DE60109484T2 - P-chirale bisphospholane ligande, deren übergangsmetall-komplexe - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft P-chirale Biphospholanliganden und Verfahren für die Herstellung derselben. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Bildung von Metall/P-chirales Biphospholan-Komplexen, die asymmetrische Umwandlungsreaktionen unter Erzeugung hoher Enantiomerenüberschüsse gebildeter Verbindungen katalysieren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In der pharmazeutischen Industrie besteht eine wachsende Tendenz, chirale Arzneimittel in enantiomerenreiner Form zur Bereitstellung gewünschter positiver Wirkungen bei Menschen auf den Markt zu bringen. Die Produktion enantiomerenreiner Verbindungen ist aus mehreren Gründen von Bedeutung. Erstens ergibt ein Enantiomer häufig eine gewünschte biologische Funktion durch Wechselwirkungen mit natürlichen Bindungsstellen, während jedoch ein anderes Enantiomer typischerweise nicht die gleiche Funktion oder Wirkung hat. Ferner ist es möglich, dass ein Enantiomer schädliche Nebenwirkungen hat, während ein anderes Enantiomer eine gewünschte positive biologische Aktivität ergibt. Um diesen Bedarf an chiralen Arzneimittelen zu erfüllen, wurden viele Ansätze zur Gewinnung enantiomerenreiner Verbindungen, wie Diastereomerentrennung, strukturelle Modifikation natürlich vorkommender chiraler Verbindungen, asymmetrische Katalyse unter Verwendung synthetischer chiraler Katalysatoren und Enzyme und die Trennung von Enantiomeren unter Verwendung von Simulated Moving Bed (SMB)-Technologie, erforscht.
  • Asymmetrische Katalyse ist häufig das effizienteste Verfahren, da eine kleine Menge eines chiralen Katalysators zur Produktion einer großen Menge eines chiralen Zielmoleküls verwendet werden kann. Während der letzten zwei Dekaden wurden mehr als ein halbes Dutzend kommerzieller großtechnischer Verfahren entwickelt, die asymmetrische Katalyse als die Schlüsselstufe bei der Produktion enantiomerenreiner Verbindungen verwenden, wobei sich ungeheure Anstrengungen auf die Entwicklung neuer asymmetrischer Katalysatoren für diese Reaktionen konzentrierten (J. D. Morrison, Hrsg., Asymmetric Synthesis, Academic Press: New York, 1985 (5); B. Bosnich, Hrsg., Asymmetric Catalysis, Martinus Nijhoff Publishers: Dordrecht, Niederlande, 2986; H. Brunner, Synthesis, 1988: 645; R. Scheffold, Hrsg., Modern Synthetic Methods, Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 1989: 115(5); W. A. Nugent, T. V. RajanBabu, M. J. Burk, Science, 1993, 259: 479; I. Ojima, Hrsg., Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH: New York, 1993; R. Noyori, Asymmetric Catalysis and Organic Synthesis, New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994).
  • Chirale Phosphinliganden spielten eine bedeutsame Rolle bei der Entwicklung neuer übergangsmetallkatalysierter asymmetrischer Reaktionen zur Bildung eines Enantiomerenüberschusses von Verbindungen mit gewünschten Aktivitäten. Die ersten erfolgreichen Versuche bei der asymmetrischen Hydrierung von Enamidsubstraten wurden in den späten 1970er Jahren unter Verwendung von chiralen Biphosphinen als Übergangsmetallliganden durchgeführt (B. D. Vineyard, W. S. Knowles, M. J. Sabacky, G. L. Bachmann, D. J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99 (18): 5946–5952; W. S. Knowles, M. J. Sabacky, B. D. Vineyard, D. J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (9): 2567–2568).
  • Seit diesen ersten veröffentlichten Berichten gab es eine Explosion der auf die Synthese neuer chiraler Biphosphinliganden für asymmetrische Hydrierungen und andere chirale katalytische Umwandlungen gerichteten Forschung (I. Ojima, Hrsg., Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH Publishers, Inc., 1993; D. J. Ager, Hrsg., Handbook of Chiral Chemicals, Marcel Dekker, Inc., 1999). Hochselektive starre chirale Phospholanliganden wurden verwendet, um diese asymmetrischen Reaktionen zu fördern. Beispielsweise werden Phospholanliganden bei der asymmetrischen Hydrierung von Enamidsubstraten und anderen chiralen katalytischen Umwandlungen verwendet.
  • BEP-, Duphos- und BisP-Liganden sind einige der wirksamsten und breit verwendbaren Liganden, die bisher für eine asymmetrische Hydrierung entwickelt wurden. M. J. Burk, Chemtracts 11 (11), 787–802 (CODEN: CHEMFW ISSN: 1431–9268. CAN 130: 38423; AN 1998: 698087 CAPLUS) 1998; M. J. Burk, F. Bienewald, M. Harris, A. Zanotti-Gerosa, Angew. Chem. Int. Ed., 1998; 37 (13/14): 1931–1933; M. J. Burk, G. Casy, N. B. Johnson, J. Org. Chem, 1998; 63 (18): 6084–6085; M. J. Burk, C. S. Kalberg, A. Pizzano, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (18): 4345–4353; M. J. Burk, T. G. P. Harper, C. S. Kalberg, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (15): 4423–4424; M. J. Burk, J. E. Feaster, W. A. Nugent, R. L. Harlow, J. Am. Chem. Soc., 1993; 115 (22): 10125–10138; W. A. Nugent, T. V. RajanBabu, M. J. Burk, Science (Washington, D. C., 1883–)1993; 259 (5094): 479–483; M. J. Burk, J. E, Feaster, R. L. Harlow, Tetrahedron: Asymmetry, 1991; 2 (7): 569–92; M. J. Burk, J. Am. Chem. Soc., 1991: 113 (22): 8518–8519; T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi; J. Am. Chem. Soc., 1998: 120 (7): 1635–1636; G. Zhu, P. Cao, Q. Jiang, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 1997; 119 (7): 1799–1800. Beispielsweise kann ein Rhodium/Duphos-Komplex zur selektiven Bildung von (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, die als Pregabalin bekannt ist, das als krampflösendes Arzneimittel verwendet wird, verwendet werden. Das S-Enantiomer, das in einem Enantiomerenüberschuss produziert wird, ist bevorzugt, da es bessere krampflösende Ak tivität als das R-Enantiomer zeigt. Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4: 823.
  • Andere Phospholanliganden und Ligandenvorläufer sind bekannt. M. J. Burk, A. Pizzano, J. A. Martin, L. M. Liable-Sands, A. L. Rheingold, Organometallics, 2000, 19: 250–260, offenbaren die Herstellung von sekundären 2,5-Dialkylphospholanen und deren Boranaddukten. Die WO 99/62917 offenbart die Herstellung von optisch aktiven Phospholanen und Diphospholanen. Die WO 00/11008 beschreibt chirale Liganden, die von natürlichen Produkten, die D-Mannit und Weinsäure umfassen, abgeleitet sind. Die WO 99/24444 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Phosphins aus einem primären Phosphin und einem bifunktionellen Alkylierungsmittel. A. Ohashi, T. Imamoto, Acta Crystallographica, Section C, Crystal Structure Communications, 2000, 56: 723–725 offenbaren die Herstellung von 1-tert-Butyl-2-methylphospholan-boran und 2,2'-Bis (1-tert-butylphospholan-boran). R. P. Polniaszek, J. Org. Chem., 1992,57: 5189–5195, offenbart die Herstellung von 1-(N,N-Diisopropylamino)-1-oxo-2-alkylphospholanen. S. G. Borleske, L. D. Quin, Phosphorus, 1975, 5: 173–182, beschreiben bestimmte Phospholanoxid-carbonsäurederivate.
  • Der Erfolg von BPE-, Duphos- und BisP-Übergangsmetallkomplexen bei asymmetrischen Hydrierungen beruht auf vielen Faktoren. Beispielsweise wurden Substrat/Katalysator-Verhältnisse von bis zu 50 000/1 belegt. Auch wurden mit aus diesen Liganden hergestellten Katalysatoren hohe Raten der Substratumwandlung in ein Produkt unter Verwendung niedriger Wasserstoffdrücke beobachtet.
  • BPE, Duphos und BisP zeigten bei zahlreichen asymmetrischen Reaktionen hohe Enantioselektivitäten. Die verbesserte Reaktion von BPE, Duphos und BisP wird unter anderen Faktoren der Starrheit in deren Struktur von C2-Symmetrie zuge schrieben. Wenn der Raumbereich einer Metall/Phosphinligand-Struktur, wie BPE, wie in Schema 1 gezeigt in vier Quadranten geteilt wird, werden abwechselnd gehinderte und nicht-gehinderte Quadranten gebildet.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00050001
  • Dieses Strukturmerkmal schafft Hinderungsbereiche in den Metallkomplexen und ergibt bei asymmetrischen Hydrierungsreaktionen gewünschte stereochemische Ergebnisse. Es gibt jedoch eine Vielzahl von Reaktionen, wie die Katalyse einfacher Olefine, bei denen diese Liganden im Hinblick auf Aktivität und Selektivität nicht sehr effizient sind.
  • Ferner gibt es viele mit diesen Liganden in Verbindung stehende Eigenschaften, die deren Anwendung beschränken können. Beispielsweise ist das chirale Zentrum dieser Liganden nicht direkt an das Metallzentrum gebunden. Dies kann die Effektivität der Enantioselektivität bei asymmetrischen Reaktionen verringern, da die Chiralität der Liganden dazu beiträgt, die Stereochemie während der Reaktion eines Zielmoleküls mit dem Metall/chiraler Ligand-Komplex zu lenken. Daher kann eine enger am Metallzentrum erfolgende Bindung eines chiralen Atoms die Bildung von Enantiomerenüberschüssen erhöhen. Auch können sperrige Substituenten in den nicht-gehinderten Regionen die Verfügbarkeit und Reaktivität des Metallzentrums gegenüber dem Zielmolekül beschränken.
  • Benötigt werden verbesserte chirale Phosphinliganden, die die Produktion von als Enantiomeren aktiven Formen von Verbindungen durch asymmetrische Katalyse weiter verbessern können. Daher besteht Bedarf an der Entwicklung von Verfahren zur Herstellung und an der Synthese von Verbindungen, die ein chirales Phosphinatom direkt an ein Metallzentrum binden, und an der Entfernung von hemmenden Substituenten von dem Liganden, wobei die Enantioselektivität bei asymmetrischen Reaktionen verbessert wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Enantiomeren von P-chiralen Biphospholanliganden und Verfahren für deren Herstellung. P-chirale Biphospholane dienen bei Komplexierung mit einem Metall als Katalysatoren bei asymmetrischen Hydrierungsreaktionen unter Förderung der Bildung eines gewünschten Stereoisomers. Eine P-chirale Biphospholanverbindung der vorliegenden Erfindung wird durch die Strukturformel I dargestellt:
    Figure 00060001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet. Das entsprechende Enantiomer der Verbindung I ist eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Eine weitere P-chirale Biphospholanverbindung der vorliegenden Erfindung hat die Strukturformel VII:
    Figure 00070001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    jedes Y unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Nitro, Amino, Vinyl, substituiertes Vinyl, Alkinyl oder eine Sulfonsäure bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 gleich der Zahl der nicht-substituierten aromatischen Ringkohlenstoffe ist. Das entsprechende Enantiomer der allgemeinen Verbindung VII ist eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Während der Synthese von P-chiralen Biphospholanliganden gebildete Verbindungen umfassen Verbindungen mit der Strukturformel V und VIa und deren entsprechende Enantiomere:
    Figure 00080001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei, wenn R Methyl ist, G dann nicht tert-Butyl ist;
    Figure 00080002
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet;
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Andere Zwischenprodukte, die bei alternativen Synthesewegen zu P-chiralen Phospholanen gebildet werden, sind Verbindungen mit den Strukturformeln Vb und VIb:
    Figure 00090001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet oder – nur für Formel VIb – eine Carbonsäuregruppe oder eine Carbonsäureestergruppe bedeutet;
    G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei – für Formel Vb – NR'2 nicht N(Isopropyl)2 ist;
    X S oder O bedeutet; und
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf Verfahren zur Bildung von P-chiralen Biphospholanliganden gerichtet. Die Verfahren umfassen die Herstellung einer Verbindung der Formel I über mehrere Zwischenprodukte, wie in den Reaktionsschemata 3 und 4 angegeben. Ein Verfahren umfasst bei spielsweise Stufen der Umsetzung einer sperrigen Alkoxyverbindung, wie (–)-Menthol, mit Phosphortrichlorid unter Bildung eines ersten Zwischenprodukts der Formel IIa. Das erste Zwischenprodukt wird mit einer Lösung einer Di-Grignard-Verbindung eines zweiwertigen Alkyls und einem Boran-Methylsulfid-Komplex unter Bildung eines zweiten Zwischenprodukts mit beispielsweise der Formel IIIa umgesetzt. Das zweite Zwischenprodukt wird dann mit einer chiralen Base, beispielsweise sek-Butyllithium/(–)-Spartein, und einem Elektrophil zur enantioselektiven Alkylierung des zweiten Zwischenprodukts unter Bildung eines dritten Zwischenprodukts, wie IVa, umgesetzt. Das dritte Zwischenprodukt wird mit einem Methylanion, wie Methyllithium, unter Bildung eines vierten Zwischenprodukts mit beispielsweise der Strukturformel Va umgesetzt. Das vierte Zwischenprodukt wird dann mit einem oxidativen Kopplungsmittel unter Bildung eines fünften Zwischenprodukts, wie VIa, umgesetzt. Die Verbindung VIa kann mit einem Boran entfernenden Gemisch, wie in Reaktionsschema 4 angegeben, unter Bildung einer Verbindung mit der Strukturformel I oder von dessen entsprechendem Enantiomer umgesetzt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf Verfahren zur Bildung von Zwischenprodukten des P-chiralen Biphospholanliganden, wie eine Verbindung der Formel 17, über die Verwendung von in den Reaktionsschemata 12 und 13 gezeigten Zwischenproduktverbindungen gerichtet.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf Verfahren zur Bildung von P-chiralen Biphospholanliganden, wie eine Verbindung der Formel I, über die Verwendung von Zwischenproduktverbindungen, die in den Reaktionsschemata 9 und 10 angegeben sind, gerichtet.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf Verfahren zur Bildung einer Verbindung der Formel VII über Zwischenpro duktverbindungen, wie in Reaktionsschema 6 angegeben gerichtet. Beispielsweise wird ein Bis (primäres Phosphin) in Gegenwart einer starken Base mit einer cyclischen Sulfatverbindung umgesetzt, wobei eine erste Verbindung erhalten wird, die dann mit einer chiralen Base und einem Elektrophil zur enantioselektiven Alkylierung der ersten Verbindung umgesetzt wird, wobei eine zweite Verbindung gebildet wird. Die zweite Verbindung wird mit einem Boran entfernenden Gemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel VII oder von dessen entsprechendem Enantiomer umgesetzt.
  • Eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung hat die Strukturformel IX:
    Figure 00110001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet;
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet;
    M ein Übergangsmetall, ein Actinoid oder ein Lanthanoid bedeutet;
    Z BF4, PF6, SbF6, OTf oder ClO4 bedeutet; und
    A Norbornadien oder Cyclooctadien bedeutet.
  • Das entsprechende Enantiomer der allgemeinen Verbindung IX ist eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf Verfahren zur Bildung von Verbindungen der Formel IX, wie IXc, wie beispielsweise in Reaktionsschema 11 angegeben, gerichtet.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung ist auf die Bildung von Verbindungen mit hohen Enantiomerenüberschüssen bei katalytischen asymmetrischen Umwandlungen unter Verwendung von Metall/P-chirales Biphospholan-Komplexen der Strukturformel IX gerichtet.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese P-chiraler Biphospholanliganden zur Herstellung von Metall/P-chirales Biphospholan-Komplexen zur asymmetrischen Katalyse. In dieser Anmeldung bedeutet "P-chiral", dass das Phosphoratom oder die Phosphoratome einer Verbindung chirale Zentren der Verbindung sind. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Umsetzung der Metall/P-chirales Biphospholan-Komplexe mit beispielsweise Acrylaten bei asymmetrischen Hydrierungssynthesen zur Produktion von Enantiomerenüberschüssen von Verbindungen gerichtet. Zwar ist die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt, doch wird eine Würdigung verschiedener Aspekte der Erfindung durch eine Diskussion der im folgenden angegebenen Beispiele erhalten.
  • Zum Zwecke dieser Anmeldung bedeutet das "entsprechende Enantiomer", dass, wenn eine Verbindung zwei P-chirale Zentren und zwei C-chirale oder chirale Kohlenstoffatomzentren umfasst, das "entsprechende Enantiomer" für eine Verbindung mit einer 1R,2S-Konfiguration die 1S,2R-Verbindung ist. In ähnlicher Weise ist, wenn eine Verbindung eine 1S,2R-Konfiguration aufweist, das "entsprechende Enantiomer" die 1R,2S-Verbindung. Wenn eine P-chirale Verbindung eine 1S,2S-Konfiguration aufweist, ist das "entsprechende Enantiomer" die 1R,2R-Verbindung. Wenn eine P-chirale Verbindung eine 1R,2R-Konfiguration aufweist, ist das "entsprechende Enantiomer" die 1S,2S-Verbindung. In Biphospholanen werden chirale Zentren am Phosphor mit 1 bezeichnet und chirale Zentren am Kohlenstoff mit 2 bezeichnet.
  • Für den Zweck dieser Anmeldung bedeutet eine "Verbindung mit einem hohen Grad an Enantiomerenreinheit", eine "Verbindung hoher Enantiomerenreinheit" oder ein "hoher Enantioselektivitätsgrad" eine Hydrierung, die ein Produkt mit einem Enantiomerenüberschuss (abgekürzt e.e.) von größer als oder gleich etwa 80 Prozent ergibt.
  • Enantiomerenüberschuss ist als das Verhältnis (% R – % S)/(% R + % S)·100 definiert, wobei % R der Prozentanteil des R-Enantiomers und % S der Prozentanteil des S-Enantiomers in einer Probe einer optisch aktiven Verbindung ist.
  • P-chirale Phospholane
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue P-chirale substituierte Biphospholanverbindungen der Strukturformel I und von deren entsprechendem Enantiomer bereit:
    Figure 00130001
    worin
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Car bonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst eine gerade oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl (1-Methylethyl), Butyl, tert-Butyl (1,1-Dimethylethyl), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl und dgl.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Fluoralkyl" umfasst ein Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Perfluoralkyl" umfasst ein Alkyl, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist, bei dem alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Aryl"gruppe umfasst eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe einschließlich kondensierter aromatischer Ringe, wie beispielsweise Phenyl und Naphthyl. Derartige Gruppen können unsubstituiert sein oder unabhängig voneinander an dem aromatischen Ring mit beispielsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Nitro, Amino, Vinyl, substituiertem Vinyl, Alkinyl oder Sulfonsäure substituiert sein.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Aralkyl"gruppe umfasst eine oder mehrere Arylgruppen gemäß der obigen De finition, die an eine Alkylgruppe gebunden sind, beispielsweise Benzyl, wobei das Alkyl an den Phospholanring gebunden ist. Die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kann unsubstituiert sein oder mit beispielsweise einer Alkoxygruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe, einer Hydroxygruppe oder einer Acetyloxygruppe substituiert sein (ringsubstituiertes Aralkyl).
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "substituiertes Phenyl" umfasst eine Phenylgruppe, wobei die Kohlenstoffe des unsubstituierten aromatischen Rings unabhängig voneinander mit beispielsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Nitro, Amino, Vinyl, substituiertem Vinyl, Alkinyl oder Sulfonsäure substituiert sind.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Carbonsäureester" umfasst eine COO-Gruppe, die über ein Sauerstoffatom an ein Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl gebunden ist, wobei Alkyl, Aryl und substituiertes Aryl oben beschrieben sind und das Kohlenstoffatom an den Phospholanring gebunden ist.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Phospholanring" umfasst eine 5-gliedrige cyclische Struktur, in der mindestens ein Atom Phosphor ist.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Übergangsmetall" umfasst Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Yttrium, Zirconium, Niob, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Lanthan, Hafnium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Osmium, Iridium, Platin und Gold.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Actinoid" umfasst Thorium, Protactinium, Uran, Neptunium, Plutonium, Americium, Curium, Berkelium, Californium, Einsteinium, Fermium, Mendelevium, Nobelium und Lawrencium.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Lanthanoid" umfasst Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und Lutetium.
  • Die Biphospholanverbindungen der Formel I sind mit einer an einen der Kohlenstoffe des Phospholanrings gebundenen R-Gruppe und einer Verbrückungsgruppe, deren Bindung zwischen den Phosphoratomen an den Phospholanringen erfolgt, zweifach substituiert. Den Verbindungen fehlt eine R-Gruppe in dem nicht-gehinderten Quadranten des Phospholanrings, wie in Schema 2 gezeigt.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00170001
  • Das P-chirale Bisphospholan platziert die Chiralität näher am Metallzentrum als bei bekannten Metall/Phospholan-Komplexen, wie Duphos und BisP. Die engere Nähe des chiralen Zentrums zum Metall kann in den Endprodukten eine größere Enantioselektivität ergeben. Auch kann das Fehlen von Substituenten in den nicht-gehinderten Quadranten von Verbindungen der Formel I die Verfügbarkeit des Metallzentrums für eine Katalyse verbessern.
  • Typische R-Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, beispielsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl, zusammen mit sperrigeren Gruppen, wie Benzhydryl-, Fluorenyl- und Tritylgruppen. Eine typische R-Gruppe für Verbindungen der Formel I sind Aralkylgruppen, wie eine Benzylgruppe. Beispiele für andere P-chirale Bisphospholanliganden umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholano)-ethan, 1,2-Bis((1R,2R)-2-benzylphospholano)-ethan, 1,2-Bis((1S,2R)-2-methylphospholano)-ethan, 1,2-Bis((1S,2R)-2-ethylphospholano)-ethan. Beispiele für Enantiomere des P-chiralen Phospholanliganden von I umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, 1,2-Bis((1R,2S)-2-methylphospholano)-ethan und 1,2-Bis((1R,2S)-2-ethylphospholano)-ethan.
  • Die P-chirale substituierte Bisphospholanverbindung 1,2-Bis((1R,2R)-2-benzylphospholano)-ethan wird durch die Formel Ia dargestellt:
  • Figure 00180001
  • Die P-chirale substituierte Bisphospholanverbindung 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholano)-ethan wird durch die Formel Ib dargestellt:
  • Figure 00180002
  • Die Bisphospholanliganden der Strukturformel I sind zur Umsetzung mit Übergangsmetallen, Actinoiden oder Lanthanoiden unter Bildung von Komplexen zur Verwendung bei asymmetrischer Katalyse fähig. Die Verwendung dieser Verbindungen als Liganden für Übergangsmetalle führt zu Katalysatoren, die einen hohen Grad an enantioselektiver und stereochemischer Kontrolle bei der katalysierten Hydrierung von ungesättigten Substraten ergeben.
  • Mehrere Zwischenprodukte werden während der Synthese von Verbindungen der Formel I gebildet. Die vorliegende Erfindung umfasst Zwischenproduktverbindungen der Formel V und VIa und deren entsprechende Enantiomere:
    Figure 00190001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei, wenn R Methyl ist, G dann nicht tert-Butyl ist;
    Figure 00190002
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges sub stituiertes Phenyl bedeutet.
  • Chirale Liganden der Strukturformel I können alternativ über Zwischenprodukte mit den Strukturformeln Vb und VIb hergestellt werden:
    Figure 00200001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet oder – nur für Formel VIb – eine Carbonsäuregruppe oder eine Carbonsäureestergruppe bedeutet;
    G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei – für Formel Vb – NR'2 nicht N(Isopropyl)2 ist;
    X S oder O bedeutet; und
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung hat die Strukturformel VII:
    Figure 00210001
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und
    jedes Y unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Nitro, Amino, Vinyl, substituiertes Vinyl, Alkinyl oder Sulfonsäure bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 gleich der Zahl der nicht-substituierten aromatischen Ringkohlenstoffe ist.
  • Die obigen Bisphospholanverbindungen der Formel I und VII und deren entsprechende Enantiomere können beliebig mit einem der Übergangsmetalle sowie der Lanthanoide und Actinoide komplexiert werden. Derartige Komplexe werden durch einschlägig bekannte Verfahren gebildet.
  • Eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst den Metall/P-chirales Phospholan-Komplex mit der Strukturformel IX und dessen entsprechendes Enantiomer:
    Figure 00210002
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet;
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet;
    M ein Übergangsmetall, ein Actinoid oder ein Lanthanoid
    bedeutet; Z BF4, PF6, SbF6, OTf oder ClO4 bedeutet; und
    A Norbornadien oder Cyclooctadien bedeutet.
