DE1593817A1 - Verfahren zur optischen Aufspaltung von Calciumpantothenat - Google Patents

Description

DI PL-1N G. CURT WALLACH DIPL.-ING. GÜNTHER KOCH DR. TINO HAIBACH

β München 2, 21, Feb. 196?

unser zeichen.· 10 713 - Dr.

Daiiohi Seiyaku Company, Ltd., Tokio/Japan

Verfahren zur optischen Aufspaltung von Calciumpantothenat

:jLzi 3r;.'in<lünü- betrifft ein Verfahren zur optischen Aufspaltung-"* von raceLd-ijCheti. Onlciuiipantothenat.

D-Pantothensäure ist eine chemische Substanz, die als "bestandteil des Coenzyme A eine wichtige Rolle bei bioc'iemisclien Umsetzungen in vivo spielt} ihr Calciumsalz wird bereits als wertvolles Heilmittel verwendet. Calciumpantothenat kann heute durch chemische Synthese 'hergestellt "/erden. Das nach den üblichen Verfahren synthetisierte Produkt fällt jedoch unvermeidlich als Hacemat an. Um optisch reines D-CaIciumpantothenat zu erhalten, muß man eine optische Aufspaltung auf der Zwischenstufe oder der lind stufe der Synthese vornehmen.

Die bisher bekannten Verfahren zur optischen Aufspaltung lassen sich im allgemeinen in zwei Gruppen einteilen. Ein

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Verfahren "betrifft die optische Aufspaltung von -^ Oxy-

ß,ß-dimethyl- K -butyrolacton (auch als Pantolacton bezeichnet ), einem Zwischenprodukt "bei Herstellung der Pantothensäure, wo"bei als Auf Spaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Srucin, oder ein Amin, wie Phenylethylamin oder Galactamin verwendet werden (vgl. USA—Patentschriften 2.319 545 und 2 390 28I, Ostdeutsche Patentsciirift 16 und Britische Patentschrift 773 174).

Ein anderes Verfahren betrifft die optische Aufspaltung des Endproduktes, d.h. der Pantothensäure, wobei als Aufspaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Chinchonidin oder seine Derivate verwendet werden (vgl.. H. Kuhn et al., ehem. Ber. 22» 971 und 1134 (194O)| USA-Patentschrift 2 341610} E.T. Stiller et al., J.Äm.Chem. Soc. S^, 1237 (I94I) und Brit. Patentschrift 554 558).

Diese Verfahren sind jedoch im technischen Maßstab nicht vorteilhaft, da die Verwendung dieser Aufspalttmgsmittel das Herstellungsverfahren kompiliert und hohe Investitionskosten für die Apparaturen erfordert! weiterhin kann ein Verlust der teuren Aufspaltungsmittel bei der Wiederge- · winnung und Reinigung den Kostenfaktör "nachteilig beeinflussen.

Es ist deshalb ein Zweck der Erfindung, die optische Aufapaltung von racemischem Calciumpantothenat zu verbessern.

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Ein weiterer Zweck ist die Schaffung eines Verfahrens zum optischen Aufspalten von racemischem Calciumpantothenat in wirtschaftlicher und einfacher Weise.

Ein weiterer Zweck ist die Schaffung eines Verfahrens zur Aufspaltung von raeexni schein Calciumpantothenat durch selektive , abweehsände Kristallisation der Enantiomeren.

Ein weiterer Zweck ist die Herstellung von D-Caleiumpantöthenat mit hoher optischer Reinheit in größeren Ausbeuten als "bei den "bekannten Verfahren»

Weitere Zwecke und Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und den Ansprüchen»

Es wurde gefunden₉ daß die Löslichkeit von optisch aktivem Calciumpantothenat in wasserhaltigem Methanol wesentlich geringerjist als die des Salzes des optisch inaktiven Racemats. Aufgrund dieser Beobachtung wurde das Verfahren gemäß der Erfindung ausgebaut, bei- dem racemisches Calciumpantotlienat durch direkte Kristallisation, d.h. nach einem Impfverfahren ohne Verwendung eines Aufspaltungsmittels, optisch aufgespalten wird.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemisehem Calciumpantothenat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine übersättigte

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wäßrige llethanollösung von racemischein öalciumpantothenat mit Impfkristallen von D-Calciumpantothenat oder L-Calciumpantotlienat impft und auf diese Weise selektiv und nacheinander entiveder das D-r-Calciumpantothenat oder das L-Calciumpantothenat auskristallisiert.

