DE69906876T2

DE69906876T2 - Verfahren zur Reinigung von Carbazol-ester Vorstufen von 6-Chlor-alpha-methyl-carbazole-2-essigsäure

Info

Publication number: DE69906876T2
Application number: DE69906876T
Authority: DE
Inventors: Keith Michael Devries; Philip Dietrich Hammen; Diane Marie Rescek; Peter Robert Rose; John Lloyd Tucker
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: PL333741A1; TR199901330A2; DE69906876D1; CN1119329C; EP0965586B1; ZA993974B; IL130428A0; DK0965586T3; HU9901989D0; CA2274355A1; SG76627A1; AR016726A1; RU2182148C2; CN1242362A; EP0965586A1; IL130428A; YU26999A; TW491839B; JP2000007656A; ID23297A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen, einschließlich jener organischen Verbindungen, die die Endprodukte und Zwischenprodukte darstellen, insbesondere die Letzteren, die durch Syntheseverfahren in der organischen Chemie hergestellt werden, jedoch nicht darauf beschränkt. Insbesondere sind die Verfahren zum Reinigen von Alkylestern von organischen Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, vorgesehen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Reinigen durch Phasentrennung von (5-Chlor-2- carbazolyl)methyl-malonsäuredi(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)estern, insbesondere dem Diethylester, der manchmal nachstehend als der "Carbazolester" bezeichnet wird, obwohl dieser Begriff auch allgemein für alle Di (C&sub1;-C&sub6;) alkyl) ester, die in das erfindungsgemäße Verfahren einbezogen sind, verwendet wird.
Der Carbazolester ist das Ausgangsmaterial für ein Verfahren zur Herstellung von Carprofen, ein sehr wirksamer COX-2 selektiver entzündungshemmender Arzneistoff, der von der Food and Drug Administration, Committee of Veterinary Medicine (FDA/CVM) in den Vereinigten Staaten zur Verwendung bei Hunden zugelassen wurde. Das Carbazolesterausgangsmaterial enthält bekanntlich potenziell mindestens eine Verunreinigung, die während eines Schritts eines zugehörigen Herstellungsverfahrens erzeugt wird, welche Carbazolesterausgangsmaterial in einer Höhe von 0,9 Gewichtsprozent umfassen können. Die Zusammensetzung dieser Verunreinigung wird nachstehend genauer erläutert, jedoch ist es denkbar, dass das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren in seinem Umfang nicht nur diese Verunreinigung, sondern ebenso gut andere Verunreinigungen erfasst. Um das Carprofenendprodukt in einer zur Verwendung als Tierarzneistoff ausreichend reinen Form zu erhalten, müssen alle solche Verunreinigungen auf ein Minimum reduziert werden.

Kurzbeschreibung des Standes der Technik

Zwahlen US 4264500 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-α-methyl-carbazol-2-essigsäure. Das Endzwischenprodukt für das Endprodukt ist (6-Chlor-2-carbazolyl)methyl-malonsäurediethylester, welcher gemäß der Beschreibung von Zwahlen durch Hydrolyse und Decarboxylierung dazu umgewandelt wird. Die Umwandlungsschritte werden alternativ in situ oder nach Isolierung des vorletzten Zwischenprodukts in einer bekannten Weise, beispielsweise durch Kristallisation, ausgeführt. Jedoch gibt es bei Zwahlen keinen Vorschlag für das Verfahren zum Reinigen eines solchen Zwischenprodukts, wie jenes, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird oder für die überraschend hohen Ausbeuten, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.

Kurzdarstellung der Erfindung

Gemäß den breitesten Aspekten der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Reinigen eines (6-Chlor-2- carbazolyl)methyl-malonsäuredi(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)esters der Formel (I) bereitgestellt:
wobei Ra und Rb gleich sein müssen und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, besteht, welches Verfahren die mindestens einmalige Phasentrennung einer oder mehrerer Verunreinigungen aus dem Carbazolester umfasst, wobei es sich bei dem für die Durchführung der Phasentrennung verwendeten Lösungsmittel um Essigsäure handelt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird weiterhin das vorstehend beschriebene Verfahren zum Reinigen des Esters der Formel (I) bereitgestellt, wobei der Ester mit einer Reinheit von mindestens 99,80 Gewichtsprozent erhalten wird, sodass die Menge an hierin vorliegenden Verunreinigungen 0,20% oder weniger auf das Gewicht ist und außerdem worin die Essigsäure Eisessig ist, bei einer Temperatur von etwa 30º bis etwa 110ºC gehalten wird und weiterhin worin die Phasentrennung gegebenenfalls zweimal oder mehrmals ausgeführt wird.
Außerdem wird gemäß der vorliegenden Erfindung das vorstehend beschriebene Verfahren zum Reinigen des Esters der Formel (I) bereitgestellt, wobei der Ester der Diethylester ist und wobei der Ester der Formel (I) weiterhin in einer Reinheit von mindestens 99,90 Gewichtsprozent erhalten wird, sodass die Menge an darin vorliegenden Verunreinigungen 0,10% oder weniger auf das Gewicht ist und weiterhin wobei die Essigsäure Eisessig ist, welche vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40º bis etwa 90ºC, bevorzugter etwa 45º bis etwa 75ºC und besonders bevorzugt etwa 50º bis etwa 70ºC gehalten wird und weiterhin wobei die Phasentrennung nur einmal ausgeführt wird.
Gemäß engerer, jedoch nicht weniger bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt der zu reinigende (6-Chlor-2-carbazolyl)methyl-malonsäuredi(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- ester der Formel (I) in Form eines dispergierten Feststoffs vor, ob amorph oder kristallin, welcher in der Eisessiglösung davon vorwiegend eine Aufschlämmung bildet.
Weiterhin wird berücksichtigt, dass diese Verunreinigungen direkt oder indirekt im Verlauf eines Herstellungsverfahrens des Esters erzeugt werden können und ein oder mehrere der Ausgangsmaterialien, Synthesezwischenprodukte, Reaktanten, Reaktionsnebenprodukte, Abbauprodukte, Lösungsmittel, in denen verschiedene Reaktionsschritte des Verfahrens zur Herstellung ausgeführt wurden, oder unerwünschte Analoge von nah verwandter chemischer Struktur zu dem Ester der Formel (I) umfassen können. Es wird insbesondere berücksichtigt, dass die Verunreinigungen indirekt aus dem Verfahren zur Herstellung im Ergebnis von dem Verfahren, das falsch oder auf einer weniger als optimaler Grundlage ausgeführt wird, hervorgehen.
Es wird ebenfalls berücksichtigt, dass die Verunreinigungen versehentlich aus. Quellen stammen können, die nicht direkt oder indirekt während des Verfahrens zur Herstellung des Esters der Formel (I) eingeschlossen sind, beispielsweise aus Verunreinigungen der Ausrüstung, in der das Herstellungsverfahren ausgeführt wird, aus Verunreinigungen der Ausgangsmaterialien, Lösungsmittel oder in den Verfahren zur Herstellung verwendeten Synthesehilfen, aus Verunreinigungen der umgebenden Atmosphäre, das heißt der das Herstellungsverfahren umgebenden Umwelt, die in das Verfahren absorbiert werden oder aus Verunreinigung von dem Ester der Formel (I), während er anschließend an die Herstellung davon gelagert oder gehandhabt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens ist das zu reinigende Zwischenprodukt ein Carbazol(diethyl)ester und die zu entfernende Verunreinigung ist ein Dimer der Formel (IV):