    Z kann auch ein beliebiges anderes geeignetes Gegenion sein. Das Anion OTf– ist Triflat.
  • Typischerweise verwendbare Übergangsmetallkomplexe der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die die oben beschriebenen Verbindungen mit Rhodium komplexiert umfassen.
  • Synthese borangeschützter Bisphospholane
  • Chirale Liganden der Strukturformel I können wie in den Reaktionsschemata 3 und 4 angegeben hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00230001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00230002
  • Der Syntheseweg zu einem der borangeschützten Bisphospholane der Formel VIa ist in Reaktionsschema 3 gezeigt. Eine chirale Menthoxygruppe wird bei dieser Synthese verwendet. Die Chiralität der Menthoxygruppe ist bei der Synthese nicht erforderlich, und verschiedene Alkoxysubstituenten (chirale und achirale) können zur Durchführung der Synthese der Verbindungen der Formel I verwendet werden, beispielsweise ein Alkohol der Formel R1OH, worin R1 ein verzweigtes Alkyl, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine ringsubstituierte Aralkylgruppe oder eine andere sperrige Gruppe ist. Beispielsweise sind Adamantyl und Phenyl geeignete R1-Substituenten. Die Reaktion von (–)-Menthol mit Phosphortrichlorid in Tetrahydrofuran ergibt (–)-Menthoxyphosphordichlorid, das in Reaktionsschema 3 mit der Strukturformel IIa angegeben ist. (+)-Menthol ist ebenfalls für diese Reaktion geeignet. Ein Beispiel für eine alternative Verbindung zur Umsetzung mit (–)-Menthol umfasst PBr3. Eine Phosphin-Boran-Verbindung der Formel IIIa kann durch Umsetzung von (–)-Menthoxyphosphordichlorid mit einer Lösung einer Di-Grignard-Verbindung eines zweiwertigen Alkyls, was in Reaktionsschema 3 angegeben ist, und dann einem Borankomplex gebildet werden. Beispiele für Borankomplexe umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, einen Boran-Methylsulfid-Komplex oder alternativ einen Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, die bei Aldrich Chemical Co. im Handel erhältlich sind.
  • Die enantioselektive Alkylierung der Phosphin-Boran-Verbindung IIIa wird unter Verwendung einer chiralen Base, die aus sek-BuLi und (–)-Spartein gebildet wird, durchgeführt (T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635–1636; A. R. Muci, K. R. Campos, D. A. Evans, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (35): 9075–9076). Andere geeignete chirale Basen können zur Bereitstellung verbesserter Enantioselektivitäten für die chiralen Alkylierungsreaktionen oder zur Bildung des gewünschten Enantiomers verwendet werden, beispielsweise Verbindungen mit der allgemeinen Formel R3Li, worin R3 ein Alkyl, ein Aryl, ein Alkylamid oder ein Alkylamin ist. Die Verbindung IVa wurde über dieses chirale Alkylierungsverfahren synthetisiert. Die Selektivität wird durch zwei Faktoren: das α-Kohlenstoffatom, von dem das Proton abgezogen wird, und die Seite des Rings, auf der das gebildete Anion alkyliert wird, bestimmt. Ein Proton wird unter Verwendung der chiralen Base selektiv von einem Kohlenstoffatom des Phosphinrings abgezogen. Die Alkylierung erfolgt selektiv auf der gleichen Seite des Rings, die von der Borangruppe besetzt ist.
  • Das zur chiralen Alkylierung zugesetzte Elektrophil kann ein beliebiges Elektrophil sein, das, ohne hierauf beschränkt zu sein, ein Alkylhalogenid, Kohlendioxid, einen Aldehyd, ein Keton, einen Carbonsäureester, ein Carbonat, ein Silylchlorid oder ein Alkylsulfonat umfasst, wobei eine Verbindung der Formel IVa als drittes Zwischenprodukt mit der Gruppe R gebildet wird, wobei R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist. Beispiele für geeignete Elektrophile umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzylbromid, Iodmethan, Iodethan, Kohlendioxid, Chlortrimethylsilan, Benzaldehyd, Aceton, Cyclopentanon, Benzophenon, Ethylacetat, Dimethylcarbonat oder Di-tert-butyldicarbonat. Das Elektrophil kann variiert werden, wobei eine Vielzahl von Liganden synthetisiert wird, die unterschiedliche Substituenten an dem Phospholanring besitzen, um die sterischen Anforderungen zur Herstellung eines speziellen Enantiomers der Zielmoleküle zu erfüllen.
  • Die relative Stereochemie von Verbindungen der Strukturformel IVa wurde durch Analogie zu der Kristallstruktur der IVa-Verbindung, worin R CO2H ist, zugeordnet. Offensichtlich blockiert die Sperrigkeit der Menthoxygruppe die Annä herung des Elektrophils von der Rückseite des Rings. Daher werden während einer Alkylierung des Bisphospholans IIIa ohne die Verwendung einer chiralen Base vorwiegend nur 2 Diastereomere gebildet.
  • Obwohl der Diastereomerenüberschuss der alkylierten Produkte IVa vor dem Ersetzen der Menthoxygruppe durch Methyllithium nicht bewertet werden konnte, konnte der Enantiomerenüberschuss von Verbindungen Va bestimmt werden. Die Werte der Enantiomerenüberschüsse lagen im Bereich von unteren bis mittleren 70 Prozent. Die relative Stereochemie der Verbindungen Va, worin R eine Benzylgruppe ist, wurde durch Nuclear Overhauser Effect (NOE)-Untersuchungen bestimmt. Die relative Stereochemie von anderen Verbindungen der Formel Va, worin R entweder ein Methyl oder ein Ethyl ist, wurde durch Analogie zugeordnet.
  • Bei der Synthese der Verbindung Va ersetzt Methyllithium die Menthoxygruppe eher unter Beibehalten der Konfiguration am Phosphor als durch Inversion. Andere Methylanionen können zum Ersetzen der Menthoxygruppe verwendet werden, beispielsweise Methylmagnesiumbromid oder Methylcuprat. Wenn die Stereochemie am Phosphor invertiert wäre, würden die R-Gruppen von Liganden der Verbindung I dann auf der in Bezug auf die einsamen Elektronenpaare am Phosphor entgegengesetzten Seite des Phospholanrings sitzen, wobei das entgegengesetzte Diastereomer hergestellt werden würde. Eine hohe Enantioselektivität würde bei einer Verwendung der Metallkomplexe dieser Liganden bei einer asymmetrischen Hydrierung, wenn dies der Fall ist, nicht erwartet werden.
  • Die oxidative Kopplung von Va führt zu einer Verstärkung des Enantiomerenüberschusses des chiralen borangeschützten Produkts VIa. Eine Reaktion eines oxidativen Kopplungsmittels umfasst die Reaktion von Va mit beispielsweise sek-BuLi und CuCl2. Alternative oxidative Kopplungsreagentien umfassen starke Basen, wie sek-BuLi in Verbindung mit ver- schiedenen Kupfer(II)salzen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, CuBr2, CuI2 oder Cu(OTf)2, Cu(OPiv)2 umfassen. Piv bedeutet Pivolat. Das Nebenenantiomer von Va reagiert vorwiegend mit dem Hauptenantiomer unter Bildung eines meso-Komplexes, der aus dem Reaktionsgemisch durch Umkristallisieren entfernt werden kann. Vor dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches existiert die Verbindung VIa in einem Enantiomerenüberschuss von weniger als 100%. Nach dem Umkristallisieren ist VIa optisch rein hergestellt. Alternativ kann der borangeschützte Ligand der Strukturformel VIa über den in Reaktionsschema 5 angegebenen Weg synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die Verbindung der Formel Xa kann über den in Reaktionsschema 6 angegebenen Weg synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00290002
  • Wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist, wird ein Bis(primäres Phosphin) mit einer starken Base, die P_H deprotonieren kann, umgesetzt. Beispielsweise kann 1,2-Bis(phosphino)benzol mit der starken Base umgesetzt werden. Geeignete Basen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Natriumamid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Verbindungen mit einer Strukturformel R3Li, worin R3 ein Alkyl, ein Aryl, ein Alkylamid oder ein Alkylamin ist. Beispielsweise können Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumdiisopropylamid zur Deprotonierung der P-H-Bindung verwendet werden. Die starke Base entfernt ein Proton von dem Phosphoratom jeder primären Phosphingruppe, wobei ein Anion gebildet wird. Das Anion wird mit einem cyclischen Sulfat, das in Reaktionsschema 6 angegeben ist, umgesetzt, wobei an jedem der Phosphoratome eine Kohlenstoff-Phosphor-Bindung gebildet wird. Eine weitere Base wird dann zugesetzt, um das verbliebene Proton an jedem der Phosphoratome zu entfernen, und ein heterocyclisches Phospholan, eine erste Verbindung, wird durch eine zweite Kohlenstoff-Phosphor-Bindung durch Ersetzen der Sulfatgruppe gebildet.
  • Die Synthese der Verbindung Xa wurde durch chirale Alkylierung durchgeführt. Die enantioselektive Alkylierung wird unter Verwendung einer aus sek-BuLi und (–)-Spartein gebildeten chiralen Base durchgeführt. T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc., 1998; 120 (7): 1635–1636; A. R. Muci, K. R. Campos, D. A. Evans, J. Am. Chem. Soc., 1995; 117 (35): 9075–6. Alternativ können andere geeignete chirale Basen zur Bereitstellung verbesserter Enantioselektivitäten für die chiralen Alkylierungsreaktionen zur Bildung des gewünschten Enantiomers verwendet werden. Das zur chiralen Alkylierung zugesetzte Elektrophil kann ein beliebiges Elektrophil sein, das, ohne hierauf beschränkt zu sein, ein Alkylhalogenid, Kohlendioxid, ein Keton, einen Carbonsäureester, ein Carbonat, ein Silylchlorid oder ein Alkylsulfonat umfasst, wobei eine Verbindung mit der Strukturformel Xa als eine zweite Verbindung mit der Gruppe R gebildet wird, wobei R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist. Beispiele für geeignete Elektrophile umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzylbromid, Iodmethan, Iodethan, Kohlendioxid, Chlortrimethylsilan, Benzaldehyd, Aceton, Trisylazid, Cyclopentanon, Benzophenon, Ethylacetat, Dimethylcarbonat oder Di-tert-butyldicarbonat. Das Elektrophil kann variiert werden, um eine Vielzahl von Liganden zu synthetisieren, die unterschiedliche Substituenten an dem Phospholanring besitzen, um die sterischen Anforderungen zur Herstellung eines speziellen Enantiomers des Zielmoleküls zu erfüllen.
  • Die chirale Alkylierungsstufe produziert einen enantiomerenangereicherten borangeschützten Liganden. Wenn in der chiralen Alkylierungsstufe keine chirale Base verwendet wird, zeigt das Produkt des borangeschützten Liganden ein 1:2:1-Verhältnis von R:meso:S und es ist nicht enantiomerenangereichert.
  • Bezugnehmend auf die Verbindungen VIa und Xa können zwei verschiedene, Boran entfernende Gemische zur Entfernung von Boran von Phosphor, die nicht zur Racemisierung am P-chiralen Zentrum führen, wie in Reaktionsschema 4 angegeben ist, verwendet werden. Typischerweise kann die Borangruppe durch Behandeln des Phosphin-Boran-Liganden mit HBF4·Me2O und anschließende Hydrolyse mit KaCO3 entfernt werden. Alternativ ergibt Rühren des borangeschützten Liganden VIa in Toluol mit 4 Äquivalenten von DABCO (1,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan) während 48 h bei 40°C den entschützten Liganden der Struk turformel I. Die Entfernung von Boran von der Verbindung IXa führt zu einer Verbindung der Formel VIIa:
  • Figure 00320001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 7 wurde nach Beendigung der Entfernung von Boran der Ligand der Strukturformel I durch Umsetzen des Liganden mit (Rh(Norbornadien)BF4)2 unmittelbar an Rhodium gebunden, wobei ein Katalysator der Formel IXa erhalten wurde.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00330001
  • Jedes geeignete Übergangsmetall, Actinoid oder Lanthanoid und entsprechende Anion kann zur Bildung des als Verbindung IX angegebenen Metall/P-chirales Phospholan-Komplexes verwendet werden. Beispielsweise kann das entsprechende Anion alternativ PF6 –, SbF6 –, OTf– oder ClO4 – oder jedes andere geeignete Gegenion sein.
  • Wie in Reaktionsschema 8 angegeben, können die chiralen Zwischenprodukte Vb und VIb gebildet werden.
