JP3888677B2

JP3888677B2 - 不斉水素付加の触媒としての非ｃ２対称性ビスホスフィンリガンドの合成

Info

Publication number: JP3888677B2
Application number: JP2002074577A
Authority: JP
Inventors: ガレット・ステュワート・ホウグ・ザセカンド; オーム・プラーカシュ・ゲール
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミティドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2007-03-07
Anticipated expiration: 2022-03-18
Also published as: US20020143214A1; US20050124830A1; US7414156B2; BR0200846A; US20030073868A1; EP1243591A2; CA2377069A1; US6689915B2; US20040138487A1; MXPA02001147A; EP1243591A3; JP2002338586A; CA2377069C; US6855849B2

Description

【０００１】
本発明は非Ｃ₂対称性ビスホスフィン（ＢｉｓＰ）リガンドおよびそれらの製造方法に関する。さらに、本発明は、不斉変換反応を触媒して鏡像体が極めて過剰な化合物を生成する金属／ビスホスフィン錯体の製造に関する。本発明はまたＢｉｓＰの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
製薬業界では、ヒトで明瞭な所望の作用を提供するために鏡像体として純粋なキラル薬剤を市場に出そうとする傾向が増しつつある。鏡像体として純粋な化合物の製造はいくつかの理由から重要である。先ず第一に、鏡像体の一方は天然の結合部位との相互作用を介して所望の生物学的機能を提供するが、他方の鏡像体は同じ機能または作用をもたない。さらに、一方の鏡像体は有害な副作用をもつことがあり、他方の鏡像体は明瞭な所望の生物学的活性を提供する。キラル薬剤としてのこのような要求を満たすために、鏡像体として純粋な化合物を製造する多くのアプローチ（例えばジアステレオマー分割、天然に存在するキラル化合物の構造改変、合成キラル触媒および酵素を用いる不斉合成触媒、擬似移動層（ＳＭＢ）技術による鏡像体の分離）が開発されてきた。
【０００３】
不斉触媒はしばしば鏡像体濃縮化合物を合成するもっとも効率のよい方法である。なぜならば、少量のキラル触媒を用いて大量の標的キラル分子を製造することができるからである。過去２０年ほどの間に、このような反応で用いられる新規な不斉触媒を開発するために、鏡像体として純粋な化合物の製造における主要工程として不斉触媒を用いる半ダースを越える工業的プロセスが多大な努力を払いながら開発されてきた（J.D. Morrison, ed.“Asymmetric Synthesis", New York: Academic Press, 1985: 5；B. Bosnich, ed. “Asymmetric Catalysis", Dordrecht, Netherlands: Martinus Nijhoff Publishers, 1986; H. Brunner, “Synthesis", 1988：645; R. Noyori, M. Kitamura, In R. Scheffold ed. “Modern Synthetic Methods", Berlin Hedelberg: Springer-Verlag, 1989; 5: 115; W.A. Nugent, T.V. RajanBabu, M.J. Burk, “Science", 1993; 259: 479; I. Ojima ed. “Catalytic Asymmetric Synthesis", New York: VCH, 1993; R. Noyori, “Asymmetric Catalysis" In Organic Synthesis, New York: John Wiley & Sons, Inc, 1994）。
【０００４】
キラルホスフィンリガンドは、所望の活性をもつ鏡像体過剰化合物を製造するために新規な遷移金属触媒不斉反応の開発で重要な役割を演じてきた。エナミド基質の不斉水素付加における最初の成功は、遷移金属リガンドとしてキラルビスホスフィンを用いて１９７０年代後期に達成された（B.D. Vineyard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, G.L. Bachman, D.J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc. 99(18):5946-52(1977); W.S. Knowles, M.J. Sabacky, B.D. Vineyard, D.J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc. 97(9):2567-8(1975))。
【０００５】
前記の最初の報告以来、不斉水素付加および他のキラル触媒による変換（I. Ojima ed., "Catalytic Asymmetric Synthesis, New York:VCH Publishers, Inc., 1993; D.J. Ager ed., Handbook of Chiral Chemicals, Marcel Dekker, Inc., 1999）のための新規なキラルビスホスフィンリガンドの合成を目指した研究が大量に出現した。高度に選択的な厳密なキラルホスホランリガンドがこれらの不斉反応を促進させるために用いられた。例えばホスホランリガンドは、エナミド基質の不斉水素付加および他のキラル触媒変換で用いられる。
【０００６】
ＢＰＥ、ＤｕｐｈｏｓおよびＢｉｓＰリガンドは、今日まで不斉水素付加のために開発されてきたもっとも効率的なものに含まれ、幅広く有用なリガンドである（M.J. Burk, Chemtracts 11(11):787-802(1998)(CODEN:CHEMFW ISSN:1431-9268.CAN130:38423;AN1998:698087CAPLUS); M.J. Burk, F. Bienewald, M. Harris, A. Zanotti-Gerosa, Angew Chem., Int. Ed. 1998; 37(13/14): 1931-1933; M.J. Burk, G. Casy, N.B. Johnson, J. Org. Chem. 63(18): 6084-6085(1998)); M.J. Burk, C.S. Kalberg, A. Pizzano, J. Am. Chem. Soc. 120(18):4345-4353(1998); M. J. Burk, T. Harper, P. Gregory, C.S. Kalberg, J. Am. Chem. Soc. 117(15): 4423-4424(1995); M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow, J. Am. Chem. Soc. 115(22): 10125-10138(1993); W.A. Nugent, T.V. Rajanbabu, M.J. Burk, Science (Washington, DC1883-) 259(5094)：479-483(1993); M.J. Burk, J.E. Feaster, R.L. Harlow, Tetrahedron:Asymmetry 2(7)569-592(1991); M.J. Burk, J. Am. Chem. Soc. 113(22)8518-8519(1991); T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta et al., J. Am. Chem. Soc. 120(7): 1635-1636(1998); G. Zhu, P. Cao, Q. Jiang, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 119(7): 1799-1800(1997)）。例えばロジウム／Ｄｕｐｈｏｓ錯体を用い、プレガバリンとして知られている（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を選択的に製造することができる（前記物質は抗けいれん剤として用いられる）。Ｓ型鏡像体（これは鏡像体過剰で製造される）はＲ型鏡像体よりも強い抗けいれん活性を示すので、Ｓ型鏡像体の方が好ましい（Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4: 823(1994))。
【０００７】
ＢＰＥ、ＤｕＰｈｏｓおよびＢｉｓＰ遷移金属複合体の不斉水素付加における成功は多くの因子が関係している。例えば、５００００／１もの基質対触媒比が示された。さらにまた、低い水素圧を用いて生成物への高い基質変換速度がこのようなリガンドから製造された触媒により観察されている。
ＢＰＥ、ＤｕｐｈｏｓおよびＢｉｓＰは多くの不斉反応において高い鏡像選択性を示した。ＢＰＥ、ＤｕｐｈｏｓおよびＢｉｓＰによる反応改善はとりわけそのＣ₂対称構造に帰せられる。
【０００８】
下記スキーム１に示すように、金属／ホスフィンリガンド構造（例えばＢｉｓＰ）の空間領域を４つの四分円に分割した場合、束縛および非束縛四分円が交互に形成される。
【０００９】
【化９】

