MXPA00004629A - Catalizadores para la sintesis asimetrica que contienen ligandos quirales rigidos - Google Patents
Catalizadores para la sintesis asimetrica que contienen ligandos quirales rigidosInfo
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Abstract
La invención es para desarrollar catalizadores novedosos de metales de transición para la síntesis práctica de moléculas quirales importantes. La invención enfatiza catalizadores asimétricos basados en ligandos quirales bidentados de fosfina con estructuras de anillos cíclicos que se pueden usar para restringir la flexibilidad conformacional de los ligandos y por lo tanto la eficiencia de la transferencia quiral se puede intensificar mediante la rigidez quiral.
Description
CATALIZADORES PARA LA SÍNTESIS ASIMÉTRICA QUE CONTIENEN LIGANDOS QUIRALES RÍGIDOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La quiralidad molecular juega un papel importante en la ciencia y tecnología. Las actividades biológicas de muchos farmacéuticos, fragancias, aditivos alimenticios y agroquímicos con frecuencia se asocian con su configuración molecular absoluta. Mientras que un enantiómero proporciona una función biológica deseada a través de las interacciones con los sitios naturales de aglutinación, otro enantiómero normalmente no tiene la misma función y a veces tiene efectos secundarios deletéreos . Una demanda creciente en las industrias farmacéuticas es la de comercializar un fármaco quiral en su forma enantioméricamente pura. Para alcanzar este desafío fascinante, los químicos han explorado muchos avances para adquirir compuestos enantoméricamente puros que abarcan desde una resolución óptica y modificación estructural de las sustancias quirales que ocurren naturalmente, hasta la catálisis asimétrica utilizando enzimas y catalizadores quirales sintéticos. Entre estos métodos, la catálisis asimétrica es tal vez la más eficiente debido a que una pequeña cantidad de catalizador quiral se puede utilizar para producir una gran cantidad de molécula quiral objetivo. Durante las últimas décadas, se ha dedicado gran atención al descubrimiento de nuevos catalizadores asimétricos y más
REF.: 119883 de media docena de procesos industriales comerciales han utilizado catalizadores asimétricos como su paso clave en la producción de compuestos enantioméricamente puros. Las ventas mundiales de fármacos quirales en 1997 fue casi de $90 billones. Muchas fosfinas quirales (como se muestra en la Figura 1) se han hecho para facilitar las reacciones asimétricas. Entre estos ligandos, el BINAP es una de las fosfinas quirales y dentadas más frecuentemente utilizadas. El ligando BINAP totalmente aromático, axialmente disimétrico ha sido demostrado como efectivo para muchas reacciones asimétricas. El DUPHOS y los ligandos relacionados también muestran enantioselectividades impresionantes en varias reacciones. Sin embargo, hay muchas desventajas asociadas con estos ligandos que entorpecen sus aplicaciones. Estas fosfinas son difíciles de hacer y algunas de ellas son sensibles al aire. Para la DIPAMP, el centro quiral de fosfina es difícil de hacer. Este ligando solamente es útil para aplicaciones limitadas en la hidrogenación asimétrica. Para la BPPM, DIOP y Skewphos, el grupo de metileno en los ligandos causa una flexibilidad conformacional y las enantioselectividades son moderadas para muchas reacciones asimétricas catalíticas. La DEGPHOS y CHIRAPHOS coordinan a los metales de transición en anillos de cinco miembros. El ambiente quiral creado por los grupos fenilo no esta cerca de los sustratos y las enantioselectividades son moderadas para muchas reacciones.
Los ligandos BINAP, DuPhos y BPE son buenos para muchas reacciones asimétricas. Sin embargo, la rotación del enlace arilo-arilo hace . al BINAP muy flexible. La flexibilidad es una limitación inherente en el uso de un ligando de fosfina. Además, debido a que la fosfina de BINAP contiene 3 grupos arilo adyacentes, es un menor donante de electrones que una fosfina que tiene menos grupos arilo. Esto es un factor importante que influye en las velocidades de reacción. Para las reacciones de hidrogenación, las fosfinas que donan más electrones son más activas. Para los ligandos DUPHOS y BPE más donadores de electrones, el anillo de cinco miembros adyacente a las fosfinas es flexible. En el número de serie de la solicitud codependiente 08/876,120, los inventores aquí publicados, inter alia, la familia de ligandos quirales (2 , 2 ' ) -bis (diorganofosfino) -(1, 1 ') -bis (cíclico) , la familia de ligandos quirales (2 , 2 ') -bis (diorganofosfinoxi) - (1, 1 ') -bis (cíclico) , y la familia de ligandos quirales que comprenden una estructura fosfadiciclo[2.2. ljheptano rígida, y fusionada llamada PennPhos, tras la Universidad del Estado de Penn en donde el ligando se creó. La característica común de estos ligandos es que contienen estructuras anulares rígidas que restringen la flexibilidad conformacional y promueven una transferencia quiral eficiente desde el ligando rígido a los productos deseados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos ligandos quirales . Otro objetivo más de la invención es proporcionar un plan sintético detallado para hacer ligandos quirales. Otro objetivo más de la invención es proporcionar métodos para llevar a cabo la síntesis asimétrica utilizando ligandos quirales de fosfina de la presente invención. Otro objetivo más de la invención es proporcionar más métodos para la síntesis asimétrica eficiente de alcoholes mediante la hidrogenación enantioselectiva de las cetonas catalizadas mediante los ligandos quirales de la invención.
Otro objetivo más de la invención es proporcionar métodos del uso de aditivos seleccionados para mejorar la producción y enantioselectividad de las reacciones asimétricas seleccionadas. Los objetivos y ventajas adicionales de la invención se exponen en parte en la descripción que sigue, y en parte son obvios a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Los objetivos y ventajas de la invención se tienen en cuenta y se logran por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas. Para lograr los objetivos en conformidad con el propósito de la invención, como se contienen y describen' ampliamente en la presente, la invención comprende un ligando quiral de bifosfinito que tiene una flexibilidad conformacional restringida, en donde este ligando comprende un enantiómero de un compuesto sustituido o no sustituido de (2, 2 ' ) -bis (diarilfosfinoxi) - (1, 1' ) -diciclo que tiene carbonos saturados en las posiciones 2, 2', 1, y 1'. Las modalidades ejemplificantes de este ligando incluyen el (2S, 2 ' S) -bis (difenilfosfinoxi) -IR, l'R)-diciclopentano y (2R, 2 'R) -bis (difenilfosfinoxi) - (IR, l'R)-diciclopentano . A veces se refiere en este punto a los ligandos como (S, S') BICPO y (R, R' ) BICPO, respectivamente, o simplemente como BICPO. La invención también comprende un ligando quiral de bisfosfina para llevar a cabo la síntesis asimétrica, en donde este ligando es un enantiómero de un compuesto (2, 2 ' ) -bis (diarilfosfino) - (1, 1' ) -diciclo que tiene carbonos saturados en las posiciones 2, 2', 1 y 1'. En ciertas modalidades preferidas, el ligando comprende un enantiómero de un compuesto (2 , 2 ') -bis (diarilfosfino) - (1, 1 ') -diciclo que tiene carbonos saturados en las posiciones 2, 2', 1 y 1', y cada arilo es 3,5-alquilo sustituido ó 4-alquilo sustituido. Estos ligandos algunas veces son referidos en la presente como BICP modificado. La invención comprende diversos métodos para llevar a cabo la síntesis quiral utilizando catalizadores que comprenden los ligandos que revelan en esta solicitud, y en el Número de Serie de la Solicitud Original 08/876,120, que incluye métodos para la síntesis de un producto quiral en un exceso enantiomérico a partir de un sustrato orgánico, que comprende la hidrogenación asimétrica catalizada por metal en donde esta hidrogenación asimétrica comprende el paso de hacer reaccionar un sustrato orgánico en presencia de un catalizador, en donde el catalizador comprende un metal de transición y un ligando quiral, y este ligando quiral comprende un compuesto fosfabiciclo[2.2. l]heptilo . Se entiende que tanto la descripción general precedente y la siguiente descripción detallada solamente son e emplificantes y explicatorias y no son restrictivas de la invención, como se reivindica. Los dibujos acompañantes, que se incorporan y constituyen una parte de esta especificación ilustran diversas modalidades de la invención y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra ligandos quirales de la técnica anterior. La Figura 2 muestra un esquema para la síntesis del ligando PennPhos . La Figura 3 muestra el ligando BICPO con grupos de fosfina contemplados. La Figura 4 hace un resumen de los resultados de la hidrogenación asimétrica de diversas cetonas simples con los complejos Rh-Me-PennPhos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ligandos de la presente invención generalmente se utilizan con los metales de transición. De manera específica, los metales de transición que se conocen por ser útiles en la síntesis orgánica se utilizan. Los ejemplos de los metales de transición utilizados son los metales del grupo VIII, tales como el rodio, iridio, rutenio, y níquel. Más preferiblemente, los precursores de los catalizadores de metales de transición se utilizan en conjunción con los ligandos para hacer que un catalizador sea adecuado para la síntesis asimétrica. Los precursores adecuados para los catalizadores de metales de transición incluyen, pero no se limitan a, [Rh (COD) Cl]2, [Rh(COD) 2]X, ó [Ir(COD)Cl]2, [Ir (COD) 2]X, ó Ni (asociado)X en donde X es BF4, C104, SbF6, CF3SO3, o equivalentes, y COD es ciclooctadieno . Los catalizadores pueden ser, por ejemplo, Ru(RCOO)2 (difosfina) , RuX' 2 (difosfina) , en donde X' es cloro o bromo. Otros catalizadores del grupo VIII con fosfinas guirales aparte de aquellas mencionadas con anterioridad se conocen por aquellos diestros en la técnica.
Como se utilizan en la presente, el exceso enantiomérico se refiere al exceso de un enantiómero sobre otro en el producto de la reacción.
[ ] - [S] % de exceso X 100 enantiomérico = [R] + [S] En general, los sistemas catalizadores de la presente invención producen productos quirales con un mayor exceso enantiomérico que en la técnica anterior. En algunos casos, dependiendo de la reacción involucrada, el exceso enantiomérico se encuentra a ser mayor que aproximadamente el 70%. Aún en otros casos, el exceso enantiomérico del producto fue mayor que aproximadamente el 80%. El exceso enantiomérico de aún otros productos de reacción se encuentra que es mayor de aproximadamente 90%, incluso alcanzando el 100% de exceso enantiomérico en el caso de algunas reacciones descritas en la presente. BICP y B CPO Los ligandos BICP y BICPO se pueden sintetizar como se expone en la solicitud codependiente 08/876,120, con las variaciones expuestas más adelante y con otras variaciones que son obvias para alguien con destreza en la técnica. Un ejemplo de BICP se muestra más adelante en el esquema (I) . El esquema (I) de más adelante es solamente ejemplificante. Los ciclos de la estructura bis (cíclica) pueden comprender los sustituyentes de alquilo y arilo y pueden además contener sustituyentes fusionados.