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00340001
  • Die Verbindung Vb kann oxidativ gekoppelt werden, wobei eine Verbindung mit der allgemeinen Formel VIb, worin Bridge -(CH2)n-, wobei n 2 ist, bedeutet, hergestellt wird. Beispielsweise kann Vb mit sek-BuLi und CuCl2 unter Bildung von VIb umgesetzt werden. Andere geeignete oxidative Kopplungsmittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, starke Basen, wie sek-BuLi in Verbindung mit verschiedenen Kupfer(II)salzen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, CuBr2, CuI2, Cu(OTf)2 oder Cu(OPiv)2 umfassen.
  • Asymmetrische Umwandlungen mit Metall/P-chirales Phospholan-Komplexen
  • Metall/P-chirales Phospholan-Komplexe der Formel IX können zur Katalyse einer Hydrierung und anderer asymmetrischer Reaktionen verwendet werden. Beispielsweise können Verbin dungen der Formel IX als Katalysatoren bei Umwandlungen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine Hydrierung, Hydroformylierung, n-Allyl-Palladium-Kopplung, Hydrosililierung, Hydrocyanierung, Olefinmetathese, Hydroacylierung und Isomerisierung von Allylaminen umfassen, verwendet werden.
  • Beispielsweise wurde ein Komplex der Formel IXc zur Katalyse des Substrats Methylacetamidoacetat in Gegenwart von Wasserstoff wie in Reaktionsschema 14 angegeben verwendet.
  • Figure 00350001
  • Die Verbindung IXb ist das entsprechende Enantiomer zu Verbindung IXc.
  • Figure 00350002
  • Die Verbindungen der Strukturformeln IX, IXb und IXc binden typischerweise an ein zu katalysierendes Substrat über das Zentrum M einer Verbindung mit der Strukturformel IXd, von deren entsprechendem Enantiomer oder Solvaten derselben
    Figure 00350003
    worin:
    R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet;
    Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet; und
    M ein Übergangsmetall, ein Actinoid oder ein Lanthanoid bedeutet.
  • Ein Solvat der Formel IXc umfasst Verbindungen mit einem oder mehreren Lösemittelmolekülen, die an das M-Zentrum gebunden sind. Die Lösemittelmoleküle umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, MeOH, THF, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Wasser, Ethylacetat, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, DMSO, DMF, DMF/Wasser-Gemische, superkritisches Kohlendioxid, Alkohol/Wasser-Gemische oder jedes andere geeignete Lösemittel.
  • Andere Zwischenprodukte können zur Herstellung von Katalysatoren der Formel IX, die entweder das (S)- oder (R)-Enantiomer des Pregabalinvorläufers erzeugen, verwendet werden. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 9 kann jedes der beiden Enantiomere des Dimesylats (5) durch die Wahl von (R)- oder (S)-(2,3-Epoxypropyl)benzol synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00370001
  • Die in Reaktionsschema 9 angegebene Synthese kann auch ausgehend von racemischem (2,3-Epoxypropyl)benzol (1) durchgeführt werden. Die Enantiomere des gebildeten racemischen Diols (4) können dann im Labormaßstab unter Verwendung chiraler HPLC getrennt werden.
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00370002
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 10 wird Methylphosphin-Boran mit einer Verbindung der Formel (5) oder (7) umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel (8) und (9) gebildet werden. Das cyclische Sulfat (7) kann anstelle des Dimesylats (5) verwendet werden. Das gebildete Phospholanmonomer (8) ist eine Verbindung des Zwischenprodukts V. Das Phospholanmonomer (8) kann über den gleichen oder einen ähnlichen Syntheseweg, wie er für die Verbindung Va beschrieben wurde, der in den Reaktionsschemata 3 und 4 angegeben und in den Beispielen 14 und 15 beschrieben ist, unter Bildung eines Liganden mit der Formel Ib umgesetzt werden. Die Verbindung (8) oder deren entsprechendes Enantiomer kann entsprechend der Wahl des optisch reinen Dimesylats (5) oder cyclischen Sulfats (7) synthetisiert werden. Die Verbindung (9) oder deren entsprechendes Enantiomer ist ein Diastereomernebenprodukt der einen Phospholanring bildenden Reaktionen in Reaktionsschema 10.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00380001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 11 wird die in THF gelöste Verbindung Ib mit [Rh+(Norbornadien)2]+BF4 – in einer Lösung von MeOH bei einer Temperatur von –15°C umgesetzt. Die gebildete Lösung wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die Verbindung IXc erhalten wird.
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00390001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 12 ist ein Syntheseweg, der einen allgemeinen Weg zu einer Vielzahl optisch reiner Dimesylate der Formel (14), worin R eine beliebige Alkylgruppe ist, angibt, gezeigt. Jedes der beiden Enantiomere dieser Dimesylate kann entsprechend der Wahl des passenden Enantiomers des Epoxidausgangsmaterials synthetisiert werden. Ein beliebiges terminales Epoxid kann unter Verwendung von Jacobsen-Epoxidringöffnungskatalysatoren mit kinetischer Auftrennung aufgetrennt werden. Diese Katalysatoren für optisch reines terminales Epoxid sind bei Rhodia ChiRex, Sitz in Boston, Massachusetts, erhältlich.
  • Reaktionsschema 13
    Figure 00400001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 13 ist der gezeigte Syntheseweg für die Synthese einer Vielzahl von Phospholanmonomeren (und daher einer Vielzahl von Katalysatoren), worin R eine beliebige Alkylgruppe ist, verwendbar. Das cyclische Sulfat der Formel (16) kann anstelle des Dimesylats der Formel (14) verwendet werden. Das Phospholanmonomer (17) entspricht Verbindungen der Formel V. Die Verbindung (17) oder deren entsprechendes Enantiomer kann entsprechend der Wahl des optisch reinen Dimesylats (14) oder cyclischen Sulfats (16) synthetisiert werden. Die Verbindung (18) oder deren entsprechendes Enantiomer ist ein Diastereomernebenprodukt der einen Phospholanring bildenden Reaktionen in Reaktionsschema 13. Ein Syntheseweg zu dem Katalysator IX ausgehend von den Phospholanmonomeren (17) ist partiell in Reaktionsschema 3 und in den Reak tionsschemata 4 und 7 angegeben. Jedes der beiden Enan- tiomere des Katalysators IX kann entsprechend der Wahl des Enantiomers des Dimesylats (14) oder cyclischen Sulfats (16) synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 14
    Figure 00410001
  • Für die in Reaktionsschema 14 gezeigte Reaktion wurden die Bedingungen modifiziert, um die Hydrierung von Methylacetamidoacetat zu optimieren. 1 Mol-% des Liganden IXc in MeOH mit 30 psi Wasserstoff und bei Raumtemperatur führte zu einem Enantiomerenüberschuss der Größenordnung von etwa 95% in weniger als 45 min.
  • Die gleichen Bedingungen wurden für die Hydrierung anderer Substrate, die in den Reaktionsschema 15 und 16 angegeben sind, verwendet. Die Substrate der Reaktionsschemata 15 und 16 wurden unter Verwendung dieser beschriebenen Bedingungen quantitativ in deren Hydrierungsprodukte umgewandelt. Der Enantiomerenüberschuss für die Produkte betrug in Reaktionsschema 15 86% und in Reaktionsschema 16 76% bei einer Umwandlung von 100% bei beiden Reaktionen.
  • Reaktionsschema 15
    Figure 00410002
  • Reaktionsschema 16
    Figure 00420001
  • Asymmetrische Reduktionsexperimente des Kaliumsalzes von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure wurden unter Verwendung des Katalysators IXc unter Bildung eines Pregabalinvorläufers wie in Reaktionsschema 17 angegeben durchgeführt. Das tert-Butylammoniumsalz von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure kann ebenfalls mit dem Katalysator IXc unter Bildung des Pregabalinvorläufers umgesetzt werden. Andere Substrate, die mit dem Katalysator IXc unter Durchführung einer asymmetrischen Reduktion unter Bildung von weiteren Pregabalinvorläufern umgesetzt werden können, sind 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäuremethylester und 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäureethylester. Der Pregabalinvorläufer kann dann in Pregabalin umgewandelt werden. Pregabalin ist der Freiname für (S)-(+)-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure. Pregabalin wird bei der Behandlung und Vorbeugung von Anfallsleiden, Schmerz und psychotischen Störungen verwendet.
  • Reaktionsschema 17 Asymmetrische Hydrierung des Kaliumsalzes von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure
    Figure 00430001
  • Die Hydrierungsexperimente zeigen hohe Enantiomerenüberschüsse und Umwandlungsraten der Substrate. Die Hydrierung von E/Z-Gemischen des Kaliumsalzes von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure ergab einen Enantiomerenüberschuss des Produkts von größer als 93 Prozent. Andere Salze von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure, wie das tert-Butylaminsalz oder ein beliebiges anderes Salz der Säure, können eine asymmetrische Hydrierung erfahren.
  • Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses der Produkte der Reduktionen von Substraten wurde durch Ansäuern des hydrierten Reaktionsgemischs und anschließendes Behandeln des Carbonsäureprodukts mit TMS-Diazomethan unter Bildung des Methylesters durchgeführt. Die Enantiomerenverhältnisse des Methylesters wurden durch chirale Gaschromatographie (GC) analysiert. Die Zuordnung der Stereochemie der Enantiomere erfolgte durch Vergleich der Elutionsreihenfolge der Methylester.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 18 wird ein allgemeines Reaktionsschema zur Umwandlung eines Pregabalinvorläufers, wie dem in Reaktionsschema 17 angegebenen Pregabalinvor läufer, in Pregabalin gezeigt.
  • Reaktionsschema 18
    Figure 00440001
  • Enantiomerenangereicherter Pregabalinvorläufer, worin X+ K+, Li+, Na+ oder tert-Butylammonium bedeutet, kann umkristallisiert werden, wobei optisch reines Material gebildet wird, das in Pregabalin umgewandelt wird. Der optisch reine Pregabalinvorläufer kann durch zunächst Hydrieren der Nitrilgruppe mit Schwammnickel in Gegenwart von Wasserstoff und anschließendes Ansäuern des gebildeten Gemischs mit Essigsäure direkt in Pregabalin umgewandelt werden.
  • P-CHIRALER LIGAND UND KATALYSATOREN
  • ALLGEMEINE VERFAHREN UND MATERIALIEN
  • Materialien
  • THF wurde entweder vor der Verwendung über Natrium destilliert oder aus von Aldrich Chemical Company gelieferten Aldrich Sure-Seal-Flaschen als zu 99,9% wasserfrei erhalten. Dichlormethan (wasserfrei, 99,8%) und Ether (wasserfrei, 99,8%) wurden nach Bedarf aus von Aldrich Chemical Company gelieferten Aldrich Sure-Seal-Flaschen verwendet. (1R,2S,5R)-(–)-Menthol, Boran-Methylsulfid-Komplex (etwa 10–10,2 M), Phosphortrichlorid (98%), 1,3 M sek-BuLi in Cyclohexan, (–)-Spartein, Benzylbromid (98%), 1,0 M MeLi in THF/Cumol, Tetrafluorborsäure-Dimethylether-Komplex (HBF4·Me2O), Trimethylsilyldiazomethan, Methyl-2-acetamido acrylat, 2-Acetamidoacrylsäure und α-Acetamidozimtsäure wurden von Aldrich Chemical Company erhalten. AgBF4 (99%) und Chlornorbornadien-rhodium(I)-Dimer (99%) wurden von Strem Chemicals, Incorporated, geliefert. Wasserstoffgas (99,995%) wurde aus einer von Specialty Gas gelieferten Vortragsflasche verwendet.
  • Hydrierungen wurden in einem von Kimble/Kontes gelieferten Griffin-Worden-Druckgefäß durchgeführt. (S)-(2,3-Epoxypropyl)benzol (99,9% chemische Reinheit, 98,2% Enantiomerenüberschuss) wurde von Rhodia-Chirex nach einem Kunden-Synthesevertrag gekauft. Natriummetall (Stangen, trocken, 99%), Diethylmalonat (99%), Lithiumaluminiumhydrid (Pulver, 95%), Methansulfonylchlorid (99,5+%), Triethylamin (99,5%), n-BuLi (2,5 M in Hexanen) und sek-BuLi (1,3 M in Cyclohexan) wurden von Aldrich Chemical Company gekauft. AgBF4 (99%) und Chlornorbornadien-rhodium(I)-Dimer (99%) wurden von Strem Chemicals, Incorporated, geliefert. Methylphosphin-Boran wurde von Digital Chemical Company nach einem Kunden-Synthesevertrag gekauft.
