CN102388014A

CN102388014A - 手性α-芳基丙酸衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN102388014A
Application number: CN2010800157915A
Authority: CN
Inventors: 伯纳德斯·卡普特因; 艾拉斯·威勒格; 威廉·勒维·诺尔杜音
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2010-02-04
Publication date: 2012-03-21
Also published as: EP2393771A1; US20120029226A1; WO2010089343A1; JP2012516874A

Abstract

本发明提供了一种用于合成光学纯α-芳基丙酸衍生物的方法，该方法包括使相应的外消旋α-芳基丙酸衍生物经受高剪切力或冲击力，诸如研磨。

Description

手性α-芳基丙酸衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种通过高剪切力或冲击力的方式使α-芳基丙酸衍生物去消旋化的方法。

背景技术

对映异构纯的分子的合成具有重要的实际意义，特别是越来越多地以对映异构纯的形式注册的药物化合物。为了得到对映异构纯的物质，结晶是一种吸引人的选择，如Louis Pasteur通过手动分离酒石酸盐的对映结晶所证明的(L.Pasteur，C.R.Hebd.Séanc.Acad.Sci.Paris 1848，26，535)。通过使多余的对映异构体外消旋可以进一步改善结晶分离。结晶和溶液外消旋化的组合产生所谓的总“自发拆分”(spontaneous resolution)(E.Havinga，Biochem.Biophys.Acta 1954，13，171)。为此，将对映异构纯的晶种引入进行外消旋化的透明的过饱和溶液中。这些晶种进一步增大，导致对映异构纯的固体材料的量增加，直到溶液耗尽。为了减小不期望的对映异构体的成核速率，可选地，可以通过搅拌引入许多期望的对映异构体的二次晶核来降低过饱和现象(D.K.Kondepudi，R.J.Kaufman，N.Singh，Science 1990，250，975-977；J.M.McBride，R.L.Carter，Angew.Chem.Int.Ed.1991，30，293)。原则上，所有结晶的手性材料可以在固相中以100％的理论产率转化为期望的对映异构体。但缺点是必须仔细控制结晶条件(诸如温度)从而防止不需要的对映异构体成核。这便为用于外消旋体(诸如本发明的α-芳基丙酸衍生物，其为非甾体类抗炎药的有效成分)的更耐用的拆分方法留有空间。

发明内容

在本发明的上下文中，术语“研磨”(grinding)指的是固体的机械处理，诸如压碎、粉碎或通过摩擦减少至更小的颗粒，例如通过两个硬面或研磨面之间的摩擦。研磨可以通过碾磨、振动、搅拌或超声波来进行，可选地在诸如惰性材料(例如玻璃、陶瓷、石英、钻石、沙子、金属等)珠的颗粒存在下进行。

术语“水解”指的是用于将酯或酰胺分别转化为其取代羧酸和醇或胺的过程。在本发明的上下文中，所述水解可以是本领域普通技术人员已知的诸如采用碱或酸或者通过那些特别适用于除去特定的羧酸保护基团的化学品的反应的任何过程。

术语“不溶”指的是基本不溶于反应混合物的颗粒。基本上不溶表示溶解度低于0.01g.kg^-1，优选地低于0.0001g.kg^-1，最优选地低于0.000001g.kg^-1。

公开了三种氨基酸衍生物在摩擦研磨和近平衡条件下使用结晶的去消旋化，三种氨基酸衍生物即为N-(2-甲基亚苄基)苯基甘氨酰胺(W.L.Noorduin，T.Izumi，A.Millemaggi，M.Leeman，H.Meekes，W.J.P.vanEnckevort，R.M.Kellogg，B.Kaptein，E.Vlieg，D.G.Blackmond，J.Am.Chem.Soc.2008，130，1158)、N-(4-氯亚苄基)苯基丙氨酸甲酯(B.Kaptein，W.L.Noorduin，H.Meekes，W.J.P.van Enckevort，R.M.Kellogg，E.Vlieg，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，7226)和天冬氨酸(C.Viedma，J.E.Ortiz，T.de Torres，T.Izumi，D.G.Blackmond，J.Am.Chem.Soc.2008，130，15274)。这是一种非常简单且更可靠的技术能使这些特定产品达到对映异构纯的最终状态。遗憾的是，化合物的团聚行为是无法预料的，因此无法推断出特定化合物的对映异构体是否形成各自的晶体。通常可接受的是外消旋体中出现团聚物的比例仅为5-10％(A.Collet，Enantiomer 1999，4，157，在该文献中列举了对类似估计的确认)。

