出版(Springer-Verlag)：ベルリンヘデルバーグ(Berlin Hedelberg), 1989; 115 (5)； ヌジェントＷ．Ａ．(Nugent W. A.)、ラジャンバブＴ．Ｖ．(RajanBabu T. V.)、バークＭ．Ｊ．(Burk M. J.), Science, 1993; 259: 479； オジマＩ．編, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH: ニューヨーク, 1993； ノヨリＲ．, Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, ニューヨーク：ジョンウィリー＆サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.), 1994）。
【０００４】
キラルホスフィンリガンドは、所望の活性を有するエナンチオマー過剰の化合物をもたらす不斉反応を触媒する新規な遷移金属の開発において重要な役割を演じて来た。エナミド基質の不斉水素化において初めて成功した試みは、遷移金属リガンドとしてキラルビスホスフィン類を用い１９７０年代後半に成し遂げられた（ビンヤードＢ．Ｄ．(Vineyard B. D.)、クノウルズＷ．Ｓ．(Knowles W. S.)、サバッキーＭ．Ｊ．(Sabacky M. J.)、バッハマンＧ．Ｌ．(Bachman G. L.)、ウェインコーフＤ．Ｊ．(Weinkauff D. J.), J. Am. Chem. Soc., 1977; 99 (18): 5946-5952； クノウルズＷ．Ｓ．、サバッキーＭ．Ｊ．、ビンヤードＢ．Ｄ．、ウェインコーフＤ．Ｊ．, J. Am. Chem. Soc., 1975; 97 (9): 2567-2568）。
【０００５】
これらの最初の公表された報告以来、不斉水素化および他のキラル触媒転換用の新規なキラルビスホスフィンリガンドの合成に向けた調査が激増した（オジマＩ．編, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH出版社, 1993； エイジャーＤ．Ｊ．（Ager D. J.）編, Handbook of Chiral Chemicals, マルセルデッカー社(Marcel Dekker, Inc.), 1999）。高度に選択的な剛性キラルホスホランリガンドが、これらの不斉反応を容易にするのに用いられてきた。例えば、ホスホランリガンドは、エナミド基質の不斉水素化および他のキラル触媒転換に用いられている。
【０００６】
ＢＰＥ、デュホス（Ｄｕｐｈｏｓ）、およびビスＰ（ＢｉｓＰ）リガンドは、現在までに不斉水素化用に開発された最も効率の良い広く有用なリガンドのいくつかである。バークＭ．Ｊ．, Chemtracts 11 (11), 787-802 (CODEN: CHEMFW ISSN: 1431-9268. CAN 130:38423; AN 1998: 698087 CAPLUS) 1998； バークＭ．Ｊ．、ビエンワルドＦ．(Bienewald F.)、ハリスＭ．(Harris M.)、ザノッティ−ゲロサＡ．(Zanotti-Gerosa A.), Angew. Chem., Int. ed., 1998; 37(13/14): 1931-1933； バークＭ．Ｊ．、キャシーＧ．(Casy G.)、ジョンソンＮ．Ｂ．(Johnson N. B.), J. Org. Chem., 1998; 63 (18): 6084-6085； バークＭ．Ｊ．、カルバーグＣ．Ｓ．(Kalberg C. S.)、ピザノＡ．(Pizzano A.), J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (18): 4345-4353； バークＭ．Ｊ．、ハーパーＴ．Ｇ．Ｐ．(Harper T. G. P.)、カルバーグＣ．Ｓ．, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (15): 4423-4424； バークＭ．Ｊ．、フィースターＪ．Ｅ．(Feaster J. E.)、ヌジェントＷ．Ａ．、ハーロウＲ．Ｌ．(Harlow R. L.), J. Am. Chem. Soc., 1993; 115 (22): 10125-10138； ヌジェントＷ．Ａ．、ラジャンバブＴ．Ｖ．、バークＭ．Ｊ．, Science (ワシントンＤ．Ｃ．, 1883-) 1993; 259 (5094): 479-483； バークＭ．Ｊ．、フィースターＪ．Ｅ．、ハーロウＲ．Ｌ．, Tetrahedron: Asymmetry, 1991; 2 (7): 569-92； バークＭ．Ｊ．, J. Am. Chem. Soc., 1991; 113 (22): 8518-8519； イマモトＴ．、ワタナベＪ．、ワダＹ．、マスダＨ．、ヤマダＨ．、ツルタＨ．、マツカワＳ．、ヤマグチＫ．, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635-1636；ズーＧ．(Zhu G.)、カオＰ．(Cao P.)、ジャングＱ．(Jiang Q.)、ザングＸ．(Zhang X.), J. Am. Chem. Soc., 1997; 119 (7): 1799-1800。例えば、ロジウム／デュホス錯体を用いて、抗発作薬として用いられるプレガバリン(pregabalin)として知られている（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を選択的に形成することが出来る。エナンチオマー過剰に生成されるＳ−鏡像異性体は、Ｒ−鏡像異性体よりも良好な抗けいれん活性を示すことから好ましい。ユエン(Yuen)等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4: 823。
【０００７】
不斉水素化におけるＢＰＥ、デュホス、およびビスＰ遷移金属錯体の成功は、多数の要因から導かれる。例えば、５０，０００／１までの基質に対する触媒比率が、示されてきた。また、低水素圧を用いた高速度での基質から生成物への変換が、これらのリガンドから製造された触媒で観察されてきた。
【０００８】
【非特許文献１】
モリスンＪ．Ｄ．(Morrison J. D.)編, Asymmetric Synthesis, アカデミック出版：ニューヨーク, 1985: (5)

【０００９】
【非特許文献２】
ボスニッチＢ．(Bosnich B.)編, Asymmetric Catalysis, マルチナスニジョフ(Martinus Nijhoff)出版：ドルドレヒト(Dordrecht),オランダ, 1986

【０００１０】
【非特許文献３】
ブルナーＨ．(Brunner H.), Synthesis, 1988: 645

【００１１】
【非特許文献４】
シェフォルドＲ．(Scheffold R.)編, Modern Synthetic Methods, シュプリンガー出版(Springer-Verlag)：ベルリンヘデルバーグ(Berlin Hedelberg), 1989; 115 (5)

【００１２】
【非特許文献５】
ヌジェントＷ．Ａ．(Nugent W. A.)、ラジャンバブＴ．Ｖ．(RajanBabu T. V.)、バークＭ．Ｊ．(Burk M. J.), Science, 1993; 259: 479

【００１３】
【非特許文献６】
オジマＩ．編, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH: ニューヨーク, 1993

【００１４】
【非特許文献７】
ノヨリＲ．, Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, ニューヨーク：ジョンウィリー＆サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.), 1994）
【００１５】
【非特許文献８】
ビンヤードＢ．Ｄ．(Vineyard B. D.)、クノウルズＷ．Ｓ．(Knowles W. S.)、サバッキーＭ．Ｊ．(Sabacky M. J.)、バッハマンＧ．Ｌ．(Bachman G. L.)、ウェインコーフＤ．Ｊ．(Weinkauff D. J.), J. Am. Chem. Soc., 1977; 99 (18): 5946-5952

【００１６】
【非特許文献９】
クノウルズＷ．Ｓ．、サバッキーＭ．Ｊ．、ビンヤードＢ．Ｄ．、ウェインコーフＤ．Ｊ．, J. Am. Chem. Soc., 1975; 97 (9): 2567-2568

【００１７】
【非特許文献１０】
オジマＩ．編, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH出版社, 1993

【００１８】
【非特許文献１１】
エイジャーＤ．Ｊ．（Ager D. J.）編, Handbook of Chiral Chemicals, マルセルデッカー社(Marcel Dekker, Inc.), 1999

【００１９】
【非特許文献１２】
バークＭ．Ｊ．, Chemtracts 11 (11), 787-802 (CODEN: CHEMFW ISSN: 1431-9268. CAN 130:38423; AN 1998: 698087 CAPKUS) 1998

【００２０】
【非特許文献１３】
バークＭ．Ｊ．、ビエンワルドＦ．(Bienewald F.)、ハリスＭ．(Harris M.)、ザノッティ−ゲロサＡ．(Zanotti-Gerosa A.), Angew. Chem., Int. ed., 1998; 37(13/14): 1931-1933

【００２１】
【非特許文献１４】
バークＭ．Ｊ．、キャシーＧ．(Casy G.)、ジョンソンＮ．Ｂ．(Johnson N. B.), J. Org. Chem., 1998; 63 (18): 6084-6085

【００２２】
【非特許文献１５】
バークＭ．Ｊ．、カルバーグＣ．Ｓ．(Kalberg C. S.)、ピザノＡ．(Pizzano A.), J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (18): 4345-4353

【００２３】
【非特許文献１６】
バークＭ．Ｊ．、ハーパーＴ．Ｇ．Ｐ．(Harper T. G. P.)、カルバーグＣ．Ｓ．, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (15): 4423-4424

【００２４】
【非特許文献１７】
バークＭ．Ｊ．、フィースターＪ．Ｅ．(Feaster J. E.)、ヌジェントＷ．Ａ．、ハーロウＲ．Ｌ．(Harlow R. L.), J. Am. Chem. Soc., 1993; 115 (22): 10125-10138

【００２５】
【非特許文献１８】
ヌジェントＷ．Ａ．、ラジャンバブＴ．Ｖ．、バークＭ．Ｊ．, Science (ワシントンＤ．Ｃ．, 1883-) 1993; 259 (5094): 479-483

【００２６】
【非特許文献１９】
バークＭ．Ｊ．、フィースターＪ．Ｅ．、ハーロウＲ．Ｌ．, Tetrahedron: Asymmetry, 1991; 2 (7): 569-92

【００２７】
【非特許文献２０】
バークＭ．Ｊ．, J. Am. Chem. Soc., 1991; 113 (22): 8518-8519

【００２８】
【非特許文献２１】
イマモトＴ．、ワタナベＪ．、ワダＹ．、マスダＨ．、ヤマダＨ．、ツルタＨ．、マツカワＳ．、ヤマグチＫ．, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635-1636

【００２９】
【非特許文献２２】
ズーＧ．(Zhu G.)、カオＰ．(Cao P.)、ジャングＱ．(Jiang Q.)、ザングＸ．(Zhang X.), J. Am. Chem. Soc., 1997; 119 (7): 1799-1800

【００３０】
【非特許文献２３】
ユエン(Yuen)等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4: 823