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

Der vorstehend beschriebene (6-Chlor-2-carbazolyl)methyl-malonsäuredi(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)ester der Formel
wobei Ra und Rb gleich sein müssen und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht, welcher nach den erfindungsgemäßen Verfahren gereinigt werden soll, ist das Endzwischenprodukt der Synthese von Carprofen. Carprofen ist wie bereits beschrieben, ein zugelassenes, entzündungshemmendes Arzneimittel, das insbesondere bei der Behandlung von Schmerz und Entzündung bei Hunden verwendbar ist.
Es ist erforderlich, dass Ra und Rb gleich sind und dass sie aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, besteht. Wenn Ra und Rb verschiedene Alkylgruppen wiedergeben dürfen, beispielsweise Methyl und Ethyl, wodurch gemischte Diester entstehen, dann würde das Kohlenstoffatom der Malonsäure ein chirales Zentrum sein, wobei die (S-) und (R-)Enantiomeren des Esters der Formel (I) entsteht. Dieses Ergebnis würde eine befriedigende Reinigung der Estervorstufe der Formel (I) weiterhin verkomplizieren und möglicherweise vollständig vermindern. Beispielsweise würde es dann notwendig sein, bekannte Verfahren zur Phasentrennung der aus dem racemischen Gemisch gebildeten Diastereoisomeren durch Kombination mit einem optisch reinen Molekül, beispielsweise Weinsäure und ihre Derivate anzuwenden.
Ra und Rb werden hierin als verschiedene Bezeichnungen der Substituenten verwendet, trotz der Tatsache, dass die Einheiten, welche sie wiedergeben, beide die gleichen sein müssen. Der Zweck für diese unterschiedliche Bezeichnung besteht darin, hervorzuheben, dass potenzielle Verunreinigungen, die von dem Ester der Formel (I) abgetrennt werden müssen, gemischte Ester einschließen, die durch das ungeeignete bzw. falsche Durchführen eines Herstellungsverfahrens oder durch gewisse andere unbekannte oder unvorhergesehene Vorkommen erzeugt werden können. Ra und Rb werden vorzugsweise aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ausgewählt und schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein. Von diesen repräsentativen Spezies sind Methyl und Ethyl und insbesondere Ethyl bevorzugt.
Carprofen, 6-Chlor-α-methyl-9H-carbazol-2-essigsäure, welches aus der Estervorstufe der Formel (I) hergestellt wird, kann durch Formel (II):
wiedergegeben werden. Es wird angemerkt, dass der Wirkstoff Carprofen der Formel (II) sich von der Estervorstufe der Formel (I), bezüglich dessen unterscheidet, dass er hydrolysiert und monodecarboxyliert wurde. In einem bevorzugten Herstellungsverfahren von Carprofen hat die Carbazolestervorstufe der Formel (I) ihr eigenes Zwischenprodukt, welches außerdem nachstehend in Formel (III) gezeigt wird. Die Carbazolestervorstufe der Formel (I) unterscheidet sich ihrerseits von dem Zwischenprodukt der Formel (III), das ihr vorangeht, indem es durch Einführung der zwei zusätzlichen Doppelbindungen in den Phenylring, an welchen die α-Methylessigsäureeinheit gebunden ist, aromatisiert wurde. Dies wird leicht aus der Beschreibung des Zwischenprodukts der Formel (III), wie nachstehend, ersichtlich:
Die vorstehend erwähnten Modifizierungen der Carbazolestervorstufe der Formel (I) und ihres vorangehenden Zwischenprodukts der Formel (III) finden in einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Carprofen statt, welches gemäß der in der vorstehend erwähnten US 4264500, Zwahlen, beschriebenen Syntheseschritten ausgeführt wird.
Der erste Schritt in der Zwahlen-Synthese besteht darin, das Zwischenprodukt der Formel (III) durch Behandeln desselben mit Chlor zu aromatisieren. Dieser Schritt wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid oder Ethylenchlorid, bei einer erhöhten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, während Chlor langsam zu dem Gemisch gegeben wird, ausgeführt. Die Zugabe des Chlors findet vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 8 Stunden statt. In einer typischen Weise des Ausführens dieses Schritts wird Toluol als das Lösungsmittel verwendet und die Reaktion wird 4 Stunden bei 75ºC ausgeführt. Die sich ergebende aromatisierte Verbindung ist die durch Formel (I) wiedergegebene Carbazolestervorstufe:
Aromatisierung des Esters der Formel (III) erzeugt das vorstehend durch Formel (I) wiedergegebene Carbazolesterzwischenprodukt, welches dann Hydrolyse und Decarboxylierung unterzogen wird, um das Carprofenendprodukt herzustellen. In einer bevorzugten Weise des Ausführens von diesem zuletzt erwähnten Syntheseschritt wird das Zwischenprodukt der Formel (I) gemäß bekannten Verfahren, die Behandlung mit Säuren, beispielsweise eine Kombination von Eisessig und Salzsäure beinhalten, hydrolysiert und decarboxyliert.
Die vorstehend beschriebenen Synthesetransformationen können zusammen gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Es wird gemäß der vorliegenden Erfindung im weitesten Sinne in Erwägung gezogen, dass die Verunreinigung oder Verunreinigungen, welche von der Estervorstufe der Formel (I) getrennt werden, in ihrem Charakter wesentlich variieren können und aus verschiedenen Quellen stammen können. Die Reinigung, die gemäß der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird, basiert auf der grundlegenden Natur von Reinigungsverfahren im Allgemeinen, welches als eine bevorzugte Ausführungsform ein Phasentrennungsverfahren darstellt. Solche bekannten Verfahren können einen sehr hohen Trennungsgrad erreichen, auch von Verbindungen, die in der Struktur sehr nahe verwandt sind, was im Einzelnen nachstehend genauer erläutert wird. Die Parameter des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens wurden derart ausgewählt, dass das Verfahren nicht seine Arbeitsfähigkeit und überlegene Selektivität für die Struktur der Verunreinigungen, welche abgetrennt werden sollen, einbüßen wird. Es ist deshalb nicht vorgesehen, dass die vorliegende Erfindung in irgendeiner Weise durch den Charakter von solchen Verunreinigungen beschränkt wird.
Eine Untersuchung wurde von einer der mehreren schwierigen Verunreinigungen unternommen, denen man bezüglich der Carbazolestervorstufe der Formel (I) begegnet. Diese Verunreinigung erscheint über die Zeit als ein Niederschlag in Lösungen der Estervorstufe sowie in Lösungen des Carprofenendprodukts der Formel (II). Die Verunreinigung wurde durch Röntgenkristallografie und andere analytische Daten als eine Spirooxindoldimerform der Carbazolestervorstufe, die während des Aromatisierungsschritts erzeugt wird, unter Einbeziehen von Chlorierung des Zwischenprodukts der Formel (III), wie vorstehend in dem Syntheseschema angegeben, identifiziert. Die Struktur der Spirooxindoldimerverunreinigung kann durch die Formel (IV) wiedergegeben werden:
Die Dimerverunreinigung besitzt Kristallisationseigenschaften, die eine Herausforderung für herkömmliche Reinigungsverfahren darstellen, die durch gemeinsame Ausfällung nicht erreicht werden können. Anfängliche Versuche, den geforderten Reinigungsgrad durch das Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Lösungsmittelsystemen zu erreichen, waren nicht erfolgreich. Aceton, Acetonitril, Ethanol, Propanol, Butanol, Essigsäureethylester, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Methylisobutylketon und Kombinationen von diesen Lösungsmittelsystemen ergaben erhöhte Dimerverunreinigungsanteile, aufgrund der vorstehend erwähnten kinetischen Kristallisationswirkungen von diesen Lösungsmittelsystemen. Annehmbarere Ergebnisse wurden unter Verwendung von Toluol/Methansulfonsäure und Toluol/Butanol-Lösungsmittelsystemen erreicht. Die Ausbeuten (75-85%) und Produktqualität (< 0,1% Dimerverunreinigung), die mit dem Toluol/Methansulfonsäure-System erhalten wurden, waren befriedigend, während die Ausbeuten aus dem Toluol/Butanol-System niedriger waren. Das Toluol/Methansulfonsäure-System wurde dann unter Belastungsbedingungen ausgeführt, mit der Absicht, jene zu simulieren, denen man während des tatsächlichen Herstellens begegnen würde. Die Reinigung wurde bei erhöhten Temperaturen von 60-65ºC für längere Zeiträume von > 2 Stunden ausgeführt. Diese Belastungsbedingungen erzeugten ein Abbauprodukt, das nicht isoliert und entfernt werden konnte.
Befriedigende Ergebnisse wurden auch anfänglich mit einer Ethanol/Isopropyletherumkristallisation erhalten, welche hohe Ausbeute und gute Entfernung von Verunreinigungen ergab. Wenn dieses Reinigungssystem Belastungsversuchen unter Verwendung von längeren Granulierungszeiträumen unterzogen wurden, jedoch waren die Herstellungsergebnisse unannehmbar. Die Kristallisation war kinetischer Natur, wobei das Produkt zuerst auskristallisierte, gefolgt von der Dimerverunreinigung innerhalb einer Stunde. Dieses Zeitintervall, in dem die Dimerverunreinigung auskristallisierte, ist für die Herstellung im kommerziellen Maßstab zu kurz.
Das Lösungsmittelsystem, das erfolgreich war und auf dem die vorliegende Erfindung basiert, war jenes, das warme Essigsäure beinhaltete. Die warme Essigsäuresystem-Aufschlämmung, das heißt Phasentrennungsaufschlämmung, wurden unter Belastungsversuchen gehalten, welche aus ausgedehnter Granulierungszeit (> 36 Stunden), längerer Erwärmungszeit (> 12 Stunden) und längerem Erwärmen (> 70ºC) bestand. Das Essigsäurelösungsmittelsystem wurde anschließend zur Herstellung von 40 kg Mengen entsprechend vergrößert, was Änderungen in den Zykluszeiten, sowie in der Ausrüstung einbezog. Der Herstellungsversuch war sehr erfolgreich, wobei nur 0,02% Dimerverunreinigung, bestimmt durch HPLC-Assay, erzeugt wurden.
Zusätzlich zu der insbesondere vorstehend erwähnten Spirooxindoldimerverureinigung gibt es natürlich viele andere potenzielle Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen können direkt oder indirekt im Verlauf des Herstellungsverfahrens der Carbazolestervorstufe der Formel (I) hergestellt werden und können ein beliebiges oder mehrere Ausgangsmaterialien, Synthesezwischenprodukte, Reaktanten, Reaktionsnebenprodukte, Abbauprodukte, Lösungsmittel in verschiedenen Reaktionsschritten des Herstellungsverfahrens, in dem es ausgeführt wurde, oder unerwünschte Analoge von naher verwandter chemischer Struktur zu dem Carbazolester der Formel (I) umfassen. Die Verunreinigungen würden am typischsten während der gewöhnlichen Verfahren, die in das besondere Herstellungsverfahren einbezogen sind, welches angewendet wurde, erwachsen und werden deshalb hierin als "direkt" verwandt zu dem Herstellungsverfahren bezeichnet.
Jedoch ist es häufig der Fall, dass ein Herstellungsverfahren hinsichtlich seiner grundlegenden chemischen Technik ungeeignet bzw. nicht richtig aufgebaut ist unter Anwenden von unzureichenden Ausgangsmaterialien, Reaktanten oder Lösungsmitteln oder Erfordern von unpassenden bzw. falschen Verfahrensparametern, wie der Zeit und Temperatur, zum Ausführen der Reaktion. Andererseits kann ein Herstellungsverfahren auf perfekt geeigneter chemischer Technik basieren, jedoch im Verlauf seiner Ausführung ein unabsichtlicher Fehler erfolgen. Beispielsweise kann das falsche Ausgangsmaterial oder eine ungeeignete Menge Reaktant verwendet werden oder die Temperatur, bei der die Temperatur ausgeführt wird, kann zu hoch oder zu niedrig sein. Solche Fehler bei der Ausführung können auch Verunreinigungen zusammen mit dem gewünschten Endprodukt erzeugen. Verunreinigungen dieser Arten erwachsen außerhalb des Umfangs der Verfahren, die in das Herstellungsverfahren, das angewendet wird, einbezogen sind und werden deshalb hierin als "indirekt" verwandt zu dem Herstellungsverfahren bezeichnet.
Es ist ebenfalls möglich, dass Verunreinigungen weder direkt noch indirekt zu einem Herstellungsverfahren einen Bezug haben können. Stattdessen können solche Verunreinigungen unabsichtlich von verschiedenen Quellen abgeleitet sein, beispielsweise von der Verunreinigung der Ausrüstung, in der das Herstellungsverfahren ausgeführt wird, von der Verunreinigung von Ausgangsmaterialien, Lösungsmitteln oder Synthesehilfen, die bei dem Herstellungsverfahren verwendet werden, von Verunreinigungen in der umgebenden Atmosphäre, das heißt das Herstellungsverfahren umgebende Umwelt. Verunreinigungen aus diesen Quellen können in die Verfahren des Herstellungsverfahrens aufgenommen werden. Nachdem das Herstellungsverfahren beendet ist, ist es notwendig, das Endprodukt abzutrennen und anschließend dasselbe zu handhaben oder es in gewisser präparativer Weise zu seiner Formulierung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gemäß bekannter Verfahren zu lagern. Somit können Verunreinigungen im Ergebnis der Verunreinigung des Esters der Formel (I) anschließend an die Herstellung davon durch Kontakt mit der Quelle an Verunreinigungen entstehen, während er gelagert oder gehandhabt wird.
Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung stellt eine Ausbeute der Carbazolestervorstufe der Formel (I) bereit, die ausreichend hoch ist, dass die Reinheit von dem Carbazolestervorstufenendprodukt mindestens 99,80 Gewichtsprozent ist, sodass das Gewicht der Verunreinigungen hierin 0,20% oder weniger auf das Gewicht ist. Der ausgewiesene Gewichtsprozentsatz basiert auf dem Gewicht der Estervorstufe des Endprodukts dividiert durch das Gewicht des Endprodukts x 100. Es ist häufig jedoch geeigneter, den Prozentsatz an Reinheit aus den Ergebnissen einer quantitativen Analyse des Endprodukts, welches die Menge an vorliegender Verunreinigung bestimmt, zu berechnen, aus welchem dann der Prozentsatz an Reinheit berechnet wird. Solche quantitativen Analyseverfahren sind gut bekannt, wobei eines oder mehrere darin an die Bedürfnisse des hierin beschriebenen Verfahrens angepasst werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Carbazolestervorstufe der Formel (I) der Diethylester und die Carbazolestervorstufe wird in einer Reinheit von mindestens 99,90 Gewichtsprozent erhalten, sodass die Menge an darin vorliegenden Verunreinigungen 0,10% oder weniger Gewichtsprozent ist. In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Carbazolestervorstufe der Formel (I) außerdem der Diethylester und die Carbazolestervorstufe wird in einer Reinheit von mindestens 99,95 Gewichtsprozent erhalten, sodass die Menge an hierin vorliegenden Verunreinigungen 0,05% oder weniger Gewichtsprozent ist.
Die Essigsäure, die angewendet wird, kann in Form einer hoch konzentrierten, nichtwässrigen Lösung vorliegen, worin die Essigsäure die signifikant vorherrschende Komponente ist. Jedoch werden solche nichtwässrigen Lösungen von Essigsäure gewöhnlich mit geringeren Anteilen an Verunreinigung in der Carbazolestervorstufe der Formel (I) des Endprodukts verbunden sein. Folglich ist in bevorzugten Ausführungsförmen der vorliegenden Erfindung die Essigsäure Eisessig.
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren verwendet in einer bevorzugten Ausführungsform davon heiße Essigsäure als Lösungsmittel, welche auf ein festes Produkt, umfassend die Carbazolestervorstufe der Formel (I) und die darin enthaltenden Verunreinigungen, angewendet wird. Die zu entfernenden Verunreinigungen sind in diesem heißen Essigsäurelösungsmittel stark löslich, jedoch die Endproduktcarbazolestervorstufe hat eine sehr niedrige Löslichkeit in dem heißen Essigsäurelösungsmittel. Der Unlöslichkeitsgrad der Carbazolestervorstufe der Formel (I) in dem heißen Essigsäurelösungsmittel liegt in der Größenordnung von etwa 85 Gewichtsprozent, das heißt nur etwa 15% der Carbazolestervörstufe werden in der heißen Essigsäure gelöst sein. Die verbleibende Carbazolestervorstufe liegt als ein Feststoff vor, der in dem heißen Essigsäurelösungsmittel dispergiert ist und deshalb genauer als eine Aufschlämmung oder Pulpe beschrieben werden kann. Nachdem so viel wie möglich von der Carbazolestervorstufe aus dem heißen Essigsäurelösungsmittel ausgefallen ist, wird dasselbe und die bereits dispergierte Carbazolestervorstufe, die nicht in dem Lösungsmittel gelöst ist, von dem Lösungsmittel abgetrennt. Diese Abtrennung erzeugt eine Phasentrennung, in der die Festphasencarbazolestervorstufe von der Flüssigphase, in der die Verunreinigungen gelöst werden, getrennt wird.
Das Essigsäurelösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa 30º bis etwa 110ºC gehalten, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 35º bis etwa 90ºC, bevorzugter etwa 40º bis etwa 75ºC und besonders bevorzugt etwa 45º bis etwa 70ºC. Das Ausfällungsverfahren, das heißt das Phasentrennungsverfahren, welches die Masse der Carbazolestervorstufe in der Aufschlämmungsform einschließt, kann so viele Male wie erwünscht, ausgeführt werden. Während jede Runde der Phasentrennung ein reineres Produkt ergeben wird, wird sie bei Kosten zusätzlich verbrauchter Energie erreicht und ist deshalb von geringerer Wirksamkeit. Jedoch ist es einer der überraschenden Vorteile der vorliegenden Erfindung, dass die Reinheit eine Höhe von mindestens 99,90 Gewichtsprozent und in einer Höhe von 99,95 Gewichtsprozent oder höher, einschließlich auch 99,98 Gewichtsprozent, aus einer einzigen Phasentrennung erreicht werden können. Zweimalige Ausführung des Phasentrennungsverfahrens ist gewöhnlich alles, was erforderlich ist, um ein Endprodukt hoher Reinheit, die für den kommerziellen Vertrieb als ein Tiergesundheitsarzneimittel gefordert wird, zu erhalten.
Es ist außerdem denkbar, dass das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren in einer Vielzahl von verschiedenen Ausführungsformen bezüglich des Charakters und der Verfahrensgeschichte der zu reinigenden Carbazolestervorstufe der Formel (I) ausgeführt werden kann. Beispielsweise ist es denkbar, dass das Carbazolestervorstufenmaterial in Form eines Feststoffs, isoliert als ein Zwischenprodukt aus einem Herstellungsverfahren, wie dem vorstehend genauer beschriebenen, vorliegen kann. Das Carbazolestervorstufenmaterial kann als ein Feststoff isoliert werden, um seine Lagerung für das letztendliche Verarbeiten am gleichen Herstellungsort oder seinen Transport zur Fertigstellung in einer verschiedenen Herstellungseinrichtung zu erlauben. Ein solches isoliertes festes Zwischenprodukt stellt eine ausgezeichnete Möglichkeit zum zweckmäßigen Entfernen von vorliegenden Verunreinigungen dar, da das Verarbeiten der Carbazolestervorstufe gemäß der vorliegenden Erfindung mit der Herstellungssynthesefolge der angewendeten Schritte vollständig kompatibel sein wird. Das isolierte feste Carbazolestervorstufenzwischenprodukt kann direkt mit dem heißen Essigsäurephasentrennungslösungsmittel des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt werden. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann die feste Zwischenproduktcarbazolestervorstufe zuerst in etwas nichtwässrigem Lösungsmittel gelöst werden, welches mit der anschließend zuzugebenden Essigsäure kompatibel ist.
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren kann nicht nur gemäß der Offenbarung hierin ausgeführt werden, sondern auch gemäß den Prinzipien der Reinigungsverfahren, insbesondere Phasentrennungsverfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Diese Prinzipien werden nachstehend kurz beschrieben, um jene Feststellungen zusammenzufassen, die am häufigsten eine Rolle bei Modifizierungen des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens für den Fachmann spielen würden. Die Zusammenfassung dieser Prinzipien dient auch dazu, um die unvorhersehbare Natur der Ergebnisse der Phasentrennungsverfahren im Allgemeinen und den unerwarteten Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens im Besonderen zu beleuchten.
Somit beinhaltet beispielsweise Reinigung durch Phasentrennung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht nur das Vorliegen der Estervorstufe in dispergierter aufgeschlämmter Form, sondern ebenso etwas Ausfällung der Estervorstufe, was stattfinden muss, während die Verunreinigungen in einem gelösten Zustand in dem Essigsäurelösungsmittel gehalten werden. Es wird gewöhnlich festgestellt, dass Ausfällung im Wesentlichen aus dem Vorgang des Abtrennens von festen Teilchen aus einer vorher klaren Lösung durch physikalische oder chemische Änderungen besteht. Dies ist dann aus dem Vorliegen der Estervorstufe in einem dispergierten Zustand vom Beginn des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens verschieden. Eine der wichtigsten Anwendungen der Phasentrennung liegt in der Reinigung von Feststoffen, wobei sie im Allgemeinen als Ausfällung bezeichnet werden kann.