在本发明的第一方面中，令人惊讶的发现是：在研磨条件下的去消旋化适用于某些化学、电子和形态结构完全不同于之前所公开的氨基酸衍生物的底物(即α-芳基丙酸衍生物)。因此本发明提供了一种用于合成对映体过量(e.e.)为50-99.99％，优选地为90-99.99％的通式(1)的α-芳基丙酸衍生物的方法，

其中R₁是被取代的或未被取代的联苯基、萘基、苯基或噻吩基，而其中R₂是酰胺基或OR₃，R₃是羧基保护基、被取代的或未被取代的胺阳离子或金属阳离子。该方法包括使具有低e.e.的通式(1)的化合物(其中R₁和R₂如上面所定义)经受机械加工。低e.e.是0-50％、优选地0.1-30％的e.e.。该方法需要至少部分具有低e.e.的通式(1)的所述化合物以固态存在，而部分具有低e.e.的通式(1)的所述化合物存在于某溶剂的溶液中。在一个实施方式中，所述后者低e.e.等于或接近0，即外消旋的。这种混合物产生的体系被称为淤浆。优选地，所述溶剂是通式(1)的化合物发生外消旋的溶剂。对于本发明的化合物来说，合适的溶剂是其中通式(1)的化合物的溶解度为至少10g.l^-1、优选地为至少20g.l^-1、更优选地为至少40g.l^-1的溶剂。从这一方面来说合适的溶剂种类的例子是醇类、烷烃类、芳烃类、醚类、含卤溶剂、腈类等及其混合物。特别合适的例子是乙腈、二乙醚、二氧六环、乙醇、己烷、异丙醇、甲醇、甲基叔丁基醚、辛烷、正丙醇、四氢呋喃和甲苯，但本领域普通技术人员能理解具有类似结构和类似溶解度的溶剂也同样是合适的。优选地，相对于混合物的总重量，以固态的通式(1)的化合物的量为至少5重量％。更优选地该量为5-95％，最优选为10-50％。

通式(1)的所述化合物的外消旋化可以通过pK_a＞9、优选pK_a＞12的有机或无机碱来实现。合适的例子为胺类，诸如NH₃、伯胺、仲胺或叔胺；脒类，诸如DBU或DBN；胍类，诸如TMG；金属氢氧化物，诸如LiOH、NaOH、KOH或CsOH；金属碳酸盐，诸如Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃；金属醇盐，诸如NaOMe、NaOEt、KOtBu；金属氢化物，诸如NaH或CaH₂；金属氨化物，诸如NaNH₂、LDA或KHMDS；或烷基金属，诸如BuLi、Et₂Zn或MeMgCl。

优选地，该方法在0到160℃之间的温度下、更优选地在20到120℃之间的温度下进行。该温度可以保持恒定，但是该方法也可以在变化的温度(例如周期性变化的温度)下进行。

通过施加高剪切力或冲击力(例如通过研磨)来进行机械加工。优选地，研磨如下实现：在不溶于反应混合物的颗粒的存在下通过搅拌或碾磨或振动或超声波，例如湿磨，和/或通过超声波和/或通过使用机械搅拌装置(例如汽轮式搅拌器，诸如Rushton汽轮式搅拌器)，和/或通过使用旋转粉碎机、乳钵研磨机、圆盘粉碎机或球磨粉机，和/或通过使用ultraturax混合器和/或通过使用含有外回路的高剪切泵的粉碎机。当在不溶性颗粒的存在下施加搅拌时，优选地所述颗粒的直径为0.2mm到5cm，且由玻璃和/或沙子和/或陶瓷和/或金属和/或其他惰性材料制成。

