BRPI0618114A2

BRPI0618114A2 - ligantes de fosfina quiral c, p bidentados complexos de metal e de metal de transição, uso dos referidos complexos e processo para hidrogenação assimétrica de um composto olefìnico ou cetÈnico pró-quiral e para a fabricação dos referidos ligantes

Info

Publication number: BRPI0618114A2
Application number: BRPI0618114-7A
Authority: BR
Inventors: Hans Iding; Bruno Lohri; Kazimierz Michal Pietrusiewicz; Kurt Puentener; Michelangelo Scalone; Wioleta Swierczynska; Beat Wirz; Ernst Kupfer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-11-02
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2011-08-16
Also published as: AU2006310601A1; IL190687A0; US20070100152A1; KR20080065304A; JP2009514827A; EP1945650A1; CN101300262A; US7642366B2; TW200724547A; US20090326253A1; WO2007051724A1; CA2627078A1

Abstract

<b>LIGANTES DE FOSFINA QUIRAL C, P BIDENTADOS COMPLEXOS DE METAL E DE METAL DE TRANSIçãO, USO DOS REFERIDOS COMPLEXOS E PROCESSO PARA HIDROGENAçãO ASSIMéTRICA DE UM COMPOSTO OLEFìNICO OU CETÈNICO PRóQUIRAL E PARA A FABRICAçãO DOS REFERIDOS LIGANTES<d>. A presente invenção refere-se aos ligantes de fosfina da Fórmula (l) em que R^ 1^e R^ 2^ são independentemente um do outro alquila, arila, ciclo- alquila ou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila pode ser substituida por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- ou dial- quilamino, arila, -SO~ 2~-R^ 7^, -S0~ 3~, -CO-NR^ 8^R^ 8^, carbóxi, alcoxicarbonila, trialquilsilila, diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila; R^ 3^ é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila; R^ 4^ e R^ 4^ significam independente um do outro hidrogênio, alquila ou arila opcionalmente substituida; ou e R^ 4^ juntamente com o átomo de C ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 3 a 8 membros; a linha pontilhada está ausente ou está presente e forma uma ligação dupla; R^ 5^ e R^ 6^ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila ou arila; ou ligados juntamente para formar um anel aromático ou um anel carbocíclico de 3 a 8 membros; R^ 7^ é alquila, arila ou NR^ 8^R^ 8^ e R^ 8^ e R^ 8^ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila ou arila complexos de metal com tais ligantes bem como o uso de tais complexos de metal como catalisadores em reações assimétricas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ligantesde fosfina quiral c, p bidentados complexos de metal e demetal de transição, uso dos referidos complexos e pro-cesso para hidrogenação assimétrica de um compostoolefínico ou cetônico pró-quiral e para a fabricação dosreferidos ligantes".

A presente invenção refere-se aos Iigantes de fosfina, o proces-so para preparar tais ligantes, complexos de metal de tais ligantes, bem co-mo o uso de tais complexos de metal como catalisador em reações assimé-tricas.

Ligantes de fosfina com centros quirais em carbono e átomosfosforosos são conhecidos na técnica. Uma particular classe de ligantes defosfina é constituída daqueles ligados por uma ponte de três átomos de car-bono, isto é, ligantes de 1,3-difosfina. Exemplos de ligantes de 1,3-difosfinacom um ou dois centros quirais nos átomos de carbono da ponte sãoSKEWPHOS (a) e CHAIRPHOS (b) veja J. Am. Chem. Soe. 1981, 103,2273. Outro tipo de ligantes de fosfina quirais é aquele em que o átomo de Pestá contido em um anel de fosfolano tal como, por exemplo, no Iigante BPE(C), descrito em Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2,(7), 569, ou em compostoD, descrito em Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41(9), 1612.

<formula>formula see original document page 2</formula>

O objetivo da presente invenção é fornecer outros ligantes de1,3-difosfina quirais com um ou dois centros quirais nos átomos de carbonoda ponte e um centro quiral no átomo de fósforo, isto é, um novo sistema deligante de 1,3-difosfina C,P-quiral bidentado que forma quelatos do tipo bici-clo[4,3,0]nonano razoavelmente rígidos com metais de transição. O proces-so para sintetizar tal novo Iigante é parte da presente invenção; ele tem avantagem de ser muito curto como mostrado no Esquema 1.

A invenção está, portanto, envolvida com novos ligantes de fos-fina da Fórmula I<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 e R2 são independentemente um do outro alquila, arila, ci-cloalquila ou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarilapode ser substituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- oudialquilamino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R81 carbóxi, alcoxicarbonila, tri-alquilsilila, diarilalquilsilila, dialquilariisilila ou triarilsilila;

R3 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila;

R4 e R4 significam independente um do outro hidrogênio, alquilaou arila; ou

R4 e R4 juntamente com o átomo de C ao qual eles são ligadospara formar um anel carbocíclico de 3 a 8 membros;

a linha pontilhada está ausente ou está presente e forma umaligação dupla;

R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, alquilaou arila; ou ligados juntamente para formar um anel aromático ou um anelcarbocíclico de 3 a 8 membros;

R7 é alquila, arila ou NR8R8'e

R8 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, alquilaou arila.

Compostos de Fórmula I têm pelo menos dois centros quirais,um no átomo de ρ no anel de fosfolano e um do átomo C2 do anel de fosfo-lano como indicado nas Fórmulas Ia, Ib, Ic e Id.<formula>formula see original document page 4</formula>

Os resíduos R4, R4 , R5 e R6 podem formar centros quirais adi-cionais nos átomos de C aos quais eles são ligados e os resíduos R1 e R2podem formar um centro quiral adicional no átomo de fósforo ao qual elessão ligados.

As seguintes definições dos termos gerais usados na presentedescrição aplicam-se independente de se os termos em questão aparecemsozinhos ou em combinação.

O termo "alquila" como usado aqui significa grupos hidrocarbo-neto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferi-velmente 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila, propi-la, iso-propila, butila, /so-butila e ferc-butila.

Preferivelmente1 os grupos alquila para R1, R2 e R3 são gruposalquila ramificados tais como iso-propila, iso-butila e terc-butila.

O termo "alcóxi" significa um grupo em que o resíduo de alquilaé como definido acima, e que é ligado por meio de um átomo de oxigênio.

O termo "cicloalquila" significa anéis de 3 a 8 membros, tais co-mo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila, especialmente para ciclopentila ou ciclo-hexila.

Os referidos grupos "alquila" e "cicloalquila" podem ser substituí-dos por alquila (para cicloalquila), alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- oudialquilamino, ou arila.

O termo "arila" significa um resíduo de hidrocarboneto aromáti-co, especialmente o resíduo de fenila, que pode ser não substituído ou subs-tituído na posição orto, meta ou para ou multiplamente substituído. Os subs-tituintes que são considerados são, por exemplo, grupos fenila, alquila oualcóxi, preferivelmente grupos metila ou metóxi, ou amino, monoalquil- oudialquilamino, preferivelmente dimetilamino ou dietilamino, ou hidróxi, ou ha-logênio tal como cloro, ou trialquilsilila, tal como, por exemplo, trimetilsilila.Entretanto, o termo "arila" pode significar naftila. Resíduos de arila preferidossão fenila, tolila, dimetilfenila, di-ferc-butilfenila ou anisila.

O termo "heteroarila" significa um ciclo aromático de 5 ou 6membros contendo um ou mais heteroátomos tais como S, O e/ou N. Exem-plos de tais grupos heteroarila são furila, tienila, benzofuranila ou benzotieni-la.

Abreviações:

BARF tetracis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato

c concentração

cod (Z,Z)-1,5-ciclo-octadieno

conv. conversão

DABCO 1,4-diazabiciclo[2,2,]octano

DBU 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno

DEAD azodicarboxilato de dietila

DIAD azodicarboxilato de di-isopropila

ee excesso enantiomérico

ΕΙ-MS: espectroscopia de massa de impacto de elétron

EtOAc acetato de etila

EtOH: etanol

GC: cromatografia de gás

h hora

HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho

HV: vácuo elevado

m.p. ponto de fusão

MS: espectrometria de massa

Me-PEP 2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1 -fenilfosfolano

PEP 2-(2-difenilfosfino)etil-1 -fenilfosfolanoΡΜΡ5 2-[(difenilfosfino)metil]-1 -fenil-fosfolanoS/C relação molar de substrato para catalisador

TBME: terc-butil metil éter

TFA: ácido trifluoroacético

THF tetra-hidrofurano

Para a denotação de configuração eis- e trans nos compostos dainvenção e de compostos relacionados com a convenção descrita abaixo,estão aderidos a:

<formula>formula see original document page 6</formula>

X = par isolado, O, BH3

<formula>formula see original document page 6</formula>

X = par isolado, O, BH3

Compostos preferidos de Fórmula I são aqueles de Fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R11 R21 R , R41 R4, Rs1 Rb1 R', Rb e R4 são como definido abaixo.Outros compostos preferidos têm a Fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R11 R2, R31 R41 R4 , R51 R61 R71 R8 e R4' são como definido abaixo.Ainda outros compostos preferidos têm a Fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 e R4 são como definido abaixo.

Uma modalidade da invenção são compostos de Fórmula I emque

R1 e R2 são semelhantes e significam alquila, arila, cicloalquilaou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila pode sersubstituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- ou dialquila-mino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R8', carbóxi, alcoxicarbonila, trialquilsilila,diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila;

R3 é C1-4 alquila ou arila;

R4 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou arila;

R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, C^alquila ou fenila;

a linha pontilhada está ausente; e

R7, R8 e R são como definido abaixo.

Outra modalidade da invenção são compostos de Fórmula I, emque

R1 e R2 são semelhantes e significam arila;

R3 é ferc-butila ou fenila;

R4 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, Cmalquila ou arila;

R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

Outra modalidade da invenção são compostos de Fórmula I, emque

R1 e R2 são semelhantes e significam arila;

R3 é fenila;

R4, R4 são independentemente um do outro hidrogênio, metilaou fenila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

Outra modalidade da invenção são compostos de Fórmula I1 em que

R1 e R2 são semelhantes e significam fenila;

R3 é fenila;

R41 R4 são independentemente um do outro hidrogênio, metilaou fenila;

R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

Outra modalidade da invenção são compostos de Fórmula Ie ouIf, em que

R1 e R2 são semelhantes e significam alquila, arila, cicloalquilaou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila pode sersubstituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono ou dialquila-mino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R8', carbóxi, alcoxicarbonila, trialquilsilila,diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila;

R3 é C1-4 alquila ou arila;

R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou fenila;

a linha pontilhada está ausente; e

R71 R8 e R8 são como definido abaixo.

Outra modalidade da invenção são compostos de Fórmula Ie ouIf, em que

Ainda outra modalidade da invenção são compostos de FórmulaI, cujos compostos são:

(SP, R)-trans-2-(2-Difenilfosfino)etil-1 -fenilfosfolano;

R1 e R2 são semelhantes e significam arila;

R3 é ferc-butila ou fenila;

R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

R1 e R2 são semelhantes e significam fenila;

R3 é fenila;

R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.(Sp,S)-cis-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano;(Sp,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(Sp,R,S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1 -fenilfosfolano;(Rp,R,R)-cis-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(RP,R,S)-cis-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(Sp,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1-fenilfosfolano;(Sp,R,S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1 -fenilfosfolano;(Rp,R,R)-cis-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1-fenilfosfolano; ou(Rp,R,S)cis-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1-fenilfosfolano; ouos enantiômeros destes compostos.

Os Iigantes de fórmula I são preparados de acordo com os se-guintes esquemas de reação:Esquema 1

<formula>formula see original document page 10</formula>

Etapa 1

O complexo de fosfolano borano 1 é metalizado com reagentede metalização, tal como um reagente de aril ou alquil lítio ou um reagentede amida de lítio e subseqüentemente reagido com um epóxido não quiralEP, tal como óxido de etileno ou óxido de isobutileno, ou com um epóxidoopticamente ativo, tal como óxido de (R)- ou (S)-propileno, óxido de (R)- ou(S)-estireno ou epóxidos similares para fornecer frans-2-hidroxietil-fosfolanoscomo uma mistura de isômeros 2a e 2b. Os reagentes de metalização po-dem ser fenil- butil-, sec- e ferc-butil-lítio ou similares, ou lítio-di-/so-propi-lamida, lítio-2,2,6,6,-tetrametilpiperidida ou similares. A metalização podeocorrer na presença de um agente de complexação tal como N1N1N',N'-tetrametil-etileno-diamina, esparteína ou similares. Em uma versão preferidasec-butil-lítio é usado como um reagente de metalização na presença de (-)-esparteína.

Etapa 2

A mistura de trans-2-hidroxietil-fosfolanos isoméricos 2a e 2b é

convertida em uma mistura correspondente de sulfonatos 3a e 3b de acordocom os procedimentos gerais bem-conhecidos na literatura, por exemplo, nocaso de R = CH3 por reação com anidrido de mesila ou cloreto e uma baseem um solvente orgânico. Sulfonatos com R = alquila (por exemplo, metilaou etila) e R = arila (por exemplo, p-tolila, p-nitrofenila, p-bromofenila) e simi-lares são preparados desta maneira. Em uma versão preferida, anidrido demesila é usado como o reagente na presença de base de Hünig em dicloro-metano para fornecer um mistura de sulfonatos 3a e 3b (R = CH3).

Etapa 3

Sulfonatos diastereomérica e enantiomericamente puros 3a e 3bsão isolados por um procedimento de cristalização ou por outro método deseparação tal como HPLC preparativa. Cada qual dos compostos 3a e 3b éentão separadamente levado da etapa 4 para a etapa 6 como descrito noEsquema 1 e descrito abaixo.

Etapa 4

Os sulfonatos 3a e 3b são cada qual separadamente tratadoscom uma fosfina R1R2PH na presença de uma base, tal como f-BuOK, t-BuONa, n-BuLi, NaH ou similares em um solvente orgânico. Os resíduos nafosfina R1R2PH são como definido abaixo para a Fórmula I. A mistura rea-cional é então tratada com um agente de liberação de borano, tal como, porexemplo, o complexo de borano-tetra-hidrofurano, o complexo de borano-A/,A/-dietilanilina, o complexo de borano-dimetilsulfeto ou similares para for-necer as difosfinas desejadas como os complexos de bis-borano 4a e 4b.Em uma versão preferida, o sulfonato 3a ou 3b (R = CH3) é reagido comuma fosfina R1R2PH na presença de f-BuOK como a base em tetra-hidrofurano como o solvente, seguido por tratamento com o complexo deborano-tetra-hidrofurano para fornecer o complexo de bis(borano) 4a ou 4b.