【００３１】
《発明が解決しようとする課題》
ＢＰＥ、デュホス、およびビスＰは、多数の不斉反応において高いエナンチオ選択性を示した。ＢＰＥ、デュホス、およびビスＰの改善された反応は、他の要因の中でも、それらのＣ２−対称構造における剛性に帰する。ＢＰＥのように金属／ホスフィンリガンド構造の空間領域が、模式図１に示すように４つの四分区間に分割されるならば、交互のヒンダードおよび非ヒンダード四分区間が形成される。
【図１】
【００３２】
この構造的特徴は、金属錯体における障害の領域を創出し、不斉水素化反応に帰する所望の立体化学をもたらす。しかしながら、これらのリガンドが、活性および選択性の点でそれほど効率がよくない、単純なオレフィン類の触媒作用のような種々の反応がある。
【００３３】
更に、これらのリガンドと関係した、それらの応用を制限するかもしれない多数の特性がある。例えば、これらのリガンドのキラル中心は、金属中心に直接結合している訳ではない。このことは、リガンドのキラリティが標的分子と金属／キラルリガンド錯体との反応中の立体化学に直接役立つことから、不斉反応におけるエナンチオ選択性の効果を減少させるかもしれない。従って、金属中心により近いキラル原子を結合させることが、エナンチオマー過剰の形成を増加させるかもしれない。また、非ヒンダード領域内の嵩高い置換基は、標的分子に対する金属中心の利用可能性および反応性を制限するかもしれない。
【００３４】
不斉触媒作用を介した鏡像異性的に活性な形態の化合物の製造を更に改善することの出来る改良されたキラルホスフィンリガンドが、必要とされる。従って、金属中心にキラルホスフィン原子を直接結合させ且つ妨げになる置換基をリガンドから取り除いて不斉反応におけるエナンチオ選択性を改善する化合物の製造および合成法を開発する必要性が存する。
【００３５】
《発明の概要》
本発明は、Ｐ−キラルビスホスホランリガンド鏡像異性体及びそれらの調製法を提供する。Ｐ−キラルビスホスホランは、金属と錯体形成した場合、所望の立体異性体の形成を容易にする不斉水素化反応における触媒として役立つ。本発明のＰ−キラルビスホスホラン化合物は、構造式Ｉにより表される：
【化２９】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。化合物Ｉの対応する鏡像異性体は、本発明の別の化合物である。
【００３６】
本発明の別のＰ−キラルビスホスホラン化合物は、構造式ＶＩＩを有する：
【化３０】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
各Ｙは、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換されたビニル、アルキニル、またはスルホン酸であり、ｎは、未置換の芳香族環炭素の数に等しい０から４までの整数である。雑多な化合物ＶＩＩの対応する鏡像異性体は、本発明の別の化合物である。
【００３７】
Ｐ−キラルビスホスホランリガンドの合成中に形成される化合物としては、構造式ＶおよびＶＩａを有する化合物並びにそれらの対応する鏡像異性体が挙げられる：
【化３１】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
Ｇは、約１２個までの炭素原子を有するアルキル基、ＮＲ´２、ＯＲ´、ＳＲ´、またはＳｉＭｅ３であり、ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である。
【化３２】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。
【００３８】
Ｐ−キラルビスホスホランへの別の合成経路で形成される他の中間体は、構造式ＶｂおよびＶＩｂを有する化合物である：
【化３３】
【化３４】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
Ｇは、約１２個までの炭素原子を有するアルキル基、ＮＲ´２、ＯＲ´、ＳＲ´、またはＳｉＭｅ３であり、ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。
【００３９】
本発明の別の態様は、Ｐ−キラルビスホスホランリガンドを形成する方法に向けられる。本方法は、模式図３および４に示すように、いくつかの中間体を通じた一般式Ｉの化合物の調製を含む。一つの方法は、例えば、（−）−メントールのような嵩高いアルコキシ化合物と三塩化燐とが反応して一般式ＩＩａの第一中間体を形成する工程を含む。第一中間体は、二価のアルキルジ−グリニャール溶液およびボランメチルスルフィド錯体と反応して、例えば一般式ＩＩＩａを有する第二中間体を形成する。第二中間体は、次いで、キラル塩基、例えば、ｓ−ブチルリチウム／（−）−スパルテイン、および第二中間体のエナンチオ選択的アルキル化用の求電子剤と反応してＩＶａのような第三中間体を形成する。第三中間体は、メチルリチウムのようなメチルアニオンと反応して例えば構造式Ｖａを有する第四中間体を形成する。第四中間体は、次いで、酸化的カップリング剤と反応してＶＩａのような第五中間体を形成する。化合物ＶＩａは、模式図４に描くように、ボランを除去する混合物と反応して構造式Ｉを有する化合物又はその対応する鏡像異性体を形成することができる。
【００４０】
本発明の別の態様は、模式図１２および１３に示す中間化合物の使用を通じた、一般式１７の化合物のようなＰ−キラルビスホスホランリガンド中間体を形成する方法に向けられる。
【００４１】
本発明の別の態様は、模式図９および１０に示す中間化合物の使用を通じた、一般式Ｉの化合物のようなＰ−キラルビスホスホランリガンドを形成する方法に向けられる。
【００４２】
本発明の別の態様は、模式図６に描くように中間化合物を通じた、一般式ＶＩＩの化合物を形成する方法に向けられる。例えば、ビス（一級ホスフィン）は、強塩基の存在下で環状硫酸エステル化合物と反応して第一化合物を形成し、次いで、キラル塩基および、第一化合物のエナンチオ選択的アルキル化用の求電子剤と反応して第二化合物を形成する。第二化合物は、ボランを除去する混合物と反応して一般式ＶＩＩの化合物又はその対応する鏡像異性体を形成する。
【００４３】
本発明の別の化合物は、構造式ＩＸを有する：
【化３５】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルであり；
Ｍは、遷移金属、アクチニド、またはランタニドであり；
Ｚは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ＯＴｆ、またはＣｌＯ４であり；そして
Ａは、ノルボルナジエンまたはシクロオクタジエンである。
【００４４】
雑多な化合物ＩＸの対応する鏡像異性体は、本発明の別の化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、例えば模式図１１に示すように、一般式ＩＸの化合物、例えばＩＸｃを形成する方法に向けられる。
【００４６】
本発明の更に別の態様は、構造式ＩＸの金属／Ｐ−キラルビスホスホラン錯体を用いる触媒による不斉転換において高いエナンチオマー過剰率で形成される化合物に向けられる。
【００４７】
《発明の説明》
本発明は、不斉触媒のための金属／Ｐ−キラルビスホスホラン錯体を調製するためのＰ−キラルビスホスホランリガンドの合成に関する。本出願物において、゛Ｐ−キラル゛は、化合物の単数または複数の燐原子がその化合物のキラル中心であることを意味する。詳しくは、本発明は、エナンチオマー過剰の化合物を得るための不斉水素化合成における金属／Ｐ−キラルビスホスホラン錯体と、例えばアクリル酸エステル類との反応に向けられる。本発明は、さほど限定されないが、本発明の種々の態様に対する理解は、下記に提供される例の考察を通じて得られよう。
【００４８】
本出願物の目的からして、゛対応する鏡像異性体゛は、化合物が二つのＰ−キラル中心および二つのＣ−キラルまたはキラル炭素原子中心を含む場合、１Ｒ，２Ｓ立体配置を有する化合物にとっての゛対応する鏡像異性体゛が１Ｓ，２Ｒ化合物であることを意味する。同様に、化合物が１Ｓ，２Ｒ立体配置を有する場合、゛対応する鏡像異性体゛は１Ｒ，２Ｓ化合物である。Ｐ−キラル化合物が１Ｓ，２Ｓ立体配置を有する場合、゛対応する鏡像異性体゛は１Ｒ，２Ｒ化合物である。Ｐ−キラル化合物が１Ｒ，２Ｒ立体配置を有する場合、゛対応する鏡像異性体゛は１Ｓ，２Ｓ化合物である。ビスホスホランの燐キラル中心を１と称し、炭素キラル中心を２と称する。
【００４９】
本出願物の目的からして、゛高度のエナンチオマー純度を有する化合物゛、゛高いエナンチオマー純度の化合物゛、または゛高水準のエナンチオ選択性゛は、約８０パーセント以上のエナンチオマー過剰率（略してｅ．ｅ．）の生成物を生じる水素化を意味する。
【００５０】
エナンチオマー過剰率は、比率（％Ｒ−％Ｓ）／（％Ｒ＋％Ｓ）＊１００と定義され、ここで、％Ｒは、光学的に活性な化合物の試料中のＲ鏡像異性体のパーセンテージであり、％Ｓは、Ｓ−鏡像異性体のパーセンテージである。
【００５１】
Ｐ−キラルホスホラン
本発明は、構造式Ｉの新規なＰ−キラルビスホスホラン置換化合物及びその対応する鏡像異性体を提供する：
【化３６】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。
【００５２】
本出願物において用いる用語゛アルキル゛には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル等のような直鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素、または環式飽和脂肪族炭化水素が含まれる。
【００５３】
本出願物において用いる用語゛フルオロアルキル゛には、フッ素原子により置換された１個以上の水素原子を有する、アルキルが上記で定義されているアルキルが含まれる。
【００５４】
本出願物において用いる用語゛ペルフルオロアルキル゛には、フッ素原子で全ての水素原子を置換した、アルキルが上記で定義されているアルキルが含まれる。
【００５５】
本出願物において用いる用語゛アリール゛基には、例えば、フェニルおよびナフチルのような、縮合芳香族環を含む芳香族炭化水素基が含まれる。このような基は、未置換であってもよいし、または例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニルもしくはスルホン酸により芳香族環上で独立に置換されていても良い。
【００５６】
本出願物において用いる用語゛アラルキル゛基には、アルキル基に結合した、上記で定義されたような１個以上のアリール基、例えばベンジルが含まれ、アルキルはホスホラン環に結合している。芳香族炭化水素基は、未置換でもよいし、または例えば０個から４個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、もしくはアセチルオキシ基により置換されていてもよい（環置換されたアラルキル）。
【００５７】
本出願物において用いる用語゛置換されたフェニル゛には、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニルまたはスルホン酸により独立に置換される未置換の芳香族環炭素を有するフェニル基が含まれる。
【００５８】
本出願物において用いる用語゛カルボン酸エステル゛には、アルキル、アリール、および置換アリールが上記で説明されているアルキル、アリールまたは置換アリール、ならびにホスホラン環に結合した炭素原子に１個の酸素原子を介して結合したＣＯＯ基が含まれる。
【００５９】
本出願物において用いる用語゛ホスホラン環゛には、少なくとも１個の原子が燐である５員の環式構造が含まれる。
【００６０】
本出願物において用いる用語゛遷移金属゛には、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、ランタン、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金および金が含まれる。
【００６１】
本出願物において用いる用語゛アクチニド゛には、トリウム、プロトアクチニウム、ウラニウム、ネプツニウム、プルトニウム、アメリシウム、キュリウム、バークリウム、カリホルニウム、アインスタイニウム、フェルミウム、メンデレビウム、ノーベリウム、およびローレンシウムが含まれる。
【００６２】
本出願物において用いる用語゛ランタニド゛には、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムが含まれる。
【００６３】
一般式Ｉのビスホスホラン化合物は、ホスホラン環の炭素の一つに結合したＲ基およびホスホラン環上の燐同士が結合した架橋基で二置換されている。本化合物は、模式図２に示すように、ホスホラン環の非ヒンダード四分区間にＲ基がない。
【図２】
【００６４】
Ｐ−キラルビスホスホランは、デュホスおよびビスＰのような公知の金属／ホスホラン錯体よりもキラリティーが金属中心に近い位置にある。キラル中心の金属へのより近い接近は、最終生成物のより大きなエナンチオ選択性をもたらすことができる。また、一般式Ｉの化合物の非ヒンダード四分区間における置換基の欠如は、触媒作用のための金属中心の利用可能性を改善することができる。
【００６５】
代表的Ｒ基としては、例えば、ベンズヒドリル、フルオレニル、およびトリチル基のようなより嵩高い基と共に、メチル、エチル、およびイソプロピルのような低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。一般式Ｉの化合物のための一つの代表的Ｒ基は、ベンジル基のようなアラルキル基である。他のＰ−キラルビスホスホランリガンドの例としては、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタン、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタン、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルホスホラノ）−エタン、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルホスホラノ）−エタンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。ＩのＰ−キラルホスホランリガンドの鏡像異性体の例としては、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）−エタン、および１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチルホスホラノ）−エタンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００６６】
Ｐ−キラルビスホスホラン置換化合物１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンは、一般式Ｉａにより表される：
【化３７】
【００６７】
Ｐ−キラルビスホスホラン置換化合物１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンは、一般式Ｉｂにより表される：
【化３８】
【００６８】
構造式Ｉのビスホスホランリガンドは、遷移金属、アクチニド、またはランタニドと反応して不斉触媒作用に用いるためIの錯体を形成することが出来る。遷移金属用リガンドとしてのこれらの化合物の使用は、高水準のエナンチオ選択性および、未飽和の基質の触媒水素化における立体化学制御をもたらす触媒に帰着する。