  • Kernresonanz
  • 400-MHz-1H-NMR-, 100-MHz-13C-NMR- und 162-MHz-31P-NMR-Spektren wurden auf einem "Barton" – einem Varian Unity +400 (Innova400 nach 08/15/00)-Spektrometer, das mit einer Auto Switchable 4-Nuclei PFG-Probensonde, zwei HF-Kanälen und einem SMS-100-Probenwechsler ausgestattet war, von Zymark erhalten. Die Spektren wurden allgemein nahe Raumtemperatur (21°C) aufgenommen und Standard-Autolock-, -Autoshim- und -Autogain-Routinen wurden verwendet. Die Proben wurden üblicherweise mit 20 Hz für 1D-Experimente rotieren gelassen unter Verwendung von 45-Grad-Spitzenwinkelpulsen, einer 1,0-Sekunden-Wiederholungsverzögerung und 16 Scans mit einer Auflösung von 0,25 Hz/Punkt aufgenommen. Das Aufnahmefenster betrug typischerweise 8000 Hz von +18 bis –2 ppm (Referenz TMS bei 0 ppm) und die Verarbeitung erfolgte mit einer Linienverbreiterung von 0,2 Hz. Eine typische Aufnahmedauer beträgt 80 Sekunden. Reguläre 13C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von 45-Grad-Spitzenwinkelpulsen, einer 2,0-Sekunden-Wiederholungsverzögerung und 2048 Scans mit einer Auflösung von 1 Hz/Punkt aufgenommen. Die Spektrumbreite betrug typischerweise 25 kHz von +235 bis –15 ppm (Referenz TMS bei 0 ppm). Protonentkopplung wurde kontinuierlich angewandt und eine Linienverbreiterung von 2 Hz wurde während der Verarbeitung verwendet. Eine typische Aufnahmedauer beträgt 102 Minuten. 31P-NMR wurden unter Verwendung von 45-Grad-Spitzenwinkelpulsen, einer 1,0-Sekunde-Wiederholungsverzögerung und 34 Scans mit einer Auflösung von 2 Hz/Punkt aufgenommen. Die Spektrumbreite betrug typischerweise 48 kHz von +200 bis –1.00 ppm (Referenz 85%-ige Phosphorsäure bei 0 ppm). Protonentkopplung wurde kontinuierlich angewandt und eine Linienverbreiterung von 2 Hz wurde während der Verarbeitung verwendet. Eine typische Aufnahmedauer beträgt 1,5 min.
  • Massenspektrometrie
  • Massenspektrometrie wurde auf einem Micromass Platform LC-System, das unter MassLynx- und OpenLynx-Software, die frei zugänglich ist, arbeitet, durchgeführt. Der LC war mit einem HP1100-Quaternary-LC-System und einer Gilson 215-Flüssigkeitshandhabungsvorrichtung als Autosampler ausgestattet. Daten wurden unter chemischer Ionisierung unter atmosphärischem Druck mit 80:20 Acetonitril/Wasser als Lösemittel aufgenommen. Die Temperatur der Probe betrug 450°C, die der Quelle 150°C. Die Koronaentladung betrug 3500 V für positive Ionen und 3200 V für negative Ionen.
  • Hochleistungsflüssigchromatographie
  • Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) wurde auf einem Instrument von Hewlett Packard (jetzt Agilent Technologies) der Reihe 1100, das mit einer manuellen Einspritzvorrichtung, quaternären Pumpe und einem UV-Detektor ausgestattet war, durchgeführt. Die LC war unter Verwendung von HP Chemstation Plus Software PC-gesteuert. Umkehrphasen-HPLC wurde mit einer von Keystone Scientific Incorporated gelieferten 150 × 4,6-mm-BDS-Hypersil-C18-Säule durchgeführt. Chirale Umkehrphasen-HPLC wurde unter Verwendung einer von Chiral Technologies gelieferten Chiracel OJ-R-Säule durchgeführt. Chirale Normalphasen-HPLC wurde unter Verwendung von den von Chiral Technologies gelieferten Säulen Chiracel OJ, Chiracel OD, Chiracel OD-H, Chiracel AD und Chiracel AS durchgeführt.
  • Gaschromatographie. Gaschromatographie (GC) wurde auf einer 110-Volt-Varian Star 3400, die mit einem FID-Detektor mit Elektrometer, einer Modell 1061 gepackten/530-μm-ID-Flash-Injektionsvorrichtung, einer Modell 1077 Spalt/spaltlosen Kapillarinjektionsvorrichtung, einer Voranzeige, die vier äußere Ereignisse überwacht, und einem in die Anzeige eingebauten Drucker/Plotter ausgestattet war, durchgeführt. Gaschromatographie wurde unter Verwendung von von Advanced Separation Technologies, Incorporated, gelieferten 40 m × 0,25 mm-Chiraldex G-TA- oder B-TA-Säulen oder einer von Chrompack gelieferten 25 m × 0,25 mm Coating CP Chirasil-Dex DB-Säule durchgeführt.
  • Röntgenkristallographie
  • Röntgenkristallographie wurde auf einem Enraf Nonius CAD-4-Instrument durchgeführt. Zellverfeinerung erfolgte mit CAD-4. Datenreduktion, Strukturlösung, Strukturverfeinerung, Molekülgraphik und Vorbereitung der Daten zur Veröffentlichung erfolgten mit maXus-Software.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese von (–)-Menthoxyphosphordichlorid
  • In einen 250-ml-Rundkolben wurden (1R,2S,5R)-(–)-Menthol (12,54 g, 0,0802 mol) unter N2 gegeben. Frisch destilliertes THF (100 ml) wurde über eine Spritze zugegeben, und die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt. In diese gerührte Lösung wurde PCl3 (7,0 ml, 0,0802 mol) tropfenweise unter Rühren während 4 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und dann wurde das THF an einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei an Luft rasch gearbeitet wurde, um eine Hydrolyse des Produkts zu vermeiden. Das farblose rohe Produkt wurde destilliert (81°C/0,5 mm Hg), wobei 15,8 g (77%) (–)-Menthoxyphosphordichlorid erhalten wurden. Das (–)-Menthoxyphosphordichlorid wurde, bis es benötigt wurde, bei Raumtemperatur unter N2 aufbewahrt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (d, J = 7,8 Hz, 3Η), 0,84 (m, 1Η), 0,89 (d, J = 7,6 Hz, 3Η), 0,91 (d, J = 7,8 Hz, 3Η), 0,98–1,08 (m, 1H), 1,16–1,25 (m, 1Η), 1,32–1,38 (m, 1Η), 1,41–1,51 (m, 1Η), 1,64–1,70 (m, 2H), 1,96–2,03 (m, 1Η), 2,32–2,35 (m, 1H), 4,42–4,52 (m, 1Η); 13C-ΝΜΡ (100 MHz, CDCl3) δ 83,7 (d, JC-P = 9,9 Hz), 48,7, 43,3, 33,9, 31,6, 25,1, 22,9, 22,0, 21,2, 16,0; 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 176,7.
  • BEISPIEL 2 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese der Phosphin-Boran-Verbindung
  • In einen mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 250-ml-Dreihalsrundkolben unter N2 wurden 150 ml frisch destilliertes THF und Magnesium (2,36 g, 0,0973 mol) gegeben. Ein Iodkristall wurde zugesetzt und dann wurde 1,4-Dibrombutan (4,65 ml, 0,0389 mol) tropfenweise während 30 min mit einer Spritzenpumpe zugesetzt, während das Reaktionsgemisch mit einem magnetischen Rührstäbchen gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während der Zugabe heiß und refluxierte nahe dem Ende der Zugabe (ein Eisbad wurde bei der Hand gehalten, um das Reaktionsgemisch zu kühlen, um zu verhindern, dass es unkontrollierbar wird). Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung einer Di-Grignard-Verbindung eines zweiwertigen Alkyls (dunkelgrau nach dem Refluxieren) wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. In einen getrennten 500-ml-Kolben wurden das (–)-Menthoxyphosphordichlorid von Beispiel 1 (10,0 g, 0,0389 mol) und 250 ml frisch destilliertes THF unter N2 gegeben. Die (–)-Menthoxyphosphordichloridlösung wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde die Di-Grignard-Lösung schnell über eine Kanüle in den Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 3 h gerührt, und dann wurde BH3·Me2S (3,9 ml einer 10,0 M Lösung, 0,0389 mol) zu dem Reaktionsgemisch über eine Spritze gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt (obwohl das Schützen wahrscheinlich in 1 h vollständig war). Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 250 ml H2O gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 100 ml Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend wurde das Lösemittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographie über Silicagel (1% EtOAc/Hexan) ergab 5,13 g/52% einer Phosphin-Boran-Verbindung (in 2,5% EtOAc/Hexan Rf des gewünschten Produkts = 0,38, Rf von nicht-identifizierten geringen Nebenprodukten = 0,48 und 0,71, alle Produkte wurden auf DC-Platten mit Phosphormolybdänsäureanfärbung sichtbar gemacht). Die Phosphin-Boran-Verbindung wurde bis zur Verwendung bei 0°C unter N2 im Gefrierschrank gehalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,1–1,0 (br m, 3Η), 0,78 (d, J = 7,1 Hz, 3Η), 0,87 (d, J = 5,4 Hz, 3Η), 0,88 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 0,91–1,04 (m, 2H), 1,17–1,24 (m, 2H), 1,36–1,48 (m, 1H), 1,571,64 (m, 2H), 1,89–1,96 (m, 9Η), 2,05–2,08 (m, 1H), 3,90–3,99 (m, 1Η); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16,0, 20,9, 22,1, 23,0, 25,4, 25,80, 25,84, 29,1 (d, JC-P = 42,0 Hz), 30,5 (d, JC-P = 37,4 Hz), 31,3, 34,2, 43,4, 48,6, 79,0 (d, JC-P = 3,8 Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 142.
  • BEISPIEL 3 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese von (1S,2R)-2-Benzyl-1-(–)-menthoxy-phospholan boran
  • Die Phosphin-Boran-Verbindung von Beispiel 2 (8,83 g, 0,0345 mol) wurde in einen 500-ml-Rundkolben gegeben und in 150 ml Et2O bei –78°C unter N2 gelöst. In einem getrennten Kolben wurde (–)-Spartein (9,9 ml, 0,043 mol) in einen 250-ml-Kolben gegeben und in 100 ml Et2O unter N2 gelöst. Die (–)-Sparteinlösung wurde auf –78°C gekühlt und dann wurde sek-BuLi (33,2 ml eines Reagens einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan, 0,043 mol) über eine Spritze zugegeben. Die sek-BuLi/Spartein-Lösung wurde dann in den die Phosphin-Boran-Lösung enthaltenden Kolben über eine Kanüle bei –78°C während 30 min gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt. In einem getrennten 100-ml-Kolben wurde Benzylbromid (5,3 ml, 0,0449 mol), ein Elektrophil, in 50 ml Et2O unter N2 gelöst. Die Benzylbromidlösung wurde dann über eine Kanüle schnell zu der Anionlösung gegeben. Das kalte Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 500 ml 1 N HCl gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und dann wurde die wässrige Schicht mit 2 × 75 ml Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde dann auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel (1,5 EtOAc/Hexan) chromatographiert, wobei 9,14 g/77% (1S,2R)-2-Benzyl-1-(–)-menthoxy-phospholanboran erhalten wurden. Die Bestimmung des Diastereomerenüberschusses des Produkts war in dieser Stufe nicht möglich. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,2–1,1 (m, 14H), 1,2–1,4 (m, 3Η), 1,3–1,5 (m, 1Η), 1,7–2,0 (m, 8H), 2,18–2,30 (m, 1Η), 2,20–2,25 (m, 1Η), 2,55–2,61 (m, 1Η), 3,15–3,21 (m, 1Η), 3,96–4,02 (m, 1Η), 7,15 (m, 3Η), 7,24–7,29 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16,2, 20,9, 22,1, 23,1, 23,7, 26,0, 30,3, 31,2, 31,3, 34,2, 34,9, 43,4, 44,3, 48,7, 79,0 (d, JC-P = 4,6 Hz), 126,2, 128,5, 128,7, 140,7 (d, 14,5 Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) dd 143,5 (m).
