DE1418567C - Verfahren zur kontinuierlichen, optischen Trennung racemischer Gemische der Glutaminsäure, Glutaminsäurehydrohalogenide und Glutamate - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahrenzur Übersättigungsgrad gebrachten Racemats zugefügt,

optischen Trennung racemischer Gemische der Glut- die gleich der aus dem Gefäß entfernten Menge des

iimiiisäure und deren Salzen, welche auf einfache abgetrennten Enantiomorphen ist. Die so hergestellte

Weise in hohem Reinheitsgrad erhalten werden. übersättigte Lösung wird in ein anderes Trenngefäß

Verschiedene physikalisch-chemische Verfahren zur 5 geleitet und mit einer aus der anderen Racemat-

optischen Trennung racemischer Glutaminsäure und komponente bestehenden Impfkristallsuspension ver-

deren Derivaten sind bekannt, aber diese Verfahren setzt. Die oben aus dem zweiten Trenngefäß abfließende

sind alle ansatzweise, nicht kontinuierliche Verfahren, Lösung wird wieder mit der entsprechenden Menge

wie z. B. in der britischen Patentschrift 773 661, in des im Gefäß verbrauchten Racemats versetzt und

der USA.-Patentschrift 2 898 358 und in der japa- io wiederum in das erste Trenngefäß eingeführt oder auch

nischen Patentschrift 261 365 beschrieben. Bei diesen in ein drittes Gefäß, in welchem Impfkristalle der

Verfahren wurden oft infolge spontaner Kristallisation gleichen enantiomorphen Racematkomponente wie

ungeimpfter Substanzen im Lauf der Trennung im ersten Gefäß suspendiert sind. Auf diese Weise

Verunreinigungen des erstrebten optischen Isomeren kann die Lösung im Kreisprozeß kontinuierlich durch

durch nicht erwünschte Antipodenkristalle beobachtet. 15 zwei oder mehrere Gefäße geführt werden. Nach

Es ist deshalb äußerst wichtig, Mittel zu finden, um einer geeigneten Zeitspanne wird der Kreislauf der

die Antipode und die racemische Substanz selbst stabil Lösung unterbrochen und die in den Trenngefäßen

in Lösung zu halten und die gewünschte enantio- gewachsenen Kristalle von der Mutterlauge abge-

morphe Form leicht von der Mutterflüssigkeit ab- trennt. Da die bei dein Verfahren gewonnenen

trennen zu können. 20 Kristalle gleichförmige Größe haben und fast keine

Um die Ausbeute der gewünschten Komponente bei feinen Kristalle enthalten, ist ihre Abtrennung von der physikalisch-chemischenTrennungder racemischen der Lösung leicht durchführbar.
Glutaminsäure zu erhöhen, ist es nicht nur notwendig, Die Verbindung der Trenngefäße muß so eingerichtet den Übersättigungsgrad hinsichtlich des Glutamin- sein, daß die Löslichkeit der jeweils unerwünschten säureracemats in der Lösung zu erhöhen, sondern auch 35 Antipode in jedem Gefäß nicht überschritten wird, die Antipode stabil in Lösung zu halten. So wurde um eine Auskristallisation dieser Antipode zu verbereits vorgeschlagen (USA.-Patentschrift 2 940 098), meiden. Zu diesem Zweck ist in den F i g. 2 und 3 daß man in einer konzentrierten Lösung von Glutamin- die Art der Verbindungsleitung zwischen den Gefäßen säureacematsalzen die Antipode, deren Konzentration illustriert. In F i g. 2 ist schematisch die Aneinanderin der übersättigten Lösung durch das Wachstum der 30 reihung des Kristallisationsgefäßes für die eine Impfkristalle des anderen Enantiomeren zunimmt, Racematkomponente mit dem Kristallisationsgefäß stabil in Lösung halten muß. Jedoch ist der Grad der für die andere Racematkomponente in der Serie Übersättigung hinsichtlich des Glutaminsäureacemats wiedergegeben. F i g. 3 zeigt schematisch die reihenin der vorstehend erwähnten glutaminsauren Salz- weise Verbindung der parallelen Paare von Kristallilösung natürlich auf einen bestimmtenGrad beschränkt, 35 sationsgefäßen, von denen je eines für die eine Racematso daß es unmöglich ist, eine genügende Ausbeute komponente und das andere für die andere Racematdurch einen Kreisprozeß bei ansatzweisem Zusatz zu komponente dient. Durch eine derartige Anordnung erreichen. Darüber hinaus besteht auch eine bestimmte wird es ermöglicht, das racemische Gemisch in seine Tendenz zur Verringerung der optischen Reinheit beiden Komponenten wirkungsvoll laufend in hoher des Produktes durch Verunreinigung mit der Antipode, 40 Reinheit zu trennen, weil eine jede der beiden Komwelche durch Zufall spontan auskristallisiert. Darum ponenten alternativ in dem einen Trennungsgefäß ist dieses Verfahren vom Standpunkt der Stabilität aus ausgeschieden wird und sich in der Mutterlauge in nicht immer befriedigend. dem nachfolgenden Trennungsgefäß wieder die andere

