CN107056587B - 一种合成l-薄荷脑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成L‑薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：⑴加成反应；⑵异构化重排反应；⑶不对称氢化反应；⑷水解反应；⑸将所得化合物Ⅳ L‑薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L‑薄荷脑粗品，再通过重结晶，即得到成品L‑薄荷脑。该发明克服了现有L‑薄荷脑制备方法复杂、需要手性拆分、反应收率低、对环境破坏大的缺点，具有制备方法简单、无需手性拆分步骤、具高反应收率、环境友好的优点。

Description

一种合成L-薄荷脑的方法
技术领域
本发明涉及一种合成L-薄荷脑的方法，应用在L-薄荷脑制备领域。
背景技术
天然薄荷脑为无色针状、棱柱状结晶或白色结晶性粉末。其主要来源于唇形科植物,并具有薄荷的特殊香气，可应用于芳香药、调味药及驱风药等。合成薄荷脑在化学上有三种手性中心、八种立体异构体(如图1所示)。但是天然薄荷脑为单一的左旋体,采用化学合成比较困难。
合成薄荷脑的主要原料有薄荷酮、香茅醛、麝香草酚、蒈烯、β-蒎烯、α-水芹烯和β-水芹烯、α-松油烯及异松油烯等,但无论如何合成,一般得到的多是消旋体,产物必须进行光学拆分。合成薄荷脑的方法大概分为以下三种：1、合成消旋的薄荷脑，再进行光学拆分；2、用不对称合成技术获得手性源，从而制得薄荷脑；3、利用天然的手性前体，通过简单转化获得左旋薄荷脑，比如用天然的左旋薄荷酮直接氢化获得左旋薄荷脑。
目前最好的方法是以无旋光活性的月桂烯为原料通过一系列手性合成反应,直接得到左旋薄荷脑,大大省去了拆分的烦恼。合成路线如图2所示。
蒎烯是合成樟脑的主要原料，它是松节油中的主要成份。天然松节油的成份复杂，经过精馏后的重质松节油为倍半萜烯烃和含氧萜类等。残液成份复杂，无法满足下游香料合成产业的需要，导致其市场需求量小、价格低、销售不畅，残液成份甚至被当做锅炉燃料，造成资源的极大浪费。
从松节油残液精馏分离出的L-水芹烯，具有薄荷脑的基本骨架，可以做为合成薄荷脑的原料。1958年，Bain等人提出先用α-水芹烯与氯化氢加成，然后再将制得的氯化物水解成相应的醇，接着经过烯丙醇重排，转化成辣薄荷脑，最后再利用氢化反应，转化为薄荷脑，如图3所示。但该方法得到的为混旋产物，需要进一步光学拆分。
Ohloff等通过优化上述方法，以不稳定的铬酸酯作为氧化剂，将水芹烯氢氯化物氧化为辣薄荷酮，再还原制得薄荷脑，如图4所示。该方法不足之处在于：1、使用重金属做为氧化剂，有毒试剂的使用，限制了产品的使用范围，同时也增加纯化成本。而含铬废水的处理对环境污染非常大，不易处理；2、氢化反应后得到的薄荷脑为多种异构体的混合物，经过光学拆分后，实际有用的异构体收率低，而其他异构体使用价值不高，造成原料浪费严重，生产成本高。
随着对薄荷脑合成方法的不断优化和研究，原美国SCM公司开发出一种新的合成路线。如图5所示，具体步骤为：水芹烯先和氯化氢发生加成反应，然后将得到的中间体在醋酸盐中进行烯丙基重排生成醋酸对孟烯-1-醇酯；该酯再经过水解和氧化生成(-)-胡椒酮；胡椒酮经过氢化反应，最后还原得到薄荷脑。该工艺路线过长，导致收率底。另外，其合成出的薄荷脑也需进行光学拆分才能得到单一构型的化合物。
因此提供一种无需手性拆分、具有高反应收率、所用原料可以重复利用、生产成本低且没有使用到有害物质、同时又无废水产生、对环境友好的合成L-薄荷脑的方法己成为当务之亟。
发明内容
为了克服现有L-薄荷脑制备方法复杂、需要手性拆分、反应收率低、对环境破坏大的缺点，本发明提供一种合成L-薄荷脑的方法，其具有制备方法简单、无需手性拆分步骤、具高反应收率、环境友好的优点。
本发明的技术方案如下：
一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：采用质量百分比≥85％的L-水芹烯与氢卤酸气体进行加成反应，得到化合物I水芹烯氯化物；
2)异构化重排反应：向酰胺类高沸点溶剂中加入化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐进行异构化重排反应，得到化合物II L-水芹烯羧酸酯；
3)不对称氢化反应：向溶剂一中加入化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂(手性铑催化剂可以是离子对型SBA-16手性铑催化剂，制备方法详见上海师范大学2012年硕士学位论文《离子对型介孔手性铑催化剂的制备及不对称氢转移反应研究》，许玉龙)及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，在2.5-3.5MPa压力条件下与氢气进行不对称氢化反应，得到化合物III L-薄荷脑酯；
4)水解反应：向溶剂二中加入化合物III L-薄荷脑酯和碱，进行碱水解，得到化合物Ⅳ L-薄荷脑；
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即得到成品L-薄荷脑；
所述大位阻羧酸为2,6-二甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二异丙基苯甲酸、2,4,6-三异丙基苯甲酸、2,6-二叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二异丙基苯甲酸或3,5-二叔丁基苯甲酸中的任一种；
所述溶剂一为四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的任一种；
所述溶剂二为同时能与水、化合物III L-薄荷脑酯和碱互溶的溶剂与水的任意比例的混合物。
如图6所示，本申请的合成L-薄荷脑的方法，采用L-水芹烯为原料，由于L-水芹烯具有目标产物的基本骨架，带手性的异丙基基团在反应过程中虽然会在e、a键之间相互转换，但其手性不会发生变化，羧酸在重排反应时，由于空间位阻的影响，只能生成单一的空间立体构型，如图7所示。如图8所示，羧酸酯在重排反应时，受异丙基空间位阻的诱导作用，含大空间位阻R基团的酯基，需要和异丙基处于反式位置，这样基团之间的斥力最小，构象最稳定；如果两个基团处于顺式位置，空间位阻斥力太大则不利于反应的进行。因此采用大空间位阻羧酸酯，可以有效的控制反应产物的光学选择性。因此以合成樟脑的副产物L-水芹烯为原料，能够有效的提高副产品价值和产品收率；通过利用大位阻的羧酸及大位阻的羧酸盐作为原料(位阻越大，空间选择性越有利，产率越低)，在发生重排反应时，由于受空间位阻斥力的影响，生成的产物光学专一性高且得率高。同时通过手性加氢反应，使得得到的目标化合物III L-薄荷脑酯无需经过光学拆分。该方法有效克服了以往及现有合成薄荷脑方法中需要手性拆分的难点，大大简化的合成步骤，极大地提高了产品的光学选择性和反应收率(制得成品L-薄荷脑的含量≥99％，ee≥98％)。该反应中没有使用到有害物质，同时又无废水产生，对环境友好。