【００１０】
この構造的特徴はＢｉｓＰ／金属錯体中に束縛領域を創出し、不斉水素付加反応において所望の立体化学的帰結をもたらす。しかしながら、これらのリガンドにより軽度の鏡像選択性しか達成されない多数の反応が存在する。他方、これらのキラルジホスフィンリガンドを用いる多くの反応で高い選択性が観察されるが、これらのリガンドが活性および選択性に関して非常に効率的とは言えない反応も多い。さらに、これらリガンドに付随する多くの短所が存在し、これらはそのリガンドの利用を制限する。
例えば、これらリガンドの複数のキラル中心はこれら化合物の合成の困難さを高める。さらにまた、複数のキラル中心はこれらリガンド生成に付随するコストを増大させるであろう。
【００１１】
高い鏡像選択性は、限られた範囲の基質（例えばエナミド、エノールエステルおよび琥珀酸エステル）の不斉水素付加で認められた。これら成功例の多くは光学的に純粋なＣ₂対称性ロジウム−ホスフィン複合体を水素付加触媒として用いて得られた。したがって、Ｃ₂対称性は、このような複合体の製造に用いられるキラルリガンドのデザインにおいてポピュラーな特性になっている。不斉水素付加が成功した基質に特有なものは、１つの原子によって分離されているオレフィンおよびカルボニル基である。不斉水素付加中に前記オレフィンおよびカルボニルは特定構造中の金属中心と結合する。これは不斉水素付加における結果であると考えられている。
【００１２】
Ｃ₂対称性ビスホスフィン（例えばＢｉｓＰ）が合成され、下記模式図２に示すように不斉触媒反応で用いられてきた（T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc. 120(7): 1635-1636(1998))。
【００１３】
【化１０】

【００１４】
ｔ−ブチルジメチルホスフィンのメチル基の１つから陽子がキラル塩基（例えばｓ−ＢｕＬｉおよび（−）−スパルテイン）により選択的に脱プロトンされ、続いて生じた陰イオンは塩化銅（II）の存在下でそれ自身で共役してビスホスフィンボラン保護リガンドが提供され、収率は約４０％、再結晶後に＞９９％の鏡像体過剰が得られた。ＢｉｓＰのロジウム複合体は、多様な基質の水素付加反応で高い鏡像体過剰を提供することが知られている。例えば、ロジウム−ＢｉｓＰ触媒はα−Ｎ−アセチルメチルアクリレートに水素付加して９８％の鏡像体過剰を生じる（T. Imamoto et al., 上掲書(1998))。
スキーム２のＢｉｓＰリガンドの合成の欠点は、スパルテインのただ１つの鏡像体しか得られず、したがってこの経路ではただ１つの鏡像体リガンド（Ｓ,Ｓアイソマー）しか合成できないということである。
【００１５】
高い鏡像体過剰をもたらす不斉水素付加反応のメカニズムおよび由来に関する基礎研究が様々なグループによって１９７０年代後期に実施された（N.W. Alcock, J.M. Brown, A.E. Derome, A.R. Lucy, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 575: (1985); J.M. Brown, P.A. Chaloner, G.A. Morris, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 664: (1983); J. Halpern, Science 217: 401(1982); J.M. Brown, P.A. Chaloner, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 344：(1980))。ＢｉｓＰのロジウム錯体のようなＣ₂対称性錯体の３次元構造は、スキーム１に示すように交互に現れる４つの束縛および非束縛の四分円をもつ。
【００１６】
活性な鏡像体化合物の製造をさらに改善することができるリガンドおよび金属／リガンド錯体が必要とされている。したがって、分子のキラル中心の数を減少させ、さらにリガンド上の禁制置換基による不斉反応の鏡像選択性を改善する化合物を製造および合成する方法を開発する必要がある。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンドを提供する。金属と錯体を形成した非Ｃ₂ビスホスフィンリガンドは不斉水素付加反応で触媒として機能し、鏡像体過剰の化合物を生成する。非Ｃ₂対称性ビスホスフィンの１つが下記一般式Ｉによって表される：
【００１８】
【化１１】

式中、
アキラル三価リン基は、架橋基への結合以外に２つの同一原子の各々と１つの結合をもつ少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み；
キラル三価リン基は、少なくとも１つの三価リン原子を含み、この少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、または少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合していて；そして
架橋基は、−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルである。
【００１９】
本発明のまた別の非Ｃ₂対称性ビスホスフィン化合物は下記の一般式IIを有する：
【化１２】

式中、
アキラル三価リン基は、架橋基への結合以外に２つの同一原子の各々と１つの結合をもつ少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み；
キラル三価リン基は少なくとも１つの三価リン原子を含み、その少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、またはその少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合していて；そして
各Ｙはそれぞれ別個にハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸で、さらにｎは０から４の整数であって非置換芳香環炭素の数に等しい。
【００２０】
本発明のまた別の特徴はＰ−キラルビスホスフィンリガンドを生成する方法である。非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンドの合成時にシントンとして用いられる化合物には、下記式III、IV、Ｖ、およびVIをもつ化合物が含まれる：
【化１３】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００２１】
本発明の別の特徴は非Ｃ₂ビスホスフィンリガンドを生成する方法である。本方法は、一般構造式ＩおよびIIの化合物をスキーム４−１２に示すように製造することを含む。
【００２２】
本発明のまた別の化合物は下記式VIIIを有する：
【化１４】