Etapa 5

A desboronação é obtida por tratamento dos adutos debis(borano) 4a e 4b com uma base de amina tal como por exemplo, 1,4,-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), pirrolidina, dietilamina ou similares oupor tratamento com um ácido tal como HBF4 ou similares em um solventeorgânico para fornecer as 1,3-difosfinas livres Ia e lb. Em uma versão prefe-rida, as difosfinas Ia e Ib são obtidas dos adutos de bis(borano) 4a e 4b portratamento com DABCO em tolueno.

Etapa 6

As difosfinas cis-configuradas lc e ld são obtidas no tratamentodas difosfinas trans-configuradas Ia e Ib em temperaturas elevadas em umsolvente orgânico.

Em uma versão preferida, Ia ou Ib é aquecida em xileno até 180-250°C, preferivelmente 210°C.

A separação dos isômeros foi descrita ocorrer na Etapa 3 no es-tágio dos sulfonatos. Deve ser entendido que dentro da presente invenção aseparação dos isômeros pode também ocorrer em outro estágio da sínteseusando-se métodos convencionais tais como cristalização, cromatografiarápida ou HPLC preparativa ou similares. Deste modo, por exemplo, os isô-meros 2a e 2b podem ser realizados após a realização da reação descritasob a Etapa 1 ou, alternativamente, por exemplo, os isômeros 4a e 4b po-dem ser separados após a realização da reação descrita sob a Etapa 4. Éclaro que nestes casos o procedimento descrito sob a Etapa 3 pode ser omi-tido.

Em uma variação da síntese descrita no Esquema 1, as etapas 1a 3 podem ser substituídas por uma seqüência de reações análoga partindode um fosfolano-1-sulfeto como mostrado no Esquema 1a. Compostos defosfolano-1-sulfeto 1' são conhecidos e podem ser preparados de acordocom Baccolini, B.; Boga C.; Negri, U. Synlett 2000, 1685.Esquema 1a

<formula>formula see original document page 13</formula>

Etapa 1'

O fosfolano-1-sulfeto 1' é metalizado como, por exemplo, descri-to por Tang W.; Zhang1 X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612, com umreagente de metalização, tal como um reagente de aril ou alquil-lítio ou umreagente de amida de lítio e subseqüentemente reagido com um epóxidonão quiral EP, tal como óxido de etileno ou oxido de isobutileno, ou com umepóxido opticamente ativo, tal como óxido de (R)- ou (S)-propileno, (R)- ouóxido de (S)-estireno ou epóxidos similares para fornecer trans-2-hidroxietil-fosfolanos como uma mistura de isômeros 2a e 2b. Reagentes de metaliza-ção podem ser fenil- butil-, sec- e terc-butil-lítio ou similares, ou lítio-di-iso-propilamida, lítio-2,2,6,6,-tetrametilpiperidida ou similares. A metalização po-de ocorrer na presença de um agente de complexação tal como N,N,N',N'tetrametil-etileno-diamina, esparteína ou similares. Em uma versão preferidasec-butil-lítio é usado como um reagente de metalização na presença de (-)-esparteína.

Etapa 2'

Alcoóis diastereomericamente puros 2'a e 2'b são isolados porum procedimento de cristalização ou por outro método de separação tal co-mo HPLC preparativa. Cada qual dos compostos 2'a e 2'b é então separa-damente levado para as estapas subsequentes como descrito no Esquema1 a e descrito abaixo.Etapa 3'

Os trans-2-hidroxietil-fosfolanos isoméricos 2'a e 2'b são cadaqual separadamente convertidos nos sulfonatos correspondentes 3'a e 3'bde acordo com os procedimentos gerais bem-conhecidos na literatura, porexemplo, no caso de R = CH3 por reação com anidrido de mesila ou cloretoe uma base em um solvente orgânico. Sulfonatos com R = alquila (por e-xemplo, metila ou etila) e R = arila (por exemplo, p-tolila, p-nitrofenila, p-bromofenila) e similares são preparados desta maneira. Em uma versão pre-ferida, cloreto de mesila é usado como o reagente na presença de trietilami-na em dietil éter para fornecer os sulfonatos 3'a e 3'b (R = CH3). Sulfonatosobtidos deste modo podem ser isolados ou sem isolamento diretamente sertratados com uma fosfina como descrito na etapa 4'.Etapa 4'

Os sulfonatos 3'a e 3'b são cada qual separadamente tratadoscom uma fosfina R1R2PH na presença de uma base, tal como f-BuOK, t-BuONa, n-BuLi, NaH ou similares em um solvente orgânico. Os resíduos nafosfina R1R2PH são como definido abaixo para a Fórmula I. A mistura rea-cional é então tratada com um agente de liberação de borano, tal como, porexemplo, o complexo de borano-tetra-hidrofurano, o complexo de borano-N,N-dietilanilina, o complexo de borano-dimetilsulfeto ou similares para for-necer os complexos de borano desejados 4'a e 4'b. Em uma versão preferi-da, o sulfonato 3'a ou 3'b (R = CH3) é reagido em dietil éter / tetra-hidro-furano como a mistura de solvente com uma fosfina R1R2PH previamentedesprotonada usando-se n-BuLi como a base, seguido por tratamento comcomplexo de borano-tetra-hidrofurano para fornecer o complexo de borano4'a ou 4'b.Etapa 5'

Os complexos de borano 4'a e 4'b são cada qual separadamen-te tratados com um agente de redução, tal como LiAIH4, Na, Li, PBu3, Si2CI6ou similares em um solvente orgânico, a fim de remover o grupo enxofre. Oscomplexos de difosfina-monoborano resultantes são então convertidos noscomplexos de bis-borano 4a e 4b usando-se um agente de liberação de bo- rano do tipo acima mencionado. Em uma versão preferida, o grupo enxofreem 4'a e 4'b é removido usando-se SÍ2CI6 como o reagente e o bis-borano4a e 4b é formado usando-se complexo de borano-tetra-hidrofurano como oreagente.

O bis-borano 4a e 4b são então cada qual separadamente con- vertidos nas difosfinas Ia e Ib como descrito no Esquema 1.

Em uma outra variação da síntese descrita no Esquema 1, asetapas 1 a 3 podem ser substituídas em analogia à maneira descrita no Es-quema 1' enquanto o composto 1' que é metalizado e reagido com um epó-xido não é um fosfolano-1-sulfeto, porém um fosfolano-1-óxido. A metaliza- ção de um óxido de fosfina deste tipo é descrita em US 2004 / 0110975. Ogrupo óxido de fosfina no composto correspondente a 4'a e 4'b pode serconvertido para obter bis-borano 4a e 4b usando-se condições como descri-to abaixo para a conversão de composto 11 em 12 no Esquema 2, Etapa 7.

Os compostos de Fórmula I1 em que R4 e R4 são hidrogênio po- dem ser preparados alternativamente de acordo com os esquemas de rea-ção 2 e 3:

A síntese descrita no esquema 2 é descrita como segue. O ma-terial de partida, composto de c/s-hidróxi 5 é sintetizado de acordo com Bo-dalski, R.; Janecki, T.; Glowka, M. Phosphorus e Sulfur 1982, 14,15.Esquema 2

<formula>formula see original document page 16</formula>

Etapa 1

O intermediário de trans-hidróxi (6) é sintetizado daquele cis pelainversão Mitsunobu de seu centro de carbitol (Mitsunobu, O.; Yamada, M.Buli. Chem. Soc., Jpn., 1967, 40, 2380). Di-isopropilazadicarboxilato (DIAD)é usado em vez de azodicarboxilato de dietila (DEAD) e, após a hidrólise dointermediário de éster, o composto 6 é obtido. Em uma versão preferida, a-zodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) é usado na presença de ácido 3,5-dinitrobenzoico, e o 3,5-dinitrobenzoato intermediário é clivado no composto6 usando-se K2CO3 em um álcool, tal como metanol ou etanol.

Etapa 2

O composto 7 é sintetizado como um racemato usando-se hidro-xifosfolanos 6 como substrato e empregando-se a variante orto éster da re-disposição (Claisen-Johnson) (Johnson, W. S; Brocksom, T. J.; Loew, P.;Rich, D. H.; Werthemann, R. A.; Arnold, R. A.; Li, T.; Faulkner, D. J. J. Am.

Chem. Soe. 1970, 92, 4463) envolvendo o aquecimento de 6 com excessode ortoacetato de etila na presença de um ácido fraco, tal como ácido propi-ônico.Etapa 2a

O composto opticamente ativo 7a é obtido por uma resoluçãoenzimática do composto racêmico 7 usando-se uma enzima, tal como umaesterase. Em uma versão preferida, rac-7 é enzimaticamente hidrolisado empH 7,0 na presença de ThermoCat Esterase E020 (ThermoGen, USA) paradeixar, após aproximadamente 50% de conversão, o éster desejado 7a queé isolado em >99,5% de ee como o enantiômero (R,R). O (S,S)-ácido cor-respondente coproduzido (>99,5% de ee) pode ser transformado em ésterde alquila usando-se um método conhecido na técnica. O éster desse modopreparado pode ser usado para completar a síntese análoga (etapa 3 a eta-pa 8) na (S1S) série, que é descrita no Esquema 2 e descrita mais adiantepara a (R,R)-série.

Etapa 3

A ligação dupla no anel de 5 membros de 7 é hidrogenada sobreum catalisador de hidrogenação, tal como um catalisador de Pd/C para for-necer éster 8.

Etapa 4

O éster 8 é reduzido para o álcool correspondente 9 por trata-mento com um agente de redução, tal como boroidreto de sódio ou hidretode alumínio e lítio em um solvente orgânico, tal como em THF. Em uma ver-são preferida, o éster 8 é reduzido com boroidreto de sódio em THF-MeOH.

Etapa 5

O grupo hidroxila em 9 é convertido em um grupo mesilóxi portratamento com anidrido metanossulfônico na presença de uma base. Emuma versão preferida, a reação é realizada na presença de N-etildi-isopropilamina como uma base, que permite que o transdiastereoisômeropuro 10 seja obtido.

Etapa 6

A remoção nucleofílica do grupo mesilóxi em 10 por difenilfosfetode lítio, seguida pela adição de uma solução orgânica de BH3, tal como BH3em THF, induz ao aduto protegido por borano correspondente 11.

Etapa 7

A redução estereorretentiva do grupo óxido de fosfina de com-posto 11 com fenilsilano e tratamento da fosfina resultante com uma soluçãoorgânica de BH3, tal como BH3 a 1M em THF induz ao aduto de difosfma di-borano Diastereômeroicamente puro 12.Etapa 8

Finalmente, a conversão de difosfina diborano 12 na difosfinadesejada le pode ser fácil e estereosseletivamente obtida usando-se DAB-CO em benzeno (conforme, lmamoto, T.; Tsuruta, H.; Wada1 Y,; Masuda,H.;Yamaguchi, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8271).

Na síntese descrita no Esquema 3, o material de partida optica-mente ativo 2-metilenofosfolano-1 -oxido (13) é preparado de acordo comWO 2004/050669. Éster de terc-butila de ácido fosfinotioilacético (14), o ou-tro material de partida, é preparado como segue e como descrito na parte deexperimento deste pedido:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A síntese descrita no Esquema 3 é descrita como segue.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 18</formula>

Etapa 11-óxido de 2-metileno-fosfolano 13 e acetato de fosfinotioil 14são dissolvidos em um solvente orgânico, tal como benzeno. A mistura resul-tante é tratada com uma base, tal como NaH para obter o aduto desejado15.

Etapa 2

O grupo ferc-butila é removido por tratamento de aduto 15 comum ácido, tal como ácido fórmico para obter o ácido 16.Etapa 3

A descaboxilação de ácido 16 na presença de CU2O e uma baseorgânica, tal como piridina induz ao monóxido-monossulfeto 17.Etapa 4

O grupo óxido de fosfina em monóxido-monossulfeto 17 é redu-zido com retenção de configuração por um agente de redução, tal como fe-nilsilano e convertido no difosfina-dissulfeto correspondente 18 por tratamen-to com enxofre.Etapa 5

A dessulfurização do dissulfeto 18 com hexaclorodissilano(SÍ2CL6) (conforme, Zon, G.; DeBuin, K. E.; Naumann1 K.; Mislow, K. J. Am.Chem. Soe. 1969, 91, 7023) com retenção de configuração induz à difosfinacorrespondente que é transformada in situ no difosfina diborano correspon-dente 19, usando-se uma solução orgânica de BH3, tal como BH3 a 1M emTHF.Etapa 6

A conversão de difosfina diborano 19 na difosfina desejada If éestereosseletivamente obtida usando-se DABCO em um solvente orgânico,tal como tolueno (conforme, lmamoto, T.; Tsuruta1 H.; Wada1 Y,; Masuda,H.;Yamaguchi, K. TetrahedronLett. 1995, 36, 8271).

Os Iigantes opticamente ativos de Fórmula I formam complexoscom metais de transição, especialmente com metais de transição de GrupoVIII, tais como rutênio, ródio, irídio, paládio e níquel. Estes complexos podemser usados como catalisadores em reações assimétricas tais como hidroge-nações e remoções de hidrogênio enantiosseletivas em sistemas alílicospró-quirais. Preferivelmente1 os complexos de metal são usados em suasformas isoladas para as hidrogenações. Alternativamente, os complexos po-dem ser preparados in situ.

Estes catalisadores, isto é, os complexos de um metal de transi-ção e os Iigantes de difosfina quirais de Fórmula I, são novos e são igual-mente um objeto da presente invenção.

Os complexos de metal de transição acima mencionados, espe-cialmente os complexos com metais de Grupo Vlll podem ser representados,por exemplo, pelas seguintes Fórmulas II e III indicadas abaixo:

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que

M significa um metal de transição,

L significa o composto de difosfina de Fórmula I;

em que

X é um ânion de coordenação tal como, por exemplo, Cl, Br ou Im, η e ρ são cada qual 1, e

q é O, se M for Rh;

ou

X é acilóxi, tal como, por exemplo, acetóxi, trifluoroacetóxi oupivaloilóxi,

m e η são cada qual 1,ρ é 2, e

q é O, se M for Ru;

ou

X é Cl,

m e η são cada qual 2,

P é 4,

q é 1, e

A é trietilamina, se M for Ru;ou

X é um grupo π-metalila,m e η são cada qual 1,ρ é 2, e

q é O, se M for Ru;ou

X é um ânion de coordenação tal como, por exemplo, Cl, Br ou I,

m, η e ρ são cada qual 1, e

q é 0, se M for Ir;

ou

X é Cl,

m e η são cada qual 1,

P é 2, e

q é O1 se M for Pd;

ou

X é Cl, Broul1

m e η são cada qual 1,

P é 2, e

q é O.seMfor Ni.