Im folgenden wird daher ein Verfahren vorge- Racematkomponente in Lösung befindet. Es ist weiter

schlagen, mit welchem eine hohe Ausbeute und ein 45 empfehlenswert, unter denselben Bedingungen mit

hoher Reinheitsgrad der optisch aktiven Komponenten der gleichen Menge von Impfkristallen gleicher Größe

kontinuierlich ohne mechanische und operative Schwie- . zu arbeiten, damit aus der Lösung jeweils immer

rigkeiten erzielt wird. etwa die gleiche Menge jeder der beiden Komponenten

Dieses Verfahren wird durch die Figuren erläutert. ausgefällt wird. Auf diese Weise können die gleichen

Gemäß F i g. 1 werden Impfkristalle 4 in geeigneter 50 Kristallausbeuten von beiden Komponenten erzielt

Größe im Trenngefäß 1 suspendiert, das mit einer werden.

Suspendiervorrichtung 5 ausgestattet ist, während Es ist besonders zweckmäßig, beide Racematkontinuierlich eine übersättigte Lösung des race- komponenten getrennt gleichzeitig in einem Trenmischen Gemisches eingeführt und die abfließende nungsgefäß durch Einsetzen einer porösen Platte bzw. Lösung im Überlauf 3 abgeführt wird. Bei diesem 55 Trennsiebes in das Gefäß zu gewinnen, wobei diese Verfahren kristallisiert das den jeweils zugefügten Platte die Lösung, aber nicht die Impfkristalle frei Kristallen, entsprechende Enantiomorphe an der passieren läßt und so in einem einzigen Trennungs-Oberfläche der Impfkristalle aus, und die nicht gefäß den Inhalt in zwei gleiche Fraktionen zu teilen gewünschte enantiomorphe Antipode bleibt in Lösung. und in diesem Gefäß in der einen Hälfte mit Hilfe der Mit anderen Worten, die Trennung des racemischen 60 Impfkristalle den Anteil der einen Komponente abGemisches findet im Gefäß 1 statt. Selbst wenn irgend- zutrennen und in der anderen abgeteilten Gefäßhälfte welche feinen Kristalle des Racemats oder der nicht die andere Racematkomponente zu gewinnen. Auf gewünschten enantiomorphen Form auskristallisieren diese Weise erreicht man die Abtrennung der einen wurden, könnten sie leicht am Gefäßüberlauf mit der Komponente aus einer Lösung des racemischen ablaufenden Flüssigkeit entfernt werden. Der oben 65 Gemisches, ohne Gefahr zu laufen, daß auch die abfließenden, Racemat und Antipode enthaltenden andere Komponente sich ausscheidet.
Lösung wird eine Menge durch Erwärmen gelösten Nachstehend sollen Einzelheiten des Erfindungs- und dann durch Abkühlen auf den gewünschten gegenstandes apparativer Art und bezüglich der