在一个实施方式中，发现去外消旋时间随淤浆中的固含量线性增大。此外，通过从对映异构富集的固相开始，可以使体系克服自动催化过程的阈值所需的时间最短。因此，用少量具有高e.e.的固体开始，随后逐渐加入具有外消旋物质的淤浆很有利。以这种方式，固相可以维持高e.e.，这将产生高的去外消旋化速度。总体上这缩短了到达对映异构纯的固相的时间。

尽管可以实现机械化逐渐加料，但在另一个实施方式中，可以有利地在该过程中原位合成目标分子，这使得实际操作非常简单。非甾体类抗炎药(S)-萘普生((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸)被用作一个实施例来显示实际应用，但并不意欲限制其范围。萘普生和其钠盐作为外消旋化合物结晶，从而妨碍了标准拆分(classical resolution)。但是萘普生的甲酯和乙酯(1中R₁和R₂分别为：R₁＝2-(6-甲氧基萘-2-基)，R₂＝OCH₃或OCH₂CH₃)作为外消旋混合物或团聚物(即作为各自的对映相)结晶，并且可以很容易地在溶液中外消旋化。但是Arai等人(US 4,417,070)通过下列方法得到非常差的e.e.值：用(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯作为(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的透明饱和溶液的晶种，并且使混合物冷却并允许进一步的晶体生长。这明显表明这种对聚集物和外消旋化的前提条件不足。在US 4,417,070中满足了这些前提条件，但是通过公开的富集(通过从溶液中结晶)得到的结果也很差，因此并没有给出如下的启示：即本发明的研磨法是合适的选择。因此，即使满足了团聚行为的前提条件，也不会自动产生如G.Coquerel(Topics in Current Chemistry 2007，269，1-51)所讨论的(实际)优选的结晶。

用氟比洛芬的单苄胺和二苄胺盐(1中R₁和R₂分别为：R₁＝2-(2-氟联苯-4-基)，R₂＝NH₂CH₂Ph⁺或NH(CH₂Ph₂)₂ ⁺)也得到类似的结果。DE 2,809,794中描述了采用(-)-α-甲基苄胺的氟比洛芬的非对映体盐的不对称转换。氟比洛芬的酰胺也是本发明合适的底物，因为它们是可易于分离的固体。

令人感兴趣的是，其中R₂为OR₃的通式(1)的酯可以转换为其中所述OR₃被换为来自与OR₃所定义的相同种类的OR₇的通式(1)的酯(前提条件是OR₃和OR₇不相同)或者转换为其中所述基团OR₃被换为基团NR₄R₅的通式(1)的酯。

例如，在碱性条件下使用甲醇作溶剂可以使2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯可以转变为2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯，同时2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯在该溶剂中的溶解度较低。可以利用这两种特性来产生2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的过饱和溶液：从2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯的饱和溶液开始，随后逐渐加入外消旋的2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的淤浆，没必要冷却该体系。例如，将比例为92∶8的(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯和(S)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的混合物部分溶于甲醇钠在甲醇的溶液中，其合适的浓度为1-25wt％，优选地为5-15wt％。然后使混合物经历磨损增强过程，例如通过在玻璃珠的存在下用磁力搅拌子搅拌。结果是外消旋的2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯完全转化为对映异构纯的固相的(S)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯，且2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的去外消旋时间显著降低。

在另一个实施方式中，优选的通式(1)的化合物是：

(a)α-芳基丙酸与醇R₃OH的酯，或

(b)α-芳基丙酸与碱金属或碱土金属或通式为NR₄R₅R₆的胺的盐，或

(c)α-芳基丙酸与式HNR₄R₅的胺的酰胺；

优选地，α-芳基丙酸是下列中的一种：2-(对甲基烯丙基氨基苯基)丙酸，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧氮卓-2-基(oxepin-2-yl))丙酸，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸，2-(3-苯氧基苯基)丙酸，2-(4-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，2-(4-异丁基苯基)丙酸，2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丙酸，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，α-甲基-4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯乙酸，2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸，2-(5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酸，α-甲基-4-(2-噻吩羰基)苯乙酸，2-(4-环己基-1-萘基)丙酸，2-[4-(3-肟基环己基)苯基]丙酸和2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫氮卓-2-基(thiepin-2-yl))丙酸。