[MmLnXpAqJDr Ill

M significa um metal de transição, e

L significa o composto de difosfina de Fórmula I;

X é um Iigante de dieno tal como cod ou nbd,

D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,

BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,

m, η, ρ e r são cada qual 1, e

q é 0, se M é Rh;

ou

X é um ligante olefínico tal como, por exemplo, ciclo-octenoou etileno,

D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,

BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,

m, η e r são cada qual 1,

ρ é 2 e

q é 0, se M for Rh;X é CI, Br ou I,A é benzeno ou p-cimeno,D é Cl, Br ou I, em, n, p, q e r são cada qual 1, se M é Ru;ou

D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m e n são cada qual 1,p e q são cada qual O, e

r é 2, se M for Ru;ou

X é um Iigante de dieno tal como cod ou nbd,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, n, per são cada qual 1, eq é O, se M é Ir;ou

X é um ligante olefínico tal como, por exemplo, ciclo-octenoou etileno,

D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, ρ e r são cada qual 1,n é 2, eq é O, se M for Ir;

ou

X é um grupo π-alila,

D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo,BF4, CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, n, ρ e r são cada qual 1, e

q é O, se M for Pd.

Ph significa um grupo fenila, cod significa (Z,Z)-1,5-ciclo-octa-dieno, nbd significa norbornadieno, e BARF significa tetracis[3,5-bis(trifluo-rometil)fenil]borato.

π-Metalila e (π-alila significam Iigantes aniônicos das estruturasH2C=C(Me)-CH2 e H2C=CH-CH2.

Complexos de metal de transição preferidos e métodos para afabricação de tais complexos são descrito abaixo.

Um complexo de rutênio pode ser preparado, por exemplo, porreação dos precursores de Ru[Ru(cod)(OCOCF3)2]2, [Ru(cod)(0-COCF3)2]2 H2O, [Ru(Cod)(OCOCH3)2] ou [Ru2(Cod)2CI4(CH3CN)] e o Iigantede Fórmula I em um solvente inerte por exemplo em éteres tal como tetra-hidrofurano ou dietil éter ou misturas destes, ou em diclorometano comodescrito na literatura (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri, Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 51). Outro método para a preparação de um complexode rutênio compreende, por exemplo, a reação do precursor de rutênio[Ru(cod) (metalila)2] com um Iigante da Fórmula I em um solvente não polartal como, por exemplo, hexano ou tolueno ou misturas destes como descritoem J.R Genet, S. Mallart, C. Pinei, S. Juge, J.A. LafFitte, Tetrahedron:Asymmetry, 1991, 2, 43.

A preparação in situ de complexos de rutênio pode ser realizada,por exemplo, por reação do precursor de rutênio [Ru(cod)(metalil)2] com umIigante da Fórmula I na presença de ácido trifluoroacético em metanol comodescrito na literatura (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri, Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 51).

Um complexo de rutênio pode também ser preparado, por e-xemplo, aquecendo-se [Ru(cod)CI2]n e o Iigante de Fórmula I ao refluxo poruso de tolueno como um solvente na presença de trietilamina como descritona literatura (T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, e S. Akutaga-wa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 922). Um outro complexo de ru-tênio pode ser preparado, por exemplo, aquecendo-se [Ru(p-cimeno)l2]2 e oIigante de Fórmula I com agitação em uma mistura de cloreto de metileno/etanol de acordo com o método descrito na literatura (K. Mashima, K. Kusa-no, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 1208)

Complexos de rutênio preferidos são Ru(OAc) 2(L), [Ru(OCOCF3)2(L)I2, Ru2CI4(L) 2 NEt3l [RuCI(benzeno)(L)]CI, [RuBr(benzeno)(L)]Br, [Rul(benzeno)(L)]l, [RuCI(p-cimeno)(L)]CI, [RuBr(p-cimeno)(L)]Br,[Rul(p-cimeno)(L)]l, [Ru(L)J(BF4)2, [Ru(L)I(CIO4)2, [Ru(L)J(PF6)2 [Ru(L)] (B-Ph4)2.

Um complexo de ródio pode ser preparado, por exemplo, porreação de precursores de ródio tais como [Rh(cod)CI]2, [Rh(nbd)CI]2,[Rh(cod)2]SbF6, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(cod)2]CIO 4 com o Iigante de Fórmula I deacordo com o método descrito em "Experimental Chemistry1 4a edição"Vol.18, Organometallic Complexes, pp.339-344, Ed. Chemical Society deJapan, 1991, Maruzen.

Complexos de ródio preferidos são:

Rh(L)CI, Rh(L)Br, Rh(L)I, [Rh(cod)(L)]SbF6, [Rh(cod)(L)]BF4,[Rh(cod)(L)]CI04,

[Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(cod)(L)]BARF, [Rh(nbd)(L)]SbF6, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]CI04,

[Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4.

Um complexo de irídio pode ser preparado, por exemplo, reagin-do-se o Iigante de Fórmula I com [lr(cod)(CH3CN)2]BF4 ou com [lr(cod)CI]2de acordo com o método descrito na literatura (K. Mashima, T. Akutagawa,X. Zhang, H. Takaya, T. Taketomi, H. Kumobayashi1 S. Akutagawa, J. Orga-nomet., Chem. 1992, 428, 213).

Complexos de irídio preferidos são:Ir(L)CI1 Ir(L)Br, Ir(L)I1 [lr(cod)(L)]BF4, [lr(cod)(L)]CI04,[lr(cod)(L)]PF6, [lr(cod)(L)]BPh4, [lr(nbd)(L)]BF4, [lr(nbd)(L)]CI04l[lr(nbd)(L)]PF6, [lr(nbd)(L)]BPh4

Um complexo de paládio pode ser preparado, por exemplo, porreação do Iigante de Fórmula I com cloreto de π-alilpaládio de acordo com ométodo descrito na literatura (Y. Uozumi e T. Hayashi, J. Am., Chem. Soe.1991, 113, 9887).Complexos de paládio preferidos são:

PdCI2(L), [Pd(^aIiI)(L)JBF4l [(Pd(u-alil)(L)]CI04, [(Pd(u-alil)(L)]PF6, [(Pd(7i-alil)(L)]BPh4

Um complexo de níquel pode ser preparado, por exemplo, dis-solvendo-se o ligante de Fórmula I e cloreto de níquel em um álcool tal comoisopropanol ou etanol ou misturas destes e aquecendo a solução com agita-ção de acordo com o método descrito em "Experimental Chemistry1 4a edi-ção" Vol.18, Organometallic Complexes, pp.376, Ed. Chemical Society deJapan, 1991, Maruzen.

Exemplos de complexos de níquel preferidos são NiCl2(L)1 Ni-Br2(L) e Nil2(L).

Os complexos de metal de transição preparados como acimadescrito podem ser usados como catalisador para reações assimétricas, emparticular para reações de hidrogenação assimétricas.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção e não dequalquer maneira representar uma limitação.

Todos os exeperimentos foram realizados sob uma atmosfera deargônio desoxigenado. Os solventes foram secados e destilados sob argônioantes do uso. Os complexos de difosfina de metal foram preparados usando-se técnicas Schlenk.

Exemplo 1

Preparação de 1-óxido de rac-frans-4-hidróxi-1-fenil-2-fosfoleno

<formula>formula see original document page 25</formula>

DIAD (6,2 mL, 30,9 mmols) foi adicionado gota a gota a O°C auma solução agitada de TPP (7,87 g, 30,9 mmols), ácido 3,5-dinitrobenzoico(6,36 g, 30,9 mmols) e 1-óxido de c/s-4-hidróxi-1-fenil-2-fosfoleno (3,96 g,20,4 mmols) em dietil éter (300 mL). A mistura resultante foi agitada por 1hora a O0C e deixada aquecer e agitada em temperatura ambiente durantedois dias. Após aquele tempo, o sedimento branco foi filtrado e lavado comdietil éter. O sedimento lavado foi dissolvido em metanol e 0,3 g de K2C03 foiadicionado na suspensão obtida. A mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente até a hidrólise estar concluída. O solvente foi evaporado e oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (hexano: acetato deetila: metanol 5:3:1). Rendimento total 3,31 g (84%) de 1-óxido de rac-trans-4-hidróxi-1-fenil-2-fosfoleno. cristais brancos, ponto de fusão = 115-116°C(acetato de etila/hexano): 1H RMN (500MHz) δ: 2,23-2,34 (ddd, J = 4,5, J =15,8, J = 20,3, 1H), 2,74-2,83 (ddd, J = 4,1, J = 7,7, J = 15,8, 1H), 4,85-4,95(m, 1H), 5,6 (d, J = 9,4, 1H), 6,29-6,40 (ddd, J =1,6, J= 8,2, J = 22,0, 1H),7,11-7,25 (ddd, J = 2,2, J = 8,2, J= 37,2, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H); 13C RMN(126MHz) δ: 37,25 (d, J = 66,9), 71,8 (d, J = 16,8), 126,7 (d, J = 89,0), 128,8(d, J= 12,4), 130,2 (d, J= 10,8), 131,8 (d,J= 100), 132,1 (d, J =2,8), 155,6(d, J = 18,5); 31P RMN (202MHz) δ: 55,4; MS HR (El): calculado paraC10H11O2P: 194,04967 encontrado, 194,05024; Análise elementar. Calculadopara C10HnO2P C 61,91, H 5,71, encontrado C 62,09, H 5,65.Exemplo 2

Síntese de 1-óxido de rac-frans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfoleno

<formula>formula see original document page 26</formula>

1-óxido de rac-frans-4-hidróxi-1-fenil-2-fosfoleno (3,8 g, 19,6mmols) foi refluxado em tolueno com triortoacetato de etila (40 mL, 222mmols) e ácido propiônico (0,26 mL). Após cinco dias a solução foi evapora-da e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexano: acetato deetila: metanol 5:3:0,5). Rendimento 4,43 g (85%) de 1-óxido de rac-trans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfoleno. óleo amarelo: 1H RMN (500MHz): (1,2(t, J = 7,1, 3H), 2,55-2,65 (ddd, J = 17,2, J = 13,7, J = 8,2, 1H), 2,7-2,9 (m,2H), 2,90-3,0 (ddd, J = 17,2, J = 9,6, J = 7,1, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 4,0-4,2(m, 2H), 5,95-6,1 (m, 2H), 7,4-7,8 (m, 5H); 13C RMN (126MHz): (14,1, 33,1,33,85 (d, J = 66,6), 39,5 (d, J = 68,5), 60,8, 127,25 (d, J = 10,2), 128,65 (d,J = 11,7), 129,75 (d, J = 9,6), 131,95 (d, 2,9), 132,65 (d, J = 13,8), 133,5 (d,J = 92,8), 171,78 (d, J = 10,2); 31P RMN (202MHz): (55,25, MS HR (ES):m/z = calculado 287,0808 (M+Na+, C14H17O3NaP), encontrado 287,0812(M+Na+, C14H17O3NaP).Exemplo 2a

Resolução enzimática de 1-óxido de rac-frans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-

<formula>formula see original document page 26</formula>fosfoleno

<formula>formula see original document page 27</formula>

21,00 g (77,88 mmols) de 1-óxido de rac-trans-2-etoxicarbonil-metil-1-fenil-3-fosfoleno (98%) foram emulsificados em 6,75 L de cloreto desódio a 0,1 M, fosfato de sódio a 4 mM pH 7,0 por agitação vigorosa. 260 mgde ThermoCat Esterase E020 (ThermoGen; Chicago, USA) foram adiciona-dos e o pH mantido constante pela adição controlada (pH-star) de soluçãode hidróxido de sódio a 1,0 M sob agitação vigorosa. Após aproximadamente50% de conversão (21 h), a mistura reacional foi extraída com 3x8 L de diclo-rometano e as fases orgânicas combinadas secadas (sulfato de sódio) e e-vaporadas para fornecer o éster retido em 97% de ee. A fase aquosa foi adi-cificada para pH 1,9 (ácido clorídrico concentrado) e extraída com 4x6 L deacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato desódio), evaporadas e o resíduo secado em HV para fornecer 8,85g (48,1%)de 1-óxido de (S.S)- frans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfoleno como sóli-do branco: Analíticos: MS: 235,1 (M-H); 99,4% (HPLC; 226nm); 99,7% de ee(metilados; GC em BGB-172; 30m x 0,25mm; H2 150kPa; 130-240°C com2°C/min; inj. 220°C; det. 240°C).

O (R,R)-éster retido foi submetido à hidrólise adicional em ana-logia ao procedimento acima até >99,5% de ee serem atingidos. Após seca-gem sob HV, 10,62 g (51,6%) de 1-óxido de (R,R)-trans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfoleno de etila foi obtido como um óleo amarelo acastanhado:Analíticos: EI-MS: 265,1 (48%), 264,1 (88%), 235,1 (36%), 219,1 (100%);97,5% (HPLC; 226nm); >99,8% de ee (veja acima). A configuração absolutado (S,S)-ácido foi estabelecida por determinação de Raios X.