式中、
アキラル三価リン基は、少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み、アキラル三価リン原子はその架橋以外に２つの同一原子の各々と１つの結合を有し;キラル三価リン基は、少なくとも１つの三価リン原子を含み、この少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、または少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合し；そして
架橋基は、−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルで；
Ｍは遷移金属、アクチニドまたはランタニドで；
ＺはＢＦ₄、ＰＦ₆、ＳｂＦ₆、ＯＴｆまたはＣｌＯ₄である。
【００２３】
本発明のさらに別の特徴は、不斉反応で金属／非Ｃ₂対称性ビスホスフィン錯体により触媒される鏡像体過剰化合物の生成である。
【００２４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、不斉触媒のために金属／非Ｃ₂対称性ビスホスフィン錯体として使用する非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンドの合成に利用できる。特に、本発明は、不斉水素付加合成で鏡像体過剰化合物を製造するために金属／非Ｃ₂対称性ビスホスフィン錯体を反応させることを目的とする。本発明の多様な特徴の評価は下記に提示する実施例で得られるであろうが、ただし本発明はそのような実施例に限定されない。
【００２５】
本出願では、“対応する鏡像体”とは、ある化合物がＲと称される立体化学構造を含む場合、対応する鏡像体はＳ構造であることを意味する。ある化合物が１Ｒ、２Ｓの立体化学構造を有する場合、“対応する鏡像体”は１Ｓ、２Ｒ化合物である。同様に、ある化合物が１Ｓ、２Ｒ構造を有する場合、“対応する鏡像体”は１Ｒ、２Ｓ化合物である。あるＰ−キラル化合物が１Ｓ、２Ｓ構造を有する場合、“対応する鏡像体”は１Ｒ、２Ｒ化合物である。ある化合物が１Ｒ、２Ｒ構造を有する場合、“対応する鏡像体”は１Ｓ、２Ｓ化合物である。
【００２６】
本出願では、高レベル鏡像選択性は、約８０％以上、好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰（ｅ.ｅ.と略す）の生成物を生成する水素付加反応を意味する。
鏡像体過剰とは、(％Ｒ−％Ｓ)／(％Ｒ＋％Ｓ)×１００の比と定義される。式中、％Ｒは、光学的に活性な化合物サンプル中のＲ鏡像体の百分率であり、％ＳはＳ鏡像体の百分率である。本出願では、“高い鏡像体純度をもつ化合物”とは、約９０％以上、好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰（ｅ.ｅ.と略す）の程度を示す化合物を意味する。
【００２７】
非Ｃ ₂ 対称性ビスホスフィン
本発明は、下記一般式をもつ新規な非Ｃ₂対称性ビスホスフィン置換化合物を提供する：
【化１５】

式中、
アキラル三価リン基は、架橋基への結合以外に同一の２つの原子の各々と１つの結合をもつ少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み；
キラル三価リン基は、少なくとも１つの三価リン原子を含み、少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、または少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合し；
架橋基は、−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルである。
【００２８】
本発明のまた別の非Ｃ₂対称性ビスホスフィン化合物は下記の一般式IIを有する：
【化１６】

式中、
アキラル三価リン基は、架橋基への結合以外に２つの同一原子の各々と１つの結合をもつ少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み；
キラル三価リン基は少なくとも１つの三価リン原子を含み、その少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、または少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合し；そして
各Ｙはそれぞれ別個にハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸で、さらにｎは０から４の整数であって非置換芳香環炭素の数に等しい。
【００２９】
本出願で用いられる“アルキル”という用語は、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（１−メチルエチル）、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（１,１−ジメチルエチル）などを含む。
本出願で用いられる用語“アリール”基には芳香族炭化水素基（縮合芳香環、例えばフェニルおよびナフチルを含む）が含まれる。そのような基は置換されていなくても置換されていてもよく、例えば１つから４つの炭素原子をもつアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、またはアセチルオキシ基によって芳香環上で置換されていてもよい。
【００３０】
本出願で用いられる用語“アラルキル”基には、ホスホラン環と結合したアルキルをもつアルキル基と結合した芳香族炭化水素基（縮合芳香環、例えばフェニルおよびナフチルを含む）が含まれる。芳香族炭化水素基は置換されてなくても置換されていてもよく、環置換アルアルキルは、例えば１つから４つの炭素原子をもつアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基またはアセチルオキシ基によって置換される。
本出願で用いられる用語“ＬＡＨ”は水素化リチウムアルミニウムと定義される。
【００３１】
アキラル三価リン基には以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない：
【化１７】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。
【００３２】
キラル三価リン基には以下のものおよびその対応する鏡像体が含まれるが、ただしこれらに限定されない：
【化１８】

式中、
Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で；
Ｒ₂はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、環置換ベンジル、アリール、または環置換アリールで；さらに
Ｒ₃はＯＢｎ、ＯＨ、スルホネート、または水素である。
【００３３】
一般式Ｉの化合物のアキラル三価リン基のための好ましいＲ基はｔ−ブチルである。一般式Ｉの他の好ましい非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンドの例には、Ｒがイソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である化合物、または前記化合物に対応する鏡像体が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００３４】
非Ｃ₂対称性ビスホスフィン置換化合物、１−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニルボラン）−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）エタンは下記式Ｉａによって表される：
【化１９】

式中、Ｒはｔ−ブチルである。他の実施態様では、Ｒはイソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。
【００３５】
非Ｃ₂対称性ビスホスフィン置換化合物、１−（（Ｓ）−２,２′−ホスファニル−１,１′−ビナフチル）−２−（（Ｒ）２−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）エタンは下記式Ｉｂで表される：
【化２０】