【００６９】
いくつかの中間体が、一般式Ｉの化合物の合成中に形成される。本発明は、一般式ＶおよびＶＩａの中間体化合物並びにそれらの対応する鏡像異性体を含む：
【化３９】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
Ｇは、約１２個までの炭素原子を有するアルキル基、ＮＲ´２、ＯＲ´、ＳＲ´、またはＳｉＭｅ３であり、ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である。
【化４０】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。
【００７０】
構造式Ｉのキラルリガンドは、あるいは、構造式ＶｂおよびＶＩｂを有する中間体を通じて調製することができる：
【化４１】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
Ｇは、約１２個までの炭素原子を有するアルキル基、ＮＲ´２、ＯＲ´、ＳＲ´、またはＳｉＭｅ３であり、ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；そして
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである。
【００７１】
本発明の別の化合物は、構造式ＶＩＩを有する：
【化４２】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
各Ｙは、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換されたビニル、アルキニル、またはスルホン酸であり、ｎは、未置換の芳香族環炭素の数に等しい０から４までの整数である。
【００７２】
一般式ＩおよびＶＩＩの上記ビスホスホラン化合物並びにそれらの対応する鏡像異性体は、遷移金属ならびにランタニドおよびアクチニドのいずれかと錯体を形成することができる。このような錯体は、当業界で公知の方法により形成される。
【００７３】
本発明の別の化合物には、構造式ＩＸを有する金属／Ｐ−キラルホスホラン錯体及びその対応する鏡像異性体が含まれる：
【化４３】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルであり；
Ｍは、遷移金属、アクチニド、またはランタニドであり；
Ｚは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ＯＴｆ、またはＣｌＯ４であり；そして
Ａは、ノルボルナジエンまたはシクロオクタジエンである。
Ｚは、また、いずれの他の適切なカウンターイオンであってもよい。アニオンＯＴｆ−は、トリフラートである。
【００７４】
本発明の代表的に有用な遷移金属錯体は、ロジウムと錯体を形成した上述の化合物を含むものである。
【００７５】
ボランが保護されたビスホスホランの合成
構造式Ｉのキラルリガンドは、模式図３および４に示すように調製することができる。
【図３】
【図４】
【００７６】
一般式ＶＩａのボラン保護ビスホスホランの一つへの合成経路を、模式図３に示す。キラルメントキシ基を、この合成に用いる。メントキシ基のキラリティを合成に必要とする訳ではなく、異なるアルコキシ置換基（キラルおよびアキラル）を用いて一般式Ｉの化合物の合成を達成することが出来る。例えば、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（ここで、Ｒ１は、分枝鎖アルキル、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、環置換されたアラルキル基または他の嵩高い基である）。例えば、アダマンチルおよびフェニルは、適切なＲ１置換基である。テトラヒドロフラン中の（−）−メントールと三塩化燐との反応は、模式図３において構造式ＩＩａで示した（−）−メントキシ燐ジクロリドをもたらす。（＋）−メントールも、この反応に好適である。（−）−メントールとの反応のための代替化合物の例としては、ＰＢｒ３が挙げられる。一般式ＩＩＩａのホスフィン−ボラン化合物は、模式図３に示した、（−）−メントキシ燐ジクロリドと二価のアルキルジ−グリニャール溶液、次いでボラン錯体との反応により形成することが出来る。ボラン錯体の例としては、アルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical Co.)から商業的に入手可能であるボランメチルスルフィド錯体又はほかにはボランテトラヒドロフラン錯体が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００７７】
ホスフィン−ボラン化合物ＩＩＩａのエナンチオ選択的アルキル化は、ｓ−ＢｕＬｉおよび（−）−スパルテインから形成したキラル塩基を用いて実施する（イマモトＴ．、ワタナベＪ．、ワダＹ．、マスダＨ．、ヤマダＨ．、ツルタＨ．、マツカワＳ．、ヤマグチＫ．, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635-1636；ムシＡ．Ｒ．(Muci A. R.)、カムポスＫ．Ｒ．(Campos K. R.)、エバインスＤ．Ａ．(Evains D. A.), J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (35): 9075-9076）。他の適切なキラル塩基、例えば一般式Ｒ３Ｌｉを有する化合物（ここで、Ｒ３は、アルキル、アリール、アルキルアミド、またはアルキルアミンである）を用いて、キラルアルキル化反応のための改善されたエナンチオ選択性を得る、または所望の鏡像異性体を形成することができる。化合物ＩＶａは、このキラルアルキル化手法を経て合成される。選択性は、二つの要素：プロトンが引っ張られるα−炭素原子および、その結果できたアニオンがアルキル化される環の面により決定される。プロトンが、キラル塩基を用いホスフィン環の１個の炭素原子から選択的に引っ張られる。アルキル化は、ボラン基により占められた環の同じ側で選択的に起こる。
【００７８】
キラルアルキル化のために加える求電子剤は、基Ｒ（ここで、Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である）を有する第三中間体としての一般式ＩＶａの化合物を形成する、それらに限定される訳ではないが、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、炭酸塩、塩化シリル、またはスルホン酸アルキルを含むいずれの求電子剤であってもよい。適切な求電子剤の例としては、臭化ベンジル、ヨードメタン、ヨードエタン、二酸化炭素、クロロトリメチルシラン、ベンズアルデヒド、アセトン、シクロペンタノン、ベンゾフェノン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、または二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。標的分子の特定の鏡像異性体を生じさせる立体的要件に合うよう求電子剤を変えてホスホラン環上に異なる置換基を有する種々のリガンドを合成することが出来る。
【００７９】
構造式ＩＶａの化合物の相対的立体化学は、ＲがＣＯ２ＨであるＩＶａ化合物の結晶構造に対する類似により帰属する。明らかに、メントキシ基の嵩高さは、環の底面からの求電子剤の接近を遮断する。従って、キラル塩基を用いないビスホスホランＩＩＩａのアルキル化の間に、主として２種のジアステレオマーのみが形成される。
【００８０】
アルキル化生成物ＩＶａのジアステレオマー過剰率は、メチルリチウムでメントキシ基を置換する前に評価することができないが、化合物Ｖａのエナンチオマー過剰率は測定するすることが出来る。エナンチオマー過剰率の値は、７０パーセント前半から半ばまでにわたる。Ｒがベンジル基である化合物Ｖａの相対的立体化学は、核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）調査を経て決定する。Ｒがメチルまたはエチルのいずれかである一般式Ｖａの他の化合物の相対的立体化学は、類似により帰属する。
【００８１】
化合物Ｖａの合成において、反転というよりむしろ燐の位置の立体配置を保持したまま、メチルリチウムがメントキシ基に取って代わる。臭化メチルマグネシウムまたは銅酸メチルのような他のメチルアニオンを用いてメントキシ基に取って代わることができる。燐の位置の立体化学が逆であれば、化合物ＩリガンドのＲ基は、燐上の電子の孤立電子対に関してホスホラン環の反対側にあり、逆のジアステレオマーが生じるであろう。不斉水素化にこれらのリガンドの金属錯体を用いる場合、この状況であるなら高いエナンチオ選択性は期待されないであろう。
【００８２】
Ｖａの酸化的カップリングは、キラルボラン保護生成物ＶＩａのエナンチオマー過剰の増幅に帰する。一つの酸化的カップリング剤反応としては、Ｖａと例えばｓ−ＢｕＬｉおよびＣｕＣｌ２との反応が挙げられる。代替の酸化的カップリング試薬としては、それらに限定される訳ではないが、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、またはＣｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＯＰｉｖ）２を含む種々の銅（ＩＩ）塩と合せたｓ−ＢｕＬｉのような強塩基が挙げられる。Ｐｉｖは、ピボラートを意味する。Ｖａの少ない方の鏡像異性体は、主として多い方の鏡像異性体と反応して、再結晶により反応混合物から除去することの出来るメソ錯体を形成する。反応物の仕上げ前に、化合物ＶＩａは、１００％未満のエナンチオマー過剰率で存在する。再結晶後、ＶＩａは、光学的に純粋になる。あるいは、構造式ＶＩａのボラン保護リガンドは、模式図５に示した経路を経て合成することが出来る。
【図５】
【図６】
【００８３】
一般式Ｘａの化合物は、模式図６に示した経路を経て合成することが出来る。
【図７】
【００８４】
模式図６に描くように、ビス（第一級ホスフィン）は、Ｐ＿Ｈを脱プロトンすることのできる強塩基と反応する。例えば、１，２−ビス（ホスフィノ）ベンゼンは、強塩基と反応することが出来る。適切な塩基としては、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは構造式Ｒ３Ｌｉを有する化合物（ここで、Ｒ３は、アルキル、アリール、アルキルアミドまたはアルキルアミンである）が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、またはリチウムジイソプロピルアミドを用いてＰ−Ｈ結合を脱プロトンすることができる。強塩基は、それぞれの一級ホスフィン基の燐原子から１個のプロトンを除去してアニオンを形成する。アニオンは、模式図６に示す環状硫酸エステルと反応してそれぞれの燐原子上に炭素−燐結合を形成する。次いで、更なる塩基を加えてそれぞれの燐原子上の残りのプロトンを除去し、そして硫酸エステル基置換を経る第二の炭素−燐結合を通じて第一化合物複素環式ホスホランが形成される。
【００８５】
化合物Ｘａの合成は、キラルアルキル化を経て実施する。エナンチオ選択的アルキル化を、ｓ−ＢｕＬｉおよび（−）−スパルテインから形成したキラル塩基を用いて実施する。イマモトＴ．、ワタナベＪ．、ワダＹ．、マスダＨ．、ヤマダＨ．、ツルタＨ．、マツカワＳ．、ヤマグチＫ．, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635-1636；ムシＡ．Ｒ．、カムポスＫ．Ｒ．、エバンスＤ．Ａ．, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (35): 9075-9076）。あるいは、他の適切なキラル塩基を用いて、キラルアルキル化反応のための改善されたエナンチオ選択性を得る、または所望の鏡像異性体を形成することができる。キラルアルキル化のために加える求電子剤は、基Ｒ（ここで、Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である）を有する第二化合物として構造式Ｘａを有する化合物を形成する、それらに限定される訳ではないが、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、炭酸塩、塩化シリル、またはスルホン酸アルキルを含むいずれの求電子剤であってもよい。適切な求電子剤の例としては、臭化ベンジル、ヨードメタン、ヨードエタン、二酸化炭素、クロロトリメチルシラン、ベンズアルデヒド、アセトン、トリシラジド、シクロペンタノン、ベンゾフェノン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、または二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。標的分子の特定の鏡像異性体を生じさせる立体的要件に合うよう求電子剤を変えてホスホラン環上に異なる置換基を有する種々のリガンドを合成することが出来る。
【００８６】
キラルアルキル化工程は、鏡像異性的に富ませたボラン保護リガンドをもたらす。キラル塩基をキラルアルキル化工程に用いなければ、ボラン保護リガンド生成物は、１：２：１の比率のＲ：メソ：Ｓを有し、鏡像異性的に富むことにならない。
【００８７】
化合物ＶＩａおよびＸａについて述べると、模式図４に示すように、Ｐ−キラル中心でのラセミ化をもたらさない、ボランを除去する２種の異なる混合物を、燐からのボラン除去に用いることが出来る。代表的には、ボラン基は、ＨＢＦ４・Ｍｅ２Ｏでホスフィンボランリガンドを処理し、続いてＫ２ＣＯ３での加水分解により除去することが出来る。あるいは、４０℃で４８時間にわたり４当量のＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン）と共にトルエン中のボラン保護リガンドＶＩａを攪拌することにより、構造式Ｉの脱保護リガンドを得る。化合物ＩＸａからのボラン除去は、一般式ＶＩＩａの化合物に帰する：
【化４４】
【００８８】
模式図７について述べると、ボラン除去の完了後、構造式Ｉのリガンドと（Ｒｈ（ノルボルナジエン）ＢＦ４）２との反応によりリガンドを直接ロジウムに結合させて一般式ＩＸａの触媒を得る。
【図８】
いずれの適切な遷移金属、アクチニド、またはランタニドおよび対応するアニオンも、化合物ＩＸとして示す金属／Ｐ−キラルホスホラン錯体を形成するのに用いることが出来る。例えば、対応するアニオンは、あるいは、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、ＯＴｆ−、もしくはＣｌＯ４−または他のいずれの適切なカウンターイオンであってもよい。
【００８９】
模式図８に示すとおりに、キラル中間体ＶｂおよびＶＩｂを形成することができる。
【図９】
化合物Ｖｂを酸化的に結合させて一般式ＶＩｂを有する化合物｛ここで、架橋は、ｎが２である−（ＣＨ２）ｎ−である｝を得ることが出来る。例えば、Ｖｂは、ｓ−ＢｕＬｉおよびＣｕＣｌ２と反応してＶＩｂを形成することが出来る。他の適切な酸化的カップリング剤としては、それらに限定される訳ではないがＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、またはＣｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＯＰｉｖ）２を含む種々の銅（ＩＩ）塩と合せたｓ−ＢｕＬｉのような強塩基が挙げられるがこれらに限定される訳ではない。
【００９０】
