JP2005509012A - Ｐ−キラルホスホランおよびホスホ環式化合物並びにその不斉触媒反応における使用 - Google Patents

Ｐ−キラルホスホランおよびホスホ環式化合物並びにその不斉触媒反応における使用 Download PDF

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Abstract

不斉触媒作用において有用なキラルリガンドおよびこのようなキラルリガンドを基にした金属錯体が開示されている。本発明に従う金属錯体は、水素化、水素化物移動、アリルアルキル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、オレフィンメタセシス、ヒドロカルボキシル化、異性化、シクロプロパン化、ディールス−アルダー反応、ヘック反応、異性化、アルドール反応、マイケル付加；エポキシ化、動力学的分割および［ｍ＋ｎ］付加環化のような不斉反応において触媒として有用である。本リガンドの製造方法もまた記載されている。

Description

本発明は、Ｐ−キラルホスホランおよびＰ−キラルホスホ環式（ｐｈｏｓｐｈｏｃｙｃｌｉｃ）化合物から誘導される新規キラルリガンドならびに不斉触媒作用における適用のための触媒に関する。さらに特定すれば、本発明は、これらのキラルホスフィンリガンドの遷移金属錯体に関し、これらは、水素化、水素化物移動、ヒドロカルボキシル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、アリルアルキル化、オレフィンメタセシス、異性化、シクロプロパン化、ディールス−アルダー反応、ヘック反応、アルドール反応、マイケル付加、エポキシ化、動力学的分割および［ｍ＋ｎ］付加環化のような不斉反応において触媒として有用である。
分子キラリティーは、科学および技術において重要な役割を演じる。多くの医薬、芳香剤、食品添加物および農薬の生物学的活性は、しばしばそれらの絶対分子配置と関連する。製薬およびファインケミカル工業において増大する要求は、費用に対し最も効率のよい単一エナンチオマー生成物の製造方法を開発することである。この挑戦に応じるために、化学者は、天然に生じるキラル物質の光学分割および構造変更から合成用キラル触媒および酵素を使用する不斉触媒作用までにわたるエナンチオマー的に純粋な化合物を取得するための多くの方法を探求してきた。これらの方法のうちで、不斉触媒作用は、少量のキラル触媒を使用して大量のキラル標的分子を製造することができるので、おそらく最も有効である［書籍、Ojima, I.,編 Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, ニューヨーク、1993およびNoyori, R. Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., ニューヨーク，1994］。
不斉水素化は、商業規模でのすべての不斉合成の大部分の説明となる。不斉合成の工業的適用のいくつかの劇的な例には、ＭｏｎｓａｎｔｏのＬ−ＤＯＰＡ合成（Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ錯体を用いるデヒドロアミノ酸の不斉水素化、９４％ee、２０,０００ターンオーバー）［Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106］、ＴａｋａｓａｇｏのＬ−メントール合成（Ｒｈ−ＢＩＮＡＰ錯体を用いる不斉異性化、９８％ee、３００,０００ターンオーバー）［Noyori, R.；Takaya, H. Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345］およびＮｏｒｖａｔｉｓの（Ｓ）−メトラクラー（Ｍｅｔｏｌａｃｈｌｏｒ）合成（Ｉｒ−フェロセニルホスフィン錯体を用いるイミンの不斉水素化、８０％ee、１,０００,０００ターンオーバー）［Spindler, F.；Pugin, B.；Jalett, H. -P,；Pittelkow, U.；Blaser, H. -U., Altanta, 1996；Chem. Ind.（Dekker）, 1996, 63およびTongni, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 356, 14575］がある。
遷移金属−触媒反応のためのキラルリガンドの発明は、不斉触媒作用において重要な役割を演じる。エナンチオ選択性がキラルリガンドの骨組みに依存するばかりでなく、反応性をしばしば、そのリガンドの立体および電子構造を変化させることによって変えることができる。
リガンドにおける小さな変化が律速段階の(デルタ)(デルタ)Ｇに影響を与えるので、どのリガンドがいずれかの特定の反応または基質に対して有効であることができるかを予言することは、非常に困難である。したがって、新規なキラルリガンドの発見は、高度にエナンチオ選択的な遷移金属−触媒反応の基礎を固める。
近年、多数のキラルリガンドが不斉触媒反応に使用するために開発された。これにもか
かわらず、２、３のキラルリガンドのみが、高い選択性を要求するキラル分子の生成のために工業において使用するために適当であることがわかった。
最も早期のＰ−キラルホスフィンリガンドの一つはＤＩＰＡＭＰであり、このものは、Knowles, J. Am. Chem. Soc., 99, 5946（1977）によって開発された。Ｒｈ(Ｉ)−ＤＩＰＡＭＰ錯体は、Ｌ−ＤＯＰＡの合成に使用されてきた。
不斉触媒作用用のＰ−キラルリガンドを製造するための戦略を開発するために、多くのグループの努力が続いており、それには、例えば下記のものがある：I. Ojima編、Catalytic Asymmetric Synthesis、第２版、VCH publishers、Wheinheim、2000。JugeおよびGenet，Tetrahedron Lett., 30，6357（1989）、彼らは、Ｐ−キラルホスフィンを製造する方法を開発した。E. J. Corey，J. Am. Chem. Soc., 115, 11000（1993）、彼は、Ｐ−キラルホスフィンおよびジホスフィンを製造する方法を開発した。Ｐ−キラルホスフィンの合成法としてのエナンチオ選択的脱プロトンは、Evans, J. Am. Chem. Soc., 117, 9075（1995）によって適用された。典型的には、ホスフィン−ボラン、ホスフィンスルフィドを使用した。これらの化合物のエナンチオ選択的脱プロトンおよびＣｕに媒介されたカップリング反応は、多くのジホスフィンを生成することができる。Ｃｕに媒介されたカップリング反応は、Mislow, J. Am. Chem. Soc., 95, 5839（1973）によって報告された。ホスフィン−ボランの形成およびボランの除去は、Imamoto, J. Am. Chem. Soc., 112, 5244（1990）、Yamago, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2093（1994）およびLivinghouse, Tetrahedron Lett., 35, 9319（1994）によって報告された。ホスフィンスルフィドの脱硫は、Mislow, J. Am. Chem. Soc., 91, 7023（1969）によって報告されている。もっと最近では、Imamotoは、これらの戦略をうまく使用して、ビス（Ｂｉｓ）Ｐ*、J. Am. Chem. Soc., 123, 5268（2001）、ミニフォス（ＭｉｎｉＰｈｏｓ）、J. Org. Chem., 64, 2988（1999）およびその他の混合Ｐ−キラルリガンド、Org. Lett., 3,373（2001）のような多数のＰ−キラルホスフィンを製造した。
これらのリガンドは、多くの不斉反応において、特にAdv. Synth. Catal., 343, 118（2001）に記載されたもののような不斉水素化反応において、効果的に使用された。
これらのリガンドのいくつかを下に図示する：
Figure 2005509012
上記リガンド中の置換基の広範囲の変化にもかかわらず、これらのリガンドの大部分は、ＤＩＰＡＭＰリガンドの誘導体である。これらのリガンドの可能な欠点は、ＤＩＰＡＭＰ構造を有するリガンドが配座的に柔軟であり、そして結果としてエナンチオ選択性を最適化することが困難であることである。
先行技術のリガンドと対照的に、本発明は、配座柔軟性を制限するためのホスホランおよびホスホ環式構造を提供して、その結果高いエナンチオ選択性を、これらのリガンドから製造される遷移金属触媒において達成することができる。
こうして、立体化学的観点から、付加的なステレオジェニック中心（例えば４個またはそれ以上のステレオジェニック中心）が典型的には創生されて、本発明の新規リガンドを、例えば、２個のステレオジェニック中心のみを有するＤＩＰＡＭＰおよびＢｉｓＰ*リガンドよりも不斉触媒反応において実質的により選択的にする。
本発明は、下記式：
Figure 2005509012
 ｛式中、Ｘは、（ＣＲ4Ｒ5）n、（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｚ−（ＣＲ4Ｒ5）nおよび式：
Figure 2005509012
 によって表される基、から選択される二価基であり；
ここで各ｎは、独立して１〜６までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドであることができ；そして
Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、Ｏ−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｏ、ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）、ＣＨ2（Ａｒ）、ＣＨ2（ヘテロアリール）、アルケニル、ＣＨ2（アルケニル）、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルであることができる）であることができ；
Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシであることができ；
Ｅは、ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2（キラルオキサゾリン）、ＣＲ’２（キラルオキサゾリン）、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2（ｏ−置換ピリジン）、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨおよび式：
Figure 2005509012
 ［ここでＹは、（ＣＲ4Ｒ5）mおよび（ＣＲ4Ｒ5）m−Ｚ−（ＣＲ4Ｒ5）mであることができ；
ここで各ｍは、独立して０〜３までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドであることができ；そしてＺは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、Ｏ−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｏ、ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）、ＣＨ2（Ａｒ）、ＣＨ2（ヘテロアリール）、アルケニル、ＣＨ2（アルケニル）、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルであることができる）であることができる］によって表される基であることができる｝
によって表されるキラルリガンドまたはそのエナンチオマーを提供する。
さらに特定的には、本発明は、式
Figure 2005509012
 （式中、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシであることができ；そしてｎは、０ないし２である）によって表されるキラルリガンドおよびそのエナンチオマーを提供する。
本発明はさらに、遷移金属塩またはその錯体と本明細書中で上記したとおりの本発明に従うキラルリガンドとを接触させることを含む方法によって製造される触媒を提供する。
本発明はさらにその上、不斉反応によって不斉生成物を形成することができる基質と、遷移金属塩またはその錯体と本明細書中で上記したとおりの本発明に従うキラルリガンドとを接触させることを含む方法によって製造される触媒とを接触させることを含む、不斉化合物の製造方法を提供する。
本発明はさらにその上、工程：
溶媒中でｎ−ブチルリチウム／（−）−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；および
１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを包含する反応混合物を生成させること；
を包含する、（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを製造する方法を提供する。
さらに本発明は、工程：
溶媒中でｎ−ブチルリチウム／（−）−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラ
ン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；
１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを包含する反応混合物を生成させること；
反応混合物から（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを再結晶させること；および
溶媒中で（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドとヘキサクロロジシランとを接触させて、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを生成させること；
を包含する、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを製造する方法を提供する。
本発明の新規リガンドにおける付加的なステレオジェニック中心（例えば４個またはそれ以上のステレオジェニック中心）の存在は、それらを、例えば、２個のステレオジェニック中心のみを有するＤＩＰＡＭＰおよびＢｉｓＰ*リガンド、よりも不斉触媒反応において実質的により選択的にする。
本発明は、新規なＰ−キラルホスホランおよびホスホ環式化合物を提供し、そして不斉触媒作用におけるその使用法を説明した。
環構造の導入は、ホスフィンに隣接する置換基の回転を制限することができ、そしてホスフィンの周りのこれらの基の配向の制御は、不斉反応のための有効なキラル誘導を導くことができる。これらのホスフィンの金属錯体および関連する非Ｃ2対称リガンドは、多くの不斉反応のために有用である。
リガンドキラル環境の調整可能性は、高いエナンチオ選択性を達成するために決定的である。立体配座を固定した環状ホスフィンの立体および電子構造は、環サイズおよび置換基の変化によって微細に調整することができる。
不斉触媒反応のためにいくつかの新規なキラルホスフィンが開発されている。水素化、水素化物移動、アリルアルキル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、ホドロホルミル化、オレフィンメタセシス、ヒドロカルボキシル化、異性化、シクロプロパン化、ディールス−アルダー反応、ヘック反応、異性化、アルドール反応、マイケル付加、エポキシ化、動力学的分割および［ｍ＋ｎ］付加環化のような種々の不斉反応が、これらのキラルリガンド系を用いて開発された。
本発明のリガンドは、エナンチオマーのラセミ混合物であることができる。好ましくは、リガンドは、エナンチオマーの非−ラセミ混合物であり、そしてさらに好ましくは、リガンドは、エナンチオマーの１つである。好ましくは、リガンドは、少なくとも８５％eeの光学純度を有し、さらに好ましくは、リガンドは、少なくとも９５％eeの光学純度を有する。