Exemplo 3

Hidroqenacão de 1-óxido de {7?.RHrans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfo-leno

<formula>formula see original document page 27</formula>

Eto2^O -- BCV^vO

o*P"Ph o"- "Ph4,5 g de 1-óxido (R,R)-trans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenil-3-fosfole-no (17 mmols) foram dissolvidos em 100 mL de metanol e a mistura foi des-pejada em frasco Parr. Argônio foi passado através do frasco durante 10minutos, e 0,15 g de Pd/C foi cuidadosamente adicionado. O frasco foi insta-lado no aparelho Parr e pressão de hidrogênio de 4 atm foi aplicada seguidada agitação da mistura reacional durante a noite. Após o que a mistura foifiltrada através de Celite, concentrada e o resíduo foi purificado por cromato-grafia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:1). Rendimento total 4,28g (95%) de 1-óxido de (R.R)-trans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenilfosfolano. óleoamarelo: 1H RMN (500MHz) δ: 1,1 (t, J= 7,1, 3H),1,7-1,85 (m, 2H), 1,95-2,15(m, 1H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,49-2,59 (ddd, J= 8,3, 13,1, 17,0, 1H), 2,78-2,86(ddd, J = 6,4, J = 8,8, J = 17,0, 1H), 3,95-4,1 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 3H),7,68-7,75 (m, 2H); 13C RMN (126MHz) δ: 14,0, 23,3 (d, J = 6,0), 30,0 (d, J =67,0), 31,6 (d,J = 10,1), 32,5 (d, J= 1,2), 36,2 (d, J= 69,1), 60,6, 128,6 (d,J= 11,7), 129,9 (d, J = 9,6), 131,7 (d, J = 2,9), 133,6 (d, J = 90,3), 172,1 (d, J= 11,1); 31P RMN (202MHz) δ: 57,27; MS HR (ES): m/z = calculado 289,0964(M+Na+, C14H19O3NaP), encontrado 289,0980 (M+Na+, C14H19O3NaP); [ct]D =+ 18,75 (c 1,10, CHCl3).Exemplo 4

Preparação de 1-óxido de (R.R)-trans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano

<formula>formula see original document page 28</formula>

Metanol (14 mL) foi adicionado durante um período de 1 hora àmistura refluxante de 1-óxido de (R,R)-trans-2-etoxicarbonilmetil-1-fenilfosfo-lano (4,8 g, 18,1 mmols) e NaBH4 (1,41 g, 36,2 mmols) em THF (10 mL).Após a adição de MeOH, a mistura reacional foi refluxada durante uma hora.Após este tempo, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado porcromatografia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:1). Rendimentototal 3,97 g (98%) de 1-óxido (R,R)-trans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano,cristais brancos, ponto de fusão = 126-126,5°C (acetato de etila/hexano/me-tanol): 1H RMN (500MHz) δ: 1,72-1,97 (m, 3H), 2,01-2,33 (m, 6H), 3,31-3,36(dd, J = 5,35, J = 5,70, 1H), 3,54-3,36 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 7,48-7,52(m, 3Η), 7,71-7,76 (m, 2H); 13C RMN (126ΜΗζ) δ: 23,35 (d, J = 6,1), 29,7 (d,J = 66,85), 31,15 (d,J = 2,6), 31,6 (d, J = 10,7), 38,7 (d, J = 67,7), 60,55 (d, J= 4,9), 128,5 (d, J= 11,5), 129,8 (d, J =9,5), 131,6 (d, J = 2,9), 133,7 (d,J =88,85); 31P RMN (202MHz) δ: 60,8; MS HR (LSIMS(+)): m/z = calculado225,10444 (M+H+, C12H18O2P), encontrado 225,10502 (M+H+, C12H18O2P);Análise elementar, calculada para C12H17O2P C 64,32, H 7,65, encontrado C63,93, H 7,20; [a]D = + 29,11 (c 1,07, CHCI3).

Exemplo 5

Preparação de (R,R)-rans-2-(2-metilsulfoniloxietil)-1-fenilfosfolano 1-óxido

<formula>formula see original document page 29</formula>

1,52 g (6,79 mmols) de 1-óxido de (R,R)-trans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano foi dissolvido em 50 ml_ de CH2CI2 seco e resfriado para O°C.Em seguida 10,6 mL de N-etildi-isopropilamina e 1,78 g (10,2 mmols) de a-nidrido metanossulfônico foram adicionados. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora a O0C e deixada aquecer e agitada em temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cro-matografia rápida (isopropanol: hexano 1:1). Rendimento total 1,91 g (93%)de 1-óxido de (R.R)-trans-2-(2-metilsulfoniloxietil)-1-fenilfosfolano. óleo ama-relo: 1H RMN (500MHz) δ: 1,69-1,94 (m, 2H), 2,0-2,17 (m, 3H), 2,2-2,36 (m,4H), 2,7 (s, 3H), 4,17-4,24 (ddd, J = 5,1, J = 7,5, J = 10,1, 1H), 4,26-4,33 (dt,J = 5,7, J =10,1, 2H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,69-7,77 (m, 2H); 13C RMN(126MHz) δ: 23,6 (d, J = 5,65), 27,7, 30,2 (d, J = 66,7), 31,6 (d, J = 10,0),36,8, 68,7 (d, J = 7,15), 128,9 (d, J= 11,5), 129,9 (d, J = 9,6), 132,0 (d, J =2,6); 31P RMN (202MHz) (57,62; MS HR (ES): m/z = calculado 325,0634(M+Na+, C13H19O4NaPS), encontrado 325,0650 (M+Na+, C13H19O4NaPS);[a]D = - 5,28 (c 0,63, CHCI3).

Exemplo 6

Preparação de 1-óxido de (R,R)-trans-2-[(2-difenilfosfinoborano)etill-1-fenilfosfolano<formula>formula see original document page 30</formula>

1,68 mL (9,76 mmols) de Ph2PH foi dissolvido em 20 ml de THFseco, resfriado para -78°C e 7,3 mL (9,12 mmols) de /7-BuLi foram adiciona-dos. À mistura vermelho carregado resultante uma solução de 2,12 g (7,0mmols) de 1-oxido de ff?,R>fra/7s-2-(2-metilsulfoniloxietil)-1-fenilfosfolano emmL foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -78°C,deixada aquecer e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Apóseste tempo, 14 mL de borano em THF (1M) foram adicionados e esta mistu-ra foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:0,5).Rendimento 3,87 g (80%) de 1-óxido de ÍRf?)-frans-2-r(2-difenilfosfinobo-rano)etil1-1 -fenilfosfolano. óleo incolor: 1H RMN (500MHz) δ: 0,5-1,4 (b, 3H),1,63-1,81 (m, 2H), 1,86-2,26 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H),7,22-7,59 (m, 10H), 7,66-7,79 (m, 4H); 13C RMN (126MHz) δ: 22, (d, J = 2,1),23,3 (d, J = 6,0), 24,1 (dd, J = 5,2, J = 37,0), 30,3 (d, J = 66,3), 31,7 (d, J =10,65), 41,45 (dd, J = 12,1, J = 68,0), 128,6-129,0 (m), 129,7 (d, J = 55,5),129,8 (d, 9,6), 129,8 (d, J =2,5), 131,2 (d, J = 2,8), 131,9 (d, J =9,05), 132,4(d, J = 9,2), 134,3 (d, J = 87,7); 31P RMN (162MHz) δ: 16,05 (b), 57,2; MSHR (ES): m/z = calculado 429,1679 (M+Na+, C24H29BONaP2), encontrado429,1679 (M+Na+, C24H29BONaP2); [cc]D = + 64,99 (c 1,075, CHCI3).

Exemplo 7

Síntese de P.P-diborano de (SP.RRrans-2-(2-difenilfosfinoetil)-1 -fenilfos-folano

<formula>formula see original document page 30</formula>

2,17 g (5,35 mmols) de 1-óxido de (R,R)-trans-2-[(2-difenilfosfinoborano)etil]-1-fenil-fosfolano foram dissolvidos em 8 mL de tolueno e3,8 ml (26,7 mmols) de PhSiH3 foram adicionados. A mistura reacional foiaquecida a 45°C durante dois dias. Em seguida, 10 mL de borano em THF(1 Μ) foram adicionados e esta mistura foi agitada durante a noite. O solven-te foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexano:acetato de etila 2:1). Rendimento total 1,62 g (75%) de (Sp,R)-trans-2-(2-difenilfosfinoetil)-1-fenilfosfolano Ρ,Ρ-diborano, cristais brancos, ponto defusão = 114-114,5°C (acetato de etila/hexano): 1H RMN (500MHz) δ: 0,3 -1,4 (bt, 6H, 2xBH3), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,78 - 2,30 (m, 8H), 2,35 - 2,47 (m,1H), 2,55 - 2,67 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,40 - 7,57 (m, 9H), 7,69 - 7,78(m, 4H); 13C RMN (126MHz) δ: 23,8 (d, J = 5,5), 24,9 (dd, J = 4,8, J = 36,9),26,0, 27,5 (d, J = 39,1), 34,4 (d, J = 6,9), 42,4 (dd, J = 12,6, J = 33,6), 128,7(d, J = 54,8), 128,7 (d, J= 10,0), 128,8 (d, J = 11,1), 129,0 (d, J = 9,6), 129,9(d, J = 55,55), 131,0 (d, J = 2,4), 131,3 (d, J = 2,5), 131,4 (d, J = 2,4), 131,6(d, J = 8,9), 131,8 (d, J = 9,0), 132,7 (d, J = 9,2); 31P RMN (202MHz) δ: 17,6(b), 32,9 (b); MS HR (ES): m/z = calculado 427,2058 (M+Na+,C24H32B2NaP2), encontrado 427,2084 (M+Na+, C24H32B2NaP2); Análise ele-mentar, Calculado para C24H32P2B2 C 71,35, H 7,98, encontrado C 71,20, H7,28; [a]D = +71,09 (c 0,73, CHCI3).

Exemplo 8

Preparação de fSp,RHrans-2-(2-difenilfosfino)etil-1 -fenilfosfolano{Sp,R)-trans- PEP).

<formula>formula see original document page 31</formula>

190 mg de (SP,R)-trans-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolanoΡ,Ρ-diborano foram dissolvidos em 6 ml de benzeno e 323 mg de DABCOforam adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografiarápida em AI2O3 (hexano/acetato de etila 20: 1) para fornecer 141 mg (80%)de /rSp.P)-fraA7s-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano. óleo incolor: 1H RMN(500MHz): (1,0 - 1,1 (m, 1H), 1,42-1,9 (m, 8H), 2,11-2,21 (m, 1H), 2,23 - 2,33(m, 1H), 2,37-2,47 (m, 1H), 7,0-7,12 (m, 9H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,46-7,55(m, 4H); 13C RMN (126 MHz): (26,65 (d, J = 13,35), 27,9 (d, J = 3,4), 28,7 (t,J = 13,2), 31,8 (dd, J = 17,15, J = 29,8), 35,3, 46,2 (t, J = 12,6), 127,6 - 128,4(m), 128,5 (d, J = 5,3), 128,6 (d, J = 1,6), 128,7 (d, J = 1,3), 128,72 (d, J =1,1), 131,1 (d, J = 16,1), 133,1 (d, J = 3,8), 133,2 (d, J = 3,65), 139,5 (d, J =14,6), 139,9 (d, J = 14,6), 142,9 (d, J = 24,4); 31P RMN (162MHz): (-16,16,-4,66; MS HR (ES): m/z = calculado 377,1583 (M+H+, C24H27P2), encontrado5 377,1565 (M+H+, C24H27P2).

Exemplo 9

Preparação de 1-oxido de fflp.S)-c/s-2-r(2-difeniltiofosfinoil)etin-1-fenilfos-folano

<formula>formula see original document page 32</formula>

1 g (5,2 mmols) de 1-oxido de (7^-2-metileno-1-fenilfosfolano e2 g (6,24 mmols) de éster terc-butílico de ácido (difenilfosfinotioil)-acéticoforam dissolvidos em 16 mL de benzeno. A mistura foi resfriada para O0C e156 mg (7,72 mmols) de NaH foram adicionados. A mistura foi agitada 30minutos a O0C e deixada aquecer e agitada em temperatura ambiente duran-te 24 horas. Após aquele tempo, o solvente foi evaporado e o resíduo foipurificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:1).A mistura obtida de diastereoisômeros foi dissolvida em 20 mL de ácido fór-mico e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida o áci-do fórmico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 15 mL de piridina e104 mg de Cu2O foram adicionados. A mistura resultante foi refluxada duran-te 12 horas. Após aquele tempo, a solução foi evaporada e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:1).Rendimento total 0,96 g (42%) de 1-óxido de (Rp.S)-cís-2-[(2-difeniltio-fosfinoi)etin-1-fenilfosfolano. cristais brancos, ponto de fusão = 173-173,5°C(acetato de etila/hexano/metanol): 1H RMN (500MHz) δ: 1,2-1,35 (m, 1H),1,41-1,54 (m, 1H), 1,9-2,14 (m, 4H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,42-2,54 (m, 1H),7,24-7,3 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 8H), 7,56-7,7,62 (m, 1H), 7,62-7,73 (m, 4H);13C RMN (126MHz) δ: 21,4, 22,1 (d, J = 5,0), 28,4 (d, J = 67,2), 30,9 (dd, J =4,3, J = 56,15), 32,2 (d, J= 13,1), 44,1 (dd, J = 17,1, J = 66,2), 128,2 (d,J =12,2), 128,3 (d, J = 12,3), 128,4 (d, J = 11,1), 130,3 (d, J = 10,2), 130,5-130,6 (m), 130,7 (d, J = 21,6), 130,9 (d, J = 2,9), 131,1 (d, J = 2,9), 131,35(d, J = 21 A), 131,7 (d, J = 2,8), 132,75 (d, J = 81,1); 31P RMN (202MHz) δ:42,4, 61,2; MS HR (ES): m/z = calculado 447,1072 (M+Na+, C24H26ONaP2S),encontrado 447,1052 (M+Na+, C24H26ONaP2S); Análise elementar, Calcula-do para C24H24P2OS C 67,99, H 6,18, S 7,55, encontrado C 67,87, H 6,31, S7,85; [<x]D = + 66,30 (c 0,745, CHCI3).

Exemplo 10

Preparação de P.P-dissulfeto de fflp.S)-c/s-2-(2-difenilfosfinoetil)-1-fenilfos-folano

<formula>formula see original document page 33</formula>

2,8 g (6,6 mmols) de 1-oxido de (RP,S)-cis-2-(2-difenilfosfino-etil)sulfido-1-fenil-fosfolano foram dissolvidos em 8 mL de tolueno e 5,0 mL(35,1 mmols) de PhSiH3 foram adcionados. A mistura reacional foi aquecidaa 45°C durante dois dias. Em seguida o solvente foi evaporado e o resíduofoi dissolvido em 5 mL de benzeno e 1 g de Se foi adicionado. Esta misturafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evapo-rado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexano: acetato deetila 2:1). Rendimento 2,45 g (84%) de P.P-dissulfeto de (Rp.S)-cís-2-(2-difenilfosfinoetil)-1-fenilfosfolano. cristais brancos, ponto de fusão = 139 -140°C (acetato de etila/hexano): 1H RMN (500MHz) δ: 1,24-1,38 (m, 1H),1,54-1,66 (m, 1H), 1,89-2,07 (m, 1H), 2,08-2,49 (m, 6H), 2,5 - 2,7 (m, 2H),7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,4-7,51 (m, 8H), 7,54 - 7,6 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H),7,82 - 7,9 (m, 2H); 13C RMN (126MHz) δ: 22,3, 23,7 (d, J = 3,5), 30,95 (dd, J= 4,2, J = 55,9), 34,4 (d, J = 10,1), 35,3 (d, J = 54,1), 51,0 (dd, J = 16,5, J =51,9), 128,5- 128,7 (m), 130,1 (d, J = 66,2), 130,8 (d, J =10,2), 130,9 (d,J =10,2), 131,2 (d, J = 2,9), 131,4 (d, J = 2,9), 131,8 (d, J = 9,6), 131,9 (d,J =9,8), 133,2 (d, J = 81,2); 31P RMN (162MHz) δ: 43,7, 60,7; MS HR (ES): m/z= calculado 441,1024 (M+H+, C24H27P2S2), encontrado 441,1046 (M+H+,C24H27P2S2); Análise elementar, Calculado para C24H26P2S2 C 65,51, H 5,95,S 14,54, encontrado C 65,18, H 5,77, S 14,86; [a]D = + 46,50 (c 0,97, CH-Cl3).