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Kristallkonzentration und der Größe der verwendeten lassen, benutzt werden. Nachstehend werden unter

Impfkristalle behandelt werden. »Impfkristallen« neben der vorstehend erwähnten Art

Ausbildung des Trennungsgefäßes: Wie allgemein auch diese überzogenen Kristalle verstanden, bei Flüssig-Fest-Reaktionen ist es zur Erzielung eines Konzentration einer optisch aktiven Racemathinreichend innigen Kontaktes zwischen den Impf- 5 komponente oder ihrer Gegenkomponente in der kristallen und der Lösung erforderlich, daß die Impf- Lösung: Bei der Trennung der beiden optisch aktiven kristalle durch eine geeignete Rührung in der Lösung Racematkomponenten mittels Impfkristallen wird vollständig ohne Bodenkörperbildung suspendiert durch Abscheidung der einen Komponente auf den werden. Andererseits muß die Lösung kontinuierlich Impf kristallen die relative Menge der anderen Racemataus dem Gefäß oben abfließen, ohne daß im Abfluß io komponente in der Lösung erhöht. Wenn dabei die durch den Rühren suspendierte Impfkristalle enthalten Löslichkeit der unerwünschten Antipode überschritten sind. Um dies zu erreichen, ist es notwendig, eine wird, so wird durch die gleichzeitig auskristalli-Absetzzone einzuhalten oder eine als Abfangnetz sierende Menge der anderen Racematkomponente die wirkende Zwischenschicht vor dem oberen Gefäß- optische Reinheit der erstrebten Komponente infolge abfluß einzuschalten. Demgemäß soll das Trenngefäß 15 der Verunreinigung durch die andere Racemataus zwei Unterteilungen bestehen: Ein Teil zur komponente verringert. Daher ist es notwendig, die Erreichung einer hinreichenden Trennung durch Konzentration der anderen Racematkomponente in innigste Berührung von Impfkristallen und Lösung der Lösung innerhalb gewisser Grenzen zu halten, um und eine zweite Unterteilung zur Verhinderung des eine optisch reine Komponente zu gewinnen. Bei dem Abflusses von Kristallen mit der am Gefäßkopf 20 vorliegenden Verfahren hängt die Konzentration der abfließenden Lösung. in Lösung befindlichen Komponente von der Menge Konzentration der Kristalle im Trennungsgefäß: der erstrebten auskristallisierten Komponente ab. Die Die Trennkapazität, d. h. das Gewicht der abgetrenn- in das Trenngefäß eingebrachte Lösung und die Menge ten Racematkomponente pro Zeiteinheit und Gefäß- des in derselben gelösten Racematgemisches lassen volumen hängt ab von der im Trenngefäß befindlichen 25 sich leicht kontrollieren, um die Konzentration der Kristallmenge. Da die Trennung an der Kristall- optischen Antipoden in geeigneten Grenzen zu halten, oberfläche vor sich geht, ist das Gewicht der abge- Auf diese Weise ist es erfindungsgemäß möglich, trennten Racematmenge um so größer, je größer die sowohl die gewünschte Komponente als auch gleich-Oberfläche der vorhandenen Impfkristalle ist. Wenn zeitig in gleicher Menge die Antipodenkomponente in . die Größe der letzteren konstant ist, hängt die Trenn- 30 hoher optischer Reinheit zu gewinnen, kapazität vom Gewicht der Impfkristalle ab. Wenn Bei bisher bekannten Verfahren zur Zerlegung von dieses Gewicht konstant gehalten wird, ist die Trenn- Racematen durch Impfen mit einer optischen Komkapazität um so größer, je kleiner die Impfkristalle ponente und ansatzweisem Auflösen sind die gewachsind. Somit ist es ratsam, die Konzentration der senen Kristalle der einen optischen Antipode immer Kristalle im Trenngefäß hoch zu halten. Andererseits 35 durch Kristalle der entgegengesetzten optischen Antiwird die Erhaltung einer Homogenität des Gemisches pode verunreinigt, was daher rührt, daß die Kristalle im Gefäß mit wachsender Konzentration schwieriger. der ausgeschiedenen bzw. auszuscheidenden optischen Bei Benutzung der nachstehend als geeignet beschrie- Komponente größer und größer wachsen und infolgebenen Kristallgröße ergibt ein Maximum von 40 Vo- dessen auch die nicht gewünschte andere Antipodenlumprozent eine geeignete Konzentration zur Erzielung 4° form auszukristallisieren beginnt, einer glatten Durchführung des Verfahrens mit guten Bei dem vorliegend behandelten kontinuierlichen Ergebnissen. Verfahren jedoch fließt die behandelte Lösung konti-