该方法以上的步骤具体为：
1)加成反应：将质量百分比≥85％的L-水芹烯和四氢呋喃进行混合，让该混合物温度降至0-1℃，将氢卤酸气体溶解于四氢呋喃制成氢卤酸的四氢呋喃溶液，并将该氢卤酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至所述混合物中并控制反应温度在0-5℃恒温反应1.5-2.5h之后自然回温，其中该氢卤酸气体和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比为1:1-5:1，待反应完毕后将所得反应液减压蒸馏去除溶剂，得到化合物I水芹烯氯化物；
2)异构化重排反应：向酰胺类高沸点溶剂中依次加入化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐进行混合，该化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐的摩尔比为1:1-5:1-5，其中大位阻羧酸和它对应的大位阻羧酸盐的摩尔数相同，将温度缓慢升至120-160℃，恒温反应8-12h，待反应完毕后缓慢冷却至室温，依次经萃取有机相、干燥、过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化、减压蒸馏后即得到化合物II L-水芹烯羧酸酯；
3)不对称氢化反应：向溶剂一中依次加入化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘混合均匀，所述化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03-0.05：0.06-0.1，其中配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为手性铑催化剂的两倍，向该混合液中通入氮气排空氧气，再通入氢气并维持氢气压力在2.5-3.5MPa，55-65℃恒温反应3.5-4.5h，待反应完毕缓慢地泄压，通入氮气排尽混合液中的氢气，之后依次经过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化、减压蒸馏后即得到化合物III L-薄荷脑酯；
4)水解反应：向溶剂二中依次加入化合物III L-薄荷脑酯和碱后搅拌混合均匀，所述化合物III L-薄荷脑酯与碱的摩尔比为1:1.25-5，且溶剂二的质量为化合物III L-薄荷脑酯和碱质量总和的5-10倍，室温下反应11-13h，待反应完毕后，依次经萃取有机相、干燥、过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化后即得到化合物Ⅳ L-薄荷脑；
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
以上反应中的反应参数(反应时间、温度及压力)等均是优选结果，能进一步有效提高产物L-薄荷脑的得率。
所述步骤1)中的质量百分比≥85％的L-水芹烯由合成樟脑的副产物松节油残液中精馏分离出的L-水芹烯配制而成。
该方法能有效利用合成樟脑的副产物松节油残液，减少原料的浪费。
所述步骤1)中的氢卤酸气体为氯化氢、溴化氢或碘化氢中的任一种。
该氢卤酸气体的选择及其与L-水芹烯用量比例控制能提高L-薄荷脑的得率。
所述步骤1)中氢卤酸气体和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比为2:1。
该优选比例的氢卤酸气体和L-水芹烯能获得最高得率的L-薄荷脑。
所述步骤2)中的酰胺类高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺或二甲亚砜中的任一种。
所述优选的酰胺类高沸点溶剂利于异构化重排反应的进行。
所述步骤4)中的溶剂二为四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环中的任一种与水的任意比例的混合物。
优选的溶剂二极利于水解反应的进行。
所述步骤4)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种。
所述优选的碱能获得最好的水解效果。
取步骤4)中萃取的水相，边搅拌边缓慢地将浓盐酸滴加入该水相中，控制反应温度0-5℃，待反应完毕后，中和反应溶液至pH 3-4，析出的白色固体，将该白色固体过滤、洗涤、干燥，即回收到大位阻羧酸。
该反应中用到的试剂大位阻羧酸可以重复利用，节约了生产成本。
与现有技术相比，本发明申请具有以下优点：
1)本申请合成L-薄荷脑的方法制备方法简单、无需手性拆分步骤、具高反应收率、环境友好的优点，其成品L-薄荷脑的含量≥99％，ee≥98％；
2)其能有效利用合成樟脑的副产物松节油残液，能充分利用资源。
附图说明
图1是合成薄荷脑的八种异构体结构图；
图2是以月桂烯为原料合成左旋薄荷脑的路线图；
图3是Bain合成法制备薄荷脑路线图；
图4是Ohloff合成法制备薄荷脑路线图；
图5是美国原SCM公司合成薄荷脑路线图；
图6是本申请合成L-薄荷脑的方法的路线图；
图7是化合物I水芹烯氯化物的异丙基位e、a键互变异构示意图；
图8是异构化重排反应示意图。
具体实施方式
原料信息：
手性铑催化剂：离子对型SBA-16手性铑催化剂；
2,6-二甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二异丙基苯甲酸、2,4,6-三异丙基苯甲酸、2,6-二叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二异丙基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸：纯度98％，SIGMA-ALDRICH；
手性铑催化剂：纯度98％，SIGMA-ALDRICH；
2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘(S-BINAP)：纯度97％，SIGMA-ALDRICH；
盐酸(氯化氢)：纯度35％，国药；
四氢呋喃：纯度99％，国药；
氢氧化锂：纯度99％，国药；
氢氧化钠：纯度99％，国药；
氢氧化钾：纯度99％，国药；
二甲基甲酰胺：纯度99％，国药；
乙酸乙酯：纯度99％，国药；
石油醚：60-90℃，国药；
硫酸钠：纯度99％，国药；
氢气：纯度99.9％，林德气体；
氮气：纯度99.9％，林德气体；
甲醇：国药
1,4-二氧六环：国药
乙醇：国药
二氧六环：国药
N-甲基吡咯烷酮：国药
六甲基磷酰三胺：西亚试剂
二甲亚砜：国药。