本発明のキラルリガンドの代表的な例を以下に示す。本発明に従う所望の構造を有する多数のキラルリガンドを、製造することができ、そして本発明において説明する触媒の製造において使用することができる。
Figure 2005509012
Ｘ＝（ＣＨ2）n（ｎ＝１、２、３、４、５、６）、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（Ｒ’）ＣＨ（Ｒ’）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ’）ＣＨ（ＯＲ’）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＲ’2Ｏ）ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ（ＯアルキルＯ）ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨＲ’Ｏ）ＣＨ、ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）、ＣＨ2（Ａｒ）、ＣＨ2（ヘテロアリール）、ＣＨ2（アルケニル）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＣＨ2（ビアリール）、ＣＨ2（フェロセン）。
Ｒ＝アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセン
Ｅ＝ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2（キラルオキサゾリン）、ＣＲ’2（キラルオキサゾリン）、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2（ｏ−置換ピリジン）、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨ
またはＥ＝
Figure 2005509012
 このときリガンドは：
Figure 2005509012
 である。
Ｙ＝（ＣＨ2）n（ｎ＝０、１、２、３）、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＲ’2、ＣＯ、ＳｉＲ’2、Ｃ5Ｈ3Ｎ、Ｃ6Ｈ4、アルキル、置換アルキル、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセン、
Ｒ’＝アルキル、アリール、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、Ｈ。
これらのリガンドにおいて、ホスホ環式化合物のための橋基Ｘは、（ＣＨ2）n（ｎ＝１、２、３、４、５、６）、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（Ｒ’）ＣＨ（Ｒ’）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ’）ＣＨ（ＯＲ’）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＲ’2Ｏ）ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ（ＯアルキルＯ）ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨＲ’Ｏ）ＣＨ、ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）、ＣＨ2（Ａｒ）、ＣＨ2（ヘテロアリール）、ＣＨ2（アルケニル）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＣＨ2（ビアリール）、ＣＨ2（フェロセン）である。Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセンである。Ｅは、ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2（キラルオキサゾリン）、ＣＲ’2（キラルオキサゾリン）、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2（ｏ−置換ピリジン）、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨである。
Ｅ＝
Figure 2005509012
 であり、このときリガンドは：
Figure 2005509012
 である。
Ｙは、（ＣＨ2）n（ｎ＝０、１、２、３）、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ2ＰＲ’ＣＨ2、ＣＲ’2、ＣＯ、ＳｉＲ’2、Ｃ5Ｈ3Ｎ、Ｃ6Ｈ4、アルキル、置換アルキル、二価アリール、２,２’−二価−１，１’−ビフェニル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセンであることができる。Ｒ’＝アルキル、アリール、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、Ｈである。
好ましい態様においては、本発明のリガンドとしては、式中：
Ｘが（ＣＨ2）n（ここでｎは、１ないし６である）、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（Ｒ’）ＣＨ（Ｒ’）、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ’）ＣＨ（ＯＲ’）、ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2および式：
Figure 2005509012
 （ここでＲ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキルおよび置換アリールであることができる）
によって表される基であることができ；そして
Ｙが（ＣＨ2）n（ここでｎは、０ないし３である）、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ2ＰＲ’ＣＨ2、ＣＲ’2、ＣＯ、ＳｉＲ’2、Ｃ5Ｈ3Ｎ、Ｃ6Ｈ4、アルキレン、置換アルキレン、１,２−二価アリーレン、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、置換アリール、ヘテロアリールおよびフェロセンであることができる、
式によって表される化合物がある。
さらに特定すれば、キラルリガンドは、式：
Figure 2005509012
 （式中、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシであることができ；そしてｎは、０ないし
２であり；
Ｒは、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔ−Ｂｕ、１−アダマンチル、Ｅｔ3Ｃ、シクロ−Ｃ5Ｈ9、シクロ−Ｃ6Ｈ11、フェニル、ｐ−トリル、３,５−ジメチルフェニル、３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルであることができる）
およびそのエナンチオマーによって表すことができる。
このようなリガンドの例としては、式：
Figure 2005509012
 によって表されるリガンドおよびそのエナンチオマーおよび式：
Figure 2005509012
 によって表されるリガンドおよびそのエナンチオマーがある。
本発明に従うリガンドは、ホスフィンボラン、ホスフィンスルフィドまたはホスフィンオキシドの形であることができる。
特定のキラルリガンドの選択的例を以下に列挙して、新規なＰ−キラルホスホランおよびＰ−キラルホスホ環式化合物を図で説明する（Ｌ１〜Ｌ３５）。
各リガンドについて、相当するエナンチオマーもまた予想される。これらの化合物は、相当するホスフィン−ボラン、ホスフィンスルフィドまたはホスフィンオキシドから製造することができる。
Figure 2005509012
Figure 2005509012
Figure 2005509012
Ｉｒに触媒された不斉水素化は、やはり高度に基質−依存性であるので、Ｉｒに触媒された水素化のための新規の有効なキラルリガンドの開発は、継続する挑戦である。Ｉｒに触媒された不斉水素化のためのホスフィノオキサゾリンの開発の後、Ｐｆａｌｔｚ等は、新規の有効なＰ、Ｎリガンドの探求のための努力を続けた（A. Lightfoot, P. Schnider,
A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-2899）。ＴＡＤＤＯＬ−ホスファイト（ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）−オキサゾリン、ＰｙｒＰＨＯＸ、およびホスフィナイト（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ）−オキサゾリンのような種々のＰ、Ｎリガンドは、その後Ｐｆａｌｔｚおよび共同研究者達によって開発された（J. Blankenstein, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4445-4447）。Ｂｕｒｇｅｓｓはまた、ＪＭ−Ｐｈｏｓおよびイミダゾリリデン−オキサゾリンを報告した（D. -R. Hou, J. H. Reibenspies, K. Burgess, J. Org. Chem. 2001, 66， 206-215；M. T. Powell, D. -R. Hou, M. C. Perry, X. Cui, K. Burgess, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8878-8879）。
本発明において、我々はまた、Ｉｒに触媒された不斉水素化のための新規な種類のキラ
ルＰ、Ｎリガンド、ホスホラン−オキサゾリン、をも報告する。優れたエナンチオ選択性がメチルスチルベンおよびメチル桂皮酸エステルの水素化において得られた。
本発明はさらに、遷移金属塩またはその錯体と本明細書中で上記したとおりの本発明に従うキラルリガンドとを接触させることを含む方法によって製造される触媒を提供する。
触媒の製造のための適当な遷移金属には、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｔｉ、Ｖ、ＲｅおよびＭｎがある。
上で言及したように、本触媒は、遷移金属塩またはその錯体と本発明に従うリガンドとを接触させることによって製造することができる。
適当な遷移金属塩または錯体には、下記のものが包含される：
ＡｇＸ；Ａｇ（ＯＴｆ）；Ａｇ（ＯＴｆ）2；ＡｇＯＡｃ；ＰｔＣｌ2；Ｈ2ＰｔＣｌ4；Ｐｄ2（ＤＢＡ）3；Ｐｄ（ＯＡｃ）2；ＰｄＣｌ2（ＲＣＮ）2；（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）2；Ｐｄ（ＰＲ3）4；（Ｒｈ（ＮＢＤ）2）Ｘ；（Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ）2；（Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ）2；（Ｒｈ（ＣＯＤ）2）Ｘ；Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）2；Ｒｈ（エチレン）2（ａｃａｃ）；（Ｒｈ（エチレン）2Ｃｌ）2；ＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3；Ｒｈ（ＣＯ）2Ｃｌ2；ＲｕＨＸ（Ｌ）2（ジホスフィン）；ＲｕＸ2（Ｌ）2（ジホスフィン）；Ｒｕ（アレン）Ｘ2（ジホスフィン）；Ｒｕ（アリール基）Ｘ2；Ｒｕ（ＲＣＯＯ）2（ジホスフィン）；Ｒｕ（メタリル）２（ジホスフィン）；Ｒｕ（アリール基）Ｘ2（ＰＰｈ3）3；Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＯＴ）；Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＯＴ）Ｘ；ＲｕＸ2（シメン）；Ｒｕ（ＣＯＤ）n；Ｒｕ（アリール基）Ｘ2（ジホスフィン）；ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）；（Ｒｕ（ＣＯＤ）2）Ｘ；ＲｕＸ2（ジホスフィン）；ＲｕＣｌ2（＝ＣＨＲ）（ＰＲ’3）2；Ｒｕ（ＡｒＨ）Ｃｌ2；Ｒｕ（ＣＯＤ）（メタリル）2；（Ｉｒ（ＮＢＤ）2Ｃｌ）2；（Ｉｒ（ＮＢＤ）2）Ｘ；（Ｉｒ（ＣＯＤ）2Ｃｌ）2；（Ｉｒ（ＣＯＤ）2）Ｘ；ＣｕＸ（ＮＣＣＨ3）4；Ｃｕ（ＯＴｆ）；Ｃｕ（ＯＴｆ）2；Ｃｕ（Ａｒ）Ｘ；ＣｕＸ；Ｎｉ（ａｃａｃ）2；ＮｉＸ2；（Ｎｉ（アリル）Ｘ）2；Ｎｉ（ＣＯＤ）2；ＭｏＯ2（ａｃａｃ）2；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4；ＶＯ（ａｃａｃ）2；ＭｅＲｅＯ3；ＭｎＸ2およびＭｎ（ａｃａｃ）2。
これらにおけるＲおよびＲ’は、各々独立してアルキルまたはアリールから選択され；Ａｒは、アリール基であり；そしてＸは、対アニオンである。
上記の遷移金属塩および錯体において、Ｌは、溶媒であり、そして対アニオンＸは、ハロゲン、ＢＦ4、Ｂ（Ａｒ）4（ここでＡｒは、フルオロフェニルまたは３,５−ジ−トリフルオロメチル−１−フェニルである）、ＣｌＯ4、ＳｂＦ6、ＰＦ6、ＣＦ3ＳＯ3、ＲＣＯＯおよびその混合物であることができる。
もう一つの側面において、本発明は、上記の触媒を使用する不斉化合物の製造方法を包含する。本方法は、不斉反応によって不斉生成物を形成することができる基質と、遷移金属塩またはその錯体と本発明に従うリガンドとを接触させることによって製造される本発明に従う触媒とを接触させる工程を包含する。
適当な不斉反応には、不斉水素化、水素化物移動、アリルアルキル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、オレフィンメタセシス、ヒドロカルボキシル化、異性化、シクロプロパン化、ディールス−アルダー反応、ヘック反応、異性化、アルドール反応、マイケル付加；エポキシ化、動力学的分割および［ｍ＋ｎ］付加環化（ここでｍ＝３ないし６であり、そしてｎ＝２である）がある。
好ましくは、不斉反応は、水素化であり、そして水素化されるべき基質は、エチレン性
不飽和化合物、イミン、ケトン、エナミン、エナミドおよびビニルエステルである。
本方法はさらに、不斉反応によって不斉生成物を形成することができる基質と、遷移金属塩またはその錯体と本明細書中で上記したとおりの本発明に従うリガンドとを接触させることを包含する方法によって製造された触媒とを、接触させることを包含する、不斉化合物の製造方法を包含する。
本方法はさらに、工程：
溶媒中でｎ−ブチルリチウム／（−）−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；および
１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを包含する反応混合物を生成させること；
を包含する、（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを製造する方法を包含する。
さらに本発明は、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを製造する方法を包含する。
この方法は、工程：
溶媒中でｎ−ブチルリチウム／（−）−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；
１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを含む反応混合物を生成させること；
