KR20080065304A - 두자리 ｃ,ｐ 키랄 포스핀 리간드 - Google Patents

두자리 ｃ,ｐ 키랄 포스핀 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 포스핀 리간드, 이러한 리간드와의 금속 착체, 및 비대칭성 반응에서 촉매로서의 이러한 금속 착체의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008039041841-PCT00105
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4' 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나; 또는
R4' 및 R4는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 3 내지 8원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
점선은 부재이거나, 또는 존재하여 이중결합을 형성하고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나; 또는 함께 연결되어 3 내지 8원 카보사이클릭 고리 또는 방향족 고리를 형성하며;
R7은 알킬, 아릴 또는 NR8R8'이고;
R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다.

Description

두자리 Ｃ,Ｐ 키랄 포스핀 리간드{BIDENTATE C,P CHIRAL PHOSPHINE LIGANDS}
본 발명은 신규 포스핀 리간드, 이러한 리간드의 제조방법, 이러한 리간드의 금속 착체, 및 비대칭성 반응에서 촉매로서의 이러한 금속 착체의 용도에 관한 것이다.
탄소 및 인 원자들 상에 키랄 중심들을 갖는 포스핀 리간드는 당해 분야에 공지되어 있다. 특정 부류의 포스핀 리간드는 3개의 탄소 원자들의 가교에 의해 연결된 것, 즉 1,3-다이포스핀 리간드로 구성된다. 가교의 탄소 원자들 상에 1 또는 2개의 키랄 중심들을 갖는 1,3-다이포스핀 리간드의 예로는 SKEWPHOS(A) 및 CHAIRPHOS(B)가 있으며, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273]을 참조한다. 다른 유형의 키랄 포스핀 리간드로는, P 원자가 포스폴레인 고리 내, 예컨대 문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2,(7), 569]에 기재된 BPE 리간드(C) 내에 함유된 것, 또는 문헌 [Angew . Chem . Int . Ed . 2002, 41(9), 1612]에 기재된 화합물 D 내에 함유된 것이 있다.
Figure 112008039041841-PCT00001
본 발명의 목적은, 가교의 탄소 원자들 상에 1 또는 2개의 키랄 중심들 및 인 원자 상에 하나의 키랄 중심을 갖는 키랄 1,3-다이포스핀 리간드, 즉 전이 금속들을 갖는 균등하고 견고한 바이사이클로[4.3.0]노네인 유형 킬레이트를 형성하게 되는 신규 두자리 C,P-키랄 1,3-다이포스핀 리간드 시스템을 추가로 제공하는 것이다. 이러한 신규 리간드를 합성하는 방법은 본 발명의 일부이고; 이는 반응식 1에 제시된 바와 같이 매우 짧다는 장점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 포스핀 리간드에 관한 것이다:
Figure 112008039041841-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4' 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나; 또는
R4' 및 R4는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 3 내지 8원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
점선은 부재이거나, 또는 존재하여 이중결합을 형성하고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나; 또는 함께 연결되어 3 내지 8원 카보사이클릭 고리 또는 방향족 고리를 형성하며;
R7은 알킬, 아릴 또는 NR8R8'이고;
R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다.
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 도시된 바와 같이, 하나가 포스폴레인 고리 내 P 원자 상에 존재하고 하나가 포스폴레인 고리의 C2 원자 상에 존재하는 2개 이상의 키랄 중심들을 갖는다:
Figure 112008039041841-PCT00003
Figure 112008039041841-PCT00004
Figure 112008039041841-PCT00005
Figure 112008039041841-PCT00006
잔기들 R4, R4', R5 및 R6은 이들이 부착되는 C 원자 상에 추가 키랄 중심들을 형성할 수 있으며, 잔기들 R1 및 R2는 이들이 부착되는 인 원자 상에 추가 키랄 중심을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 일반 용어들에 대한 이하 정의들은, 해당 용어들이 단독으로 또는 조합하여 제시되는 것과 관계없이 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자들, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예컨 대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 뷰틸, 아이소-뷰틸 및 t-뷰틸이다.
바람직하게는 R1, R2 및 R3에서의 알킬 기는 분지쇄 알킬 기, 예컨대 아이소-프로필, 아이소-뷰틸 및 t-뷰틸이다.
용어 "알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8원 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
상기 "알킬" 및 "사이클로알킬" 기는 알킬(사이클로알킬의 경우), 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 잔기, 특히 오쏘-, 메타- 또는 파라-위치에서 치환 또는 비치환되거나, 또는 다중치환될 수 있는 페닐 잔기이다. 고려되는 치환기는, 예컨대 페닐, 알킬 또는 알콕시 기, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시 기, 또는 아미노, 모노알킬- 또는 다이알킬아미노, 바람직하게는 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노, 또는 하이드록시, 또는 할로젠, 예컨대 염소, 또는 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이메틸실릴이다. 더욱이, 용어 "아릴"은 나프틸일 수 있다. 바람직한 아릴 잔기들은 페닐, 톨일, 다이메틸페닐, 다이-t-뷰틸페닐 또는 아니실이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자들, 예컨대 S, O 및/또는 N을 함유하는 5 또는 6원 방향족 사이클이다. 이러한 헤테로아릴 기의 예로는 퓨릴, 싸이엔일, 벤조퓨란일 또는 벤조싸이엔일이 있다.
약자:
BARF - 테트라키스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]보레이트
c - 농도
cod - (Z,Z)-1,5-사이클로옥타다이엔
conv. - 전환
DABCO - 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인
DBU - 1,8-다이아자바이사이클로(5,4,0)운덱-7-엔
DEAD - 다이에틸 아조다이카복실에이트
DIAD - 다이아이소프로필 아조다이카복실에이트
ee - 거울상이성질체성 과량
EI-MS: - 전자 충격 질량 분광법(electron impact mass spectroscopy)
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH: - 에탄올
GC: - 기체 크로마토그래피
h - 시간
HPLC: - 고성능 액체 크로마토그래피
HV: - 고진공
m.p. - 융점
MS: - 질량 분광법
Me-PEP - 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인
PEP - 2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인
PMP5 - 2-[(다이페닐포스피노)메틸]-1-페닐-포스폴레인
S/C - 기재-촉매 몰비
TBME: - t-뷰틸 메틸 에터
TFA: - 트라이플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로퓨란
본 발명의 화합물에서 시스- 및 트랜스 배열 및 관련 화합물들의 명명에서, 관례는 다음과 같다:
Figure 112008039041841-PCT00007
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다:
화학식 Ia
Figure 112008039041841-PCT00008
화학식 Ib
Figure 112008039041841-PCT00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8 및 R4'는 앞서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물이다:
화학식 Ic
Figure 112008039041841-PCT00010
화학식 Id
Figure 112008039041841-PCT00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8 및 R4'는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ie 및 If의 화합물이다:
Figure 112008039041841-PCT00012
Figure 112008039041841-PCT00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R4'는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
R3은 C1-4 알킬 또는 아릴이고;
R4' 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 아릴이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 페닐이고;
점선은 부재이고;
R7, R8 및 R8'는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 아릴이고;
R3은 t-뷰틸 또는 페닐이고;
R4' 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 아릴이고;
R5 및 R6은 수소이고;
점선은 부재이다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 아릴이고;
R3은 페닐이고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
R5 및 R6은 수소이고;
점선은 부재이다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 페닐이고;
R3은 페닐이고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
R5 및 R6은 수소이고;
점선은 부재이다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 Ie 또는 If의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
R3은 C1-4 알킬 또는 아릴이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 페닐이고;
점선은 부재이고;
R7, R8 및 R8'는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 Ie 또는 If의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 아릴이고;
R3은 t-뷰틸 또는 페닐이고;
R5 및 R6은 수소이고;
점선은 부재이다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 Ie 또는 If의 화합물이다:
R1 및 R2는 동등하며, 페닐이고;
R3은 페닐이고;
R5 및 R6은 수소이고;
점선은 부재이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 거울상이성질체들이다:
(S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인;
( S p ,S)- 시스 -2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인;
(S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
(S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
(R P ,R,R)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
(R P ,R,S)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
(S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인;
(S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인;
(R P ,R,R)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인; 또는
(R P ,R,S)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인.
화학식 I의 리간드는 하기 반응식들에 따라 제조한다.
Figure 112008039041841-PCT00014
단계 1
포스폴레인 보레인 착체 1을 금속화 시약, 예컨대 아릴 또는 알킬 리튬 시약 또는 리튬 아마이드 시약으로 금속화시키고, 후속적으로 비키랄 에폭사이드 EP, 예컨대 에틸렌 옥사이드 또는 아이소뷰틸렌 옥사이드와, 또는 광학적 활성 에폭사이드, 예컨대 (R)- 또는 (S)-프로필렌 옥사이드, (R)- 또는 (S)-스타이렌 옥사이드 또는 유사 에폭사이드와 반응시켜서, 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인을 이성질체들 2a와 2b의 혼합물로서 수득하였다. 금속화 시약은 페닐- 뷰틸-, s- 및 t-뷰틸리튬 등, 또는 리튬-다이-아이소-프로필아마이드, 리튬-2,2,6,6,-테트라메틸피페리다이드 등일 수 있다. 금속화는 착화제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌-다이아민, 스파테인 등의 존재 하에서 일어날 수 있다. 바람직한 변형양태에서, s-뷰틸리튬이 (-)-스파테인의 존재 하에서 금속화 시약으로서 사용된다.
단계 2
이성질체성 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인 2a와 2b의 혼합물을 문헌에 잘 공지된 일반 절차들에 따라, 예컨대 R = CH3의 경우 유기 용매 중에서 메실 무수물 또는 클로라이드 및 염기와의 반응에 의해 설폰에이트 3a와 3b의 상응하는 혼합물로 전환시킨다. R = 알킬(예컨대 메틸 또는 에틸) 및 R = 아릴(예컨대 p-톨일, p-나이트로페닐, p-브로모페닐) 등의 설폰에이트를 이 방식으로 제조한다. 바람직한 변형양태에서, 메실 무수물을 다이클로로메테인 중의 휘니그(Hunig's) 염기의 존재 하에서 시약으로서 사용하여 설폰에이트 3a와 3b의 혼합물을 수득한다(R = CH3).
단계 3
부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 설폰에이트 3a 및 3b를 결정화 절차에 의해 또는 다른 분리 방법, 예컨대 제조용 HPLC에 의해 단리시킨다. 그 다음, 각각의 화합물들 3a 및 3b를 반응식 1에서 도시되고 이하 기재되 는 바와 같이 단계 4 내지 단계 6을 통해 개별적으로 실시한다.
단계 4
설폰에이트 3a 및 3b를 각각 유기 용매 중의 염기, 예컨대 t-BuOK, t-BuONa, n-BuLi, NaH 등의 존재 하에서 포스핀 R1R2PH로 개별적으로 처리한다. 포스핀 R1R2PH 중의 잔기들은 앞서 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 그 다음, 반응 혼합물을 보레인 전달제(delivering agent), 예컨대 보레인-테트라하이드로퓨란 착체, 보레인-N,N-다이에틸아닐린 착체, 보레인-다이메티설파이드 착체 등으로 처리하여 목적하는 다이포스핀을 비스-보레인 착체들 4a 및 4b로서 수득한다. 바람직한 변형양태에서, 설폰에이트 3a 또는 3b(R = CH3)를 용매로서 테트라하이드로퓨란 중 염기로서 t-BuOK의 존재 하에서 포스핀 R1R2PH와 반응시킨 후, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체로 처리하여 비스(보레인) 착체 4a 또는 4b를 수득한다.
단계 5
탈보론화(deboronation)는, 비스(보레인) 부가물들 4a 및 4b를 아민 염기, 예컨대 1,4,-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 피롤리딘, 다이에틸아민 등으로 처리함으로써, 또는 유기 용매 중의 산, 예컨대 HBF4 등으로 처리함으로써 달성하여 유리 1,3-다이포스핀 Ia 및 Ib를 수득한다. 바람직한 변형양태에서, 다이포스핀 Ia 및 Ib를 비스(보레인) 부가물들 4a 및 4b로부터 톨루엔 중의 DABCO로 처리함으로써 수득한다.
단계 6
시스-배위 다이포스핀 Ic 및 Id를 유기 용매 중의 승온에서 트랜스-배위 다이포스핀 Ia 및 Ib의 처리에 의해 수득한다.
바람직한 변형양태에서, Ia 또는 Ib를 자일렌 중에서 180 내지 250℃, 바람직하게는 210℃까지 가열한다.
