CN109535018B - 一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于不对称合成领域，公开了一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法，以手性磷酸或手性磷酸盐为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到式C化合物：
Figure DDA0001898732360000011
其中，R1选自烷基或苄基，R2选自烷基、烷氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自烷基、烷氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸酯基、氰基、卤素、醛基。本发明的方法催化效果好，底物适用范围广，催化效率高，操作简单，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等优点，具有非常良好的工业化应用前景。

Description

一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法
技术领域
本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法。
背景技术
非C2对称的NOBIN(2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘)是具备1,1'-联萘骨架的轴手性对映体分子，可以作为手性诱导配体用于各种反应，它与BINOL(1,1'-双-2-萘酚)的出现彻底改变了不对称催化领域，因为此前通过常规化学方法从前手性底物获得高纯度手性产物是很困难的。自1990年以来，BINOL及其衍生物已被广泛用作不对称合成中的催化剂或配体。然而，从BINOL获得对映选择性的NOBIN仍然需要很长的合成路线，并且原子经济性低。这促使化学家通过氧化偶联和光学拆分来获得轴手性的NOBIN，但这些方法效率很低。
氧化交叉偶联是获得外消旋1,1'-联萘的常用策略，然而，对映特异性差、底物适用范围窄以及产物难以分离限制了其应用。因为缺乏有效的对映选择性合成方法，导致NOBIN商业化的生产成本很高，这反过来又极大地阻碍了相关研究领域的发展，不过过去几十年，在开发NOBIN的应用方面仍然取得了相当大的进展。
NOBIN衍生物以及MAP型配体是高效的手性配体，可以用于多种不对称反应，这些轴手性骨架与其他经典催化剂或配体的协同作用通常会影响化学转化。
Figure BDA0001898732350000011
由于芳环的亲核性质，尤其是具有羟基取代的芳环，使得2-萘胺与2-萘酚的直接偶联难以实现。因此，寻找光学纯联芳化合物的通用且稳定的催化方法具有重要的合成意义，将为对映选择性催化转化的出现奠定基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种不对称催化合成联萘酚胺的方法。
本发明的另一目的是提供该方法涉及的中间体化合物。
为了解决现有技术存在的困难，将亲核芳基转为亲电性质然后进行手性芳基C-H/C-H交叉偶联可能是一种可行的途径。手性亲电催化剂与连接在芳烃上的共轭官能团的相互作用可以增强芳环的亲电性，同时施加空间位阻以抑制1,2-加成。
考虑到轴手性控制通常需要温和的催化条件，这使得氧化还原中性芳基-芳基交叉偶联的实现面临困难。之前有研究者通过芳烃极性翻转(API)策略实现了吲哚的有机催化不对称芳基化，表明偶氮基团是芳烃的理想活化和导向基团，而且，偶氮官能团可以为二芳基化合物NOBIN提供氮源。
为了获得新颖、简洁和实用的合成方法，发明人探索将偶氮-芳基底物用于氧化还原-中性交叉偶联，从而不对称构建NOBIN衍生物。
一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法，包括以下步骤：以手性磷酸或手性磷酸盐为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到式C化合物：
Figure BDA0001898732350000021
其中，R1选自烷基或苄基，R2选自烷基、烷氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自烷基、烷氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸酯基、氰基、卤素、醛基。
需要强调的是，R2并非局限于偶氮萘环的C5、C6、C7、C8位取代，而是在C3、C4、C5、C6、C7、C8位取代均可；同理，R3并非局限于2-萘酚的C5、C6、C7、C8位取代，而是在C3、C4、C5、C6、C7、C8位取代均可。
在优选的方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸甲酯基、羧酸乙酯基、氰基、卤素、醛基。
在更优选的方案中，所述R1选自甲基、乙基、异丙基、苄基，R2选自甲基、甲氧基、苯基、氰基、氯、溴，R3选自甲基、甲氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸甲酯基、氰基、溴、CHO。
在优选的方案中，所述手性磷酸选自
Figure BDA0001898732350000022
所述手性磷酸盐选自
Figure BDA0001898732350000023
其中，Ar选自4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、1-萘基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、4-(2-萘基)-苯基；M选自Na、Mg、Ca、Zn，x为1或2。
在优选的方案中，所述手性磷酸或手性磷酸盐的用量至少是3.25mol％。
在优选的方案中，所述反应中加入InCl3、ScCl3、BiCl3、CeCl3、ZrCl4、CuCl2、NiCl2、MgCl2、YbCl3、ZnCl2、AgBArF、Zn(BArF)2(CH3CN)6中的一种或两种作为添加剂。
在优选的方案中，所述添加剂的用量至少是2.5mol％。
在优选的方案中，所述添加剂与手性磷酸或磷酸盐的摩尔比例为1：1～2。
在优选的方案中，所述反应的温度为-30℃以上。
在优选的方案中，所述反应以二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或环己烷为溶剂，至少反应3h。
在优选的方案中，该方法还包括以下步骤：
化合物C经雷尼镍氢化得到联萘酚胺，
Figure BDA0001898732350000031
一种合成联萘酚胺的中间体，其结构为：
Figure BDA0001898732350000032
其中，R1选自烷基或苄基，R2选自烷基、烷氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自烷基、烷氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸酯基、氰基、卤素、醛基。
在优选的方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸甲酯基、羧酸乙酯基、氰基、卤素、醛基。
在更优选的方案中，所述R1选自甲基、乙基、异丙基、苄基，R2选自甲基、甲氧基、苯基、氰基、氯、溴，R3选自甲基、甲氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸甲酯基、氰基、溴、CHO。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“苯基”指-Ph。
术语“氰基”指-CN。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“乙酰氧基”指-AcO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“BArF”指[3,5-(CF3)2C6H3]4B。
本发明具有以下有益效果：
1、催化效果好，通过采用合理设计的两个芳基配体的氧化还原中性交叉偶联，以很高的产率和对映体纯度获得联萘酚胺中间体，成功地避免了传统氧化交叉偶联反应中普遍存在的同型偶合副产物问题，所得中间体经过镍催化加氢即可得到联萘酚胺及其衍生物，ee值没有下降。
2、底物适用范围广，为对映选择性合成联萘酚胺及其衍生物提供了一种新途径，为探索联萘酚胺类催化剂的应用奠定了基础。
3、催化效率高，催化剂用量小，可以在短时间内得到产物。
4、本发明操作简单，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等优点，具有非常良好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60GF254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)。1H NMR和13C NMR使用Bruker 400MHz或者500MHz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在13C NMR中，δ表示化学位移。通过Agilent手性HPLC仪器和大赛璐CHIRALCEL、CHIRALPAK色谱柱测定对映体过量值。高分辨质谱(HRMS)使用Q-Exactive(Thermo Scientific)Inc质谱设备。
实施例1
底物的合成
偶氮萘衍生物1(化合物A)可以通过文献Qi,L.-W.；Mao,J.-H.；Zhang,J.；Tan,B.Nat.Chem.2018,10,58-64.披露的方法合成。
取代的2-萘酚2(化合物B)可以通过文献Chen,Y.-H.；Cheng,D.-J.；Zhang,J.；Wang,Y.；Liu,X.-Y.；Tan,B.J.Am.Chem.Soc.2015,137,15062-15065.披露的方法合成。
底物2a可以商业化购买。
实施例2
手性磷酸盐的制备
参考文献Manabu,H.；Katsuhiko,M.；Toshikatsu,M.；Kazuaki,I.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,3823-3826.披露的方法。
磷酸钠盐：在氩气气氛下，向干燥的Schlenk管中加入CPA(0.5mmol)、NaOMe(0.5mmol)、DCM(5mL)和MeOH(5mL)，在60℃下搅拌12小时后，真空除去溶剂，然后加入DCM(5mL)并再次除去，得到钠盐，为白色固体。
磷酸钙盐：在氩气气氛下，向干燥的Schlenk管中加入CPA(1mmol)、Ca(OMe)2(0.5mmol)，DCM(5mL)和MeOH(5mL)。在60℃下搅拌12小时后，真空除去溶剂，将得到的固体溶于DCM(100mL)中。然后过滤溶液以除去少量不溶的Ca(OH)2并浓缩，得到粗制浅黄色产物，将其分散在己烷和DCM(v/v＝50：1)的溶液中。随后，在超声条件下将该混浊液体摇动5分钟，过滤并用己烷洗涤，得到纯钙盐，为白色固体。
磷酸镁盐：使用Mg(OtBu)2作为反应试剂，合成步骤与磷酸钙盐相同。
Figure BDA0001898732350000051
Figure BDA0001898732350000061
使用上述方法，得到(S)-C1a，98％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.66(m,8H),7.57(d,J＝8.2Hz,4H),7.46–7.43(m,4H),7.34–7.31(m,2H),7.00(s,2H),2.96–2.89(m,2H),2.78–2.73(m,2H),2.25–2.20(m,8H),1.95–1.89(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.8(d,J＝3.4Hz),142.4,141.1(d,J＝2.8Hz),140.2,139.0,137.5,133.5(d,J＝2.8Hz),130.1,129.8,128.9,128.0,127.1,126.5,125.7,59.6,38.3,28.3,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C43H35O4NaP,m/z:669.2165,实测值:669.2142。