  • BEISPIEL 4 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese von (1S,2R)-2-Carbonsäure-1-(–)-menthoxyphospholanboran
  • Die Phosphin-Boran-Verbindung von Beispiel 3 (3,60 g, 14,1 mmol) wurde in einen 500-ml-Rundkolben gegeben und in 150 ml Et2O bei –78°C unter N2 gelöst. In einem getrennten Kolben wurde (–)-Spartein (4,0 ml, 0,0176 mol) in einen 250-ml-Kolben gegeben und in 100 ml Et2O unter N2 gelöst. Die (–)-Sparteinlösung wurde auf –78°C gekühlt und dann wurde sek-BuLi (13,5 ml eines Reagens einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan, 17,6 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die sek-BuLi/Spartein-Lösung wurde dann in den die Phosphin-Boran-Lösung enthaltenden Kolben über eine Kanüle bei –78°C während 30 min gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt. Kohlendioxid wurde dann von einem Tank 30 Sekunden durch die Lösung perlen gelassen. Das kalte Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 1 N HCl gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und danach wurde die wässrige Schicht zweimal mit 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über MgSO4 getrocknet und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Das weiße feste Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit einer 15 Ethylacetat/Hexan-Lösung geschickt. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und Kristalle von Röntgenqualität (farblose Platten) wuchsen während dieses Zeitraums längs der Seite des Kolbens.
  • BEISPIEL 5 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese von (1S,2R)-2-Benzyl-1-methyl-phospholan
  • Die substituierte Phosphin-Boran-Verbindung von Beispiel 4 (9,14 g, 44,37 mmol) wurde in einen 250-ml-Rundkolben gegeben und in 120 ml THF unter N2 gelöst. Die Lösung wurde auf 50°C erwärmt. Zu der Lösung wurde MeLi (92,4 ml, 1,0 M in THF/Cumol-Lösung, 92,4 mmol) über eine Spritze gegeben. Die Lösung wurde nach der Zugabe gelb und nach einer Stunde war die Lösung hellrot. Die Reaktion wurde mittels DC (2,5% EtOAc/Hexan) verfolgt und zu diesem Zeitpunkt als beendet angenommen. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 300 ml 1 N HCl gequencht und die organische Schicht wurde dann abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 × 100 ml Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde dann auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographie des rohen Produkts über Silicagel (2,5% EtOAc/Hexan) ergab 2,83 g/52% der Titelverbindung. Die Analyse des Produkts mittels chiraler HPLC (Chiracel OJ-R, 60% CH3CN/40% (5% CH3CN in H2O), 1 ml/min, Enantiomere bei 4,31 min (Hauptenantiomer) und 5,02 min (Nebenenantiomer); der Enantiomerenüberschuss konnte auch unter den folgenden Bedingungen: Chiracel OD-H, 80% Hexan/20% Isopropanol, 1 ml/min, Enantiomere bei 5,29 min (Nebenenantiomer) und 5,59 min (Hauptenantiomer), analysiert werden) zeigte 7% e.e. Die Zuordnung der relativen Stereochemie wurde mittels 1-D-NMR-Experimenten durchgeführt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05–0,97 (br m, 3Η), 1,25 (d, J = 10,7 Hz), 1,42–1,70 (m, 2H), 1,70–2,20 (m, 5H), 2,64–2,73 (m, 1Η), 3,06–3,13 (m, 1Η), 7,17–7,29 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11,8 (d, JC-P = 31,3Ηz), 24,4, 25,8 (d, JC-P = 37,4 Hz), 25,8, 33,2, 35,4, 41,0 (d, J = 33,6 Hz), 41,0, 126,3, 128,5, 128,8, 140,5 (d, JC-P = 11,5Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 29,4 (m).
  • BEISPIEL 6 (wie in Reaktionsschema 3 angegeben)
  • Synthese von 1,2-Bis((1R,2R)-2-benzylphospholanoboran)ethan
  • Das (1S,2R)-2-Benzyl-1-methyl-phospholanprodukt von Beispiel 5 (2,83 g, 13,74 mmol) wurde in 80 ml THF unter N2 gelöst und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde sek-BuLi (11,6 ml, Reagens einer 1,3 M Cyclohexanlösung) über eine Spritze gegeben und die Lösung wurde rot. Nach 2-stündigem Rühren bei –78°C wurde CuCl2-Pulver in einer Portion unter kräftigem Rühren zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich mit dem kalten Bad auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml konz. NH4OH gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% NH4OH, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet, und das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das rohe Produkt wurde dreimal aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wobei 1,15 g/41% 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholanoboran)-ethan erhalten wurden. HPLC-Analyse (Chiralcel OD-H, 80% Hexan/20% Isopropanol, 0,5 ml/min, Enantiomere bei 12,81 min und 16,84 min, meso bei 14,51 min) zeigte > 99% e.e. des Produkts und > 98% Reinheit. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,0–1,0 (m, 6H), 1,15–1,30 (m, 2H), 1,40–1,60 (m, 6H), 1,70–1,80 (m, 4H, 1,90–2,10 (m, 6H), 2,68–2,78 (m, 2H), 2,92–2,99 (m, 2H), 7,16–7,24 (m, 6H), 7,27–7,31 (m, 4H; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) dd 19,9 (d, JC-P = 26,7 Hz), 24,5, 24,6 (d, JC-P = 36,6 Hz), 24,8, 33,9, 35,5, 40,4 (d, J = 32,0 Hz), 126,5, 128,5, 129,1, 140,3; 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) 40 (m); (d)25D –13,7° (c 0,95, CHCl3).
  • BEISPIEL 7 (wie in Reaktionsschema 4 angegeben und als Verbindung Ia gezeigt)
  • Synthese des freien Phosphinliganden 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholano)-ethan
  • Das 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholanoboran)-ethan-Produkt von Beispiel 6 (100 mg, 0,2439 mmol) wurde in 5 ml luftfrei gemachtem CH2Cl2 in einem Schlenkrohr unter N2 gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde HBF4·Me2O (0,45 ml, 3,66 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem luftfrei gemachten Gemisch von 6 ml Et2O und 6 ml gesättigter K2CO3-Lösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde über eine Pipette entfernt, während N2 über die Lösung geblasen wurde. Die organische Schicht wurde mit 5 ml luftfrei gemachter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde über eine Pipette entfernt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und dann über basisches Aluminiumoxid filtriert. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei der freie Phosphinligand als das einzige Produkt erhalten wurde. Der freie Phosphinligand wurde unmittelbar darauf wie in der nächsten Stufe an Rhodium gebunden, um eine Oxidation zu verhindern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78–0,99 (m, 4H, 1,18–1,32 (m, 6H), 1,53–1,60 (m, 4H, 1,79–1,82 (m, 6H), 2,62–2,69 (m, 4H, 7,11–7,13 (m, 6H), 7,18–7,22 (m, 4H; 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) –7,9.
  • BEISPIEL 8 (wie in Reaktionsschema 7 angegeben und als Verbindung IXa gezeigt)
  • Synthese von Rhodium/1,2-Bis((1S,2R)-2-benzylphospholano)ethan-Komplex
  • In eine 25-ml-Ampulle wurden AgBF4 (38 mg, 0,1951 mmol) und Chlornorbornadien-rhodium(I)-Dimer (45 mg, 0,09756 mmol Komplex) und 4 ml destilliertes THF unter N2 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Weißes AgCl fiel aus der Lösung aus. Die Lösung wurde über ein Spritzenfilter in eine andere 25-ml-Ampulle unter N2 filtriert. Die Lösung wurde dann auf –15°C gekühlt und der freie Phosphinligand des Beispiels 7 wurde tropfenweise über eine Spritze in 4 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 1,5 h fiel der Metallkomplex aus der Lösung aus. Der orangefarbene dicke Katalysator wurde auf einer Fritte unter Vakuum gesammelt und mit Et2O gewaschen. Der Katalysator wog 75 mg/58%. Der Katalysator wurde unter Vakuum oder im Gefrierschrank unter N2 bis zur Verwendung aufbewahrt. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 66,5 (d, JRh-P = 144,6Hz).
  • Kristalle von Röntgenqualität wurden durch Auflösen von 25 mg des isolierten Katalysators in einer minimalen Menge Methanol und anschließendes Blasen eines leichten N2-Stroms über die Methanollösung, bis so genügend Methanol verdampfte, dass sich rote Kristallwürfel bildeten, erhalten. Röntgenkristallographie bestätigte die Struktur und Stereochemie des Katalysators.
  • BEISPIEL 4 (wie in Reaktionsschema 9 angegeben und als Verbindung 3 gezeigt)
  • Synthese von (R)-γ-Benzyllacton
  • Natriummetall (6,43 g, 0,28 mol) wurde in 200 ml EtOH gelöst. Zu der Lösung wurden 100 ml wasserfreies THF gegeben. Diethylmalonat (51 ml, 0,33 mol) wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt und dann in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. (S)-(2,3-Epoxypropyl)benzol (15 g, 0,11 mol) wurde dann schnell über eine Spritze zugegeben und das Eisbad wurde entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während des Ablaufs der Reaktion wandelte sich das Reaktionsgemisch von einer klaren Lösung zu einem weißen Gel. Dieses Gel konnte magnetisch gerührt werden. Die Reaktion wurde mittels 1H-NMR verfolgt und nach dem Rühren über Nacht waren nur die zwei Diastereomere von α-Ethylcarboxylat-γ-benzyllacton und nicht-umgesetztes Diethylmalonat vorhanden. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml 5 N HCl zum Einstellen des pH-Werts des Reaktionsgemischs auf 5 gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte mit 1 N NaOH rücktitriert werden, wenn es zu sauer wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann unter vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein in Wasser suspendiertes gelbes Öl zurückblieb. Zu der Suspension wurden 65 ml DMSO gegeben und danach wurde der Kolben in einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Während Wasser aus dem Reaktionsgemisch absiedete, stieg die Reaktionstemperatur. Nach 16 h war die Decarboxylierung vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 300 ml entionisiertem Wasser versetzt. Die gebildete Lösung wurde 3-mal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherschichten wurden dann mit 400 ml entionisiertem Wasser gewaschen, abgetrennt und dann über MgSO4 getrocknet. Das Produktlacton, (R)-γ-Benzyllacton, wog 20 g (> 100% Ausbeute), enthielt jedoch eine geringe Menge einer Diethylmalonatverunreinigung. Das Produkt besaß eine so ausreichende Reinheit, dass es in der nächsten Reaktion verwendet werden konnte. Die chirale HPLC-Analyse (Chiralcel OD-H, 80% Hexan/20% Isopropanol, 1,0 ml/min, UV-Detektion bei 214 nm, Elution des (S)-Enantiomers bei 8,02 min und Elution des (R)-Enantiomers bei 8,89 min) zeigte 97,1% e.e. (R)-γ-Benzyllacton. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90–2,00 (m, 1Η), 2,21–2,29 (m, 1Η), 2,33–2,51 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 14,16 Hz, J = 6,10 Hz, 1Η), 3,48 (dd, J = 14,16 Hz, J = 7,08 Hz, 1Η), 4,12–4,77 (m, 1Η), 7,19–7,34 (m, 5H).
  • BEISPIEL 10 (wie in Reaktionsschema 9 angegeben und als Verbindung 4 gezeigt)
  • Synthese von (R)-1-Phenyl-2,5-pentandiol
  • Lithiumaluminiumhydrid (4,6 g, 0,12 mol) wurde in einen mit einem 500-ml-Druckausgleichtropftrichter ausgestatteten 1-l-Rundkolben gegeben und dann wurden 300 ml wasserfreies THF zugesetzt. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült. (R)-γ-Benzyllacton von Beispiel 9 (17,7 g, 0,1 mol) wurde in 300 ml wasserfreiem THF gelöst und in den Tropftrichter gegeben. Der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und dann wurde das Lacton tropfenweise über den Tropftrichter über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann vorsichtig mit 1 N HCl gequencht. Entionisiertes Wasser (200 ml) wurde dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde dann in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Lösung wurde 3-mal mit 200 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann nacheinander mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung und dann entionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, wobei 13,6 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Diol wurde dann bei 178°C/8 mm destilliert, wobei 10,1 g (61%) (R)-1-Phenyl-2,5-pentandiol erhalten wurden. Chirale HPLC-Analyse (Ciralcel OD-H, 80% Hexan/20% Isopropanol, 1,0 ml/min, UV-Detektion bei 214 nm, Elution des (S)-Enantiomers bei 4,78 min und Elution des (R)-Enantiomers bei 5,20 min) zeigte 94,5% e.e. (R)-1-Phenyl-2,5-pentandiol. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51–1,58 (m, 1Η), 1,69–1,77 (m, 3Η), 2,12 (br, s, 2H), 2,70 (dd, J = 13,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1Η), 2,82 (dd, J = 13,7 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 3,63–3,72 (m, 2H), 3,83–3,89 (m, 1Η), 7,20–7,33 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29,7, 34,0, 44,2, 63,2, 72,8, 126,8, 129,0, 129,7, 138,5.