反応混合物から（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを再結晶させること；および
溶媒中で（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドとヘキサクロロジシランとを接触させて、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを生成させること；
を包含する。
好ましくは、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルは、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニルであり、このものは、適当なｔｅｒｔ−ブチル基含有出発物質から製造する。
本発明に従うキラルリガンドを製造するためのいくつかの適当な手順を本明細書中で以下に説明する。
（ａ）不斉脱プロトンを使用するＴａｎｇＰｈｏｓの合成
Figure 2005509012
 （ｂ）キラル分離によるＴａｎｇＰｈｏｓの合成
Figure 2005509012
 （ｃ）主鎖キラリティーの利用によるＴａｎｇＰｈｏｓリガンドの合成
Figure 2005509012
 （ｄ）キラルプール法によるＴａｎｇＰｈｏｓリガンドの合成
Figure 2005509012
 （ｅ）不斉触媒作用のためのＰＮリガンドの合成
Figure 2005509012
一般手順
すべての反応および操作は、窒素充填したグローブボックス内で、または標準的なシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）技術を使用して実施した。ＴＨＦおよびトルエンは、乾燥させ、そして窒素下でナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ2から蒸留した。メタノールは、窒素下でＭｇから蒸留した。（Ｒ,Ｒ）−ＢＤＮＰＢは、使用の前にトルエン中の１０mg／mlの溶液にした。カラムクロマトグラフィーは、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して実施した。1Ｈ、13Ｃおよび31Ｐ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＷＰ−２００、ＡＭ−３００、およびＡＭＸ−３６０分光計上で記録した。化学シフトは、内標準としての溶媒共鳴を有するテトラメチルシランから低磁場側へのｐｐｍで報告した。旋光は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１旋光計上で得た。ＭＳスペクトルは、ＬＲ−ＥＩおよびＨＲ−ＥＩについてＫＲＡＴＯＳ質量分析計ＭＳ ９／５０上で記録した。ＧＣ分析は、キラル毛管カラムを使用するＨｅｌｗｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０ガスクロマトグラフィー上で実施した。ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ(R)６００クロマトグラフィー上で実施した。
実施例１：ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）の合成
キラルＣ２対称Ｐ−キラルビスホスホランの効率のよい３−工程合成経路が開発された。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホラン１−スルフィドの製造
Figure 2005509012
 ＢｒＭｇＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2ＭｇＢｒの製造。３００mlの乾燥ＴＨＦ中のマグネシウム削り屑（７.９２ｇ、０.３３モル）を保有する乾燥したシュレンクフラスコに、室温で５０mLのＴＨＦ中の１,４−ジブロモブタン（２３.７ｇ、０.１１モル）を滴加した。この添加の間、反応は、非常に発熱性であった。添加が完了した後（１時間以内）、得られた暗色溶液をさらに２時間室温に保持した。全溶液を次の反応のために直接使用した。
ＴＨＦ（３００mL）中の三塩化リン（１３.７ｇ、０.１０モル）の溶液に−７８℃でＴＨＦ中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（１００mL、１.０Ｍ）を滴加した。添加は、２時間以内に完了した。混合物を−７８℃で１時間放置した後、ＴＨＦ中のＢｒＭｇＣＨ2（ＣＨ）2ＣＨ2ＭｇＢｒの溶液（上で製造した）を滴加した。添加は、２時間以内に完了した。次に混合物を２時間かけて室温まで温めて、一晩撹拌した。
室温で反応混合物に硫黄粉末（４.８ｇ、０.１５モル）を一度に加えた。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次に水（３００mL）を加えた。ＴＨＦ層に５００mLのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（３００mL）で洗浄し、続いてブライン（３００mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムを通過させ、続いて再結晶させて、無色結晶性生成物１−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホラン１−スルフィド８ｇ（４５％収率）を得た。
（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニル１,１’−ジスルフィドの合成
Figure 2005509012
−７８℃で、エーテル（２００mL）中の（−）−スパルテイン（７.８３mL、３４ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２１.３mL、３４ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を滴加した。得られた溶液を３０分間、−７８℃に保持した。その後この温度で、この溶液にエーテル（１００mL）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホラン１−スルフィド（５.０ｇ、２８.４ミリモル）の溶液を滴加した。添加は、１時間以内に完了した。得られた混合物をさらに８時間、−７８℃に保持して、撹拌した。次に乾燥ＣｕＣｌ2（５.７３ｇ、４２.６ミリモル）をこの溶液中に一度に加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌し、４時間かけて室温まで温めた。１５０mlの濃アンモニアを加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で２回洗浄した。合わせた有機相をさらに５％アンモニア（１００mL）、１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）、水（１００mL）、およびブライン（１００mL）で逐次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮して、油性固体を得て、これをその後、シリカゲルカラムを通すことによって精製して、（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニル１,１’−ジスルフィド（７２％ee、８３％）とメソ化合物 （１Ｒ,１Ｒ’,２Ｓ,２Ｓ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニル１,１’−ジスルフィド（１７％）との固体混合物（４ｇ）を得た。
混合物を酢酸エチルおよびエタノールから再結晶させて、７００mgの純粋な生成物（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニル１,１’−ジスルフィド（ＨＰＬＣに従ってｅｅ：＞９９％、全収率：１４％）。
（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニルＴａｎｇＰｈｏｓ（１）の合成
Figure 2005509012
２５mlのベンゼン中の（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−［２,２’］−ジホスホラニル１,１’−ジスルフィド（４４０mg、１.２６ミリモル）の溶液にヘキサクロロジシラン（３.２５mL、５.０８ｇ、１８.９ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流温度で撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、氷−水浴を用いてこの反応混合物に５０mLの脱気した３０％（w／w）ＮａＯＨ溶液を注意深く加えた。次に得られた混合物を、水性層が透明になるまで６０℃で撹拌した。２相を分離した。水相を脱気したベンゼン（２×３０mL）で２回洗浄した。合わせたベンゼンをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。
固体残留物を最小量の脱気したジクロロメタンに再溶解させて、その後これを、塩基性Ａｌ2Ｏ3プラグ（溶離剤：Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１０）を通過させて、純粋な白色生成物（１）３２０mg（８８％収率）を得た。
実施例２：デヒドロアミノ酸の不斉水素化
不斉水素化のための一般手順。
グローブボックス内のＴＨＦ（１０mL）中の［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4（５.０mg、０.０１２ミリモル）の溶液にキラルホスフィンリガンド（ＴａｎｇＰｈｏｓ トルエン中の０.１Ｍ溶液０.１５mL、０.０１５ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、デヒドロアミノ酸（１.２ミリモル）を加えた。水素化を、２０psiの水素下、室温で２４時間実施した。反応混合物をＣＨ2Ｎ2で処理した後、真空で濃縮した。残留物を、短シリカゲルカラムを通過させて、触媒を除去した。エナンチオマー過剰率は、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＶＡＬ III ＦＳＯＴカラムを使用するＧＣによって測定した。
生成物の絶対配置は、観察された旋光を報告された値と比較することによって決定した。すべての反応は、定量的収率で進行し、ＧＣにより副生物は見出されなかった。
リガンドとしてＴａｎｇＰｈｏｓ（１）を使用するアルファアミノ酸誘導体を製造するための不斉水素化を下記の表に示す：
Figure 2005509012
 a 反応は、２０psiのＨ2下、室温で２４時間実施した。触媒は、メタノール中の［Ｒｈ（ＮＢＤ）2］ＳｂＦ6およびＴａｎｇＰｈｏｓの溶液（２mL）［基質：［Ｒｈ］：ＴａｎｇＰｈｏｓ＝１：０.０１：０.０１１］を撹拌することによってその場で製造した。反応は、１００％転化率で進行した。b Ｒ絶対配置は、旋光を報告されたデータと比較することによって指定した。c エナンチオマー過剰率は、Ｃｈｒｉａｌｓｉｌ−ＶＡＬ III ＦＳＯＴカラムを使用するキラルＧＣによって測定した。d 相当するメチルエステルについて決定した。e ％ｅｅは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラムを使用するＨＰＬＣによって決定した。
実施例３：ベータ−アミノ酸誘導体の不斉合成
出発物質３−アセトアミド−３−アリール−２−プロペノエートおよび３−アセトアミド−３−ヘテロ−アリール−２−プロペノエートの合成
典型的手順：出発物質３−アセトアミド−３−フェニル−２−プロペン酸メチルは、安価なアセトフェノンから公知文献の手順に従って３工程で良好な収率で好都合に合成することができた。文献は、Zhu, G.；Zhen, Z.；Zhang, X. J. Org. Chem. 1999, 64, 6907-6910；Krapcho, A. P.；Diamanti, J. Org. Synth. 1973, 5, 198-201である。
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(Z 異性体) 2.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.29 (s,1H), 7.37-7.45 (m, 5H); (E 異性体) 2.38 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.65 (s,1H), 7.37-7.45
(m, 5H)。
Ｒｈ−ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）系を用いてベータアミノ酸誘導体を製造するための水素化
Figure 2005509012
 a 反応は、ＴＨＦ中で２０psiのＨ2下、室温で２４時間実施した。基質／［Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ）ｎｂｄ］ＳｂＦ6＝２００：１。絶対配置は、旋光を報告された値と比較することによって決定した。b ee（％）値は、Ｃｈｉｒａｌｓｅｌｅｃｔ １０００カラムを使用するキラルＧＣによって決定した。c Ｅ／Ｚ混合物のＥ／Ｚ比率について。d
eeは、（ｓ,ｓ）−ｗｈｅｌｋ−０１カラムを使用するキラルＨＰＬＣによって決定した。
β−アセトアミドアクリル酸β−アリールエステルの一般合成手順については、Zhou, Y.-G.；Tang, W.；Wang, -B.；Li, W.；Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4952-4953を参照されたい。β−アセトアミドアクリル酸β−アルキルエステルの一般合成手順については、Zhu, G.；Chen, Z；Zhang, X. J. Org. Chem. 1999, 64, 6907-6910を参照されたい。公知基質および生成物の分析データについてもまた、上記の２つの論文を参照されたい。
３−アセトアミド−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン酸メチル：
Z/E=9:1; 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ(Z 異性体) 2.06 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.98
(s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.28 (m, 7H), 10.46 (s, 1H); (E 異性体) 2.27 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.28 (m, 7H)。
β−アセトアミドアクリル酸β−アルキルまたはβ−アリールエステルの不斉水素化のための一般手順
４mLの脱気したＴＨＦ中のβ−アセトアミドアクリル酸エステル（０.５ミリモル）の溶液に、窒素を充填したグローブボックス内でＲｈ［（ＴａｎｇＰｈｏｓ）ｎｂｄ］ＳｂＦ6（２.５マイクロモル）を加えた。全溶液をオートクレーブ内に移した。
次にオートクレーブを水素で３回パージして、２０psiの圧力を有する水素で充填した。得られた反応器を室温で２４時間撹拌した。水素を放出した後、オートクレーブを開いて、反応混合物を蒸発させた。
残留物を、短シリカゲルプラグを通過させて、水素化生成物β−アミノ酸誘導体を得た。少量の試料をキラルＧＣまたはＨＰＬＣ分析にかけた。
３−アセトアミド−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−プロパン酸メチル：