使用上述方法，得到(S)-C1b，93％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.67(m,16H),7.58(d,J＝8.0Hz,8H),7.46–7.44(m,8H),7.35–7.33(m,4H),7.00(s,4H),2.95–2.88(m,4H),2.77–2.72(m,4H),2.25(s,12H),2.22–2.19(m,4H),1.93–1.87(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.9(d,J＝8.0Hz),142.3,141.2(d,J＝2.6Hz),140.2,139.1,137.4,133.4(d,J＝2.9Hz),130.2,129.8,128.9,127.9,127.2,126.5,125.7,59.6,38.4,28.3,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.4.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C86H69O8MgP2,m/z:1315.4313,实测值:1315.4423。
使用上述方法，得到(S)-C1，92％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.68(m,16H),7.60–7.58(m,8H),7.47–7.44(m,8H),7.35–7.34(m,4H),7.00(s,4H),2.95–2.89(m,4H),2.77–2.72(m,4H),2.25(s,12H),2.23–2.19(m,4H),1.94–1.87(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.7(d,J＝7.8Hz),142.3,141.2(d,J＝2.6Hz),140.2,139.0,137.5,133.4(d,J＝2.9Hz),130.2,129.9,128.9,128.0,127.2,126.5,125.8,59.6,38.4,28.2,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-12.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C86H69O8CaP2,m/z:1331.4088,实测值:1331.4078。
使用上述方法，得到(S)-C2，96％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.1Hz,8H),7.61(d,J＝8.1Hz,8H),7.00(s,4H),2.96–2.89(m,4H),2.77–2.72(m,4H),2.24–2.20(m,16H),1.93–1.86(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.9,143.7(d,J＝8.0Hz),143.5,141.2(d,J＝2.8Hz),132.6(d,J＝2.9Hz),130.2,129.9,128.5,126.3(q,J＝31.2Hz),124.3(q,J＝3.8Hz),124.7(q,J＝270.0Hz),59.6,38.4,28.3,18.0.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-12.3.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C66H49O8CaF12P2,m/z:1299.2332,实测值:1299.2321。
使用上述方法，得到(S)-C3，95％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,8H),7.90(s,4H),7.13(s,4H),2.98–2.91(m,4H),2.79–2.74(m,4H),2.26–2.22(m,16H),1.97–1.91(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ144.4,143.9(d,J＝8.0Hz),142.2,141.3(d,J＝2.9Hz),131.1(d,J＝2.8Hz),129.9,129.7,129.5(q,J＝32.1Hz),128.9,123.7(q,J＝270.9Hz),119.5,59.5,38.3,28.4,17.9.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-12.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.1.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C70H45F24O8P2Ca,m/z:1571.1827,实测值:1571.1764。
使用上述方法，得到(S)-C4，90％产率，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.84–7.69(m,12H),7.46–7.31(m,16H),6.77(s,4H),3.07–3.00(m,4H),2.87–2.81(m,4H),2.40–2.35(m,4H),2.24(s,12H),2.12–2.04(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,80℃)δ144.2(d,J＝8.1Hz),141.9,140.4,137.4,132.4,131.8,131.0,128.6,128.6,127.4,126.0,125.8,125.0,124.9,124.9,124.5,59.5,38.3,28.1,17.5.31P NMR(162MHz,DMSO-d6,80℃)δ-12.1.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C78H61O8CaP2,m/z:1227.3462,实测值:1227.3444。
使用上述方法，得到(S)-C5，91％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,4H),7.86–7.84(m,8H),7.82–7.78(m,8H),7.45–7.43(m,8H),7.09(s,4H),2.99–2.92(m,4H),2.80–2.76(m,4H),2.27–2.23(m,16H),2.00–1.94(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.8(d,J＝8.75Hz),142.4,141.3(d,J＝2.5Hz),137.4,133.9(d,J＝2.5Hz),133.0,131.7,130.3,128.8,128.2,128.0,127.8,127.3,126.5,125.6,125.3,59.7,38.5,28.3,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-12.5.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C78H61O8CaP2,m/z:1227.3462,实测值:1227.3442。
使用上述方法，得到(S)-C6，85％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,4H),8.00(d,J＝8.4Hz,4H),7.89–7.87(m,8H),7.61(d,J＝8.8Hz,4H),7.42–7.39(m,4H),7.34–7.29(m,8H),7.11–7.07(m,4H),6.76(s,4H),3.15–3.09(m,4H),2.96–2.91(m,4H),2.51–2.46(m,4H),2.26(s,12H),2.24–2.13(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ145.9(d,J＝7.8Hz),142.7,141.1,135.4,132.2,131.4,130.6,130.4,130.4,130.3,129.1,128.1,127.5,127.1,126.9,125.4,124.8,124.7,124.5,123.2,59.7,38.6,28.5,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C94H69O8CaP2,m/z:1427.4088,实测值:1427.4038。
使用上述方法，得到(S)-C7，86％产率，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.78–8.73(m,8H),8.01(s,4H),7.85(d,J＝7.8Hz,4H),7.64–7.47(m,20H),6.88(s,4H),3.12–3.04(m,4H),2.91–2.85(m,4H),2.44–2.40(m,4H),2.27(s,12H),2.18–2.12(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,80℃)δ144.4(d,J＝8.0Hz),142.2,140.4,135.7,132.3,131.4,131.3,130.9,129.1,129.1,129.0,128.5,127.6,126.4,126.0,125.9,125.8,125.4,122.3,122.1,59.5,38.4,28.1,17.5.31P NMR(162MHz,DMSO-d6,80℃)δ-12.4.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C94H69O8CaP2,m/z:1427.4088,实测值:1427.4050。
使用上述方法，得到(S)-C8，88％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,4H),7.99(d,J＝8.6Hz,8H),7.93–7.88(m,8H),7.78–7.75(m,16H),7.53–7.50(m,8H),7.04(s,4H),2.97–2.90(m,4H),2.76–2.74(m,4H),2.26–2.21(m,16H),1.96–1.90(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.7(d,J＝8.3Hz),142.4,141.2(d,J＝2.8Hz),139.2,137.4,137.2,133.4,132.2,130.3,130.0,128.5,128.2,128.1,127.5,126.4,126.1,126.0,125.0,124.8,59.7,38.4,28.3,18.1.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-12.1.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C102H77O8CaP2,m/z:1531.4714,实测值:1531.4702。
使用上述方法，得到(R)-C9，94％产率，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,4H),8.32(d,J＝8.5Hz,4H),8.25(s,4H),8.12(d,J＝8.2Hz,4H),7.99–7.97(m,12H),7.56–7.46(m,12H),7.32–7.29(m,4H),7.15(d,J＝8.6Hz,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.6(d,J＝10.0Hz),135.8,134.4,133.0,132.2,132.0,130.7,130.3,129.1,128.9,128.6,128.3,127.5,127.1,126.3,126.1,126.1,126.0,125.0,122.8.31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ2.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C80H49O8CaP2,m/z:1239.2523,实测值:1239.2515。