醇R₃OH可以是适用于保护羧酸的任何醇。合适的例子为烯丙醇，9-蒽甲醇，苯甲醇，苄氧基甲醇，对溴苯甲醇，对溴苯甲酰甲醇，3-丁烯醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙醇，2-(二-叔丁基甲基硅烷基)乙醇，2-(叔丁基二苯基硅烷基)乙醇，环己醇，甲酰胺基甲醇，肉桂醇，环戊醇，环丙基甲醇，5-二苯并环庚醇，2，6-二氯苄醇，2，2-二氯-1，1-二氟乙醇，2，6-二甲氧基苄醇，4-(二甲氨基羰基)苄醇，2，6-二甲基苄醇，1，1-二甲基丙醇，1，2-二甲基丙醇，2，2-二甲基丙醇，2-(二甲基硫代氧膦基)乙醇，2-(9，10-二氧代)蒽甲醇，二苯甲醇，2-(二苯基膦基)乙醇，1，3-二噻烷基-2-甲醇，乙醇，9-芴甲醇，2-卤代乙醇，异丁醇，异丙醇，2-(异丙基二甲基硅烷基)乙醇，对甲氧基苄醇，甲氧基乙氧基乙醇，甲氧基乙醇，对甲氧基苯甲酰甲醇，甲醇，1-甲基丁醇，2-甲基丁醇，3-甲基丁醇，甲基羰基乙醇，α-甲基肉桂醇，对-(甲基巯基)苯基醇，α-甲基苯甲酰基醇，1-甲基-1-苯基乙醇，4-(甲基亚硫酰基)苄醇，甲基硫代甲醇，2-甲基硫代乙醇，邻硝基苄醇，对硝基苄醇，双(邻硝基苯基)甲醇，2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基)醇，正戊醇，苯甲酰基醇，苯基醇，苯基二甲基硅烷基醇，N-苯二甲酰亚氨基甲醇，4-吡啶甲醇，胡椒醇，丙醇，1-芘基甲醇，2-(2’-吡啶基)乙醇，4-磺基苄醇，2-四氢呋喃基醇，2-四氢吡喃基醇，2-(对甲苯磺酰基)乙醇，2，2，2-三氯乙醇，三乙基硅烷基醇，2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲醇(2-(trifluoromethyl)-6-chromylmethyl alcohol)，2，4，6-三甲基苄醇，4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-醇，三甲基硅烷基醇，2-(三甲基硅烷基)乙醇，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲醇和三苯甲醇。

胺类的合适的例子是其中R₄，R₅和R₆独立地为苄基、丁基、乙基、氢、2-羟乙基、异丙基、甲基、对硝基苯基、苯基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、丙基的那些或其中R₄和R₅是形成吗啉、哌啶或吡咯烷的环状结构的那些。最优选地，通式(1)的化合物是2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯或乙酯或者是2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的酰胺或盐。

在另一个实施方式中，光学纯的酯通过水解转化为通式(2)的羧酸，

其中对映体过量为50-99.99％，优选地为90-99.99％，并且其中R₁如上面所定义的。

在本发明的第二方面，通式(2)的化合物被用于制备药物。合适的例子是抗炎药(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸、(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸、(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸、(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸或这些化合物的盐。

附图说明

图1显示了在研磨条件下，2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的(R)-和(S)-对映异构体之间的固相对映体之比的变化，其显示了固相对映体过量的指数增长。Y轴代表对映体比(％)，而X轴代表时间(天)；实心块(黑色)代表(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯，空心块(白色)代表(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯。

图2显示了在研磨条件下的酯化介导的去外消旋化期间，2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的(S)对映异构体(填充的正方形)和2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(填充的菱形)中的固相对映体过量的变化。空心圆表示以固相的2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯分数。Y轴代表固相对映体过量(％)或者摩尔分数(％)，而X轴代表时间(小时)。

实施例

实施例1(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯

向(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(萘普生，6.13g，27.0mmol)在甲醇(250mL)中的溶液添加35滴浓硫酸，并且在用CH₂Cl₂(约50mL)稀释之前使反应混合物搅拌一整夜，用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤并通过Na₂SO₄干燥。溶剂蒸发后得到标题中的产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz)，3.36(s，3H)，3.28(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)。