98.5% ee, [α]25D=-79.5°;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.00 (s, 3H), 2.83 (dd, J=15.7, 6.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.94 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 2H), 6.72 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ23.8, 40.2, 49.5, 52.2, 115.4, 127.9, 128.0, 128.4, 129.0, 133.3, 137.3, 158.6, 169.7, 172.1; MS (ESI) m/z 328 (M++1); HRMS 計算値C19H22NO4 3281549, 実測値 328.1553. キラルHPLC条件 ((s, s)-whelk-01): 溶媒 ヘキサン:イソプロパノール (1: 1); 流量 1 mL/分; 保持時間 8.2分 (R), 13.1分 (S)。
実施例４：エナミドの不斉水素化
表．ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）を使用するα−アリールエナミドのＲｈ−触媒による不斉水素化
Figure 2005509012
 ［ａ］条件：詳細については実験の項参照。エナミドは、文献の方法に従って製造した。［ｂ］Ｒ絶対配置は、旋光を報告されたデータと比較することによって指定した。eeは、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｌｅｃｔ １０００カラムを使用するキラルＧＣによるかまたは（Ｒ,Ｒ）−Ｐｏｌｙ Ｗｈｅｌｋ−０１カラムを使用するキラルＨＰＬＣによって決定した。
実施例５：Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）触媒を使用するエナミドの不斉水素化に対する高ターンオーバー
触媒として［Ｒｈ（ＮＢＤ）ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）］+ＳｂＦ6 -を用いる不斉水素化：
Figure 2005509012
α−デヒドロアミノ酸の水素化のための手順：
グローブボックス内の２０mLの脱気したメタノール中のα−（アセチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸メチル（２.１９ｇ、１０ミリモル）の溶液に、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（１）］ＳｂＦ6（メタノール中の０．００１Ｍ溶液１ｍｌ、０.００１ミリモル）を加えた。水素化を、４０psiのＨ2下、室温で８時間実施した。水素を注意深く放出させた後、反応混合物を短シリカゲルカラムを通過させて、触媒を除去した。（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルのエナンチオマー過剰率は、直接キラルＧＣによって測定した。（転化率：１００％、ee：９９.８％、ＴＯＮ：１０,０００）
実施例６：Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ（１）触媒を使用するイタコン酸誘導体の不斉水素化
Figure 2005509012
 ［ａ］条件：触媒前駆体＝［Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ）（ｎｂｄ）］ＳｂＦ6（１モル％）、室温、２０psi Ｈ2、ＴＨＦ。生成物の絶対配置は、報告されたデータとの比較によって決定した。［ｂ］大部分の基質（エントリー１を除く）は、２／１から＞１０／１までの範囲の粗製Ｅ／Ｚ混合物として使用した。［ｃ］水素化生成物のジメチルエステルへの変換後にキラルＧＣまたはＨＰＬＣカラム上で決定した。
実施例７：［Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ（１））］触媒を使用するアリールエノールアセテートの不斉水素化
Figure 2005509012
 ［ａ］条件：触媒前駆体＝［Ｒｈ（ＴａｎｇＰｈｏｓ）（ｎｂｄ）］ＳｂＦ6（１モル％）、室温、２０psi Ｈ2、ＥｔＯＡｃ。生成物の絶対配置は、報告されたデータとの比較によって決定した。［ｂ］キラルＧＣカラム［ｃｈｉｒａｌ ｓｅｌｅｃｔ１０００］上で決定した。
実施例８：不斉触媒作用のためのキラルＰＮリガンドの合成
Ｉｒに触媒された不斉水素化は、やはり高度に基質−依存性であるので、Ｉｒに触媒された水素化のための新規の有効なキラルリガンドの開発は、継続する挑戦である。新規な種類のキラルＰ,Ｎリガンド、ホスホラン−オキサゾリン、を下記のようにして開発した：
Figure 2005509012
−７８℃で、エーテル（１００mL）中の（−）−スパルテイン（１４.４mL、６２.５ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、３９mL、６２.５ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。エーテル（１５０mL）中の２（１０ｇ、５６.８ミリモル）の溶液を滴加した。添加は、１時間のうちに完了した。得られた反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却した。この懸濁液に２時間ＣＯ2を通して泡立たせた。次にこれを、１Ｎ ＨＣｌ（２００mL）、続いてＥｔＯＡｃ（２００mL）の添加によってクェンチした。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２００mL）、Ｈ2Ｏ（２００mL）、およびブライン（１００mL）で逐次洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（３００mL）で処理した。得られた透明な溶液を２Ｎ ＨＣｌの添加によって中和した。沈殿を真空濾過によって集めて、生成物（８.０ｇ、７２％ee、６４％収率）を得た。eeは、ＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ中のＴＭＳＣＨＮ2溶液で処理することによって生成物をその相当するメチルエステルに変換することによって決定した［メチルエステルに対するＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム；ｈｅｘ：ｉｐｒ＝９５：５；８.８分、１１.３分］。生成物の試料（７.５ｇ）をエタノールから２回再結晶させて、４.５ｇのエナンチオマー的に純粋な生成物３（＞９９.９％ee、４０％全収率）を得た。
3: [α]D20=16.9°(c=0.9, CHCl3); 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ1.35 (d, 3JHP=17.0 Hz, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 3.34 (m, 1H); 13C NMR (90 MHz, CD3OD) δ25.4 (d, 2jCP=1.7 Hz), 26.0 (d, 2JCP=2.2 Hz), 31.3 (d, 2JCP=7.3 Hz), 32.8 (d, JCP=48.8 Hz), 36.1 (d, JCP=44.1 Hz), 46.4 (d, JCP=36.0), 172.9; 31P NMR
(145 MHz, CD3OD) δ89.3 (s); APCI MS 121 (M++H) ; HRMS 計算値 C9H18PSO2 221.0765, 実測値 221.0762。
3のメチルエステル: [α]D 20=42.6°(c=1, CHCl3); 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, 3JHP=16.8 Hz, 9H), 1.69 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ25.2 (d, 2.7 Hz), 25.4 (d, 2JCP=1.8 Hz), 29.9 (d, 2JCP=7.4 Hz), 31.7 (d, JCP=47.9 Hz), 35.3 (d, JCP=43.5 Hz), 45.4 (d, JCP=35.5 Hz), 52.7, 170.0; 31P NMR (145 MHz, CDCI3) δ87.8; APCI MS 235 (M++H); HRMS 計算値 C10H20PSO2 235.0922 実測値 235.0909。
Figure 2005509012
 １０mLのＤＭＦ中の３（２.２７ミリモル）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１.３ｇ、６.８２ミリモル）、ＨＯＢＴ．Ｈ2Ｏ（０.５２ｇ、３.４１ミリモル）、キラルアミノアルコール（３.４１ミリモル）、トリエチルアミン（１.９mL、１３.６ミリモル）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物に３０mLの２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。次に、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、縮合生成物を７０〜８０％収率で得た。
１０mLのＣＨ2Ｃｌ2中の縮合生成物（１.６７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１.９８mL、６.６８ミリモル）およびトリエチルアミン（１.３８mL、１６.７ミリモル）の混合物に０℃で２５８μＬ（３.３４ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。添加後に、得られた混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに再溶解させて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な４ａ〜ｆを７０〜８０％収率で得た。
4a: [α]20D=-75.1°(c=0.9, CHCl3), 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ0.81 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, 3JHP=16.5 Hz, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.94 (t, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (t, 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ18.7, 19.4, 25.4 (m), 30.6 (d, 2JCP=7.9 Hz), 31.8 (d, JCP=47.5 Hz), 32.0, 33.1, 35.2 (d, JCP=43.4 Hz), 38.8 (d, JCP=39.5 Hz), 70.6, 72.4, 163.9; 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ88.0; APCI MS 288 (M++H); HRMS 計算値 C14H27NOPS 288.1551実測値 288.1549。
4b: [α]20 D=-75.9°(c=0.9, CHCl3), 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ0.83 (s, 9H), 1.25 (d, 3JHP=16.4 Hz, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.38 (m, 2H),
3.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.01 (t, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, 8.5 Hz, 1H); 13C NMR
(90 MHz, CDCl3) δ25.6 (d, 2JCP=1.6 Hz), 26.5, 30.6 (d, 2JCP=7.9 Hz), 31.9 (d, JCP=47.2 Hz), 32.0, 33.8, 35.3 (d, JCP=43.6 Hz), 38.9 (d, JCP=40.0 Hz), 69.1, 75.9, 163.9; 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ87.3; ESI MS 302 (M++H); HRMS 計算値 C15H29NOPS 302.1707 実測値 302.1716。
4c: [α]20 D=-98.9°(c=1, CHCl3), 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ1.24 (d, 3JHP=16.6 Hz, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (t, 8.3 Hz, 1H), 4.58 (t, 8.3 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.19 (m, 5H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ25.0 (d, 2JCP=1.1 Hz), 30.2 (d, 2JCP=7.7 Hz), 31.3 (d, JCP=47.3
Hz), 31.5, 34.8 (d, JCP=43.4 Hz), 38.6 (d, JCP=39.2 Hz), 69.6, 74.9, 127.3 (m),
142.3, 165.2 (d, 2JCP=4.6 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ88.8; APCI MS 322 (M++H); HRMS 計算値 C17H25NOPS 322.1395 実測値 322.1409。
4d: [α]20 D=-54.2°(c=1, CHCl3), 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ1.17 (d, 3JHP=16.5 Hz, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.58 (dd, 8.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, 5.5 Hz, 13.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, 9.6 Hz, 17.3 Hz, 1H), 3.88 (t, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (t, 8.5 Hz), 4.3 (m, 1H), 7.13 (m, 5H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ24.4, 24.6 (d, 2JCP=1.2 Hz), 29.8 (d, 2JCP=8.0 Hz), 30.9 (d, JCP=47.4 Hz), 34.3 (d, JCP= 43.4 Hz), 37.8 (d, JCP=39.1 Hz), 41.5, 66.8, 71.3, 125.8, 127.9, 128.8 (m), 163.7 (d, 2JCP=4.7 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ88.5 ;APCI MS 336 (M++H); HRMS 計算値 C18H27NOPS 336.1551 実測値 336.1542。