实施例3
添加剂的制备
AgBArF通过文献Oleksandr,S.；René-Chris,B.；Tobias,B.；Rubitha,S.；Doris,S.；Frank,H.；Ralph,P.；Max,v.D.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,776-781、Zhu,Y.-G.；Yu,B.Chem.-Eur.J.2015,21,8771-8780披露的方法制备。
将溶解有硝酸银(254mg，1.5mmol)的10mL水与溶解有NaBArF(886mg，1mmol)的乙醚(20mL)置于包裹有铝箔的分液漏斗，剧烈摇动5分钟，分离有机层并蒸发，得到AgBArF，为白色固体(920mg，95％产率)。
将AgBArF(920mg，0.95mmol)溶解在乙腈(10mL)和DCM(10mL)中，然后加入氯化锌(0.5当量)，并将反应混合物在光照下搅拌过夜，滤出沉淀物，减压除去溶剂，得到粗产物，将其分散在己烷和DCM(v/v＝1：1)的溶液中。随后，在超声条件下将该混浊液体摇动5分钟，过滤，并用己烷和DCM(v/v＝1：1)的溶液洗涤，得到纯的Zn(BArF)2(CH3CN)6，为苍白色固体，860mg，90％产率。
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.72(s,16H),7.58(s,8H),2.17(s,18H).13C NMR(125MHz,CD2Cl2)δ162.3(q,J＝50.4Hz),135.3,129.4(qq,J＝31.6Hz,J＝2.9Hz),125.1(q,J＝272.2Hz),118.1(q,J＝3.8Hz),117.7,2.4.19F NMR(376MHz,CD2Cl2)δ-62.8.11B NMR(128MHz,CD2Cl2)δ-6.6.HRMS(ESI)精确质量计算[BArF]-C32H12BF24,m/z:863.0654,实测值:863.0657。
实施例4
在氩气气氛下，将手性磷酸催化剂CPA(10mol％)和DCM(6mL)加入到干燥的Schlenk管中，向溶液中加入1a(0.11mmol)和2a(0.10mmol)，然后在室温下反应20小时，通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
Figure BDA0001898732350000091
3a产率16％，47％ee，3a-1产率30％，3a-2产率48％。
结果发现，副产物(3a-1和3a-2)是主要产物，目标产物3a的产率低于20％，在对映选择性方面，ee值为47％，这表明只使用手性磷酸效果不佳。
3a的表征数据：
Figure BDA0001898732350000092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.16(s,1H),7.95–7.88(m,3H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(q,J＝6.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(s,1H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.1,145.1,134.2,133.9,130.0,128.9,128.9,128.8,128.4,128.4,126.6,126.5,124.9,124.5,123.1,122.6,119.3,114.5,114.1,113.6,52.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C22H18N2O3Na,m/z:381.1210,实测值:381.1207.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.5min,tR(major)＝10.6min。通过将HPLC图谱与市售(S)-NOBIN的图谱比较，3a的绝对构型确定为(S)。
3a-1的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.10(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.79–7.75(m,4H),7.58(ddd,J＝7.8,6.8,1.0Hz,2H),3.84(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.3,136.8(2C),130.1(2C),129.5(2C),128.2(2C),127.4(2C),126.1(2C),124.4(2C),123.6(2C),114.5(2C),110.5(2C),53.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C22H15N2O2,m/z:339.1139,实测值:339.1134。
3a-2的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.92(s,1H),7.95–7.68(m,5H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–7.32(m,4H),7.25–7.22(m,1H),6.96(s,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.2,145.6,134.2,131.9,130.5,129.2(2C),128.3,127.8,127.4,127.0,126.6,126.3,123.5(2C),122.9,122.2(2C),119.2,114.6,105.6,53.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C22H17N2O3,m/z:357.1245,实测值:357.1242。
实施例5
对路易斯酸的筛选
在氩气气氛下，将MClx(5mol％)、手性磷酸CPA或手性磷酸CPA盐(10mol％)和DCM(6mL)加入到干燥的Schlenk管中，在室温下搅拌1小时后，向溶液中加入1a(0.11mmol)和2a(0.10mmol)，然后在室温下反应20小时，通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
Figure BDA0001898732350000101
Figure BDA0001898732350000102
加入路易斯酸之后，对映选择性反而变差了，但是当加入ScCl3、YbCl3或者ZnCl2时，获得了反向的立体选择结果，可能是手性磷酸与路易斯酸有相互作用。
实施例6
对路易斯酸的进一步筛选
根据实施例5的结果，一方面，ZnCl2在有机溶剂中的溶解性差，会破坏路易斯酸与CPA相互作用；另一方面，ZnCl2和CPA都可以竞争促进反应，导致难以立体控制。因此，在反应中加入AgBArF(10mol％)与路易斯酸(5mol％)，以原位产生可溶性的M(BArF)x，并以CPA-Ca(6mol％)作为手性催化剂。
在氩气气氛下，将MClx(5mol％)、AgBArF(5*x mol％)、手性磷酸盐CPA-Ca(6mol％)和DCM(6mL)加入到干燥、用铝箔包裹的Schlenk管中，在室温下搅拌1小时后，向溶液中加入1a(0.11mmol)和2a(0.10mmol)，然后在室温下反应20小时，通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
Figure BDA0001898732350000111
Figure BDA0001898732350000112
在加入AgBArF后且改变手性磷酸盐之后，虽然提高了产率和对映选择性，但AgBArF存在不稳定的问题，ee值提高得不多。
实施例7
以Zn(BArF)2(CH3CN)6作为路易斯酸
方法A：在氩气气氛下，将CPA-Ca(6mol％)、Zn(BArF)2(CH3CN)6(5mol％)和DCM(6mL)加入到干燥的Schlenk管中，在50℃搅拌2小时后，向溶液中加入1a(0.11mmol)和2a(0.10mmol)，然后在相应温度反应20小时，通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
方法B：将Zn(BArF)2(CH3CN)6(5mol％)和CPA-Ca在DCE(10mL)中、60℃下混合1小时，然后在60℃下除去溶剂，重复该过程两次，得到新制备的催化剂。将1a(0.11mmol)，2a(0.10mmol)和新制备的催化剂(5mol％)在6mL DCM中室温下反应20小时。通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
Figure BDA0001898732350000121
Figure BDA0001898732350000122
a：使用方法A；b：使用方法B。
使用预先制备的Zn(BArF)2(CH3CN)6作为路易斯酸，以86％的产率和55％的ee形成3a，而在0℃下，ee为28％，升温至60℃和80℃，ee分别为72％和70％，可能是高温有利于CPA-Ca和AgBArF的交换作用。为了证实这一假设，预先将CPA-Ca和AgBArF在60℃、DCM中作用，再作为催化剂使用，室温下以75％ee获得产物；对CPA-Ca的用量进行筛选，6.5mol％CPA-Ca和5mol％Zn(BArF)2(CH3CN)6的组合以77％ee、88％产率获得产物。
实施例8
优化反应条件
催化剂的预处理：将Zn(BArF)2(CH3CN)6(5mol％)和CPA-Ca(6.5mol％)在DCE(10mL)中、60℃下混合1小时，然后在60℃下除去溶剂，重复该过程两次，得到新制备的催化剂。
将1a(0.11mmol)，2a(0.10mmol)和新制备的催化剂(5mol％)在溶剂中相应温度反应20小时。通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱分离产物。
Figure BDA0001898732350000131
Figure BDA0001898732350000132
通过对手性磷酸盐催化剂、溶剂、温度、浓度的筛选，在最优反应条件下可以将化学产率提高至93％，ee为92％。
通过实施例4～8的条件筛选，获得了通用合成方法：
催化剂的预处理：将Zn(BArF)2(CH3CN)6(51mg，0.025mmol)和CPA-Ca(39mg，0.0325mmol)在DCE(30mL)中、60℃下混合1h。然后在60℃减压下除去溶剂，重复该过程两次，得到催化剂，将其溶于10mL DCM中，形成2.5mmol/L溶液。
标准方法：在0℃下，将2-萘酚2(0.1mmol)加入到新制备的催化剂(5mol％)和化合物1(0.11mmol)的DCM(8mL)溶液中，然后将混合物在0℃下搅拌3～20h。通过TLC监测反应完成后，通过硅胶快速色谱(PE/EA，5：1至3：1)分离纯化产物，得到NOBIN衍生物3，为白色固体。
Figure BDA0001898732350000141
用上述通用方法来拓展底物(实施例9～41)，具有不同取代基的底物均以良好的产率和ee值获得所需的联萘酚胺衍生物，而这是通过常规的氧化交叉偶联难以实现的。
用乙基或异丙基替换偶氮酯上的甲基，得到加合物产率略低，用苄基酯替换时ee值略有下降。当甲基、苯基或溴化物位于底物1的C6位置时，可以得到优异的产率和ee值，而在C6或C7位置引入甲氧基则明显地阻碍了手性嵌入，分别仅有87％和84％的ee。底物1的C3引入取代使对映选择性明显下降。
具有不同官能团和取代位置的2-萘酚都可以进行有效的转化，获得相应的阻转异构体。在2-萘酚的C3引入甲基获得了很高的产率，而大多数其他底物产率为70％～85％。在2-萘酚引入吸电子官能团如氰基、醛和酯，仍然具有较好的ee值。
同时在两个底物引入取代基，反应亦可顺利进行，尤其是在2-萘酚的C3引入甲基时ee值较好。
实施例9
Figure BDA0001898732350000142