Exemplo 11Preparação de P.P-diborano de (Sp,S)-cis-2-(2-difenilfosfinoetil)-1-fenilfos-folano

<formula>formula see original document page 34</formula>

2,24 g (5,09 mmols) de Ρ,Ρ-dissulfeto de (RP,S)-cis-2-(2-difenilfosfinoetil)-1-fenilfosfolano foram dissolvidos em 35 mL de tolueno e 7mL (40,7 mmols) de Si2Cl6 foram adicionados. A mistura reacional foi aque-cida a 60°C for 4 horas. Após o período a solução foi resfriada até a tempe-ratura ambiente e 40 mL de 30% de NaOH aquoso foram lentamente adicio-nados à mistura reacional em um banho de água gelada. A mistura resultan-te foi em seguida agitada em temperatura ambiente até a camada aquosatornar-se clara. As duas fases foram separadas. A fase de água foi lavadaduas vezes com tolueno (2x30 mL). As camadas de tolueno combinadasforam secadas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo foi redissolvidos em10 mL de benzeno e 15 mL de borano em THF (1 M) foram adicionados eesta mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduofoi purificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila 2:1). Rendi-mento 1,98 g (88.8%) de (Sp, S)-cis-2-(2-difenilfosfinoetil)-1 -fenilfosfolanoP,P-diborano. cristais brancos, ponto de fusão = 123-124°C (acetato de eti-la/hexano): 1H RMN (500MHz) δ: 0,3-1,13 (bt, 6H, 2xBH3), 1,15-1,29 (m,1H),1,49-1,6 (m, 1H), 1,63-1,86 (m, 2H), 2,01-2,32 (m, 7H), 7,22-7,29 (m, 4H),7,34-7,45 (m, 6H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7,63-7,68 (m, 2H); 13C RMN (126MHz)δ: 23,3, 24,7 (dd, J = 3,7, J = 39,6), 24,9, 26,5 (d, J = 37,1), 35,0, 42, 7 (dd, J= 14,9, J = 34,6), 127,1 (d, J = 43,0), 128,4 (d, J = 61,9), 128,7 (d, J = 8,3),128,8 (d, J = 8,4), 128,9 (d, J = 9,6), 129,5 (d, J = 55,6), 130,9 (d, J = 2,3),131,1 (d, J = 2,3), 131,52 (d, J = 2,9), 131,8 (d, J = 9,2), 131,9 (d, J = 9,3),133,05 (d, J = 8,7); 31P RMN (202MHz): (17,1 (b), 31,2 (b); MS HR (ES): m/z= calculado 427,2058 (M+Na+, C24H32B2NaP2), encontrado 427,2054(M+Na+, C24H32B2NaP2); Análise elementar, Calculado para C24H32P2B2 C71,35, H 7,98, encontrado C 71,31, H 8,32; [a]D = + 86,60 (c 0,885, CHCI3).

Exemplo 12

Preparação de (Sp,S)-cís-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano {[Sp,S)-cís-<formula>formula see original document page 0</formula>

Este Iigante foi preparado analogamente como descrito para(Sp,R>frans-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano no Exemplo 8. Rendimen-to 96%, óleo incolor: 1H RMN (300 MHz) δ: 1,00-1,70 (m, 5H), 1,80-2,15 (m,5H), 2,20-2,35 (m, 1H), 6,95-7,25 (m, 10H), 7,35-7,50 (m, 5H); 13C RMN (75MHz) δ: 22,71 (d, J = 12,83), 24,92 (d, J = 3,02), 25,81 (dd, J = 2,26, J =18,11), 27,82 (dd, J = 6,04, J = 12,83), 32,02 (d, J = 5,28), 43,46 (t, J =14,34), 126,70-127,50 (m), 131,62 (d, J = 18,11), 131,89 (d, J = 19,62),132,75 (d, J = 18,87), 136,03 (d, J = 27,17), 138,12 (d, J = 15,10), 138,65 (d,J = 15,10); 31P RMN (121 MHz): (-15,86, -11,51.

Exemplo 13

Preparação de trans-2-[(2-hidróxi-metil)etin-1-fenilfosfolano 1-borano

<formula>formula see original document page 0</formula>

1 g (5,6 mmols) de 1-fenilfosfolano 1-borano e 1,57 g (6,72mmols) de (-)-esparteína foram dissolvidos em 35 mL de Et2Ü seco. Estamistura foi resfriada para -78°C e 6,1 mL (6,72 mmols) de sec-BuLi foramadicionados. Esta mistura foi agitada durante 0,5 hora a -78°C e em seguida5 mL de óxido de (SJ-propileno foram adicionados. A mistura amarela resul-tante foi agitada 4,5 horas a -78°C e deixada aquecer, depois o solvente foievaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado duas vezes com HCIa 1 M, secado sobre MgSO4 e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia rápida (hexano: acetato de etila 2:1). Rendimento 1 g(73%) de um mistura de dois diastereoisômeros (2:1), óleo incolor: 1H RMN(300 MHz) δ: 0,1-1,0 (b, 3H, BH3), 1,15 (d, J = 6,0, 3H), 1,3-2,7 (m, 10H),3,7-3,9 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 3H), 7,65-7,9 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz) δ:24,08, 24,14, 26,05, 26,13, 27,13 (d, J = 39,2), 27,58 (d, J = 40,0), 33,64 (d,J = 7,5), 34,78 (d, J = 7,5), 37,1, 37,5, 38,8-39,1 (m), 66,82 (d, J = 9,1),67,25 (d, J= 5,3), 128,78 (d, J= 9,8), 128,91 (d, J= 9,8), 131,03, 131,11 (d,J = 3,0), 131,32, 131,56 (d, J = 9,0), 131,60 (d, J = 9,0), 131,92; 31P RMN(121 MHz) δ: 31,7-33,8 (b); MS HR (ES): m/z = calculado 259,1395 (M+Na+,C13H22BNaOP), encontrado 259,1405 (M+Na+ C13H22BNaOP).

Exemplo 14

Preparação de (Sp,R,S)-frans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1-fenilfosfolano1-borano

<formula>formula see original document page 36</formula>

1.33 g (5,6 mmols) de frans-2-[(2-hidróxi-metil)etil]-1-fenilfosfola-no 1-borano (dois diastereômeros) foi dissolvido em 37 mL de CH2CI2 seco eresfriado para 0ºC. Em seguida, 8,5 mL de N-etildi-isopropilamina e 1,46 g (8,4 mmols) de anidrido metanossulfônico foram adicionados. A mistura rea-cional foi agitada durante 1 hora a 0ºC deixada aquecer e agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foipurificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila: metanol 5:3:1).A mistura cristalina de dois diastereoisômeros foi recristalizada de acetato de15 etila/hexano. Os cristais brancos formados após repouso durante a noite. Amonitoração de 1H RMN mostrou que os cristais resultantes continham umdiastereoisômero simples.

Rendimento 0,82 g (46%, de = 100%) de (SP,R,S)-trans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etin-1-fenilfosfolano 1 -borano, cristais brancos, ponto de fusão = 114-115°C (acetato de etila/hexano): 1H RMN (300 MHz) δ: 0,1-1,2(b, 3H, BH3), 1,36 (d, J = 6,0, 3H), 1,4-1,7 (m, 1H), 1,8 - 2,3 (m, 6H), 2,4 -2,6 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 4,8 -5,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 2H);13C RMN (75 MHz) δ: 21,45, 26,09, 26,87 (d, J = 39,2), 33,26 (d, J = 7,55),36,26 (d, J = 36,2), 36,56 (d, J = 6,79), 38,86, 78,21 (d, J = 12,1), 129,02 (d, J = 9,81), 130,60 (d, J = 45,3), 131,43 (d, J = 3,02), 131,58 (d, J = 9,06); 31PRMN (121 MHz) δ: 33,36 - 33,91 (b); [a]D = + 53,96 (c 1,03, CHCI3).

Exemplo 15Preparação de (Sp,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolanoP,P-diborano.<formula>formula see original document page 37</formula>

0,32 mL (1,91 mmol) de Ph2PH foi dissolvido em 6 mL de THFresfriado para -78°C e 212 mg (1,91 mmol) de f-BuOK foram adicionados.Esta mistura foi agitada 10 minutos nesta temperatura. À mistura laranja re-sultante uma solução de 0,5 g (1,59 mmol) de (Sp,R,S)-trans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1-fenilfosfolano 1-borano em 6 mL de THF foi adiciona-da. A mistura reacional foi agitada 2 horas a -78°C e deixada aquecer e agi-tada em temperatura ambiente 1 hora. Após este tempo, 3 mL de borano emTHF (1M) foram adicionados e esta mistura foi agitada durante a noite. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(hexano:acetato de etila 2:1). Rendimento 339 mg (51%, 100% de) de(Sp.R.R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano PP-diborano.cristais brancos, ponto de fusão = 175,5-176°C (acetato de etila/hexano): 1HRMN (300 MHz) δ: 0,11-1,00 (b, 6H, 2xBH3), 1,11-1,17 (dd, J = 6,0, J = 18,0,3H), 1,25-1,60 (m, 2H), 1,65-2,25 (m, 7H), 2,40-2,60 (m, 1H), 7,25-7,75 (m,15H); 13C RMN (75 MHz) δ: 25,87, 26,87 (d, J = 38,5), 27,97 (d, J = 9,81),28,43 (d, J = 8,30), 31,12 (dd, J = 3,02, J = 6,79), 33,38 (d, J = 6,79), 38,83(dd, J = 7,55, J = 33,97), 127,66, 128,00, 128,38, 128,69 (d, J = 1,51),128,82 (d,J= 1,51), 128,96 (d, J= 9,81), 130,94, 131,16-131,32 (m), 131,54,131,71 (d, J = 9,06), 132,72 (d, J = 5,28), 132,84 (d, J = 4,53); 31P RMN δ:(121 MHz) δ: 25,11-25,67 (b), 33,69-34,23 (b); MS (IS): m/z = 436,2(M+NH4+, C25H38B2NP2); [a]D = + 103,3 (c 1,00, CHCl3).

Exemplo 16

Preparação de (Sp,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano{(Sp.R.R)-trans- Me-PEP}.

<formula>formula see original document page 37</formula>

1,66 g de (Sp,R,R)-frans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfos-folano Ρ,Ρ-diborano foi dissolvido em 70 mL de tolueno e 3 g de DABCOforam adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durantedois dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida em Al2O3 (hexano:acetato de etila 20:1) para fornecer 1,48 g(95,7%) de (Sp.R.R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano, sóli-do branco: 1H RMN (300 MHz) δ: 0,80-1,00 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 9,00, J =3H), 1,45-2,00 (m, 7H), 2,45-2,52 (m, 2H), 6,95-7,25 (m, 9H), 7,30-7,45 (m,2H), 7,50-7,52 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz) δ: 16,76 (d, J = 14,34), 26,23 (d,J = 14,34), 27,70 (d, J = 3,02), 30,23 (dd, J = 12,88, J = 13,59), 39,48 (dd, J= 18,87, J = 32,46), 42,28 (dd, J = 11,32, J = 12,83), 128,45-128,75 (m),128,89, 131,01 (d, J = 16,61), 133,78 (d, J = 18,87), 134,38 (d, J = 19,62),137,67 (d, J = 17,36), 138,19 (d, J = 16,61), 142,85 (d, J = 25,66); 31P RMNδ: 12,50, 13,16.

Exemplo 17

Preparação de (Sp,R,R)-frans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1-fenilfosfolano1-borano.

<formula>formula see original document page 38</formula>

Este composto foi preparado analogamente como descrito para(Sp, R, S)-trans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1 -fenilfosfolano 1 -borano noExemplo 13-14 porém, partindo de oxido de (R)propileno. (Sp,R,R)-trans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1-fenil-fosfolano 1-borano (Diastereômero B) foiobtido como um óleo amarelo (rendimento = 80%, de = 80%) após remoção20 do fRp.S.Rj-frans^-^-metil-metilsulfonilóxOetill-l-fenilfosfolano 1-borano(Diastereômero A) por cristalização de acetato de etila/hexano.

Exemplo 18

Preparação de (Sp.R.S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metiDetil-1-fenilfosfolanoP,P-diborano.

<formula>formula see original document page 38</formula>

Este composto foi preparado analogamente como descrito paraa conversão de CSP,RR;-írans-2-[(2-metil-metilsulfonilóxi)etil]-1-fenilfosfolano1-borano no Exemplo 15. Rendimento 32% (de = 100 %), cristais brancos,ponto de fusão = 149-149,5°C; 1H RMN (300 MHz) (: 0,15-1,40 (b, 6H, 2xBH3),0,70 (dd, J = 6,00, J = 18,01, 3H), 1,45-1,70 (m, 1H), 1,70-2,30 (m, 7H), 2,35-2,60(m, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H), 7,30-7,55 (m, 8H), 7,70-7,85 (m, 4H), 7,90-8,10 (m,3H); 13C RMN (75 MHz) (: 26,18,26,78 (dd, J = 3,77, J = 36,23), 3,93 (dd, J = 3,77,J = 5,28), 35,43 (d, J = 7,55), 39,06 (d, J = 12,83), 39,51 (d, J = 13,59), 127,81 (d, J =53,59), 128,62 (d, J = 5,28), 128,75 (d, J = 5,28), 129,06 (d, J = 9,06), 129,31,130,95-131,10 (m), 131,26 (d, J = 2,26), 131,43 (d, J = 131,57 (d, J = 9,06), 132,43(d, J = 9,06), 133,28 (d, J = 8,30); 3IP RMN (121 MHz) (: 24,87-25,41 (b), 28,99-29,42 (b); MS (IS): m/z = 436,6 (M+NH4+, C25H38B2NP2) [QD = + 94,03 (c0,982, CHC13).

Exemplo 19

Preparação de (Sp.R.S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1 -fenilfosfolano{(Sp.R.S)-trans- Me-PEP

<formula>formula see original document page 39</formula>

Este composto foi preparado analogamente como descrito paraa preparação de (Sp.R.S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolanono Exemplo 16. Rendimento 98%, óleo incolor: 1H RMN (300 MHz) δ: 13CRMN (75 MHz) δ: 15,99 (d, J = 17,36), 26,26 (d, J = 13,59), 27,53 (d, J =3,77), 30,16 (t, J = 11,32), 38,92 (dd, J = 18,11, J = 25,66), 42,40 (d, J =11,32), 42,56 (d, J = 12,08), 128,20-128,65 (m), 131,14 (d, J = 16,60),133,92 (d, J = 3,02), 133,96 (d, J = 19,62), 134,18 (d, J = 2,26), 137,90 (d, J= 15,10), 138,23 (d, J = 15,85), 142,31 (d, J = 24,15); 31P RMN (121 MHz) δ:-6,67, 0,02.