In ihrem einfachsten Aspekt beinhaltet die Phasentrennung einen unreinen Feststoff, der in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen gelöst ist und nach Kühlen die Masse der Verunreinigungen solubilisiert verbleibt, während das ausgefallene Produkt davon abgetrennt und dadurch gereinigt wird. Im Fall der Estervorstufen der Formel (I) hat das Produkt eine niedrige Löslichkeit, auch in Gegenwart des Essigsäurelösungsmittels bei hohen Temperaturen, unter Erzeugung der anfänglichen Bildung einer Aufschlämmung. Das erfindungsgemäße Phasentrennungsverfahren kann einige Male, falls erwünscht, wiederholt werden und das Essigsäurelösungsmittel kann bei verschiedenen Temperaturen angewendet werden.
Die feste Estervorstufe der Formel (I), welche das Produkt der Reinigung durch das erfindungsgemäße Phasentrennungsverfahren darstellt, kann amorph oder in Form von Kristallen oder in beiden Formen vorliegen. Falls eine amorphe Form vorliegt, kann das feste Endprodukt eine von einer Vielzahl von verschiedenen Formen und Größen umfassen und diese amorphen Teilchen können auch agglomeriert oder gemeinsam unter Bildung von größeren Massen flockuliert werden. Falls in kristalliner Form vorliegend, kann das feste Endprodukt mehr als eine Kristallform umfassen und diese können auch in Kombination auftreten. Die Größe der kristallinen Teilchen kann über einen breiten. Größenbereich variieren.
In speziellerer Hinsicht bezieht sich Phasentrennung oder Kristallisation auf die Herstellung einer festen, einkomponentigen, amorphen oder kristallinen Phasenform aus einer Mehrkomponenten-Flüssigphase und im Fall der vorliegenden Erfindung ist die Flüssigphase eine Essigsäurelösung, in der die unerwünschten Verunreinigungen gelöst sind. Wenn der Gegenstand der Phasentrennung oder Kristallisation als ein reiner trockener Feststoff herzustellen ist, was mit einigen der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung der Fall ist, wird es notwendig sein, die feste Form von der flüssigen Phase zu trennen und dies wird gewöhnlich durch Zentrifugierung oder Filtration ausgeführt, gefolgt von Trocknen. Die vorteilhaften Eigenschaften von einem solchen trockenen festen, amorphen oder kristallinen Produkt schließen die Leichtigkeit der Handhabung, Stabilität, gute Fließeigenschaften und ein attraktives Aussehen ein. Im Allgemeinen wird Phasentrennung oder Kristallisation in. ummantelten oder gerührten Gefäßen ausgeführt und die notwendigen Bedingungen, um eine geeignete Reinheit, Ausbeute und gegebenenfalls Kristallform zu erhalten, müssen durch Versuchsführung bestimmt werden.
Wenn die Phasentrennung disperse Kristallteilchen oder Kristallisation aus Lösung beinhaltet, wird sie in drei Grundstufen stattfinden: Einleiten von Übersättigung, Bildung von Kern und Kristallwachstum. Bei einer gegebenen Temperatur und Konzentration kann eine Lösung durch entweder Kühlen oder durch Entfernen des Lösungsmittels gesättigt sein. Es kann auch möglich sein, eine dritte Komponente zuzusetzen, die die Löslichkeit des Gelösten vermindert oder um eine chemische Reaktion in einem Lösungsmittel auszuführen, in dem das erhaltene Produkt eine niedrige Löslichkeit aufweist. Unter weiterem Kühlen oder Konzentrierung wird der übersättigte metastabile Bereich betreten. Niedrige Anteile von Übersättigung sind unwahrscheinlich, um eine spontane Bildung von Kristallkeimen zu erzeugen, aber das Kristallwachstum kann durch Zugeben von Keimen gestartet werden. Bei niederen Temperaturen oder höheren Konzentrationen, die auf die Begrenzungskurve des metastabilen Bereichs fallen, ist spontane Kernbildung tatsächlich gewiss und Kristallwachstum findet unter diesen Bedingungen ebenso statt.
Wenn die Grenze des metastabilen Bereichs überschritten wird, erhöht sich die Geschwindigkeit der Kernbildung stark und das Kristallisationsverfahren wird ungesteuert. Folglich ist es erwünscht, den Zustand der Lösung innerhalb des metastabilen Bereichs zu halten. Die Breite der Fläche unter der Kurve der metastabilen Zone wird am wichtigsten durch das Rühren, die Kühlungsgeschwindigkeit, das Vorliegen von löslichen Zusatzstoffen, das Lösungsmittel und die thermischen Historie der jeweiligen Lösung beeinflusst.
Die Kernbildung zieht die Bildung von kleinen Kernen, um die der Kristall wächst, nach sich. Somit kann ohne Kernbildung kein Kristallwachstum stattfinden. Wenn ein Material aus einer Lösung kristallisiert, finden Kernbildung und Kristallwachstum gleichzeitig über einen breiten Zwischentemperaturbereich statt. Kernbildung ist von dem Grad des Unterkühlens abhängig, wobei niedrigere Grade des Unterkühlens wenig oder keine Kernbildung ergeben. Jedoch die Geschwindigkeit der Kernbildung wächst auf ein Maximum und fällt dann, sodass übermäßiges Kühlen die Geschwindigkeit der Kristallisation durch Begrenzen der Anzahl an gebildeten Kernen vermindert. Spontane Kernbildung tritt auf, wenn ausreichend Moleküle von niedriger kinetischer Energie in einem Zusammenhang zusammenkommen, wenn ihre tatsächliche Anziehung ausreichend ist, um ihr individuelles Moment zu überwinden. Ist einmal eine bestimmte Größe erreicht, wird der Kern unter den vorherrschenden Bedingungen stabil und wenn die Temperatur abfällt, liegen um so weniger Moleküle mit niedriger Energie vor und die Kernbildungsgeschwindigkeit wächst. Diese Umstände charakterisieren insbesondere die Bildung von vorstehend theoretisierter Dimerverunreinigung, die besonders in Lösungen der Estervorstufe der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, schwierig ist.
Die Bildung von Kristallkern oder Kernbildung ist auch ein Vorgang, der die Größe der Produktkristalle bestimmt und weiterhin eine wesentliche Rolle beim Bestimmen der Anzahl der physikalischen Eigenschaften der Kristalle und wichtiger im vorliegenden Fall von deren Reinheit spielt.