按照通用方法，88％产率，91％ee。
Figure BDA0001898732350000143
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.11(s,1H),7.98–7.85(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.09(m,5H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(s,1H),4.00(s,2H),1.16(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.4,154.0,145.1,134.2,133.9,130.0,128.9(2C),128.7,128.4,128.4,126.6,126.5,124.9,124.5,123.1,122.6,119.3,114.5,114.1,113.5,60.8,15.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O3Na,m/z:395.1366,实测值:395.1363.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.1min,tR(major)＝11.8min。
实施例10
Figure BDA0001898732350000151
按照通用方法，84％产率，92％ee。
Figure BDA0001898732350000152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.05(s,1H),7.97–7.86(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.24–7.10(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.83–4.62(m,1H),1.17(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.0,154.0,145.1,134.2,133.9,130.0,128.9,128.9,128.7,128.4,128.4,126.6,126.5,124.9,124.4,123.1,122.6,119.3,114.4,114.1,113.5,68.2,22.4(2C).HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C24H22N2O3Na,m/z:409.1523,实测值:409.1519.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AS-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.7min,tR(major)＝11.7min。
实施例11
Figure BDA0001898732350000153
按照通用方法，93％产率，89％ee。
Figure BDA0001898732350000154
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.29(s,1H),7.94–7.83(m,4H),7.40–7.13(m,11H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.06(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.3,154.0,145.0,137.3,134.2,133.9,130.0,128.9(2C),128.8(2C),128.7,128.4,128.4,128.1(3C),126.6,126.5,124.9,124.5,123.1,122.6,119.3,114.4,114.1,113.5,66.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C28H22N2O3Na,m/z:457.1523,实测值:457.1519.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝27.4min,tR(major)＝29.5min。
实施例12
Figure BDA0001898732350000161
按照通用方法，97％产率，92％ee。
Figure BDA0001898732350000162
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.14(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(d,J＝1.5Hz,1H),3.56(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.0,144.3,134.2,132.1,131.5,130.0,129.0,128.9,128.7,128.4,128.2,127.2,126.5,125.0,124.5,123.1,119.3,114.6,114.2,113.7,52.2,21.4.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O3Na,m/z:395.1366,实测值:395.1364.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.6min,tR(major)＝12.1min。
实施例13
Figure BDA0001898732350000163
按照通用方法，80％产率，87％ee。
Figure BDA0001898732350000164
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.24(m,3H),7.21–7.17(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(d,J＝2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.54(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.5,155.0,153.5,142.9,133.8,129.6,129.3,128.7,128.4,128.0,127.3,126.2,125.7,124.5,122.7,118.8,118.5,114.7,113.9,113.8,106.4,55.1,51.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C23H21O4N2,m/z:389.1496,实测值:389.1484.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.2min,tR(major)＝15.3min。
实施例14
Figure BDA0001898732350000165
按照通用方法，85％产率，84％ee。
Figure BDA0001898732350000171
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.14(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.04(s,1H),3.56(s,3H),3.41(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,157.8,154.0,145.5,135.2,134.0,130.0,130.0,128.9,128.7,128.4,126.6,124.9,124.3,123.1,119.3,114.2,113.9,112.6,112.1,104.2,55.0,52.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O4Na,m/z:411.1315,实测值:411.1316.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝14.5min,tR(major)＝16.1min。
实施例15
Figure BDA0001898732350000172
按照通用方法，99％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000173
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.18(s,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.52(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝10.7,4.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.28(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(s,1H),3.58(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.1,145.3,140.8,134.3,134.2,133.2,130.1,129.4,129.4(2C),129.0,128.9,128.4,127.4,127.0(2C),126.7,125.9,125.7,125.2,124.9,123.1,119.3,114.9,114.0,113.3,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C28H22N2O3Na,m/z:457.1523,实测值:459.1523.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝10.0min,tR(major)＝20.0min。
实施例16
Figure BDA0001898732350000174
按照通用方法，86％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000175
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.16(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.96–7.84(m,3H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(dd,J＝11.6,4.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝9.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.8,154.1,145.7,134.1,132.5,130.2,130.1,129.8,129.4,128.9,128.5,128.2,126.8,126.7,124.7,123.1,119.3,115.6,115.3,113.5,113.4,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C22H17N2O3BrNa,m/z:459.0315,实测值:459.0316.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.3min,tR(major)＝10.7min。
实施例17
Figure BDA0001898732350000181
按照通用方法，84％产率，86％ee。