式中、Ｒはｔ−ブチルである。
【００３６】
非Ｃ₂対称性ビスホスフィン置換化合物、１−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−２−（（Ｒ,Ｒ）−２,５−ジアルキルホスファニル）エタンは下記式Ｉｃで表される：
【化２１】

式中、Ｒはｔ−ブチルで、Ｒ₂はアルキルである。
【００３７】
非Ｃ₂対称性ビスホスフィン置換化合物、１−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−２−（（Ｒ,Ｒ）−２,５−ジアルキルホスファニル）ベンゼンは下記式IIａで表される：
【化２２】

式中、Ｒはｔ−ブチルで、Ｒ₂はアルキルである。
【００３８】
一般式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物には前記構造式で示された化合物の対応する鏡像体が含まれる。
【００３９】
本発明の式ＩおよびIIのビスホスフィン化合物は、不斉触媒反応における遷移金属リガンドとして有用である。これらのリガンドを使用して遷移金属触媒を生成した場合、不飽和基質の水素付加触媒反応で高水準の鏡像選択制御および立体化学制御が得られる。
【００４０】
化合物ＩおよびIIは、例えばＤｕｐｈｏｓのような分子で見出される４つのキラル中心の代わりに１つから３つのキラル中心を含む。Ｉａの構造モチーフを示すリガンドは、互いに同じであるバルキー基を三価リン上に必ずしも含む必要はない。換言すれば、金属リガンド錯体中に３つの立体的に束縛された四分円が存在するかぎり、不斉変換における所望の作用は達成されるであろう。
【００４１】
いくつかの中間シントン化合物を用いて非Ｃ２対称性化合物（例えば一般式Ｉをもつ化合物）を生成できる。本発明はさらに下記式III、IV、ＶおよびVIをもつシントンの使用または合成を含む：
【化２３】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、さらにＭｓはメシレートである。
【００４２】
上記の式Ｉ、IIのビスホスホラン化合物および対応する鏡像体は、ランタニドおよびアクチニドと同様に任意の遷移金属と錯体を形成できる。そのような錯体は当技術分野で既知の方法によって生成される。本発明の別の化合物は、下記一般構造式VIIIをもつ金属／Ｐ−キラルホスホラン錯体およびその対応する鏡像体を含む：
【００４３】
【化２４】

式中、
アキラル三価リン基は、少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み、アキラル三価リン原子はその架橋以外に２つの同一原子の各々と１つの結合を有し;キラル三価リン基は、少なくとも１つの三価リン原子を含み、少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、またはその少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合していて；さらに
架橋は、−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルで
Ｍは遷移金属、アクチニドまたはランタニドで；さらに
ＺはＢＦ₄、ＰＦ₆、ＳｂＦ₆、ＯＴｆまたはＣｌＯ₄である。
本発明の好ましい遷移金属複合体には、ロジウムと錯体を形成した上記の好ましい化合物が含まれる。
【００４４】
非対称性Ｃ ₂ ビスホスフィンの合成
非Ｃ₂ボラン保護リガンドの合成は、スキーム３に示すように生成されるシントンを介して生成できる。提示されているシントンの場合、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００４５】
【化２５】

【００４６】
さらに別のシントンは下記式をもつ化合物である：
【化２６】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。上記のシントンを多様な反応で用いて、スキーム４−８に示すように非Ｃ₂対称性リガンドを生成することができる。
【００４７】
【化２７】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００４８】
【化２８】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００４９】
【化２９】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００５０】
【化３０】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、(１,１−ジエチルブタン)、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。
【００５１】
【化３１】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｒ₁はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、または任意のアルキルで、Ｍｓはメシレートである。
【００５２】
スキーム９は化合物Ｉａの合成方法を示している。スキーム９では、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００５３】
【化３２】

式中Ｒ′はメチル、ベンジル、アリール、イソプロピルで、Ｒ″はＨ、メチル、ベンジル、アリール、イソプロピルである。
【００５４】
本方法の１つは、出発物質として（＋／−）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボランを反応させることを含む。この最初のホスフィンは、ジクロロメチルホスフィンから出発し、これをジメチルスルフィド−ボラン、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、続いてＬＡＨと反応させて一容器工程により製造される。（＋／−）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボランを、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＳＯおよびＮ−クロロアセチル−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを含むキラル補助剤と５５℃で反応させ、ジアステレオマー（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンの混合物を定量的な収率で生成する。これらのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化のいずれかにより分離できる。
【００５５】
続いて、スキーム９に示すように、各ジアステレオマーをＮａＢＨ₄で還元し、キラル補助剤を除去し、さらにいずれかのアルコール鏡像体、２−（ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノールを生成できる。続いてこのアルコールを塩化メシレートおよびピリジンと反応させ、化合物IXを生成する。化合物IXの対応する鏡像体もまた反対のジアステレオマーを選択することによって生成できる。続いて化合物IXをｎ−ブチルリチウムおよび化合物VIIの混合物と反応させることができる。また別には化合物IXを続いてｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルメチルホスフィンボランの混合物と反応させ、Ｂｉｓ−Ｐおよび中間生成物を製造してもよい。
【００５６】
一般式IIａの化合物はスキーム１０に示す経路で合成することができる。式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートである。
【００５７】
【化３３】

【００５８】
一般式Ｉｂの化合物はスキーム１１に示す経路で合成することができる。式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。
【００５９】
【化３４】

【００６０】
別の化合物をスキーム１２に示す経路で合成することができる。式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１）−ジメチルプロパン、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁で、Ｍｓはメシレートある。
【００６１】
【化３５】

【００６２】
非Ｃ₂対称性中心におけるラセミ化を生じない、ボラン保護リガンド（例えばスキーム９で示したようなもの）の三価リン原子からボランを除去するか、または脱保護するための条件を用いて、化合物Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびIIａを生成することができる。ボラン基は、ホスフィンボランリガンドをＨＢＦ₄・Ｍｅ₂Ｏで処理し、続いてＫ₂ＣＯ₃で加水分解して除去できる。例えば、スキーム１３に示すように、ボラン基を中間リガンドから除去し、式Ｉａの化合物を生成できる。
【００６３】
【化３６】