La síntesis de BICP se expone bajo la Sección VI, "Experimental" de más adelante. Una variación modificada del ligando BICP comprende los sustituyentes en estructura diarilfosfino. En una modalidad, el sustituyente de arilo es 3,5-alquilo sustituido o 4-alquilo sustituido, como se muestra con anterioridad en el esquema I. En una modalidad preferida, las estructuras de arilfosfino son 3,5-dimetilo sustituido, aunque otras estructuras son posibles, como es aparente para alguien de destreza ordinaria en la técnica. La familia de ligandos quirales de bisfosfinita, compuestos (2S, 2 ' S) -bis (diarilfosfinoxi) - (IR, l'R)-diciclo, y más particularmente (2S, 2'S)-bis (difenilfosfinoxi) - (IR, 1 'R) diciclopentano) (algunas veces referida en la presente como "(IR, l'R, 2S, 2'S)-BICPO o simplemente "BICPO") se hace fácilmente a partir de (IR, l'R) -biciclopentil- (2S, 2 'S) -diol quiral en alta producción como se ilustra a continuación (esquema II) :
En una modificación ventajosa, el ligando BICPO comprende grupos de diarilfosfina o grupos de diariloxifosfina en lugar de los grupos de difenilfosfina que se muestran con anterioridad. Como se muestra en el esquema III, el ligando puede comprender un grupo bifenilo que tiene oxígenos aglutinados en las posiciones 2 y 6', en donde un fósforo en cada grupo diarilfosfinoxilo se aglutina a estos oxígenos, y en donde las posiciones 3,5, 3', y 5' de este grupo bifenilo se sustituyen con sustituyentes alquilo o alcoxilo. En una modalidad preferida, las posiciones 3, 5, 3' y 5' se sustituyen con metilo, ter-butilo o sustituyentes de metoxilo. Los sustituyentes de bifenilo con los oxígenos en las posiciones 2 y 6' se conocen per se de la Patente de E. U. A. No. 5,491,266, que se incopora aquí para su referencia.
Hidrogenacion Catalizada por Rodio Altamente Enantoselectivo de Dehidroaminoacidos con Bisfosfinitas Quirales En contraste a muchas fosfinas quirales que se reportan en la literatura, las fosfinitas utilizadas en los complejos metálicos para las reacciones asimétricas generalmente son más bien ligandos pobres. Sin embargo, aunque las fosfinitas son menores donantes de electrones que las fosfinas, pueden ser excelentes ligandos para la hidroformilación asimétrica y las reacciones de hidrocianación. Con toda claridad, vale la pena investigar nuevas fosfinitas quirales para la catálisis asimétrica. Al tomar ventaja de la estructura principal de bis-ciclopentano relativamente rígida del BICP, hicimos la bifosfinita quiral correspondiente, (2S, 2'S)-bis (difenilfosfinoxi) - (IR, 1 'R) -diciclopentano (abreviado como (IR, l'R, 2S, 2'S)-BICP0). También hemos sintetizado el (2R, 2 'R) -bis (difenilfosfinoxi) - (IR, 1 'R) -diciclopentano
(abreviado como (IR, l'R, 2R, 2'R)-BICP0. Los complejos de rodio de estos ligandos son catalizadores excelentes para la hidrogenación asimétrica de los ácidos a-(acilamino) acrílicos, proporcionando hasta un 96% de exceso enantiomérico. Estos ligandos de fosfinita contienen dos anillos de ciclopentano que restringen su flexibilidad conformacional, y su alta enantioselectividad en la hidrogenación asimétrica que se puede lograr a pesar de la formación de un complejo ligando-metal con un anillo de nueve miembros . El complejo Rh(I) catiónico [Rh(COD) (BICP0)]BF4, que se prepara in si tu al mezclar [Rh(COD) 2]BF4 con 1.1 de equivalentes molares de (IR, l'R, 2S, 2'S)-BICP0 bajo una atmósfera inerte, es un catalizador altamente efectivo para la hidrogenación del ácido a-acetoamidocinámico a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2. El siguiente esquema II se llevó a cabo a temperatura ambiente bajo 1 atm de hidrógeno durante 24 horas.
La proporción de sustrato (0.5 mmol. 0.125M) :[Rh(C0D)2]BF : de ligando (IR, l'R, 2S, 2'S)-BICP0 es igual a 1:0.01:0.011. la mezcla de la reacción se trata con CH2 2, y luego se concentra in vacuo . El residuo se pasa a través de una columna corta de gel de sílice para remover el catalizador. Los excesos enantioméricos se cuantifican mediante un GC capilar ó HPLC. La configuración absoluta de los productos se determina al comparar la rotación observada con el valor reportado. La Tabla 1 resume los resultados de la hidrogenación del ácido a-acetoa idocinámico bajo una diversidad de condiciones experimentales. El medio de reacción afecta de manera significativa la actividad del catalizador y la enantioselectividad del producto, a diferencia de nuestra observación anterior en el efecto aditivo de la trietilamina con el sistema BICP, la enantioselectividad y la reactividad de la hidrogenación disminuyó drásticamente en presencia de una cantidad catalítica de trietilamina (Rh: ( IR, l'R, 2S, 2 ' S) -BICPO] :Et3N=l : 1.1 : 50) . Por ejemplo, el ácido -acetoamidocinámico se redujo completamente con un 89.1% de exceso enantiomérico en MeOH en ausencia de Et3N mientras que solamente el 30% se redujo con 20.7% de exceso enantiomérico con una cantidad catalítica de Et3N bajo 1 atmósfera de H2 (entrada de datos 3 vs 2 , entrada de datos 5 vs 4) . La hidrogenación asimétrica en los solventes alcohólicos (entrada de datos 4,6 y 8-9), excepto con CF3CH20H (entrada de datos 7) proporciona mejor selectividad que en el THF (entrada de datos 2) y C1CH2CH2C1 (entrada de datos 1) . Entre varios solventes de alcohol comunes, la mayor enantioselectividad (94.7% de exceso enantiomérico, S) para la hidrogenación del ácido a-acetoamidocinámico se logra en 1PrOH bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente (entrada de datos 9). El mejor resultado (96.1% de exceso enantiomérico, 100% de conversión) para la hidrogenación del ácido a-acetoamidocinámico se obtiene cuando el ( IR, l'R, 2S, 2'S)-BICP0 se utiliza en ArOH 1 atm de H2 a 0°C (entrada de datos 10) . Un catalizador neutro de rodio que se forma in si tu a partir de ( IR, l'R, 2S, 2'S)-BICPO y [Rh(COD)Cl]2, es menos efectivo que el [Rh(COD) ]BF4, catiónico descrito anteriormente (entrada de datos 11) .
Tabla 1. Hidrogenación asimétrica catalizada por Rh del ácido a-acetoamidocinámico
Entrada de Solvente Et3N (%) Con. (%) ee (%) datos 1 C1CH2CH2C1 100 88.2 2 THF 100 89.1 3 THF 50 30 30.9 4 MeOH 100 92.4 5 MeOH 50 100 67.9 6 EtOH 100 92.0 7 CF3CH2OH 100 80.3 8 cBuOH 100 91.1 9 1PrOH 100 94.7
10c ArOH 100 96.1 lld ArOH 86.6 63.9 c. La reacción se llevó a cabo a 0°C. d. Se utilizó [R 'COD) Cl]2, (0.5 mol%) como el precursor catalizador.
La conversión porcentual y el porcent e de exceso enantiomérico se determinan mediante GC utilizando una columna Chirasil-VAL III FSOT en el éster de metilo correspondiente. La configuración absoluta de S se determina al comparar la rotación óptica con el valor que se reporta en Burk, M. J. , et al., J". Am. Chem. Soc . , 1993, 115, 10125 que se incorpora aquí para su referencia.
Las configuraciones absolutas en las posiciones 2, 2' están opuestas en ( IR, l ' R, 2R, 2 ' R) BICP y li?, l ' R, 25, 2 ' S) BICPO, pero en la hidrogenación asimétrica del ácido a-acetoamidocinámico ambas proporcionan el mismo aminoácido: 5-N-acetilfenilalanina. Estos resultados sugieren que estas reacciones, se promueven por un complejo de siete miembros (IR, l'R, 2S, 2'S)-BICP-Rh y un complejo de nueve miembros ( IR, l ' R, 25, 2 ' 5) -BICPO-Rh, pueden proceder por medio de diferentes sendas. Es aparente que debe haber una cuidadosa concordancia del ambiente quiral catalizador al sustrato a fin de obtener una selectividad.
Al utilizar el (li?, l ' R, 2R, 2'i?)-BICP0 como el ligando bajo las condiciones que dan los mejores resultados para la hidrogenación con el (li?, l ' R, 25, 2 ' 5) -BICPO es, el ácido a-acetoamidocinámico se reduce completamente para proporcionar (i?) -N-acetilfenilalanina con el producto con una enantoselectividad levemente más baja (83.51% de exceso enantiomérico) . Se hidrogenaron diversos dehidroaminoácidos con el catalizador Rh-(li?, l'i?, 25, 2 ' 5) -BICPO según la siguiente reacción general : ,COOH Rrt(COD)_BF {1 m0l%) H2 + (1R, 1'R. 2S, 2'S BICPO) (1.1 mol%) COOH ?HCOR' (1atm) 'PrOH, rt.24h. R ?HCOR'
Los resultados se tabulan a continuación en la Tabla 2. La alta selectividad para la hidrogenación del ácido a- (acetoa ido) acrílico (94.8% de exceso enantiomérico, entrada de datos 1 en la Tabla 2) . Más del 90% de exceso enantiomérico se obtiene de muchos ácidos a-acetoamidocinámicos sustituidos. Las enantioselectividades generales son comparables o levemente menores que las enantioselectividades alcanzadas previamente con las mejores bisfosfinas ó bisfosfinitas quirales, que forman complejos anulares de cinco a siete miembros con los metales de transición. Sin embargo, en comparación con los ligandos bidentados quelatos de nueve miembros que se reportan en la técnica anterior nuestras nuevas bisfosfinitas (li?, l'i?, 25, 2 ' 5) -BICPO y (li?, l'i?, 2i?, 2'i?)-BICPO exhiben las más altas reactivaciones y enantioselectividades en la hidrogenación asimétrica catalizada por rodio de los ácidos a- (acilamino) acrílicos. Tabla 2. Hidrogenación asimétrica de los derivados del dehidroamino ácidos
-rada de Sustrato % eea datos 1 R H, R' = CH3 94.8 2 R Ph, R' - CH3 94.7 3 R Ph, R' = Ph 89.2 4 R m-Br-Ph, R' = CH3 93.5 5 R o-Cl-Ph, R' = CH3 92.9 6 R p-F-Ph, R' = CH3 91.1 7 R p-MeO-Ph, R' = CH3 93.2b 8 R p-OAc-?r¡-OMPh, R' = CH3 95.0b 9 R 2-naftilo, R' = CH3 91..4 10 R 2-tienilo, R' = CH3 90.1 11 R i-Pr, R' = CH3 45.7 a. Las configuraciones absolutas S se determinan al comparar la rotación óptica con los valores reportados . El % de exceso enantiomérico se determina mediante el GC utilizando una columna Chirasil-VAL III FSOT en el éster de metilo correspondiente. b. El % de exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna Chiralcel OJ en los esteres de metilo correspondientes.