实施例2(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯

向(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(14.25g，62.8mmol)在甲醇(450mL)中的溶液添加70滴浓硫酸，并且在用CH₂Cl₂(约1L)稀释之前使反应混合物搅拌一整夜，用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤并通过Na₂SO₄干燥。溶剂蒸发后定量得到标题中的甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz)，3.36(s，3H)，3.28(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)。

实施例3(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯

仿效实施例1的过程，但是用乙醇代替甲醇，用约40滴浓硫酸使在乙醇(250mL)中的(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(萘普生，5.74g，27.0mmol)定量转换为标题中的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.72-7.67(m，3H)，7.41(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz)，7.16-7.12(m，2H)，4.21-4.05(m，2H)，3.91(s，3H)，3.83(q，3H，J＝7.2Hz)，1.55(d，2H，J＝3.0Hz)，1.20(t，3H，J＝8.1Hz)。

实施例4(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的去外消旋化

在标准的10mL样品瓶中加入玻璃珠(

Aldrich，8.7g)、(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯(0.7553g)，(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯(0.0030g)和NaOMe/MeOH(6.302g，来自通过将2.2g Na溶于45mLMeOH制备的储备溶液)。用隔膜使样品瓶封闭，并置于Elma TranssonicT470/H超声波浴中。通过使用连在Julabo F25恒温槽上的螺旋冷却栓使该超声波浴保持在恒定的温度23℃下。为了采样，用注射器取出0.3mL淤浆，在P4玻璃漏斗中过滤并用MeOH(约2mL)洗涤。通过使用手性HPLC测量手性纯度。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz)，3.36(s，3H)，3.28(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)。在Chiralcel-OJ(250x4.6mm ID)柱上进行HPLC分析，洗脱液为正己烷/2-丙醇(98/2v/v％)，流动速率为1mL.min^-1，室温，在λ＝254nm下检测。(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的保留时间为10.5min，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的保留时间为11.4min。该实验的结果在图1中给出。从该图中可以看出：最初的1.5％的对映异构过量已经能导致向对映异构纯的(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯固相的指数演变。

实施例5(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的酯化介导的去外消旋化

在Schlenck条件下，将玻璃珠(8.7g)、(RS)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(0.6120g)、(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯(0.050g)和MeOH/MeOH(6.502g，来自包含10mL MeOH和0.5g Na的储备溶液)和卵形磁力搅拌子加入25mL的圆底烧瓶中。该过程以700rpm的搅拌开始。为了取样，取出0.3mL的淤浆，在P4玻璃漏斗上过滤并用约2mL的MeOH洗涤。使用手性HPLC测量手性纯度。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz)，3.36(s，3H)，3.28(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)。在Chiralcel-OJ(250x4.6mm ID)柱上进行HPLC分析，洗脱液为正己烷/2-丙醇(98/2v/v％)，流动速率为1mL.min^-1，室温，在λ＝254nm下检测。(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的保留时间为10.5min，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的保留时间为11.4min。实验结果在图2中给出。

实施例6(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐

向(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(氟比洛芬，4.89g，20mmol)在19mL乙醇中的溶液缓慢加入2.20g(20.5mmol)苄胺。静置15min后，用2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐为透明的溶液做晶种。4小时后过滤晶体，用10mL甲苯洗涤并干燥，得到5.95g(85％)的标题化合物，为白色结晶固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.47-7.19(m，14H)，7.03-7.01(2xs，2H)，3.70(s，2H)，3.41(q，1H)，1.31(d，3H)。根据二次谐波测定和X-射线粉末衍射，该盐是外消旋的团聚物。

实施例7(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐

向(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(490mg，2.0mmol)在3mL乙醇中的溶液缓慢加入在1mL乙醇中的218mg(2.05mmol)苄胺。静置30min后，透明的溶液缓缓开始结晶。3天后过滤晶体，用1mL乙醇洗涤并干燥。产生423mg(60％)的标题化合物，为白色结晶固体。溶剂部分蒸发之后，从滤液中分离出另外的120mg产物(总产率为77％)。