【００６４】
ボラン除去が完了したとき、一般式Ｉのリガンドを［Ｒｈ（ノルボルナジエン）ＢＦ₄]₂と反応させてロジウムに直接結合させ、下記式XIａの触媒を生成することができる：
【００６５】
【化３７】

式中、
アキラル三価リン基は、架橋基への結合以外に２つの同一原子の各々と１つの結合をもつ少なくとも１つのアキラル三価リン原子を含み；
キラル三価リン基は、少なくとも１つの三価リン原子を含み、その少なくとも１つの三価リン原子はキラルであるか、またはその少なくとも１つの三価リン原子はキラル置換基と結合していて；さらに
架橋は、−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルである。
【００６６】
任意の適当な遷移金属、アクチニド、またはランタニドおよび対応する陰イオンを用いて、化合物XIとして示されている金属／非Ｃ₂ビスホスフィン錯体を生成することができる。例えば、対応する陰イオンは、ＰＦ₆ ^-、ＳｂＦ₆ ^-、Ｏｔｆ^-またはＣｌＯ₄ ^-から選択できる。
【００６７】
ＢｉｓＰへの合成経路
さらにまたスキーム９に示したものは、ＢｉｓＰ生成のための合成方法である。化合物IXのいずれかの鏡像体を、続いてＢｉｓＰのいずれかの鏡像体、またはリガンドＩａにスキーム９に示すように容易に変換できる。ＢｉｓＰおよびリガンドＩａの合成における相違は、合成の最後の工程でメシレートを置換させる求核試薬として、リガンドＩａの合成ではジ−ｔ−ブチルホスフィンボランが用いられ、ＢｉｓＰの合成ではｔ−ブチルメチルホスフィンボランが用いられるということである。ＢｉｓＰの合成では、求核試薬の置換はまた別のキラル中心を作り出し、キラルリガンドおよび中間リガンドの５０：５０混合物を含む反応混合物を生じる。その中間化合物は、カラムクロマトグラフィーによってそのキラル化合物から容易に分離される。ジ−ｔ−ブチルホスフィンボラン付加反応の場合には、新たなキラル中心は生成されず、したがって付加後の反応混合物中の全物質はただ１種類の鏡像体キラル化合物Ｉａである。
【００６８】
金属／非Ｃ ₂ 対称性リガンドによる不斉変換
金属／一般式XIの非Ｃ₂対称性リガンドを用いて、水素付加および他の不斉反応を触媒することができる。例えば一般式XIの化合物はまた、変換反応（例えばヒドロホルミル化、π−アリルパラジウムカップリング、ヒドロシレーション、ヒドロシアネーション、オレフィン置換、ヒドロアシレーションおよびアリルアミンの異性化を含むが、ただしこれらに限定されない）における触媒として用いることができる。
【００６９】
不斉水素付加反応の場合、金属／非Ｃ₂対称性ホスホランは多様な基質を触媒することができる。例えば、式ＸＩａによって表される錯体を用いて、エナミド、エノールエステルおよび琥珀酸エステルのような基質を触媒することができる。その錯体においてそのキラル基は下記であり：
【化３８】

そのアキラル基は下記である：
【化３９】

式中、Ｒはｔ−ブチル、イソプロピル、アダマンチル、（１,１−ジメチルプロパン）、（１,１−ジエチルブタン）、ｃ−Ｃ₅Ｈ₉、またはｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁である。
【００７０】
さらにその基質は下記の一般構造式を有する：
【化４０】

式中、ＸはＮ、Ｏ、またはＣで；Ｒ₁はアルキル、カルボン酸誘導体、カルボン酸エステル、またはニトリルで；Ｒ₂はアルキル、アセチル誘導体、またはカルボン酸で；Ｒ₃はアルキルまたは水素で；さらにＲ₄はＲ₃のアルキルと同一のアルキルまたは水素である。
【００７１】
金属／非Ｃ₂対称性化合物は典型的には、下記構造式XIｂをもつ化合物、その対応する鏡像体またはその溶媒和物の中心Ｍを介して触媒されるべき基質と結合する（前記Ｍはキラルおよびアキラル三価リン基の三価リン原子と結合している）：
【化４１】