4e: [α]20 D=-83.9°(c=1, CHCl3), 1H NMR (360 MHz,CDCl3) δ0.67 (t, 6.4 Hz, 6H), 1.04 (d, 3JHP=16.4 Hz, 9H), 1.43 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.19 (m,
2H), 3.00 (m, 1H), 3.60 (t, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1 H), 4.08 (m, 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ22.3, 22.5, 24.4, 24.6, 24.9, 29.8 (d, 2JCP=7.9 Hz), 30.9 (d, JCP=47.4 Hz), 31.4 Hz, 34.3 (d, JCP=43.4 Hz), 37.9 (d, JCP=39.4 Hz), 45.3, 64.1, 72.6, 162.9 (d, 2JCP=4.6 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ88.0; ESI MS 302 (M++H); HRMS 計算値 C15H28NOPS 302.1708 実測値 302.1715。
4f: [α]20 D=+28.6°(c=0.9, CHCI3), 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ0.82 (d, 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, 3JHP=16.4 Hz, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.95 (t, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (t, 8.2 Hz); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ18.6, 20.0, 25.2, 25.4 (d, 2JCP=1.4 Hz), 30.7 (d, 2JCP=7.8 Hz), 32.8 (d, JCP=47.6 Hz), 32.0, 33.2, 35.1 (d, JCP=43.6 Hz), 38.7 (d, JCP=39.8 Hz), 70.6, 72.8, 163.7 (d, 2JCP=4.5 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ87.9 ; ESI MS 288 (M++H); HRMS 計算値 C14H27NOPS 288.1551 実測値 288.1545。
Figure 2005509012
一般手順：
Ｎ2−フラッシュしたシュレンクフラスコに５.０ｇのラネーＮｉ ２８００スラリーを装入した。このラネーＮｉをメタノール（１０mL×３）、エーテル（１０mL×３）、および乾燥させた脱気したＣＨ3ＣＮ（１０mL×３）で逐次洗浄した。次にこのフラスコに、カニューレによってＣＨ3ＣＮ（２０mL）中の４ａ〜ｆ（１.５ミリモル）の溶液を移した。得られた混合物をＮ2下で２日間撹拌した。次に混合物をＮ2下で濾過した。ラネーＮｉ固体をＣＨ3ＣＮ（１０mL×５）で洗浄した。濾液と合わせたＣＨ3ＣＮをＮ2下で蒸発させて、油性残留物を得た。残留物を、Ｎ2下でＡｌ2Ｏ3（塩基性）プラグを通過させて、純粋な油性生成物５ａ〜ｆ（８０〜９５％）を得た。
5a: 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.88 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, 6.8 Hz, 6.8 Hz),
1.08 (d, 3JHP=11.9 Hz, 9H), 1.72 (m, 4H), 2.01 (b, 3H), 2.81 (b, 1H), 3.85 (b, 1 H), 3.95 (t, 7.6 Hz, 1H), 4.20 (t, 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) δ18.3, 18.8, 23.3 (d, 2JCP=17.5 Hz), 27.6 (d, 2JCP=14.5 Hz), 29.0, 29.1 (d, JCP=18.4 Hz), 33.2 (d, JCP=19.9 Hz), 36.9 (d, JCP=20.2 Hz), 70.2, 72.4, 169.1 (d, 2JCP=15.9 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2) δ26.0 ; ESI MS 256 (M++H); HRMS 計算値 C14H27NOP 256.1830 実測値 256. 1820。
5b: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ0.71 (s, 9H), 0.90 (d, 3JHP=11.9 Hz, 9H), 1.56 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 2.73 (b, 1H), 3.65 (m), 3.92 (t, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (t, 9.3 Hz, 1H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ21.9 (d, 2JCP=17.6 Hz), 24.8, 26.4 (d, 2JCP=14.2 Hz), 27.7 (d, 2.84 Hz), 28.9 (d, JCP=18.0 Hz), 32.4 (d, JCP=70.0 Hz), 35.8 (d, JCP=19.8 Hz), 67.7, 74.4, 168.9 (d,, 2JCP=15.9 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3) δ25.2; ESI MS 270 (M++H); HRMS 計算値C15H29NOP 270.1987 実測値 270.1972。
5c: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2) δ0.98 (d, 3JHP=12.0 Hz, 9H), 1.66 (m, 3H), 1.92 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.91 (t, 7.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, 8.3 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.17 (m, 5H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2) δ23.5 (d, 2JCP=17.6 Hz), 27.9 (d, 2JCP=14.4 Hz), 29.2 (d, 2JCP=2.1 Hz), 29.4 (d, JCP=18.7 Hz), 33.4, 37.1 (d, JCP=20.1 Hz), 70.1, 75.3, 127.0-129.1 (m), 144.0, 172.0 (d, 2JCP=15.8 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ27.4; ESI MS 290 (M++H); HRMS 計算値C17H24NOP 290.1674 実測値 290.1663。
5d: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ1.06 (d, 3JHP=11.9 Hz, 9H), 1.74 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 2.67 (dd, 7.5 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.74 (m,1H), 2.96 (dd, 6.1 Hz, 13.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, 7.0 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.28 (m,
5H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2)δ23.4 (d, JCP=17.9 Hz), 27.8 (d, 2JCP=14.4 Hz), 29.1 (d, 2JCP=2.2 Hz), 29.3 (d, JCP=18.7 Hz), 33.4 (d, 2JCP=1.2 Hz), 37.1 (d, JCP=20.0 Hz), 42.5, 68.0, 72.2, 126.8, 128.9, 130.0, 139.2, 170.9 (d, 2JCP=15.8 Hz)
; 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ26.7; ESI MS 304 (M++H); HRMS 計算値 C18H27NOP 304.1830 実測値 304.1836。
5e: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ0.86 (d, 4.3 Hz, 3H), 0.92 (d, 4.3 Hz, 3H), 1.03 (d, 3JHP=11.9 Hz, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.95 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.75 (t, 7.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.25 (dd, 8.0 Hz, 9.1 Hz, 1H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2)δ23.1, 23.3 (d, 2JCP=17.7 Hz), 26.0, 27.8 (d, 2JCP=14.4 Hz), 29.1 (d, 2JCP=2.4 Hz), 29.2 (d, JCP=18.7Hz), 33.3 (d, 1.6 Hz), 37.1 (d, JCP=19.9 Hz), 46.3, 65.2, 73.4, 169.9 (d, 2JCP=15.8 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ26.1; ESI MS 270 (M++H); HRMS 計算値 C15H28NOP 270.1987 実測値 270.2042。
5f: 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ0.73 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, 3JHP=12.0 Hz, 9H), 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (t, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (t, 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ16.6, 17.9, 21.8 (d, 2JCP=17.4 Hz), 26.5 (d, 2JCP=14.3 Hz), 27.5 (d, 2JCP=2.4 Hz), 27.8 (d, JCP=18.0 Hz), 31.3, 31.9 (d, 1.1 Hz), 35.5 (d, JCP=19.8 Hz), 68.5, 70.6, 169.0 (d, 2JCP=15.5 Hz); 31P NMR (145 MHz, CDCl3)δ25.9 ; ESI MS 256 (M++H); HRMS 計算値 C14H27NOP 256.1830 実測値 256.1805。
実施例９、Ｉｒ−ＰＮ化合物の製造
Figure 2005509012
一般手順：
シュレンクチューブに５ａ〜ｆ（０.３４６ミリモル）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（１１６mg、０.１７３ミリモル）、および乾燥させた脱気したＣＨ2Ｃｌ2（４mL）を加えた。濃赤色混合物を、その場で31Ｐ ＮＭＲが、出発物質が消費されたことを示すまで、Ｎ2下で１時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎａ［ＢＡＲＦ］（４５３mg、０.５１９ミリモル）を加え、続いて脱気したＨ2Ｏ（５mL）を加えて、得られた二相混合物を３０分間激しく撹拌した。２つの層を分離して、水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を蒸発させて、褐色残留物を得て、これをその後、Ａｌ2Ｏ3プラグ（溶離剤：ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：２）を通過させて、純粋な橙色生成物６ａ〜ｆを５０〜７０％収率で得た。
6a: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ0.74 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, 7.0 Hz, 3H), 1.17
(d, 3JHP=15.4 Hz, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.83-2.40 (m, 13H), 3.09 (m, 1H), 4.13 (m,
3H), 4.51 (t, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, 3.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 7.59 (s, 4H), 7.73 (s, 8H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2)δ14.0, 19.0, 24.0 (d, 2JCP=25.6 Hz), 27.1 (d, 2JCP=3.5 Hz), 27.8, 30.1 (d, 1.9 Hz), 31.1, 32.2 (d, 1.9 Hz), 32.5 (d, JCP=23.4 Hz), 33.9 (d, 2.1 Hz), 36.2 (d, 3.7 Hz), 37.8 (d, JCP=30.0 Hz), 60.6, 63.1, 70.0, 73.0, 90.3 (d, 11.8 Hz), 93.5 (d, 10.9 Hz), 118.0 (t), 120.7, 123.7, 126.7, 129.3 (dd, 28.4 Hz, 58.6 Hz), 135.4 (t, 92.9 Hz), 162.3 (q, 49.6 Hz), 190.1 (d, 2JCP=19.7 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ51.9; ESI+ MS: 556 (陽イオン+1); ESI- MS: 863 (陰イオン); HRMS 計算値 IrC22H39NOP 556.2320 実測値 556.2318 ; HRMS 計算値 C32H12F24B 863.0649 実測値 863.0650。