实施例8(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸二苄胺盐

向(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(244mg，1.0mmol)在1mL乙醇中的溶液加入192μL(197mg，1.0mmol)二苄胺。透明溶液结晶后，滤出晶体，用少量乙醇洗涤并干燥。产生400mg(91％)标题化合物，为白色结晶固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.85(br s，2H)，7.53-7.12(m，18H)，3.78(s，4H)，3.45(q，1H)，1.48(d，3H)。根据二次谐波测定和X-射线粉末衍射，该盐是外消旋的团聚物。

实施例9(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸二苄胺盐

向(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(490mg，2.0mmol)在3mL乙醇中的溶液加入在1mL乙醇中的400mg(2.0mmol)二苄胺。加入之后，透明的溶液结晶。3天后过滤晶体，用1mL乙醇洗涤并干燥。产生754mg(86％)的标题化合物，为白色结晶固体。

实施例10通过使用1，1，3，3-四甲基胍使(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐外消旋化

将0.0145g(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐、2.0g甲苯和0.34g1，1，3，3-四甲基胍加入标准的25mL圆底烧瓶中。将混合物加热至100℃。适时取出液体样品并使用手性HPLC分析。HPLC分析是在AD-HChiralcel-OJ(250x4.6mm ID)柱上进行：洗脱液为正己烷/2-丙醇(95/5v/v％)，流动速率为1mL.min^-1，室温，在λ＝254nm下检测。(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐的保留时间为14.8min，(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐的保留时间为19.5min。4小时之后，对映体过量降至6％ee。

实施例11(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐的外消旋化

将0.0130g(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐、2.0g甲苯和0.18g苄胺加入标准的25mL圆底烧瓶中。将混合物加热至80℃。适时取出液体样品并使用手性HPLC分析测定对映体过量。48小时之后，对映体过量降至69％ee，说明溶液相外消旋化。

实施例12(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐的去外消旋化

将200mg(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐、10g玻璃珠

20mL正辛烷和卵形磁力搅拌子加入标准的50mL圆底烧瓶中。开始700rpm的搅拌，并使混合物加热至100℃。将50mg(0.47mmol，基于盐的总摩尔量为7.5mol％)苄胺加入白色悬浮液中。将另外的1.80g(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐和190mg(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐(总计2.19g(6.2mmol)盐，起始e.e.为9％)加入所得到的不透明(饱和)溶液中。在1000rpm和100℃下搅拌浓稠的悬浮液另外4天。冷却至室温后，筛选出玻璃珠，并使剩余的灰白色悬浮液在P3玻璃过滤器上过滤。产生1.92g(88％)的(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸苄胺盐(纯度为93％)。

Claims

1.一种用于合成对映体过量为50-99.99％的通式(1)的α-芳基丙酸衍生物的方法，

其中R₁是被取代的或未被取代的联苯基、萘基、苯基或噻吩基，而其中R₂是酰胺基或OR₃，R₃是羧基保护基、被取代的或未被取代的胺阳离子或金属阳离子，所述方法包括使对映体过量为0-50％且其中R₁和R₂如上面所定义的通式(1)的化合物经受机械加工，特征在于：对映体过量为0-50％的所述通式(1)的化合物既以固态存在也存在于溶剂的溶液中，而且所述机械加工是通过高剪切力或高冲击力进行的。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述机械加工是研磨。

3.如权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中，以固态存在的对映体过量为0-50％的所述通式(1)的化合物的量相对于混合物的总重量为至少5重量％。

4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述通式(1)的化合物是：

(a)α-芳基丙酸与醇R₃OH的酯，或

(c)α-芳基丙酸与式HNR₄R₅的胺的酰胺；

其中所述α-芳基丙酸选自由下列组成的组：2-(对甲基烯丙基氨基苯基)丙酸，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧氮卓-2-基)丙酸，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸，2-(3-苯氧基苯基)丙酸，2-(4-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，2-(4-异丁基苯基)丙酸，2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丙酸，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，α-甲基-4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯乙酸，2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸，2-(5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酸，α-甲基-4-(2-噻吩羰基)苯乙酸，2-(4-环己基-1-萘基)丙酸，2-[4-(3-肟基环己基)苯基]丙酸和2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫氮卓-2-基)丙酸，并且