Bezugnehmend auf das Kristallwachstum sind bei höheren Temperaturen die Moleküle zu energetisch, um in dem Kristallgitter gehalten zu bleiben, während bei niedrigeren Temperaturen mehr Moleküle verbleiben und sich die Wachstumsgeschwindigkeit erhöht. Letztendlich jedoch wird Diffusion zu und Orientierung bei der Kristalloberfläche auf noch niedrigere Temperaturen herabgedrückt. Abscheidung auf den Flächen des Kristalls verursacht eine Verarmung an Molekülen in der unmittelbaren Nachbarschaft. Somit wird die treibende Kraft von Kristallwachstum durch die Konzentration des Gradientennetzwerks aus der Übersättigung in Lösung zu niedrigeren Konzentrationen bei der Kristallfläche bereitgestellt. Folglich fordert ein hoher Anteil an Übersättigung ein hohe Geschwindigkeit des Kristallwachstums.
Korrektes Positionieren und geeignete Orientierung bezüglich des Kristallgitters ergibt den Verlust an kinetischer Energie durch einbezogene Moleküle. Das Aggregat, bezeichnet als die Kristallisationswärme, muss weggeleitet werden, das heißt zu etwas Oberfläche von der gesamten Lösung transportiert werden und somit wird die Geschwindigkeit des Kristallwachstums durch sowohl die Geschwindigkeit der Wärmeübertragung als auch Veränderungen, die auf der Oberfläche stattfinden, beeinflusst. Beispielsweise ist es gut bekannt, dass Rühren des Systems die Wärmeübertragung durch Vermindern des Thermowiderstands der flüssigen Schichten, die benachbart zu dem Kristall sind, erhöht, bis die Veränderungen an der Kristallfläche zur steuernden Wirkung werden. Anfänglich erhöht die Bewegung schnell die Wachstumsgeschwindigkeit durch Senken der Dicke dieser Grenzschicht und des Diffusionswiderstands. Wenn das Rühren jedoch intensiviert wird, wird ein Grenzwert erreicht, der durch die Kinetik der Oberflächenreaktion bestimmt wird.
Die verschiedenen Stufen, durch die Einheiten wachsen oder Vorstufen während des Kristallwachstums gelangen, setzen zusätzliche kritische Faktoren frei, beispielsweise Transport durch die Masselösung zu einer Stoßstelle, die nicht notwendigerweise die Wachstumsstelle des Kristalls ist, Adsorption, an dem Stoß, wo Vorstufen Lösungsmittelmoleküle verbreiten und Lösungsmittel zurück in die Lösung transportiert wird, Diffusion der Vorstufen von der einen Seite des Stoßes zu einer Wachstumsseite und Einarbeitung in das Kristallgitter nach Desolvatation, währenddessen es auch möglich ist, das Lösungsmittel vor dem in Lösung gehen, zu adsorbieren. Alle diese Verfahren hängen von der Morphologie des Grenzbereichs ab.
Verschiedene Modelle von Kristallwachstum wurden auf dem Fachgebiet verwendet, um die Wachstumsmechanismen einer Kristallfläche zu identifizieren und folglich auch die Grenzflächenverfahren. Beispielsweise werden Volumendiffusions- und Oberflächendiffusionsmodelle verwendet, sowie zweidimensionale Kernbildungs- und spiralförmige Wachstumsmodelle. Ebenfalls werden Gesamtwachstumsmengen gemäß verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gemessen, jedoch vom Blickpunkt der Theorie des Kristallwachstums wird am häufigsten die lineare Wachstumsgeschwindigkeit einer Kristallebene verwendet. Weiterhin wird die Messung der Kernbildungsgeschwindigkeiten und Kernbildungskinetiken durch verschiedene Ansätze erreicht. Einer von diesen ist die Messung des Induktionszeitraums, was die Zeit darstellt, die zwischen dem Erreichen von Übersättigung und dem Auftreten einer festen Phase in dem zu untersuchenden System vergeht. Der Induktionszeitraum wird als ungefähr proportional zu der Geschwindigkeit der Kernbildung betrachtet. In einem Kristallisator sind sowohl die Kernbildung als auch das Kristallwachstum hinsichtlich der Übersättigung konkurrierend und beide tragen zu der letztendlichen Größenverteilung des Endprodukts bei.
Um Kristalle von hoher Gleichförmigkeit in der Zusammensetzung und deshalb von hoher Reinheit zu erhalten, ist es wichtig, die lineare Wachstumsgeschwindigkeit über die gesamte fortschreitende Grenzfläche konstant zu halten, das heißt die Kristallgröße verbleibt während des Wachstums unverändert.
Die Löslichkeitsverunreinigungen, aus denen das ausgefallene Endprodukt durch Kristallisation abgetrennt wird, können die Kernbildungsgeschwindigkeit entweder erhöhen oder vermindern. Beispielsweise können unlösliche Materialien als Kern wirken und dabei die Kristallisation fördern. Verunreinigungen können auch die Kristallform beeinflussen. Aufgrund des Vorliegens von diesen Verunreinigungen unterscheidet sich die Zusammensetzung des festen Niederschlags von jener des gleichzeitig vorliegenden Fluids während der Kristallisation. Dieses Phänomen wird als Segregation bezeichnet und es ist für das Kristallwachstum aus einer Vielzahl von Gründen wichtig, weil die zentrale Frage in jedem Fall ist, zu welchem Ausmaß die Kristallzusammensetzung auf das Nährmittel, aus dem sie wächst, auswirkt.
In Abhängigkeit von ihrem Beitrag zur Gibbschen freien Energie des Kristalls werden Verunreinigungen entweder teilweise abgewiesen oder vorzugsweise von der fortschreitenden Grenzfläche aufgenommen. Somit wird ein Segregationskoeffizient, basierend auf der Grenzflächenübertragung der Verunreinigung, definiert. Weiterhin ist es bekannt, dass die Wechselwirkung von Verunreinigung-Lösungsmittel und Komplexbildung zu einer komplizierten Konzentrationsabhängigkeit des Segregationskoeffizienten führt. Segregation ist ebenfalls wichtig bezüglich der Kristallwachstumskinetik selbst, da Verunreinigungen die Wachstumskinetik stark beeinflussen können. Wenn ein Kristall aus einer unreinen Lösung wächst, wird er im Allgemeinen die Verunreinigung, falls sie in dem Kristall weniger als die Lösung löslich ist, abstoßen. Wenn sich die Grenzfläche bewegt, kann die Verunreinigung in die Lösung schneller als sie durch Diffusion weggetragen werden kann, abgestoßen werden. Folglich wird die Verunreinigungskonzentration in dem Feststoff durch die Verunreinigungskonzentration in der angereicherten Diffusionsschicht und nicht durch die mittlere Konzentration in der Lösung bestimmt. Folglich kann Segregation, die in einer gesteuerten Weise ausgeführt würde, zur Reinigung von Materialien vorteilhaft angewendet werden.
Es ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, dass große Unterschiede in der maximal erreichbaren Übersättigung und Kernbildungsgeschwindigkeiten von Kristallen aus der geeigneten Auswahl eines Lösungsmittel-Gelöstes-Systems resultieren können. Weiterhin gibt es wesentliche Unterschiede in der maximal erreichbaren Übersättigung ΔCmax, wenn das Lösungsmittel sich von polar zu nicht polar ändert und es gibt die übliche Korrelation zwischen ΔCmax und der Löslichkeit. Je höher die Löslichkeit, um so niedriger ist die Übersättigung, die bei der Kernbildung stattfindet; somit erfolgt Kernbildung leichter, wenn die Lösung konzentrierter ist. Die Auswahl des Lösungsmittels hat auch einen wesentlichen Einfluss auf das Kristallwachstum. Die Wachstumskinetik von Kristallen, die aus der Lösung heraus wachsen, werden durch zwei Faktoren bestimmt, die mit der Natur der Wachstumsgrenzfläche verbunden sind: Dem Grad von molekularer Rauhigkeit und der Beschaffenheit der Adsorption des Lösungsmittels auf der Oberfläche.