El mecanismo de la hidrogenación asimétrica de los dehidroamino ácidos se ha examinado intensamente . Se acepta generalmente que un ligando quiral que puede formar un complejo ligando-metal rígido es esencial para un reconocimiento quiral efectivo. La nueva clase de fosfinitas de BICPO actualmente reveladas, que forman complejos quelados de nueve miembros con rodio, proporcionan selectividades notablemente altas para la hidrogenación de los dehidroamino ácidos. El elemento clave de este sistema es que los dos anillos de ciclopentano en la estructura principal restringen la flexibilidad conformacional del anillo de nueve miembros, y los cuatro centros estereogénicos de carbono en la estructura principal dicta la orientación de los cuatro grupos de P-fenilo.
Efectos Acumulativos de la Hidrogenación Asimétrica de la Acetofenona Catalizada por Rh-PennPhos Las nuevas bifosfinas quirales basadas en el esqueleto de benceno 1, 2-bis{ (2, 5-encio-dialquil-l-7-fosfabiciclo[2.2. ljheptilo r (a veces se abrevia a partir de ahora como "PennPhos") se sintetizan. Un complejo de rodio con (R, S, i?. S, ) es un catalizador excelente para la hidrogenación asimétrica de la acetofenona, proporcionando hasta un 96% de exceso enantiomérico del alcohol (5) . Estos ligandos contienen una estructura de heptano fosfabiciclo [2.2.1] conformacionalmente rígida la cual dicta la aproximación de los sustratos de cetona y por lo tanto conduce a una alta enantioselectividad en las reacciones asimétricas. Los estudios detallados revelan que la presencia de cantidades catalíticas de aditivos es importante para lograr una alta conversión y enantioselectividad en la reacción de hidrogenación. En comparación con los catalizadores Rh de la técnica anterior, este sistema catalítico proporciona una mayor enantioselectividad en la reducción de la acetofenona. Hemos diseñado heptanos de 2 , 5-endo-dialquil-7-fosfabiciclo [2.2.1] conformacionalmente rígidos como nuevos ligandos quirales y hemos demostrado que estas especies de monofosfina pueden ser más efectivas para algunas reacciones asimétricas que los fosfaciclopentanos conformacionalmente flexibles. Aquí reportamos la síntesis, y aplicación de las nuevas bifosfinas quirales conformacionalmente rígidas. Es benceno 1, 2-bis (2.5-endo-dialquil-7-fosfabiciclo [2.2. ljheptilo) (abreviado como PennPhos) . La síntesis del PennPhos se ilustra en el esquema 2. Estos ligandos son productos sólidos estables al aire y pueden manipularse fácilmente sobre la banca. Estas características están en extremo contraste al ligando DuPhos, que se conoce para la técnica anterior, que es conformacionalmente flexible, y es un líquido a temperatura ambiente e inestable al aire. Hemos dedicado mucha atención a la hidrogenación enantioselectiva de las cetonas simples - una de las reacciones más fundamentales en la química orgánica - como un escaparate para el desarrollo de nuevas aplicaciones basadas en los catalizadores de metales de transición. Entre los complejos de metales de transición del grupo VIII que se conocen, el catalizador más efectivo para la hidrogenación de cetonas aromáticas simples es el sistema Ru-BINAP-quiral y amina-KOH que se revelan, por ejemplo, en X. Zhang, et al., J. Am. Chem. Soc . , 1993, 115, 3318, que produce un exceso enantiomérico en el orden de 87-99%. Se reportan enantioselectividades mucho menores con Rh y otros catalizadores metálicos que portan bisfosfinas quirales. El desarrollo de un sistema catalítico realmente eficiente para la hidrogenación enantioselectiva de las cetonas simples permanece como una meta desafiante en la química sintética. Ya que los ligandos PennPhos son más ricos en electrones que las fosfinas triarilo, los catalizadores Rh-PennPhos tienen buena actividad hacia la hidrogenación asimétrica de las cetonas simples.
Tabla 3
Entrada Aditivo Equivalencia de la conversión (%ee) aditiva vs. de datos catalizada por Rh
0.0 0.1 0.15 0.2 0.3 1.
NaOMe 45(57) 56(70) 69(83) 71(88) 41(80) 25(1
2 NaOH 79(84) 85(91) 43(86) 23(2
3 NaOPh 67(77) 80(87) 54(28) 16(2
4 LiOBu' 80(91) 58(89) 19(78) 20(2
LiCl 49(66) 46(70) 47(72) 44(
6 KF 78(84) 87(91) 73(90) 39( 74(80) 82(88) 85(89) 89( 8 Kl 71(81) 77(86) 73(90) 15(
9 . Et3N 78(92) 28(82) 18(
DBU 81(90) 39(84) 18(
11 Esponja de protones 75(86) 8 (90) 31(81) 101
12 Piridina 56(77) 47(74) 33(70) 13(
13 2-Me-Imidazol 86(87) 94(94) 79(92) 12
14 DABCO 78(87) 84(90) 88(95) 55(92) 9(
2,6-Lutidina 72(83) 84(90) 94(94) 97(95) 93(
16 2, 4, 6-Colidina 82(88) 90(92) 97(95) 96(96) 75(
La Tabla 3 indica los resultados de la hidrogenación asimétrica utilizando la acetofenona como un sustrato típico y un complejo de rodio de 1, 2-bis (2 , 5-endo-dimetil-fosfabiciclo [2.2. ljheptilo) benceno (Me-PennPhos) como el catalizador según lo siguiente:
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente bajo 30 atm de H2 durante 24 horas. La proporción de sustrato (0.5 mmol.0.125 M) : [Rh (COD) C1J2 : ligando es de 1:0.005:0.01. la conversión del porcentaje de exceso enantiomérico se determina mediante GC con una columna Supleco ß-DEX 120. La configuración absoluta se determina al comparar la rotación óptica del producto con los valores que se reportan en la literatura. La extensa detección inicial de las condiciones catalíticas muestra que la hidrogenación asimétrica da una buena enantioselectividad y actividad al utilizar el
[Rh(COD)ClJ2 como el precursor bajo 30 atm de H2 en MeOH. Un hallazgo significativo en nuestro estudio es el efecto dramático de los aditivos en el sistema catalítico. No solamente la enantioselectividad depende fuertemente en los aditivos utilizados, pero la actividad catalítica también varía en gran magnitud. Se han detectado tres clases principales de aditivos en el sistema catalítico: bases iónicas (entradas de datos 1-4) , haluros (entradas de datos 5-8) , y bases neutras (entradas de datos 9-16) . La enantioselectividad en la reacción es un sondeo útil para entender el mecanismo de la reacción de hidrogenación catalizada por Rh. En ausencia de aditivos, la hidrogenación asimétrica de la acetofenona catalizada por el complejo Rh-Me-PennPhos es lenta y proporciona un alcohol secundario en solamente un 57% de exceso enantiomérico (entrada de datos 1) . En presencia de cantidades catalíticas de aditivos (0.1 - 0.2 equiv. VsRh) , se incrementa tanto la reactividad como la enantioselectividad. Dependiendo, de los aditivos y de la cantidad de aditivos' que se introducen, se observan diferentes efectos. Para las cuatro bases iónicas (entrada de datos 4) , la adición de un equivalente de base Rh cierra la reacción y de manera sorprendente proporciona alcohol con la enantioselectividad opuesta. El efecto haluro se estudia utilizando diferentes sales (entrada de datos 5-8) . La presencia de un exceso de cloruro muestra poco efecto en la actividad del catalizador y en la selectividad (entrada de datos 5) . La adición del ion de yoduro y fluoruro inicialmente aceleran la reacción y da una mayor enantioselectividad (0.1-0.3 equivalencias). Sin embargo, tanto la enantioselectividad y la actividad descienden cuando se utiliza un equivalente de . haluro
(entrada de datos 6 y 8) . De manera interesante, el bromuro puede intensificar tanto la enantioselectividad y la velocidad de la reacción en la gama total de la concentración (0.1 a 1 equivalente, entrada de datos 7).
Las bases aminas orgánicas comunes (Et3N (entrada de datos
9) , DBU (entrada de datos 10) , y esponja de protones
(entrada de datos 11)) también se examinaron como aditivos.
La mayor conversión y mejor enantioselectividad se observan cuando menos de 0.2 equivalentes de base que están presentes en el sistema catalítico. Al utilizar más de 0.3 equivalentes de la base se causa una disminución en la reactividad y enantioselectividad . La reacción proporciona una enantioselectividad opuesta con una baja conversión cuando se utiliza un equivalente de la base amina (entrada de datos 9-11) . También el 2-metil-imidazol y DABCO (entradas de datos 12-14) pasa a través de una primera intensificación y luego la erosión de tanto la reactividad como de la selectividad. Sin embargo, encontra os que la 2,6-lutidina y la 2 , 4, 6-colidina tienen un efecto diferente. Tanto de la enantioselectividad como de la conversión se incrementan cuando 0.1 a 1 equivalente molar de estas bases se utilizan en el sistema catalítico (entrada de datos 15-16) . Se observa hasta un 96% de exceso enantiomérico para la hidrogenación de la acetofenona que es la más alta enantioselectividad lograda con un catalizador de hidrogenación de metales de transición del grupo VIII. Por lo tanto, encontramos que el ion de bromuro, la 2,6-lutidina y la 2 , 4, 6-colidina son promotores útiles para la hidrogenación enantioselectiva catalizada por Rh de la acetofenona. Las concentraciones preferidas de estos aditivos abarcan entre 0.1 y 1.0 equivalentes molares con respecto a el metal de transición utilizado. Las cantidades más preferidas de aditivos son 0.2 a 0.3 equivalentes molares de los aditivos con respecto al metal de transición.