이성질체들의 분리는 설폰에이트의 단계에서 단계 3에서 발생하는 것으로 묘사된다. 이는, 본 발명에서, 이성질체들의 분리가 통상적인 방법들, 예컨대 결정화, 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 등을 사용하는 합성의 다른 단계에서 일어날 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이 방식에서, 예컨대 이성질체들 2a 및 2b는 단계 1에 기재된 반응을 실시한 후 분리될 수 있거나, 또는 다르게는, 예컨대 이성질체들 4a 및 4b는 단계 4에 기재된 반응을 실시한 후 분리될 수 있다. 이들 경우, 단계 3에 기재된 절차는 생략될 수 있음은 명백하다.
반응식 1에서 도시된 합성의 변형된 공정에서, 단계들 1 내지 3은 반응식 1a에서 제시된 바와 같이 포스폴레인-1-설파이드로부터 출발하는 유사 반응 순서에 의해 교체될 수 있다. 포스폴레인-1-설파이드 화합물 1'는 공지되어 있으며, 문헌 [Baccolini, B.; Boga C.; Negri, U. Synlett 2000, 1685]에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008039041841-PCT00015
단계 1'
포스폴레인-1-설파이드 1'를, 문헌 [Tang W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612]에서와 같이, 금속화 시약, 예컨대 아릴 또는 알킬 리튬 시약 또는 리튬 아마이드 시약을 사용하고 후속적으로 비키랄 에폭사이드 EP, 예컨대 에틸렌 옥사이드 또는 아이소뷰틸렌 옥사이드와, 또는 광학적 활성 에폭사이드, 예컨 대 (R)- 또는 (S)-프로필렌 옥사이드, (R)- 또는 (S)-스타이렌 옥사이드 또는 유사 에폭사이드와 반응시킴으로써 금속화하여 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인을 이성질체들 2a와 2b의 혼합물로서 수득한다. 금속화 시약은 페닐- 뷰틸-, s- 및 t-뷰틸리튬 등, 또는 리튬-다이-아이소-프로필아마이드, 리튬-2,2,6,6,-테트라메틸피페리다이드 등일 수 있다. 금속화는 착화제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌-다이아민, 스파테인 등의 존재 하에서 일어날 수 있다. 바람직한 변형양태에서, s-뷰틸리튬은 (-)-스파테인의 존재 하에서 금속화 시약으로서 사용된다.
단계 2'
부분입체이성질체적으로 순수한 알콜 2aa 및 2bb를 결정화 절차에 의해 또는 다른 분리 방법, 예컨대 제조용 HPLC에 의해 단리시킨다. 각각의 화합물들 2aa 및 2bb를 반응식 1a에 도시되고 이하 기재되는 바와 같이 후속 단계들을 통해 개별적으로 실시한다.
단계 3'
이성질체성 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인 2aa 및 2bb 각각을 문헌에 잘 공지된 일반 절차들에 따라, 예컨대 R = CH3의 경우 유기 용매 중의 메실 무수물 또는 클로라이드 및 염기와의 반응에 의해 개별적으로 상응하는 설폰에이트 3aa 및 3bb로 전환시킨다. R = 알킬(예컨대 메틸 또는 에틸) 및 R = 아릴(예컨대 p-톨일, p-나이트로페닐, p-브로모페닐) 등의 설폰에이트를 이 방식으로 제조한다. 바람직한 변형양태에서, 메실 클로라이드를 다이에틸 에터 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 시약으로서 사용하여 설폰에이트 3aa 및 3bb를 수득한다(R = CH3). 이 방식으로 수득된 설폰에이트는 단리될 수 있거나, 또는 단계 4'에서 기재된 바와 같이 직접적인 단리 없이 포스핀으로 처리될 수 있다.
단계 4'
설폰에이트 3aa 및 3bb는 각각 유기 용매 중의 염기, 예컨대 t-BuOK, t-BuONa, n-BuLi, NaH 등의 존재 하에서 포스핀 R1R2PH로 처리한다. 포스핀 R1R2PH 중의 잔기들은 앞서 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 그 다음, 반응 혼합물을 보레인 전달제, 예컨대 보레인-테트라하이드로퓨란 착체, 보레인-N,N-다이에틸아닐린 착체, 보레인-다이메티설파이드 착체 등으로 처리하여 목적하는 보레인 착체들 4aa 및 4bb를 수득한다. 바람직한 변형양태에서, 설폰에이트 3aa 또는 3bb(R = CH3)를 염기로서 n-BuLi를 사용하여 미리 탈양자화된(deprotonated) 포스핀 R1R2PH와의 용매 혼합물로서 다이에틸 에터/테트라하이드로퓨란 중에서 반응시킨 후, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체로 처리하여 보레인 착체 4aa 또는 4bb를 수득한다.
단계 5'
보레인 착체들 4aa 및 4bb를 각각 유기 용매 중의 환원제, 예컨대 LiAlH4, Na, Li, PBu3, Si2Cl6 등으로 개별적으로 처리하여 황 기를 제거한다. 그 다음, 생성된 다이포스핀-모노보레인 착체들을, 앞서 언급된 유형의 보레인 전달제를 사용하여 비스-보레인 착체들 4a 및 4b로 전환시킨다. 바람직한 변형양태에서, 4aa 및 4bb 내의 황 기를 시약으로서 Si2Cl6을 사용하여 제거하고, 비스-보레인 4a 및 4b를 시약으로서 보레인-테트라하이드로퓨란 착체를 사용하여 형성시킨다.
그 다음, 비스-보레인 4a 및 4b를 각각 반응식 1에 도시된 바와 같이 다이포스핀 Ia 및 Ib로 전환시킨다.
반응식 1에 도시된 합성의 다른 변형된 공정에서, 단계들 1 내지 3은 반응식 1'에 기재된 방식과 유사하게 교체할 수 있지만, 금속화되고 에폭사이드와 반응되는 화합물 1'는 포스폴레인-1-설파이드가 아닌 포스폴레인-1-옥사이드이다. 이 유형의 포스핀 옥사이드의 금속화는 US 2004/0110975 호에 기재되어 있다. 4aa 및 4bb에 상응하는 화합물 내의 포스핀 옥사이드 기는 반응식 2, 단계 7에서 화합물 11 내지 12의 전환에 대해 이하 기재되는 바와 같이 조건들을 사용하여 비스-보레인 4a 및 4b를 수득하도록 전환시킬 수 있다.
R4 및 R4'가 수소인 화학식 I의 화합물들을 반응식들 2 및 3에 따라 대안적으로 제조할 수 있다.
반응식 2에 도시된 합성은 다음과 같이 기재한다. 출발 물질, 시스-하이드록시 화합물 5를 문헌 [Bodalski, R.; Janecki, T.; Glowka, M. Phosphorus and Sulfur 1982, 14, 15]에 따라 합성한다.
Figure 112008039041841-PCT00016
단계 1
트랜스-하이드록시 중간체 6을 시스 것으로부터 이의 카빈올 중심의 미츠노부(Mitsunobu) 전화(inversion)에 의해 합성한다(문헌 [Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc., Jpn., 1967, 40, 2380]). 다이아이소프로필아자다이카복실에이트(DIAD)를 다이에틸 아조다이카복실에이트(DEAD) 대신 사용하고, 에스터 중간체의 가수분해 후, 화합물 6을 수득한다. 바람직한 변형양태에서, 다이아이소프로필 아조다이카복실에이트(DIAD)를 3,5-다이나이트로벤조산의 존재 하에서 사용하고, 중간체 3,5-다이나이트로벤조에이트를 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중의 K2CO3을 사용하여 화합물 6으로 분할시킨다.
단계 2
화합물 7을, 기재로서 하이드록시포스폴레인 6을 사용하고, 약산, 예컨대 프로피온산의 존재 하에서 과량의 에틸 오쏘아세테이트와 함께 화합물 6을 가열시킴을 포함하는 재배열의 오쏘 에스터 변형체를 사용함으로써 라세메이트로서 합성한다(클라이센-존슨(Claisen-Johnson))(문헌 [Johnson, W. S; Brocksom, T. J.; Loew, P.; Rich, D. H.; Werthemann, R. A.; Arnold, R. A.; Li, T.; Faulkner, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 4463]).
단계 2a
광학적 활성 화합물 7a를 효소, 예컨대 에스터라제를 사용하는 라세미체성 화합물 7의 효소적 용해에 의해 수득한다. 바람직한 변형양태에서, rac-7을 pH 7.0 및 써모캣(ThermoCat) 에스터라제 E020(써모젠(ThermoGen), 미국)의 존재 하에서 효소적 가수분해시켜서, 약 50% 전환 후, 목적하는 에스터 7a를 수득하며, 이는 (R,R) 거울상이성질체로서 >99.5% ee로 단리된다. 동시-제조된 상응하는 (S,S)-산(>99.5% ee)을 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 알킬 에스터로 변형시킬 수 있다. 이렇게 제조된 에스터를 사용하여 (S,S) 시리즈에서 유사 합성을 완료시킬 수 있으며(단계 3 내지 단계 8), 이는 반응식 2 및 이후 본원 (R,R)-시리즈에 기재된다.
단계 3
화합물 7의 5원 고리 내의 이중결합을 수소화 촉매, 예컨대 Pd/C 촉매 상에서 수소화시켜 에스터 8을 수득한다.
단계 4
에스터 8을, 유기 용매, 예컨대 THF 중의 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 상응하는 알콜 9로 환원시킨다. 바람직한 변형양태에서, 에스터 8을, THF-MeOH 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시킨다.
단계 5
화합물 9 내의 하이드록실 기를, 염기의 존재 하에서 메테인설폰산 무수물로 처리함으로써 메실옥시 기로 전환시킨다. 바람직한 변형양태에서, 상기 반응은 염기로서 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에서 실시하며, 이로 인해 순수한 트랜스 부분입체이성질체 10이 수득된다.
단계 6
리튬 다이페닐포스파이드에 의한 화합물 10 내의 메실옥시 기의 친핵성 교체 후, BH3, 예컨대 THF 중 BH3의 유기 용액의 첨가에 의해, 상응하는 보레인-보호된 부가물 11을 생성시킨다.
단계 7
페닐실레인을 사용하여 화합물 11의 포스핀 옥사이드 기를 입체보존적(stereoretentive) 환원시키고, 생성된 포스핀을 BH3, 예컨대 THF 중의 1M BH3의 유기 용액으로 처리하여 부분입체이성질체적으로 순수한 다이포스핀 다이보레인 부가물 12를 생성시킨다.
단계 8
최종적으로, 다이포스핀 다이보레인 12의 목적하는 다이포스핀 Ie로의 전환은 벤젠 중의 DABCO를 사용하여 용이하고 입체선택적으로 달성될 수 있다(문헌 [Imamoto, T.; Tsuruta, H.; Wada, Y,; Masuda, H.;Yamaguchi, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8271] 참조).
반응식 3에 도시된 합성에서, 광학적 활성 출발 물질 2-메틸렌포스폴레인-1-옥사이드 13을 WO 2004/050669 호에 따라 제조한다. 다른 출발 물질 포스피노싸이오일아세트산 t-뷰틸 에스터 14를 다음과 같이 이 적용의 실험 부분에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure 112008039041841-PCT00017
반응식 3에 도시된 합성은 다음과 같이 기재된다.
Figure 112008039041841-PCT00018
단계 1
2-메틸렌-포스폴레인 1-옥사이드 13 및 포스피노싸이오일 아세테이트 14를 유기 용매, 예컨대 벤젠 중에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 염기, 예컨대 NaH로 처리하여 목적하는 부가물 15를 수득한다.
단계 2
부가물 15를 산, 예컨대 폼산으로 처리하여 t-뷰틸 기를 제거하여서 산 16을 수득한다.
단계 3
Cu2O 및 유기 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에서 산 16의 탈카복실화에 의 해 모녹사이드-모노설파이드 17을 수득한다.
단계 4
모녹사이드-모노설파이드 17 내의 포스핀 옥사이드 기를 환원제, 예컨대 페닐실레인에 의해 배열을 보존하면서 환원시키고, 황의 처리에 의해 상응하는 다이포스핀-다이설파이드 18로 전환시킨다.
단계 5
헥사클로로다이실레인(Si2CL6)을 사용하여 배열을 보존하면서 다이설파이드 18를 탈황화시켜(문헌 [Zon, G.; DeBuin, K. E.; Naumann, K.; Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7023] 참조) 상응하는 다이포스핀을 생성시키며, 이는 BH3, 예컨대 THF 중의 1M BH3의 유기 용액을 사용하여 동일 반응계에서 상응하는 다이포스핀 다이보레인 19로 변형시킨다.