Die Erfindung ist nachstehend näher erläutert.

Während die Löslichkeit von optisch aktivem D-Calciumpantothenat bzw» L-Öalciumpantothenat in 98?6-igem Methanol bei 5 ⁰O 0,23 bzw. 0,25 g/100 ml beträgt, beträgt die Löslichkeit des Racemats 55,8 g/100 ml. Deshalb löst sich, das optisch aktive Salz in einer wäßrigen Kethanollösung der Antipoden über seine eigene Löslichkeit hinaus und kristallisiert auch bei längerem Stehen nicht "aus, wenn ein stabiler übersättigter Zustand aufrechterhalten wird.

Fach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet .man als Impfkristalle optisch aktives D-Calciumpantothenat bzw, L-Oalciumpantotlienat, die aus einer wäßrigen Methanollösung auskristallisiert wurden. Beim Trocknen bei niedrigen Temperaturen erreichen sie ein konstantes Gewicht mit einem Calciumpantothenatgehalt von 76,7 $,Beim Trocknen in der Hitjze tritt ein Gewichtsverl-ust von 23 > 5 ^ auf.

Sie schmelzen bei 55 °0 und erstarren bei 70 - 80 °Ö| sie zersetzen sich bei 195 —- 196 ⁰C und bes±zen eine spe- · zifische Drehung von [dl $ + 21,0° - 21,3° (e = 5, H₂O). /

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Die Kristalle enthalten offenbar eingeschlossene Lösungsmittel I es wurde gefunden, daß sie ein Molekül Kristallwasser auf 4 Moleküle Kristall-Methanol enthalten.

• Wird ein optisch aktives Salz mit einem Molekül Eristallwasser und 4 Molekülen Kristall-Methanol in Form von Impfkristallen einer übersättigten wäßrigen Methanollösung des Racemats bei einer Temperatur unterhalb Kormaltemperatur zugesetzt, dann lösen sich die Impfkristalle beim Rühren nicht in der lösung auf, sondern verteilen sich gleichmäßig in der Lösung, wodurch eine Abscheidung von Kristallen des gleichen optisch aktiven Salzes auf dem Impfkristall ermöglicht wird.

Werden dagegen Kristalle eines Optisch aktiven Salzes, das in der üblichen Weise getrocknet oder aus anderen Lösungsmitteln umkristallisiert wurde, als: Impf kristalle verwendet, so lösen sich diese, leicht in der Lösung auf und verlieren ihre Wirkung, wenn ihre ^enge zu gering ist.· Andererseits ballen sie sich,. wenn ihre Menge zu groß ist, zusammen und verteilen sich nicht gut» Im letzteren Fall findet eine ,Rekristallisation um teilweise nicht aufgelöste Kristalle statt, und die gebildeten Kristalle, die die bei der Kristallisation verwendeten Lösungsmittel enthalten, dienen als Kristallisationskeime für das weitere Kris tall wachs turn. Jedoch ist die Kristallisationsgeschwindigkeit gering, und

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die so abgeschiedenen Kristalle haben eine -jol lecLrere optische Reinheit.

Damit Kristalle mit einer hohen optischen 'äeinfcei j in hoher Ausbeute in technischem Kaßstab erhalten v;erden, muß man als Impfkristalle die vorstehend genannten Fristalle mit einem Lolekül Kristall'-rasser xind 4 Lolekiilen Eristall-Let hanol verwenden. Die -erfindungsgeinäi? verwendeten ΤοϊόΙ'τ kristalle sind gewöhnlich fein gepulvert und können freies Lösungsmittel enthalten, aus dem sie abgeschieden vairden.