HIDROGENACION ALTAMENTE ENANTOSELECTIVA DE CETONAS SIMPLES
CATALIZADAS POR ÜN COMPLEJO Rh-PennPhos Se utilizó (i?. S, R, S, ) Me-PennPhos a manera de un ligando efectivo para la hidrogenación asimétrica de cetonas simples. Hasta un 96% de exceso enantiomérico se obtiene con la hidrogenación de muchas cetonas de alquilo arilo catalizadas por el compuesto Me-PennPhos-Rh. Además, el exceso enantiomérico con una gama desde 73% a 94% que se logra con una variedad de cetonas de alquilo metilo. El catalizador Me-PennPhos-Rh ofrece una mayor enantioselectividad que la que está disponible en todos los catalizadores de hidrogenación de la técnica anterior. La reducción asimétrica de las cetonas a alcoholes secundarios es una de las transformaciones moleculares más fundamentales en la química orgánica. Mientras que se han llevado a efecto sistemas eficientes de hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición para las cetonas funcionalizadas, la hidrogenación altamente enantioselectiva con cetonas simples que carecen de heteroátomos que pueden anclar los metales de transición no se ha desarrollado correctamente. Se ha enfocado una gran cantidad de esfuerzo en esta área de investigación activa. La reducción de hidruro, hidrogenación de transferencia, hidrosilación e hidrogenación directa estequiométrica y catalítica se han investigado extensamente. Los sistemas de reducción altamente enantioselectivos incluyen reactivos de boro, reactivos de alúmina, catalizadores de oxasaborolidina. Aunque algunos de estos sistemas han sido utilizados ampliamente en la industrias de laboratorios académicos, aún están lejos de un proceso "nuevo" y deseable en términos de reactividad debido a que se generan grandes cantidades de desperdicio cuando se utilizan estos agentes reductores o catalizadores estequiométricos con baja productividad. Impulsados por las altas producciones catalíticas para la reducción de las cetonas basadas en los catalizadores de los metales de transición, muchos grupos dedican sus esfuerzos para investigar nuevos sistemas catalíticos. Entre los catalizadores de dirección de la hidrogenación, se logran resultados prometedores para la hidrogenación asimétrica de las cetonas aromáticas facilitadas por el complejo BINAP-Ru (II) -diamina quiral-KOH. En este sistema complicado, la diamina quiral sirve como un importante elemento controlador de la estereoquímica como es el BINAP quiral. Hasta ahora, no se pueden utilizar ninguno de los complejos simples de metal-bisfosfina quiral para la hidrogenación altamente enantioselectiva de las cetonas simples. Además, la reducción de la alquilo cetonas simples generalmente proporciona una baja enantioselectividad en todos los sistemas con unas pocas excepciones. Para desarrollar un catalizador de la hidrogenación eficiente de cetonas simples, recientemente hemos hecho una bisfosfina quiral conformacionalmente rígida y novedosa, 1, 2-bis ( IR, 2R, 4R, 5S) 2 .5-ena?o-dimetil-7fosfabiciclo [2.2.1] heptil .benceno (se abrevia como (R, S, R, 5) Me-PennPhos) , como se revela en la presente. Por lo común es tedioso buscar las condiciones propias para las reacciones asimétricas . La detección extensa en las condiciones catalíticas muestra que la hidrogenación asimétrica proporciona una buena enantoselectividad y actividad utilizando [Rh (COD) Cl] 2 como el precursor bajo 30 atm de H2 en MeOH. Encontramos que el bromuro y la 2,6-lutidina son promotores importantes para I la hidrogenación enantioselectiva catalizada por Rh de las cetonas simples. La función principal de la 2,6-lutidina puede ser la de desprotonizar el Rh-H mientras que el ácido conjugado o el MeOH puede hidrolizar el enlace Rh-OR. La Figura 4 sintetiza los resultados de la hidrogenación asimétrica utilizando diversas cetonas simples como sustratos y un complejo Rh-I como el catalizador. Se aplicaron dos grupos de condiciones de reacción para lograr una alta enantioselectividad: la introducción de 0.4 equivalentes de 2,6-lutidina contra Rh o la adición de tanto 0.8 equivalentes de 2,6-lutidina y 1 equivalente de KBr contra Rh. Para la mayoría de las cetonas arilo metilo (entrada de datos 1-3, entrada de datos 6-9 y entrada de datos 13-15) , se observaron enantioselectividades constantemente altas (% de exceso enantiomérico con una gama desde 93 a 96) . La baja de la reactividad y enantioselectividad con las cetonas de arilo metilo que tienen un alquilo orto sustituido en el grupo arilo (entrada de datos 4) . Sin embargo, la hidrogenación de cetonas quelantes potenciales (entradas de datos 9 y 15) proporciona una alta enantioselectividad. La presencia tanto de 2,6-lutidina y KBr acelera la enantioselectividad y la actividad (entrada de datos 5 vs4; entrada de datos 7 vs 6; entrada de datos 11 vs 10) . Luego se utilizó esta condición para la reacción de la hidrogenación de otros sustratos de cetonas. Al incrementar el volumen del grupo metilo a etilo o isopropilo en las cetonas alquilo arilo se disminuye dramáticamente la actividad y enantioselectividad (entrada de datos 1 vs entrada de datos 10, entrada de datos 11 vs entrada de datos 12) . Esto indica claramente que el ambiente quiral en Rh-1 puede discriminar efectivamente el metilo de otros grupos alquilo. Para confirmar esta suposición, hemos llevado a cabo la hidrogenación asimétrica de diversas cetonas alquilo metilo (entrada de datos 16-21) . Se obtuvieron hasta 94% de exceso enantiomérico para la cetona de t-butilo metilo (entrada de datos 19) y 92% de exceso enantiomérico para la cetona ciciohexilo metilo (entrada de datos 21) . La enantioselectividad disminuye cuando el tamaño del grupo alquilo se vuelve más pequeño. Con la cetona isopropilo metilo y la cetona isobutilo metilo se logró, respectivamente, 84% ee (entrada de datos 20) y 85% ee (entrada de datos 18). Sin embargo, incluso con grupos alquilo no ramificados en la acetona alquilo metilo, aún se encuentran disponibles altas enantioselectividades (73% ee, entrada de datos 16) (75% ee, entrada de datos 17). A nuestro mayor conocimiento, la hidrogenación asimétrica de las cetonas alquilo metilo catalizadas por el Rh-PennPhos proporciona una mayor enantioselectividad en comparación con otros catalizadores de la hidrogenación. En conclusión, hemos desarrollado el sistema PennPhos' como un catalizador de la hidrogrenación altamente enantioselectivo tanto para las cetonas de alquilo arilo y cetonas alquilo metilo.
PARTE EXPERIMENTAL En todas las síntesis que se describen en la presente, a menos que se indique de otra manera, todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. El THF y el éter se destilaron recientemente a partir de cetilo de benzofenona de sodio. El tolueno y el 1,4-dioxano se destilaron recientemente a partir de sodio. El diclorometano y hexano se destilaron recientemente a partir de CaH2. El metanol ee destiló a partir de magnesio y CaH2. Las reacciones se monitorearon mediante un análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) . La cromatografía columnar se llevó a cabo utilizando gel de sílice EM 60
(tamaño de malla 230-400). Se registraron 1H NMR en espectrómetros Bruker ACE 200, WP 200, AM 300 y WM 360. Los cambios químicos se reportan en ppm en baja proporción a partir de tetrametilsilano con resonancia soluble con el estándar interno (CDC13, 6 7.26 ppm). Se registró el espectro de 13C, 31P y ""?NMR en los espectrómetros Bruker AM 300 y WM 360 o Varian 200 ó 500 con un deacoplamiento protónico completo. Los cambios .químicos se reportan en ppm en baja proporción a partir del tetrametilsilano con la resonancia solvente como es estándar interno (CDC13, d 777.0 ppm) . Se obtiene la rotación óptica en un polarí etro Perkin-Elmer 241. Se registraron los espectros MS en un espectrómetro de masa KRATOS MS 9/50 para LR-EI y
HR-El. Se llevaron a cabo los análisis GC en un cromatógrafo de gas Hewlett-Packard 5890 con una columna
-m Supelco ß-DEX™. Los análisis HPLC se llevaron a cabo en un cromatógrafo Waters TM 600 con una columna de 25-cm
CHIRALCEL OD. Síntesis de BICP Se sintetiza 1, 1' -Dihidroxi-1,1' -diciclopentilo (1) a partir de la ciclopentanona como sigue:
0) (2)
Se agrega cloruro mercúrico (20g, 73mmol) y benceno
(300ml) a un matraz de 2L de fondo redondo de tres cuellos.