Exemplo 20

Epimerizacão de (Sp.R.R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1 -fenil-fosfola-no

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma solução de 150 mg de (SP,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenil-fosfolano em 7 mL de xileno foi aquecida a 210°C for 20h(em um tubo fechado). Em seguida, a mistura foi resfriada até a temperaturaambiente, 1 mL de H2O2 (15%) foi adicionado e a mistura obtida foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi separada, se-cada sobre MgS04, o solvente foi evaporado para fornecer um mistura dedióxido de (SP,R,R)-trans-Me-PEP (31P RMN: ( 37,74, 63,46; 85%) e (RP,R,R)-cis-Me-PEP dioxide (3IP RMN: ( 37,93, 63,46; 15%).

Exemplo 21

Epimerização de (SP,R,S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano{(SP5R,S)-trans-Me-PEP}

<formula>formula see original document page 40</formula>

Uma solução de 140 mg de (Sp,R,S)-írans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenil-fosfolano em 7 mL de xileno foi aquecida a 210°C durante 20horas (em um tubo fechado). Em seguida, a mistura foi resfriada até a tem-peratura ambiente, 1 mL de reagente BH3-THF (AIdrich) foi adicionado, e amistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente foi evaporado e produziu um mistura de (Sp,R,S)-trans-Me-PEPbis(borano) (31P RMN: δ 29,05 (vbs), 25,2 (vbs), e (RP,R,S)-cis-Me-PEPbis(borano) (31P RMN: δ 32,35 (vbs), 33,95 (vbs).

Exemplo 22

Preparação de rac-frans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano 1-borano

<formula>formula see original document page 40</formula>

1 g (5,6 mmols) de 1-fenilfosfolano 1-borano e 1,57 g (6,72mmols) de (-)-esparteína foram dissolvidos em 35 mL de Et2O seco. A mistu-ra foi resfriada para -78°C e 6,1 mL (6,72 mmols) de sec-BuLi foram adicio-nados. Esta mistura foi agitada durante 0,5 hora a -78°C e em seguida 5 mLde óxido de etileno foram adicionados. A mistura amarela resultante foi agi-tada durante 4,5 horas a -78°C, deixada aquecer até a temperatura ambien-te, e evaporada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado duas vezes comHCI a 1 M1 secado (MgSCU)1 e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia rápida (hexano: acetato de etila 2:1). Rendimento de 0,56g (45%), óleo incolor: 1H RMN (200 MHz) δ: -0,1-1,2 (b, 3H, BH3), 1,4-2,7 (m,10H), 3,67 (t, J = 6,2, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 2H); 13C RMN (50MHz) δ: 26,71, 27,79 (d, J = 39,15), 33,02 (d, J = 5,3), 34,54 (d, J = 6,7),37,7 (d, J = 34,88), 62,19 (d, J = 7,7), 129,4 (d, J = 9,8), 131,69 (d, J = 2,5),132,08 (d, J = 8,6); 31P RMN (121 MHz) δ: 32,9-33,9 (b).

Exemplo 23

Preparação de 1-óxido de rac-frans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano

<formula>formula see original document page 41</formula>

0,5 g (2,25 mmols) de 2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano 1-boranofoi dissolvido em 10 ml_ de tolueno e 0,85 g de DABCO foi adicionado. Osolvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em 30 mL de CH2CI2 e 5 ml_de H2O2 (15%) foram adicionados. Esta mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, a fase orgânica foi separada, secada sobre Mg-SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápi-da (hexano: acetato de etila: metanol 2:3:1). Rendimento 0,45 g (90%), cris-tais brancos, ponto de fusão = 126-126,5°C (acetato de etila/hexano/ meta-nol): 1H RMN (500MHz) δ: 1,72-1,97 (m, 3H), 2,01-2,33 (m, 6H), 3,31-3,3620 (dd, J = 5,35, J = 5,7, 1H), 3,54-3,36 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 7,48-7,52(m, 3H), 7,71-7,76 (m, 2H); 13C RMN (126MHz) δ: 23,35 (d, J = 6,1), 29,7 (d,J = 66,85), 31,15 (d, J = 2,6), 31,6 (d, J = 10,7), 38,7 (d, J = 67,7), 60,55 (d,J = 4,9), 128,5 (d, J = 11,5), 129,8 (d, J = 9,5), 131,6 (d, J = 2,9), 133,7 (d,J = 88,85); 31P RMN (202MHz) δ: 60,8; MS HR (LSIMS(+)): m/z = calculado25 225,10444 (M+H+, Ci2H18O2P), encontrado 225,10502 (M+H+, Ci2Hi8O2P);Análise elementar. Calculado para Ci2Hi7O2P C 64.32, H 7.65, encontrado C63,93, H 7,20.

Exemplo 24

Resolução enzimática de 1-óxido de rac-fraA?s-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfos-folano:

<formula>formula see original document page 42</formula>

720 mg (3,21 mmols) de 1-óxido de rac-trans-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano foram dissolvidos em 650 ml de TBME e 75 ml de acetato devinila e a solução resfriada para 4°C. 720 mg de Lipase MAP-10 (AmanoEnzyme Inc., Nagoya, Jpn.) foram adicionados sob agitação e a suspensãoagitada suavemente a 4°C. Após o excesso enantiomérico do álcool retidoter alcançado >98% (após 6 dias) a enzima foi filtrada e o filtrado concentra-do a vácuo. O óleo residual foi apreendido em 7 ml de acetonitrila/água 5:2(precipitado branco descartado) e cromatografado em Supelco ABZ+ (12 μιτι,50 χ 250 mm; gradiente: 10% a 50% de B em A dentro de 25 minutos (A:0,1% de TFA em água; B: 0,1% de TFA em acetonitrila); 100 ml/min;270nm). As frações contendo o álcool retido foram misturadas, evaporadas esecadas em HV para fornecer 197 mg (27,4%) de 1-óxido de (R,R)-2-(2-hidroxietil)-1-fenilfosfolano como um sólido branco. Analíticos: EI-MS: 225,3(3,5%), 223,2 (10%), 194,2 (22%), 180,2 (100%); 96,6% (HPLC; 270nm);98,5% de ee (HPLC on Chiralpak-ADH; 25cm χ 4,6mm; 90% heptano/10%EtOH; 0,8ml/min; 25°C; 220nm); [oc]D = +23,10° (c=1,134 em CHCI3). A con-figuração absoluta foi determinada por correlação química.

Exemplo 25

Preparação de 2-í(2-hidróxi-fenil)etil1-1-fenilfosfolano 1-borano

<formula>formula see original document page 42</formula>

178 mg (1,0 mmol) de 1-borano de 1-fenilfosfolano e 0,28 g (1,2mmol) de (-)-esparteína foram dissolvidos em 8 mL de Et2<D seco. Esta mis-tura foi resfriada para -78°C e 1,0 mL (1,2 mmol) de sec-BuLi foi adicionado.Esta mistura foi agitada durante 0,5 hora a -78°C e em seguida 1 mL de óxi-do de (7?)-estireno foi adicionado. A mistura amarela resultante foi agitadadurante 2 horas a -78°C, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agi-tada durante mais 2 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvidoem CH2Cb, lavado duas vezes com HCl a 1 M, secado (MgS04), e concen-trado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexa-no:acetato de etila 2:1). Rendimento 0,11 g (37,5%), óleo incolor: 31P RMN(121 MHz): (31,9 (vbs); MS (ESI): m/z = 316,5 (M+NH4+, C18H28BNOP).

Exemplo 25A

Preparação de 1-fenilfosfolano-1-sulfeto

<formula>formula see original document page 43</formula>

1 g (5,6 mmols) de 1-fenilfosfolano 1-borano de foi dissolvido em25 mL de benzeno e 2,2 g de DABCO foram adicionados. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em 40 mL de tolueno e 1,4 g de S8 foi adicionado. Estamistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foipurificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila 2:1). Rendimen-to 1,065 g (97%), cristais brancos, ponto de fusão = 74°C (metanol): 1H RMN(300 MHz) δ: 1,95-2,12 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,35-2,50 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 31P RMN (121 MHz): (58,45, Análise ele-mentar, Calculado para C10H13PS C 61,20, H 6,68, encontrado C 61,25, H6,66.

Exemplo 25B

Preparação de 2-[(2-hidróxi-2-fenil)etil]-1-fenilfosfolano-1-sulfeto

<formula>formula see original document page 43</formula>

0,38 g (1,94 mmol) de 1-sulfeto de 1-fenilfosfolano e 0,54 g (2,33mmols) de (-)-esparteína foram dissolvidos em 8 mL de THF seco. Esta mis-tura foi resfriada para -78°C e 5,1 mL (7 mmols) de sec-BuLi foram adiciona-dos. Esta mistura foi agitada durante 0,5 hora a -78°C e em seguida 0,46 mL(3,88 mmols) de óxido de (f?)-estireno foi adicionado. A mistura marron re-25 sultante foi agitada durante 2,5 horas a -78°C e deixada aquecer, depois osolvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em C^Cfe, lavado duas ve-zes com HCI a 1 M, secado sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila 2:1).Rendimento 0,315 g (51,5%) de um mistura de dois diastereoisômeros(1,25:1) como óleo incolor e cristais brancos. Diastereoisômero A: cristaisbrancos, ponto de fusão = 141 0C (metanol); [a]D = - 30,5 (c 1,02, CHCl3), 1HRMN (300 MHz) δ: 1,75-1,85 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 2H),2,45-2,65 (m, 3H), 4,80-4,85 (dd, J = 2,87, J =2,76, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H),7,45-7,60 (m, 3H), 7,90-8,00 (m, 2 H), 13C RMN (75 MHz) (:25,7, 25,73 (d, J= 3,32), 33,98, 34,12 (d, J = 10,78), 37,41, 38,13 (d, J = 54,32), 39,09 (s),39,53, 40,22 (d, J = 51,83), 72,42, 72,46 (d, J = 3,52), 125,72 (s), 127,52 (s),128,61 (s), 128,92,129,08 (d, J = 11,40), 130,93, 131,06 (d, J = 9,54),131,79, 131,83 (d, J = 3,11), 133,92, 134,85 (d, J = 70,28), 144,67 (s), 31PRMN (121 MHz): (61,46, Análise elementar, Calculado para C18H210PS C68,33, H 6,69, encontrado C 68,63, H 6,73; Diastereoisômero B: óleo incolor;[a]d = -29,7 (c 1,65, CHCl3), 1H RMN (300 MHz) δ: 1,75-1,90 (m, 2H), 2,0-2,1(m, 1H), 2,15-2,50 (m, 5H), 2,60-2,75 (m, 1H), 4,55-4,65 (dd, J = 5,39, J=5,18 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 13C RMN (75 MHz) δ: 25,63, 25,68 (d, J = 3,52), 33,49, 33,63(d, J = 10,57), 37,08, 37,80 (d, J = 54,52), 38,99 (s), 40,97, 41,66 (d, J =52,45), 73,60, 73,69 (d, J = 6,84), 126,32 (s), 127,94 (s), 128,79 (s), 128,98,129,143 (d, J = 11,19), 130,98, 131,12 (d, J = 9,74), 131,89, 131,93 (d, J =3,11), 133,63, 134,57 (d, J= 71,52), 144,46 (s), 31P RMN (121 MHz): (62,49.

Exemplo 25C

Preparação de 2-(f2-difenilfosfino(borano)-2-feninetil)-1 -fenilfosfolano-1 -sul-feto (Diastereômero A)

<formula>formula see original document page 44</formula>

94 mg (0,297 mmol) de 2-[(2-hidróxi-2-fenil)etil]-1-fenilfosfolano-1-sulfeto (Diastereômero A) foram dissolvidos em 5 ml_ de Et2O seco e res-friados para -20°C. Em seguida, 0,34 mL de trietilamina e 0,028 mL (0,35mmol) de ácido metanossulfônico foram adicionados. A mistura reacional foiagitada durate 2 horas a -20°C. A mistura foi em seguida resfriada para -78°C, apreendida sem precipitar em uma seringa, e foi adicionada a umasolução de Ph2PLi preparada de 0,153 mL (0,89 mmol) de Ph2PH e 0,73 mL(0,91 mmol) de n-BuLi em 4 mL de THF a -78°C. A mistura resultante foi agi-tada durante 2 horas a -78°C e foi em seguida deixada aquecer e agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo, 2 mL de borano emTHF (1M) foram adicionados e esta mistura foi agitada durante a noite. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(hexano: acetato de etila 2:1). Rendimento 19 mg (12,8%) de 2-{[2-difenilfosfino (borano)-2-fenil]etil}-1-fenilfosfolano-1-sulfeto, cristais brancos,ponto de fusão = 165°C (metanol); [a]D = + 72,04 (c 0,825, CHCl3), 31P RMN(121 MHz) δ: 24,55-26,05 (m), 58,15, 58,16 (d, J = 1,85).

Exemplo 25DPreparação de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil]etil}-1-fenilfosfolano-1 -sul-feto (Diastereômero B)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Este composto foi preparado analogamente como descrito paraa preparação de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil]etil}-1-fenilfosfolano-1-sulfeto (Diastereômero A) porém, partindo de 2-[(2-hidróxi-2-fenil)etil]-1-fenil-fosfolano-1-sulfeto (Diastereômero B). Rendimento (4,5%) de 2-[(2-difenilfos-finoborano-2-fenil)etil]-1 -fenilfosfolano-1 -sulfeto, cristais brancos, ponto defusão = 193°C (metanol); [a]D = + 75,01 (c 0,765, CHCl3). 1H RMN (300MHz) δ: 1,55-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,05-2,30 (m, 4H), 2,45-2,60(m, 2H), 3,71, 3,72, 3,75, 3,76, 3,77, 3,80, 3,81 (m, 1H), 7,0-7,80 (m, 20H),31P RMN (121 MHz) δ: 24,45-26,00 (m), 61,91, 61,93 (d, J = 1,86).