Tei der Durchführung des Yerfahrens gemäß der Erfindung ist es theoretisch nötig, daß der Wassergehalt der Lösung dem Gehalt an gelöstem racemischem Calciumpantothenat mindestens äquimolar ist. In der Praxis beträgt jedoch die erwünschte Konzentration an racemischem Calciumpantcthenat in der Lösung 20 - 35 fo (Gewicht/Volumen) , und der erwünschte Wassergehalt liegt im Bereich von 2 - 15, vorzugsweise von 2 — 7 $ (Gew./Vol.). Bei einem Wassergehalt außerhalb dieses Bereiches wird die Durchführung der Erfindung unwirtschaftlich*

Obgleich eine Erhöhung der Konzentration an racemischem- ' , Calciumpantothenat gewöhnlich eine günstige Wirkung hervorruft, v/ird bei einer Konzentration von mehr als 35 ?* (Gew*/Fol<, die Viskosität so hoch,· daß beim Filtrieren und bei der anderweitigen Behandlung der Lösungen Schwierigkeiten auftreten.

- "i · BADORlQiNAL ■*/■

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^r,^reiterhiii findet bei einer Kristallisation "bei einer so folien 'Konzentration an racemiscliem Oalciumpantothenat eine gewisse· A'oscheidxing des Salzes des unerwünschten Antipoden statt, τοdurch es schwierig wird, ein optisch aktives Salz Lit holier Beinlieit zu erhalten«

Aus den vorstehend angegebenen Gründen liegt die Konzentration an r-äceriauheiL OalciuEipantothenat in der Lösung vorzugsweise ic Bereich von 20 - 35 f° (Gewo/Vol-), bei einem technischen Terfahren vorzugsweise zwischen 30 "und 33 /°·

Das .in Port= von Impfkristallen zugesetzte optisch aktive Salz ist auch in Icengen von nur etwa 0,5 Gew.— fo_f "bezogen auf die I-enge des gelösten racemischert oalciumpantothenats vollkommen wirksam« -

Kristallisationstemperatur kann bei Ivormaltemperatur oder darunter liegen..Jedoch ist eine zu niedrige Temperatur für das "Verfahren nicht erwünscht, da die hierbei .ge MId et en Kristalle zu fein sind, obgleich die Kristallisatioiisgesehwindigkeit größer ist. Weiterhin wird dadurch die optische Heinheit der aufgespaltenen Kristalle nachteilig beeinflußtc Die Eristallisationstemperatur liegt deshalb vorzugsweise im 33«reich von 5 his 1'5 C.

Um. die optische Aufspaltung durch Kristallisation mit Erfolg "

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durchzuführen, ist ein stetiges Rühren bei einer ziemlich niedrigen Geschwindigkeit erforderlich, so daß sich die abgeschiedenen Kristalle nicht am Boden des Reaktionsgefäßes sammeln. Wird die Lösung kräftig'gerührt, so wird der übersättigte Zustand des optisch aktiven Salzes durch die übermäßige Beanspruchung teilweise aufgehoben, wodurch die optische Reinheit der abgeschiedenen Kristalle vermindert wird. Ist andererseits die Rührgeschwindigkeit zu gering, so scheiden sich die Kristalle am Boden des Reaktionsgefäßes ab und ergeben die gleichen nachteiligen Wirkungen.

Wird unter den vorstehend angegebenen Bedingungen ein optisch aktives Salz mit einem Llolekül Kristallwasser und 4 I olekülen Kristall-Kethanol in Form von Impfkristallen einer übersättigten wäßrigen Methanollösung von racemischem Calciumpantotlienat zugesetzt, so scheiden sich die Kristalle des gleichen optisch aktiven Salzes wie die Impfkristalle ab. Hierdurch wird eine optische Aufspaltung auf einfache Weise ersielt.