下面结合说明书附图6对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的2L玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯(400g，2.50mol)、四氢呋喃(400g,5.64mol)进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0.5℃。将制备好的氯化氢的四氢呋喃溶液(1.25L,4mol.L-1)缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度2.5℃，再恒温反应2h之后自然回温。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得440.42g化合物I水芹烯氯化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的2L反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺(1000mL)、化合物I水芹烯氯化物(50.00g，0.29mol)、2,6-二叔丁基苯甲酸(135.72g，0.58mol)、2,6-二叔丁基苯甲酸钠(326.54g，0.58mol)进行混合。加料结束后，将反应温度缓慢升至140℃，恒温反应10h。TLC检测化合物I水芹烯氯化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有3L冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯(600mL*3)萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物IIL-水芹烯2,6-二叔丁基苯甲酸酯(66.80g,产率：62.26％)。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入四氢呋喃500mL、化合物IIL-水芹烯2,6-二叔丁基苯甲酸酯(50.00g，0.13mol)、手性铑催化剂(0.0065mol)及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘即s-BINAP(8.1g，0.013mol)。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3MPa，并于60℃恒温反应4h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,6-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯34.70g,产率86.23％，ee>92％。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的1000mL三口烧瓶中，依次加入四氢呋喃600mL、水200mL、化合物III L-2,6-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯(100g,0.268mol)和氢氧化锂(12.86g，0.536mol)，开启搅拌混合均匀，室温下反应12h。色谱检测反应结束后，减压蒸馏回收部分四氢呋喃。将500mL水加入至剩余的反应体系中，并用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品(41.16g,产率：98.44％，ee>98％)，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑(含量≥99％，ee≥98％)。
6)将水解反应中萃取后的水相转移至装有温度计、恒压滴液漏斗及机械搅拌的1000mL三口烧瓶中，开启搅拌混合均匀，缓慢地将浓盐酸滴加至该反应体系中，控制反应温度0-5℃，将反应溶液中和至pH＝3-4，析出的白色固体，将其过滤、洗涤、干燥，即回收到2,6-二叔丁基苯甲酸60.92g,回收率97.14％。
实施例2
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯(该质量百分比≥85％的L-水芹烯由合成樟脑的副产物松节油残液中精馏分离出的L-水芹烯配制而成)、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0℃。将制备好的氯化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度5℃，再恒温反应1.5h之后自然回温。所述氯化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为2:1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯氯化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物I水芹烯氯化物、2,6-二甲基苯甲酸、2,6-二甲基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯氯化物、2,6-二甲基苯甲酸、2,6-二甲基苯甲酸钠的摩尔比为1:1:1。加料结束后，将反应温度缓慢升至120℃，恒温反应12h。TLC检测化合物I水芹烯氯化物消耗完全，色谱检测反式产物的产率为84.04％，顺式非对应体的产率为9.43％。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入四氢呋喃、化合物IIL-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘即s-BINAP，其中，化合物II L-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03：0.06。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为2.5MPa，并于65℃恒温反应3.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,6-二甲基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入甲醇、水、化合物III L-2,6-二甲基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化钠，开启搅拌混合均匀，室温下反应13h。其中，所述化合物III L-2,6-二甲基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2.5，且甲醇、水的总质量为化合物III L-2,6-二甲基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化钠质量总和的8倍。色谱检测反应结束后，减压蒸馏回收部分甲醇。将水加入至剩余的反应体系中，并用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例3