金属／Ｐ−キラルホスホラン錯体を用いた不斉転換
一般式ＩＸの金属／Ｐ−キラルホスホラン錯体は、水素化および他の不斉反応を触媒するのに用いることが出来る。例えば、一般式ＩＸの化合物は、それらに限定される訳ではないが、水素化、ヒドロホルミル化、π−アリルパラジウムカップリング、ヒドロシリル化、ヒドロシアン化、オレフィンメタセシス、ヒドロアシル化、およびアリルアミン類の異性化を含む転換に触媒として用いることが出来る。
【００９１】
例えば、一般式ＩＸｃにより表される錯体は、模式図１４に示すように、水素の存在下、基質メチルアセトアミドアセタートを触媒するのに用いる。
【化４５】
化合物ＩＸｂは、化合物ＩＸｃに対応する鏡像異性体である。
【化４６】
【００９２】
構造式ＩＸ、ＩＸｂ、およびＩＸｃの化合物は、代表的には、構造式ＩＸｄを有する化合物、その対応する鏡像異性体、又はその溶媒和物の中心Ｍを通じて触媒される基質に結合する
【化４７】
ここで、
Ｒは、各々約８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルであり；そして
Ｍは、遷移金属、アクチニド、またはランタニドである。
【００９３】
一般式ＩＸｃの溶媒和物としては、Ｍ中心に結合した１個以上の溶媒分子を有する化合物が含まれる。溶媒分子としては、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、水、酢酸エチル、ジオキサン、四塩化炭素、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＦ／水混合物、超臨界二酸化炭素、アルコール／水混合物、または他の適切な溶媒が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００９４】
他の中間体を用いてプレガバリン前駆体の（Ｓ）または（Ｒ）鏡像異性体のいずれかを生じさせる一般式ＩＸの触媒を得ることが出来る。模式図９について述べると、ジメシラート（５）のいずれの鏡像異性体も、（Ｒ）または（Ｓ）（２，３−エポキシプロピル）ベンゼンの選択により合成することが出来る。
【図１０】
模式図９に示す合成は、ラセミ（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（１）から出発して成し遂げることもできる。その結果できたラセミジオール（４）の鏡像異性体は、次いで、キラルＨＰＬＣを用いる調製用スケールで分離することができる。
【図１１】
【００９５】
模式図１０について述べると、メチルホスフィンボランは、一般式（５）または（７）の化合物と反応して一般式（８）および（９）の化合物を形成する。環状硫酸エステル（７）を、ジメシラート（５）の代わりに用いることが出来る。その結果できたホスホラン単量体（８）は、中間体Ｖの一つの化合物である。ホスホラン単量体（８）は反応して、模式図３および４にある化合物Ｖａのために説明した、そして実施例１４および１５で説明したのと同じ又は類似の経路を通じて一般式Ｉｂを有するリガンドを形成することが出来る。化合物（８）又はその対応する鏡像異性体は、光学的に純粋なジメシラート（５）または環状硫酸エステル（７）の選択に基づいて合成することが出来る。化合物（９）又はその対応する鏡像異性体は、模式図１０のホスホラン環形成反応のジアステレオマー副生成物である。
【図１２】
【００９６】
模式図１１について述べると、ＴＨＦに溶解した化合物Ｉｂは、−１５℃の温度でＭｅＯＨの溶液中の［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］＋ＢＦ４−と反応する。その結果できた溶液を、次いで、室温に温めて化合物ＩＸｃを得る。
【図１３】
【００９７】
模式図１２について述べると、Ｒがアルキル基である一般式（１４）の種々の光学的に純粋なジメシラートへの一般的経路を描いた合成経路を示している。これらのジメシラートのいずれの鏡像異性体も、エポキシド出発物質の適切な鏡像異性体の選択に基づいて合成することが出来る。いずれの末端エポキシドも、ヤコブセンエポキシド開環動力学的分割触媒を用いて分割することが出来る。これらの光学的に純粋な末端エポキシド触媒は、ボストン、マサチューセッツにあるロディアキレックス(Rhodia Chirex)から入手可能である。
【図１４】
【００９８】
模式図１３について述べると、示した合成経路は、Ｒがいずれかのアルキル基である種々のホスホラン単量体（および従って種々の触媒）の合成に応用する。一般式（１６）の環状硫酸エステルを、一般式（１４）のジメシラートの代わりに用いることが出来る。ホスホラン単量体（１７）は、一般式Ｖの化合物に相当する。化合物（１７）又はその対応する鏡像異性体は、光学的に純粋なジメシラート（１４）または環状硫酸エステル（１６）の選択に基づいて合成することが出来る。化合物（１８）又はその対応する鏡像異性体は、模式図１３におけるホスホラン環形成反応のジアステレオマー副生成物である。ホスホラン単量体（１７）から触媒ＩＸへの一合成経路を、模式図３ならびに模式図４および７に部分的に示す。触媒ＩＸのいずれの鏡像異性体も、ジメシラート（１４）または環状硫酸エステル（１６）の鏡像異性体の選択に基づいて合成することが出来る。
【図１５】
模式図１４に示す反応の条件を、メチルアセトアミドアセタートの水素化を最適にするよう改変した。３０プサイ（ｐｓｉ）の水素および室温でＭｅＯＨ中の１モルパーセントのリガンドＩＸｃは、４５分未満のうちに約９５パーセントの類のエナンチオマー過剰率に帰する。
【００９９】
同じ条件を、模式図１５および１６に示す他の基質の水素化に用いる。模式図１５および１６の基質は、これらの説明した条件を用い、それらの水素化生成物に定量的に変換する。生成物のエナンチオマー過剰率は、模式図１５で８６パーセントそして模式図１６で７６パーセントであり、両方の反応とも１００パーセント変換である。
【図１６】
【図１７】
【０１００】
３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸のカリウム塩の不斉還元実験を、模式図１７に示すように、触媒ＩＸｃを用いて行いプレガバリン前駆体を得る。３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸のｔ−ブチルアンモニウム塩も、触媒ＩＸｃと反応させてプレガバリン前駆体を得ることができる。触媒ＩＸｃと反応して不斉還元を受けて更なるプレガバリン前駆体を生成する他の基質は、３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸メチルエステルおよび３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸エチルエステルである。プレガバリン前駆体は、次いで、プレガバリンに変換することが出来る。プレガバリンは、（Ｓ）−（＋）−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の一般的名称である。プレガバリンは、発作障害、疼痛および精神病障害の治療および予防に用いられる。
模式図１７
３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸のカリウム塩の不斉水素化
【図１８】
【０１０１】
水素化実験は、高いエナンチオマー過剰率および基質変換率を示す。３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸のカリウム塩のＥ／Ｚ混合物の水素化により、９３パーセントを越えるエナンチオマー過剰率の生成物を得る。３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸の他の塩、例えばこの酸のｔ−ブチルアミン塩または他のいずれの塩も、不斉水素化を受けることが出来る。
【０１０２】
基質の還元から得られる生成物のエナンチオマー過剰率測定は、水素化反応混合物を酸性にし、次いで、カルボン酸生成物をｔｍｓ−ジアゾメタンで処理してメチルエステルを形成することにより成し遂げる。メチルエステルの鏡像異性体比率を、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を通じて分析する。鏡像異性体の立体化学の帰属は、メチルエステルの溶出順の比較により行う。
【０１０３】
模式図１８について述べると、模式図１７に示したプレガバリン前駆体のようなプレガバリン前駆体のプレガバリンへの変換のための一般的反応模式図が示されている。
【図１９】
【０１０４】
Ｘ＋が、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはｔ−ブチルアンモニウムである鏡像異性的に富ませたプレガバリン前駆体は、再結晶して、プレガバリンに変換される光学的に純粋な物質を形成することが出来る。光学的に純粋なプレガバリン前駆体は、初めに水素の存在下でニトリル基をスポンジニッケルで水素化し、次いで、その結果できた混合物を酢酸で酸性にすることにより直接プレガバリンに変換することが出来る。
【一般的実施例手順】
Ｐ−キラルリガンドおよび触媒
一般的手法および材料
【０１０５】
材料
ＴＨＦは、使用前にナトリウムから蒸留するか又は９９．９％無水物としてアルドリッチケミカル社により供給されるアルドリッチシュア−シール(Sure-Seal)瓶から得るかのいずれかであった。ジクロロメタン（無水、９９．８％）およびエーテル（無水、９９．８％）を、アルドリッチケミカル社により供給されるアルドリッチシュア−シール瓶から必要に応じて用いた。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、ボランメチルスルフィド錯体（約１０−１０．２Ｍ）、三塩化燐（９８％）、シクロヘキサン中の１．３Ｍのｓ−ＢｕＬｉ、（−）−スパルテイン、臭化ベンジル（９８％）、ＴＨＦ／クメン中の１．０ＭのＭｅＬｉ、テトラフルオロ硼酸−ジメチルエーテル錯体（ＨＢＦ４・Ｍｅ２Ｏ）、トリメチルシリルジアゾメタン、２−アセトアミドアクリル酸メチル、２−アセトアミドアクリル酸、およびα−アセトアミドケイ皮酸は、アルドリッチケミカル社から得た。ＡｇＢＦ４（９９％）およびクロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体（９９％）は、ストレムケミカルズ社(Strem Chemicals, Incorporated)により供給された。水素ガス（９９．９９５％）は、スペシャルティガス(Specialty Gas)により供給されるレクチャーボトル(lecture bottle)から用いた。
【０１０６】
水素化は、キンブル／コンテス(Kimble/Kontes)により供給されるグリフィン−ワーデン(Griffin-Worden)加圧容器内で行った。（Ｓ）−（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（９９．９％の化学的純度、９８．２％のエナンチオマー過剰率）を、注文合成契約によりロディア−キレックスから購入した。ナトリウム金属（棒状、乾燥、９９％）、マロン酸ジエチル（９９％）、水素化アルミニウムリチウム（粉末、９５％）、メタンスルホニルクロリド（９９．５＋％）、トリエチルアミン（９９．５％）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．５Ｍ）、およびｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中の１．３Ｍ）は、アルドリッチケミカル社から購入した。ＡｇＢＦ４（９９％）およびクロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体（９９％）は、ストレムケミカルズ社により供給された。メチルホスフィンボランは、注文合成契約によりデジタルケミカル社(Digital Chemical Company)から購入した。
【０１０７】
核磁気共鳴
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ、１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ、および１６２ＭＨｚ ３１Ｐ ＮＭＲスペクトルを、ジマーク(Zymark)による自動切換え可能な４−ヌクレイ(Nuclei)ＰＦＧプローブ、二つのＲＦチャンネル、およびＳＭＳ−１００サンプルチェンジャーを具備した゛バートン(Barton)゛−バリアンユニティ＋４００（０８／１５／００後のイノバ(Inova)４００）分光計により得た。スペクトルは、通常、室温近く（２１℃）で得、標準オートロック(autolock)、オートシム(autoshim)およびオートゲイン(autogain)手順を用いた。試料は、１Ｄ実験では通常２０Ｈｚでスピンする。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４５度のチップアングルパルス(tip angle pulses)、１．０秒の循環遅延、および０．２５Ｈｚ／ポイントの分解能で１６スキャンを用いて得た。取得ウィンドーは、代表的には、８０００Ｈｚ＋１８から−２ｐｐｍ（基準ＴＭＳ ０ｐｐｍ）であり、プロセシングは、０．２Ｈｚ線の広がりを用いた。代表的取得時間は、８０秒である。通常の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、４５°チップアングルパルス、２．０秒の循環遅延、および１Ｈｚ／ポイントの分解能で２０４８スキャンを用いて得た。スペクトル幅は、代表的には、２５ＫＨｚ＋２３５から−１５ｐｐｍ（基準ＴＭＳ ０ｐｐｍ）である。プロトンデカップリングを継続的に適用し、２Ｈｚ線の広がりをプロセシングの間適用した。代表的取得時間は、１０２分である。３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、４５度チップアングルパルス、１．０秒の循環遅延、および２Ｈｚ／ポイントの分解能で６４スキャンを用いて得た。スペクトル幅は、代表的には、４８ＫＨｚ＋２００から−１００ｐｐｍ（基準８５％燐酸 ０ｐｐｍ）である。プロトンデカップリングを継続的に適用し、２Ｈｚ線の広がりをプロセシングの間適用した。代表的取得時間は、１．５分である。
【０１０８】
質量分析法
質量分析法を、マスリンクス(MassLynx)およびオープンリンクス(OpenLynx)オープンアクセスソフトウェア下で操作するマイクロマスプラットホーム(Micromass Platform)ＬＣシステムにより実施した。ＬＣは、ＨＰ１１００クオターナリー(quaternary)ＬＣシステムおよびオートサンプラーとしてギルソン(Gilson)２１５液体ハンドラーを装備した。データは、溶媒として８０：２０アセトニトリル／水を用い大気圧化学イオン化下で得た。温度：プローブは、４５０℃、源は、１５０℃であった。コロナ放電は、正イオンには３５００Ｖそして陰イオンには３２００Ｖであった。
【０１０９】
高速液体クロマトグラフィー