단계 6
다이포스핀 다이보레인 19의 목적하는 다이포스핀 If로의 전환은, 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중의 DABCO를 사용함으로써 입체선택적으로 달성한다(문헌 [Imamoto, T.; Tsuruta, H.; Wada, Y,; Masuda, H.;Yamaguchi, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8271] 참조).
화학식 I의 광학적 활성 리간드는 전이 금속들, 특히 VIII족의 전이 금속들, 예컨대 루테늄, 로듐, 이리듐, 팔라듐 및 니켈과 착체를 형성한다. 이들 착체는 비대칭성 반응들, 예컨대 프로키랄 알릴 시스템에서 수소화 및 거울상선택적 수소 교체에서 촉매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 금속 착체는 수소화를 위한 이들의 단리된 형태로 사용한다. 다르게는, 착체들을 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
이들 촉매들, 즉 전이 금속과 화학식 I의 키랄 다이포스핀 리간드의 착체들은 신규하며, 또한 본 발명의 목적이다.
앞서 언급된 전이 금속 착체, 특히 VIII족 금속들과의 착체가 대표적일 수 있는데, 그 예로는 이하 도시되는 화학식 II 및 III이 있다:
MmLnXpAq
상기 식에서,
M은 전이 금속이고;
L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
X는 배위결합성 음이온, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
X은 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트라이플루오로아세톡시 또는 피발로일옥시이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ru인 경우 0이거나;
X는 Cl이고, m 및 n은 각각 2이고, p는 4이고, q는 1이고, A는 M이 Ru인 경우 트라이에틸아민이거나;
X는 π-메탈릴 기이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ru인 경우 0이거 나;
X는 배위결합성 음이온, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
X는 Cl이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Pd인 경우 0이거나;
X는 Cl, Br 또는 I이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ni인 경우 0이다.
[MmLnXpAq]Dr
상기 식에서,
M은 전이 금속이고;
L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
X는 다이엔 리간드, 예컨대 cod 또는 nbd이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
X는 올레핀성 리간드, 예컨대 사이클로옥텐 또는 에틸렌이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n 및 r은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
X는 Cl, Br 또는 I이고, A는 벤젠 또는 p-시멘이고, D는 Cl, Br 또는 I이고, m, n, p, q 및 r은 각각 M이 Ru인 경우 1이거나;
D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m 및 n은 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, r은 M이 Ru인 경우 2이거나;
X는 다이엔 리간드, 예컨대 cod 또는 nbd이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
X는 올레핀성 리간드, 예컨대 사이클로옥텐 또는 에틸렌이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, p 및 r은 각각 1이고, n은 2이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
X는 π-알릴 기이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Pd인 경우 0이다.
Ph는 페닐 기이고, cod는 (Z,Z)-1,5-사이클로옥타다이엔이고, nbd는 노보나다이엔이고, BARF는 테트라키스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]보레이트이다.
π-메탈릴 및 π-알릴은 구조 H2C=C(Me)-CH2 및 H2C=CH-CH2의 음이온성 리간드이다.
바람직한 전이 금속 착체 및 이러한 착체의 제조방법이 이하 기재되고 있다.
루테늄 착체는 예를 들면 문헌 (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51)에 기재된 바와 같이 불활성 용매, 예컨대 에 터, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터 또는 이들의 혼합물 중, 또는 다이클로로메테인 중에서 Ru 전구체들 [Ru(cod)(OCOCF3)2]2, [Ru(cod)(OCOCF3)2]2H2O, [Ru(cod)(OCOCH3)2] 또는 [Ru2(cod)2Cl4(CH3CN)]와 화학식 I의 리간드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 루테늄 착체의 다른 제조방법은 예를 들면 문헌 [J.P. Genet, S. Mallart, C. Pinel, S. Juge, J.A. Laffitte, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 43]에 기재된 바와 같이 비극성 용매, 예컨대 헥세인 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물 중에서의 루테늄 전구체 [Ru(cod)(메탈릴)2]와 화학식 I의 리간드의 반응을 포함한다.
동일 반응계에서 루테늄 착체들의 제조는, 예컨대 문헌 (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51)에 기재된 바와 같이 메탄올 중의 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서 루테늄 전구체 [Ru(cod)(메탈릴)2]와 화학식 I의 리간드의 반응에 의해 실시될 수 있다.
또한, 루테늄 착체는 예를 들면 문헌 (T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, and S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 922)에 기재된 바와 같이 트라이에틸아민의 존재 하에서 톨루엔을 용매로서 사용하여 [Ru(cod)Cl2]n 및 화학식 I의 리간드를 환류 하에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 또한, 루테늄 착체는 예를 들면 문헌 (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 1208)에 기재된 방법에 따라 [Ru(p-시멘)I2]2 및 화학식 I의 리간드를 메틸렌 클로라이드/에탄올 혼합물 중에 교반하면서 가열함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 루테늄 착체들은 Ru(OAc)2(L), [Ru(OCOCF3)2(L)]2, Ru2Cl4(L)2NEt3, [RuCl(벤젠)(L)]Cl, [RuBr(벤젠)(L)]Br, [RuI(벤젠)(L)]I, [RuCl(p-시멘)(L)]Cl, [RuBr(p-시멘)(L)]Br, [RuI(p시멘)(L)]I, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L)](ClO4)2, [Ru(L)](PF6)2 [Ru(L)](BPh4)2이다.
로듐 착체는 예를 들면 문헌 ["Experimental Chemistry, 4th edition" Vol.18, Organometallic Complexes, pp.339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen]에 기재된 방법에 따라 로듐 전구체, 예컨대 [Rh(cod)Cl]2, [Rh(nbd)Cl]2, [Rh(cod)2]SbF6, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(cod)2]ClO4와 화학식 I의 리간드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 로듐 착체들은 Rh(L)Cl, Rh(L)Br, Rh(L)I, [Rh(cod)(L)]SbF6, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]ClO4, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(cod)(L)]BARF, [Rh(nbd)(L)]SbF6, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]ClO4, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4이다.
이리듐 착체는 예를 들면 문헌 (K. Mashima, T. Akutagawa, X. Zhang, H. Takaya, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet., Chem. 1992, 428, 213)에 기재된 방법에 따라 화학식 I의 리간드와 [Ir(cod)(CH3CN)2]BF4 또는 [Ir(cod)Cl]2의 반응에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 이리듐 착체들은 Ir(L)Cl, Ir(L)Br, Ir(L)I, [Ir(cod)(L)]BF4, [Ir(cod)(L)]ClO4, [Ir(cod)(L)]PF6, [Ir(cod)(L)]BPh4, [Ir(nbd)(L)]BF4, [Ir(nbd)(L)]ClO4, [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4이다.
팔라듐 착체는 예를 들면 문헌 (Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am., Chem. Soc. 1991, 113, 9887)에 기재된 방법에 따라 화학식 I의 리간드와 π-알릴팔라듐 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 팔라듐 착체들은 PdCl2(L), [Pd(π-알릴)(L)]BF4, [(Pd(π-알릴)(L)]ClO4, [(Pd(π-알릴)(L)]PF6, [(Pd(π-알릴)(L)]BPh4이다.
니켈 착체는 예를 들면 문헌 ["Experimental Chemistry, 4th edition" Vol.18, Organometallic Complexes, pp.376, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen]에 기재된 방법에 따라 화학식 I의 리간드 및 니켈 클로라이드를 알콜, 예컨대 아이소프로판올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 용액을 교반하면서 가열함으로써 제조할 수 있다.
니켈 착체들의 바람직한 예로는 NiCl2(L), NiBr2(L) 및 NiI2(L)이 있다.
앞서 기재된 바와 같이 제조된 전이 금속 착체는 비대칭성 반응, 특히 비대칭성 수소화 반응을 위한 촉매로서 사용할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하려는 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
모든 실험을 탈산소화된(deoxygenated) 아르곤의 분위기 하에서 실시하였다. 용매를 사용 전에 아르곤 하에서 건조 및 증류시켰다. 쉴렝크(Schlenk) 기술을 사용하여 금속 다이포스핀 착체들을 제조하였다.
실시예 1
rac-트랜스 -4-하이드록시-1-페닐-2-포스폴렌 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00019
DIAD(6.2 mL, 30.9 밀리몰)를 0℃에서 다이에틸 에터(300 mL) 중의 TPP(7.87 g, 30.9 밀리몰), 3,5-다이나이트로벤조산(6.36 g, 30.9 밀리몰) 및 시스-4-하이드록시-1-페닐-2-포스폴렌 1-옥사이드(3.96 g, 20.4 밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 2일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 백색 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 세척된 침전물을 메탄올 중에 용해시키고, 수득된 현탁액 중에 K2CO3 0.3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 용 매를 증발시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 총 수율 3.31 g(84%)의 rac- 트랜스- 4-하이드록시-1-페닐-2-포스폴렌 1-옥사이드, 백색 결정들, mp = 115-116 ℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (500MHz) δ: 2.23-2.34 (ddd, J = 4.5, J = 15.8, J = 20.3, 1H), 2.74-2.83 (ddd, J = 4.1, J = 7.7, J = 15.8, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 5.6 (d, J = 9.4, 1H), 6.29-6.40 (ddd, J = 1.6, J = 8.2, J = 22.0, 1H), 7.11-7.25 (ddd, J = 2.2, J = 8.2, J.= 37.2, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H); 13C NMR (126MHz) δ: 37.25 (d, J = 66.9), 71.8 (d, J = 16.8), 126.7 (d, J = 89.0), 128.8 (d, J = 12.4), 130.2 (d, J = 10.8), 131.8 (d, J = 100), 132.1 (d, J = 2.8), 155.6 (d, J = 18.5); 31P NMR (202MHz) δ: 55.4; MS HR(EI): C10H11O2P에 대한 계산치: 194.04967 실측치 194.05024; C10H11O2P에 대한 원소 분석 계산치 C 61.91, H 5.71, 실측치 C 62.09, H 5.65.
실시예 2
rac-트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드의 합성
Figure 112008039041841-PCT00020
rac -트랜스-4-하이드록시-1-페닐-2-포스폴렌 1-옥사이드(3.8 g, 19.6 밀리 몰)를 톨루엔 중에서 트라이에틸 오쏘아세테이트(40 mL, 222 밀리몰) 및 프로피온산(0.26 mL)과 함께 환류시켰다. 5일 후 용액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:0.5). 수율 4.43 g(85%)의 rac- 트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드, 황색 오일: 1H NMR (500MHz) δ: 1.2 (t, J = 7.1, 3H), 2.55-2.65 (ddd, J = 17.2, J = 13.7, J = 8.2, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.90-3.0 (ddd, J = 17.2, J = 9.6, J = 7.1, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 5.95-6.1 (m, 2H), 7.4-7.8 (m, 5H); 13C NMR (126MHz) δ: 14.1, 33.1, 33.85 (d, J = 66.6), 39.5 (d, J = 68.5), 60.8, 127.25 (d, J = 10.2), 128.65 (d, J = 11.7), 129.75 (d, J = 9.6), 131.95 (d, 2.9), 132.65 (d, J = 13.8), 133.5 (d, J = 92.8), 171.78 (d, J = 10.2); 31P NMR (202MHz) δ: 55.25. MS HR (ES): m/z = 계산치 287.0808 (M+Na+, C14H17O3NaP), 실측치 287.0812 (M+Na+, C14H17O3NaP).
실시예 2a
rac-트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드의 효소적 용해
Figure 112008039041841-PCT00021
rac -트랜스-2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드(98%) 21.00 g(77.88 밀리몰)을 4 mM 인산나트륨 pH 7.0로 격렬하게 교반하면서 0.1 M 염화나트륨 6.75 L 중에 유화시켰다. 써모캣 에스터라제 E020(써모젠; 미국 시카고) 260 mg을 첨가하고, 1.0 M 수산화나트륨 용액을 격렬하게 교반하면서 제어 방식으로(pH-stat) 첨가하여 pH를 일정하게 유지하였다. 약 50% 전환 후(21시간), 반응 혼합물을 3x8 L 다이클로로메테인으로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 에스터를 97% ee로 보존하였다. 수성 상을 pH 1.9까지 산성화시키고(농축 염산), 4x6 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 건조시키고(황산나트륨), 증발시키고, 잔기를 HV 상에서 건조시켜 (S,S)- 트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드 8.85g(48.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: 분석: MS: 235.1(M-H); 99.4%(HPLC; 226nm); 99.7% ee(메틸화됨; BGB-172 상의 GC; 30m x 0.25mm; H2 150kPa; 130-240℃ 2℃/분 이내; inj. 220℃; det. 240℃).