6b: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2) 0.88 (s, 9H), 1.15 (d, 3JHP=15.4 Hz, 9H), 1.43 (b, 2H), 1.60-2.40 (m, 11 H), 2.87 (d, 7.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (b, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.73 (dd, 1.8 Hz, 9.8 Hz), 5.02 (b, 1H), 7.48 (s, 4H),
7.64 (s, 8H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2)δ23.7, 24.0, 25.5, 26.0, 25.5, 27.3 (d, 2JCP=3.4 Hz), 29.4, 31.5 (d, JCP=25.5 Hz), 34.0, 34.8, 35.7, 37.2 (d, JCP=30.3 Hz), 37.7, 56.5, 65.2, 71.1, 75.2, 86.0 (d, 16.5 Hz), 96.0 (d, 8.1 Hz), 111.8 (t), 120.7, 123.7, 126.7, 129.4 (dd, 28.5 Hz, 62.7 Hz), 135.4 (t), 162.3 (q, 49.4 Hz), 188.4 (d, 2JCP=17.9 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ42.4; ESI+ MS: 570 (陽イオン+1); HRMS 計算値 IrC23H41NOP 570.2477 実測値 570.2437 ; HRMS 計算値 C32H12F24B 863.0649 実測値 863.0633。
6c: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ1.09 (d, 3JHP=15.5 Hz, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 11H), 3.19 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.46 (dd, 5.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.93 (dd, 9.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H),
7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (s, 4H), 6.65 (s, 8H); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2)δ23.1 (d, 2JCP=26.5 Hz), 27.3, 27.6, 28.0, 28.5, 30.9, 31.4, 33.0 (d, JCP=23.6 Hz), 33.9, 35.4, 37.1 (d, JCP=29.9 Hz), 61.7, 62.6, 69.4, 81.3, 93.3 (d, 11.6 Hz), 94.2 (d, 13.9 Hz), 118.3, 121.3, 124.0, 126.5, 126.7, 129.6 (dd, 25.2 Hz, 67.1 Hz), 130.5 (m), 135.6, 139.2, 162.5 (q, 49.5 Hz), 191.3 (d, 2JCP=19.8 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ53.7; ESI+ MS: 590 (陽イオン+1); HRMS 計算値 IrC25H37NOP 590.2164 実測値 570.2120。
6d: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ1.18 (d, 3JHP=15.5 Hz, 9H), 1.64 (m, 3H), 1.80-2.50 (m, 11H), 2.61 (dd, 9.8 Hz, 14.1 Hz, 1H), 3.06 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.49 (t, 9.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, 2.7 Hz, 9.4 Hz), 4.98 (m, 1H), 5.12 (b, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.57 (s, 4H), 7.73 (s, 8H); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2)δ23.7 (d, 2JCP=24.6 Hz), 26.6, 27.0 (d, 2JCP=3.7 Hz), 27.2, 30.0 (d, JCP=15.4 Hz), 32.1, 32.3 (d, 6.3 Hz), 33.4, 36.3 (d, 3.7 Hz), 36.7 (d, JCP=30.1 Hz),
41.4, 60.4, 64.0, 65.2, 76.6, 88.9 (d, 12.6 Hz), 94.3 (d, 10.3 Hz), 117.8, 120.9, 123.6, 126.3, 128.3, 129.1 (m), 129.6, 134.5, 135.2, 162.0 (q, 49.5 Hz), 190.1 (d, 2JCP=19.2 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ52.0; ESI+ MS: 604 (陽イオン+1); HRMS 計算値 IrC26H39NOP 604.2320 実測値 604.2322。
6e: 1H NMR (360 MHz, CD2Cl2)δ0.93 (d, 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, 6.5 Hz), 1.18 (d,
3JHP=15.5 Hz, 9H), 1.39 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.80-2.50 (m, 11H), 3.06 (d, 7.6
Hz), 3.98 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.57
(s, 4H), 7.73 (s, 8H); 13C NMR (90 MHz, CD2Cl2)δ21.6, 23.8, 23.9 (d, 2JCP=24.6
Hz), 25.8, 26.5, 27.1 (d, 2JCP=3.7 Hz), 27.4, 30.2, 32.3 (d, JCP=24.1 Hz), 32.5, 33.8, 36.4 (d, 3.8 Hz), 37.0 (d, JCP=30.2 Hz), 45.0, 60.4, 63.3, 64.0, 77.6, 89.2 (d, 12.4 Hz), 64.6 (d, 40.9 Hz), 118.1 (t), 120.7, 123.7, 126.7, 129.5 (dd, 37.7Hz, 76.2 Hz), 135.4 (t, 103.7 Hz), 162.4 (q, 49.7 Hz), 189,5 (d, 2JCP=24.6 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ51.3; ESI+ MS: 570 (陽イオン+1); HRMS 計算値 IrC23H41NOP 570.2477 実測値 570.2423。
6f: 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ0.79 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, 7.1 Hz, 3H), 1.18
(d, 3JHP=15.5 Hz, 9H), 1.80-2.30 (m, 12H), 2.40 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.18 (m,
1H), 3.93 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.52 (t, 9.4 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.75 (dd, 3.6 Hz, 9.7 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.61 (s, 4H), 7.77 (s, 8H); 13C NMR (100 MHz,
CD2Cl2)δ14.3 (d, 9.6 Hz), 18.6 (d, 3.5 Hz), 22.6 (d, 2JCP=29.7 Hz), 27.1 (d, 2JCP=4.6 Hz), 27.6, 27.7, 31.5, 31.8, 32.5, 33.5 (d, JCP=21.2 Hz), 35.1, 36.4 (d,
JCP=30.4 Hz), 62.5 (d, 7.5 Hz), 65.4, 68.9, 73.3, 85.6 (d, 14.2 Hz), 94.9 (d, 8.7 Hz), 117.7, 120.9, 123.6, 126.3, 129.2 (dd, 37.2 Hz, 68.5 Hz), 135.2, 162.1 (q, 49.7 Hz), 187.0 (d, 2JCP=20.9 Hz); 31P NMR (145 MHz, CD2Cl2)δ60.0 ; ESI+ MS:
556 (陽イオン+1); ESI-MS: 863 (陰イオン) ; HRMS 計算値 IrC22H39NOP 556.2320 実測値 556.2309 ; HRMS 計算値 C32H12F24B 863.0649 実測値 863.0650。
実施例１０：未官能化アルケンの不斉還元
一般水素化手順：
ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中のオレフィン基質（０.２ミリモル）の溶液に、窒素下でＩｒ錯体６（２マイクロモル、１モル％）を加えた。次にこの溶液をオートクレーブ内に移した。水素化を５０バールのＨ2下、室温で１２〜４８時間実施した。水素を注意深く放出した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解させて、これをその後、短シリカゲルプラグを通過させて、触媒を除去した。
得られた溶液をキラルＧＣまたはＨＰＬＣのために直接使用して、エナンチオマー過剰率を測定した。
メチルスチルベンのＩｒに触媒された不斉水素化
Figure 2005509012
 ［ａ］詳細な条件については実験の項参照。［ｂ］eeは、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪＨ］によって決定した。［ｃ］絶対配置は、旋光を報告されたデータと比較することによって指定した。
β−メチル桂皮酸エステルのＩｒに触媒された不斉水素化
Figure 2005509012
 ［ａ］詳細な条件については実験の項参照。［ｂ］eeは、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪＨ］またはキラルＧＣ［Ｃｈｉｒａｌｓｅｌｅｃｔ １０００］によって決定した。［ｃ］絶対配置は、旋光を報告されたデータと比較することによるかまたは類推によって指定した。
一連の(Ｅ)−α,β―不飽和エステルを公知手順に従ってヘック反応によって製造した：Littke, A. F.；Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 6989-7000。シュレンクフラスコにハロゲン化アリール（６.６ミリモル）、クロトン酸メチル（１.４０mL、１３.２ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）2（１５１mg、１６５マイクロモル）、Ｃｙ2ＮＭｅ（１.５５mL、７.２６ミリモル）、脱気した乾燥したジオキサン（２０mL）、そして次にtＢｕ3Ｐ（６７mg、０.３３ミリモル）を加えた。全混合物をＮ2下、室温で一晩撹拌した。反応の終わりに、混合物をＥｔ2Ｏで希釈して、シリカゲルのパッドを通して十分に洗浄しながら濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を７０〜８０％収率で得た。
7: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.62 (d, 1.3 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.17 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.51 (m, 2H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ18.4, 51.5, 117.1, 126.7, 128.9, 129.5, 142.6, 156.3, 167.7; APCI MS: 177 (M++1); HRMS 計算値 C11H13O2 177.0916 実測値 177.0906。
8: 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ2.55 (d, 1.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.09 (d, 1.2 H
z, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 2H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ18.2, 51.3, 115.6 (d, 21.6 Hz), 116.8, 128.8 (d, 32.0 Hz), 138.4, 154.7, 162.1, 164.8, 167.3 ;APCI MS: 195 (M++1); HRMS 計算値 C11H12O2F 195.0821 実測値 195.0824。
9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.58 (d, 1.3 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.14 (dd, 1.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ18.3, 51.6, 117.5, 128.0, 129.1, 135.5, 140.9, 154.8, 167.5 ;APCI MS: 211 (M++1); HRMS 計算値 C11H12O2Cl 211.0526 実測値 211.0519。
10: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.40 (s, 3H), 2.61 (d, 1.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H),
6.17 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ18.3, 21.6, 51.5, 116.2, 126.7, 129.6, 139.6, 156.2, 167.8; APCI MS: 191 (M++1); HRMS 計算値 C12H15O2 191.1072 実測値 191.1058。
11: 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ2.59 (d, 1.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.15 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, 8.1 Hz, 2H), 2.55 (dd, 2.0 Hz, 7.9 Hz); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ18.1, 51.3, 117.7, 119.2, 121.0, 121.1, 128.0, 140.9, 149.9, 154.3, 167.1;