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、手動のインジェクター、クオターナリー(quaternary)ポンプ、およびＵＶ検出器を装備したシリーズ１１００ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)（現在は、アジレントテクノロジーズ(Agilent Technologies)）装置により行った。ＬＣは、ＨＰケムステイションプラスソフトウェア(Chemstation Plus Software)を用いてＰＣ制御した。逆相ＨＰＬＣは、ケイストーンサイエンティフィック社(Keystone Scientific Incorporated)により供給される１５０ｘ４．６ｍｍＢＤＳ−ハイパーシル(Hypersil)−Ｃ１８カラムで行った。逆相キラルＨＰＬＣは、キラルテクノロジーズ(Chiral Technologies)により供給されるキラセル(Chiracel)ＯＪ−Ｒカラムを用いて行った。順相キラルＨＰＬＣは、キラルテクノロジーズにより供給されるキラセルＯＪ、キラセルＯＤ、キラセルＯＤ−Ｈ、キラセルＡＤ、およびキラセルＡＳカラムを用いて実施した。
【０１１０】
ガスクロマトグラフィー。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、電位計を有するＦＩＤ検出器、モデル１０６１パックド／５３０ミクロンＩＤフラッシュインジェクター、モデル１０７７スプリット／スプリットレス キャピラリー インジェクター、４つの外的事象を監視するリレーボード、および内蔵の印刷器／作図装置を装備した１１０ボルトバリアンスター３４００により行った。ガスクロマトグラフィーは、アドバンスドセパレーションテクノロジーズ社(Advanced Separation Technologies, Incorporated)により供給される４０ｍｘ０．２５ｍｍキラルデックス(Chiraldex)Ｇ−ＴＡもしくはＢ−ＴＡカラムまたはクロムパック(Chrompack)により供給される２５ｍｘ２．５ｍｍコーティング(Coating)ＣＰキラシルーデックス(Chirasil-Dex)ＤＢカラムを用いて行った。
【０１１１】
Ｘ線結晶学
Ｘ線結晶学を、エンラフ ノイウス(Enraf Nonius)ＣＡＤ−４装置により実施した。セル リファインメント(cell refinement)を、ＣＡＤ−４で行った。データ整理、構造解析、構造リファインメント、分子グラフィック、および公開用データの準備は、マエックス(maXus)ソフトウェアで行った。
【０１１２】
【実施例１】
実施例１（模式図３に示した通り）
（−）−メントキシ燐ジクロリドの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール（１２．５４ｇ、０．０８０２モル）を入れた。新たに蒸留したＴＨＦ（１００ｍＬ）を、シリンジを介して加え、次いで、溶液を０℃に冷却した。この攪拌溶液に、攪拌しながら４分にわたりＰＣｌ３（７．０ｍＬ、０．０８０２モル）を滴下した。反応液を１時間攪拌し、次いで、空気中で素早く作動するロータリーエバポレーターによりＴＨＦを除去して生成物の加水分解を回避した。無色粗製生成物を蒸留して（８１℃／０．５ｍｍＨｇ）１５．８ｇ（７７％）の（−）−メントキシ燐ジクロリドを得た。（−）−メントキシ燐ジクロリドを、必要とされるまで室温でＮ２下で維持した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８３．７（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝９．９Ｈｚ），４８．７，４３．３，３３．９，３１．６，２５．１，２２．９，２２．０，２１．２，１６．０；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．７．
【０１１３】
実施例２（模式図３に示した通り）
ホスフィン−ボラン化合物の合成
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに、Ｎ２下、１５０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦおよびマグネシウム（２．３６ｇ、０．０９７３モル）を入れた。沃素結晶を加え、次いで、反応液を磁気式攪拌棒で攪拌しながら、シリンジポンプで１，４−ジブロモブタン（４．６５ｍＬ、０．０３８９モル）を３０分にわたって滴下した。添加中に反応液が熱くなり、添加の終わり近くで還流した（反応液が制御不能になるのを防ぐべく、それを冷却するため氷浴を手元に置き続けた）。添加後、反応液を１時間還流した。二価のアルキルジ−グリニャール溶液（還流後はダークグレー）を、次いで、室温に冷ました。５００ｍＬの分離用フラスコに、Ｎ２下、実施例１の（−）−メントキシ燐ジクロリド（１０．０ｇ、０．０３８９モル）および２５０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦを入れた。（−）−メントキシ燐ジクロリド溶液を、０℃に冷却し、次いで、カニューレを介して素早くジ−グリニャール溶液をフラスコに供給した。反応混合液を室温に温め、次いで、３時間攪拌した後、シリンジを介してＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３．９ｍＬの１０．０Ｍ溶液、０．０３８９モル）を反応液に供給し、反応液を一晩攪拌した（保護は、おそらく１時間以内に完了したろうが）。反応液を２５０ｍＬのＨ２Ｏで慎重にクエンチし、有機層を分離し、水層を３ｘ１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により５．１３ｇ／５２％のホスフィンボラン化合物（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中 Ｒｆ所望の生成物＝０．３８、Ｒｆ同定していない少量の副生成物＝０．４８および０．７１、全生成物は、ＴＬＣプレート上で燐モリブデン酸染色を用いて可視化した）を得た。ホスフィンボラン化合物を、用いるまで冷凍庫でＮ２下０℃で維持した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１−１．０（ｂｒｍ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，９Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．０，２０．９，２２．１，２３．０，２５．４，２５．８０，２５．８４，２９．１（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝４２．０Ｈｚ），３０．５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３７．４Ｈｚ），３１．３，３４．２，４３．４，４８．６，７９．０（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３．８Ｈｚ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４２．
【０１１４】
実施例３（模式図３に示した通り）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−（−）−メントキシ−ホスホランボランの合成
−７８℃でＮ２下、実施例２のホスフィン−ボラン化合物（８．８３ｇ、０．０３４５モル）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、１５０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。（−）−スパルテイン（９．９ｍＬ、０．０４３モル）を分離用フラスコの２５０ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ２下１００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。（−）−スパルテイン溶液を−７８℃に冷却し、次いで、シリンジを介してｓ−ＢｕＬｉ（３３．２ｍＬの１．３Ｍのシクロヘキサン溶液試薬、０．０４３モル）を加えた。ｓ−ＢｕＬｉ／スパルテイン溶液を、次いで、３０分にわたり−７８℃でカニューレを介してホスフィン−ボラン化合物を入れたフラスコに供給した。添加後、反応液を２時間攪拌した。Ｎ２下、分離用の１００ｍＬフラスコ内で、５０ｍＬのＥｔ２Ｏに臭化ベンジル（５．３ｍＬ、０．０４４９モル）求電子剤を溶解した。臭化ベンジル溶液を、次いで、カニューレを介してアニオン溶液に素早く供給した。冷浴を取り除き、反応液を徐々に室温に温めた。反応液を、次いで、５００ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、次いで、水層を２ｘ７５ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて（１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）９．１４ｇ／７７％の（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−（−）−メントキシ−ホスホランボランを得た。生成物のジアステレオマー過剰率の測定は、この段階ではできなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２−１．１（ｍ，１４Ｈ），１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ，１Ｈ），１．７−２．０（ｍ，８Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．２，２０．９，２２．１，２３．１，２３．７，２６．０，３０．３，３１．２，３１．３，３４．２，３４．９，４３．４，４４．３，４８．７，７９．０（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝４．６Ｈｚ），１２６．２，１２８．５，１２８．７，１４０．７（ｄ，１４．５Ｈｚ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．５（ｍ）．
【０１１５】
実施例４（模式図３に示した通り）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルボン酸−１−（−）−メントキシ−ホスホランボランの合成
−７８℃でＮ２下、実施例３のホスフィン−ボラン化合物（３．６０ｇ、１４．１ミリモル）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、１００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。（−）−スパルテイン（４．０ｍＬ、０．０１７６モル）を分離用フラスコの２５０ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ２下１００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。（−）−スパルテイン溶液を−７８℃に冷却し、次いで、シリンジを介してｓ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬの１．３Ｍのシクロヘキサン溶液試薬、１７．６ミリモル）を加えた。ｓ−ＢｕＬｉ／スパルテイン溶液を、次いで、３０分にわたり−７８℃でカニューレを介してホスフィンボランを入れたフラスコに供給した。添加後、反応液を２時間攪拌した。次いで、二酸化炭素を、３０秒間タンクから溶液にくまなく吹き込んだ。冷浴を取り除き、反応液を室温に温めた。反応液を、１００ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、次いで、水層を７５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、揮発分を真空で除去した。白色固形生成物を、１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いシリカゲルカラムを通過させた。溶液を一晩放置し、その間にフラスコの側面に沿ってｘ−線クオリティー結晶（無色板状晶）が成長した。
【０１１６】
実施例５（模式図３に示した通り）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−メチル−ホスホランの合成
Ｎ２下、実施例４の置換ホスフィンボラン化合物（９．１４ｇ、４４．３７ミリモル）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。溶液を、５０℃に温めた。溶液に、シリンジを介してＭｅＬｉ（９２．４ｍＬ、ＴＨＦ／クメン中の１．０Ｍ溶液、９２．４ミリモル）を加えた。溶液は、添加後には黄色になり、そして１時間後には溶液は淡赤色であった。反応を、ＴＬＣ（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により追ったところ、その時点で完了したと考えられた。反応液を３００ｍＬの１ＮのＨＣｌで慎重にクエンチし、次いで、有機層を分離した。水層を２ｘ１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製生成物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２．８３ｇ／５２％の標記化合物を得た。キラルＨＰＬＣ（キラセルＯＪ−Ｒ、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％（Ｈ２Ｏ中の５％ＣＨ３ＣＮ）、１ｍＬ／分、４．３１分(多い方)および５．０２分(少ない方)での鏡像異性体；エナンチオマー過剰率は、次の条件を用いても分析することが出来た：キラセルＯＤ−Ｈ、８０％ヘキサン／２０％イソプロパノール、１ｍＬ／分、５．２９分(少ない方)および５．５９分(多い方)での鏡像異性体は、７５％エナンチオマー過剰率を示した。相対的立体化学の帰属は、１−Ｄ ＮＭＲ実験により成し遂げた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５−０．９７（ｂｒｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．４２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３１．３Ｈｚ），２４．４，２５．８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３７．４Ｈｚ），２５．８，３３．２，３５．４，４１．０（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３３．６Ｈｚ），４１．０，１２６．３，１２８．５，１２８．８，１４０．５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝１１．５Ｈｚ）；３１Ｐ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２９．４（ｍ）．
【０１１７】
実施例６（模式図３に示した通り）
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタンの合成