보존된 (R,R)-에스터를 >99.5% ee가 도달될 때까지 상기 절차와 유사하게 추가로 가수분해시켰다. HV 상에서 건조시킨 후, 에틸 ( R,R )- 트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드 10.62 g(51.6%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: 분석: EI-MS: 265.1(48%), 264.1(88%), 235.1(36%), 219.1(100%); 97.5%(HPLC; 226nm); >99.8% ee(전술된 부분 참조). (S,S)-산의 절대 배열이 X선 결정에 의해 달성되었다.
실시예 3
(R,R)-트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드의 수소화
Figure 112008039041841-PCT00022
(R,R)-트랜스-2-에톡시카본일메틸-1-페닐-3-포스폴렌 1-옥사이드(17 밀리몰) 4.5 g을 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 파르(Parr) 병 내에 부었다. 상기 병을 통해 아르곤을 10분 동안 통과시키고, Pd/C 0.15 g을 조심스럽게 첨가하였다. 병을 파르 장치 내에 설치하고, 4 atm의 수소 압력을 적용한 후, 반응 혼합물을 밤새도록 진탕시켰다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 총 수율 4.28 g(95%)의 (R,R)-트랜스 -2-에톡시카본일메틸-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드, 황색 오일: 1H NMR (500MHz) δ: 1.1 (t, J = 7.1, 3H),1.7-1.85 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.15-2.4 (m, 4H), 2.49-2.59 (ddd, J = 8.3, 13.1, 17.0, 1H), 2.78-2.86 (ddd, J = 6.4, J = 8.8, J = 17.0, 1H), 3.95-4.1 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 14.0, 23.3 (d, J = 6.0), 30.0 (d, J = 67.0), 31.6 (d, J = 10.1), 32.5 (d, J = 1.2), 36.2 (d, J = 69.1), 60.6, 128.6 (d, J = 11.7), 129.9 (d, J = 9.6), 131.7 (d, J = 2.9), 133.6 (d, J = 90.3), 172.1 (d, J = 11.1); 31P NMR (202MHz) δ: 57.27; MS HR (ES): m/z = 계산치 289.0964 (M+Na+, C14H19O3NaP), 실측치 289.0980 (M+Na+, C14H19O3NaP); [α]D = + 18.75 (c 1.10, CHCl3).
실시예 4
(R,R)-트랜스 -2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00023
메탄올(14 mL)을 THF(10 mL) 중의 (R,R)-트랜스-2-에톡시카본일메틸-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드(4.8 g, 18.1 밀리몰)와 NaBH4(1.41 g, 36.2 밀리몰)의 환류 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. MeOH의 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 총 수율 3.97 g(98%)의 (R,R)-트랜스 -2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드, 백색 결정들, mp = 126-126.5℃(에틸 아세테이트/헥세인/메탄올): 1H NMR (500MHz) δ: 1.72-1.97 (m, 3H), 2.01-2.33 (m, 6H), 3.31-3.36 (dd, J = 5.35, J = 5.70, 1H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 23.35 (d, J = 6.1), 29.7 (d, J = 66.85), 31.15 (d, J = 2.6), 31.6 (d, J = 10.7), 38.7 (d, J = 67.7), 60.55 (d, J = 4.9), 128.5 (d, J = 11.5), 129.8 (d, J = 9.5), 131.6 (d, J = 2.9), 133.7 (d, J = 88.85); 31P NMR (202MHz) δ: 60.8; MS HR (LSIMS (+)): m/z = 계산치 225.10444 (M+H+, C12H18O2P), 실측치 225.10502 (M+H+, C12H18O2P); C12H17O2P에 대한 원소 분석 계산치 C 64.32, H 7.65, 실측치 C 63.93, H 7.20; [α]D = + 29.11 (c 1.07, CHCl3).
실시예 5
(R,R)-트랜스 -2-(2-메틸설폰일옥시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00024
(R,R)-트랜스-2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드 1.52 g(6.79 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 50 mL 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, N-에틸다이아이소프로필아민 10.6 mL 및 메테인설폰산 무수물 1.78 g(10.2 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(아이소프로판올:헥세인 1:1). 총 수율 1.91 g(93%)의 (R,R)-트랜스 -2-(2-메틸설폰일옥시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드, 황색 오일: 1H NMR (500MHz) δ: 1.69-1.94 (m, 2H), 2.0-2.17 (m, 3H), 2.2-2.36 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 4.17-4.24 (ddd, J = 5.1, J = 7.5, J = 10.1, 1H), 4.26-4.33 (dt, J = 5.7, J =10.1, 2H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 23.6 (d, J = 5.65), 27.7, 30.2 (d, J = 66.7), 31.6 (d, J = 10.0), 36.8, 68.7 (d, J = 7.15), 128.9 (d, J = 11.5), 129.9 (d, J = 9.6), 132.0 (d, J = 2.6); 31P NMR (202MHz) δ: 57.62; MS HR (ES): m/z = 계산치 325.0634 (M+Na+, C13H19O4NaPS), 실측치 325.0650 (M+Na+, C13H19O4NaPS); [α]D = - 5.28 (c 0.63, CHCl3).
실시예 6
(R,R)-트랜스 -2-[(2-다이페닐포스피노보레인)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00025
Ph2PH 1.68 mL(9.76 밀리몰)를 무수 THF 20 ml 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi 7.3 mL(9.12 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 진한 적색 혼합물에 15 mL 중의 (R,R)-트랜스-2-(2-메틸설폰일옥시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 용액 2.12g(7.0 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, THF(1M) 중의 보레인 14 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:0.5). (R,R)-트랜스 -2-[(2-다이페닐포스피노보레인)에틸]-1-페닐포스폴레 인 1-옥사이드 3.87 g(80%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz) δ: 0.5-1.4 (b, 3H), 1.63-1.81 (m, 2H), 1.86-2.26 (m, 8H), 2.51-2.63 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.22-7.59 (m, 10H), 7.66-7.79 (m, 4H); 13C NMR (126MHz) δ: 22. (d, J = 2.1), 23.3 (d, J = 6.0), 24.1 (dd, J = 5.2, J = 37.0), 30.3 (d, J = 66.3), 31.7 (d, J = 10.65), 41.45 (dd, J = 12.1, J = 68.0), 128.6-129.0 (m), 129.7 (d, J = 55.5), 129.8 (d, 9.6), 129.8 (d, J = 2.5), 131.2 (d, J = 2.8), 131.9 (d, J = 9.05), 132.4 (d, J = 9.2), 134.3 (d, J = 87.7); 31P NMR (162MHz) δ: 16.05 (b), 57.2; MS HR (ES): m/z = 계산치 429.1679 (M+Na+, C24H29BONaP2), 실측치 429.1679 (M+Na+, C24H29BONaP2); [α]D = + 64.99 (c 1.075, CHCl3).
실시예 7
(S P ,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인의 합성
Figure 112008039041841-PCT00026
(R,R)-트랜스-2-[(2-다이페닐포스피노보레인)에틸]-1-페닐-포스폴레인 1-옥 사이드 2.17 g(5.35 밀리몰)을 톨루엔 8 mL 중에 용해시키고, PhSiH3 3.8 ml(26.7 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2일 동안 가열하였다. 그 다음, THF(1 M) 중의 보레인 10 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 총 수율 1.62 g(75%)의 (S P ,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인, 백색 결정들 mp = 114-114.5℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (500MHz) δ: 0.3-1.4 (bt, 6H, 2xBH3), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.78-2.30 (m, 8H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 9H), 7.69-7.78 (m, 4H); 13C NMR (126MHz) δ: 23.8 (d, J = 5.5), 24.9 (dd, J = 4.8, J = 36.9), 26.0, 27.5 (d, J = 39.1), 34.4 (d, J = 6.9), 42.4 (dd, J = 12.6, J = 33.6), 128.7 (d, J = 54.8), 128.7 (d, J = 10.0), 128.8 (d, J = 11.1), 129.0 (d, J = 9.6), 129.9 (d, J = 55.55), 131.0 (d, J = 2.4), 131.3 (d, J = 2.5), 131.4 (d, J = 2.4), 131.6 (d, J = 8.9), 131.8 (d, J = 9.0), 132.7 (d, J = 9.2); 31P NMR (202MHz) δ: 17.6 (b), 32.9 (b); MS HR (ES): m/z = 계산치 427.2058 (M+Na+, C24H32B2NaP2), 실측치 427.2084 (M+Na+, C24H32B2NaP2); C24H32P2B2에 대한 원소 분석 계산치 C 71.35, H 7.98, 실측치 C 71.20, H 7.28; [α]D = + 71.09 (c 0.73, CHCl3).
실시예 8
(S P ,R)-트랜스 -2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인 { (S P ,R)-트랜스 -PEP}의 제조
Figure 112008039041841-PCT00027
( S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인 P,P-다이보레인 190 mg을 벤젠 6 ml 중에 용해시키고, DABCO 323 mg을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Al2O3 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥세인/에틸 아세테이트 20:1) (S P ,R)-트랜스 -2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인 141 mg(80%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz) δ: 1.0-1.1 (m, 1H), 1.42-1.9 (m, 8H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 7.0-7.12 (m, 9H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 4H); 13C NMR (126MHz) δ: 26.65 (d, J = 13.35), 27.9 (d, J = 3.4), 28.7 (t, J = 13.2), 31.8 (dd, J = 17.15, J = 29.8), 35.3, 46.2 (t, J = 12.6), 127.6-128.4 (m), 128.5 (d, J = 5.3), 128.6 (d, J = 1.6), 128.7 (d, J = 1.3), 128.72 (d, J = 1.1), 131.1 (d, J = 16.1), 133.1 (d, J = 3.8), 133.2 (d, J = 3.65), 139.5 (d, J = 14.6), 139.9 (d, J = 14.6), 142.9 (d, J = 24.4); 31P NMR (162MHz) δ: -16.16, -4.66; MS HR (ES): m/z = 계산치 377.1583 (M+H+, C24H27P2), 실측치 377.1565 (M+H+, C24H27P2).
실시예 9
(R P ,S)-시스 -2-[(2-다이페닐싸이오포스피노일)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00028
(R)-2-메틸렌-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드 1 g(5.2 밀리몰) 및 (다이페닐포스피노싸이오일)-아세트산 t-뷰틸 에스터 2 g(6.24 밀리몰)을 벤젠 16 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaH 156 mg(7.72 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 부분입체이성질체들의 수득된 혼합물을 폼산 20 mL 중에 용해시키고, rt에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 폼산을 증발시키고, 잔류물을 피리딘 15 mL 중에 용해시키고, Cu2O 104 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후, 용액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 총 수율 0.96 g(42%)의 (R P ,S)-시스 -2-[(2-다이페닐싸이오포스피노일) 에틸]-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드, 백색 결정들, mp = 173-173.5℃(에틸 아세테이트/헥세인/메탄올): 1H NMR (500MHz) δ: 1.2-1.35 (m, 1H), 1.41-1.54 (m, 1H), 1.9-2.14 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 5H), 2.42-2.54 (m, 1H), 7.24-7.3 (m, 2H), 7.34-7.52 (m, 8H), 7.56-7.7.62 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 4H); 13C NMR (126MHz) δ: 21.4, 22.1 (d, J = 5.0), 28.4 (d, J = 67.2), 30.9 (dd, J = 4.3, J = 56.15), 32.2 (d, J = 13.1), 44.1 (dd, J = 17.1, J = 66.2), 128.2 (d, J = 12.2), 128.3 (d, J = 12.3), 128.4 (d, J = 11.1), 130.3 (d, J = 10.2), 130.5-130.6 (m), 130.7 (d, J = 21.6), 130.9 (d, J = 2.9), 131.1 (d, J = 2.9), 131.35 (d, J = 27.4), 131.7 (d, J = 2.8), 132.75 (d, J = 81.1); 31P NMR (202MHz) δ: 42.4, 61.2; MS HR (ES): m/z = 계산치 447.1072 (M+Na+, C24H26ONaP2S), 실측치 447.1052 (M+Na+, C24H26ONaP2S); C24H24P2OS에 대한 원소 분석 계산치 C 67.99, H 6.18, S 7.55, 실측치 C 67.87, H 6.31, S 7.85; [α]D = + 66.30 (c 0.745, CHCl3).