Beobachtet man die Abscheidung der Kristalle oder den Verlaxif der Aufspaltung anhand des Drehungswinkels der lösung, so verändert sich dieser linear 5r.it der Zeit. Wird der übersättigte Zustand des -Salzes des niohtgeimpften Snanti ο nieren na.ch einer gewissen ⁷.eit aufgehoben, so geht der Absolutwert des Kinkels nach Erreichen eines I-aximurrs wieder zurück-

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Hieraus ergibt sich, daß man ein optisch aktives Salz mit honer Reinheit in'maximaler Ausbeute erhalten kann, wenn man die Kristallisation an einem Punkt unterbricht', an dem das Salz des nichtbeimpften Enantiomeren gerade zu kristallisieren beginnt und die so gebildeten Kristalle sich ausscheiden. 7/ird die Kristallisation, wie vorstehend angegeben, ditrch laufende Beobachtung der Veränderung des Drehungswinkels, der Lösung kontrolliert, so kann man ein · optisch aktives Salz mit sehr hoher Reinheit, dch. mit einem Absolutwert der spezifischen !Drehung von mehr als 25°, erhalten«

Die Kristalle werden auf einfache 7/eise durch Abfiltrieren, Zentrifugieren oder derglο gesammelt und dann gewaschen und gegebenenfalls getrocknet.

Nach Entfernung des geimpften Salzes bleibt die Lösung hinsichtlich des ungeimpften Salzes übersättigt, wodurch sie natürlich optisch aktiv wird, d.h. ihre Drehung ist der Drehung der Lösung der abgeschiedenen Kristalle entgegengesetzt. Deshalb kann das Salz des noch nicht zum Impfen verwendeten Snantiomeren, das im Kristall dieselben Lösungsmittel in denselben Anteilen wie das Salz des geimpften EnantioBieren enthält, in der gleichen Weise wie dieses dem ■FiItrat zugesetzt werden, wobei das im Filtrat verbliebene Enantiomere in ähnlicher Weise in hoher Ausbeute erhalten wird. *

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Damit das Verfahren zxxr optischen Aufspaltung vorteilhaft in technischen Kaßstab durchgeführt werden kann, ist es güns'cir, die Mutterlauge, aus der eines der enantiomeren Salze abgeschieden wurde, mit dem racemischem Salz wieder anzureichern, und zwar in einer Menge, die der des abgeschiedenen enantiomeren Salzes entspricht. Hierbei werden die Salze der beiden Enantiomeren selektiv und nacheinander auskristallisiert. Wird die optische Aufspaltung, wie angegeben, durch abwechselnde Kristallisation durchgeführt,-so können aus einer lösung von racemischem Calciumpantothenat Kit einer Konzentration von 30 - 33$ (Gew./Vol..) optisch aktive Salze mit hoher Reinheit in einer Ausbeute von 25 — 40 ■ ?ί der !'enge an gelöstem racemischem Calciumpantothenat erhalten v/erden.

LIan kann also mit dem Verfahren gemäß der Erfindung optisc--: aktive Salze in hoher Ausbeute in äußerst einfacher Weise erhalten, wodurch ein technisch und wirtschaftlich vorteilhaft e/sv erfahren als die bekannten Verfahren, cei denen teure chemische Aufspaltungsmittel verwendet «erden, zur Verfügung steht.

Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel, das , jedoch die Erfindung nicht beschränken soll, no alt nTüer erläuterte

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SeiSOXel

fVird nasses D- oder l-OalciutEpaniboibhenat, das aus wäßrigem methanol uiikristallisiert wurde, in einem Sxsikkator mit Ocilciuinchlorid unter vermindertes Druck getrocknet., so ^erreicht es nach 3—4 Stunden ein konstantes Gewicht. Das so geisroeloiete Material hat einen Schmelzpunkt von 51 ⁰O und eine spezifische Drehung £öCJ^⁵ von + (21,0° - 21»3° (c = 5 f.HpO), und sein Gehalt an Galeiumpantothenat "beträgt etwa 76,5 /'< Das Laterial wird dann zu feinen Kristallen nit einer lichten ICasclienWeite von etwa 0,075 ktd (200 mesh) oder weniger gepulvert, die als lEipfkristalle dienen,

