CN102471325B - 制备奈必洛尔的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备奈必洛尔的方法,更尤其涉及用于制备奈必洛尔的下式中间体的立体异构体混合物的分馏方法。
Description
本发明涉及制备奈必洛尔的方法,更尤其涉及用于制备奈必洛尔的中间体的下式立体异构体的混合物的分馏方法
奈必洛尔(此后称为NBV)是相等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α,α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-色满-2-甲醇](此后称为d-NBV)
及其式(IB)的[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(此后称为/-NBV)的混合物
奈必洛尔的特征是其肾上腺素能β-阻断特性且用于治疗原发性高血压。其具备碱性且可以通过用适宜酸处理转化为其加成盐。盐酸酸加成盐是市售产品。
本领域已知合成α,α′-[亚氨基-二(亚甲基)]二[色满-2-甲醇]分子结构是对技术人员的挑战,原因是4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。由奈必洛尔结构中存在的对称明显可知,总共可以产生10种立体异构体。
文献报告几种制备奈必洛尔和/或重要合成中间体的方法。
专利EP 0145067(Janssen Pharmaceutica NV)描述制备NBV的方法,其包括按照下述合成方案合成色满环氧化物衍生物的非对映异构体混合物
将衍生自相应酸酯化的6-氟色满羧酸乙基酯用二氢二-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠还原为伯醇;将产物与草酰氯反应,然后在-60℃与三乙胺反应,提供相应外消旋醛,然后将其转化为环氧化物,其是(R,S)、(S,R)、(R,R)和(S,S)立体异构体的混合物。实例17描述分别将环氧化物中间体色谱分离为两种外消旋混合物(R,S)-、(S,R)-环氧化物(混合物A)和(S,S)-、(R,R)-环氧化物(混合物B),其是制备NBV的方法中的关键中间体。
专利EP 0334429(Janssen Pharmaceutica NV)描述与先前专利所报告基本上相同的合成方法并且特别涉及制备NBV的单个旋光异构体(R,S,S,S)和(S,R,R,R)。
在该情况下,通过用(+)-脱氢松香胺处理将6-氟色满羧酸拆分为单个对映体。将所述单个对映体分开转化为其相应环氧化物,得到两个非对映异构体的混合物。例如,下述合成的方案描述S-酸衍生物的转化
实例1和2显示通过色谱方法将所述非对映异构体分离为单个对映体,在适宜组合的情况下其得到NBV的单个旋光异构体。
随后的国际专利申请WO 2006/025070(Torrent PharmaceuticalsLtd.),其在上文引用的EP 0145067约二十年后公开,描述NBV合成的改进方法,其中还是通过柱色谱法将式I的环氧化物混合物分离为已知混合物A和混合物B。
此外,专利EP 0744946(Janssen Pharmaceutica NV)描述通过自乙醇中结晶将奈必洛尔盐酸盐自(±)-[2R*[2S*,5S*(S*)]]+[2R*[1S*,5R*(R*)]]α,α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3,4-脱氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的混合物中分离。然而,奈必洛尔盐酸盐的收率很低(6.6%)。
目前,现有技术的发展似乎并未能提供昂贵色谱分离方法的有效替代方法。明显地,现有技术针对的是制备环氧化物衍生物或其开环类似物的备择方法,其基本上旨在避免用于制备活性成分的所述混合物色谱分离。趋势似乎是在能够选择有兴趣的单个异构体或纯的非对映异构体混合物的各种方法水平上开发不对称合成或进行分步结晶。
相同申请人的国际专利申请WO 2008/040528描述合成6-氟色满环氧化物的改进方法,其包括经由氧化锍叶立德(sulfoxonium ylide)将6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-羧酸烷基或芳基酯转化为2-卤代-1-(6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-基)乙酮;还原所述α-卤代酮提供相应2-卤代-1-(6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-基)-乙醇;而在碱存在下环化提供相应环氧化物衍生物,其分别是四种(R,S)、(S,R)、(R,R)和(S,S)立体异构体的混合物。该专利申请还提供应用于光学活性物质的方法。