Kristallgröße: Bei Anwendung gleicher Mengen nuierlich in eine Zone, in welcher die andere optische Impfkristalle ist es einleuchtend, die möglichst kleinste Antipode wieder stark gelöst- wird. In dieser letzt-Kristallgröße zur Erzielung quantitativ und qualitativ 45 genannten Zone wird die Tendenz zum Ausscheiden günstiger Ergebnisse zu verwenden, da dann die der nicht gewünschten optischen Komponente vergrößere Oberfläche in Wirkung tritt. Jedoch ist die ringert, während andererseits die Ausscheidung der Kristallgröße in gewissen Grenzen beschränkt, da gewünschten optischen Komponente vor sich geht, mit abnehmender Größe die Tendenz derselben, am wobei eine Verunreinigung sowohl der ausgeschiedenen Überfluß des Gefäßes mitgerissen zu werden, wächst 5° als auch der noch gelösten optischen Koriiponente und andererseits mit wachsender Größe die Wirkung mit der entgegengesetzt optischen Komponente nicht als Impfkristall verringert wird und größere Kristalle stattfindet, auch schwieriger in der Lösung suspendiert zu halten BeisDiell sind. Besonders geeignet ist diejenige Kristallgröße,

mit der eine Endbewegungsgeschwindigkeit von min- 55 . Eine wäßrige, mit einem racemischen Glutamindestens 1 cm/s und höchstens eine solche von 20 cm/s säuregemisch bei 6O⁰C und einem pH von 4,3 geerreicht wird, sättigte Lösung, hergestellt durch Zusatz eines race-

Nach Abtrennung von der Lösung können die mischen Glutaminsäuregemisches und Natriumgewachsenen Kristalle nach Zerkleinerung auf die hydroxyd zu Wasser, zirkuliert mit einer Geschwindigursprüngliche Größe oder nach Ablösen der darauf 60 keit von 2 l/min in einer Zirkulationsapparatur, gewachsenen Enantromorphmenge mit Säure oder bestehend aus einem Heizrohr, einem Kühlrphr, Alkali bis zu der vorstehend angegebenen Größe einer Pumpe und einem Paar Trennungsgefäßen in wieder als Impfkristalle verwendet werden. Parallelschaltung, jedes mit mechanischer Rührvor-

An Stelle solcher Kristalle können geeignete Träger- richtung ausgestattet und auf einer Temperatur von

teilchen entsprechender Größe, z. B. aus Gummi, Ton, 65 55° C gehalten. Je 500 g Impfkristalle d- und 1-Glut-

Kunstharz, Glas, Porzellan od. dgl. mit einem Film- aminsäure (Maschengröße = 139,4 bis 189,6 Mar

überzug aus einer der beiden Racematkomponenten, schen/cm*) wurden mit einer Geschwindigkeit von

die sich durch Rühren in der Lösung suspendieren 6,0 bis 7,8 cm/s in je einem der Gefäße suspendiert.