式中、
Ｒはアルキル、フルオロアルキル、またはペルフルオロアルキル基（各々約８つまでの炭素原子を含む）、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、または環置換アラルキル基で；
架橋は−(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１から１２の整数）、１,２−二価フェニル、または１,２−二価置換フェニルで；
Ｍは遷移金属、アクチニドまたはランタニドである。
【００７２】
式XIｂの溶媒和物にはＭ中心に結合した１つまたは２つ以上の溶媒分子をもつ化合物が含まれる。その溶媒分子には、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、メチレンクロリド、ベンゼン、トルエン、水、酢酸エチル、ジオキサン、四塩化炭素、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＦ／水混合物、超臨界二酸化炭素、アルコール／水混合物または任意の他の適当な溶媒が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００７３】
非Ｃ ₂ 対称性リガンドおよび触媒
一般的方法
材料：ＴＨＦは使用前にナトリウムで蒸留するか、または必要に応じてアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company）から供給されたアルドリッチ・シュアー−シールボトルの無水ＴＨＦ（９９.８％）を使用した。ジクロロメタン（無水物、９９.９％）およびジエチルエーテル（無水物、９９.８％）は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company）から供給されたアルドリッチ・シュアー−シールボトルから必要に応じて用いた。メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ａ.Ｃ.Ｓ.試薬、９９.９％）、水素化ホウ素ナトリウム（９９５）、メタンスルホニルクロリド（９９.５％＋）、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２．０Ｍジエチルエーテル）、ボラン−メチルスルフィド錯体（約１０−１０.２Ｍ）、三塩化リン（９８％）、水素化アルミニウムリチウム（粉末、９５％）、およびｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン）はアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company）から入手した。Ｎ−クロロアセチル−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは、文献に記載された方法（J.S. Tang, J.G. Verkade, J. Org. Chem. 61：8705-8754(1996)）にしたがって調製した。
【００７４】
核磁気共鳴：４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ、１００ＭＨｚ ¹³ＣＮＭＲ、および１６２ＭＨｚ ³¹ＰＮＭＲスペクトルは“バートン”（“Barton"）で得た。バートンは、ザイマーク（Zymark）製のバリアンユニティー（Varian Unity)＋４００（08／15／00以降はInova 400）分光計で、オートスイッチが可能な４核ＰＦＧプローブ、２つのＲＦチャネルおよびＳＭＳ−１００サンプル交換器を備えている。スペクトルは一般に室温付近（２１℃）で得られ、標準的なオートロック、オートシムおよびオートゲイン手順を用いた。サンプルは、１Ｄ実験について通常２０Ｈｚで回転させる。¹ＨＮＭＲスペクトルは、４５度の先端角度パルス、１.０秒の循環遅れ、および０.２５Ｈｚ／ポイントの解像度で１６スキャンを用いて得られた。捕捉ウィンドウは、典型的には＋１８から−２ppmで８０００Ｈｚ（０ppmでリファレンスＴＭＳ）で、プロセッシングは０.２Ｈｚラインブロードニングを用いた。典型的な捕捉時間は８０秒である。レギュラー¹³ＣＮＭＲスペクトルは４５度の先端角度パルス、２.０秒の循環遅れ、および１Ｈｚ／ポイントの解像度で２０４８スキャンを用いて得られた。スペクトル幅は典型的には＋２３５から−１５ppmで２５ＫＨｚであった（０ppmでリファレンスＴＭＳ）。プロトン脱カップリングは継続的に実施し、２Ｈｚのラインブロードニングはプロセッシング時に適用した。典型的な捕捉時間は１０２分である。³¹ＰＮＭＲスペクトルは、４５度の先端角度パルス、１.０秒の循環遅れ、および２Ｈｚ／ポイントの解像度で６４スキャンを用いて得られた。スペクトル幅は典型的には＋２００から−１００ppmで４８ＫＨｚであった（０ppmでリファレンス８５％リン酸）。プロトン脱カップリングは継続的に実施し、２Ｈｚのラインブロードニングはプロセッシング時に適用した。典型的な捕捉時間は１.５分である。
【００７５】
高速液体クロマトグラフィー：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はヒューレットパッカード（現在はAgilent Technologies）１１００シリーズで実施した。本装置は、手動インジェクター、４基組みポンプ、およびＵＶ検出装置を備えている。本ＬＣは、ＨＰケミステーションプラスソフトウェアーを用いてコンピューター制御されていた。逆相ＨＰＬＣは、キーストンサイエンティフィック社（Keystone Scientific Incorporated）が販売する１５０×４.６mmのＢＤＳ−ハイパーシル（Hypersil)−Ｃ１８カラムを用いて実施した。逆相キラルＨＰＬＣは、キラルテクノロジー（Chiral Technologies）市販のキラセルＯＪ−Ｒカラムを用いて実施した。通常相キラルＨＰＬＣはキラルテクノロジー市販のキラセルＯＤ−Ｈカラムを用いて実施した。
【００７６】
【実施例】
実施例１
ジ−ｔ−ブチル−ホスファンボランの合成
２５０mLの丸底フラスコで７５mLの無水ＴＨＦにＰＣｌ₃（３.９４ｇ，２.５mL，０.０２９mole）をＮ₂下で溶解し、続いて氷浴を用いて０℃に冷却した。ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２９mL，０.０５８mole，ジエチルエーテル中で２.０Ｍ）を一滴ずつ注射筒を用いて付加し、続いて反応物を０℃で１.５時間撹拌した。続いて水素化アルミニウムリチウム（１.１ｇ，０.０２９mole）を乾燥粉末として少しずつ２０分かけて反応物に付加した。付加後、ボランメチルスルフィド（２.９mL，０.０２９mole，１０.０Ｍ溶液）を注射筒で付加した。一晩撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、続いて１５０mLの１ＮＨＣｌにより注意深く反応を停止させた。反応混合物を分離用ロートに注ぎ入れ、有機層を分離させた。水層を１００mLのＥｔ₂Ｏで２回抽出し、続いて有機層を一緒にしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。続いて揮発物質を減圧下で回転式蒸発装置で除去した。粗生成物を３％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル層に通し、以降の化学反応に十分な純度をもつ表題の化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.0-0.9(m, 3H), 1.28(d, J_H-P=13.4Hz, 18H), 3.65(dm, J_H-P=351.2Hz, 1H); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ 49.0 ppm (br m)
【００７７】
実施例２
ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボランの合成
フラスコ全体にＮ₂を吹き入れつつ、ジクロロメチルホスフィン（２５ｇ，０.２１４mole）を付加用ロート付き３首１０００mLフラスコにアンプルから注ぎ入れた。窒素でガス抜きした無水Ｅｔ₂Ｏ（３５０mL）を直ちに前記フラスコに注ぎ入れ、続いてフラスコを隔壁で封をした。この溶液を０℃に冷却し、続いてボランメチルスルフィド（２１.４mL，０.２１４mole，１０.０Ｍ溶液）を注射筒で付加した。２０分撹拌した後、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１０７mL，０.２１４mole，エチルエーテル中で２.０Ｍ）を付加用ロートから１時間にわたって付加し、その間反応溶液を０℃に維持した。付加中に、白色沈殿が生じたが、付加後４５分間の撹拌中にも残存した。続いて水素化アルミニウムリチウムを乾燥粉末として２０分にわたって少しずつ反応物に加え、その間反応温度を０℃に維持した。付加後、反応物を室温に温め、続いて一晩撹拌した。続いて０℃に冷却し、さらに４００mLの１ＮＨＣｌで注意深く反応を停止させた。有機層を分離し、さらに水層を１００mLのＥｔ₂Ｏで抽出した。有機層を一緒にし、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、以後の化学反応に十分な純度をもつ表題の化合物２３.４ｇ／９３％を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0-0.8(m, 3H), 1.17(d, J_H-P=14.65Hz, 9H), 1.28(dd, J=4.64Hz, J=5.86Hz, 3H), 4.38(dm, J_H-P=355.2Hz, 1H); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ 12.0 (br m)
【００７８】
実施例３
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンの合成
Ｎ−クロロアセチル−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（６.３９ｇ，０.０２５４mole）を２５０mLの丸底フラスコに入れた。（＋／−）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボランを７５mLのＤＭＳＯとともにフラスコに付加した。炭酸カリウム（１７.５ｇ，０.１２７mole）を一度に加え、反応物をＮ₂下に置いた。これを油浴中で５５℃に加熱し１時間撹拌した。生じた溶液は赤色で、Ｋ₂ＣＯ₃は溶液に完全には溶解しなかった。反応物を室温に冷却し、続いて０℃に冷却しておいた５００mLの１ＮＨＣｌに注ぎ入れた。酢酸エチル（３００mL）を付加し、二相の溶液を分離用ロートで活発に振盪した。有機層を分離し、続いて水層を１００mLの酢酸エチルで抽出した。さらに、一緒にした有機層を蒸留水、続いてブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。白色油状の粗生成物を２×７５mLの温ヘキサンで粉末化して過剰のホスフィンを除去し、続いて生じた白色個体を３０mLの熱酢酸エチルに溶解し、さらに室温に冷却した。冷却に際して結晶が生成された。この結晶を濾紙上に採集し、さらに３０mLのヘキサンで洗浄した。続いて結晶がろ液中に形成された。濾紙上の結晶のジアステレオマー比は、９２（（Ｓ,Ｒ）異性体）：８（（Ｓ,Ｓ）異性体）で、それらの重量は１.１７ｇであった。濾紙上のろ液から結晶を採集し、ヘキサンで洗浄した後、これらの結晶のジアステレオマー比は、８（（Ｓ,Ｒ）異性体）：９２（（Ｓ,Ｓ）異性体）で、それらの重量は１.２０ｇであることが判明した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる両ジアステレオマーの連続再結晶化によって、９９％を越えるジアステレオマー純度をもつ化合物が得られた。さらにまた、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル、ヘキサン）を実施し、Ｒｆ＝０.３８で（Ｓ,Ｒ）異性体を、Ｒｆ＝０.２８で（Ｓ,Ｓ）異性体を採集することによって（Ｓ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）異性体を分離することもできる。各ジアステレオマーのキラル形成性三価リン原子の立体化学構造は、本経路によって製造されたＢｉｓ−Ｐボランの鏡像体の溶出順序を、T. Imamoto他（上掲書(1998)）が記載したＢｉｓ−Ｐボランの溶出順序と比較し類推することによって定められる。