其中所述醇R₃OH选自由下列组成的组：烯丙醇，9-蒽甲醇，苯甲醇，苄氧基甲醇，对溴苯甲醇，对溴苯甲酰甲醇，3-丁烯醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，叔丁基二甲基硅烷基醇，二-叔丁基甲基硅烷基醇，叔丁基二苯基硅烷基醇，环己醇，甲酰胺基甲醇，肉桂醇，环戊醇，环丙基甲醇，5-二苯并环庚醇，2，6-二氯苄醇，2，2-二氯-1，1-二氟乙醇，2，6-二甲氧基苄醇，4-(二甲氨基羰基)苄醇，2，6-二甲基苄醇，1，1-二甲基丙醇，1，2-二甲基丙醇，2，2-二甲基丙醇，二甲基硫代氧膦基醇，2-(9，10-二氧代)蒽甲醇，二苯甲醇，2-(二苯基膦基)乙醇，1，3-二噻烷基-2-甲醇，乙醇，9-芴甲醇，2-卤代乙醇，异丁醇，异丙醇，异丙基二甲基硅烷基醇，对甲氧基苄醇，甲氧基乙氧基甲醇，甲氧基甲醇，对甲氧基苯甲酰甲醇，甲醇，1-甲基丁醇，2-甲基丁醇，3-甲基丁醇，甲基羰基醇，α-甲基肉桂醇，对-(甲基巯基)苯基醇，α-甲基苯甲酰基醇，1-甲基-1-苯基乙醇，4-(甲基亚硫酰基)苄醇，甲基硫代甲醇，2-甲基硫代乙醇，邻硝基苄醇，对硝基苄醇，双(邻硝基苯基)甲醇，2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基)醇，正戊醇，苯甲酰基醇，苯基醇，苯基二甲基硅烷基醇，N-苯二甲酰亚氨基甲醇，4-吡啶甲醇，胡椒醇，丙醇，1-芘基甲醇，2-(2’-吡啶基)乙醇，4-磺基苄醇，2-四氢呋喃基醇，2-四氢吡喃基醇，2-(对甲苯磺酰基)乙醇，2，2，2-三氯乙醇，三乙基硅烷基醇，2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲醇，2，4，6-三甲基苄醇，4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-醇，三甲基硅烷基醇，2-(三甲基硅烷基)乙醇，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲醇和三苯甲醇，并且

其中R₄和R₅独立地为苄基、乙基、氢、2-羟乙基、异丙基、甲基、对硝基苯基、苯基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、丙基或其中R₄和R₅是形成吗啉、哌啶或吡咯烷的环状结构。

5.如权利要求4所述的方法，其中，所述通式(1)的化合物是2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯或乙酯或者是2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的酰胺或盐。

6.如权利要求2至5中任意一项所述的方法，其中，所述研磨如下实现：在不溶于反应混合物的颗粒的存在下通过搅拌、碾磨、振动或超声波和/或通过使用汽轮式搅拌器和/或通过使用ultraturax混合器。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述颗粒的直径为0.2mm至5cm。

8.如权利要求6至7中任意一项所述的方法，其中，所述颗粒是玻璃、沙子、陶瓷和/或金属颗粒。

9.如权利要求1至8中任意一项所述的方法，其中，所述基团OR₃被换为来自与OR₃所定义的相同种类的OR₇，前提条件是OR₃和OR₇不相同，或者其中所述基团OR₃被换为基团NR₄R₅。

10.如权利要求9所述的方法，其中OR₃为乙基而OR₇为甲基，或者其中OR₃为甲基而OR₇为乙基，且R₁为2-(6-甲氧基萘-2-基)。

11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其进一步包括水解得到通式(2)的化合物或其盐，

其中，所述通式(2)的化合物的对映体过量为50-99.99％，并且其中R₁如上面所定义的。

12.根据权利要求11所述的方法制备的(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸或(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸或(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸在药物制备中的用途。