Durch Einbringen eines lacemischen Glutaminsäuregemisches in die zirkulierende Lösung am Einlaß der Heizvorrichtung mit einer Geschwindigkeit von 600g/h, floß eine übersättigte Lösung des racemischen Gemisches in die Trenngefäße, nachdem die Kristalle in der Heizanlage gelöst und in der Kühlvorrichtung auf 55⁰C heruntergekühlt waren. Nach 7stündiger Zirkulationsdauer wurden die gewachsenen d- bzw. I-Glutaminsäurekrislalle abzentrifugiert und getrocknet, wobei sich je 2,6 kg Kristalle ergaben. Die spezielle Drehung der d-Glutaminsäurekristalle wurde für [a]?? zu -30,3° = 94,5% optische Reinheit festgestellt (berechnet auf [a]i? = -32,0° für die 100%igc Substanz), während sich für die erhaltene 1-Glutaminsäure ein [a]c? von 4-30,6° ergab, d. h. eine optische Reinheit von 95,3%.

Ähnliche Ergebnisse wurden gefunden, wenn die Impfkristalle mit einer Endgeschwindigkeit von 15.0 bis 19,8 cm/s eingesetzt wurden.

Beispiel 2

425 g feine Gummikörner (Maschengröße = 61,9 Maschen/cm*) wurden mit einer Einlaufgeschwindigkeit von 11,5 cm/s in eine wäßrige Lösung von υ- und L-Glutaminsäure gebracht und nach Abtrennung aus der Lösung getrocknet. Das Verfahren wurde bis zum Gewinn eines 75 g betragenden Gesamtgewichtes jeder der beiden mit d- bzw. L-Glutaminsäure überzogenen Oberflächen wiederholt. Unter Verwendung von je 500 g dieser mit d- bzw. L-Glutaminsäure überzogenen Körner wurde 5 Stunden lang unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 das Trennverfahren durchgeführt mit der Ausnahme, daß die Zusatzmenge von Glutaminsäureracemat 300 g pro Stunde betrug. Es wurden 823 bzw. 820 g d- bzw. L-Glutaminsäure gewonnen. Die spezifische Rotation [&YS betrug —29,6 ( ■= optischer Reinheitsgrad 92,5%) und +29,1° (optischer Reinheitsgrad 91,0%).

Bei sp i e 1 3

Eine wäßrige, bei 50⁰C mit salzsaurem Glutäminsäureacemat gesättigte Lösung ließ man in einem gleichen Gefäß, in welches das Racemat mit einer Stundengeschwindigkeit von 400 g eingebracht war, umlaufen, während je 500 g Impfkristalle von d- bzw. L-Glutaminsäure, die eine Endgeschwindigkeit von 6,0 bis 10,1 cm/s hatten, in besonderen Trenngefäßen 3 Stunden lang bei 45°C suspendiert gehalten wurden. Die nach dieser Operation erhaltenen Mengen d- bzw. L-Glutaminsäure hatten spezifische Drehungen von [ä]?,⁰ = —24,0° (93,6% optischer Reinheitsgrad) für das D-Isomere bzw. [a]'₀° = +24,2° (94,5% optischer Reinheitsgrad) für das L-Isomere.

Bei sp iel 4

Eine wäßrige, wie gemäß Beispiel 1 hergestellte gesättigte racemische Glutaminsäurelösung mit einem Zusatz von 1,5% L-Glutaminsäure zirkulierte in einem Gefäß, wie im Beispiel 1 beschrieben. Je 500 g d- bzw. L-Impikristäile wurden benutzt und pro Stunde 600 g Glutäminsäureacemat eingeführt und das Trennungsverfahren 3 Stunden lang in Gang gehalten. Es ergaben sich hierbei 1,52 kg b-Glutaminsäure und 1,28 kg L-Glutaminsäure. Die Mutterlauge im Trenngefäß enthielt hei Versuchsschluß 1,0% L-Glutaminsäure. Nach den ermittelten spezifischen Drehungswerten ergäben sich für die optische Reinheit der erzielten Produkte die folgenden Werte: 75,6% [a]?? = 24,2° für «-Glutaminsäure bzw.
Ja]S" = 4-30,9° für i.-Glulaminsäure.