実施例５の（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−メチル−ホスホラン生成物（２．８３ｇ、１３．７４ミリモル）を、Ｎ２下で８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、シリンジを介してｓ−ＢｕＬｉ（１１．６ｍＬ、１．３Ｍのシクロヘキサン溶液試薬）を加えたところ、溶液は、赤色になった。−７８℃で２時間攪拌した後、激しく攪拌しながらＣｕＣｌ２粉末を一度に反応液に加えた。冷浴を用いて反応液を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。混合液を１００ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨでクエンチし、有機層を分離した。水層を、次いで、３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を、５％ＮＨ４ＯＨ、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製生成物を、温イソプロパノールから３回再結晶して１．１５ｇ／４１％の１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタンを得た。ＨＰＬＣ分析（キラセルＯＤ−Ｈ、８０％ヘキサン／２０％イソプロパノール、０．５ｍＬ／分、１２．８１分および１６．８４分で鏡像異性体、１４．５１分でメソ）は、＞９９％エナンチオマー過剰率の生成物および＞９８％純度を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０−１．０（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｄｄ１９．９（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝２６．７Ｈｚ），２４．５，２４．６（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３６．６Ｈｚ），２４．８，３３．９，３５．５，４０．４（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３２．０Ｈｚ），１２６．５，１２８．５，１２９．１，１４０．３；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４０（ｍ）；（ｄ）２５Ｄ−１３．７°（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ３）．
【０１１８】
実施例７（模式図４に描き、化合物Ｉａとして示した通り）
遊離のホスフィンリガンド
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンの合成
実施例６の１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタン生成物（１００ｍｇ、０．２４３９ミリモル）を、Ｎ２下でシュレンク(schlenk)チューブ内の５ｍＬの脱気したＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＨＢＦ４・Ｍｅ２Ｏ（０．４５ｍＬ、３．６６ミリモル）を、シリンジを介して滴下した。反応液を、次いで、室温に温め、一晩攪拌した。反応液を、６ｍＬのＥｔ２Ｏおよび６ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３の脱気した混合液でクエンチした。Ｎ２を溶液に接触するように送っている間にピペットを介して水層を除去した。有機層を５ｍＬの脱気した食塩水で洗浄した。ピペットを介して水層を除去し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、塩基性アルミナを通じて濾過した。溶媒を真空で蒸発させて遊離のホスフィンリガンドを唯一の生成物として得た。遊離のホスフィンリガンドを、次の工程で説明するように直ちにロジウムに結合させて酸化を防止した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−７．９．
【０１１９】
実施例８（模式図７に描き、化合物ＩＸａとして示した通り）
ロジウム／１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタン錯体の合成
２５ｍＬのバイアルに、ＡｇＢＦ４（３８ｍｇ、０．１９５１ミリモル）およびクロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体(４５ｍｇ、０．０９７５６ミリモルの錯体)ならびに４ｍＬの蒸留したＴＨＦをＮ２下で入れた。反応液を１０分間攪拌した。白色のＡｇＣｌが溶液から析出した。溶液を、Ｎ２下で、シリンジフィルターを介して別の２５ｍＬのバイアルの中に濾過した。溶液を−１５℃に冷却し、４ｍＬのＴＨＦ中の実施例７の遊離のホスフィンリガンドを、シリンジを介して滴下した。反応液を、次いで、室温に温めたところ、１．５時間にわたり金属錯体が溶液から析出した。オレンジ色の大きい塊の触媒を、真空化でフリット上に集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。触媒は、７５ｍｇ／５８％の重量があった。触媒を、用いるまで、真空下または冷凍庫内で保存した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６６．５(ｄ，ＪＲｈ−Ｐ＝１４４．６Ｈｚ)．
【０１２０】
２５ｍｇの単離した触媒を最小量のメタノールに溶解し、次いで、赤色結晶立方体が生じるように十分なメタノールが蒸発するまでメタノール溶液に接触するようにＮ２の穏やかな気流を送ることにより、Ｘ−線クオリティー結晶を得た。Ｘ−線結晶学は、触媒の構造および立体化学を確認した。
【０１２１】
実施例９（模式図９に描き、化合物３として示した通り）
（Ｒ）−γ−ベンジル−ラクトンの合成
ナトリウム金属（６．４３ｇ、０．２８モル）を、２００ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。溶液に、１００ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。マロン酸ジエチル（５１ｍＬ、０．３３モル）を反応液に注ぎいれ、反応液を５分間攪拌し、次いで、氷浴内で０℃に冷却した。（Ｓ）−（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（１５ｇ、０．１１モル）を、次いで、シリンジを介して素早く加え、氷浴を取り除いた。反応液を、次いで、室温で一晩攪拌した。反応の経過中に、反応混合液は、透明溶液から白色ゲルへと変わった。このゲルは、磁気により攪拌することが出来た。反応を１Ｈ−ＮＭＲにより追跡し、一晩攪拌した後、α−エチルカルボキシラート−γ−ベンジル−ラクトンの２種のジアステレオマーのみ及び反応していないマロン酸ジエチルが存在した。反応液に６０ｍＬの５ＮのＨＣｌを加えて、反応液のｐＨ＝５にした。反応液が酸性になりすぎたら、１ＮのＮａＯＨでそれを逆滴定することができる。揮発分を、次いで、減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、残った黄色油状物質を水に懸濁した。懸濁液に６５ｍＬのＤＭＳＯを加え、次いで、フラスコを油浴内で１５０℃に加熱した。水が反応混合液から沸騰してなくなるにつれて、反応温度が上昇した。１６時間後、脱炭酸反応が完了した。反応液を０℃に冷却し、次いで、３００ｍＬの脱イオン水を加えた。その結果できた溶液を１５０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。合せたジエチルエーテル層を、次いで、４００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、分離し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物ラクトン（Ｒ）−γ−ベンジル−ラクトンは、２０ｇ（＞１００％収率）の重量があったが、少量のマロン酸ジエチル不純物を含んでいた。生成物は、次の反応に用いるのに十分な純度を有していた。キラルＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ−Ｈ、８０％ヘキサン／２０％イソプロパノール、１．０ｍＬ／分、２１４ｎｍでのＵＶ検出、８．０２分で溶出する（Ｓ）鏡像異性体および８．８９分で溶出する（Ｒ）鏡像異性体）は、９７．１％のエナンチオマー過剰率の（Ｒ）−γ−ベンジル−ラクトンを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０−２．００(ｍ，１Ｈ)，２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０１２２】
実施例１０（模式図９に描き、化合物４として示した通り）
（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジオールの合成
水素化アルミニウムリチウム（４．６ｇ、０．１２モル）を、５００ｍＬの均圧滴下漏斗を具備した１リットルの丸底フラスコに入れ、次いで、３００ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。フラスコを、窒素置換した。実施例９の（Ｒ）−γ−ベンジル−ラクトン（１７．７ｇ、０．１モル）を、３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、滴下漏斗に入れた。反応フラスコを、氷浴内で０℃に冷却し、次いで、ラクトンを、３０分にわたり滴下漏斗を介して滴下した。添加後、反応液を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。反応液を０℃に冷却し、次いで、１ＮのＨＣｌで慎重にクエンチした。次いで、反応混合液に脱イオン水（２００ｍＬ）を加え、次いで混合液を分液漏斗に移した。水溶液を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機層を、次いで、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水、および次に脱イオン水で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。揮発分を、真空で除去して１３．６ｇの黄色油状物質を得た。このジオールを、次いで、１７８℃／８ｍｍで蒸留して１０．１ｇ（６１％）の（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジールを得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ−Ｈ、８０％ヘキサン／２０％イソプロパノール、１．０ｍＬ／分、２１４ｎｍでのＵＶ検出、４．７８分で溶出する（Ｓ）鏡像異性体および５．２０分で溶出する（Ｒ）鏡像異性体）は、９４．５％のエナンチオマー過剰率の（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジオールを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．５８(ｍ，１Ｈ)，（１．６９−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２９．７，３４．０，４４．２，６３．２，７２．８，１２６．８，１２９．０，１２９．７，１３８．５．
【０１２３】
実施例１１（模式図９、１０に描き、化合物５として示した通り）
（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジメシラートの合成
実施例１０のキラルジオール即ち（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジール（１０．１ｇ、０．０６１モル）を、均圧滴下漏斗を具備した１リットルの丸底フラスコ内の３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。フラスコを、窒素置換し、次いで、氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。溶液に、シリンジを介してＥｔ３Ｎ（２１．３ｍＬ、０．１５モル）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１０．４ｍＬ、０．１３５モル）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、滴下漏斗に入れた。それを、３０分にわたりジオール溶液に供給した。添加後、反応液を０℃で３０分攪拌し、次いで、室温に温め、４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、次いで、１ＮのＨＣｌで慎重にクエンチした。このクエンチした溶液に１００ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、次いで、反応混合液を分液漏斗に移した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、分離した。水層を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、合せたＣＨ２Ｃｌ２層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水、および脱イオン水で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、溶媒を、真空で除去して１８．５ｇ（９０％）の（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジメシラートを得た。化合物を、更に生成することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０１２４】
実施例１２（模式図１０に描き、化合物８として示した通り）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボランの合成