실시예 10
(R P ,S)-시스 -2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이설파이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00029
(R P ,S)-시스-2-(2-다이페닐포스피노에틸)설피도-1-페닐-포스폴레인 1-옥사이드 2.8 g(6.6 밀리몰)을 톨루엔 8 mL 중에 용해시키고, PhSiH3 5.0 mL(35.1 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2일 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 벤젠 5 mL 중에 용해시키고, S8 1 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). (R P ,S)-시스- 2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이설파이드 2.45 g(84%)을 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 139-140℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (500MHz) δ: 1.24-1.38 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 1H), 2.08-2.49 (m, 6H), 2.5-2.7 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.4-7.51 (m, 8H), 7.54-7.6 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.82-7.9 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 22.3, 23.7 (d, J = 3.5), 30.95 (dd, J = 4.2, J = 55.9), 34.4 (d, J = 10.1), 35.3 (d, J = 54.1), 51.0 (dd, J = 16.5, J = 51.9), 128.5-128.7 (m), 130.1 (d, J = 66.2), 130.8 (d, J = 10.2), 130.9 (d, J = 10.2), 131.2 (d, J = 2.9), 131.4 (d, J = 2.9), 131.8 (d, J = 9.6), 131.9 (d, J = 9.8), 133.2 (d, J = 81.2); 31P NMR (162MHz) δ: 43.7, 60.7; MS HR (ES): m/z = 계산치 441.1024 (M+H+, C24H27P2S2), 실측치 441.1046 (M+H+, C24H27P2S2); C24H26P2S2에 대한 원소 분석 계산치 C 65.51, H 5.95, S 14.54, 실측치 C 65.18, H 5.77, S 14.86; [α]D = + 46.50 (c 0.97, CHCl3).
실시예 11
(S P ,S)-시스- 2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00030
( R P ,S)- 시스 -2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P-다이설파이드 2.24 g(5.09 밀리몰)을 톨루엔 35 mL 중에 용해시키고, Si2Cl6 7 mL(40.7 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 30% 수성 NaOH 40 mL를 얼음-물 조 내에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 수성 층이 맑아질 때까지 rt에서 교반하였다. 2개의 상들을 분리하였다. 물 상을 톨루엔으로 2회 세척하였다(2x30 mL). 합쳐진 톨루엔 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 벤젠 10 mL 중에 재용해시키고, THF(1 M) 중의 보레인 15 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그 래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). (S P ,S)-시스 -2-(2-다이페닐포스피노에틸)-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인 1.98 g(88.8%)을 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 123-124℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (500MHz) δ: 0.3-1.13 (bt, 6H, 2xBH3), 1.15-1.29 (m, 1H), 1.49-1.6 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 2H), 2.01-2.32 (m, 7H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 23.3, 24.7 (dd, J = 3.7, J = 39.6), 24.9, 26.5 (d, J = 37.1), 35.0, 42. 7 (dd, J = 14.9, J = 34.6), 127.1 (d, J = 43.0), 128.4 (d, J = 61.9), 128.7 (d, J = 8.3), 128.8 (d, J = 8.4), 128.9 (d, J = 9.6), 129.5 (d, J = 55.6), 130.9 (d, J = 2.3), 131.1 (d, J = 2.3), 131.52 (d, J = 2.9), 131.8 (d, J = 9.2), 131.9 (d, J = 9.3), 133.05 (d, J = 8.7); 31P NMR (202MHz) δ: 17.1 (b), 31.2 (b); MS HR (ES): m/z = 계산치 427.2058 (M+Na+, C24H32B2NaP2), 실측치 427.2054 (M+Na+, C24H32B2NaP2); C24H32P2B2에 대한 원소 분석 계산치 C 71.35, H 7.98, 실측치 C 71.31, H 8.32; [α]D = + 86.60 (c 0.885, CHCl3) .
실시예 12
(S P ,S)-시스- 2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인 { (S P ,S)-시스 -PEP}의 제 조
Figure 112008039041841-PCT00031
이 리간드를 실시예 8의 (S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율 96%, 무색 오일: 1H NMR (300 MHz) δ: 1.00-1.70 (m, 5H), 1.80-2.15 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 1H), 6.95-7.25 (m, 10H), 7.35-7.50 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz) δ: 22.71 (d, J = 12.83), 24.92 (d, J = 3.02), 25.81 (dd, J = 2.26, J = 18.11), 27.82 (dd, J = 6.04, J = 12.83), 32.02 (d, J = 5.28), 43.46 (t, J = 14.34), 126.70-127.50 (m), 131.62 (d, J = 18.11), 131.89 (d, J = 19.62), 132.75 (d, J = 18.87), 136.03 (d, J = 27.17), 138.12 (d, J = 15.10), 138.65 (d, J = 15.10); 31P NMR (121 MHz) δ: -15.86, -11.51.
실시예 13
트랜스 -2-[(2-하이드록시-메틸)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00032
1-페닐포스폴레인 1-보레인 1 g(5.6 밀리몰) 및 (-)-스파테인 1.57 g(6.72 밀리몰)을 무수 Et2O 35 mL 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, s-BuLi 6.1 mL(6.72 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, (S)-프로필렌 옥사이드 5 mL를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 4.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 가온시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 M HCl로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 2개의 부분입체이성질체들(2:1)의 혼합물 1 g(73%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) δ: 0.1-1.0 (b, 3H, BH3), 1.15 (d, J = 6.0, 3H), 1.3-2.7 (m, 10H), 3.7-3.9 (m, 1H), 7.4-7.55 (m, 3H), 7.65-7.9 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz) δ: 24.08, 24.14, 26.05, 26.13, 27.13 (d, J = 39.2), 27.58 (d, J = 40.0), 33.64 (d, J = 7.5), 34.78 (d, J = 7.5), 37.1, 37.5, 38.8-39.1 (m), 66.82 (d, J = 9.1), 67.25 (d, J = 5.3), 128.78 (d, J = 9.8), 128.91 (d, J = 9.8), 131.03, 131.11 (d, J = 3.0), 131.32, 131.56 (d, J = 9.0), 131.60 (d, J = 9.0), 131.92; 31P NMR (121 MHz) δ: 31.7-33.8 (b); MS HR (ES): m/z = 계산치 259.1395 (M+Na+, C13H22BNaOP), 실측치 259.1405 (M+Na+, C13H22BNaOP).
실시예 14
(S P ,R,S)-트랜스 -2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00033
트랜스-2-[(2-하이드록시-메틸)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인(2개의 부분입체이성질체들) 1.33 g(5.6 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 37 mL 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, N-에틸다이아이소프로필아민 8.5 mL 및 메테인설폰산 무수물 1.46 g(8.4 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트:메탄올 5:3:1). 2개의 부분입체이성질체들의 결정 혼합물을 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정화시켰다. 밤새도록 정치시킨 후, 백색 결정들이 형성되었다. 1H NMR 모니터링에서, 생성된 결정들이 단일 부분입체이성질체를 함유하는 것으로 나타났다. (S P ,R,S)-트랜스 -2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인 0.82 g(46%, de = 100%)을 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 114-115℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (300 MHz) δ: 0.1-1.2 (b, 3H, BH3), 1.36 (d, J = 6.0, 3H), 1.4-1.7 (m, 1H), 1.8-2.3 (m, 6H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.7-7.9 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz) δ: 21.45, 26.09, 26.87 (d, J = 39.2), 33.26 (d, J = 7.55), 36.26 (d, J = 36.2), 36.56 (d, J = 6.79), 38.86, 78.21 (d, J = 12.1), 129.02 (d, J = 9.81), 130.60 (d, J = 45.3), 131.43 (d, J = 3.02), 131.58 (d, J = 9.06); 31P NMR (121 MHz) δ: 33.36-33.91 (b); [α]D = + 53.96 (c 1.03, CHCl3).
실시예 15
(S P ,R,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00034
Ph2PH 0.32 mL(1.91 밀리몰)를 THF 6 mL 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키고, t-BuOK 212 mg(1.91 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 주황색 혼합물에, THF 6 mL 중의 ( S P ,R,S)-트랜스-2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인 0.5 g(1.59 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 가온시키고, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, THF(1M) 중의 보레인 3 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). (S P ,R,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인 339 mg(51%, 100% de)을 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 175.5-176℃(에틸 아세테이트/헥세인): 1H NMR (300 MHz) δ: 0.11-1.00 (b, 6H, 2xBH3), 1.11-1.17 (dd, J = 6.0, J = 18.0, 3H), 1.25-1.60 (m, 2H), 1.65-2.25 (m, 7H), 2.40-2.60 (m, 1H), 7.25-7.75 (m, 15H); 13C NMR (75 MHz) δ: 25.87, 26.87 (d, J = 38.5), 27.97 (d, J = 9.81), 28.43 (d, J = 8.30), 31.12 (dd, J = 3.02, J = 6.79), 33.38 (d, J = 6.79), 38.83 (dd, J = 7.55, J = 33.97), 127.66, 128.00, 128.38, 128.69 (d, J = 1.51), 128.82 (d, J = 1.51), 128.96 (d, J = 9.81), 130.94, 131.16-131.32 (m), 131.54, 131.71 (d, J = 9.06), 132.72 (d, J = 5.28), 132.84 (d, J = 4.53); 31P NMR δ:(121 MHz) δ: 25.11-25.67 (b), 33.69-34.23 (b); MS (IS): m/z = 436.2 (M+NH4+, C25H38B2NP2); [α]D = + 103.3 (c 1.00, CHCl3).
실시예 16
(S P ,R,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 { (S P ,R,R)-트랜스 -Me-PEP}의 제조
Figure 112008039041841-PCT00035
(S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 P,P-다이보레인 1.66 g을 톨루엔 70 mL 중에 용해시키고, DABCO 3 g을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Al2O3 상의 플 래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥세인:에틸 아세테이트 20:1) ( S P ,R,R)- 트랜 스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 1.48 g(95.7 %)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) δ: 0.80-1.00 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 9.00, J = 3H), 1.45-2.00 (m, 7H), 2.45-2.52 (m, 2H), 6.95-7.25 (m, 9H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz) δ: 16.76 (d, J = 14.34), 26.23 (d, J = 14.34), 27.70 (d, J = 3.02), 30.23 (dd, J = 12.88, J = 13.59), 39.48 (dd, J = 18.87, J = 32.46), 42.28 (dd, J = 11.32, J = 12.83), 128.45-128.75 (m), 128,89, 131.01 (d, J = 16.61), 133.78 (d, J = 18.87), 134.38 (d, J = 19.62), 137.67 (d, J = 17.36), 138.19 (d, J = 16.61), 142.85 (d, J = 25.66); 31P NMR δ: 12.50, 13.16.
실시예 17
(S P ,R,R)-트랜스 -2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00036
이 화합물을 실시예 13 내지 14의 ( S P ,R,S)-트랜스-2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인에 기재된 바와 유사하되 (R)-프로필렌 옥사이 드로부터 출발하여 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정화시킴으로써 (R P ,S,R)-트랜스-2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인(부분입체이성질체 A)을 제거한 후, (S P ,R,R)-트랜스-2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐-포스폴레인 1-보레인(부분입체이성질체 B)을 황색 오일로서 수득하였다(수율 = 80%, de = 80%).
실시예 18
(S P ,R,S)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 P,P -다이보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00037
이 화합물을 실시예 15의 (S P ,R,R)-트랜스-2-[(2-메틸-메틸설폰일옥시)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 전환에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율 32%(de = 100 %), 백색 결정들, mp = 149-149.5℃; 1H NMR (300 MHz) δ: 0.15-1.40 (b, 6H, 2xBH3), 0.70 (dd, J = 6.00, J = 18.01, 3H), 1.45-1.70 (m, 1H), 1.70-2.30 (m, 7H), 2.35-2.60 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 8H), 7.70-7.85 (m, 4H), 7.90-8.10 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz) δ: 26.18, 26.78 (dd, J = 3.77, J = 36.23), 3.93 (dd, J = 3.77, J = 5.28), 35.43 (d, J = 7.55), 39.06 (d, J = 12.83), 39.51 (d, J = 13.59), 127.81 (d, J = 53.59), 128.62 (d, J = 5.28), 128.75 (d, J = 5.28), 129.06 (d, J = 9.06), 129.31, 130.95-131.10 (m), 131.26 (d, J = 2.26), 131.43 (d, J = 131.57 (d, J = 9.06), 132.43 (d, J = 9.06), 133.28 (d, J = 8.30); 31P NMR (121 MHz) δ: 24.87-25.41 (b), 28.99-29.42 (b); MS (IS): m/z = 436.6 (M+NH4+, C25H38B2NP2) [α]D = + 94.03 (c 0.982, CHCl3).