Figure BDA0001898732350000182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.21(s,1H),8.44(d,J＝0.7Hz,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.38(m,3H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),3.57(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.7,154.3,148.1,135.6,134.9,134.0,130.4,130.0,129.0,128.5,127.2,127.0,126.8,125.4,124.5,123.2,120.4,119.3,115.7,113.0,112.8,104.0,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H17N3O3Na,m/z:406.1162,实测值:406.1164.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝10.4min,tR(major)＝22.8min。
实施例18
Figure BDA0001898732350000183
按照通用方法，99％产率，81％ee。
Figure BDA0001898732350000184
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.86–7.84(m,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.18–7.14(m,2H),6.88(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),3.20(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.6,153.0,140.8,133.8,132.5,129.43,129.1,128.3,128.1,127.9,127.1,126.4,125.9,124.6,124.6,124.1,123.3,122.4,119.9,118.6,114.9,51.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C22H16O3N2Cl,m/z:391.0855,实测值:391.0851.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.9min,tR(major)＝12.3min。
实施例19
Figure BDA0001898732350000191
按照通用方法，84％产率，91％ee。
Figure BDA0001898732350000192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),9.16(s,1H),7.92–7.82(m,3H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.02(s,1H),3.57(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.1,144.9,135.7,134.3,133.9,129.8,128.9,128.8,128.4,128.4,127.2,126.5,125.3,124.5,123.7,122.6,118.3,114.5,113.8,113.5,52.3,22.1.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O3Na,m/z:395.1366,实测值:395.1365.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AS-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝10.7min,tR(major)＝13.3min。
实施例20
Figure BDA0001898732350000193
按照通用方法，99％产率，91％ee。
Figure BDA0001898732350000194
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.14(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.96(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(d,J＝1.5Hz,1H),3.56(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.0,144.3,134.2,132.1,131.5,130.0,129.0,128.9,128.7,128.4,128.2,127.2,126.5,125.0,124.5,123.1,119.3,114.6,114.2,113.7,52.2,21.4.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O3Na,m/z:395.1366,实测值:395.1364.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝9.8min,tR(major)＝10.7min。
实施例21
Figure BDA0001898732350000195
按照通用方法，99％产率，91％ee。
Figure BDA0001898732350000201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.85–7.89(m,3H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.16–7.10(m,2H),6.85(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(s,1H),3.56(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.7,152.1,145.2,133.6,132.5,129.2,129.1,128.8,128.5,128.0,127.9,127.1,126.3,125.2,124.3,123.9,122.9,122.4,114.5,114.0,112.2,51.9,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C23H21O3N2,m/z:373.1547,实测值:373.1535.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.6min,tR(major)＝6.9min。
实施例22
Figure BDA0001898732350000202
按照通用方法，82％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000203
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.17(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.85–7.79(m,3H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.23–7.20(m,2H),7.17(ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(s,1H),6.05(s,1H),3.58(s,3H),3.49(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝158.2,157.9,154.6,144.8,135.4,133.7,130.0,129.8,128.9,128.8,128.4,126.4,124.5,124.2,122.6,116.6,115.0,114.3,113.6,113.3,104.1,55.0,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O4Na,m/z:411.1315,实测值:411.1312.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝18.3min,tR(major)＝17.0min。
实施例23
Figure BDA0001898732350000204
按照通用方法，82％产率，84％ee。
Figure BDA0001898732350000205
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.14(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.85–7.82(m,2H),7.36–7.29(m,3H),7.22(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),6.89(s,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(s,1H),3.84(s,3H),3.56(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,155.6,152.3,145.0,133.9,129.8,129.3,128.9,128.8,128.7,128.3,126.5,126.5,124.5,122.7,119.6,118.9,114.5,114.4,113.8,107.1,55.6,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H20N2O4Na,m/z:411.1315,实测值:411.1314.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝17.2min,tR(major)＝19.6min。
实施例24
Figure BDA0001898732350000211
按照通用方法，70％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000212
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.18(s,1H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.51–7.41(m,3H),7.39–7.30(m,2H),7.23(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.2,6.7,1.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(s,1H),3.57(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.3,145.1,140.8,134.8,133.9,133.5,130.5,129.4(2C),129.2,129.0,128.7,128.4,127.5,127.1(2C),126.6,126.0,125.7(2C),124.5,122.6,119.7,114.5,114.1,113.4,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C28H22N2O3Na,m/z:457.1523,实测值:457.1518.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝11.1min,tR(major)＝12.2min。
实施例25
Figure BDA0001898732350000213
按照通用方法，78％产率，87％ee。
Figure BDA0001898732350000214