Se agrega polvo grueso de aluminio (40g, 1.48mol) a esta mezcla a una velocidad suficiente para mantener al benceno en reflujo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se agrega por goteo ciclopentanona (200g, 2.4mol) a la suspensión de la combinación de Al-Hg (- 8h) y la mezcla se agita durante 2 horas adicionales. La mezcla de la reacción se enfría a 0°C y se agrega agua helada (lOOmL) . Se agrega éter dietílico (300mL) para extraer los productos. La mezcla se agita a través de un celite y el producto filtrado se lava con éter. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S02 y se evapora al vacío. Se obtiene 1, 1' -Dihidroxi-1, 1' -diciclopentilo (1) (120g) como un sólido blanco. 56% de producción. Se sintetiza 1,1'-diciclopentilo (2) a partir de (1) como sigue: Se agrega piridina (84mL, secada sobre NaOH), P0C13
(17mL) y 1, 1 ' -dihidroxi-1, 1 ' -diciclopentil (1) (17g) a un matraz Schlenk de 250mL bajo N2. La mezcla se caliente hasta que la reacción se lleve a cabo (iniciación vigorosa como una reacción exotérmica) . Luego la mezcla se enfría en un baño helado para prevenir el sobrecalentamiento . La mezcla se calienta a 100°C durante 6 horas. Se agrega agua helada (300mL) a esta mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrae con pentano (3 x 200mL) y el extracto de pentano se lava con ácido clorhídrico al 10% (3 x 20mL) , y carbonato de sodio acuoso (30mL) y agua (30mL) y luego se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del pentano luego de la destilación proporciona el producto (55°C a 1 atm) como un líquido amarillo claro. La producción es de 81%. Los datos para el producto 1, 1 ' -diciclopentil (2) son 1H NMR (CDC13): 5.6 (s, 4H) , 2.52-2.41 (m) , 1.96-1.83 (m) ppm. A partir de 1, 1 ' -diciclopentilo (2), la síntesis de BICP puede proceder como sigue: se sintetiza (IR, l'R-Biciclopentil- (2S, 2 'S) -diol mediante una hidroboración asimétrica de bi-1-ciclopenten-l-il utilizando (+)-monoisopinocampfeilborano (a partir de ahora se refiere como " (+) -IpcBH2" o simplemente como "IpcBH2") según el procedimiento descrito en H. C. Brown, et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 5074, que se incorpora aquí para su referencia. Puede notarse que un producto que tiene la configuración enantiomérica opuesta se puede producir utilizando el (-)-IpcBH2. La solución de (+)-IpcBH2 enantioméricamente puro (0.6M, 200mmol, 300mL en éter) se enfría a -20°C y se agrega lentamente a esta solución HCl en éter (200mL, l.OM, 200mmol) . La mezcla se agita durante 30 min a 0°C y luego se enfría a -25°C. Se agrega 1,1'-diciclopentilo (lOg, 75mmol) y la mezcla se agita a -25°C durante 24 horas. La mezcla se calienta a 0°C y se agita durante otras 24 horas. La reacción se sofoca con metanol a -25°C. La excitación por hidroperóxido se llevó a cabo como se describe en el artículo de H. C. Brown antes mencionado. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía (primero hexano/acetato de etilo (5/1) y luego hexano/acetato de etilo (3/1) ) . El primer componente que se eluye es alcohol pineno, el segundo componente que se eluye es el diol deseado (2.56g, producción de 18.3%, 93% de exceso enantiomérico) y el tercer componente es un diol (7.3g, producción 58%). La configuración absoluta del diol se asigna en base a la hidroboración asimétrica de las olefinas triplemente sustituidas (por ejemplo, metilciclopenteno) utilizando (+)-IpcBH2.
Los datos para el diol son como sigue: 1H NMR (CDC13 300MHz) d 4.04 (br, 2H) , 3.84 (m, 2 H) , 2.02 (m, 2H) , 1.66-1.22 (m, 10 H) , 1.21 (m, 2 H) ; 13C NMR d 78.6, 52.2, 33.6, 29.2, 20.5; MS m/z 170 (M+, 0.35), 152, 134, 108, 95, 84, 68, HRMS calculado para C10111802: 170.1307 (M+) ; se encontró: 170.1315. el exceso enantiomérico se determina mediante una columna GC de capilaridad quiral (Supelco TM?-DEX 225, 160°C t meso diol = 19.88 min, (IR, l'R, 2S, 2'S)diol = 20.92 min, (1S, l'S, 2R, 2 'R) diol = 21.42 min). Se sintetiza bis (metanosulfonato) de (IR, l'R)- Biciclopentil- (2S, 2 'S) -diol a partir del diol anterior. A una solución de (ÍE, 1 'R) -biciclopentil- (2S, 2'S)-diol,
(0.8g, 4.65mmol) y trietilamina (1.68mL, 12.09mmol) en
CH2Cl2 (30mL), se le agrega por goteo una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.76mL, 9.92mmol) en CH2C12 a 0°C. La mezcla de la reacción se agita a 0°C durante 30 min, y a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se sofoca por una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (25mL) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 20mL) y la solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04. Luego de la evaporación del solvente, se obtiene un sólido blanco que se utiliza directamente para el siguiente paso.
Los datos para el diol-metanosulfonato son A NMR (CDC13, 200MHz) d 5.01 (m, 2H) , 3.04 (s, 6H) , 2.17 (m, 2 H) , 2.15-1.65 (m, 10H) , 1.43-1.52 (m, 2H) ; 13C NMR d 86.8, 48.2, 38.4, 32.8, 27.4, 22.5.
Para sintetizar bisborano de (IR, l'R, 2R, 2'R)-1, 1'-Bis (2-difenilfosfino) ciclopentilo, se enfría a -78°C difenilfosfino (1.25mL, 7.0mmol) en THF (80 mQ) . A esta solución se agregan n-BuLi en hexano (4.1mL, 6.6mmol) mediante una jeringa durante 5 min. La solución naranja resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Luego de enfriar la mezcla a -78°C, el bismesilato de (IR, l'R, 2S, 2 ' S) -1, 1 ' -biciclopentil-2 , 2 ' -diol (l.Olg, 3.1mmol) en THF (20mL) se agrega durante 20 min. La solución naranja resultante se entibia a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución de suspensión blanca se hidroliza con una solución de NH4C1 acuosa saturada. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2x20mL) . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro . Luego de la remoción de los solventes bajo presión reducida, el residuo se disuelve en CH2C12 (50mL) , luego se trata con BH3-THF (lOmL, lOmmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de la reacción se agrega a una solución acuosa de NH4C1 , y se extrae con CH2CI2 (2 x 50mL) . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro. Luego de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se somete a una cromatografía columnar en gel de sílice y se eluye con CH2Cl2/hexano (1:5) y luego con CH2C1 /hexano (2:3) proporcionando al producto como un sólido blanco. Producción: 0.36g (21%).
Los datos para el compuesto son: -"?-NMR (CDC13) d 7.80-7.30 (m, 20H, Ph) , 2.55-2.35 (m, 2 H, CHP (BH3) Ph2) , 1.95-1.35 (m, 14 H, CH2 y CH) , 1.7-0.5 (ancho, 6H, BH3) . 31P-NMR (CDCI3) : dP = 17.5(br) . 13 C-NMR (CDCI3) d 133.43 (d, 2J(PC) = 8.5 Hz, Corto) 132.08 (d, 2J(PC) = 8.5 Hz, Corto) , 132.08 (d, A(PH) = 50.0 Hz, C?p?o) , 130.67 (d, 4J(PC) = 2.1 Hz,
-para ), 130.57 (d, 4J(PC) = 2.1 Hz, Cpara) , 129.71 (d, AAC)
= 56.5 Hz, C?pso) , 128.39 (d, A (PC) = 9.4 Hz, Cmeta) , 128.29 (d, 3J(PC) = 9.1 Hz, meta), 46.28 (dd, J(PC) = 2.1 y 4.8 Hz, C ?,?.), 36.26 (d, A(PC) = 30.6 Hz, C2,2-), 31.19 (CH2) , 29.52 (CH2) , 22.51 (CH2) ; MS m/z 520(8.95), 506(3.55), 429(19.10), 321(100), 253(7.45), 185(26.64), 108(43.68), 91(11.99), 77(6.88), HRMS calculado para C28H3?P2 (M+-B2H6-Ph) : 429.1901, se encontró: 429.1906. Se sintetiza (2R, 2 'R) -Bis (difenilfosfino) - (IR, l'R)-diciclopentano (a partir de aquí se refiere algunas veces como "(R,R) BICP", o simplemente como "BICP")al agregar un complejo de ácido tetrafluorobórico-éter de dimetilo (0.55mL, 4.5mmol) por goteo mediante una jeringa a -5°C a una solución del complejo de borano de la fosfina anterior
(0.24g, 0.45mmol) en CH2CI2 (4.5mL). Después de la adición, se permite que la mezcla de la reacción se entibie lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 20 horas. La mezcla se diluye con CH2Cl2 y se neutraliza con una solución de NaHC03 saturada y acuosa. La capa acuosa se extrae con CH2CI2. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, luego con agua, y se seca sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona una fosfina pura. Producción: 0.21g(93%). Los datos para el compuesto son: 1H NMR (CDC13, 360 MHz) d 7.52-7.27 (m, 20 H) , 2.53 (m, 2H) , 2.27 (m, 2 H) , 1.93 (m, 2 H) , 1.72 (m, 2 H) , 1.70-1.43 (m, 8H) ; 13C NMR (CDC13) d 139-127 (Ph) , 45.9 (d, J = 12.1 Hz) , 45.8 (d, J = 12.0 Hz), 40.34 (d, J = 14.0 Hz) , 30.9 (m) , 23.8 (m) ; 31 P NMR (CDCl3) d -14.6. Esta fosfina se caracteriza completamente por su complejo de borano. El ejemplo anterior no es limitante, y otras rutas sintéticas para la obtención del BICP se describen en el número de serie de la solicitud codependiente 08/876,120.
Síntesis de (2S, 2 'S) -Bis (difenilfos inoxi) - (IR, l'R)- diciclopentano Se hace (IR, 1 'R) -Biciclopentil- (2S, 2 'S) -diol según los métodos expuestos en G. Zhu et al., "Highly Enantioselective Rh-catalyzed Hydrogenations with a New Chiral 1, 4-Diphosphine Containing a Cyclic Backbon", J. Am. Chem . Soc . 119 ( 1 ) , 1799-1800 (1977), que se incorpora aquí para su referencia. (2S, 2'S)-Bis(difenilfosfinoxil)-(lR, l'R)-diciclopentano A NMR (CDC13) d 7.50 ~ 7.43 ( , 8H) , 7.36 ~ 7.26 (m, 12H) , 4.22 - 4.20 (m, 2H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.82 -1.66 (m, 8 H) , 1.59 - 1.53 (m, 2 H) , 1.28 ~ 1.21 (m, 2H) ; 31P-NMR (CDC13) : d P = 106.7; 13C-NMR (CDCl3) d 143.18 ~ 142.70 (m) , 130.38-130.07 (m) , 128.90 (s 129.18-128.08 (m) , 85.56 (d, J=17.9 Hz), 49.29 (d, J=6.52 Hz) , 33.78 (d, J=5.61 Hz) . 27.06 (s) . 22.59 ) (s) . MS m/z: 538, 461, 383, 353, 337, 201, 185, 151, 135, 77; HRMS calculado para C34H3602P2 (M+) : 538.2190. se encontró: 538.2156. IR, l'R) -Biciclopentil- (2R, 2'R)-diol [aj- -54.0
(c, 1.07. CHC13) : A-NMR (CDC13) d 4.30 ~ 4.28 (m, 2H) , 1.87 ~ 1.49 ( , 14 H) ; 13C-NMR (CDC13) d 74.21. 45.59. 35.23. 28.27. 21.62. MS m/z: 152, 134, 121, 108, 67, 41, 37; HRMS calculado para C10H17O (M+-0H) : 153.1279. . se encontró: 153.1238. (2R, 2'R) -Bis (difenilfosfinoxi) - (IR, l'R)-diciclopentano 1H-NMR (CDC13) d 7.48 - 7.40 (m, 8H) , 7.35 ~ 7.27 (m, 12H) , 4.11 ~ 4.09 (m, 2 H) , 1.86 - 1.70 (m. 8H) . 1.58 ~ 1.50 ( , 4 H) , 1.50 ~ 1.30 (m, 2H) ; 3A-NMR (CDCI3) : dP = 106.1; 13C-NMR (CDCI3) d 143.79 ~ 142.70 (m) , 131.19 ~ 127.99 (m) , 83.44 (dd, j=2.01 Hz, J2= 19.4 Hz) . 46.03 (d. J=6.44 Hz), 33.42 (d, J=4.98 Hz) , 28.30 (s) , 21.58 (s) . MS m/z: 538, 461, 383, 353, 337, 269, 201, 185, .151, 135, 77; HRMS calculado para C34H36O2P2) (M+) : 538.2190. se encontró: 538.2159.