실시예 19
(S P ,R,S)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 { (S P ,R,S)-트랜스 -Me-PEP의 제조
Figure 112008039041841-PCT00038
이 화합물을 실시예 16의 (S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인의 제조에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율 98%, 무색 오일: 1H NMR (300 MHz) δ: 13C NMR (75 MHz) δ: 15.99 (d, J = 17.36), 26.26 (d, J = 13.59), 27.53 (d, J = 3.77), 30.16 (t, J = 11.32), 38.92 (dd, J = 18.11, J = 25.66), 42.40 (d, J = 11.32), 42.56 (d, J = 12.08), 128.20-128.65 (m), 131.14 (d, J = 16.60), 133.92 (d, J = 3.02), 133.96 (d, J = 19.62), 134.18 (d, J = 2.26), 137.90 (d, J = 15.10), 138.23 (d, J = 15.85), 142.31 (d, J = 24.15); 31P NMR (121 MHz) δ: -6.67, 0.02.
실시예 20
(S P ,R,R)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐-포스폴레인의 에피머화
Figure 112008039041841-PCT00039
자일렌 7 mL 중의 (S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐-포스폴레인 150 mg의 용액을 (폐쇄 관 내에서) 210℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 rt까지 냉각시키고, H2O2(15 %) 1 mL를 첨가하고, 수득된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 ( S P ,R,R)-트랜스-Me-PEP 다이옥사이드(31P NMR: δ 37.74, 63.46; 85%)와 (R P ,R,R)-시스-Me-PEP 다이옥사이드(31P NMR: δ 37.93, 63.46; 15%)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 21
(S P ,R,S)-트랜스- 2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인 { (S P ,R,S)-트랜스 -Me-PEP}의 에피머화
Figure 112008039041841-PCT00040
자일렌 7 mL 중의 (S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐-포스폴레인 140 mg의 용액을 210℃에서 20시간 동안 가열하였다(폐쇄 관 내에서). 그 다음, 혼합물을 rt까지 냉각시키고, BH3-THF 시약(알드리치) 1 mL를 첨가하고, 수득된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켜 ( S P ,R,S)-트랜스-Me-PEP 비스(보레인)(31P NMR: δ 29.05 (vbs), 25.2 (vbs))과 ( R P ,R,S)- 시스-Me-PEP 비스(보레인)(31P NMR: δ 32.35 (vbs), 33.95 (vbs))의 혼합물을 수득하였다.
실시예 22
rac-트랜스- 2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00041
1-페닐포스폴레인 1-보레인 1 g(5.6 밀리몰) 및 (-)-스파테인 1.57 g(6.72 밀리몰)을 무수 Et2O 35 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, s-BuLi 6.1 mL(6.72 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 에틸렌 옥사이드 5 mL를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 4.5시간 동 안 -78℃에서 교반하고, 실온까지 가온시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 M HCl로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 수율 0.56 g(45%), 무색 오일: 1H NMR (200 MHz) δ: -0.1-1.2 (b, 3H, BH3), 1.4-2.7 (m, 10H), 3.67 (t, J = 6.2, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.7-7.9 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz) δ: 26.71, 27.79 (d, J = 39.15), 33.02 (d, J = 5.3), 34.54 (d, J = 6.7), 37.7 (d, J = 34.88), 62.19 (d, J = 7.7), 129.4 (d, J = 9.8), 131.69 (d, J = 2.5), 132.08 (d, J = 8.6); 31P NMR (121 MHz) δ: 32.9-33.9 (b).
실시예 23
rac - 트랜스 -2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00042
2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-보레인 0.5 g(2.25 밀리몰)을 톨루엔 10 mL 중에 용해시키고, DABCO 0.85 g을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해시키고, H2O2(15%) 5 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에 틸 아세테이트:메탄올 2:3:1). 수율 0.45 g(90%), 백색 결정들 mp = 126-126.5℃(에틸 아세테이트/헥세인/메탄올): 1H NMR (500MHz) δ: 1.72-1.97 (m, 3H), 2.01-2.33 (m, 6H), 3.31-3.36 (dd, J = 5.35, J = 5.7, 1H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H); 13C NMR (126MHz) δ: 23.35 (d, J = 6.1), 29.7 (d, J = 66.85), 31.15 (d, J = 2.6), 31.6 (d, J = 10.7), 38.7 (d, J = 67.7), 60.55 (d, J = 4.9), 128.5 (d, J = 11.5), 129.8 (d, J = 9.5), 131.6 (d, J = 2.9), 133.7 (d, J = 88.85); 31P NMR (202MHz) δ: 60.8; MS HR (LSIMS (+)): m/z = 계산치 225.10444 (M+H+, C12H18O2P), 실측치 225.10502 (M+H+, C12H18O2P); C12H17O2P에 대한 원소 분석 계산치 C 64.32, H 7.65, 실측치 C 63.93, H 7.20.
실시예 24
rac - 트랜스 -2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드의 효소적 용해
Figure 112008039041841-PCT00043
rac-트랜스-2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드 720 mg(3.21 밀리몰)을 TBME 650 ml 및 바이닐 아세테이트 75 ml 중에 용해시키고, 용액을 4℃ 까지 냉각시켰다. 리파아제(Lipase) MAP-10(아마노 엔자임 인코포레이티드(Amano Enzyme Inc.), 일본 나고야) 720 mg을 교반 하에 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 부드럽게 진탕시켰다. 거울상이성질체성 과량의 보존된 알콜이 >98%에 도달된 후(6일 후), 효소를 여거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔유를 아세토나이트릴/물 5:2 7 ml 중에 용해시키고(백색 침전물을 제거함), 수펠코(Supelco) ABZ+ 상의 크로마토그래피를 실시하였다(12m, 50 x 250 mm; 구배: 25분 이내 A 중 B 10% 내지 50%(A: 물 중 0.1% TFA; B: 아세토나이트릴 중 0.1% TFA); 100 ml/분; 270nm). 보존된 알콜을 함유하는 분획물들을 합치고(pool), 증발시키고, HV 상에서 건조시켜 (R,R)-2-(2-하이드록시에틸)-1-페닐포스폴레인 1-옥사이드 197 mg(27.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석: EI-MS: 225.3(3.5%), 223.2(10%), 194.2(22%), 180.2(100%); 96.6%(HPLC; 270nm); 98.5% ee(키랄팩(Chiralpak)-ADH 상의 HPLC; 25cm x 4.6mm; 90% 헵테인/10% EtOH; 0.8ml/분; 25C; 220nm); [α]D = +23.10(c=1.134, CHCl3 중). 화학적 상호관계에 의해 절대 배열인 것으로 결정되었다.
실시예 25
2-[(2-하이드록시-페닐)에틸]-1-페닐포스폴레인 1-보레인의 제조
Figure 112008039041841-PCT00044
1-페닐포스폴레인 1-보레인 178 mg(1.0 밀리몰) 및 (-)-스파테인 0.28 g(1.2 밀리몰)을 무수 Et2O 8 mL 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, s-BuLi 1.0 mL(1.2 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, (R)-스타이렌 옥사이드 1 mL를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온까지 가온시키고, 2시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 M HCl로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 수율 0.11 g(37.5%), 무색 오일: 31P NMR (121 MHz) δ: 31.9 (vbs); MS (ESI): m/z = 316.5 (M+NH4 +, C18H28BNOP).
실시예 25A
1-페닐포스폴레인-1-설파이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00045
1-페닐포스폴레인 1-보레인 1 g(5.6 밀리몰)을 벤젠 25 mL 중에 용해시키고, DABCO 2.2 g을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 40 mL 중에 용해시키고, S8 1.4 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 수율 1.065 g(97%), 백색 결정 들, mp = 74℃(메탄올): 1H NMR (300 MHz) δ: 1.95-2.12 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 2H), 31P NMR (121 MHz) δ: 58.45. C10H13PS에 대한 원소 분석 계산치 C 61.20, H 6.68, 실측치 C 61.25, H 6.66.
실시예 25B
2-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸]-1-페닐포스폴레인-1-설파이드의 제조
Figure 112008039041841-PCT00046
1-페닐포스폴레인 1-설파이드 0.38 g(1.94 밀리몰) 및 (-)-스파테인 0.54 g(2.33 밀리몰)을 무수 THF 8 mL 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, s-BuLi 5.1 mL(7 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, (R)-스타이렌 옥사이드 0.46 mL(3.88 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 2.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 가온시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 M HCl로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인:에틸 아세테이트 2:1). 2개의 부분입체이성질체들(1.25:1)의 혼합물 0.315 g(51.5%)을 무색 오일 및 백색 결정들로서 수득하였다. 부분입체이성 질체 A: 백색 결정들, mp = 141℃(메탄올); [α]D = - 30.5 (c 1.02, CHCl3). 1H NMR (300 MHz) δ: 1.75-1.85 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 3H), 4.80-4.85 (dd, J = 2.87, J =2.76, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.90-8.00 (m, 2 H), 13C NMR (75 MHz) δ:25.7, 25.73 (d, J = 3.32), 33.98, 34.12 (d, J = 10.78), 37.41, 38.13 (d, J = 54.32), 39.09 (s), 39.53, 40.22 (d, J = 51.83), 72.42, 72.46 (d, J = 3.52), 125.72 (s), 127.52 (s), 128.61 (s), 128.92, 129.08 (d, J = 11.40), 130.93, 131.06 (d, J = 9.54), 131.79, 131.83 (d, J = 3.11), 133.92, 134.85 (d, J = 70.28), 144.67 (s), 31P NMR (121 MHz) δ: 61.46. C18H21OPS에 대한 원소 분석 계산치 C 68.33, H 6.69, 실측치 C 68.63, H 6.73; 부분입체이성질체 B: 무색 오일; [α]D = -29.7 (c 1.65, CHCl3). 1H NMR (300 MHz) δ: 1.75-1.90 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.15-2.50 (m, 5H), 2.60-2.75 (m, 1H), 4.55-4.65 (dd, J = 5.39, J =5.18 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz) δ: 25.63, 25.68 (d, J = 3.52), 33.49, 33.63 (d, J = 10.57), 37.08, 37.80 (d, J = 54.52), 38.99 (s), 40.97, 41.66 (d, J = 52.45), 73.60, 73.69 (d, J = 6.84), 126.32 (s), 127.94 (s), 128.79 (s), 128.98, 129.143 (d, J = 11.19), 130.98, 131.12 (d, J = 9.74), 131.89, 131.93 (d, J = 3.11), 133.63, 134.57 (d, J = 71.52), 144.46 (s), 31P NMR (121 MHz) δ: 62.49.
실시예 25C
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 A)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00047
2-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸]-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 A) 94 mg(0.297 밀리몰)을 무수 Et2O 5 mL 중에 용해시키고, -20℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 트라이에틸아민 0.34 mL 및 메테인설폰닉 클로라이드 0.028 mL(0.35 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 주사기 내에 침전물 없이 취하고, -78℃에서 THF 4 mL 중의 Ph2PH 0.153 mL(0.89 밀리몰) 및 n-BuLi 0.73 mL(0.91 밀리몰)로부터 제조된 Ph2PLi 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 가온시키고, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, THF(1M) 중의 보레인 2 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥세인: 에틸 아세테이트 2:1). 2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드 19 mg(12.8%)을 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 165℃(메탄올); [α]D = + 72.04 (c 0.825, CHCl3). 31P NMR (121 MHz) δ: 24.55-26.05 (m), 58.15, 58.16 (d, J = 1.85).
실시예 25D
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 B)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00048
이 화합물을 2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 A)의 제조에 기재된 바와 유사하되 2-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸]-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 B)로부터 출발하여 제조하였다. 2-[(2-다이페닐포스피노보레인-2-페닐)에틸]-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(수율 4.5 %)를 백색 결정들로서 수득하였다. mp = 193℃(메탄올); [α]D = + 75.01 (c 0.765, CHCl3). 1H NMR (300 MHz) δ: 1.55-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.71, 3.72, 3.75, 3.76, 3.77, 3.80, 3.81 (m, 1H), 7.0-7.80 (m, 20H), 31P NMR (121 MHz) δ: 24.45-26.00 (m), 61.91, 61.93 (d, J = 1.86).