12: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.58 (d, 1.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
6.13 (dd, 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, 2.1 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, 2.1 Hz,
6.8 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ18.0, 51.4, 55.7, 114.2, 115.2, 134.5, 155.6, 160.9, 167.8; APCI MS: 207 (M++1); HRMS 計算値 C12H15O3 207.1021 実測値 207.1023。
13: 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ2.40 (s, 3H), 2.60 (d, 1.0 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H),
6.16 (d, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.29 (m, 3H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ18.2, 21.6, 51.2, 116.8, 123.6, 127.2, 128.6, 130.0, 138.3, 142.4, 156.3, 167.5 ; ESI MS: 191 (M++1) ; HRMS 計算値 C12H15O2 191.1072 実測値 191.1091。
14: 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ2.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.90 (m, 3H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ21.9, 51.3, 120.4, 124.4, 125.4, 126.2, 126.5, 128.4, 128.7, 130.3, 133.9, 142.2, 157.6, 167.2; ESI MS: 227 (M++1); HRMS 計算値 C15H15O2 227.1072 実測値 227.1066。
15: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.90 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ18.4, 51.6, 117.5, 124.4, 126.4, 127.0, 127.2, 128.0, 128.6, 128.9, 133.5, 133.9, 139.6, 156.1, 167.7; APCI MS: 227 (M++1); HRMS 計算値 C15H15O2 227.1072 実測値 227.1064。
新規水素化生成物の分析データおよびＧＣまたはＨＰＬＣ条件
7の水素化生成物:
98% ee; [α]20 D=-15.5°(c=0.7, CHCl3); キラルHPLC: Chiralcel OJH, hex: iPr=95:5, tR=7.9分 (R), 9.0分 (S); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.58 (dd, 8.2 Hz, 15.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, 6.9 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 7.31 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ22.2, 36.9, 43.2, 51.9, 126.8, 127.1, 128.9, 146.1, 173.3; APCI MS: 196 (M++NH4 +); HRMS 計算値 C11H18NO2 196.1338 実測値 196.1335。
8の水素化生成物:
95% ee; [α]20 D=-1.9°(c=0.5, CHCl3); キラルGC: Chiralselect 1000, 140℃, tR=1
9.3分 (S), 19.9 (R); 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ1.31 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.60 (m, 2H),
3.30 (m,1H), 3.64 (s, 3H), 7.16 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ22.2, 36.2, 43.0, 51.9, 121.4, 128.4, 144.7, 148.1, 172.9; APCI MS: 214 (M++NH4 +); HRMS 計算値 C11H17FNO2 214.1243 実測値 214.1248。
9の水素化生成物:
98% ee; [α]20 D=-32.4°(c=1.1, CHCl3); キラルGC: Chiralselect 1000, 140℃, tR=53.7分 (S), 55.5分 (R); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.29 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.27 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ22.2, 36.3, 43.0, 52.0, 128.5, 129.0, 132.4, 144.5, 173.0; APCI MS: 230(M++NH4 +); HRMS 計算値 C11H17ClNO2 230.0948 実測値 230.0942。
10の水素化生成物:
97% ee; [α]20 D=-2.4°(c=0.3, CHCl3); キラルGC: Chiralselect 1000, 140℃, tR=27.1分 (S), 27.7分 (R); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.31 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (dd, 8.2 Hz, 15.1 Hz, 1H), 2.64 (dd, 7.0 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 7.14 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ21.4, 22.3, 36.4, 43.2, 51.9, 127.0, 129.6, 136.3, 143.1, 173.3; ESI MS: 210(M++NH4 +); HRMS 計算値C12H20NO2 210.1494 実測値 210.1479。
11の水素化生成物:
97% ee; [α]20 D=-23.4°(c=0.3, CHCl3); キラルGC: Chiralselect 1000, 140℃, tR=20.0分 (S), 20.5分 (R); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.20 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ22.4, 36.2, 43.2, 51.9, 115.5, 128.5, 141.7, 160.6, 163.1, 173.1; ESI MS: 280(M++NH4 +); HRMS 計算値 C12H17F3NO3 280.1161 実測値 280.1173。
12の水素化生成物:
97% ee;[α]20 D=-23.8°(c=0.7, CHCl3); キラルHPLC:Chiralcel OJH, hex :iPr=95:5,
tR=12.1分 (R), 13.9分 (S); 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ1.27 (d, 7.5 Hz, 3H), 2.52 (dd, 8.0 Hz, 15.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, 7.1 Hz, 15.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.83 (m, 2H), 7.15 (m, 2H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ22.1, 35.9, 43.2, 51.6, 55.4, 114.1, 127.8, 138.1, 158.3, 173.1; ESI MS: 226(M++NH4 +); HRMS 計算値C12H20NO3 226.1443 実測値 226.1425。
13の水素化生成物:
99% ee; [α]20 D=-20.2°(c=0.5, CHCl3); キラルGC: Chiralselect 1000, 140℃, tR=47.0分 (S), 48.0分 (R); 1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ1.31 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (dd, 8.4 Hz, 15.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, 6.7 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.04 (m, 3H), 7.21 (m, 1H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3)δ21.6, 22.0, 35.5, 36.5, 42.9, 51.6, 123.9, 127.4, 127.7, 128.6, 138.2, 145.9, 173.1; ESI MS: 210 (M++NH4 +); HRMS 計算値 C12H20NO2 210.1494 実測値 210.1479。
14の水素化生成物:
98% ee;[α]20 D=+1.8°(c=0.72, CHCl3); キラルHPLC: Chiralcel OJH, hex: iPr=99:1, tR=32.2分 (R), 36.5分 (S); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.48 (d, 6.9 Hz, 3H), 2.67
(dd, 9.3 Hz, 15.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, 5.3 Hz, 15.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.77 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ21.6, 31.2, 42.7, 51.9, 122.7, 123.4, 125.9, 126.5, 127.4, 129.4, 131.5, 134.4, 142.1, 173.5 ; ESI MS: 246(M++NH4 +); HRMS 計算値 C15H20NO2 246.1494 実測値 246.1497。
15の水素化生成物:
95% ee;[α]20 D=-40.2°(c=1.2, CHCl3); キラルHPLC: Chiralcel OJH, hex : iPr=99:1, tR=65.2分 (R), 70.9分 (S); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.43 (d, 7.0 Hz, 3H), 2.68 (dd, 8.1 Hz, 15.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, 7.0 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ22.2, 37.0, 43.1, 52.0, 125.4, 125.8, 125.9, 126.4, 128.0, 128.1, 128.6, 132.8, 134.0, 143.6, 173.3 ; ESI MS: 246(M++NH4 +); HRMS 計算値 C15H20NO2 246.1494 実測値 246.1481。
実施例１０：下記のビスホスフィンの合成および構造
ＴａｎｇＰｈｏｓ型リガンドの合成および適用
Figure 2005509012
 下記の構造を有するキラルビスホスフィンを、上に概略を示した手順によって製造した：
Figure 2005509012
 相当するビスホスフィンスルフィドのＸ−線構造を得て、下に示す：
Figure 2005509012
 さらに別の適用
このリガンドを含むＲｈ−化合物は、エナミド［例えば、ＰｈＣＨ（ＮＨＡｃ）ＣＨＣＯＯＥｔのＥ／Ｚ混合物］を水素化してベータアミノ酸を製造するための有効な触媒である（９９％eeまでが達成された）。
Figure 2005509012
本発明を好ましい態様に特に言及しながら説明した。前記の詳細な説明および実施例が本発明を単に具体的に説明するものであることは、理解されるべきである。その種々の代替物および変更は、本発明の精神および範囲から離れることなく当業者によって工夫されることができる。したがって、本発明は、添付した特許請求の範囲の範囲内に入るすべてのそのような代替物、変更、および変形物を包含することを意図している。

Claims (29)

  1. 下記式：
    Figure 2005509012
     ｛式中、
    Ｘは、(ＣＲ4Ｒ5)n、(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)nおよび式：
    Figure 2005509012
     によって表される基から成る群から選択される二価基であり；
    ここで各ｎは、独立して１〜６までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そして
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択され；
    Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから成る群から選択され；
    Ｅは、ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2(キラルオキサゾリン)、ＣＲ’２(キラルオキサゾリン)、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2(ｏ−置換ピリジン)、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨおよび式：
    Figure 2005509012
     ［ここでＹは、(ＣＲ4Ｒ5)mおよび(ＣＲ4Ｒ5)m−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)mから成る群から選択され；