国际专利申请WO 2008/010022(Cimex Pharma AG和Universityof Zurich)描述制备外消旋形式NBV及其纯对映体的备择方法。
该方法尤其预期提供下式化合物
其是包含至少95%的RS/SR或RR/SS构型的非对映异构体纯的化合物,其中PG是氢或胺保护基团。在所述方法中,描述了将式VIII化合物的酮前体中间体还原为具有顺(RR/SS)或反(RS/SR)构型的两种可能外消旋混合物的几种方法。明显地,其目的是处理通过非对映选择性还原所述酮中间体的分离问题。然而,所进行的尝试得到的结果是外消旋混合物具有RR/SS超过RS/SR构型的变化比率。由于导致高非对映异构体过量的非对映选择性还原能够避免色谱分离的假设没有成功,该专利申请提供式VIII化合物的混合物的分步结晶,其允许获得用于进行合成的立体异构体的混合物。应注意,在结晶之后存在约5%重量的量的不希望立体异构体对。
相同申请人的同时未决的专利申请PCT/EP2009/053051描述经由非对映选择性还原已知α-卤代酮合成用于制备NBV的外消旋混合物形式的6-氟-色满环氧化物的有效方法,所述还原使用(+)-或(-)-B-氯二-3-蒎基硼烷作还原剂。
国际专利申请WO 2006/016376(Hetero Drugs)描述通过分步结晶自非对映异构体对混合物分离希望非对映异构体对的方法。该方法应用于合成具有很类似最终产物奈必洛尔的结构的中间体。
本领域已知6-氟-色满环氧化物中间体在制备NBV中的关键作用。鉴于活性成分的特定立体化学,有用外消旋混合物形式的或有关单个立体异构体形式的所述环氧化物的作用甚至更为关键。出于分离意图,本领域已知的方法需要昂贵色谱方法,如果用于工业制备那么已知其是绝对不希望的。
尽管旨在发现备择方法的努力研究,研究制备环氧化物中间体的方法仍是有意义且希望的,其允许克服本领域所描述方法的缺点,尤其是其目的在于绕过色谱步骤。
令人惊讶地,我们已经发现用于制备NBV的外消旋混合物形式的6-氟-色满环氧化物的简单且有效的合成,该合成经由分馏含有四种可能立体异构形式的混合物。
因此,本发明的第一目的是这样的方法:分离下式化合物
提供下式化合物
其是RS/SR构型的非对映异构体纯的化合物;和下式化合物
其是RR/SS构型的非对映异构体纯的化合物;其特征在于,所述分离通过分馏进行。
式I化合物能够根据已知技术制备,尤其是根据描述于专利EP0145067和专利申请WO 2008/040528,EP1803715和EP1803716的方法来制备。
分离式I化合物提供非对映异构体纯的式(I:RS/SR)化合物和非对映异构体纯的式(I:RR/SS)化合物通过分级(fractionation)方法来进行。
分馏方法本身是本领域技术人员所熟知的,其通常包括加热蒸发液相并随后在不同于蒸发的场所通过冷却进行冷凝;在分馏的特殊情况下,在所述蒸发场所与冷凝场所之间插入分馏柱,以增加分离方法的效率。
所述方法适用于式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)的两种纯组分,原因是它们在适于实际工业应用的压力/温度范围内展示充分高的相对挥发性(α)。
假定均存在于液相和蒸气相中的式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)的2组分混合物行为理想,则相对挥发性(α)本质上取决于温度且可以通过用本领域技术人员已知的公式来计算。
用具有这样尺度(内侧直径和高度)的分馏柱进行蒸馏方法,其适于待蒸馏产物的量且适于进行分离并获得所希望品质(纯度)的两种非对映异构体纯的式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)化合物所需要的填充材料类型/操作效率(理论板数)。
优选,本发明的方法目标通过用分馏柱来实现,其使用市售填充材料比如本领域技术人员已知的Sulzer,Koch,VICO。
本发明的分级方法目的通过用130℃至230℃的锅炉温度范围且在柱顶部(column head)施加小于2mmHg的剩余压力来实现。
优选,所述分级方法通过用160℃至200℃的锅炉温度范围来进行。
优选,所述蒸馏通过在柱顶部施加大约1.4-1.5mmHg的剩余压力来进行。
在本发明的优选方面中,所述方法通过间歇蒸馏方法在真空条件下进行,所述条件将适于锅炉的全速工作温度保持为不超过200℃的值以在完成分离需要的时间范围以内保证式I化合物的稳定性。
优选,将分级方法应用于纯度(滴定度)至少92%w/w的式I化合物。
为此,在本发明的另外优选方面中,预先处理根据上文所述方法获得的式I化合物的混合物,例如通过对其进行急骤蒸馏操作(不分级),提供纯度(滴定度)至少95%w/w的式I化合物。