メチルホスフィンボランを、反応の前に室温で高真空下でトラップ−ツウ−トラップ（trap-to-trap）で蒸留した。受け手側のトラップを、蒸留の間、−７８℃で維持した。メチルホスフィンボランを、空気中で素早く計量し（４．１ｇ、０．０６５モル）、次いで、２Ｌの丸底フラスコ内の６００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。フラスコを、窒素置換し、次いで、溶液を、ドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却した。溶液に、シリンジを介してｎ−ＢｕＬｉ（５２ｍＬ、０．１３モル）を２から３分にわたって加えた。反応液を、−７８℃で１時間攪拌した。分離用５００ｍＬの丸底フラスコ内で、窒素下３００ｍＬの無水ＴＨＦに実施例１１の（Ｒ）−１−フェニル−２，５−ペンタンジメシラート（１８．２ｇ、０．０５４モル）を溶解した。ジメシラート溶液を、次いで、カニューレを介して２から３分にわたりメチルホスフィンボランアニオンに加えた。反応液を、２時間にわたり室温に温め、次いで、一晩攪拌した。反応液を、１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いで、反応混合液に６００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。反応混合液を、分液漏斗に移した。有機層を分離し、次いで、それを、１ＮのＨＣｌ、食塩水、次いで脱イオン水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、揮発分を真空で除去して１３ｇの黄色油状物質を得た。代表的反応混合物は、３５％の各ホスホランジアステレオマーを含有する。分析用ＨＰＬＣ分離は、１５０ｘ４．６ｍｍ ＢＤＳ−ハイパーシル−Ｃ１８カラム(５μｍの粒子サイズ、１２０オングストロームの孔サイズ)を用い、溶出液として６５％アセトニトリル／３５％水、２１４ｎｍでのＵＶ検出、および１ｍＬ／分のカラム流速を用いて達成することが出来た。標記化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボランは、４．８９１分で溶出し、そして（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボランは、４．５５９分で溶出した。これらのジアステレオマーは、また、溶出液として８０％ヘキサン／３５％イソプロパノール、２１４ｎｍでのＵＶ検出、および１ｍＬ／分のカラム流速を用い、キラセルＯＤ−Ｈカラムを用いキラルＨＰＬＣを介して分析的に分離することができた。標記化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボランは、４．８０４分で溶出し、そして（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボランは、５．８４１分で溶出した。１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＴＬＣは、区別できない分離を示したが、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＴＬＣは、Ｒｆ＝０．１８で所望のジアステレオマーおよびＲｆ＝０．１５で所望ではないジアステレオマーを示した。より高いスポット濃度では、これらのスポットは重なるが、より低い濃度では、完全に分かれたスポットを示す。１３ｇのこの反応混合物の２３０から４００メッシュのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを通じてジアステレオマーを分離した。直径３．５インチのカラムを用い、シリカゲル／ヘキサンスラリーを７．５インチ充填した（１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液、２００ｍＬずつの画分）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボラン(化合物８)：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５−０．９７（ｂｒｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．４２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３１．３Ｈｚ），２４．４，２５．８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３７．４Ｈｚ），２５．８，３３．２，３５．４，４１．０（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３３．６Ｈｚ），４１．０，１２６．３，１２８．５，１２８．８，１４０．５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝１１．５Ｈｚ）；３１Ｐ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２９．４（ｍ）．
（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−ベンジル−ホスホランボラン(化合物９)：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１９−１．００（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝２９．８Ｈｚ），２４．７，２５．９（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３５．９Ｈｚ），３２．７，３４．８，３９．８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝３４．３Ｈｚ），１２６．８，１２８．８，１３９．９，１４０．０；３１Ｐ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．８（ｍ）．
【０１２５】
実施例１３（模式図１０に化合物７として示した）
１−フェニル−２，５−ペンタンジール環状硫酸エステルの合成
この手法は、ジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティ(Journal of the American Chemical Society), 1991; 113: 8518-8519に説明されている環状硫酸エステルの合成のための一般的手法から改変した。１８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−フェニル−２，５−ペンタンジオール（５ｇ、３０．１ミリモル）の溶液に、シリンジを介してＳＯＣｌ２（２．７５ｍＬ、３７．８ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を、３時間還流した。冷ました後、揮発分を、ロータリーエバポレーターにより除去した。残分を、４５ｍＬのＣＣｌ４、９０ｍＬのＣＨ３ＣＮ、および６５ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、混合液を氷浴内で０℃に冷却した。溶液に、ＲｕＣｌ３（１５０ｍｇ）続いてＮａＩＯ４（８．１ｇ、３７．８ミリモル）を加えた。反応液を一晩攪拌し、次いで、３００ｍＬの脱イオン水を溶液に加えた。混合液を分液漏斗に移し、次いで、１００ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。従来の水性仕上げ後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製生成物を、温トルエンから再結晶することができた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３３（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．４，３２．１，４１．８，７２．１，８５．４，１２７．４，１２８．９，１２９．８，１３５．７；３１Ｐ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２９．４（ｍ）．
【０１２６】
実施例１４
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタンの合成
実施例１２のホスフィンボラン（２．８３ｇ、１３．７４ミリモル）を、Ｎ２下で８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、シリンジを介してｓ−ＢｕＬｉ（１１．６ｍＬ、１．３Ｍのシクロヘキサン溶液試薬）を加えたところ、溶液は赤色になった。−７８℃で２時間攪拌した後、激しく攪拌しながらＣｕＣｌ２粉末を一度に反応液に加えた。２時間にわたり反応液を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。混合液を１００ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨでクエンチし、有機層を分離した。水層を、次いで、３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を、５％ＮＨ４ＯＨ、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製生成物を、温イソプロパノールから３回再結晶して１．１５ｇ／４１％の標記化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラセルＯＤ−Ｈ、８０％ヘキサン／２０％イソプロパノール、０．５ｍＬ／分、２１４ｎｍでのＵＶ検出、１２．８１分で溶出した１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタンおよび１６．８４分で溶出した１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタン、ならびに１４．５１分で溶出したメソ化合物）は、＞９８％純度で、＞９９％エナンチオマー過剰率の１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタンを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０−１．０（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，４Ｈ）．
【０１２７】
実施例１５（化合物Ｉｂ）
遊離のホスフィンリガンド
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンの合成
ボラン保護リガンド１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノボラン）−エタン（１００ｍｇ、０．２４３９ミリモル）を、Ｎ２下でシュレンクチューブ内の５ｍＬの脱気したＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＨＢＦ４・Ｍｅ２Ｏ（０．４５ｍＬ、３．６６ミリモル）を、シリンジを介して滴下した。反応液を、次いで、室温に温め、一晩攪拌した。反応液を、６ｍＬのＥｔ２Ｏおよび６ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３の脱気した混合液でクエンチした。Ｎ２を溶液に接触するように送っている間にピペットを介して水層を除去した。有機層を５ｍＬの脱気した食塩水で洗浄した。ピペットを介して水層を除去し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、塩基性アルミナを通じて濾過した。溶媒を真空で蒸発させて遊離のホスフィンを唯一の生成物として得た。遊離のホスフィンを、次の工程で直ちにロジウムに結合させて酸化を防止した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−７．９．
【０１２８】
実施例１６（模式図１１に描き、化合物ＩＸｃとして示した通り）
ロジウム／１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタン錯体の合成
２５ｍＬのバイアルに、窒素下で［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］＋ＢＦ４−（０．４４８ミリモル）を入れた。金属錯体に、シリンジを介して２ｍＬのＭｅＯＨを加え、その結果できた溶液を−１５℃に冷却した。別のバイアル内で、リガンド（０．４４８ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに窒素下で溶解し、次いで、その結果できた溶液をシリンジに取り込んだ。リガンド溶液を、５分にわたり金属錯体溶液に滴下した。その結果できた溶液を、次いで、室温に温め、そして２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、次いで、赤色粉末を温メタノールから再結晶して２１３ｍｇ／７０％の触媒ＩＸｃを得た。Ｘ−線クオリティー結晶が、触媒のメタノール溶液の緩慢な蒸発により成長した。Ｘ−線結晶学は、標記触媒の構造および立体化学を確認した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６６．５(ｄ，ＪＲｈ−Ｐ＝１４４．６Ｈｚ)．［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］＋ＢＦ４ −は、テイラー(Taylor),ミシガン州にあるジョンソンマッセイ社(Johnson Matthey, Inc.)から得た。
【０１２９】
不斉水素化反応
一般的手法および実施例：基質の不斉水素化
種々の基質を、化合物ＩＸｃで触媒した。基質には、２−アセトアミドアクリル酸メチル、２−アセトアミドアクリル酸、α−アセトアミドケイ皮酸、および３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸が含まれる。これらの化合物は、一般的に、゛基質゛と称され、反応模式図は、模式図１４から１７に示される。
【０１３０】
化合物ＩＸｃ（０．０１ミリモル）を、レクチャーボトルに接続するのに必要な取り付けを備えたグリフィン−ワーデン加圧容器内の１ｍＬのメタノールに溶解した。基質（１ミリモル）を、３ｍＬの同じ溶媒に溶解し、これを触媒溶液に加えた。凍結−ポンプ(pump)−解凍−脱気を１サイクルとして溶液に施し、次いで、反応溶液を２５℃に温めた。容器を、次いで、３０プサイの水素に加圧した。反応完了時間およびエナンチオマー過剰率を、キラルＧＣにより監視した。約１５から４５分にわたる反応完了の後、水素化生成物のみが観察された。
【０１３１】
エナンチオマー過剰率測定
エナンチオマー過剰率測定を、キラルガスクロマトグラフィーを通じて行った。
【０１３２】
Ｎ−アセチルアラニンメチルエステル
鏡像異性体を、キラル４０ｍＢ−ＴＡキラルデックスカラムを用いて分離する。条件は、２０分間１２０℃の等温、インジェクター温度２００℃、検出器温度２２５℃、スプリット比率＞１００：１、ヘリウムキャリアガス６５ｍＬ／分である。鏡像異性体は、１２．８１１分および１４．１９６分で分離した。
【０１３３】
Ｎ−アセチルアラニン
この化合物のメチルエステルを、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンと共にメタノール性溶液中でＮ−アセチルアラニンを処理することにより製造する。その結果できたメチルエステルのエナンチオマー過剰率を、Ｎ−アセチルアラニンメチルエステルを評価するものとして分析する。
【０１３４】
Ｎ−アセチルフェニルアラニン
この化合物のメチルエステルを、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンと共にメタノール性溶液中でＮ−アセチルフェニルアラニンを処理することにより製造する。その結果できたメチルエステルを、キラセルＯＪカラムを用いるキラルＨＰＬＣを介して分析する。
【０１３５】
この明細書および付記する特許請求の範囲に用いられている場合、単数形゛ａ゛、゛ａｎ゛、および゛ｔｈｅ゛は、内容が明らかにそうではないと示していない限り、複数の指示物を含むことを注記する。従って、例えば、゛ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ゛を含有する組成物への言及は、２種以上のｃｏｍｐｏｕｎｄｓの混合物を含む。
【０１３６】
本発明は、上述した特定の実施例に限定されると考えるべきではなく、むしろ付記する特許請求の範囲にかなり示したような本発明の全ての態様を網羅すると理解すべきである。本発明を応用することの出来る種々の変形例、同等の方法、および多数の構造物は、本明細書の概観により本発明が注意を向けられる当業者等に容易に明白である。