실시예 25E
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인-1-보레인(부분입 체이성질체 A)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00049
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 A) 15 mg(0.03 밀리몰)을 벤젠 0.3 mL 중에 용해시키고, Si2Cl6 0.032 mL(0.18 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 rt까지 냉각시키고, 30% 수성 NaOH 5 mL를 얼음-물 조 내에 침지된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 rt에서 수성 층이 맑아질 때까지 교반하였다. 2개의 상들을 분리하였다. 물 상을 톨루엔으로 2회 세척하였다(2 x 30 mL). 합쳐진 톨루엔 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 벤젠 4 mL 중에 재용해시키고, THF(1 M) 중의 보레인 0.2 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수율 10.8 mg, (75%). mp = 169℃(메탄올); [α]D = + 110.5 (c 0.265, CHCl3). 31P NMR (121 MHz) δ: 23.31-26.2 (m), 27.32-29-65 (m).
실시예 25F
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인-1-보레인(부분입체이성질체 B)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00050
이 화합물을 2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인-1-보레인(부분입체이성질체 A)의 제조에 기재된 바와 유사하되 2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐]에틸}-1-페닐포스폴레인-1-설파이드(부분입체이성질체 B)로부터 출발하여 제조하였다. 수율: 82%. mp = 189℃(메탄올); [α]D = + 58.67 (c 0.375, CHCl3). 31P NMR (121 MHz) δ: 23.5-26.0 (m), 33.84-36.08 (m).
실시예 25G
2-[(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인(부분입체이성질체 A)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00051
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인-1-보레인(부분입체이성질체 A) 5.3 mg(0.012 밀리몰)을 톨루엔 0.5 mL 중에 용해시키고, DABCO 35 mg을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물의 증발에 의해 유리 다이포스핀을 수득하였다. 수율: 100%. 31P NMR (121 MHz) δ:1.29, -6.49.
실시예 25H
2-[(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인(부분입체이성질체 B)의 제조
Figure 112008039041841-PCT00052
2-{[2-다이페닐포스피노(보레인)-2-페닐)에틸}-1-페닐포스폴레인-1-보레인(부분입체이성질체 B) 11 mg(0.022 밀리몰)을 톨루엔 0.6 mL 중에 용해시키고, DABCO 35 mg을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물의 증발에 의해 유리 다이포스핀을 수득하였다. 수율: 100%. 31P NMR (121 MHz) δ: 0.29 (d, J = 1.88), 0.01 (d, J = 1.88).
실시예 26
(a) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5- 사이클로옥타다이엔 ][( S P ,R)-트랜스 -2-(2- 다이페닐포스피노 에틸-κP)-(1- 페닐포스폴레인 -κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트 {[Rh(cod)( (S P ,R) - 트랜스 - PEP )]] SbF 6 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00053
25 mL 쉴렝크 관 내 THF(6 mL) 중의 [Rh(cod)2]SbF6(148.0 mg, 0.27 밀리몰)의 현탁액에 -78℃에서 THF(2 mL) 중의 (S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐-포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인(100.5 mg, 0.27 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 증발시켰다. 황색 분말을 헥세인으로 2회 세척하고, 12시간 동안 고진공 하에서 건조시켜 [(η 2 -1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][( S P ,R)-트랜스 -2-(다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트 210 mg(94%)을 황색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz) δ: 1.45-1.70 (m, 3H), 1.75-2.70 (m, 17 H), 4.15-4.28 (b, 1H), 4.30-4.45 (b, 1H), 4.55-4.65 (b, 1H), 7.40-4.65 (m, 13 H), 7.70-7.85 (m, 2H); 13C NMR (75MHz) δ: 24.29, 24.55, 24.76, 24.89, 25.21 (d, J = 10.57), 26.10-26.40 (m), 30.05, 30.36 (d, J = 15.10), 33.19 (d, J = 3.02), 39.85-40.00 (m), 40.27 (dd, J = 1.51, J = 4.53), 98.60-99.00 (m), 100.00-100.40 (m), 101.24 (d, J = 6.79), 101.36 (d, J = 7.55), 102.35-102.65 (m), 129.23 (d, J = 9.81), 129.44 (d, J = 6.04), 129.57 (d, J = 6.79), 130.43, 130.55, 131.12, 131.69 (d, J = 3.77), 131.92 (d, J = 2.26), 132.25, 132.27 (d, J = 9.81), 133.18 (d, J = 35.47), 134.23 (d, J = 12.08); 31P NMR (121 MHz) δ: 17.64 (dd, J = 51.02, J = 140.93), 24.76 (dd, J = 52.24, J = 137.28); ESI MS m/z: 822-235(M-SbF6)+; C32H38P2SbF6Rh에 대한 원소 분석 계산치 C 46.69, H 4.65, F 13.85, P 7.52 실측치 C 46.84, H 4.79, F 13.43, P 7.22
(b) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][( S P ,S)-시스 -2-(다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트 {[Rh(cod)( (S P ,S) - 시스 -PEP)]SbF 6 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00054
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,S)-시스-2-(다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따라 (S P ,S)-시스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인으로부터 제조하였다. 수율 92%, 황색 분말; 1H NMR (300MHz) δ: 1.50-1.65 (m, 1H), 1.72-2.80 (m, 20H), 4.20-4.35 (b, 1H), 4.15-4.30 (b, 1H), 5.10-5.20 (b, 1H), 5.35-5.50 (b, 1H), 5.52-5.65 (b, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.35-7.65 (m, 9H), 7.70-7.90 (m, 4H); 31P NMR (121 MHz) δ: 9.88 (dd, J = 50.50, J = 142.90), 23.13 (dd, J = 50.30, J = 140.90); ESI MS m/z: 822-235(M-SbF6)+; C32H38P2SbF6Rh에 대한 원소 분석 계산치 C 46.69, H 4.65, F 13.85, P 7.52 실측치 C 47.18, H 4.63, F 13.20, P 6.84.
(c) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][( S P ,R,R)-트랜스 -2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸-에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트 {[Rh(cod)- (S P ,R,R) ( 트랜스 -Me-PEP)]SbF 6 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00055
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸-에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따라 ( S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인으로부터 제조하였다. 수율 94%, 주황색 분말: 1H NMR (300MHz) δ: 1.31 (dd, J = 6.00, J = 12.00, 3H), 1.50-2.2.90 (m, 18H), 4.10-4.45 (b, 2H), 4.95-5.15 (b, 1H), 5.00-5.20 (b, 1H), 7.40-7.65 (m, 11 H), 7.70-7.85 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz) δ: 22.76 (dd, J = 49.81, J = 134.85), 26.52 (dd, J = 49.81, J = 140.93); ESI MS (+) m/z: 601(M- SbF6)+; ESI MS (-) m/z: 235(SbF6)-.
(d) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5- 사이클로옥타다이엔 ][( S P ,R,S)-트랜스 -2-(2- 다이페닐포스피노 -2- 메틸 -에틸-κP)-(1- 페닐포스폴레인 -κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트 {[Rh(cod)( (S P ,R,S) - 트랜스 - Me - PEP )] SbF 6 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00056
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸-에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 헥사플루오로안티몬에이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따라 (S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인으로부터 제조하였다. 수율 94%, 주황색 분말: 1H NMR (300MHz) δ: 0.95 (dd, J = 6.00, J = 12.00, 3H), 1.15-1.45 (m, 2H), 1.50-2.85 (m, 20H), 4.05-4.20 (b, 1H), 4.45-4.55 (b, 1H), 4.60-4.75 (b, 1H), 5.25-5.45 (b, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 6H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.95-8.15 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz) δ: 26.00 (dd, J = 48.10, J = 139.80), 32.25 (dd, J = 48.30, J = 139.81); ESI MS (+) m/z: 601(M-SbF6)+.
(e) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5- 사이클로옥타다이엔 ][( S P ,R)-트랜스 -2-(2- 다이페닐포스피노 에틸-κP)-(1- 페닐포스폴레인 -κP)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트 {[Rh(cod)( (S P ,R) - 트랜스 - PEP )] BF 4 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00057
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따르지만 [Rh(cod)2]BF4를 전구체로서 사용하여 제조하였다. 수율 95%, 황색 분말: 1H NMR (300MHz) δ: 1.00-2.80 (m, 20H), 4.15-4.25 (b, 1H), 4.30-4.40 (b, 1H), 4.55-4.65 (b, 1H), 5.20-5.40 (b, 1H), 7.35-7.65 (m, 13H), 7.70-7.95 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz) δ: 17.88 (dd, J = 51.02, J = 142.14), 24.69 (dd, J = 51.02, J = 136.07); ESI MS m/z: 674-87(M-BF4)+.
(f) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5- 사이클로옥타다이엔 ][( S P ,S)- 시스 -2-( 다이페닐포스피노에틸 -κP)-(1- 페닐포스폴레인 -κP)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트 {[Rh( cod )( ( S P ,S) - 시스 - PEP )] BF 4 }의 제조
Figure 112008039041841-PCT00058
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,S)-시스-2-(다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따라 리간드로서 (S P ,S)-시스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인 및 전구체로서 [Rh(cod)2]BF4로부터 제조하였다. 수율 94%, 주황색 분말: 1H NMR (300MHz) δ: 1.40-2.80 (m, 20H), 4.20-4.40 (b, 1H), 4.60-4.80 (b, 1H), 5.05-5.20 (b, 1H), 5.40-5.55 (b, 1H), 7.30-7.65 (m, 11H), 7.70-7.95 (m, 4H); 31P NMR (121 MHz) δ: 10.06 (dd, J = 52.24, J = 144.57), 22.43 (dd, J = 52.24, J = 140.93); ESI MS m/z: 674-87(M-BF4)+.
(g) [(η 2 -1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][( S P ,R)-트랜스 -2-(2-다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 테트라키스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]보레이트 {[Rh(cod)( (S P ,R) - 트랜스 -PEP)]BARF}의 제조
Figure 112008039041841-PCT00059
[(η2-1,2,5,6)-1,5-사이클로옥타다이엔][(S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노에틸-κP)-(1-페닐포스폴레인-κP)]로듐(I) 테트라키스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]보레이트를 실시예 26 a)에 기재된 절차에 따르지만 전구체로서 [Rh(cod)2]BARF 및 용매로서 톨루엔을 사용하여 제조하였다. 수율 95%, 황색 분말: 1H NMR (300MHz) δ: 1.30-1.65 (m, 3H), 1.70-2.65 (m, 16 H), 4.20-4.35 (b, 1H), 4.40-4.50 (b, 1H), 4.55-4.65 (b, 1H), 5.10-5.30 (b, 1H), 7.05-7.32 (m, 4H), 7.35-7.65 (m, 14H), 7.70-7.95 (m, 9H); 31P NMR (121 MHz) δ: 17.15 (dd, J = 51.02, J = 140.93), 25.61 (dd, J = 49.81, J = 136.07); ESI MS (+) m/z: 587(M-BARF)+; ESI MS (-) m/z: 863 (BARF)-.
수소화의 예
수소화 실험들을 다음과 같이 실시하였다.
글로브 박스에서, 자석 교반 바아가 장착된 20 mL 유리관 인서트를 갖는 오토클레이브에, 수소화 기재(1 밀리몰), 무수 탈기된 용매(7 mL) 및 금속 착체 예비-촉매(0.01 밀리몰)를 충전시켰다. 배출 및 수소 충전의 10회 사이클 후, 오토클레이브를 수소의 적절한 초기 압력으로 가압시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반 하고, 적절한 시간 후, 오토클레이브를 개방하고, 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 거울상선택적 GC에 의해 분석하였다.
실시예 A
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 α-아세토아미도아크릴산 및 메틸 α-아세토아미도아크릴에이트의 수소화(시스-PEP, 트랜스-PEP, (S P ,R,R)-Me-PEP 및 (S P ,R,S)-Me-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00060
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별(enantiodiscriminating) GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 B
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 α-아세토아미도신남산 및 메틸 α-아세토아미도신남에이트의 수소화(시스-PEP, 트랜스-PEP, (S P ,R,R)-Me-PEP 및 (S P ,R,S)-Me-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00061
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 C
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 이타콘산 및 다이메틸 이타콘에이트의 수소화(시스-PEP, 트랜스-PEP, (S P ,R,R)-Me-PEP 및 (S P ,R,S)-Me-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00062
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 D
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 에틸 α-아세톡시아크릴에이트 및 다이에틸 1-벤질아미노-1-에테인포스폰에이트의 수소화(시스-PEP, 트랜스-PEP, (S P ,R,R)-Me-PEP 및 (S P ,R,S)-Me-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00063
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 E
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 아세토페논 N-벤조일하이드라존 및 α-(아세틸아미노)-β,β-다이메틸아크릴산의 수소화(시스-PEP, 트랜스-PEP, (S P ,R,R)-Me-PEP 및 (S P ,R,S)-Me-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00064
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. ^ 거울상-식별 HPLC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 F
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]BF4를 사용하는 각각의 α-아세토아미도아크릴산 및 메틸 α-아세토아미도아크릴에이트의 수소화(시스-PEP 및 트랜스-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00065
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 G
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]BF4를 사용하는 각각의 메틸 α-아세토아미도신남에이트 및 에틸 α-아세톡시아크릴에이트의 수소화(시스-PEP 및 트랜스-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00066
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 H
단리된 예비-촉매 [Rh(리간드)(cod)]SbF6을 사용하는 각각의 이타콘산 및 다이메틸 이타콘에이트의 수소화(시스-PEP 및 트랜스-PEP를 리간드로서 사용함).