Determinación del Exceso Enantiomérico GC de capilaridad quiral. Columna: Chirasil Val II FSOT. Dimensiones: 25m x 0.25 mm (i.d.) . gas portador: He (imL/min) . Los productos racémicos se obtienen mediante la hidrogenación de sustratos por un catalizador aquiral. Lo que sigue es el tiempo de retención para -los productos racémicos: éster metílico de W-acetilfenilalanina (GC capilar, 150°C, isotermo) (R) ti = 14.66 min. (S) t2 = 16.23 min, éster metílico de W-acetilalanina (GC capilar , 100°C, isotermo) (R) ti = 5.56 min. (S) t2 = 6.73 min; éster metílico de W-aceti1-m-bromofenilalanina (GC capilar,
180°C, isotermo) (R) ti = 14.14 min. (S) t2 = 15.09 min; éster metílico de benzoilfenilalanina (GC capilar, 180°C, isotermo) (R) ti = 35.65 min. (S) t2 = 37.13 min; éster metílico de JW-acetilleucina (GC capilar, 110°C, isotermo) (R) ti = 16.1 min. (S) t2 = 19.4 min; éster metílico de N-acetil-p-fluorofenilalanina (GC capilar, 180°C, isotermo)
(R) ti = 5.02 min. (S) t2 = 5.28 min; éster metílico de N-acetil-o-clorofenilalanina (GC capilar, 180°C, isotermo)
(R) ti = 9.32 min. (S) t2 = 9.78 min; óster metílico de N-acetil-3(2-naftil) alanina (GC capilar, 190°C, isotermo) (R) ti = 27.88 min. (S) t2 = 29.30 min; éster metílico de N-acetil-3- (2-tienil) alanina (GC capilar, 170°C, isotermo)
(R) ti = 7.21 min. (S) t2 = 7.54 min. HPLC quiral. Columna: Daicel Chiralcel OJ (éster de p-toloil celulosa recubierto en gel de sílice) . Tamaño de la partícula: 50 um. Dimensiones de la columna: 25cm
(longitud) x 0.46 cm (i.d.). temperatura de la columna:
°C. Éster metílico de W-acetil-p-metoxifenilalanina
(HPLC, 1.0 mL/min, 10% 2-PrOH/hexano) , (S)t? = 62.52 min, (i?) t2 = 72.45 min, éster metílico de W-acetil-p-acetoxi-m- etoxifenilalanina (HPLC, l.OmL/min, 10% 2-PrOH/hexano) .
(i?)t2 = 70.755 min, (5) ti = 73.70 min.
A una mezcla de Mg (6.70g, 0.275mmol) en THF (150mL) se le agrega una solución de 3 , 5-dimetilfenilbromuto (50g, 0.262mmol) en THF 50mL) mediante goteo. Luego de la adición, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agita durante otra hora. La mezcla de la reacción se enfría a 0°C, se agrega lentamente una solución de PCL3 (5.08mL, 58mmol) en THF (lOmL) . Luego la mezcla de la reacción se calienta en reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se sofoca con NH4C1 (solución saturada acuosa a 0°C) . La capa orgánica combinada que se extrajo con benceno se lava con NaHC03, y salmuera. Luego de secarse sobre sulfato de sodio, el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto se obtiene mediante la recristalización a partir de EtOH, 10.5 g.
Ar3P + Li Ar2PH A una solución de fosfina triarilo ( 28. Og, 80.8mmol) en THF (210mL) se le agrega Li (1.17g, 2.08 eq) en porciones . Luego la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se sofoca al agregar agua a 0°C, y se agita hasta que todo el sólido se disuelva. La capa orgánica combinada que se extrae con éter (3 x 40mL) se lava con HCl (1-2% acuoso, luego con agia (40mL x 3). Secándose sobre Na2S04, el producto se obtiene mediante destilación luego de que el solvente se evapora: 16. Og, 160~165°C/0.2mm Hg. A una solución de (li?, 1 ' i?Abiciclopentil- (25, 2 ' 5) -diol (lg, 5.87 mmol) y trietilamina (2.13mL) en CH2CI2 (40mL) se agrega mediante goteo una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.973mL) en CH2C12 a 0°C. Luego de 30 minutos a 0°C la mezcla de la reacción se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se sofoca mediante una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(25mL) . La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 20mL) y la solución orgánica combinada se seca sobre Na2S0 . Luego de la evaporación del solvente, se obtiene un sólido blanco, bis (metanosulfonato) de (li?, 1 'i?Abiciclopentil- (25, 2 ' 5) -diol, que se utiliza directamente para el siguiente paso. Los datos para el compuesto son como siguen: A NMR (CDC13, 200 MHz) d 5.01 (m, 2 H) , 3.04 (s, 6H) , 2.17 (m, 2H) , 2.15-1.65 (m, 10H) , 1.43-1.52 (m, 2H) ; 13CNMR d 86.8,' 48.2, 38.4, 32.8, 27.4, 22.5.
A una solución de diarilfosfina (3.19g) en THF (140mL) se agrega n-BuLi en hexano (7.7mL, 1.6M) a -78°C durante 5 minutos por medio de una jeringa. La solución naranja resultante se entibia a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Luego de enfriar la mezcla a -78°C, se agrega bismesilato de (li?, l'i?, 25, 2'5)-l,l'-biciclopentil-2, 2 ' -diol en THF (20mL) durante 30 minutos. La solución naranja resultante se entibia a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución de la suspensión blanca se hidroliza con una solución de NHC1 acuosa saturada. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 20mL) , y la solución orgánica combinada se seca sobre NaS04 anhidro. Luego de la remoción de los solventes bajo presión reducida, el residuo se disuelve en CH2C12 (90mL) , luego se trata con BH3 THF (19 ml . ) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de la reacción se agrega a una solución acuosa de NHC1 y se extrae con CH2C12 (3 x 50mL) , . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidra. Luego de la evaporación del solvente bajo reducida, el residuo se somete a una cromatografía columnar en gel de sílice. El producto fue el bisborano de (li?, l'i?, 2R, 2 'i?) -1, 1 'Bis (2-diarilfosfino) ciclopentilo, deseado que se forma con una producción de l.Og. Los datos para el compuesto son como sigue: [aJ25D=-9.63 (c 1.36, CHCI3); 1HNMR (CDC13, 300 MHz) d 7.25 ~ 7.21 (m, 4H) , 7.07 (s, 2H) , 7.00 - 6.98 (m, 4H) , 6.94 (s, 2H) , 2.40 (s, 12H) , 2.34 (s, 12H) , 2.33 - 2.19 (m, 2H) , 1.83 ~ 1.29 (m, 14H) ; 13C NMR (CDC13) d 139.9 - 125.2 (Ph) , 47.6 ~ 47.1 (m) , 39.1 (d, 14.0 Hz) , 30.9 (m) . 22.4 (m) , 21.4, 21.3; 31P NMR (CDCI3) d -16.9. El (2R, 2'R)-Bis(diarilfosfino)-(li., l'R)-diciclopentano se hace como sigue: a una solución anterior del complejo de borano de la fosfina (0.95g, mmol) en CH2C12 (14.6mL) se le agrega un complejo de ácido tetrafluorobórico -éter de dimetilo (1.79mL) por goteo por medio de una jeringa a -5°C. Luego de la adición, la mezcla de la reacción se le permite entibiarse lentamente a temperatura ambiente, y - se agita durante 20 horas. La mezcla se diluye con CH2CI2 y se neutraliza con una solución saturada de NaHC03 acuosa. La capa acuosa se extrae con CH2C12 . La solución orgánica combinada se lava con salmuera, luego con agua y luego se seca sobre Na2S0 . La evaporación del solvente proporciona una fosfina pura.