Claims (13)

  1. 下記一般式のＰ−キラルリガンド及びその対応する鏡像異性体
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
    架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである］。
  2. １，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンである、請求項１に記載のＰ−キラルリガンド。
  3. １，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルホスホラノ）−エタンである、請求項１に記載のＰ−キラルリガンド。
  4. 下記一般式の化合物及びその対応する鏡像異性体
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
    Ｇは、メチル、ＮＲ´２、ＯＲ´、ＳＲ´、またはＳｉＭｅ３であり、ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である］。
  5. 下記一般式のキラル化合物及びその対応する鏡像異性体
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；そして
    架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルである］。
  6. 下記一般式のキラル触媒及びその対応する鏡像異性体
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
    架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルであり；
    Ｍは、遷移金属、アクチニド、またはランタニドであり；
    Ｚは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ＯＴｆ、またはＣｌＯ４であり；そして
    Ａは、ノルボルナジエンまたはシクロオクタジエンである。］
  7. Ｍがロジウムであり、ＺがＢＦ４であり、そしてＡがノルボルナジエンである、請求項６のキラル触媒。
  8. 下記一般式のキラルリガンド及びその対応する鏡像異性体
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル基、カルボン酸基、またはカルボン酸エステル基である］の製法であって、
    （ａ）一般式Ｒ１ＯＨの化合物｛ここで、Ｒ１は、分枝鎖アルキル、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、環置換されたアラルキル基である｝と三塩化燐とが反応してＲ１が上記で定義されている一般式
    の中間体を形成し；
    （ｂ）中間体ＩＩと二価アルキルジ−グリニャール溶液およびボランメチルスルフィド錯体とが反応してＲ１が上記で定義されている一般式
    の中間体を形成し；
    （ｃ）中間体ＩＩＩと一般式Ｒ３Ｌｉの化合物｛ここで、Ｒ３は、アルキル、アリール、アルキルアミド、またはアルキルアミンである｝、（−）−スパルテイン、および求電子剤｛ここで、求電子剤は、ハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸アルキル、二酸化炭素、または炭酸塩である｝を含むキラル塩基とが反応してＲおよびＲ１が上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｄ）ＲおよびＲ１が上記で定義されている中間体ＩＶ又はその対応する鏡像異性体とメチルアニオン化合物とが反応してＲが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｅ）Ｒが上記で定義されている中間体Ｖａ又はその対応する鏡像異性体と酸化的カップリング剤とが反応してＲが上記で定義されている中間体ＶＩａ
    又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    そして
    （ｆ）Ｒが上記で定義されている中間体ＶＩａ又はその対応する鏡像異性体が、ボランを除去する混合物中で反応して一般式Ｉａのキラルリガンド又はその対応する鏡像異性体を形成する工程を含む前記製法。
  9. 下記一般式のキラルリガンド及びその対応する鏡像異性体
    ［ここで、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基である］の製法であって、
    （ａ）Ｒが上記で定義されている一般式
    の化合物又はその対応する鏡像異性体と一般式
    の化合物｛ここで、Ｒ１は、アルキルであり、そしてｎは、１である｝とが反応して、ＲおよびＲ１が上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｂ）ＲおよびＲ１が上記で定義されている一般式１１の化合物又はその対応する鏡像異性体をジメチルスルホキシド中で加熱して、Ｒが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｃ）Ｒが上記で定義されている一般式１２の化合物又はその対応する鏡像異性体とＬＡＨとが反応して、Ｒが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｄ）Ｒが上記で定義されている一般式１３の化合物又はその対応する鏡像異性体とＥｔ３Ｎおよびメタンスルホニルクロリドとが反応して、Ｒが上記で説明されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｅ）Ｒが上記で定義されている一般式１４の化合物又はその対応する鏡像異性体とメチルホスフィンボランとが反応して、Ｒが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；
    （ｆ）Ｒが上記で定義されている中間体１７又はその対応する鏡像異性体と酸化的カップリング剤とが反応して、Ｒが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；そして
    （ｇ）中間体ＶＩｃ又はその対応する鏡像異性体が、ボランを除去する混合物中で反応して一般式Ｉｂのキラルリガンド又はその対応する鏡像異性体を形成する工程を含む前記製法。
  10. 下記一般式のキラルリガンド
    ［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、カルボン酸基、またはカルボン酸エステル基である］の製法であって、
    （ａ）Ｒ４が、アルキル、アリール、アルキルアミド、アルキルアミンである一般式Ｒ４Ｌｉの塩基、またはナトリウムアミド、カリウムアミド、水酸化カリウム、もしくは水酸化ナトリウムの塩基の存在下、
    の構造式を有するビス（第一級ホスフィン）と一般式
    の化合物およびボランメチルスルフィド
    とが反応して一般式
    の中間体を形成し；
    （ｂ）一般式
    の中間体と一般式Ｒ３Ｌｉの化合物｛ここで、Ｒ３は、アルキル、アリール、アルキルアミド、またはアルキルアミンである｝、（−）−スパルテイン、および求電子剤｛ここで、求電子剤は、ハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸アルキル、二酸化炭素、または炭酸塩である｝を含むキラル塩基とが反応して、Ｒが上記で定義されている一般式
    の中間体又はその対応する鏡像異性体を形成し；そして
    （ｃ）中間体Ｘａが、ボランを除去する混合物中で反応して一般式ＶＩＩａのキラルリガンドを形成する工程を含む前記製法。
  11. 基質と一般式
    の化合物又はその対応する鏡像異性体、又はその溶媒和物［式中、
    Ｒは、各々８個までの炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、もしくはペルフルオロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、または環置換されたアラルキル基であり；
    架橋は、ｎが１から１２までの整数である−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−二価フェニル、または１，２−二価置換フェニルであり；
    Ｍは、ロジウムであり；
    Ｚは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ＯＴｆ、またはＣｌＯ４であり；そして
    Ａは、ノルボルナジエンまたはシクロオクタジエンである］とが反応する工程を含む不斉転換法であって、不斉転換が水素化反応である方法。
  12. ＺがＢＦ４であり、Ａがノルボルナジエンである、請求項１１の方法。
  13. 基質が、３−シアノ−５−メチルヘキセ−３−エン酸、又はそのメチルエステル、エチルエステル、カリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、もしくはｔ−ブチルアンモニウム塩である、請求項１１の方法。
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