Figure 112008039041841-PCT00067
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.
실시예 I
[Rh(cod)(S P ,R)-(트랜스-PEP)]BARF를 예비-촉매로서 사용하는 다이메틸 이타콘에이트의 수소화.
Figure 112008039041841-PCT00068
모든 반응들을 0.14 M의 기재 농도 및 1 몰%의 촉매를 사용하여 실온에서 실시하였다. 반응들을 3시간 동안 완료시켰다. # 거울상-식별 GC에 의한 결정. * 절대 배열은 광학 회전 기호를 보고된 데이터와 비교하여 할당되었다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112008039041841-PCT00069
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4' 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나; 또는
    R4' 및 R4는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 3 내지 8원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    점선은 부재이거나, 또는 존재하여 이중결합을 형성하고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R7은 알킬, 아릴 또는 NR8R8'이고;
    R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008039041841-PCT00070
    화학식 Ib
    Figure 112008039041841-PCT00071
    화학식 Ic
    Figure 112008039041841-PCT00072
    화학식 Id
    Figure 112008039041841-PCT00073
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112008039041841-PCT00074
    화학식 If
    Figure 112008039041841-PCT00075
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R4'는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
    R3이 C1 -4 알킬 또는 아릴이고;
    R4' 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 페닐이고;
    점선이 부재이고;
    R7, R8 및 R8'가 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 아릴이고;
    R3이 t-뷰틸 또는 페닐이고;
    R4' 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    점선이 부재인
    화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 아릴이고;
    R3이 페닐이고;
    R4 및 R4'가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    점선이 부재인
    화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 페닐이고;
    R3이 페닐이고;
    R4 및 R4'가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    점선이 부재인
    화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이알킬아미노, 아릴, -SO2-R7, -SO3 -, -CO-NR8R8', 카복시, 알콕시카본일, 트라이알킬실릴, 다이아릴알킬실릴, 다이알킬아릴실릴 또는 트라이아릴실릴에 의해 치환될 수 있고;
    R3이 C1 -4 알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 페닐이고;
    점선이 부재이고;
    R7, R8 및 R8'가 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 아릴이고;
    R3이 t-뷰틸 또는 페닐이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    점선이 부재인
    화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동등하며, 페닐이고;
    R3이 페닐이고;
    R5 및 R6이 수소이고;
    점선이 부재인
    화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    ( S P ,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인;
    ( S P ,S)- 시스 -2-(2-다이페닐포스피노)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (R P ,R,R)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
    ( R P ,R,S)- 시스 -2-(2-다이페닐포스피노-2-메틸)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (S P ,R,R)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (S P ,R,S)-트랜스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인;
    (R P ,R,R)-시스-2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인; 또는
    ( R P ,R,S)- 시스 -2-(2-다이페닐포스피노-2-페닐)에틸-1-페닐포스폴레인
    인 화합물 또는 이의 거울상이성질체.
  12. 하기 화학식 II의 전이 금속 착체:
    화학식 II
    MmLnXpAq
    상기 식에서,
    M은 전이 금속이고;
    L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
    X는 배위결합성 음이온, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
    X은 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트라이플루오로아세톡시 또는 피발로일옥시이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ru인 경우 0이거나;
    X는 Cl이고, m 및 n은 각각 2이고, p는 4이고, q는 1이고, A는 M이 Ru인 경우 트라이에틸아민이거나;
    X는 π-메탈릴 기이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ru인 경우 0이거나;
    X는 배위결합성 음이온, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
    X는 Cl이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Pd인 경우 0이거나;
    X는 Cl, Br 또는 I이고, m 및 n은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Ni인 경우 0이다.
  13. 하기 화학식 II의 전이 금속 착체:
    화학식 II
    MmLnXpAq
    상기 식에서,
    M은 Rh이고;
    L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
    X는 배위결합성 음이온, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 0이다.
  14. 하기 화학식 III의 금속 착체:
    화학식 III
    [MmLnXpAq]Dr
    상기 식에서,
    M은 전이 금속이고;
    L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
    X는 다이엔 리간드, 예컨대 (Z,Z)-1,5-사이클로옥타다이엔(cod) 또는 노보나다이엔(nbd)이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
    X는 올레핀성 리간드, 예컨대 사이클로옥텐 또는 에틸렌이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n 및 r은 각각 1이고, p는 2이고, q는 M이 Rh인 경우 0이거나;
    X는 Cl, Br 또는 I이고, A는 벤젠 또는 p-시멘이고, D는 Cl, Br 또는 I이고, m, n, p, q 및 r은 각각 M이 Ru인 경우 1이거나;
    D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m 및 n은 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, r은 M이 Ru인 경우 2이거나;
    X는 다이엔 리간드, 예컨대 cod 또는 nbd이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
    X는 올레핀성 리간드, 예컨대 사이클로옥텐 또는 에틸렌이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, p 및 r은 각각 1이고, n은 2이고, q는 M이 Ir인 경우 0이거나;
    X는 π-알릴 기이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 M이 Pd인 경우 0이다.
  15. 하기 화학식 III의 금속 착체:
    화학식 III
    [MmLnXpAq]Dr
    상기 식에서,
    M은 Rh이고;
    L은 화학식 I의 다이포스핀 화합물이고;
    X는 다이엔 리간드, 예컨대 cod 또는 nbd이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n, p 및 r은 각각 1이고, q는 0이거나;
    X는 올레핀성 리간드, 예컨대 사이클로옥텐 또는 에틸렌이고, D는 비배위결합성 음이온, 예컨대 BF4, ClO4, PF6, SbF6, CF3SO3, BPh4 또는 BARF이고, m, n 및 r은 각각 1이고, p는 2이고, q는 0이다.
  16. 비대칭성 반응, 특히 프로키랄 알릴 시스템에서 비대칭성 수소화 및 거울상선택적 수소 교체에서 촉매로서의, 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 금속 착체의 용도.
  17. 프로키랄 올레핀성 또는 케톤성 화합물의 비대칭성 수소화 방법으로서,
    제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 III의 금속 착체의 존재 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. (1) 포스폴레인 보레인 착체(1)를 비키랄 또는 광학적 활성 에폭사이드(EP)와 반응시켜 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인을 하기 화학식 2a와 2b의 이성질체의 혼합물로서 제조하는 단계;
    (2) 화학식 2a와 2b의 혼합물을 하기 화학식 3a와 3b의 설폰에이트의 혼합물 로 전환시키는 단계;
    (3) 화학식 3a 및 3b의 화합물을 포스핀(R1R2PH)과 반응시킨 후, 보레인 전달제(delivering agent)로 처리하여 하기 화학식 4a 및 4b의 비스(보레인) 착체를 제조하는 단계;
    (4) 화학식 4a 및 4b의 비스(보레인) 착체를 아민으로 탈보론화시켜 하기 화학식 Ia 및 Ib의 유리 1,3-다이포스핀을 제조하는 단계; 및
    (5) 화학식 Ia 및 Ib의 트랜스-배위 다이포스핀을 유기 용매 중의 승온에서 처리하여 하기 화학식 Ic 및 Id의 시스-배위 다이포스핀을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 제조방법:
    Figure 112008039041841-PCT00076
    Figure 112008039041841-PCT00077
    Figure 112008039041841-PCT00078
    Figure 112008039041841-PCT00079
    Figure 112008039041841-PCT00080
    화학식 Ia
    Figure 112008039041841-PCT00081
    화학식 Ib
    Figure 112008039041841-PCT00082
    화학식 Ic
    Figure 112008039041841-PCT00083
    화학식 Id
    Figure 112008039041841-PCT00084
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    이성질체 화합물 a와 b의 분리를 단계 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 단계에서 실시하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    (1) 포스폴레인 보레인 착체(1)를 비키랄 또는 광학적 활성 에폭사이드(EP)와 반응시켜 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인을 하기 화학식 2a와 2b의 이성질체의 혼합물로서 제조하는 단계;
    (2) 화학식 2a와 2b의 혼합물을 하기 화학식 3a와 3b의 설폰에이트의 혼합물로 전환시키는 단계;
    (3) 화학식 3a와 3b의 화합물의 혼합물을 분리시켜 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3a 및 3b의 설폰에이트를 제조하는 단계;
    (4) 화학식 3a 및 3b의 화합물을 개별적으로 포스핀(R1R2PH)과 반응시킨 후, 보레인 전달제로 처리하여 하기 화학식 4a 또는 4b의 비스(보레인) 착체를 제조하는 단계;
    (5) 화학식 4a 또는 4b의 비스(보레인) 착체를 아민으로 탈보론화시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 1,3-다이포스핀을 제조하는 단계; 및
    (6) 화학식 Ia 또는 Ib의 트랜스-배위 다이포스핀을 유기 용매 중의 승온에서 처리하여 화학식 Ic 또는 Id의 시스-배위 다이포스핀을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 제조방법:
    Figure 112008039041841-PCT00085
    화학식 3a
    Figure 112008039041841-PCT00086
    화학식 3b
    Figure 112008039041841-PCT00087
    화학식 4a
    Figure 112008039041841-PCT00088
    화학식 4b
    Figure 112008039041841-PCT00089
    화학식 Ia
    Figure 112008039041841-PCT00090
    화학식 Ib
    Figure 112008039041841-PCT00091
    화학식 Ic
    Figure 112008039041841-PCT00092
    화학식 Id
    Figure 112008039041841-PCT00093
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 18 항에 있어서,
    치환기 R4 및 R4'가 수소이고, 이성질체 화합물 a와 b의 분리를 단계 (1)에서 효소적 용해 단계를 포함하는 방법에 의해 실시하는 방법.
  22. (1) 포스폴레인-1-설파이드(1')를 비키랄 또는 광학적 활성 에폭사이드(EP)와 반응시켜 트랜스-2-하이드록시에틸-포스폴레인을 하기 화학식 2aa와 2bb의 이성질체의 혼합물로서 제조하는 단계;
    (2) 화학식 2aa와 2bb의 화합물의 혼합물을 분리시켜 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 2aa 및 2bb의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 화학식 2aa 및 2bb의 화합물을 하기 화학식 3aa 및 3bb의 설폰에이트로 전환시키는 단계;
    (4) 화학식 3aa 및 3bb의 화합물을 개별적으로 포스핀(R1R2PH)과 반응시킨 후, 보레인 전달제로 처리하여 하기 화학식 4aa 또는 4bb의 보레인 착체를 제조하는 단계;
    (5) 화학식 4aa 또는 4bb의 보레인 착체의 황 기를 환원제로 처리하여 제거한 후, 보레인 전달제로 처리하여 하기 화학식 4a 또는 4b의 비스(보레인) 착체로 전환시키는 단계;
    (6) 화학식 4a 또는 4b의 비스(보레인) 착체를 아민으로 탈보론화시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 1,3-다이포스핀을 제조하는 단계; 및
    (7) 화학식 Ia 또는 Ib의 트랜스-배위 다이포스핀을 유기 용매 중의 승온에서 처리하여 하기 화학식 Ic 또는 Id의 시스-배위 다이포스핀를 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 제조방법:
    Figure 112008039041841-PCT00094
    Figure 112008039041841-PCT00095
    Figure 112008039041841-PCT00096
    Figure 112008039041841-PCT00097
    Figure 112008039041841-PCT00098
    화학식 4a
    Figure 112008039041841-PCT00099
    화학식 4b
    Figure 112008039041841-PCT00100
    화학식 Ia
    Figure 112008039041841-PCT00101
    화학식 Ib
    Figure 112008039041841-PCT00102
    화학식 Ic
    Figure 112008039041841-PCT00103
    화학식 Id
    Figure 112008039041841-PCT00104
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    이성질체 화합물 a와 b의 분리를 단계 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 단계에서 실시하는 방법.
  24. 본원에 기재된 발명.
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