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯(该质量百分比≥85％的L-水芹烯由合成樟脑的副产物松节油残液中精馏分离出的L-水芹烯配制而成)、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至1℃。将制备好的溴化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度0℃，再恒温反应2.5h之后自然回温。所述溴化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为1：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯溴化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入六甲基磷酰三胺、化合物I水芹烯溴化物、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯溴化物、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸钠的摩尔比为1:5:5。加料结束后，将反应温度缓慢升至160℃，恒温反应8h。TLC检测化合物I水芹烯溴化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入甲醇、化合物IIL-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘(s-BINAP)，其中，化合物II L-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.05：0.1。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3.5MPa，并于55℃恒温反应4.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、乙醇、化合物III L-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化钾，开启搅拌混合均匀，室温下反应11h。其中，所述化合物IIIL-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾的摩尔比为1:1.25，且水、乙醇的总质量为化合物IIIL-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾质量总和的5倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例4
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0.2℃。将制备好的碘化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度3℃，再恒温反应1.8h之后自然回温。所述碘化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为5：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯碘化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入N-甲基吡咯烷酮、化合物I水芹烯碘化物、2,6-二异丙基苯甲酸、2,6-二异丙基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯碘化物、2,6-二异丙基苯甲酸、2,6-二异丙基苯甲酸钠的摩尔比为1:2:2。加料结束后，将反应温度缓慢升至130℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯碘化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯2,6-二异丙基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入乙酸乙酯、化合物IIL-水芹烯2,6-二异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯2,6-二异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.05：0.1。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为2.8MPa，并于60℃恒温反应3.8h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,6-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、二氧六环、化合物III L-2,6-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化锂，开启搅拌混合均匀，室温下反应11h。其中，所述化合物IIIL-2,6-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化锂的摩尔比为1:5，且水、二氧六环的总质量为化合物IIIL-2,6-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化锂质量总和的10倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例5
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0.2℃。将制备好的氯化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度3℃，再恒温反应1.8h之后自然回温。所述氯化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为5：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯氯化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲亚砜、化合物I水芹烯氯化物、2,4,6-三异丙基苯甲酸、2,4,6-三异丙基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯氯化物、2,4,6-三异丙基苯甲酸、2,4,6-三异丙基苯甲酸钠的摩尔比为1:3:3。