  • BEISPIEL 11 (wie in den Reaktionsschemata 9, 10 angegeben und als Verbindung 5 gezeigt)
  • Synthese von (R)-1-Phenyl-2,5-pentandimesylat
  • Das chirale Diol (R)-1-Phenyl-2,5-pentandiol von Beispiel 10 (10,1 g, 0,061 mol) wurde in 300 ml CH2Cl2 in einem mit einem 500-ml-Druckausgleichtropftrichter ausgestatteten 1-l-Rundkolben gelöst. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und dann wurde die Lösung unter Verwendung eines Eisbads auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung wurde Et3N (21,3 ml, 0,15 mol) über eine Spritze gegeben. Methansulfonylchlorid (10,4 ml, 0,135 mol) wurde in 50 ml CH2Cl2 gelöst und in den Tropftrichter gegeben. Es wurde der Diollösung über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann vorsichtig mit 1 N HCl gequencht. Zu dieser gequenchten Lösung wurden 100 ml 1 N HCl gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Scheidetrichter überführt. Die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml CH2Cl2 extrahiert und danach wurden die vereinigten CH2Cl2-Schichten nacheinander mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung und entionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und danach wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei 18,5 g (90%) (R)-1-Phenyl-2,5-pentandimesylat erhalten wurden. Die Verbindung wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,82–2,03 (m, 6H), 2,43 (s, 3Η), 3,00 (s, 3Η), 4,27 (m, 2H), 4,89 (m, 1Η), 7,23–7,32 (m, 3Η), 7,33–7,35 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12 (wie in Reaktionsschema 10 angegeben und als Verbindung 8 gezeigt)
  • Synthese von (1R,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran
  • Methylphosphin-Boran wurde vor der Reaktion bei Raumtemperatur unter Hochvakuum von Falle zu Falle destilliert. Die aufnehmende Falle wurde während der Destillation bei –78°C gehalten. Das Methylphosphin-Boran wurde rasch an Luft gewogen (4,1 g, 0,065 mol) und dann in 600 ml wasserfreiem THF in einem 2-l-Rundkolben gelöst. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und dann wurde die Lösung in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C gekühlt. Zu der Lösung wurde n-BuLi (52 ml, 0,13 mol) über eine Spritze über einen Zeitraum von 2 bis 3 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. In einem getrennten 500-ml-Rundkolben wurde (R)-1-Phenyl-2,5-pentandimesylat von Beispiel 11 (18,2 g, 0,054 mol) in 300 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff gelöst. Die Dimesylatlösung wurde dann über eine Kanüle über einen Zeitraum von 2 bis 3 min zu dem Methylphosphin-boran-Anion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl gequencht und dann wurden 600 ml Diethylether zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und sie wurde dann mit 1 N HCl, Kochsalzlösung und dann entionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt, wobei 13 g eines gelben Öls erhalten wurden. Typische Reaktionsgemische enthalten 35% von jedem Phospholandiastereomer. Analytische HPLC-Trennungen konnten unter Verwendung einer 150 × 4,6 mm BDS-Hypersil-C18-Säule (5 μm Teilchengröße, 120% Porengröße) unter Verwendung von 65% Acetonitril/35% Wasser als Elutionsmittel, UV-Detektion bei 214 nm und einem Säulendurchfluss von 1 ml/min durchgeführt werden. Die Titelverbindung (1R,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran eluierte bei 4,891 min und (1S,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran eluierte bei 4,559 min. Die Diastereomere konnten auch über chirale HPLC unter Verwendung einer Chiracel OD-H-Säule unter Verwendung von 80% Hexan/35% Isopropanol als Elutionsmittel, UV-Detektion bei 214 nm und einem Säulendurchfluss von 1 ml/min analytisch getrennt werden. Die Titelverbindung (1R,2S)-1- Methyl-2-benzyl-phospholanboran eluierte bei 4,804 min und (1S,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran eluierte bei 5,841 min. DC unter Verwendung von 1,5% EtOAc/Hexan ergibt eine nicht unterscheidbare Trennung, jedoch zeigte DC unter Verwendung von 5% EtOAc/Hexan das gewünschte Diastereomer mit Rf = 0,18 und das unerwünschte Diastereomer mit Rf = 0,15. Bei höheren Fleckkonzentrationen überlappen diese Flecken, doch zeigen niedrigere Konzentrationen vollständig aufgetrennte Flecken. Diastereomere wurden durch Säulenchromatographie über 230 bis 400 mesh Silicagel auf 13 g dieses Reaktionsgemischs getrennt. Eine Säule eines Durchmessers von 3,15 Inch wurde mit einer 7,5-Inch-Silicagel/Hexan-Aufschlämmung gepackt verwendet (1,5% EtOAc/Hexan-Elutionsmittel, 200-ml-Fraktionen).
  • (1R,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran (Verbindung 8):
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05–0,97 (br m, 3Η), 1,25 (d, J = 10,7 Hz), 1,42–1,70 (m, 2H), 1,70–2,20 (m, 5H), 2,64–2,73 (m, 1Η), 3,06–3,13 (m, 1Η), 7,17–7,29 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11,8 (d, JC-P = 31,3 Ηz), 24,4, 25,8 (d, JC-P = 37,4 Hz), 25,6, 33,2, 35,4, 41,0 (d, JC-P = 33,6 Hz), 41,0, 126,3, 128,5, 140,5 (d, JC-P = 11,5Hz); 31P (162 MHz, CDCl3) δ 29,4 (m).
  • (1S,2S)-1-Methyl-2-benzyl-phospholanboran (Verbindung 9):
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,19–1,00 (br m, 3Η), 1,30 (d, J = 10,3 Ηz, 3Η), 1,38–1,44 (m, 1Η), 1,61–1,74 (m, 2H), 1,96–2,10 (m, 3Η), 2,21–2,26 (m, 1Η), 2,43–2,51 (m, 1Η), 3,03–3,09 (m, 1Η), 7,19–7,33 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 7,9 (d, JC-P = 29,8 Hz), 24,7, 25,9 (d, JC-P = 35,9 Hz), 32,7, 34,8, 39,8 (d, JC-P = 34,3 Ηz), 126,8, 128,8, 139,9, 140,0; 31P (162 MHz, CDCl3) δ 27,8 (m).
  • BEISPIEL 13 (als Verbindung 7 in Reaktionsschema 10 gezeigt)
  • Synthese von cyclischem Sulfat von 1-Phenyl-2,5-pentandiol
  • Dieses Verfahren wurde ausgehend von einem allgemeinen Ver fahren zur Synthese von cyclischen Sulfaten gemäß der Beschreibung in Journal of the American Chemical Society, 1991; 113: 8518–8519, modifiziert. Zu einer Lösung von 1-Phenyl-2,5-pentandiol (5 g, 30,1 mmol) in 180 ml CH2Cl2 wurde SOCl2 (2,75 ml, 37,8 mmol) über eine Spritze gegeben. Die gebildete Lösung wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 45 ml CCl4, 90 ml CH3CN und 56 ml H2O gelöst, und das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung wurden RuCl3 (150 mg) und anschließend NaIO4 (8,1 g, 37,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und danach wurden 300 ml entionisiertes Wasser zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und dann 3-mal mit 100 ml Et2O extrahiert. Nach einem herkömmlichen wässrigen Aufarbeiten wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und danach wurden die flüchtigen Bestandteile auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das rohe Produkt konnte aus heißem Toluol umkristallisiert werden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,84–2,12 (m, 4H, 2,39 (dd, J = 14,2 Hz, J = 6,6 Hz, 1Η), 3,12 (dd, J = 13,9 Hz, J = 6,6 Hz, 1Η), 4,31–4,36 (m, 1Η), 4,44 (m, 1Η), 4,80–4,86 (m, 1Η), 7,13–7,33 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27,4, 32,1, 41,8, 72,1, 85,4, 127,4, 128,9, 129,8, 135,7; 31P (162 MHz, CDCl3) δ 29,4 (m).
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholanoboran)ethan
  • Das Phosphin-Boran von Beispiel 12 (2,83 g, 13,74 mmol) wurde in 80 ml THF unter N2 gelöst und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde sek-BuLi (11,6 ml, Reagens einer 1,3 M Cyclohexanlösung) über eine Spritze gegeben und die Lösung wurde rot. Nach 2-stündigem Rühren bei –78°C wurde CuCl2-Pulver unter kräftigem Rühren in einer Portion zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml konz. NH4OH gequencht, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% NH4OH, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurden dann über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Das rohe Produkt wurde 3-mal aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wobei 1,15 g/41% der Titelverbindung erhalten wurden. Chirale HPLC-Analyse (Chiralcel OD-H, 80% Hexan/20% Isopropanol, 0,5 ml/min, UV-Detektion bei 214 nm, Elution von 1,2-Bis((1R,2R)-2-benzylphospholanoboran)ethan bei 12,81 min und 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholanoboran)ethan bei 16,84 min und Elution der meso-Verbindung bei 14,51 min) zeigte > 99% e.e. von 1,2-Bis((1R,2S)-2-benzylphospholanoboran)ethan mit > 98% Reinheit. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,0–1,0 (m, 6H), 1,15–1,30 (m, 2H), 1,40–1,60 (m, 6H), 1,70–1,80 (m, 4H, 1,90–2,10 (m, 6H), 2,68–2,78 (m, 2H), 2,92–2,99 (m, 2H), 7,16–7,24 (m, 6H), 7,27–7,31 (m, 4H.
  • BEISPIEL 15 (Verbindung Ib)
  • Synthese des freien Phosphinliganden 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholano)ethan
  • Der borangeschützte Ligand 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholanoboran)ethan (100 mg, 0,2439 mmol) wurde in 5 ml luftfrei gemachten CH2Cl2 in einem Schlenkrohr unter N2 gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde HBF4·Me2O (0,45 ml, 3,66 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem luftfrei gemachten Gemisch von 6 ml Et2O und 6 ml gesättigter K2CO3-Lösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde über eine Pipette entfernt, während N2 über die Lö sung geblasen wurde. Die organische Schicht wurde mit 5 ml luftfrei gemachter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde über eine Pipette entfernt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und dann durch basisches Aluminiumoxid filtriert. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei das freie Phosphin als das einzige Produkt erhalten wurde. Das freie Phosphin wurde zur Verhinderung einer Oxidation unmittelbar darauf in der nächsten Stufe an Rhodium gebunden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78–0,99 (m, 4H, 1,18–1,32 (m, 6H), 1,53–1,60 (m, 4H, 1,79–1,82 (m, 6H), 2,62–2,69 (m, 4H, 7,11–7,13 (m, 6H), 7,18–7,22 (m, 4H; 13P-NMR (162 MHz, CDCl3) –7,9.
  • BEISPIEL 16 (wie in Reaktionsschema 11 angegeben und als Verbindung IXc gezeigt)
  • Synthese von Rhodium/1,2-Bis((1R,2S)-2-benzylphospholano)ethan-Komplex
  • In eine 25-ml-Ampulle wurde [Rh(Norbornadien)2]+BF4 – (0,448 mmol) unter Stickstoff gegeben. Zu dem Metallkomplex wurden 2 ml MeOH über eine Spritze gegeben, und die gebildete Lösung wurde auf –15°C gekühlt. In einer getrennten Ampulle wurde der Ligand (0,448 mmol) in 4 ml THF unter Stickstoff gelöst und dann wurde die gebildete Lösung in eine Spritze aufgezogen. Die Ligandenlösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min zu der Metallkomplexlösung gegeben. Die gebildete Lösung wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und das rote Pulver wurde dann aus heißem Methanol umkristallisiert, wobei 213 mg/70% des Katalysators IXc erhalten wurden. Kristalle von Röntgenqualität wurden bei langsamem Eindampfen einer Methanollösung des Katalysators gezüchtet. Röntgenkristallographie bestätigte die Struktur und Stereochemie des Titelkatalysators. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 66,5 (d, JRh-P = 144,6Hz). [Rh(Norbornadien)2]+BF4 – wurde von Johnson Matthey, Inc., mit Sitz in Taylor, Michigan, erworben.