在本发明中,措辞″作为非对映异构体纯的RS/SR构型化合物提供式(I:RS/SR)化合物″意指作为RS和SR构型的旋光异构体,也即对映体(R)-6-氟-3,4-二氢-2((S)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯和(S)-6-氟-3,4-脱氢((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的基本上纯的混合物获得的化合物。
在本发明中,措辞″作为非对映异构体纯的RR/SS构型化合物提供式(I:RR/SS)化合物″意指作为RR和SS构型旋光异构体,也即对映体(R)-6-氟-3,4-脱氢((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯和(S)-6-氟-3,4-脱氢((S)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的基本上纯的混合物获得的化合物。
出于本发明意图,式I化合物的混合物中4种立体异构体的相对量并不有关。
从而,对技术人员明显的是能将本发明方法应用至部分拆分的式I化合物,其中一种或多种立体异构体不存在或者以不同的百分比存在。
在本发明的一种实施方式中,对部分拆分的下式化合物进行分馏
以分别提供SR和SS或RS和RR构型的非对映异构体纯的化合物。
非对映异构体混合物形式的所述部分拆分的化合物能够按照已知方法(比如上述引用的EP334429文献中报告的那些)制备。
虽然如此,明显优选的是获得上文定义的式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)化合物的纯的外消旋混合物,其经适当处理得以制备最终产物NBV。
所述部分拆分且具有高纯度的环氧化物衍生物是制备NBV的方法中的已知关键中间体。
本发明的又一目的是制备奈必洛尔的方法,其包括分离下式化合物
提供上文描述的非对映异构体纯的式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)化合物。
根据已知技术,将通过本发明的分离方法目的获得的立体异构体的已知混合物(混合物A和混合物B)转化为最终产物奈必洛尔。
在本发明的优选方面中,混合物A和混合物B根据相同申请人的国际专利申请WO 2008/064826中的内容进行处理。
发明人目前的全部知识而言,自式I化合物的混合物通过分馏分离用于制备NBV的非对映异构体对并未被现有技术公开或指明。
应注意,在精细化学工艺中,需要具有多个手性中心的化合物的分离手段的本领域技术人员必然会寻求经典方法比如柱色谱法和/或分步结晶。
如上文所提及,现有技术完全反映该趋势。
因此,我们认为工业上开发适于本发明的非对映异构体衍生物目标的特定对的分馏方法不是显而易见。
尤其是,在其性质弱(weak)和/或反应性的底物种类存在下所述应用甚至更加出乎意料,所述底物种类是比如杂环核,尤其是连接至有张力的环氧乙烷环的杂环核。
实际上,已知的是分馏方法必然涉及高的热压力,并且其随时间增加。
在任意情况下,能与本发明方法联系的最相关的本发明方面毋庸置疑是避免中间体的色谱分离的可能性,所述中间体具有用于制备NBV外消旋混合物的方法的旋光构型。
实际上,可与使用工业水平色谱方法联系的缺点已知主要是经济(设备、柱体、固定相及其维护耗费的成本)和环境(使用很大量的溶剂以及作为结果的废料处理)问题。
此外,本发明的蒸馏方法目的能够提供这样的产物,其特征是高非对映异构体过量(至少99%的式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)化合物)和低对映体过量。
令人惊讶地获得混合物A和B,其纯度高于应用于可比拟规模(式(I:RS/SR)和(I:RR/SS)化合物的滴定度至少99%w/w)的色谱分离方法实验上所发现的那些。
因此,我们不仅相信现有技术并未启示通过本发明方法目的分离特定的非对映异构体对,并且获得具有如此高化学和旋光纯度的产物必然是出乎意料的。
本发明方法提供市场上容易获得的设备的用途,并且特别适于工业规模应用。
尤其应注意,一旦设定其运行参数,则在方法放大试验期间分馏方法与工业水平色谱方法相比能够确保期望结果(滴定度、非对映异构体的纯度)的更高重现性。
此外,尤其应注意,在分馏方法中能够用更简单的方法以工业规模确保运行参数的控制,从而成本比色谱方法更低。与之相应的是分馏在石油工业和石化工业中的大规模应用,其中该方法一般连续进行。
相反地,本发明描述的应用是非显而易见的,其中分馏用作分离手段以获得用于制备药物活性成分的非对映异构体纯的式(I:RS/SR)和式(I:RR/SS)中间体。
此外,完成方案的是,自初始二元混合物起始并对其经历分馏方法的非对映异构体(I:RS/SR)和(I:RR/SS)对的高收率和几乎完全回收。还用单次间歇蒸馏操作获得的废馏分(含有两种非对映异构体对的混合级分)的简单循环获得所述回收。将所述废馏分再次引入后续蒸馏操作的锅炉供料的循环中。
当然,还显著降低生产成本且获得如此纯度的产物,使得可以直接进行随后的奈必洛尔制备方法步骤。
因此明显地是,本发明的分离方法目的构成制备生产活性成分NBV的关键中间体的有效且经济的合成备择方法。