加料结束后，将反应温度缓慢升至130℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯氯化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯2,4,6-三异丙基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入1,4-二氧六环、化合物IIL-水芹烯2,4,6-三异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯2,4,6-三异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03：0.06。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为2.8MPa，并于60℃恒温反应3.8h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,4,6-三异丙基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入四氢呋喃、水、化合物III L-2,4,6-三异丙基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化钠，开启搅拌混合均匀，室温下反应11h。其中，所述化合物III L-2,4,6-三异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钠的摩尔比为1:3.5，且四氢呋喃、水的总质量为化合物IIIL-2,4,6-三异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钠质量总和的8倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例6
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0℃。将制备好的溴化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度0℃，再恒温反应1，之后自然回温。所述溴化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为1：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯氯化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物I水芹烯溴化物、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯溴化物、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸钠的摩尔比为1:5:5。加料结束后，将反应温度缓慢升至120℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯溴化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入四氢呋喃、化合物IIL-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.035：0.07。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3MPa，并于65℃恒温反应3.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、甲醇、化合物III L-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷脑酯和氢氧化钾，开启搅拌混合均匀，室温下反应12h。其中，所述化合物IIIL-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾的摩尔比为1:2，且水、甲醇的总质量为化合物IIIL-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾质量总和的6倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例7
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0℃。将制备好的碘化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度0℃，再恒温反应1h之后自然回温。所述碘化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为3：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯碘化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物I水芹烯碘化物、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯碘化物、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸钠的摩尔比为1:1:1。加料结束后，将反应温度缓慢升至120℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯碘化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物IIL-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入甲醇、化合物IIL-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.05：0.1。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3MPa，并于65℃恒温反应3.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-3,5-二甲基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、乙醇、化合物III L-3,5-二甲基苯甲酸薄荷脑酯、氢氧化锂，开启搅拌混合均匀，室温下反应12h。其中，所述化合物IIIL-3,5-二甲基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化锂的摩尔比为1:5，且水、乙醇的总质量为化合物IIIL-3,5-二甲基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化锂质量总和的10倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例8
