DE60133013T3

DE60133013T3 - Verfahren zur reinigung von einer alpha-hydroxysäure auf industrieller basis

Info

Publication number: DE60133013T3
Application number: DE60133013T
Authority: DE
Inventors: Jan Van Krieken; Jan Van Breugel
Original assignee: Purac Biochem BV
Current assignee: Purac Biochem BV
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2012-02-23
Anticipated expiration: 2021-09-15
Also published as: US20040129635A1; BR0113939B1; JP2004509091A; EP1317409B2; CN1281570C; WO2002022545A1; CN1592730A; DE60133013D1; EP1317409B1; ATE387420T1; ES2302753T5; BR0113939A; EP1317409A1; BRPI0113939B8; AU2002212811A1; US7332085B2; ES2302753T3; DE60133013T2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von α-Hydroxysäuren, insbesondere Milchsäure oder Glycolsäure, auf industrieller Basis sowie Produkte mit der größten chiralen Reinheit, die durch dieses Verfahren erhalten werden können, und Anwendungen davon.
Milchsäure wird üblicherweise als verdünnte oder konzentrierte Lösung verkauft, da Milchsäure eine starke Neigung besitzt, intermolekulare Ester (dimere und polymere Milchsäure) zu bilden. Außerdem ist Milchsäure (sogar sehr reine Milchsäure) stark hygroskopisch. Die Reinigung von Milchsäure (des racemischen Gemischs und insbesondere der Enantiomeren von Milchsäure) auf industrieller Basis ist gemäß dem Stand der Technik ein kompliziertes und schwieriges Verfahren.
Es ist bekannt, Milchsäure oder 2-Hydroxypropionsäure auf fermentative Weise herzustellen. Im Allgemeinen schließt die fermentative Herstellung von Milchsäure zuallererst einen Fermentationsschritt ein, bei dem ein kohlenhydrathaltiges Substrat, wie Glucose oder Saccharose, durch einen geeigneten Mikroorganismus zu Milchsäure umgewandelt wird. Bekannte Mikroorganismen, die (S)-Milchsäure erzeugen, sind verschiedene Bakterien der Gattung Lactobacillus, wie zum Beispiel Lactobacillus casei. Außerdem sind auch Mikroorganismen bekannt, die selektiv (R)-Milchsäure erzeugen. Das wässrige Fermentationsprodukt wird dann weiterverarbeitet, um Milchsäure zu erhalten. Der übliche industrielle Verarbeitungsweg besteht im Allgemeinen aus Abtrennung der Biomasse, gefolgt von Ansäuerung, Reinigung und Konzentration.
Im Fall von (S)-Milchsäure ist die so erhaltene Milchsäure ausreichend rein, um in Nahrungsmitteln zum Verzehr durch Menschen verarbeitet zu werden. (S)- oder (R)-Milchsäure, die letztendlich durch dieses übliche Verfahren erhalten wird, kann 98% oder sogar höher enantiomerenrein sein (d. h. 98% oder mehr der vorliegenden Milchsäure besteht aus dem (S)- oder (R)-Enantiomer). Das Produkt enthält jedoch noch Restzucker. Das Produkt ist auch gelb und beim Erwärmen wird dieses durch Zersetzung der Verunreinigungen braun bis schwarz. Darüber hinaus lassen die organoleptischen Eigenschaften im Fall von (S)-Milchsäure oft etwas zu wünschen übrig. Das Milchsäureenantiomer ist somit zur Anwendung in Nahrungsmitteln mäßig geeignet, aber im Großen und Ganzen für pharmazeutische Anwendungen und zur Synthese chiraler Verbindungen nicht geeignet.
Die Reinheit des Produkts kann durch Veresterung, gefolgt von Hydrolyse erhöht werden, so dass es für pharmazeutische Anwendungen geeignet ist. Als Ergebnis dieser Veresterung/Hydrolyse nimmt jedoch die Enantiomerenreinheit ab und die Milchsäure enthält noch eine kleine Menge des Alkohols, der bei der Veresterung verwendet worden ist. Beispiele anderer Verfahren zur Reinigung von Milchsäure schließen das Durchführen einer oder mehrerer Extraktionen mit wässrigen Lösungen von Milchsäure, (Wasserdampf)-Destillation und/oder Verdampfungsschritte, Elektrodialyseschritte und Kristallisationen ein (siehe zum Beispiel Ullmanns Enzyklopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 4. Auflage, Teil 17, Seiten 1–7 (1979); H, Benninga, ”History of Lactic Acid Making”, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht – Boston – London (1990); C. H. Holten, ”Lactic Acid; Properties and Chemistry of Lactic Acid and Derivatives”, Verlag Chemie GmbH, Weinheim (1971); The Merck Index, Merck & Co., Inc., 11. Auflage, Seite 842 (1989); Römpp Chemie Lexikon, G. Thieme Verlag, Stuttgart und New York, 9. Auflage, Teil 4, Seiten 2792–2893 (1991) und die Niederländischen Patent-Anmeldungen 1013265 und 1013682 .