    ここで各ｍは、独立して０〜３までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そしてＺは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択され
    る］によって表される基から成る群から選択される｝
    によって表されるキラルリガンドまたはそのエナンチオマー。
  2. Ｘが(ＣＨ2)n（ここでｎは、１ないし６である）、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ(Ｒ’)ＣＨ(Ｒ’)、ＣＨ2ＣＨ(ＯＲ’)ＣＨ(ＯＲ’)、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ’ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2および式：
    Figure 2005509012
     （ここでＲ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキルおよび置換アリールから成る群から選択される）によって表される基から成る群から選択される、請求項１に記載のキラルリガンド。
  3. Ｙが(ＣＨ2)n（ここでｎは、０ないし３である）、ＣＨ2ＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ2ＰＲ’ＣＨ2、ＣＲ’2、ＣＯ、ＳｉＲ’2、Ｃ5Ｈ3Ｎ、Ｃ6Ｈ4、アルキレン、置換アルキレン、１,２−二価アリーレン、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、置換アリール、ヘテロアリールおよびフェロセンから成る群から選択される、請求項１に記載のキラルリガンド。
  4. リガンドがホスフィンボラン、ホスフィンスルフィドまたはホスフィンオキシドの形である、請求項１に記載のキラルリガンド。
  5. 式：
    Figure 2005509012
     （式中、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから成る群から選択され；そしてｎは、０ないし２である）によって表されるキラルリガンドおよびそのエナンチオマー。
  6. ｎが０、１または２であり、そしてＲがＣＨ3、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔ−Ｂｕ、１−アダマンチル、Ｅｔ3Ｃ、シクロ−Ｃ5Ｈ9、シクロ−Ｃ6Ｈ11、フェニル、ｐ−トリル、３,５−ジメチルフェニル、３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから成る群から選択される、請求項５に記載のキラルリガンド。
  7. リガンドがホスフィンボラン、ホスフィンスルフィドまたはホスフィンオキシドの形である、請求項５に記載のキラルリガンド。
  8. 下記式：
    Figure 2005509012
     によって表されるキラルリガンドおよびそのエナンチオマー。
  9. 下記式：
    Figure 2005509012
     によって表されるキラルリガンドおよびそのエナンチオマー。
  10. 式Ｌ１ないしＬ５２

    Figure 2005509012
    Figure 2005509012
    Figure 2005509012
    によって表される化合物から成る群から選択されるキラルリガンドおよびそのエナンチオマー。
  11. 遷移金属塩またはその錯体と、式：
    Figure 2005509012
     ｛式中、
    Ｘは、(ＣＲ4Ｒ5)n、(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)nおよび式：
    Figure 2005509012
     によって表される基から成る群から選択される二価基であり；
    ここで各ｎは、独立して１〜６までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そして
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択され；
    Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから成る群から選択され；
    Ｅは、ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2(キラルオキサゾリン)、ＣＲ’２(キラルオキサゾリン)、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2(
    ｏ−置換ピリジン)、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨおよび式：
    Figure 2005509012
     ［ここでＹは、(ＣＲ4Ｒ5)mおよび(ＣＲ4Ｒ5)m−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)mから成る群から選択され；
    ここで各ｍは、独立して０〜３までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そしてＺは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択される］によって表される基から成る群から選択される｝
    によって表される化合物から成る群から選択されるキラルリガンドまたはそのエナンチオマーとを接触させることを含む方法によって製造される触媒。
  12. 触媒がエナンチオマーのラセミ混合物である、請求項１１に記載の触媒。
  13. 触媒がエナンチオマーの非ラセミ混合物である、請求項１１に記載の触媒。
  14. 触媒がエナンチオマーの１つである、請求項１１に記載の触媒。
  15. 遷移金属がＡｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｔｉ、Ｖ、Ｒｅ
    およびＭｎから成る群から選択される、請求項１１に記載の触媒。
  16. 遷移金属がＣｕ、Ａｇ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、ＲｕおよびＩｒから成る群から選択される、請求項１５に記載の触媒。
  17. 遷移金属塩またはその錯体が、ＡｇＸ；Ａｇ(ＯＴｆ)；Ａｇ(ＯＴｆ)2；ＡｇＯＡｃ；ＰｔＣｌ2；Ｈ2ＰｔＣｌ4；Ｐｄ2(ＤＢＡ)3；Ｐｄ(ＯＡｃ)2；ＰｄＣｌ2(ＲＣＮ)2；(Ｐｄ(アリル)Ｃｌ)2；Ｐｄ(ＰＲ3)4；(Ｒｈ(ＮＢＤ)2)Ｘ；(Ｒｈ(ＮＢＤ)Ｃｌ)2；(Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ)2；(Ｒｈ(ＣＯＤ)2)Ｘ；Ｒｈ(ａｃａｃ)(ＣＯ)2；Ｒｈ(エチレン)2(ａｃａｃ)；(Ｒｈ(エチレン)2Ｃｌ)2；ＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3；Ｒｈ(ＣＯ)2Ｃｌ2；ＲｕＨＸ(Ｌ)2(ジホスフィン)；ＲｕＸ2(Ｌ)2(ジホスフィン)；Ｒｕ(アレン)Ｘ2(ジホスフィン)；Ｒｕ(アリール基)Ｘ2；Ｒｕ(ＲＣＯＯ)2(ジホスフィン)；Ｒｕ(メタリル)２(ジホスフィン)；Ｒｕ(アリール基)Ｘ2(ＰＰｈ3)3；Ｒｕ(ＣＯＤ)(ＣＯＴ)；Ｒｕ(ＣＯＤ)(ＣＯＴ)Ｘ；ＲｕＸ2(シメン)；Ｒｕ(ＣＯＤ)n；Ｒｕ(アリール基)Ｘ2(ジホスフィン)；ＲｕＣｌ2(ＣＯＤ)；(Ｒｕ(ＣＯＤ)2）Ｘ；ＲｕＸ2(ジホスフィン)；ＲｕＣｌ2(＝ＣＨＲ)(ＰＲ’3)2；Ｒｕ(ＡｒＨ)Ｃｌ2；Ｒｕ(ＣＯＤ)(メタリル)2；(Ｉｒ(ＮＢＤ)2Ｃｌ)2；(Ｉｒ(ＮＢＤ)2)Ｘ；(Ｉｒ(ＣＯＤ)2Ｃｌ)2；(Ｉｒ(ＣＯＤ)2）Ｘ；ＣｕＸ(ＮＣＣＨ3)4；Ｃｕ(ＯＴｆ)；Ｃｕ(ＯＴｆ)2；Ｃｕ(Ａｒ)Ｘ；ＣｕＸ；Ｎｉ(ａｃａｃ)2；ＮｉＸ2；(Ｎｉ(アリル)Ｘ)2；Ｎｉ(ＣＯＤ)2；ＭｏＯ2(ａｃａｃ)2；Ｔｉ(ＯｉＰｒ)4；ＶＯ(ａｃａｃ)2；ＭｅＲｅＯ3；ＭｎＸ2およびＭｎ(ａｃａｃ)2；（ここでＲおよびＲ’は、各々独立してアルキルまたはアリールから成る群から選択され；Ａｒは、アリール基であり；そしてＸは、対アニオンである）から成る群から選択される、請求項１１に記載の触媒。
  18. Ｌが溶媒であり、そして対アニオンＸがハロゲン、ＢＦ4、Ｂ(Ａｒ)4（ここでＡｒは、フルオロフェニルまたは３,５−ジ−トリフルオロメチル−１−フェニルである）、ＣｌＯ4、ＳｂＦ6、ＰＦ6、ＣＦ3ＳＯ3、ＲＣＯＯおよびその混合物から成る群から選択され
    る、請求項１７に記載の触媒。
  19. その場で製造されるかまたは単離された化合物として製造される、請求項１１に記載の触媒。
  20. 不斉反応によって不斉生成物を形成することができる基質と、遷移金属塩またはその錯体と、式：
    Figure 2005509012
     ｛式中、
    Ｘは、(ＣＲ4Ｒ5)n、(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)nおよび式：
    Figure 2005509012
     によって表される基、から成る群から選択される二価基であり；
    ここで各ｎは、独立して１〜６までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素
    、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そして
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択され；
    Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから成る群から選択され；
    Ｅは、ＰＲ’2、ＰＲ’Ｒ”、ｏ−置換ピリジン、オキサゾリン、キラルオキサゾリン、ＣＨ2(キラルオキサゾリン)、ＣＲ’２(キラルオキサゾリン)、ＣＨ2ＰＲ’2、ＣＨ2(ｏ−置換ピリジン)、ＳｉＲ’3、ＣＲ’2ＯＨおよび式：
    Figure 2005509012
     ［ここでＹは、(ＣＲ4Ｒ5)mおよび(ＣＲ4Ｒ5)m−Ｚ−(ＣＲ4Ｒ5)mから成る群から選択され；
    ここで各ｍは、独立して０〜３までの整数であり；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミドから成る群から選択され；そしてＺは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、Ｏ−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｏ、ＣＨ2(Ｃ6Ｈ4)、ＣＨ2(Ａｒ)、ＣＨ2(ヘテロアリール)、アルケニル、ＣＨ2(アルケニル)、Ｃ5Ｈ3Ｎ、二価アリール、２,２’−二価−１,１’−ビフェニル、ＳｉＲ’2、ＰＲ’およびＮＲ6（ここでＲ’およびＲ6は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される）から成る群から選択される］によって表される基から成る群から選択される｝
    によって表される化合物から成る群から選択されるキラルリガンドまたはそのエナンチオマーとを接触させることを含む方法によって製造される触媒、とを接触させることを含む、不斉化合物の製造方法。
  21. 不斉反応が水素化、水素化物移動、アリルアルキル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、オレフィンメタセシス、ヒドロカルボキシル化、異性化、シクロプロパン化、ディールス−アルダー反応、ヘック反応、アルドール反応、マイケル付加；エポキシ化、動力学的分割および［ｍ＋ｎ］付加環化（ここでｍ＝３ないし６であり、そしてｎ＝２である）から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 不斉反応が水素化であり、そして基質がイミン、ケトン、エチレン性不飽和化合物、エナミン、エナミドおよびビニルエステルから成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 不斉反応がオレフィン、イミン、エナミドまたはケトンのイリジウム、ルテニウム、レニウムまたはパラジウム−触媒による水素化である、請求項２１に記載の方法。
  24. 工程：
    溶媒中でｎ−ブチルリチウム／（−）−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、上記１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；および
    上記１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、該１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを含む反応混合物を生成させること；
    を含む、（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを製造する方法。
  25. アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２４に記載の方法。
  26. さらに工程：
    反応混合物から（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを再結晶させること；
    を含む、請求項２４に記載の方法。
  27. さらに工程：
    溶媒中で（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドとヘキサクロロジシランとを接触させて、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを生成させること；
    を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 工程：
    溶媒中でｎ−ブチルリチウム／(−)−スパルテインを用いて１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドを不斉脱プロトンして、１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを生成させること；
    上記１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンとＣｕＣｌ2とを接触させて、該１−アルキル−ホスホラン−１−スルフィドのアニオンを酸化カップリングさせ、そして（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを含む反応混合物を生成させること；
    反応混合物から（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドを再結晶させること；および
    溶媒中で（１Ｒ,１Ｒ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニル−１,１’−ジスルフィドとヘキサクロロジシランとを接触させて、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを生成させること；
    を含む、（１Ｓ,１Ｓ’,２Ｒ,２Ｒ’）−１,１’−ジ−アルキル−［２,２’］−ジホスホラニルを製造する方法。
  29. アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２８に記載の方法。
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