  • ASYMMETRISCHE HYDRIERUNGSREAKTIONEN
  • ALLGEMEINES VERFAHREN UND BEISPIELE: ASYMMETRISCHE HYDRIERUNG VON SUBSTRATEN
  • Eine Vielzahl von Substraten wurde mit der Verbindung IXc katalysiert. Die Substrate umfassen Methyl-2-acetamidoacrylat, 2-Acetamidoacrylsäure, α-Acetamidozimtsäure und 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure. Diese Verbindungen werden generisch als "Substrat" bezeichnet und die Reaktionsschemata sind in den Reaktionsschemata 14 bis 17 gezeigt.
  • Die Verbindung IXc (0,01 mmol) wurde in 1 ml Methanol in einem mit den zum Anschluss einer Vortragsflasche notwendigen Befestigungen ausgestatteten Griffin-Worden-Druckgefäß gelöst. Das Substrat (1 mmol) wurde in 3 ml des gleichen Lösemittels gelöst und dieses wurde zur Katalysatorlösung gegeben. Die Lösung wurde durch Einfrieren/Abpumpen/Auftauen in einem Zyklus luftfrei gemacht und danach wurde die Reaktionslösung auf 25°C erwärmt. Das Gefäß wurde dann mit 30 psi Wasserstoff unter Druck gesetzt. Die Reaktionsbeendigungszeiten und Enantiomerenüberschüsse wurden mittels chiraler GC überwacht. Nach der Beendigung der Reaktion, die im Bereich von etwa 15 bis 45 min lag, wurden nur Hydrierungsprodukte beobachtet.
  • BESTIMMUNG DES ENANTIOMERENÜBERSCHUSSES
  • Bestimmungen des Enantiomerenüberschusses wurden mittels chiraler Gaschromatographie durchgeführt.
  • N-Acetylalaninmethylester
  • Enantiomere wurden unter Verwendung einer chiralen 40-m-B- TA Chiraldex-Säule getrennt. Die Bedingungen sind ein isothermer Zustand von 120°C während 20 min, eine Injektionsvorrichtungstemperatur von 200°C, Detektortemperatur von 225°C, ein Spaltungsverhältnis von > 100:1, Heliumträgergas mit 65 ml/min. Enantiomere wurden mit 12,811 min und 14,196 min getrennt.
  • N-Acetylalanin
  • Der Methylester dieser Verbindung wird durch Behandeln von N-Acetylalanin in methanolischer Lösung mit überschüssigem Trimethylsilyldiazomethan hergestellt. Der Enantiomerenüberschuss des gebildeten Methylesterse wird wie für den N-Acetylalaninmethylester angegeben analysiert.
  • N-Acetylphenylalanin
  • Der Methylester dieser Verbindung wird durch Behandeln von N-Acetylphenylalanin in methanolischer Lösung mit Trimethylsilyldiazomethan im Überschuss hergestellt. Der gebildete Methylester wird mittels chiraler HPLC unter Verwendung einer Chiracel OJ-Säule analysiert.
  • Es ist anzumerken, dass, wie dies in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, die Singularformen "ein bzw. eine" und "der bzw. die bzw. das" mehrere in Bezug genommene Gegenstände umfassen, falls nicht der Inhalt klar etwas anderes angibt. Daher umfasst beispielsweise der Bezug auf eine Zusammensetzung, die "eine Verbindung" enthält, ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung sollte nicht als auf die oben beschriebenen speziellen Beispiele beschränkt betrachtet werden, sondern sollte so verstanden werden, dass sie alle Aspekte der Erfindung, wie sie klar in den beigefügten An sprüchen festgelegt sind, umfasst. Verschiedene Modifikationen, äquivalente Verfahren sowie zahlreiche Strukturen, für die die vorliegende Erfindung verwendbar sein kann, sind dem Fachmann, an den die vorliegende Erfindung gerichtet ist, bei Betrachtung der vorliegenden Beschreibung ohne weiteres offensichtlich.

Claims (15)

  1. P-chiraler Ligand der Formel
    Figure 00670001
    und dessen entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  2. P-chiraler Ligand nach Anspruch 1, nämlich 1,2-Bis((1R,2R)-2-benzylphospholano)-ethan.
  3. P-chiraler Ligand nach Anspruch 1, nämlich 1,2-Bis((1S,2S)-2-benzylphospholano)-ethan.
  4. Verbindung der Formel
    Figure 00670002
    und deren entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei, wenn R Methyl ist, G dann nicht tert-Butyl ist.
  5. Chirale Verbindung der Formel
    Figure 00680001
    und deren entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; X S oder O bedeutet; und Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  6. Chirale Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    und deren entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; und Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet.
  7. Verbindung der Formel
    Figure 00690002
    und deren entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; G eine Alkylgruppe, die bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, NR'2, OR', SR' oder SiMe3, wobei R' Was serstoff, eine Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, bedeutet, wobei NR'2 nicht N(Isopropyl)2 ist; und X S oder O bedeutet.
  8. Chiraler Katalysator der Formel
    Figure 00700001
    und dessen entsprechendes Enantiomer, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet; M ein Übergangsmetall, ein Actinoid oder ein Lanthanoid bedeutet; Z BF4, PF6, SbF6, OTf oder ClO4 bedeutet; und A Norbornadien oder Cyclooctadien bedeutet.
  9. Chiraler Katalysator nach Anspruch 8, wobei M Rhodium ist, Z BF4 ist und A Norbornadien ist.
  10. Verfahren zur Bildung eines chiralen Liganden der Formel
    Figure 00710001
    und des entsprechenden Enantiomers desselben, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel R1OH, worin R1 ein verzweigtes Alkyl, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, mit einem Phosphortrichlorid unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00710002
    wobei R1 im vorhergehenden definiert ist; (b) Umsetzen des Zwischenprodukts II mit einer Lösung einer Di-Grignardverbindung eines zweiwertigen Alkyls und einem Boran-Methylsulfid-Komplex unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00710003
    wobei R1 im vorhergehenden definiert ist; (c) Umsetzen des Zwischenprodukts III mit einer chiralen Base, die eine Verbindung der Formel R3Li, worin R3 ein Alkyl, ein Aryl, ein Alkylamid oder ein Alkylamin ist, (–)-Spartein und ein Elektrophil umfasst, wobei das Elektrophil ein Alkylhalogenid, Kohlendioxid, ein Aldehyd, ein Keton, ein Carbonsäureester, ein Carbonat, ein Silylchlorid oder ein Alkylsulfonat ist, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00720001
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R und R1 im vorhergehenden definiert sind; (d) Umsetzen des Zwischenprodukts IV oder des entsprechenden-Enantiomers desselben, wobei R und R1 im vorhergehenden definiert sind, mit einer Methylanionverbindung unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00720002
    oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; (e) Umsetzen des Zwischenprodukts Va oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit einem oxidie renden Kopplungsmittel unter Bildung eines Zwischenprodukts VIa
    Figure 00730001
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; und (f) Umsetzen des Zwischenprodukts VIa oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, in einem Boran entfernenden Gemisch, wobei der chirale Ligand der Formel Ia oder das entsprechende Enantiomer desselben gebildet wird.
  11. Verfahren zur Bildung eines chiralen Liganden der Formel
    Figure 00730002
    und des entsprechenden Enantiomers desselben, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; das die folgenden Stufen umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00740001
    oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00740002
    worin R1 ein Alkyl bedeutet und n 1 bedeutet, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00740003
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R und R1 im vorhergehenden definiert sind; (b) Erhitzen der Verbindung der Formel 11 oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R und R1 im vorhergehenden definiert sind, in Dimethylsulfoxid unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00740004
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 12 oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit LAH unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00750001
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; (d) Umsetzen der Verbindung der Formel 13 oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit Et3N und Methansulfonylchlorid unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00750002
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden beschrieben ist; (e) Umsetzen der Verbindung der Formel 14 oder des entsprechenden Enantiomers derselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit Methylphosphinboran unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00750003
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; (f) Umsetzen des Zwischenprodukts 17 oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist, mit einem oxidierenden Kopplungsmittel unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00760001
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; und (g) Umsetzen des Zwischenprodukts VIc oder des entsprechenden Enantiomers desselben in einem Boran entfernenden Gemisch, wobei der chirale Ligand der Formel Ib oder das entsprechende Enantiomer desselben gebildet wird.
  12. Verfahren zur Bildung eines chiralen Liganden der Formel
    Figure 00760002
    worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: (a) Umsetzen eines Bis(primäres Phosphin) der
    Figure 00770001
    in Gegenwart einer Base der Formel R4Li, wobei R4 ein Alkyl, Aryl, Alkylamid, Alkylamin ist, oder der Basen Natriumamid, Kaliumamid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00770002
    unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00770003
    (b) Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel Strukturformel
    Figure 00780001
    mit einer chiralen Base, die eine Verbindung der Formel R3Li, wobei R3 ein Alkyl, ein Aryl, ein Alkylamid oder ein Alkylamin ist, (–)-Spartein und ein Elektrophil umfasst, wobei das Elektrophil ein Alkylhalogenid, Kohlendioxid, ein Aldehyd, ein Keton, ein Carbonsäureester, ein Carbonat, ein Silylchlorid oder ein Alkylsulfonat ist, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00780002
    oder des entsprechenden Enantiomers desselben, wobei R im vorhergehenden definiert ist; und (c) Umsetzen des Zwischenprodukts Xa in einem Boran entfernenden Gemisch, wobei der chirale Ligand der Formel VIIa gebildet wird.
  13. Verfahren für eine asymmetrische Umwandlung, das die Stufe des Umsetzens eines Substrats mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00780003
    oder dem entsprechenden Enantiomer derselben oder einem Solvat derselben, worin: R eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Perfluoralkylgruppe, die jeweils bis zu etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet; Bridge -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, ein 1,2-zweiwertiges Phenyl oder ein 1,2-zweiwertiges substituiertes Phenyl bedeutet; M ein Übergangsmetall, ein Actinoid oder ein Lanthanoid bedeutet; Z BF4, PF6, SbF6, OTf oder ClO4 bedeutet; und A Norbornadien oder Cyclooctadien bedeutet, umfasst.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei M Rhodium ist, Z BF4 ist, A Norbornadien ist und die asymmetrische Umwandlung eine Hydrierungsreaktion ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Substrat 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure oder ein Methylester, ein Ethylester, ein Kaliumsalz, ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz oder ein tert-Butylammoniumsalz derselben ist.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
US7169953B2 (en) * 2001-11-09 2007-01-30 The Penn State Research Foundation P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
US7105702B2 (en) * 2001-11-09 2006-09-12 The Penn State Research Foundation P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
US7491671B2 (en) * 2003-05-09 2009-02-17 Solvias Ag Phospholane salts and their use in enantioselective hydrogenation
CA2561755A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Warner-Lambert Company Llc Preparation of p-chirogenic phospholanes and their use in asymmetric synthesis
WO2006108562A1 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Dsm Ip Assets B.V. Manufacture of lactones
US7935829B2 (en) 2005-04-15 2011-05-03 Dsm Ip Assets B.V. Manufacture of thiolactones
WO2009113543A1 (ja) * 2008-03-11 2009-09-17 学校法人福岡大学 ホスフィン化合物、その製造方法およびそれを用いた過酸化物捕捉剤
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
US11103499B2 (en) 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof
CN115974920A (zh) * 2023-02-08 2023-04-18 扬州大学 一种铜催化构建碳磷键的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2663739A (en) * 1951-08-07 1953-12-22 Du Pont Substituted phosphacyclopentane oxides and process of preparing them
US2853518A (en) * 1956-07-30 1958-09-23 Du Pont Chemical process
US5008457A (en) * 1990-05-17 1991-04-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholane transition metal catalysts
US5171892A (en) * 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
US5250731A (en) * 1992-03-17 1993-10-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of optically active hydrazines and amines
KR20000016597A (ko) * 1996-06-14 2000-03-25 토마스 제이. 모나한 시클릭 키랄 포스핀 리간드를 갖는 전이 금속 복합체에 의해촉매화된 비대칭 합성
US6545183B1 (en) * 1997-11-07 2003-04-08 Chirotech Technology Limited Process for preparing cyclic phosphines
DE19824121A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Basf Ag Herstellung optisch aktiver Phospholane, deren Metallkomplexe und Anwendung in der asymmetrischen Synthese
US6337406B1 (en) * 1998-08-21 2002-01-08 The Penn State Research Foundation Asymmetric catalysis based on chiral phospholanes and hydroxyl phospholanes
AU5492999A (en) * 1998-08-21 2000-03-14 Penn State Research Foundation, The Asymmetric catalysis based on chiral phospholanes
US6137012A (en) * 1998-10-13 2000-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphole and diphosphole ligands for catalysis
DE10100971A1 (de) * 2001-01-11 2002-07-18 Degussa Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter beta-Aminosäure

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