Wenn die gewünschten Parameter für die Phasentrennungsverfahren gemäß den vorstehend erörterten und wie hierin beschriebenen Prinzipien ausgewählt werden und dann auf das erfindungsgemäße Verfahren angewendet werden, werden die erhaltenen speziellen Ausführungsformen des Reinigungsverfahrens dann in einer geeigneten Vorrichtung zum Gewinnen des gewünschten Ergebnisses ausgeführt. Der Zweck der Phasentrennung oder des Kristallisationsverfahrens selbst ist es, auf einer optimalen Basis amorphe oder Kristallteilchen der geforderten Form, Größenverteilung, Reinheit und Ausbeute herzustellen. Wenn Kristallisation einbezogen ist, wird dies durch Halten eines Grads an Übersättigung, bei dem Kernbildung und Kristallwachstum bei geeigneten Geschwindigkeiten verlaufen, erreicht. Zusätzlich zur Löslichkeit des Gelösten und der Temperatur schließen andere wichtige Faktoren die thermische Stabilität des Gelösten, die Beschaffenheit der vorliegenden Verunreinigungen und den erforderlichen Hydratationsgrad ein.
Die Estervorstufe an Gelöstem in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist in dem heißen Essigsäurelösungsmittel am Beginn des Verfahrens stark unlöslich. Jedoch wird sich die Estervorstufe, die in dieser Stufe gelöst ist, im Wesentlichen mit wachsender Temperatur erhöhen, Übersättigung und Abscheidung eines großen Anteils an Gelöstem wird gewöhnlich in einer geeigneten Kristallisatorvorrichtung durch Kühlen einer heißen konzentrierten Lösung hervorgerufen. Somit können die Mutterlaugen nach Verdampfungskristallisation gekühlt werden, um eine weitere Charge an Kristallen zu ergeben. Alternativ könnte eine Kristallisatorvorrichtung, die Flashverdampfung anwendet, verwendet werden. In einer solchen Vorrichtung wird eine heiße Lösung durch eine Vakuumkammer geleitet, in der sowohl Verdampfung, als auch Kühlen stattfindet. Optimal sollte der Kristallisator der angewendet wird, Kristalle von gleicher Größe erzeugen, was die Entfernung der Mutterlauge und Waschlauge erleichtert. Wenn große Mengen der Lauge in der Masse von Kristallen eingeschlossen sind, wird das Trocknen ein unreines Produkt ergeben, welches bezüglich der vorliegenden Erfindung unannehmbar ist. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass Kristalle von gleicher Größe bei der Lagerung weniger wahrscheinlich zusammenbacken.
Die chargenweise Herstellung von großen gleichförmigen Kristallen kann unter Verwendung von gerührten Reaktionsgefäßen erreicht werden, die langsam gesteuert werden oder vollständig natürliches Kühlen stattfinden. Wenn Kristallisation stattfindet, wird der Grad an Übersättigung und die Konzentration des Gelösten fallen unter letztendlich Erreichen einer Sättigung, wo das Wachstum aufhört. Engere Steuerung von diesem Verfahren kann durch künstliches Beimpfen der übersättigten Lösung, in Abwesenheit von natürlicher Kernbildung, erhalten werden. Kontinuierliche Herstellung von großen gleichmäßigen Kristallen kann unter Verwendung von Oslo- oder Krystal-Kristallisatoren, in denen metastabile übersättigte Lösung auf den Boden einer Masse von wachsenden Kristallen, auf dem sich Gelöstes abgeschieden hat, freigesetzt wird, erreicht werden. Die Kristalle werden durch die Zirkulierung der Lösung und Klassierung fluidisiert, das heißt Stratifikation bzw. Schichtbildung in dieser Zone erlaubt das Abziehen von ausreichend großen Kristallen vom Boden des Kristallisators.
Kristallisatoren werden gewöhnlich durch die Art, in der eine Lösung übersättigt wird, beispielsweise ein Kühlkristallisator oder ein Verdampfungskristallisator, eingeteilt. Ein Vakuumkristallisator bedingt beide Verfahren. Chargenkristallisation in einem Kühlkristallisator wird in geschlossenen, durch Rührer bewegten Tanks ausgeführt, in denen sowohl die spezifische Wärme der Lösungs- als auch Kristallisationswärme mit Hilfe von Mänteln oder Schlangen, durch die rezirkuliertes Kühlwasser geleitet wird, entfernt wird. Bewegung zum Verhindern von Temperaturgradienten in solchen Behältern ist wichtig, im Gegensatz zur Sedimentation und unregelmäßigem Kristallwachstum am Behälterboden und zum Erleichtern von Kristallwachstum.
Wenn es erwünscht ist, das Kristallisationsverfahren auf kontinuierlicher Basis auszuführen, kann die Kristallisatorvorrichtung die Form einer Wanne, gekühlt in der gleichen Weise, wie vorstehend bezüglich der Behälter beschrieben, annehmen. Die Lösung tritt an einem Ende ein und die Kristalle und Flüssigkeit werden an dem anderen Ende abgelassen. Bewegen in einer solchen Vorrichtung kann unter Verwendung eines sich langsamen bewegenden Wurms, der in der Lösung arbeitet und Kristalle von der Kühloberfläche abhebt, um dieselben durch die Lösung zu verteilen und langsames Befördern durch die Wanne erreicht werden. Schwenken der gesamten Wanne kann auch in Kombination mit Klammern, die die Aufenthaltszeit der Lösung in der Wanne erhöhen, angewendet werden. Diese beiden Arten von Kristallisatoren zeichnen sich durch niedrige Wärmeübertragungskoeffizienten aus und ein schnellerer Wärmeaustausch kann durch Anwenden einer Doppelrohranordnung, in der die kristallisierende Flüssigkeit in dem Zentralrohr mit dem Gegenstrom des Kühlmittels, in dem Annulus zwischen den Rohren ist, erfolgen. Bewegen von diesem Typ Vorrichtung wird häufig durch Anwendung einer Welle erreicht, der in dem Zentralrohr rotiert und Blätter trägt, die die Wärme übertragende Oberfläche kratzen, unter Erlauben von dem Erhalten hoher Wärmeübertragungskoeffizienten.
Verdampfungskristallisatoren können einfache pfannenähnliche Anordnungen oder gerührte Reaktionsgefäße sein. Für größere Produktionsanteile werden Kalander zum Erhitzen und der Downcomer, welche groß genug sein müssen, um den Strom der Suspension zu fördern, üblicherweise Gehäuse eines Propellers, wobei mit fortschreitender Zirkulation die Wärmeübertragung zu der siedenden Flüssigkeit erhöht wird, angewendet. Ein kontinuierliches Verfahren, in dem enge Kontrolle der Kristallproduktgröße wichtig ist, kann unter Verwendung eines Oslo-Kristallisators ausgeführt werden, der die Lösung durch Verdampfung sättigt. In einem Vakuum-Kristallisator wird typischerweise eine heiß konzentrierte Lösung zu einer gerührten Kristallisationskammer, die bei niedrigem Druck gehalten wird, gespeist. Die Lösung siedet und kühlt adiabatisch zu dem Siedepunkt, entsprechend dem Arbeitsdruck des Kristallisators. Kristallisation folgt nach Konzentrierung und das Produkt wird von dem Boden des Gefäßes entfernt.