Síntesis de PennPhos La síntesis del PennPhos y muchos de sus derivados se describe en la solicitud codependiente no. 08/876,120. Refiriéndose al Esquema 2, los detalles adicionales de la síntesis se exponen a continuación. Para sintetizar l,4-Dimetilciclohexano-l,4-dieno, se cargan 250mL de etilamina a un matraz de ÍL adaptado con un dedo refrigerante (-78°C) y una barra de agitación, si la solución se enfría a 0°C. Luego se agrega p-xileno anhidro (54.9g, 64ml, 517mmol) seguido de la adición de alcohol etílico (3 x 60 ml) . Se agregan alambres de Litio (5.6g) luego de cada porción de alcohol etílico (en total 16.8g de litio se agregan) . Luego de 3 horas, la mezcla se sofoca con agua helada (se desarrolla calor) . La capa acuosa se extrae con éter (3 x 150mL) , luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro . El solvente se remueve mediante una evaporación giratoria. El residuo se destila y el producto (30g, 53.7%) se recolecta a 135-140°C. Se sintetiza (1£T, 2R, 4S, 5R) - (+) -2, 5- Dimetilciclohexano-l,4-diol como sigue. Se carga un matraz de 500 mL provisto de un septo de goma y una barra magnética de agitación con IpcBH2 (se asume 0.6M, 300ml, ld.lmmol) en éter y se enfría a -25°C. El IpcBH2 se deriva a partir de (1 i?) - (+) -a-pineno, 98%, 92+% de exceso enantiomérico, obtenido de Aldrich Chenical Co.; como en el ejemplo previo, la quiralidad del producto puede revertirse utilizando el (1 5) (-) -a-pineno . Se agrega 1,4-Dimetilciclohexano-1, 4-dieno (7.5g, 69.3mmol) por medio de una jeringa durante 4 minutos. Los reactivos se agitan durante 24 horas a -25°C y durante 24 horas a 0°C. La mezcla se sofoca con metanol (12.8ml, 316mmol) por goteo a -25°C (se desarrolla hidrógeno) . La solución se transfiere a un matraz de 2L y se enfría a 0°C, luego se oxida mediante una sucesiva adición lenta de hidróxido de sodio (4M, 119ml, 475mmol) y peróxido de hidrógeno (30%, 49mL, 475mmol) . La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. Se separan dos capas. La capa acuosa se extrae con éter (3 x 150mL) . La porción orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se remueve bajo un vacío. El residuo aceitoso se somete a una cromatografía rápida (gel de sílice, 5:1 cloruro/acetona de metileno) y primero dio un alcohol de pineno, Ci-diol simétrico y luego el C2-diol simétrico deseado como un sólido blanco (5.5g, 55%, 96% de exceso enantiomérico utilizando una columna GC Supleco ß-120) . Se sintetiza ( 1S, 2R, 4S, 5R) -Dimetilciclohexano-1,4-dimesilato como sigue. A una solución de (15, 2R, 4S, 5R) - Dimetilciclohexano-1, 4-diol (16g, lllmmol) y trieltilamina
(37.6mL, 267mmol) en cloruro de metileno seco (500mL) se le agrega por goteo la solución de cloruro de metanoeulfonilo (17.3mL, 221.3) en cloruro de metileno (30mL) a 0°C. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se sofoca con una solución de cloruro de amonio saturada (200mL9 a 0°C. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 150mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo un vacío, dando un sólido amarillo claro. El producto se hace pasar a través de una columna corta de gel de sílice que se eluye con cloruro de metileno, lo cual proporciona el producto deseado como un sólido blanco (33.3g, 99.9%). Para hacer borano de (1S, 2R, 4S, 5R) -) (+) -2, 5-Dimetil-7-fenil-7-fosfabiciclo[2.2.1Jheptano (Figura 2;
(5)), n-BuLi (34.5mL de una solución de 1.6M en -hexano, 55mmol) se le agrega por medio de una jeringa a -78°C durante 20 minutos a fenilfosfina (3.0ml, 27.3mmol) en THF (200mL) . Luego la solución naranja se entibia a temperatura ambiente y se agita durante una hora a temperatura ambiente. A la suspensión naranja-amarilla resultante se agrega una solución de Bis- (metanosulfonato) de (15, 2S, AS, 55) -2, 5-dimetilciclohexano-l, 4-diol (8.25g, 27.5mmol) en THF (lOOmL) durante 15 minutos. Luego de que la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, la suspensión amarillo pálido se hidroliza con una solución saturada de NHC1. La mezcla se extrae con éter (2 x 50mL) , la solución orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Luego de la filtración, los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (lOOmL) , se trata con BH3-THF (40mL de una solución de l.OM en THF, 40mmol) y la mezcla se agita durante la noche. Luego se vierte sobre una solución saturada de NH4C1 y se extrae con CH2CI2 (3 x 50mL) . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2SÜ2 anhidro y se filtra, el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se somete a una cromatografía en una columna de gel de sílice, se eluye con hexano/ CH2CI (4:1) proporcionando el producto como un sólido blanco. Producción: 1.95g, (31%). Los datos para el compuesto son como sigue: [aJ25D = +59.5° (c 1.07, CHCI3) . A NMR (CDCI3) d 7.60-7.30 (m, 5 H, C6H5) , 2.60-2.40 (m, 2 H, CHP(BH3)Ph), 2.15-2.05 (m, 1 H CH) , 2.04-1.80 (m, 4 H; CH2) , 1.65-1.50 (m, 1 H, CH) , 1.32 (d, 3J(HH) = 6.5 Hz, 3 H, CH-3) , 0.59 (d, 3J(HH) = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.6-0.2 (br, BH3)- 13C-NMR (CDCl3) d 131.74 (d, 2J(PC) = 7.3 Hz, Corto), 130.56 (d, ?J(PC) = 43.9 Hz, Cip?O) , 129.92 (d, 4J(PC) = 2.0 Hz, Cpara) , 128.44 (d, 3J(PC) = 8.6 Hz, Cmeta) , 43.07 (d, J ( PC ) = 30.5 Hz , CHP(BH3)Ph) , 40.85 (d, A(PC) = 31.6 Hz, CHP(BH3)Ph), 36.27 (CH2) , 36.67 (d, 3J(PC) =13.5 Hz, CH2) , 35.91 (d, 2J(PC) = 3.5 Hz, CH) , 34.65 (d, 2J(PC) = 9.8 Hz, CH) , 20.78 (CH3) , 20.53 (CH3) , 31P-NMR
(CDCl3) d 36.3 (d, ancho, A(PB) = 58.8 Hz) ; HRMS calculado para C14H22BP: 232.1552 (M+) ; se encontró: 232.1578; C?4H?9P: 218-1224 (M+ — BH3 ) ; se encontró: 218.1233. El borano de (IR, 2R, AR, 5R) - (+) -2 , 5-Diisopropil-7-fenil-7-fosfabiciclo [2.2. ljheptano (Figura 2, (6)) se sintetiza utilizando el mismo procedimiento que en la preparación de (5), con una producción del 50%. El producto se caracteriza como sigue: [aj25 D = + 25.5°C (c 1.02, CHC13)-1H-NMR (CDCI3) d 7.55-7.30 (m, 5 H, C6H5) , 2.85-2.70 9 (m, 2 H, CHP(BH3)Ph), 2.30-2.20 (m, 1 H CH) , 2.18-2.00 (m, 1 H; CH) , 1.95-1.65 (m, 4 H, CH2) , 1.40-1.20 (m, 2 H, CH) , 1.03 (d, 3J(PH) = 6.5 Hz, CH3) , 0.87 (d, 3J(PH) = 6.7 Hz, CH3), 0.85 (d, 3J(PH) = 7.4 Hz CH3) , 0.53 (s, amplio, 3 H, CH3) , 1.5-0.2 (amplio, BH3)- 13C-NMR (CDCI3) d 131.19 (d, 2J(PC) = 8.3 Hz, Corto) , 130.71 (d, ?J(PC) =
45.2 Hz, C1DSO) , 129.97 (d, ßJ(PC. 2.5 Hz, Cpara), 128.45
(d, 3J (PC) = 9.5 Hz, Cmeta) , 50.30 (d, A (PC) = 2.1 Hz, CH) , 48.77 (d, 2J(PC) = 9.7 Hz , CH) , 38.27 (d, A(PC) = 30.5 H2 CHP(BH3)Ph), 36.81 (CH2) , 36.71 (d, ^(PC) = 31.5 Hz , CHP(BH3)Ph), 34.73 (d, 3J(PC) =13.7 Hz, CH2), 31.92 (CHMe2), 31.12 (CHMe2), 22.41 (CH3), 21.55 (CH3), 20.73 (CH3) , 20.10 (CH3) ; 31P-NMR (CDC13) d 36. d (d, amplio, A(PB) = 51.4 Hz) . (li?, 2S, AR, 55)- (+) -2, 5-Dimetil-7-fenil-7-fosfabiciclo[2.2. IJheptano (7). A una solución del complejo correspondiente de borano de la fosfina (5, 1.0 g, 4.31mmol) en CH2CI2 (22mL) se le agrega un complejo de ácido tetrafluorobórico- éter de dimetilo (2.63mL, 21.6, mmol) por goteo por medio de una jeringa a -5°C. Luego de la adición, se permite que la mezcla de la reacción se entibie lentamente, y se agita a temperatura ambiente. Luego de 20 horas, el 31P-NMR muestra que la reacción ha terminado, se diluye por CH2CI2 y se neutraliza por una solución acuosa de NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrae con CH2C12. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, luego con agua, y se seca sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona un producto puro de fosfina, que se confirma mediante NMR. Producción: 0.9 g (96%). Los datos para el compuesto son como sigue, [aj25 D = -92.5° (c 2.3, tolueno); x H- MR (CDCI3, 360 MHz), d 7.38-7.34 (m, 2H) , 7.26-7.21(m, 2H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 2.60-2.54 (m, 2H) , 1.89-1.62 (m, 5H) , 1.44-1.42 (m, 5H) , 1.16 (d, J = 6.12 Hz, 3H) , 0.55 (d, J = 6.95 Hz, 3H) ; 13 C NMR (CDC13) d 138.68 (d, J = 29.3 Hz) , 131.42 (d, J = 13.0Hz), 127.88 (d, J = 2.35 Hz) , 126.57 (s) , 47.34 (d, J = 13.5 Hz), 45.26 (d, J = 10.2 Hz) , 39.21 (d, J = 6.7 Hz) , 39.21 (d, J = 5.3 Hz), 38.74 (d, J = 6.7 Hz) , 34.69 (d, 17.2 Hz) , 22.37 (d, J = 7.8 Hz), 21.52 (s); 31P NMR (CDC13) d -7.29. Me-PennPhos : 1 , 2-Bis ( (15, 2R, AS, 5R) -2 , 5-Dimetil-8-fenilfosfabiciclo[2.2. IJheptil) benceno. A la suspensión de NaH (8.0g, 333mmol) en THF (200 ml) , enfriada a 0°C, se agrega 1, 2-difosfinobenceno (4.0ml, 30.4mmol) seguido de HMPA (80ml) . La suspensión naranja resultante se agita a 0°C durante 1 hora. Se agrega dimesolato de (15, 2S, AS, 55) -2 , 5-dimetilciclohexano-l, 4-diol (18.3g, 60.9mmol) en THF (150mL) durante 20 minutos. La suspensión rojo-naranja resultante se agita a temperatura ambiente durante 3.5 días, se hidroliza con NaCl-H20 y luego se extrae con hexano (2 x lOOmL) . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04. Luego de la filtración, los solventes se remueven bajo una presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluye con hexano. Producción: 3. Og (27.5%). Los datos para el compuesto son como sigue: ); x H-NMR
(CDCI3) : d H = 7.25-7.10 (1M, 2 H, aromático), 7.08-6.95
(m, 2 H, aromático), 3.21 (d, amplio, 2 H, J(PH) = 14.5
Hz, PCH) , 2.58 (d, amplio, 2 H, 2J(PH) = 13.4 Hz, PCH) ,
1.90-1.60 (m, 12 H) , 1.55-1.35 (m, 2 H) , 1.17 21 (d, 6 H, 3J(HH) = 6.3 Hz, CH3), 0.6H, 3J(HH) = 6.3 Hz, CH3) , CH. 13C-NMR (está fuera de primer orden, CDCl3) : dC = 143.94, 143.66, 143.48, 143.20, 131.05, 131.00, 130.93, 126.33, 46.24, 46.20, 46.17, 46.13, 45.92, 45.69, 45.61, 45.38, 40.17, 40.05, 39.89, 39.73, 39.61, 39.52, 39.33, 39.29, 39.26, 34.76, 34.61, 34.51, 34.41, 34.26, 22.69, 22.65, 22.61, 20.82. 31P-NMR (CDC13) : dP = -7.3 ppm. i-Pr-PennPhos: l,2-Bis{(l?, 2R, 4R, 5R)-2,5-bis-isopropil-8-fenilfos-fabiciclo[2.2. l]heptil}benceno. Se mezclan 1, 2-difosfinobenceno (0.4ml, 3.04mmol) y NaH (0.9g, 37.5mmol) en THF (50ml) y se enfrían a 0°C. Se agrega HMPA (8.5ml, 49mmol) . La suspensión naranja resultante se agita a 0°C durante 1 hora y luego se agrega dimesolato de (25, 2S, AS, 55) -2, 5-dimetil-ciclohexano-l,4-diol (2.17g,
6.08mmol) en THF (40ml) durante 10 minutos. La suspensión rojo-naranja resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Luego de enfriarse a 0°C, se hidroliza con NaCl-H2? y se extrae con hexano (2 x 50mL) . La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y y se filtra. Los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye con hexano. Producción: 0.6g (42%). Los datos para el compuesto son como sigue: H-NMR
(CDCI3) : d H = 7.20-7.10 (m, 2 H, aromático), 7.05-6.90 (m, 2 H, aromático), 3.38 (d, amplio, 2 H, 2J(PH) = 14.2 Hz, PCH), 2.85 (d, amplio, 2 H, 2J(pH) = 13.5 Hz, PCH), 1.85-1.45 ( , 12 H) , 1.30-1.08 (m, 4 H) , 1.03 (d, 6 H, 3J(HH) = 6.4 Hz, CH3), 0.96 (d, 3J(HH) = 5.6 Hz , CH3) , 0.86 (d, 6 H, 3J(HH) = 6.5 Hz , CH3) , 0.47 (s, 6 H, CH3) ; 13C-NMR (está fuera de primer orden, CDC13) : dC = 143.97, 143.62, 143.56, 143.50, 143.45, 143.09, 130.96, 130.90, 130.86, 126.11, 54.10, 54.06, 48.65, 48.56, 48.46, 42.02, 41.96, 41.24, 41.20, 41.18, 41.14, 37.94, 37.77, 37.60, 37.46, 33.29, 33.27, 33.24, 31.69, 23.45, 23.40, 23.35, 22.22, 20.97, 20.54. 31P-NMR (CDC13): dP = -8.7 ppm.