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),9.20(s,1H),7.98(t,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.50(s,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.31(m,3H),7.26–7.23(m,2H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.59(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.6,145.1,141.3,138.5,134.5,133.9,129.8,129.2(3C),129.2,129.0,128.6,128.4,128.2,127.6,127.4(2C),126.5,124.4,122.8,122.6,122.5,119.4,114.5,113.3,52.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C28H22N2O3Na,m/z:457.1523,实测值:457.1521.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝12.9min,tR(major)＝14.2min。
实施例26
Figure BDA0001898732350000221
按照通用方法，72％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000222
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.14(s,1H),7.94(t,J＝9.9Hz,2H),7.86(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.30(s,1H),3.57(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.8,155.2,145.3,135.7,133.8,130.8,130.2,129.2,128.6,128.5,127.5,126.7,126.4,125.9,124.1,122.7,120.5,119.9,114.5,113.6,112.4,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C22H17N2O3BrNa,m/z:459.0315,实测值:459.0312.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL AS-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝18.6min,tR(major)＝14.7min。
实施例27
Figure BDA0001898732350000223
按照通用方法，80％产率，92％ee。
Figure BDA0001898732350000224
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.14(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(t,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),7.23–7.20(m,1H),7.16(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(s,1H),3.56(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,154.7,145.2,133.8,132.9,130.2,130.1,129.4,129.3,129.1,128.6,128.4,127.3,126.6,124.2,122.6,120.5,116.0,114.5(2C),112.6,52.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C22H17N2O3BrNa,m/z:459.0315,实测值:459.0314.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.9min,tR(major)＝10.6min,ee＝92％。
实施例28
Figure BDA0001898732350000225
按照通用方法，85％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000226
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.13(s,1H),7.97–7.90(m,3H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.19(s,1H),3.56(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝169.7,157.9,154.8,149.4,145.1,135.0,133.7,130.0,129.8,129.1,128.6,128.4,126.8,126.6,124.3,122.7,119.0,118.8,115.3,114.5,114.0,112.9,52.2,21.2.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C24H20N2O5Na,m/z:439.1264,实测值:439.1262.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝17.5min,tR(major)＝20.0min。
实施例29
Figure BDA0001898732350000231
按照通用方法，73％产率，95％ee。
Figure BDA0001898732350000232
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.10(s,1H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.47–7.45(m,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.22–7.19(m1H),7.17–7.13(m,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.38(s,1H),3.54(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.4,156.8,144.9,135.8,134.4,133.3,130.5,128.9,128.1,128.0,127.5,126.6,126.3,125.8,123.5,122.2,120.5,119.8,114.5,114.1,111.4,104.6,51.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C23H16O3N3,m/z:382.1197,实测值:382.1193.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝16.1min,tR(major)＝14.7min。
实施例30
Figure BDA0001898732350000233
按照通用方法，70％产率，93％ee。
Figure BDA0001898732350000234
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),10.03(s,1H),9.11(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.22–7.19(m,1H),7.16–7.13(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.31(s,1H),3.54(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ192.5,157.4,157.0,144.8,137.4,135.1,133.3,131.7,131.2,128.8,128.2,128.0,127.5,126.3,125.5,123.6,122.7,122.2,119.9,114.7,114.1,112.0,51.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C23H17O4N2,m/z:385.1194,实测值:385.1190.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝20.1min,tR(major)＝16.5min。
实施例31
Figure BDA0001898732350000241
按照通用方法，85％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000242
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.11(s,1H),8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.16–7.12(m,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.86(s,3H),3.54(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.6,157.4,156.3,144.8,136.4,133.4,131.4,131.0,128.7,128.2,128.0,127.5,126.2,125.1,124.9,123.7,123.6,122.2,119.8,114.1(2C),112.1,52.0,51.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C24H19O5N2,m/z:415.1300,实测值:415.1287.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝30.9min,tR(major)＝16.3min。
实施例32
Figure BDA0001898732350000243
按照通用方法，85％产率，87％ee。
Figure BDA0001898732350000244
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.86–7.82(m,2H),7.49(d,J＝9.4Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.22–7.18(m,2H),7.15–7.12(m,1H),6.76(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.95(s,3H),3.54(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.9,157.4,154.0,144.8,134.5,133.5,129.6,128.7,128.2,128.0,127.4,126.9,126.3,126.2,125.8,125.1,123.8,122.2,120.4,114.5,114.1,112.5,52.3,51.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C24H20N2O5Na,m/z:439.1264,实测值:439.1264.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝220nm,tR(minor)＝20.9min,tR(major)＝24.7min。
实施例33
Figure BDA0001898732350000251