Kurzbeschreibung einer bevorzugten Ausführungsform

Unmittelbar nachstehend wird ein Arbeitsbeispiel von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zur Erläuterung derselben angeführt.

Beispiel 1

Reinigung einer Carbazolestervorstufe

Es wurden zu einem Reaktionsgefäß 30,0 g einer speziellen Produktionsmenge von Carbazolestervorstufe (6-Chlor- 2-carbazolyl)methyl-malonsäurediethylester, vorher bestimmt mit 0,6 Gewichtsprozent Spirooxindoldimerverunreinigung mit der nachstehend Struktur:
gegeben.
Das Carbazaolestervorstufenmaterial wurde mit 900 ml Eisessig vereinigt und unter Rühren auf 50 bis 55ºC erhitzt. Eine dünne Aufschlämmung entwickelte sich, die für ungefähr 2,5 Stunden bei der Temperatur gerührt wurde. Die Aufschlämmung wurde dann langsam auf 20 bis 25ºC gekühlt, weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert und getrocknet. Die Ausbeute des erhaltenen Carbazolesterendprodukts war 23,14 g (77%), die 0,028 Gewichtsprozent der Spirooxindoldimerverunreinigung enthielt.

Claims

1. Verfahren für das Reinigen eines (6-Chlor-2- carbazolyl)methyl-malonsäuredi(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)esters der Formel (I):

wobei Ra und Rb gleich sein müssen und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht;

welches Verfahren die mindestens einmalige Phasentrennung einer oder mehrerer Verunreinigungen von dem Carbazolester umfasst, wobei es sich bei dem für die Durchführung der Phasentrennung verwendeten Lösungsmittel um Essigsäure handelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Essigsäure um Eisessig handelt, der bei einer Temperatur von ca. 30ºC bis ca. 110ºC gehalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Temperatur zwischen ca. 50ºC und ca. 70ºC liegt und die Phasentrennung nur einmal durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Carbazolester der Formel (I) um Diethylester handelt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Carbazolester in einer Reinheit von mindestens 99,95 Gew.-% erhalten wird, so dass die Menge an darin vorliegenden Verunreinigungen 0,05 Gew.-% oder weniger beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Carbazolester der Formel (I), der gereinigt werden soll, in Form eines isolierten kristallischen Feststoffs vorliegt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eine Verunreinigung bzw. mehrere Verunreinigungen direkt oder indirekt im Laufe eines Verfahrens für die Zubereitung des Esters hergestellt wird bzw. werden und ein oder mehrere Ausgangsmaterialien, Synthesezwischenprodukte, Reaktanden, Reaktionsnebenprodukte, Abbauprodukte, Lösungsmittel in denen verschiedene Reaktionsschritte des Zubereitungsverfahrens durchgeführt worden sind, oder unerwünschte Analoge einer mit dem Carbazolester der Formel (I) eng verwandten chemischen Struktur umfasst bzw. umfassen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die eine oder mehrere Verunreinigung(en) indirekt aus dem Verfahren der Zubereitung dadurch hervorgeht bzw. hervorgehen, dass die Methode falsch oder auf weniger als optimaler Basis durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eine oder mehrere Verunreinigung(en) versehentlich aus der Verschmutzung von Geräten, in denen ein Verfahren für die Zubereitung des Carbazolesters der Formel (I) durchgeführt wird, der Verschmutzung der Ausgangsmaterialien, Lösungsmittel oder synthetischen Hilfsmittel, die bei diesem Zubereitungsverfahren verwendet werden, aus Verschmutzungen in der das Zubereitungsverfahren umgebenden Umwelt, die in diesen Vorgang aufgenommen werden oder aus der Verschmutzung des Carbazolesters der Formel (I) herrührt bzw. herrühren, während er auf die Zubereitung durch das Zubereitungsverfahren hin gelagert oder gehandhabt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eine oder mehrere Verunreinigung(en) ein Spirooxindoldimer der Formel (IV):

umfasst bzw. umfassen.