Síntesis de BICPO Los datos para el compuesto de fosfinita son como sigue: A-NMR (CDCI3) : d 7.50- 7.43 ( , 8H) , 7.36 - 7.26 (m, 12 H) , 4.22 - 4.20 (m, 2 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.82 - 1.66
( , 8 H) , 1.59 - 1.53 (m, 2 H) , 1.28 - 1.21 (m, 2 H) ; 31,
NMR (CDCI3 ) : dP = 106 . 7 ; 13C-NMR ( CDCI3 ) : d 143 . 1 142.70
(m) , 130.38 - 130.07 (m) , 128.90 (s) , 128.18 - 128.08 (m) , 85.56 (d, J = 17.9 Hz) , 49.29 (d, J = 6.52 Hz) , 33.78 (d, J = 5.61 Hz), 27.06 (s) , 22.59 (s) , MS m/z: 538, 461, 383, 353, 337, 201, 185, 151, 135. 77: HRMS calculado para C34H36O2P2) (M+) : 538.2190; se encontró: 538.2156. El enantiómero, (IR, l'R, 2R, 2'R)-BICPO se hace al convertir las configuraciones absolutas de las posiciones 2,2' de (IR, l'R)-biciclopentil-(2S, 2 'S) -diol en (IR, l'R) -biciclopentil- (2R, 2 'R) -diol por medio de una reacción Mitsunobu. Este proceso es descrito en su totalidad por M. J. Arco, et al., J. Org. Chem. 1976. Al . 2075 y D. L. Hughes, L. Org. React . 1992. A2, 387, que se incorporan aquí para su referencia. Por lo tanto, un nuevo ligando guiral de bifosfinita (IR, l'R, 2R, 2'R)-BICPO que tiene la misma configuración como el (IR, l'R, 2R, 2'R)-BICP original se hace según el esquema de reacción anterior, pero con una producción del 74.4%. Se pueden utilizar otros métodos para obtener el producto quiral con la configuración enantiomérica deseada, como se describe aquí en conexión con el BICP, y en la solicitud original codependiente no. 08/876,120. Las condiciones de reacción y los reactivos empleados solamente son ejemplificantes, no se pretende que sean limitantes de la invención. Otras modalidades de la invención son aparentes para aquellos diestros en la técnica en consideración de la especificación y práctica de la invención descrita aquí. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren solo como ejemplificantes, con un verdadero alcance y espíritu de la invención que se indica mediante las siguientes reivindicaciones .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (9)
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES . Un ligando quiral de bifosfinita que tiene una flexibilidad conformacional restringida, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de un compuesto (2,2') -Bis (diarilfosfinoxil) -(1,1') -diciclo sustituido o no sustituido que tiene carbonos saturados en las posiciones 2,2',1 y 1'. . El ligando quiral de bifosfinita en conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este ligando es (2S, 2 'S) -bis (difenilfosfinoxil) - (IR, 1 'R) -dicicloalcano sustituido o no sustituido. . El ligando guiral de bifosfinita en conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este ligando es (2R, 2'R) -bis (difenilfosfinoxil) - (IR, 1 'R) -dicicloalcano sustituido o no sustituido. . El ligando quiral de bifosfinita en conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este ligando es (2S, 2 'S) -bis (difenilfosfinoxil) - (IR, 1 'R) -diciclopentano . 5. El ligando quiral de bifosfinita en conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este ligando es (2R, 2 'R) -bis (difenilfosfinoxil) - (IR, l'R) -diciclopentano. 6. El ligando en conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue además comprende un grupo difenilo que tiene oxígenos enlazados en las posiciones 2 y 6', en donde un fósforo en cada grupo diarilfosfinoxilo se enlaza a estos oxígenos, y en donde las posiciones 3, 5, 3' y 5' de este grupo difenilo se sustituyen con sustituyentes alquilo o alcoxilo. . El ligando en conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque estas posiciones 3, 5, 3' y 5' se sustituyen con sustituyentes de metilo, ter-butilo ó metoxilo . . Un método para la hidroformilación de un sustrato orgánico, caracterizado porque comprende poner en contacto este sustrato con un catalizador que comprende un metal de transición y un ligando en conformidad con la reivindicación 6. . Un método para la síntesis de un producto quiral con un exceso enantiomérico, caracterizado porque comprende el hacer reaccionar un complejo de metales de transición de un ligando quiral en conformidad con la reivindicación 1, con un dehidroaminoácido. 0. El método en conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque este metal de transición es un metal del grupo VIII, y este producto quiral es un aminoácido quiral . 1. El método en conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque este metal de transición es rodio. 2. Un ligando quiral de bisfosfina para llevar a cabo la síntesis asimétrica, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de un compuesto (2,2')-bis (diarilfosfino) -1, 1 ') -diciclo que tiene carbonos saturados en las posiciones 2,2',1 y 1', y en donde cada arilo es 3,5-alquilo sustituido ó 4-alquilo sustituido. 3. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque este arilo es 3,5-alquilo sustituido. 4. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2 , 2 ' ) -bis (3 , 5-dimetilfenilfosfino) - (1, 1 ' ) -dicicloalcano . 5. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2, 2 ') -bis (3 , 5-di-tert-butilfenilfosfino) -(1, 1 ') -dicicloalcano . 6. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2 , 2 ' ) -bis (3 , 5-dimetilfenilfosfino) - (1,1')-diciclopentano. 7. El ligando guiral en conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2 , 2 ') -bis (3 , 5-di-tert-butilfenilfosfino) -(1, 1 ') -diciclopentano. 8. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2 , 2 ') -bis (4-metil fenilfosfino) - (1, 1 ') -diciclopentano. 9. El ligando quiral en conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque este ligando comprende un enantiómero de (2 , 2 ' ) -bis (4-tert-butil fenilfosfino) -(1, 1 ') -diciclopentano. 0. Un método para la síntesis de un producto quiral en un exceso enantiomérico para un sustrato orgánico, caracterizado porque comprende una hidrogenación asimétrica catalizada por metal, en donde esta hidrogenación asimétrica comprende el paso de hacer reaccionar este sustrato orgánico en presencia de un catalizador, en donde este catalizador comprende un metal de transición y un ligando quiral, y este ligando quiral comprende un compuesto fosfabiciclo[2.2. ljheptilo . 1. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este ligando quiral es un enantiómero de 1, 2-bis{2 , 5-endo-dialquil-7-fosfabiciclo[2.2. ljheptilj-benceno .
- 2. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este ligando quiral es de l,2-bis{(lR, 2S, 4R, 5S) -2, 5-endo-dialquil-7-fosfabiciclo[2.2. l]heptil}benceno .
- 3. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este sustrato orgánico es una cetona.
- 4. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este sustrato orgánico es una cetona sin los heteroátomos coordinadores.
- 5. El método en conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque este metal de transición es un metal del grupo VIII y esta hidrogenación asimétrica catalizada se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado a partir del grupo que consiste de sales de bromuro y bases débiles no coordinadoras.
- 6. El método en conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque esta cetona es acetofenona y este metal del grupo VIII es rodio.
- 7. El método en conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque estas bases débiles no coordinadoras se seleccionan a partir del grupo que consiste de 2,6-lutidina y 2 , 4, 6-colidina .
- 8. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este sustrato orgánico es un acetato de enol cíclico y este producto quiral es un alcohol secundario.
- 9. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este sustrato orgánico es un éter enol y este producto quiral es un éter quiral. 30. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este exceso enantiomérico de este producto quiral es mayor que aproximadamente el 80%. 31. El método en conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque este exceso enantiomérico de este producto quiral es mayor que aproximadamente el 90%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/065,577 | 1997-11-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00004629A true MXPA00004629A (es) | 2001-07-03 |
Family
ID=
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