4C0 £ racer/jisches Caleiumpantotheiiat werden ungefähr 1400 ml efva 9öfo-i£;eiri L.etlianol zugesetzt,-'durch. Erwärmen auf etwa 40 ⁰O su"e elöat und filtriert. Heiz Jiltrat wird 11 ethanol :u_t;esetzt, ur. die GesaKtnenge der Flüssigkeit auf 1700 ml zv. er-iören< Die Eonz ent ration des Galeiumpantothenat s in äex-· Jüösung "beträgt 23,5^ (Gew./fol.) und der Wassergehalt 2,9 ϊ'ο (Ge-.Vc_yA^rol.) . Der cei 9 - 10 °C langsam gerührten Losung wei'den 3d Ir^rfkristalle aus L—Galeiumpantothenat zugesetzt. "it dex" 7.eit βαν.οϊιΐ sich die Lenge der abgeschiedenen kristall'. 3i:ie Stunde -jr^d. 40 I"inuten na-cii Zugabe der Impfkristalle v/ird " ir der TJ.>.ren au3'gehört, und die abgeschiedenen Kristalle

t« Die ^TIristalle "»erden F.it 100 nl. \ethanol

ναό. erweisen n:ic". deüi trocknen 7-3 -Z -L-Oalciuir.

° ( 5 l^r0)

-23 , 3 (- = 5,

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.Das I'iltrat hat; nach /der Entfernung des L-CalciunrDantothenats einen Drehungswinkel von + 0,93° ("bestimmt "bei 20 - 25 ⁰O und einer Wellenlänge-von 589 ;mp. lonä, einer Schichtlänge von 5 cn?, Das gleiche" gilt'für die nachstehend angegebenen Frille.)

Dem Filtrat werden, 2OQ g raeemisefres Calciumpantothenat zugesetzt und bei 40 *- 45 ⁰C aufgelöst. Diese Lösung wird filtriert, und'das Pilt'rat wird mit /wäßrigem -Lethanol auf ■17OO. ml aufgefüllt,. d.h. auf die gleiche^; Kenge wie in der ursprünglichen Lösung. Die.-Konzentrat!on an Calciumpant0-thenat in dieser Lösur).g iTeträgt 30,6 fo (G-ew./VOl.) , der Wassergehalt 3,O ^ (G-ew./Vol..)-.und der-Drehungswinkel + 0,73°» unter langsamem Hüiirenbei.iS .- 'Ί4 .0 werden der Lösung 3 C Impfkristalle aus D-Oalciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisätiönsdauer von 3 Stunden und 10 Ilinüten vermindert sioli-der Drehungswinlcel der Tutterlauge auf -^•0,99°·- Es- wird dann sofort fi-ltriert, und die abgeschiedenen Kristalle werden mit 200 ml I-ethan öl gewaschen und getrocknet ο L.an_ erh'ält .1'77 g D-GalciuiBpantothenat mit einer spezifischen Drehung^ö6J^ von +2-5,-0° ic-= 5,

Das "-^:iltrat, aus dem. das D-CalcluÄpan"!;othenat ablese.·''!eden ist, v/ird nun. in der gleichen 7/eise wie vorstehend ^nye^e r.iö 2C Γ \. rac er., ischem Calciumpant othenat auf gefüll';, vvA die er.-; al τ er· e Lösung wird iiliriert. Das Filtrat v/ird mit :.e-j?;anol auf 1700 ml auf gefüllt. Die Lcsun;; /.at eins

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γόη 31,2 $ (G-eWo/STol.), einen ·3,2 ^ Cöew«/STol.) und einen Drehungswinkel ⁰:* Unter langsamem Hühren bei 9 - tÖ ⁰G werden der 3 g; Im^l^istalie^; von. I^öalcimpantöthenat ziagesetzt. .einer Kristallisationsdauer -von 3 Stunden hat die ■

einen ^preteöngswinfeel von + 0,97° * Ss wird änwrs_ sofort

filtriert j^: ;wQ3?auf die Eiistalie mit "200 'ml Brethanol gewaschen und ^:getrocl£net'werden. Man erhält 172 gli-Galciumpantothenat

mit einerCs^ezifisphen-D^ ^ von -25»^° (c ~ 3, H₀O).