【００７９】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.2-0.8(m, 3H), 1.22(d, J_H-P=14.7Hz, 9H), 1.43(d, J_H-P=9.89Hz, 3H), 2.80(m, 2H), 3.36(dd, J=3.38Hz, J=13.5Hz, 1H), 4.15(dd, J=2.17Hz, J=8.92Hz, 1H), 4.26(dd, J=8.68Hz, J=8.68Hz, 1H), 4.34(dd, J=9.16Hz, J=12.18Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 7.22-7.36(m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 6.6(d, J_C-P=33.6Hz), 24.9, 28.1(d, J_C-P=20.6Hz), 38.2, 56.1, 66.3, 127.4, 129.2(d, J_C-P=46.5Hz), 135.4, 154.0, 167.5; ³¹P NMR(162 MHz, CDCl₃) δ 27.8(br m)
【００８０】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.2-0.8(m, 3H), 1.24(d, J_H-P=14.47Hz, 9H), 1.45(d, J_H-P=9.89Hz, 3H), 2.76(dd, J=10.6Hz, J=10.6Hz, 1H), 3.21(dd, J=13.3Hz, J=13.3Hz, 1H), 3.50(dd, J=3.6Hz, J=13.8Hz, 1H), 3.94(dd, J=10.1Hz, J=12.8Hz, 1H), 4.14-4.22(m, 2H), 4.71(m, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.31-7.35(m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 8.0(d, J_C-P=30Hz), 24.9, 27.9(d, J_C-P=22Hz), 29.0(d, J_C-P=30Hz), 38.0, 55.8, 66.2, 127.3, 129.0, 136.0, 154.0, 168.0; ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ 31.2(br m)
【００８１】
実施例４
（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノールの合成
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンを６０mLの無水ＴＨＦに溶解し、続いて２５０mLの丸底フラスコ中で０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄を１５mLの蒸留水とともに一度に加えた。反応物は付加後泡沫を形成した。泡沫形成が終了したとき、反応物を室温に温め、さらに一晩撹拌し、続いて５０mLの２ＮＨＣｌにより反応を停止させた。反応物を分離用ロートに注ぎ入れ、３０mLの酢酸エチルを付加した。震盪後、有機層を分離し、続いて水層を２×５０mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させ、真空中で揮発性物質を除去した後、表題化合物１.６５１ｇ／９７.１％を単離した。（Ｓ）異性体は、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノイル］−オキサゾリジン−２−オンから出発し同じ方法により合成できる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14(d, J_H-P=13.74Hz, 9H), 1.25(d, J_H-P=9.9Hz, 3H), 1.81-1.92(m, 2H), 2.42(br s, 1H), 3.92(dt, J=15.2Hz, J=6.3Hz, 2H); ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 6.3(d, J_C-P=35.1Hz), 24.6(d, J=32.1Hz), 24.9, 27.2(d, J_C-P=35.1Hz), 57.8; ³¹P (162 MHz, CDCl₃) δ 23.2(br m)
【００８２】
実施例５
メタンスルホン酸２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）−エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノール（１.１２７ｇ，６.９５７mmole）を１０mLのピリジンに溶解し、０℃に冷却した。メタンスルフォニルクロリド（０.５９mL，７.６５mmole）を注射筒で一滴ずつ付加した。１時間後、白色の塩が反応溶液から沈殿した。続いて５０mLの蒸留水で反応を停止させた。反応混合物を分離用ロートに注ぎ入れ、水層を２×５０mLのＥｔ₂Ｏで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、さらに真空中で揮発性物質を除去し、さらに精製することなくミリステート生成物１.５５３ｇ／９３％が得られた。（Ｓ）異性体は、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチル−メチル−ホスファニル）−エタノールから出発し同様の方法により合成できる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.0-0.8(br m), 1.17(d, J_H-P=14.2Hz, 9H), 1.30(d, J_H-P=9.9Hz, 3H), 1.90(br s, 1H), 2.08(dt, J=10.9Hz, J=7.5Hz, 2H), 3.05(s, 3H), 4.41-4.59(m, 2H); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ 25.5(br m)
【００８３】
実施例６
（Ｒ,Ｒ）−１,２−ビス（ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）エタンの合成
メタンスルホン酸２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）−エチルエステル（５３６mg，２.２３２mmole）を７mLの無水ＴＨＦに５０mLの丸底フラスコでＮ₂下で溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴により撹拌しながら−７８℃に冷却した。別の２５mLの丸底フラスコで（＋／−）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボランを溶解した。この溶液をＮ₂下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１.０７mL，２.６７８mmole，ヘキサン中で２.５Ｍ）を一滴ずつ注射筒で前記の（＋／−）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファンボラン溶液に付加した。この反応物を２０分−７８℃で撹拌し、これを続いて注射筒に取り、３０秒かけてそのメシレート溶液に付加した。反応物を−７８℃で２０分撹拌し、続いて室温に温め、さらに一晩撹拌した。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｒｆ＝０.４９（中間Ｂｉｓ−Ｐ）およびＲｆ＝０.３８（Ｂｉｓ−Ｐ）をもつ２つの生成物が示された。最初の７％酢酸エチル／ヘキサンから濃度を高め最後に２５％酢酸エチル／ヘキサンとなる濃度勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１３０mg／４４.５％の中間化合物および１４７mg／５０.３％のＢｉｓ−Ｐ（（Ｒ,Ｒ）異性体は＞９９％ｅ.ｅ.）が得られた。（Ｓ,Ｓ）異性体は、メタンスルホン酸２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）−エチルエステルから出発し同様の方法により合成できる。鏡像体純度は、キラセルＯＤ−Ｈカラム（１０mm，４.６×２５０mm）、移動相としてヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ＝９５：５：０.１、流速０.５mL／分、１／１６レンジでのＲＩ検出を用いてキラルＨＰＬＣによって決定した。（Ｓ,Ｓ）異性体は１７.９分で、（Ｒ,Ｒ）異性体は１２.０分で認められた。スペクトルデータは上掲書（T. Imamoto et al., 1998）に記載されたデータと同一であった。
【００８４】
実施例７
１−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニルボラン）−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）エタンの合成
メタンスルホン酸２−（（Ｒ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）−エチルエステル（６６０mg，２.７５mmole）を７mLの無水ＴＨＦに５０mLの丸底フラスコでＮ₂下で溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。別の２５mLの丸底フラスコでジ−ｔ−ブチル−ホスファンボラン（５２８mg，３.３０mmole）を溶解した。この溶液をＮ₂下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１.３２mL，３.３０mmole，ヘキサン中で２.５Ｍ）を一滴ずつ注射筒で前記のジ−ｔ−ブチル−ホスファンボラン溶液に付加した。この反応物を２０分−７８℃で撹拌し、これを続いて注射筒に取り、３０秒かけてメシレート溶液に付加した。反応物を−７８℃で２０分撹拌し、続いて室温に温め、さらに一晩撹拌した。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｒｆ＝０.５３をもつ表題生成物が示された。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、３７０mg／４４％の表題化合物が得られた。（Ｓ）異性体は、メタンスルホン酸２−（（Ｓ）−ｔ−ブチル−メチル−ホスファニルボラン）−エチルエステルから出発し同様の方法により合成できる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.2-0.8(br m, 3H), 1.05-1.30(br m, 30H), 1.50-1.70(br m, 2H), 1.75-2.05(br m, 2H); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ 30.0(br m), 47.0(br, m)
【００８５】
本明細書および添付の請求の範囲で用いられるように、単数形は内容から明らかに別のことが述べられていないかぎり複数の指示物を含むことは留意されるべきである。したがって、例えば“１つの化合物”を含む組成物をいう場合は、２つまたは３つ以上の化合物の混合物も含まれる。
【００８６】
本発明は上記の個々の実施例に限定されると解されるべきではなく、むしろ本発明は、添付の請求の範囲に明瞭に記載された全ての特徴を包含すると解されるべきである。種々の改変、同等な方法が、本発明を適用できる多数の構造物と同様に、当業者には明白であろう。