Exemplo 25E

Preparação de 2-(í2-difenilfosfino(borano)-2-feninetilV-1 -fenilfosfolano-1 -bo-rano (Diastereômero A)

<formula>formula see original document page 45</formula>

15 mg (0,03 mmol) de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil]etil}-1-fenilfosfolano-1-sulfeto (diasteroisômero A) foram dissolvidos em 0,3 mL debenzeno e 0,032 mL (0,18 mmol) de SÍ2CI6 foi adicionado. A mistura reacio-nal foi aquecida a 60°C durante 1,5 hora. A solução foi resfriada até a tem-peratura ambiente e 5 mL de 30% de NaOH aquoso foram lentamente adi-cionados à mistura reacional imersa em um banho de água gelada. A mistu-ra resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente até a camadaaquosa tornar-se clara. As duas fases foram separadas. A fase de água foilavada duas vezes com tolueno (2 χ 30 mL). As camadas de tolueno combi-nadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foiredissolvido em 4 mL de benzeno e 0,2 mL de borano em THF (1 M) foi adi-cionado e esta mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi purificado por cromatografia rápida. Rendimento 10,8 mg,(75%). ponto de fusão = 169°C (metanol); [a]D = + 110,5 (c 0,265, CHCI3),31P RMN (121 MHz) δ: 23,31-26,2 (m), 27,32-29-65 (m).Exemplo 25F

Preparação de 2-(í2-difenilfosfino(borano)-2-feniriet1il)-1 -feniifosfolano-1 -borano (Diastereômero B)

<formula>formula see original document page 46</formula>

Este composto foi preparado analogamente como descrito paraa preparação de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil)etil}-1-fenilfosfolano-1-borano (Diastereômero A) porém, partindo de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil]etil}-1-fenilfosfolano-1-sulfeto (diasteroisômero B). Rendimento: 82%.ponto de fusão = 189°C (metanol); [<x]D = + 58,67 (c 0,375, CHCI3), 31P RMN(121 MHz) δ: 23,5-26,0 (m), 33,84-36,08 (m).Exemplo 25G

Preparação de 2-f(2-difenilfosfino-2-fenihetil)-1-fenilfosfolano (DiastereômeroA)

<formula>formula see original document page 46</formula>

5,3 mg (0,012 mmol) de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil)etil}-1-fenilfosfolano-1-borano (diasteroisômero A) foram dissolvidos em 0,5 mL detolueno e 35 mg de DABCO foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante um dia. Evaporação da mistura produziu adifosfina livre. Rendimento: 100%. 31P RMN (121 MHz) δ: 1,29, -6,49.

Exemplo 25H

Preparação de 2-[(2-difenilfosfino-2-fenil)etil)-1-fenilfosfolano (DiastereômeroB

<formula>formula see original document page 47</formula>

11 mg (0,022 mmol) de 2-{[2-difenilfosfino(borano)-2-fenil)etil}-1-fenilfosfolano-1-borano (Diastereoisômero B) foram dissolvidos em 0,6 ml_de tolueno e 35 mg de DABCO foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante um dia. Evaporação da mistura produziu adifosfina livre. Rendimento: 100%. 31P RMN (121 MHz) δ: 0,29 (d,J = 1,88),0,01 (d, J = 1,88).

Exemplo 26

a) Preparação de hexafluoroantimonato f(n2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,R)-frans-2-(2-difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)1ródio(l){[Rh (cod)(Sp. R)-trans-PEP)]]SbF6)

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma suspensão de [Rh(cod)2]SbF6 (148,0 mg, 0,27 mmol) emTHF (6 mL) em um tubo Schlenk de 25 mL, foi adicionada gota a gota a -78°C uma solução de (SP,R)-trans-2-(2-difenil-fosfino)etil-1-fenilfosfolano(100,5 mg, 0,27 mmol) em THF (2 mL). A mistura foi deixada aquecer e agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após este tempo o solventefoi evaporado. O pó amarelo foi lavado duas vezes com hexano e secadodurante 12 horas a vácuo elevado produzindo 210 mg (94%) de hexafluoro-antimonato [(n2-1.2.5.6)-1,5-ciclo-octadienol][(Sp,R)-trans-2-difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)l ródio(l). pó amarelo: 1H RMN (300MHz) & 1,45-1,70 (m, 3Η), 1,75-2,70 (m, 17 Η), 4,15-4,28 (b, 1Η), 4,30-4,45 (b, 1Η), 4,55-4,65 (b, 1 Η), 7,40-4,65 (m, 13 Η), 7,70-7,85 (m, 2H); 13C RMN (75ΜΗζ) δ:24,29, 24,55, 24,76, 24,89, 25,21 (d, J = 10,57), 26,10-26,40 (m), 30,05,30,36 (d, J = 15,10), 33,19 (d, J = 3,02), 39,85-40,00 (m), 40,27 (dd, J =1,51, J = 4,53), 98,60-99,00 (m), 100,00-100,40 (m), 101,24 (d, J = 6,79),101,36 (d, J = 7,55), 102,35-102,65 (m), 129,23 (d, J = 9,81), 129,44 (d, J =6,04), 129,57 (d, J = 6,79), 130,43, 130,55, 131,12, 131,69 (d, J = 3,77),131,92 (d, J = 2,26), 132,25, 132,27 (d, J = 9,81), 133,18 (d, J = 35,47),134,23 (d, J = 12,08); 31P RMN (121 MHz) δ: 17,64 (dd, J = 51,02, J =140,93), 24,76 (dd, J = 52,24, J = 137,28); ESI MS m/z: 822-235 (M-SbF6)+;Análise elementar, Calculado para C32H38P2SbF6Rh C 46,69, H 4,65, F13,85, P 7,52 encontrado C 46,84, H 4,79, F 13,43, P 7,22

b) Preparação de hexafluoroantimonato ί(η2-1.2,5.6)-1,5-ο'ιοΐο-octadieno1f(Sp,SJ-c/s-2-(difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)1ródio(l) de{[Rh(cod)((Sp,S)-cis-PEP)]SbF6)

<formula>formula see original document page 48</formula>

O hexafluoroantimonato [(η2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,S)-cis-2-(difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)]ródio(I) foi preparado de a -cordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a) partindo de (Sp,S)-cis-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano. Rendimento 92%, pó amarelo; 1HRMN (300MHz) δ: 1,50-1,65 (m, 1H), 1,72-2,80 (m, 20H), 4,20-4,35 (b, 1H),4,15-4,30 (b, 1H), 5,10-5,20 (b, 1H), 5,35-5,50 (b, 1H), 5,52-5,65 (b, 1H),7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,65 (m, 9H), 7,70-7,90 (m, 4H); 31P RMN (121 MHz)δ: 9,88 (dd, J = 50,50, J = 142,90), 23,13 (dd, J = 50,30, J = 140,90); ESI MSm/z: 822-235 (M-SbF6)"; Análise elementar, Calculado para C32H38P2SbF6RhC 46,69, H 4,65, F 13,85, P 7,52 encontrado C 47,18, H 4,63, F 13,20, P6,84.

c) Preparação hexafluoroantimonato de [(n2-1,2.5.6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,RR)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil-etil-KP)-(1-fenilfosfolano-kP)]rodio(I)de{[Rh(cod)-Sp,R,R)(trans-Me-PEP)]SbF6]

<formula>formula see original document page 49</formula>

O hexafluoroantimonato de [(n2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,R,R;-frans-2-(2-difenilfosfino-2-metil-etil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)]ródio(l)foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a) par-tindo de (SP,R,R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano. Rendi-mento 94%, pó laranja: 1H RMN (300MHz) δ: 1,31 (dd, J = 6,00, J = 12,00,3H), 1,50 - 2,2,90 (m, 18H), 4,10 - 4,45 (b, 2H), 4,95 - 5,15 (b, 1H), 5,00 -5,20 (b, 1H), 7,40 - 7,65 (m, 11 H), 7,70 - 7,85 (m, 2H), 7,90 - 8,00 (m, 2H);31P RMN (121 MHz) δ: 22,76 (dd, J = 49,81, J = 134,85), 26,52 (dd, J =49,81, J = 140,93); ESI MS (+) m/z: 601 (M-SbF6)+; ESI MS (-) m/z: 235(SbF6)".

d) Preparação de hexafluoroantimonato de f(n2-1.2.5.6)-1.5-ciclo-octadienoir(Sp.RS)-frans-2-(2-difenilfosfino-2-metil-etil-KP)-(1-fenilfos-folano-KP)]ródio(l){[Rh(cod)((Sp,R,S)-frans-Me-PEP)]SbF6}

<formula>formula see original document page 49</formula>

O hexafluoroantimonato de [(r|2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(SP,R,S;-frans-2-(2-difenilfosfino-2-metil-etil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)]ródio(l)foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a) par-tindo de (SP,R,S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano. Rendi-mento 94%, pó laranja: 1H RMN (300MHz) & 0,95 (dd, J = 6,00, J = 12,00,3H), 1,15 - 1,45 (m, 2H), 1,50-2,85 (m, 20H), 4,05-4,20 (b, 1H), 4,45 - 4,55(b, 1H), 4,60 - 4,75 (b, 1H), 5,25 - 5,45 (b, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,50-7,60(m, 6H), 7,60 -7,75 (m, 3H), 7,85 - 7,95 (m,2H), 7,95-8,15 (m, 2H); 31P RMN(121 MHz): (26,00 (dd, J = 48,10, J = 139,80), 32,25 (dd, J = 48,30, J =139,81); ESI MS (+) m/z: 601 (M-SbF6)+.e) Preparação de tetrafluoroborato de f(n2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadienoir(Sp.R)-frans-2-(2-difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)1ródio(n{[Rh(cod)((Sp,R)-trans-PEP)]BF4}

<formula>formula see original document page 50</formula>

O tetrafluoroborato de [(ri2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,í?)-trans-2-(2-difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)]ródio(l) foi preparado deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a) porém, com[Rh(Cod)2JBF4 como um precursor. Rendimento 95%, pó amarelo: 1H RMN(300MHz) δ 1,00-2,80 (m, 20H), 4,15- 4,25 (b, 1H), 4,30 - 4,40 (b, 1H), 4,55- 4,65 (b, 1H), 5,20 - 5,40 (b, 1H), 7,35 - 7,65 (m, 13H), 7,70-7,95 (m, 2H);31P RMN (121 MHz): (17,88 (dd, J = 51,02, J = 142,14), 24,69 (dd, J = 51,02,J = 136,07); ESI MS m/z: 674-87 (M-BF4)+.

f) Preparação de tetrafluoroborato de f(ri2-1.2.5.6)-1,5-ciclo-octadieno1[(Sp.S)-cis-2-(difenilfosfinoetil-KPH1-fenilfosfolano-KP)]ródio(I){[Rh(cod)((Sp,S)-cis-PEP)]BF4}

<formula>formula see original document page 50</formula>

O tetrafluoroborato de [^2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(SP)S;-cis-2-(difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-KP)]ródio(l) foi preparado de a-cordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a) partindo de (SptS)-Cis-2-(2-difenilfosfino)etil-1-fenilfosfolano como um Iigante e [Rh(cod)2]BF4 comoum precursor. Rendimento 94%, pó laranja: 1H RMN (300MHz) δ 1,40-2,80(m, 20H), 4,20-4,40 (b, 1H), 4,60-4,80 (b, 1H), 5,05-5,20 (b, 1H), 5,40-5,55(b, 1H), 7,30-7,65 (m, 11H), 7,70-7,95 (m, 4H); 31P RMN (121 MHz) δ: 10,06(dd, J = 52,24, J = 144,57), 22,43 (dd, J = 52,24, J = 140,93); ESI MS m/z:674-87 (M-BF4)+.q) Preparação de tetracis[3,5-bis(trifluorometil)fenil1borato def(n2-1.2.5.6)-1,5-ciclo-octadienol f(Sp.R)-frans-2-(2-difenilfosfinoetil-KPH1-fe-nilfosfolano-KP)lródio(l) mh(coà)((SP.R)-trans-PEP)]BARF]

<formula>formula see original document page 51</formula>

O tetracis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato de [(η2-1,2,5,6)-1,5-ciclo-octadieno][(Sp,RJ-frans-2-(2-difenilfosfinoetil-KP)-(1-fenilfosfolano-(P)]ródio(I) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 a)porém, com [Rh(cod)2]BARF como um precursor e tolueno como um solvente.

Rendimento 95%, pó amarelo: IH RMN (300MHz) (: 1,30-1,65 (m, 3H), 1,70-2,65(m, 16 H), 4,20-4,35 (b, 1H), 4,40-4,50 (b, 1H), 4,55-4,65 (b, 1H), 5,10-5,30 (b, 1H),7,05-7,32 (m, 4H), 7,35-7,65 (m, 14H), 7,70-7,95 (m, 9H); 31P RMN (121 MHz) (:17,15 (dd, J = 51,02, J = 140,93), 25,61 (dd, J - 49,81, J = 136,07); ESIMS (+) m/z:587 (M-BARF)+; ESIMS (-) m/z: 863 (BARF)-.

Exemplos de hidrogenações

Os experimentos de hidrogenação foram realizados como segue:

Em uma caixa de luvas, uma autoclave com um suplemento detubo de vidro de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética foicarregada com o substrato de hidrogenação (1 mmol), solvente desgaseifi-cado anidroso (7 mL) e o pré-catalisador de complexo de metal (0,01 mmol).

Após 10 ciclos de evacuação e carregamento com hidrogênio, a autoclavefoi pressurizada em uma pressão incial apropriada de hidrogênio. A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente e após o tempo apropriado aautoclave foi aberta, a mistura reacional foi filtrada através de sílica gel, con-centrada e o resíduo foi analisado por GC enantiosseletivo.

Exemplo A

Hidrogenação de ácido α-acetamidoacrílico e a-acetamidoacri-Iato de metila, respectivamente, usando-se um pré-catalisador isolado [Rh(Ligante)(COd)JSbF6 (com c/s-PEP, trans-PEP, (SplRtR)-Me-PEP e (Sp1RlS)-Me-PEP como o ligante).

Tabela A

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 Me 1% em mol de catalisador.

As reações foram concluídas durante 3 horas. # Determinada por enantiodis-criminação GC.* A configuração absoluta foi designada por comparação dosinal de rotação ótico com os dados reportados.

Exemplo B

Hidrogenação de ácido α-acetamidocinâmio e a-acetamidoci-namato de metila, respectivamente, usando-se um pré-catalisador isolado[Rh(Ligante)(cod)]SbF6 (com eis-PEP1 frans-PEP, (SP,R,R)-Me-PEP e(Sp,R,S)-Me-PEP como os Iigantes ).

Tabela B

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M e 1% em mol de catalisador.As reações foram concluídas durante 3 horas. # Determinada por enantiodis-criminação GC.* A configuração absoluta foi designada por comparação dosinal de rotação ótico com os dados reportados.

Exemplo C

Hidrogenação de ácido itacônico e itaconato de dimetila, respec-tivamente, usando-se um pré-catalisador isolado [Rh(Ligante)(cod)]SbF6(com eis-PEP1 trans-PEP1 (SPlR,R)-Me-PEP e (SP,R,S)-Me-PEP como os ligantes).

Tabela C

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M e 1% em mol de catalisador.As reações foram concluídas durante 3 horas. * Determinada por enantiodis-criminação GC.* A configuração absoluta foi designada por comparação dosinal de rotação ótico com os dados reportados.