:v: ■■■ ■-■;·■; ;:■■ V : ' ;*-; ~* s ' .-■, - - ■ *

;-Das-^Filtrat^ aus;-dem das ΐ-Galcimmpantothenat abgescMedetx ist,; wird min in der gleiahen Weise wie vorstehend angeg eh en mit 19Q g raceiüisGhem Oalciumpantothenat versetzt« Die erhaltene^ %ösiang wird filtriert, und das I'iltrat wird mit Methanol auf .ITOO^ ml :aufgefüllt,. Die lösung hat eine €aloiumpatttothenatkohzientration von 3^y5 f« ((rewa/Vol«] _f einen Wassergehalt von 3,0 ^5 C&ew.A'öi.) und einen Dr^ehungswinkel von..-+ö;_r75^ö'.■■" Hjat^r langsamem Hühren .hei 9. V 10 ⁰G weräen. der iosung 3 g -impf'kristalle aus- B^Öalciumpantothenat zugesetzt, lach einer^^ Kristallisationsdauer von 3 Stunden vermindert sich der Drehungswinkel derliösung auf -O_f98 »Es wird dann filtriert_s worauf die Kristalle mit 240 ml methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 175 g B-Galeium- , pantothenat mit einer spezifischen Drehung 1^w ° von +25,6°_ (c a 5, -H^O)-.. Die gleiche Arbeitsweise wird wiederholt j wobei abwechselnd D-Calciumpantothenat und X-CaIcium« pantothenat erhalten werden=

- PatentansDrüehe —

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BAD

Claims (2)

a t e; η t a η s ρ r Ü* ο la e i '■_[_

1. Verfahren zur optischen Auf spaltung: von raeemischeiH. GaüL-einm«- , pantothenat_t dadurch g ek β: η η ζ ei; oh η e t , öäB".'-··-."-■ man eine übersättigte .wäßrige; BlefBnollösung:.von raceiaiseliaffl öalciumpantothenat selektiv und naclieinander mit Eristallen der beiden Enantiomeren^ die 1HoIeMiI Eristallwasser und 4 Moleküle Kristall_TEethanai entlssiten,: beimpft, die Beimpfte lösiing zum A-uskristallisieren des den Impfkristallen entsprechenden Enantiomeren bei einer;Temperatur toiterlialb KOrmaltemperatur langsam rührt, die abgesehiedenen"Jjristalle sammelt, in der hinterbleibenden Itosung raGemisches öalöium-' pantothenat auflöst, die XÖsung; mit Eristallen des nocli nicht zum Impfen verwendeten Enantiomeren beimpft, die beimpfte Lösung zum AWskristallisieren ταίϋ Abscheiden des . zweiten Enantioaieren in äev gleiöiiem Weise wie die erste beimpfte lösung behandelt und die beiden Arbeitssehritte abwechselnd beliebig oft wiederholt., . _v

2. Verfahren nach Ansprach -1, dadurch g e k e η η ζ e lehne t daß man eine übersättigte wäßrige Kethanollösung von rac'emischem Calciumpantothenat verwendet ₉ in der racemisches öalciumpantothenat in einer-Konzentration von 20 - 35 f5. (Gew./Volo) und" das Wasser in einer Konzentration von 12 - 15 ^ (Gew.AoI.) vorliegen» .

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--■3'*./y&j$.a&r&3.^:B.a,ch Ansprueli 1 und 2, dadurch g e k e η η ,. . ζ e i c b. η e t ,daß man die beimpfte Lösung bei 10 - 1'5 " ■

\4-;„ Terialren lisch Änsprucl·-. 1 ■— 3 » dadurch. . g e-k e η η -

■'; ζ-e i.e-li n e t , daß man die Taeiapfte Lösung bei einer so ■ ■-' ../niedrigen Gescliwindigkeil; rui'^rt, daß sich die abgescliie-

a^ Beden des-Realctionsgefäßes aTosetsen.

. 7erf"a«ren nach /instructs 1 — 4,- dadurch- g e k e η η - '.: -ζ e i: Q λ ii e τ ^ daß man üie Erist-allisation laufend durch 'νΐeööael^xtng des Brehuiagswinkels der '!'"esunr kontrolliert«

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