按照通用方法，90％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.14(s,1H),7.81(dd,J＝8.9,4.2Hz,2H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),5.93(s,1H),3.55(s,3H),2.39(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,153.3,144.3,132.4,132.1,132.0,131.6,129.3,129.0,129.0,128.7,128.6,128.2,127.3,127.2,125.0,124.6,119.2,114.6,114.1,114.0,52.2,21.4(2C).HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C24H22N2O3Na,m/z:409.1523,实测值:409.1520.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.2min,tR(major)＝11.5min。
实施例34
Figure BDA0001898732350000253
按照通用方法，79％产率，92％ee。
Figure BDA0001898732350000254
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.13(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(t,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.1Hz,1H),6.39(s,1H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.8,154.7,145.8,132.8,132.5,130.2,130.2,130.1,129.8,129.5(3C),128.4,127.1,126.5,120.5,116.0,115.6,115.3,113.9,112.6,52.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C22H15N2O3Br2,m/z:514.9434,实测值:514.9422.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝9.1min,tR(major)＝12.5min。
实施例35
Figure BDA0001898732350000255
按照通用方法，99％产率，93％ee。
Figure BDA0001898732350000256
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.61(s,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.13–7.10(m,1H),6.99(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.14(s,1H),3.56(s,3H),2.44(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.8,152.0,144.5,132.5,131.8,131.4,129.2,128.8,128.4,128.4,127.9,127.1,126.9,125.2,124.4,124.0,122.9,114.7,114.2,112.4,52.0,20.9,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C24H23O3N2,m/z:387.1703,实测值:387.1691.HPLC分析:HPLC DAICELCHIRALCEL AD3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.2min,tR(major)＝10.9min。
实施例36
Figure BDA0001898732350000261
按照通用方法，98％产率，92％ee。
Figure BDA0001898732350000262
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.81–7.79(m,2H),7.30–7.23(m,3H),7.15–7.11(m,1H),6.87–6.84(m,2H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.04(s,1H),3.82(s,3H),3.56(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.8,155.1,152.0,143.5,132.5,129.5,129.2,128.8,128.8,128.0,127.9,127.1,125.6,125.2,124.4,123.0,118.6,115.2,114.2,113.0,106.7,55.1,51.9,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C24H23O4N2,m/z:403.1652,实测值:403.1642.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝11.1min,tR(major)＝18.2min。
实施例37
Figure BDA0001898732350000263
按照通用方法，95％产率，91％ee。
Figure BDA0001898732350000264
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.81–7.77(m,3H),7.27–7.24(m,1H),7.15–7.13(m,2H),6.95–6.90(m,2H),6.18(s,1H),6.08(s,1H),3.56(s,3H),3.41(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.7,157.6,152.0,145.7,134.9,132.2,129.7,129.2,128.9,128.8,127.9,127.2,125.2,124.3,124.0,122.9,114.1,113.5,112.1,111.2,104.0,54.6,52.0,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C24H23O4N2,m/z:403.1652,实测值:403.1642.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL OD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.6mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝27.8min,tR(major)＝24.8min。
实施例38
Figure BDA0001898732350000271
按照通用方法，99％产率，93％ee。
Figure BDA0001898732350000272
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.81–7.79(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.15–7.12(m,1H),6.90–6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(s,1H),3.56(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.6,152.3,145.8,132.4,132.3,129.7,129.6,129.4,129.1,128.8,128.3,127.9,127.2,126.2,125.3,124.1,122.9,115.5,115.0,113.4,112.2,51.9,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C23H18O3N2Br,m/z:449.0506,实测值:449.0501.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝7.5min,tR(major)＝9.6min。
实施例39
Figure BDA0001898732350000273
按照通用方法，99％产率，94％ee。
Figure BDA0001898732350000274
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.12–8.05(m,2H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.83–7.81(m,2H),7.73–7.71(m,2H),7.51(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.47–7.44(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.17–7.13(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(s,1H),3.58(s,3H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.7,152.2,145.5,140.3,134.0,133.0,132.5,129.6,129.2,128.9(2C),128.8,127.9,127.2,127.0,126.6(2C),125.6,125.4,125.3,124.7,124.3,122.9,114.9,113.9,112.0,51.9,17.6.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C29H23O3N2,m/z:447.1714,实测值:447.1708.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝11.4min,tR(major)＝27.7min。
实施例40
Figure BDA0001898732350000275
按照通用方法，78％产率，90％ee。
Figure BDA0001898732350000276
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.10(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,1H),3.54(s,3H),2.36(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.5,154.2,144.1,132.5,131.6,131.1,129.7,129.6,128.9,128.8,128.4,128.4,128.0,126.9,126.9,123.9,120.0,115.5,114.2,112.4,51.8,20.9.HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]C23H18O3N2Br,m/z:449.0506,实测值:449.0502.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝12.0min,tR(major)＝17.3min。
实施例41
Figure BDA0001898732350000281
按照通用方法，87％产率，89％ee。
Figure BDA0001898732350000282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.16(s,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,1H),6.18(s,1H),3.56(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.8,153.4,145.6,132.5,132.2,132.1,130.0,129.9,129.5,129.3,129.1,128.9,128.2,127.4,126.8,124.7,119.2,115.6,115.3,113.7,113.3,52.3,21.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]C23H19N2O3BrNa,m/z:473.0471,实测值:473.0474.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝8.7min,tR(major)＝13.3min。