Claims

アキラル三価リン基、架橋基、およびキラル三価リン基からなり、下記構造式を有する非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンド。

［式中、
アキラル三価リン基およびキラル三価リン基は、各々架橋基へ結合されている三価リン原子を含み、架橋基は、−(ＣＨ₂)_n−（式中、ｎは１または２である）であり、
前記アキラル三価リン基が下記構造式のとおりであり、

（式中、Ｒ₅はｔ−ブチルである）
前記キラル三価リン基が下記構造式またはその対応する鏡像体から選択される。

（式中、Ｒ₆はｔ−ブチルである）］
請求項１に記載の非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンドを含み、そのアキラル三価リン基とキラル三価リン基の三価リン原子を介してＭに結合しており、ここでＭは遷移金属、アクチニドまたはランタニドである化合物。
Ｍがロジウムである請求項２に記載の化合物。
下記の一般構造式

（式中、ＸはＮ、Ｏ、またはＣであり；Ｒ₉はアルキル、カルボン酸誘導体、カルボン酸エステル、またはニトリルであり；Ｒ₁₀はアルキル、アセチル誘導体、またはカルボン酸であり；Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それぞれ別個にアルキルまたは水素である）を有する基質を、請求項２に記載の化合物の存在下、水素と反応させることからなる、
下記の一般構造式を有する化合物の製造方法。

（式中、Ｘ、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、前記に定義したとおりである）
基質が３−シアノ−５−メチルヘキサ−３−エン酸である請求項４に記載の方法。
Ｍがロジウムである請求項５に記載の方法。
下記構造式を有する化合物またはその対応する鏡像体である請求項１に記載の非Ｃ₂対称性ビスホスフィンリガンド。