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0℃。将制备好的碘化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度0℃，再恒温反应1h之后自然回温。所述碘化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为3：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯碘化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物I水芹烯碘化物、3,5-二异丙基苯甲酸、3,5-二异丙基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯碘化物、3,5-二异丙基苯甲酸、3,5-二异丙基苯甲酸钠的摩尔比为1:1:1。加料结束后，将反应温度缓慢升至120℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯碘化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯3,5-二异丙基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入乙酸乙酯、化合物IIL-水芹烯3,5-二异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯3,5-二异丙基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03：0.06。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3MPa，并于65℃恒温反应3.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-3,5-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、二氧六环、化合物III L-3,5-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯、氢氧化钠，开启搅拌混合均匀，室温下反应12h。其中，所述化合物IIIL-3,5-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钠的摩尔比为1:3，且水、二氧六环总质量为化合物IIIL-3,5-二异丙基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钠质量总和的7倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
实施例9
本发明所述的一种合成L-薄荷脑的方法，包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：在装有恒压滴液漏斗、尾气吸收装置、温度计及机械搅拌的玻璃夹套反应中，依次加入配制好的质量百分比≥85％的L-水芹烯、四氢呋喃进行混合，然后将反应釜内温度冷却至0℃。将制备好的氯化氢的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应体系中，控制反应温度0℃，再恒温反应1h之后自然回温。所述氯化氢和质量百分比≥85％的L-水芹烯的摩尔比比例为3：1。TLC(薄层层析)检测原料反应完全，将反应液减压蒸馏去除溶剂，得化合物I水芹烯氯化物，为淡黄黏稠状液体。该化合物未经纯化，可直接用于下步反应。
2)异构化重排反应：在装有气体干燥器、温度计及机械搅拌的反应釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物I水芹烯氯化物、3,5-二叔丁基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸钠进行混合，其中化合物I水芹烯氯化物、3,5-二叔丁基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸钠的摩尔比为1:2:2。加料结束后，将反应温度缓慢升至120℃，恒温反应9h。TLC检测化合物I水芹烯氯化物消耗完全，色谱检测无顺式非对应体产物。缓慢冷却至室温后，将反应液倒入至装有冰水的烧杯中，搅拌10min。用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到的油状物，利用色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固体化合物II L-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯。
3)不对称氢化反应：在1L的高压反应釜中，依次加入1,4-二氧六环、化合物IIL-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，其中，化合物II L-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03：0.06。加料结束后，该反应体系先使用氮气置换三次以排除反应体系中的氧气，再使用氢气置换三次。将高压釜利用氢气加压并维持其压力为3MPa，并于65℃恒温反应3.5h。待色谱检测原料消耗完全，将体系冷却至室温，然后缓慢地泄压，再用氮气置换三次以将反应体系中的氢气(压力约为0.5MPa)排除干净。将反应体系进行过滤、浓缩后，通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、减压蒸馏，得到白色固体化合物III L-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯。
4)水解反应：在装有温度计和机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入水、四氢呋喃、化合物III L-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯、氢氧化钾，开启搅拌混合均匀，室温下反应12h。其中，所述化合物IIIL-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾的摩尔比为1:5，且水、四氢呋喃总质量为化合物IIIL-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷脑酯与氢氧化钾质量总和的10倍。色谱检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到的油状物，之后通过色谱柱分离纯化(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物Ⅳ L-薄荷脑。
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
请提供本申请与现有方法合成L-薄荷脑反应收率及其他可以说明本申请创造性的对比数据：