实施例42
后期转化
通过去除3的N-N键获得NOBIN及其衍生物
Figure BDA0001898732350000283
将用MeOH洗涤三次的Raney-Ni(～100mg)加入到3(0.1mmol)的MeOH(5.0mL)和KOH水溶液(1.0mL，2M)中。将反应小瓶换气并用H2回填。然后在氢气填充的气球、60℃下搅拌反应。在TLC证实不存在起始原料后，将反应混合物通过布氏漏斗过滤。真空中除去MeOH后，将混合物用10mL水和10mL DCM稀释。除去有机层，水层用10mL DCM洗涤两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、并浓缩，得到灰白色固体，将其通过硅胶柱色谱(PE/EA＝15/1)纯化，得到化合物6。
Figure BDA0001898732350000291
通过以上步骤，以92％产率、90％ee获得6a。经过重结晶之后，ee可以达到99％。
Figure BDA0001898732350000292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.74(m,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.22–7.17(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.81–6.78(m,1H),4.57(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝153.8,144.4,134.5,134.2,129.6,129.0,128.6,128.5,128.3,127.5,126.6,126.2,124.6,124.0,123.0,121.3,119.3,119.0,115.5,111.8.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C20H16NO,m/z:286.1226,实测值:286.1221.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝70/30,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝14.7min,tR(minor)＝7.7min。
Figure BDA0001898732350000293
通过以上步骤，以92％产率、84％ee获得6g。
Figure BDA0001898732350000294
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.89(t,J＝9.3Hz,2H),7.68–7.65(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dt,J＝14.7,6.8Hz,2H),7.02(t,J＝7.9Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.54(s,2H),3.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝157.9,153.8,144.9,135.8,134.0,129.9,129.6,129.0,128.6,128.5,126.6,124.7,123.0,123.0,119.3,116.5,115.5,112.3,111.0,104.1,55.0.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C21H18NO2,m/z:316.1332,实测值:316.1326.HPLC分析:HPLCDAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝70/30,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(major)＝13.8min,tR(minor)＝8.4min。
通过以上步骤，以94％产率、91％ee获得6l。
Figure BDA0001898732350000295
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79–7.72(m,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.11–7.05(m,3H),6.80–6.77(m,1H),6.76(s,1H),4.53(s,2H),2.16(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝153.9,144.3,135.7,134.5,134.4,129.4,128.6(2C),128.3,127.5,127.2,126.2,125.2,124.0,123.4,121.3,119.0,118.3,114.9,112.0,22.1.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C21H18NO,m/z:300.1383,实测值:300.1375.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL IC,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(major)＝9.7min,tR(minor)＝10.5min。
以上结果表明，3a等中间体在碱性条件下，用雷尼镍在1atm氢气氛下通过N-N键裂解，以高收率转化成相应的NOBIN衍生物，而且ee值没有改变。
基于相似的结构，3b等化合物也可以通过上述方法获得相应的NOBIN衍生物，NOBIN及其衍生物是商业化的化合物，具有作为配体等多种用途。
3a通过高压去除N-N键获得4H-NOBIN
当在中性条件下、较高压力下进行反应时，NOBIN可以进一步氢化成化合物7。
Figure BDA0001898732350000301
在不锈钢高压釜中，向反应小瓶中加入Raney-Ni(～100mg)和3a(35.8mg，0.1mmol，92％ee)的MeOH(10mL)溶液。将反应在室温、30bar的H2压力下搅拌8小时。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，将滤液真空蒸发。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝20/1)纯化残余物，得到化合物7(24.8mg，86％收率，92％ee)，为白色固体。
Figure BDA0001898732350000302
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.0(m,3H),6.98(t,J＝7.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.24(dt,J＝16.9,6.1Hz,1H),1.97(dt,J＝16.9,6.4Hz,1H),1.73–1.44(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝153.6,143.2,137.6,133.8,129.6,128.2,128.0,127.9,127.5,126.2,123.5,122.1,121.3,118.8,114.0,113.8,29.3,26.9,23.3,23.3.HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]C20H20NO,m/z:290.1539,实测值:290.1533.HPLC分析:HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝240nm,tR(major)＝13.7min,tR(minor)＝8.5min。
实施例43
放大试验
为了验证该方法的实用性，在最佳反应条件下进行产物3a的制备规模合成；反应性、产率和立体选择性没有变化，表明该反应具有工业化应用价值。
Figure BDA0001898732350000303
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种手性磷酸盐催化合成联萘酚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：以手性磷酸或手性磷酸盐为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到式C化合物：
Figure FDA0003073462270000011
其中，R1选自烷基或苄基，R2选自烷基、烷氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自烷基、烷氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸酯基、氰基、卤素、醛基；
所述手性磷酸选自
Figure FDA0003073462270000012
所述手性磷酸盐选自
Figure FDA0003073462270000013
其中，Ar选自4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、1-萘基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、4-(2-萘基)-苯基；M选自Na、Mg、Ca、Zn，x为1或2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、异丙基、苄基，R2选自甲基、甲氧基、苯基、氰基、氯、溴，R3选自甲基、甲氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸甲酯基、氰基、溴、CHO。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸或手性磷酸盐的用量至少是3.25mol％。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应中加入InCl3、ScCl3、BiCl3、CeCl3、ZrCl4、CuCl2、NiCl2、MgCl2、YbCl3、ZnCl2、AgBArF、Zn(BArF)2(CH3CN)6中的一种或两种作为添加剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述添加剂的用量至少是2.5mol％。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-30℃以上。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应以二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或环己烷为溶剂，至少反应3h。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
化合物C经雷尼镍氢化得到联萘酚胺，
Figure FDA0003073462270000021
9.一种合成联萘酚胺的中间体，其特征在于，其结构为：
Figure FDA0003073462270000022
其中，R1选自烷基或苄基，R2选自烷基、烷氧基、苯基、氰基、卤素，R3选自烷基、烷氧基、乙酰氧基、苯基、羧酸酯基、氰基、卤素、醛基；
所述烷基含有1～20个碳原子；所述烷氧基中与氧原子相连的烷基含有1～20个碳原子；所述羧酸酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～20个碳原子。
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