Exemplo D

Hidrogenação de α-acetoxiacrilato de etila e 1-benzilamino-1-etanofosfonato de dietila, respectivamente, usando-se um pré-catalisadorisolado [Rh(Ligante)(cod)]SbF6 (com c/'s-PEP, trans-PEP1 (SP,R,R)-Me-PEPe (Sp,R,S)-Me-PEP como os ligantes).Tabela D

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Exemplo E

Hidrogenação de acetofenona /V-benzoilidrazona e ácido a-(acetilamino)-p,p-dimetilacrílico, respectivamente, usando-se um pré-catali-sador isolado [Rh(Ligante)(cod)]SbF6 (com c/s-PEP, trans-PEP, (SP,R,R)-Me-PEP e (SP,R,S)-Me-PEP como os Iigantes ).

Tabela E

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M e 1% em mol de catalisador.

As reações foram concluídas durante 3 horas. * Determinada por enantiodis-criminação GC. A Determinada por enantiodiscriminação HPLC. * A configu-ração absoluta foi designada por comparação do sinal de rotação ótico comos dados reportados.Exemplo F

Hidrogenação de ácido α-acetamidoacrílico e a-acetamidoacri-Iato de metila, respectivamente, usando-se um pré-catalisador isolado[Rh(Ligante)(cod)]BF4 (com eis-PEP e trans-PEP como os ligantes).Tabela F

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M em metanol e 1% em mol decatalisador. As reações foram concluídas durante 3 horas. * Determinada porenantiodiscriminação GC. * A configuração absoluta foi designada por com-paração do sinal de rotação ótico com os dados reportados.

Exemplo G

Hidrogenação de α-acetamidocinamato de metila e a-acetoxi-acrilato de etila, respectivamente, usando-se um pré-catalisador isolado[Rh(Ligante)(cod)]BF4 (com eis-PEP e frans-PEP como os ligantes ).

Tabela G

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M em metanol e 1% em mol decatalisador. As reações foram concluídas durante 3 horas. # Determinada porenantiodiscriminação GC. * A configuração absoluta foi designada por com-paração do sinal de rotação ótico com os dados reportados.Exemplo H

Hidrogenação de ácido itacônico e itaconato de dimetila, respec-tivamente, usando-se um pré-catalisador isolado [Rh(Ligante)(cod)]SbF6(com eis-PEP e frans-PEP como os Iigantes).

Tabela H

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M em metanol e 1% em mol decatalisador. As reações foram concluídas durante 3 horas. # Determinada porenantiodiscriminação GC. * A configuração absoluta foi designada por com-paração do sinal de rotação ótico com os dados reportados.

Exemplo l

Hidrogenação de itaconato de dimetila usando-se [Rh(cod)(SP,R)-(trans-PEP)]BARF como o pré-catalisador.Tabela I

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Todas as reações foram realizadas em temperatura ambientecom uma concentração de substrato de 0,14 M e 1% em mol de catalisador.As reações foram concluídas durante 3 horas. *#Determinada por enantiodis-criminação GC. * A configuração absoluta foi designada por comparação dosinal de rotação ótico com os dados reportados.

Claims

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam aFórmula I<formula>formula see original document page 58</formula>na qualR1 e R2 são independentemente um do outro alquila, arila,cicloalquila ou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarilapode ser substituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- oudialquilamino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R8, carbóxi, alcoxicarbonila,trialquilsilila, diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila;R3 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila;R4 e R4 significam independente um do outro hidrogênio, alquilaou arila; ouR4 e R4 juntamente com o átomo de C ao qual são ligados paraformam um anel carbocíclico de 3 a 8 membros;a linha pontilhada está ausente ou está presente e forma umaligação dupla;R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, alquilaou arila;R7 é alquila, arila ou NR8R8'; eR8 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, alquilaou arila.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que apresentam a fórmula:<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>na qual R11 R21 R31 R41 R4', R51 R61 R7 e R8 são como definidos na reivindica-ção 1.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zados pelo fato de que apresentam a fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula>na qual R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 e R4' são como definidos na reivindicação1.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zados pelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam alquila, arila, cicloalquilaou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila pode sersubstituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- ou dialquila-mino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R8', carbóxi, alcoxicarbonila, trialquilsilila,diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila;R3 é C1-4 alquila ou arila;R4 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou arila;R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou fenila;a linha pontilhada está ausente; eR7, R8 e R8 são como definidos na reivindicação 1.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam arila;R3 é ferc-butila ou fenila;R4 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou arila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam arila;R3 é fenila;R41 R4 são independentemente um do outro hidrogênio, metilaou fenila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam fenila;R3 é fenila;R41 R4 são independentemente um do outro hidrogênio, metilaou fenila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam alquila, arila, cicloalquilaou heteroarila, a referida alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila pode sersubstituída por alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, amino, mono- ou dialquila-mino, arila, -SO2-R7, -SO3, -CO-NR8R8, carbóxi, alcoxicarbonila, trialquilsilila,diarilalquilsilila, dialquilarilsilila ou triarilsilila;R3 é C1-4 alquila ou arila;R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-4alquila ou fenila;a linha pontilhada está ausente; eR7, R8 e R8 são como definidos na reivindicação 1.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam arila;R3 é íerc-butila ou fenila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, caracterizadospelo fato de queR1 e R2 são semelhantes e significam fenila;R3 é fenila;R5 e R6 são hidrogênio; e a linha pontilhada está ausente.

11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 10, caracterizados pelo fato de que são:(Sp, R)-trans- 2-(2-d ife η i Ifosf ino)etil-1 -fenilfosfolano;(S, S)-c/s-2-(2-difenilfosfino)etil-1 -fenilfosfolano;(Sp,R,R)-frans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(Sp,R,S)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(RP,R,R)-cis-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1-fenilfosfolano;(Rp, R, S;-c/'s-2-(2-difenilfosfino-2-metil)etil-1 -fenilfosfolano;(Sp, R, R)-trans-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1 -fenilfosfolano;(Sp, R, S;-frans-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1 -fenilfosfolano;(RP,R,R)-cis-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1-fenilfosfolano; ou(Rp,R,S>)-c/'s-2-(2-difenilfosfino-2-fenil)etil-1-fenilfosfolano; ou os enantiôme-ros destes compostos.

12. Complexos de metal de transição, caracterizados pelo fatode que apresentam a fórmula II<formula>formula see original document page 61</formula>na qualM significa um metal de transição,L significa o composto de difosfina de Fórmula I;em queX é um ânion de coordenação tal como, por exemplo, Cl, Br ou I,m, η e ρ são cada qual 1, eq é 0, se M for Rh;ouX é acilóxi tal como, por exemplo, acetóxi, trifluoroacetóxi ou pi-valoiloxi,m e n são cada qual 1,pé 2, eq é 0, se M for Ru; ou X é Cl,m e n são cada qual 2,p é 4,q é 1, eA é trietilamina, se M for Ru; ouX é um grupo π-metalila,m e n são cada qual 1,p é 2, eq é 0, se M for Ru; ouX é um ânion de coordenação tal como, por exemplo, Cl, Br ou I,m, n e ρ são cada qual 1, eq é 0, se M for Ir;ou X é Cl,m e n são cada qual 1,pé 2, eq é 0, se M for Pd;ou X é Cl, Br ou l,m e n são cada qual 1,p é 2, eq é 0, se M for Ni.

13. Complexos de metal de transição, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula;MmLnXpAq IIna qualM significa Rh,L significa o composto de difosfina de Fórmula I; eem queX é um ânion de coordenação tal como, por exemplo, Cl, Br ou I,m, η e ρ são cada qual 1, eqéO.

14. Complexos de metal, caracterizados pelo fato de que apre-sentam a Fórmula:<formula>formula see original document page 63</formula>na qualM significa um metal de transição,L significa o composto de difosfina de Fórmula I;em queX é um Iigante de dieno tal como cod ou nbd,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, η, ρ e r são cada qual 1, eq é O, se M for Rh;ouX é um Iigante olefínico tal como, por exemplo, ciclo-octeno ouetileno,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,CIO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, η e r são cada qual 1,ρ é 2 eq é O, se M for Rh;ouX é Cl, Br ou I,A é benzeno ou p-cimeno,D é Cl, Br ou I, em, n, p, q e r são cada qual 1, se M for Ru;ouD é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,CIO4, PF6, SbF6l CF3SO3, BPh4, ou BARF,m e η são cada qual 1,ρ e q são cada qual 0, er é 2, se M for Ru;ouX é um Iigante de dieno tal como cod ou nbd,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, η, ρ e r são cada qual 1, eq é O, se M for Ir;ouX é um Iigante olefínico tal como, por exemplo, ciclo-octeno ouetileno,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, ρ e r são cada qual 1,η é 2 eq é O, se M for Ir;ouX é um grupo π-alila,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,ClO4, PF6l SbF6l CF3SO3l BPh4l ou BARF,m, η, ρ e r são cada qual 1, eq é O, se M for Pd.

15. Complexos de metal, caracterizados pelo fato de que apre-sentam a Fórmula:<formula>formula see original document page 64</formula>em queM significa Rh,L significa o composto de difosfina de Fórmula I; ena qualX é um Iigante de dieno tal como cod ou nbd,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, η, ρ e r são cada qual 1, eqéO;ouX é um Iigante olefínico tal como, por exemplo, ciclo-octeno ouetileno,D é um ânion de não coordenação tal como, por exemplo, BF4,CLO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4, ou BARF,m, η e r são cada qual 1,ρ é 2 eq é 10O.

16. Uso de complexos de metal como definidos na reivindicação-12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que é como catalisadores emreações assimétricas, particularmente em hidrogenações assimétricas e re-moções de hidrogênio enantiosseletivas em sistemas alílicos pró-quirais.

17. Processo para a hidrogenação assimétrica de um compostoolefínico ou cetônico pró-quiral, caracterizado pelo fato de que a reação érealizada na presença de complexo de metal de Fórmula Il ou Ill como defi-nido na reivindicação 12, 13, 14 ou 15.

18. Processo para a fabricação de compostos de Fórmula Ia, Ib,Ic e Id<formula>formula see original document page 65</formula>em que R1, R2, R3, R4, R41 R51 R61 R7 e R8 são como definidos na reivindica-ção 1,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de1. reagir complexos de fosfolano borano 1 com um epóxidonão-quiral ou opticamente ativo EP para produzir trans-2-hidroxietil-fosfo-lanos como uma mistura de isômeros 2a e 2b.<formula>formula see original document page 66</formula>2. converter compostos de Fórmula 2a e 2b em um misturade sulfonatos de Fórmula 3a e 3b<formula>formula see original document page 66</formula>3. reagir compostos 3a e 3b com uma fosfina R1R2PH e emseguida tratar com um agente de liberação de borano para produzir o com-plexo de bis(borano) 4a e 4b.<formula>formula see original document page 66</formula>4. desboronar o complexo de bis(borano) 4a e 4b com umaamina para produzir as 1,3-difosfinas livres Ia e Ib.<formula>formula see original document page 66</formula>5. tratar as difosfinas trans-configuradas Ia e Ib em tempera-turas elevadas em um solvente orgânico para obter as difosfinas cis-configuradas Ic e Id.<formula>formula see original document page 67</formula>

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que a separação dos compostos isoméricos a e b é realizadaem qualquer uma das etapas 1) a 5).

20. Processo de acordo com a reivindicação 18 para a fabrica-ção de compostos de Fórmula Ia, lb, Ic ou Id<formula>formula see original document page 67</formula>em que R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de1) reagir complexos de fosfolano borano 1 com um epóxidonão-quiral ou opticamente ativo EP para produzir trans-2-hidroxietil-fosfola-nos como uma mistura de isômeros 2a e 2b;<formula>formula see original document page 67</formula>2) converter compostos de Fórmula 2a e 2b em uma misturade sulfonatos de Fórmula 3a e 3b;<formula>formula see original document page 68</formula>- 3) separar a mistura de compostos 3a e 3b para produzir sul-fonatos diastereomérica e enantiomericamente puros 3a e 3b;<formula>formula see original document page 68</formula>- 4) reagir compostos 3a e 3b separadamente com uma fosfinaR1R2PH e em seguida tratar com um agente de liberação de borano paraproduzir o complexo de bis(borano) 4a ou 4b;<formula>formula see original document page 68</formula>- 5) desboronar o complexo de bis(borano) 4a ou 4b com umaamina para produzir as 1,3-difosfinas livres Ia ou Ib;<formula>formula see original document page 68</formula>- 6) tratar as difosfinas frans-configuradas Ia ou Ib em tempera-turas elevadas em um solvente orgânico para obter as difosfinas cis-configuradas Ic ou Id.<formula>formula see original document page 68</formula>

21. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que os substituintes R4 e R4 são hidrogênio e a separação doscompostos isoméricos a e b é realizada na etapa 1) por um método compre-endendo uma etapa de resolução enzimática.

22. Processo para a fabricação de compostos de Fórmula Ia, Ib,lc e ld<formula>formula see original document page 69</formula>em que R1, R21 R31 R4, R4', R51 R61 R7 e R8 são como definidos na reivindica-ção 1,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de-1) reagir fosfolano-1-sulfeto 1' com um não-quiral ou um epó-xido opticamente ativo EP para produzir írans-2-hidroxietil-fosfolanos comouma mistura de isômeros 2'a e 2'b;<formula>formula see original document page 69</formula>-2) separar a mistura de compostos 2'a e 2'b para produzircomposto diastereomérica e enantiomericamente enriquecido de 2'a e 2'b;<formula>formula see original document page 69</formula>-3) converter separadamente compostos de Fórmula 2'a e 2'bem sulfonatos de Fórmula 3'a e 3'b;<formula>formula see original document page 70</formula>-4) reagir compostos 3'a e 3'b separadamente com uma fosfi-na R1R2PH e em seguida tratar com um agente de liberação de borano paraproduzir o complexo de borano 4'a ou 4'b;<formula>formula see original document page 70</formula>-5) remover o grupo enxofre do complexo de borano 4'a ou 4'bcom um agente de redução e em seguida tratar com um agente de liberaçãode borano para produzir o complexo de bis(borano) 4a ou 4b;<formula>formula see original document page 70</formula>-6) desboronar o complexo de bis(borano) 4a ou 4b com umaamina para produzir as 1,3-difosfinas livres Ia ou Ib;<formula>formula see original document page 70</formula>-7) tratar as difosfinas trans-configuradas Ia ou Ib em tempera-turas elevadas em um solvente orgânico para obter difosfinas c/s-configu-radas Ic ou Id.<formula>formula see original document page 70</formula>

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que a separação dos compostos isoméricos a e b é realizadaem qualquer uma das etapas 1 a 6.

24. Invenção como anteriormente descrita.