Figure BDA0001296743700000231
可见，本申请的合成L-薄荷脑的方法的反应收率和ee值基本较现有合成法的高。
根据本发明提出的合成L-薄荷脑的方法可选因素较多，可以设计出多种实施例，因此具体的实施例仅作为本发明的具体实现方式的示例性说明，而不构成对本发明范围的限制。为了具体的描述本发明，有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，选择以下实施例进行示例性说明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：其包括以下依次进行的步骤：
1)加成反应：采用质量百分比≥85%的L-水芹烯与氢卤酸气体进行加成反应，得到化合物I水芹烯氯化物；
2)异构化重排反应：向酰胺类高沸点溶剂中加入化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐进行异构化重排反应，得到化合物II L-水芹烯羧酸酯；
3)不对称氢化反应：向溶剂一中加入化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘，在2.5-3.5MPa压力条件下与氢气进行不对称氢化反应，得到化合物III L-薄荷脑酯；
4)水解反应：向溶剂二中加入化合物III L-薄荷脑酯和碱，进行碱水解，得到化合物ⅣL-薄荷脑；
5) 将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即得到成品L-薄荷脑；
所述大位阻羧酸为2,6-二甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二异丙基苯甲酸、2,4,6-三异丙基苯甲酸、2,6-二叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二异丙基苯甲酸或3,5-二叔丁基苯甲酸中的任一种；
所述溶剂一为四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的任一种；
所述溶剂二为同时能与水、化合物III L-薄荷脑酯和碱互溶的溶剂与水的任意比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：以上的步骤具体为：
1) 加成反应：将质量百分比≥85%的L-水芹烯和四氢呋喃进行混合，让该混合物温度降至0-1℃，将氢卤酸气体溶解于四氢呋喃制成氢卤酸的四氢呋喃溶液，并将该氢卤酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至所述混合物中并控制反应温度在0-5℃恒温反应1.5-2.5h之后自然回温，其中该氢卤酸气体和质量百分比≥85%的L-水芹烯的摩尔比为1:1-5:1，待反应完毕后将所得反应液减压蒸馏去除溶剂，得到化合物I水芹烯氯化物；
2)异构化重排反应：向酰胺类高沸点溶剂中依次加入化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐进行混合，该化合物I水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它对应的大位阻羧酸盐的摩尔比为1:1-5:1-5，其中大位阻羧酸和它对应的大位阻羧酸盐的摩尔数相同，将温度缓慢升至120-160℃，恒温反应8-12 h，待反应完毕后缓慢冷却至室温，依次经萃取有机相、干燥、过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化、减压蒸馏后即得到化合物II L-水芹烯羧酸酯；
3)不对称氢化反应：向溶剂一中依次加入化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘混合均匀，所述化合物II L-水芹烯羧酸酯、手性铑催化剂及配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘的摩尔比为1：0.03-0.05：0.06-0.1，其中配体2,2'-双-二苯膦基-1,1'-联萘与手性铑催化剂的摩尔比为2:1，向该混合液中通入氮气排空氧气，再通入氢气并维持氢气压力在2.5-3.5 MPa，55-65℃恒温反应3.5-4.5h，待反应完毕缓慢地泄压，通入氮气排尽混合液中的氢气，之后依次经过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化、减压蒸馏后即得到化合物III L-薄荷脑酯；
4)水解反应：向溶剂二中依次加入化合物III L-薄荷脑酯和碱后搅拌混合均匀，所述化合物III L-薄荷脑酯与碱的摩尔比为1:1.25-5，且溶剂二的质量为化合物III L-薄荷脑酯和碱质量总和的5-10倍，室温下反应11-13h，待反应完毕后，依次经萃取有机相、干燥、过滤、浓缩、过色谱柱分离纯化后即得到化合物Ⅳ L-薄荷脑；
5)将所得化合物Ⅳ L-薄荷脑经过减压蒸馏去除溶剂后得到L-薄荷脑粗品，再通过重结晶，即制得成品L-薄荷脑。
3.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤1）中的质量百分比≥85%的L-水芹烯由合成樟脑的副产物松节油残液中精馏分离出的L-水芹烯配制而成。
4.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤1）中的氢卤酸气体为氯化氢、溴化氢或碘化氢中的任一种。
5.根据权利要求2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤1）中氢卤酸气体和质量百分比≥85%的L-水芹烯的摩尔比为2:1。
6.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤2）中的酰胺类高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺或二甲亚砜中的任一种。
7.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤4）中的溶剂二为四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环中的任一种与水的任意比例的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：所述步骤4）中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种。
9.根据权利要求1或2所述的合成L-薄荷脑的方法，其特征在于：取步骤4）中萃取的水相，边搅拌边缓慢地将浓盐酸滴加入该水相中，控制反应温度0-5℃，待反应完毕后，中和反应溶液至pH 3-4，析出的白色固体，将该白色固体过滤、洗涤、干燥，即回收到大位阻羧酸。
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