Beispiel 5

96,5%

Eine mit Glutaminsäureracemat bei 55⁰C und einem pH von 4,8 gesättigte Lösung zirkulierte mit .einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 l/Min, in einem System, bestehend aus einem Heizrohr, einem Kühlrohr, einer Pumpe und einem 301 fassenden Trenn-

jo gefäß, das in zwei 15-1-Abteilungcn mittels eines vertikal verlaufenden Trennnelzes mit 200,5 Maschen/cm² geteilt war. Je 500 g Impfkristalle mit einer Endströmungsgeschwindigkeit von 1,0 bis 3,0 cm/s von D- bzw. L-Glutaminsäure wurden jeweils in jedem der beiden Abteile des Gefäßes suspendiert. Nach Einführen des Glutaminsäureracemats in die zirkulierende Lösung mit einer Geschwindigkeit von 500 g/Stunde in das vorgeschaltete Heizrohr floß die übersättigte Lösung nach Auflösung der Kristalle in den Trenntank

ao und wurde im Kühlrohr auf 50⁰C herabgekühlt. Die gewachsenen Kristalle —jede Komponente für sich — wurden mit Siphons direkt aus den beiden Abteilungen mit einer Geschwindigkeit von 300 g/Stunde abgezogen und frische Impfkristalle beider Komponenten in das

as für sie bestimmte Teilgefäß eingeführt mit einer Stundenmenge von 50 g. Die entnommenen gewachsenen Kristalle beider Komponenten wurden von anhaftender Lösung befreit und mit Wasser gewaschen. Nach lOstündigem Verlauf wurden die Kristalle aus ihrem Gefäßteil entfernt, von der Lösung getrennt und gewaschen. Die enthaltene Gesamtmenge von d- bzw. L-Glutaminsäure in Höhe von 3,9 kg zeigte einen optischen Reinheitsgrad von 92,3 % für L- und von 92,5% für D-Glutaminsäure.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur kontinuierlichen optischen Trennung racemischer Gemische der Glutaminsäure, Glutaminsäurehydrohalogenide und Glutamate, dadurch gekennzeichnet, daß man Impfkristalle einer der beiden optischen Antipoden in ein Trenngefäß einbringt, das mit einer Suspendiervorrichtung ausgestattet ist und wobei die Impfkristalle in Suspension gehalten werden, während man kontinuierlich eine übersättigte Lösung des racemischen Gemisches einführt, wobei sich die den Impfkristallen entsprechende Antipode ausscheidet, die Mutterlauge kontinuierlich durch einen Oberlauf abführt, dann die übergelaufene Mutterlauge in einem weiteren Trenngefäß mit der anderen Antipode kontinuierlich animpft und den hier aogezogenen Überlauf entweder in «inem weiteren Trenngefäß wieder mit der ersten Antipode animpft oder in das erste Trenngefäß zurückleitet und anschließend nach Beendigung des Verfahrens die ausgeschiedenen Antipoden von der jeweiligen Mutterlauge abtrennt. . ·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Einbringen der Impfkristalle in das Trenngefäß kontinuierlich erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Anzahl Trenngefäße in Serie hintereinanderschaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß aman eine Anzahl Trenngefäße in Serie paarweise parallel schaltet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet.'daß man als Impfkristalle solche verwendet, die auf Trägerteilchen aufgebracht wurden.

6. Ausfülirimgsform des Verfahrens 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beide optischen Antipoden in einem einzigen Trenngefäß gewinnt,

indem man ein Trenngefäß durch Einsetzen einer porösen Platte bzw. eines Trennsiebes in zwei Hälften teilt, wobei diese Platte die eingebrachte Racematlösung, nicht aber die in die beiden Hälften getrennt eingebrachten Impfkristalle der beiden optischen Antipoden frei passieren läßt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

009 686/20