本发明的方法目标的实际实施方式包括任选急骤蒸馏式I化合物的混合物,提供纯度高于92%w/w的所述混合物;将如此获得的混合物引入锅炉;130至230℃的温度和减压条件下加热连接至分馏柱的锅炉;收集有用级分;以及任选在后续蒸馏方法中循环废馏分。
为了更佳地说明本发明,提供下述实施例。
实施例1
合成化合物(R*)-6-氟-3,4-二氢-2-((S*)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(I:RS/SR)和(R*)-6-氟-3,4-脱氢-2-((R*)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(I:RR/SS)。
a)蒸馏,不分级(急骤):
在高真空下条件(115-138℃;1.7mmHg),对式(I)化合物6-氟-3,4-脱氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1250.8g)[非对映异构体的比率(I:RS/SR)(I:RR/SS)=1.13]进行初步蒸发/冷凝操作。在操作终点,回收了加入的大多数产物(1241.2g;GC测试:96.1%w/w)。
b)通过分馏分离非对映异构体:
将先前步骤得到的式(I)化合物6-氟-3,4-脱氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1232.0g)加入锅炉中,该锅炉包括三-颈Pyrex玻璃烧瓶,用受电源开关控制的电热圈(electrical skirt)加热且配有充以氮的玻璃毛细管。锅炉连接至分馏柱,该分馏柱包括2英寸内径(具有绝热套管)的两个夹套玻璃柱区段和约1.2米充有填充材料的总高度,这确保相应于10-25个理论塔板的效率。柱顶部类型为具有水冷双套管冷凝器(约13℃)的液体分布器(liquid distribution)。最后,实验设备配有用于在℃温度检测的两个热电偶(锅炉中一个和顶部一个),油真空泵和压力测量系统。
在通过间歇分馏单次纯化操作期间,以下述次序收集一系列级分:
1.顶部级分含有轻的产物:总共13.7g;
2.含有非对映异构体纯的式(I:RS/SR)化合物的级分:共479.8g;测试(HPLC)≥99%w/w,非对映异构体过量>99.5%;顶部温度=117℃,锅炉温度=161-162℃,真空=1.4-1.5mmHg;
3.混合物中仍含有式(I:RS/SR)和式(I:RR/SS)化合物的混合馏分和废馏分:共242.4g;废馏分:顶部温度=123-126℃,锅炉温度=164-165℃,真空=1.5mmHg;
4.含有非对映异构体纯的式(I:RR/SS)化合物的级分:共275.1g;测试(HPLC)>99%w/w,非对映异构体过量>99%;顶部温度=126℃,锅炉温度=165-199℃,真空=1.4-1.5mmHg;
5.由蒸馏终点锅炉+柱动态滞留量组成的级分:共130.0g;含有式(I:RR/SS)化合物,非对映异构体过量>99%;
6.由静态柱滞留量组成的级分:86.9g;含有式(I:RR/SS)化合物,非对映异构体过量=约98%。在用MTBE洗涤蒸馏柱获得的浓缩有机溶液之后,回收所述级分。
非对映异构体(I:RS/SR):δH(400MHz;CDCl3)6.84-6.73(3H,m),3.87-3.81(1H,m),3.15-3.10(1H,m),2.91-2.78(4H,m),2.18-2.10(1H,m),1.96-1.84(1H,m)。
非对映异构体(I:RR/SS):δH(400MHz;CDCl3)6.81-6.72(3H,m),3.88-3.82(1H,m),3.21-3.17(1H,m),2.89-2.76(4H,m),2.1-2.00(1H,m),1.97-1.87(1H,m)。
Claims (8)
1.一种方法,所述方法用于分离下式化合物,
以提供下式化合物
其是RS/SR构型的非对映异构体纯的化合物;和下式化合物
其是RR/SS构型的非对映异构体纯的化合物;
所述方法的特征在于所述分离通过分馏进行,其中所述分馏通过用130℃至230℃的锅炉温度范围进行,并且所述式I化合物具有至少92%的初始纯度。
2.根据权利要求1的方法,其中所述分馏通过用160℃至200℃的锅炉温度范围进行。
3.根据权利要求1或2的方法,其中所述分馏通过在柱顶施加小于2mmHg的剩余压力进行。
4.根据权利要求3的方法,其中所述分馏通过在柱顶施加1.4-1.5mmHg的剩余压力进行。
5.根据权利要求1的方法,其中所述分馏通过间歇分馏方法进行。
6.根据权利要求1的方法,还包括通过急骤蒸馏预先处理式I化合物混合物。
7.制备奈必洛尔的方法,其包括根据权利要求1的分离方法。
8.根据权利要求1的方法,其中所述分馏对非对映异构体混合物形式的部分拆分的下式化合物进行
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