Im Deutschen Patent 593,657 (erteilt am 15. Februar 1934) ist ein Laborversuch beschrieben, bei dem eine wässrige Lösung von Milchsäure, die einen Überschuss der (S)-Komponente und praktisch kein Milchsäureanhydrid enthielt, mittels einer Dünnschichtverdampfungstechnik, falls nötig unter vermindertem Druck, konzentriert wurde. Die konzentrierte Milchsäurelösung wurde dann rasch unter Bildung von Kristallen abgekühlt. Darauf wurden die Kristalle von der Mutterlauge abgetrennt, mit Ether gewaschen und wiederholt aus Essigsäureethylester oder Chloroform oder einem vergleichbaren Lösungsmittel umkristallisiert, bis die Kristalle einen scharfen Schmelzpunkt von 53°C zeigten. Die chirale Reinheit oder der Enantiomerenüberschuss und die Farbe sind nicht angegeben.
Bei H. Borsook, H. M. Huffman, Y.-P. Liu, J. Biol. Chem. 102, 449–460 (1933) ist ein Laborversuch beschrieben, bei dem ein wässriges Gemisch, das 50 Prozent Milchsäure mit einem Überschuss an (S)-Milchsäure, 30 Prozent Milchsäureanhydrid und Milchsäuredimer und 15 Prozent Wasser enthielt, einer fraktionierten Destillation bei etwa 0,13 mbar und 105°C unterworfen wurde. Die mittlere Fraktion wurde dann noch einmal destilliert und danach in einem Eis/Salzbad unter Bildung einer festen Kristallmasse abgekühlt. Es wird angegeben, dass die Destillation mit kleinen Mengen ausgeführt werden muss, da es mit größeren Mengen als Folge der langen Heizzeit einen großen Verlust an Produkt gibt. Die feste Kristallmasse wurde dann dreimal aus einem gleich großen Volumen gleicher Mengen an Diethylether und Diisopropylether umkristallisiert und die Kristalle wurden isoliert und bei Raumtemperatur in einem Vakuumtrockner getrocknet. Auf diese Weise war es möglich, (S)-Milchsäure mit einem Schmelzpunkt von 52,7–52,8°C, die weniger als 0,1 Prozent Verunreinigungen, wie Wasser, Milchsäureanhydrid oder Milchsäuredimer, enthielt, zu erhalten. Die chirale Reinheit oder der Enantiomerenüberschuss und die Farbe der (S)-Milchsäure sind nicht angegeben.
In L. B. Lockwood, D. E. Yoder, M. Zienty, Ann. N. Y. Acad. Sci. 119, 854 (1965) ist die Destillation und Kristallisation von Milchsäure im Labormaßstab auch beschrieben, wobei der Schmelzpunkt der erhaltenen optisch reinen Milchsäure 54°C beträgt. Die Farbe ist nicht angegeben.
1934 wurde die Kristallisation von Milchsäure von Boehringer Ingelheim untersucht, aber es wurde gefunden, dass dieses Verfahren wegen Problemen mit der Reinigung und weiteren Behandlung keine guten Ergebnisse liefert. Nach dem Zweiten Weltkrieg stellte sich jedoch heraus, dass Boehringer Ingelheim Milchsäure für pharmazeutische Anwendungen in einer Größenordnung von etwa 12 bis 15 Tonnen pro Monat mit einer Ausbeute von etwa 77 bis 86 Prozent herstellen konnte. Bei diesem Verfahren wurde eine wässrige Lösung von Milchsäure mittels Wasserdampfdestillation bei vermindertem Druck (etwa 13 mbar), gefolgt von einer Kristallisation bei –25°C gereinigt, wonach die Kristalle in Wasser gelöst wurden und die Lösung mit Kaliumhexacyanoferrat(II) (zum Entfernen von Schwermetallen) und Aktivkohle behandelt wurde. Die chirale Reinheit oder der Enantiomerenüberschuss oder andere Eigenschaften, wie Farbe und Geruch, der so hergestellten (S)-Milchsäure sind nicht bekannt (siehe H. Benninga, ”History of Lactic Acid Making”, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht – Boston – London, Seiten 347–350 (1990)).
Kristalline(S)-Milchsäure ist zum Beispiel von Fluka und Sigma mit Reinheiten von mehr als 99% verkauft worden (siehe zum Beispiel M. L. Buszko, E. R. Andrew, Mol. Phys. 76, 83–87 (1992) und T. S. Ing, A. W. Yu, V. Nagaraja, N. A. Amin, S. Ayache, V. C. Gandhi, J. T. Daugirdas, Int. J. Artif. Organs 17, 70–73 (1994)). Kristalline(S)-Milchsäure mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gewichtsprozent ist aus EP A 563,455 bekannt (siehe Beispiel 1). Die Kristallstruktur von Milchsäure ist in A. Schouten, J. A. Kanters, J. von Krieken, J. Mol. Struct. 323, 165–168 (1994) beschrieben.
Milchsäure kann auch auf synthetische Weise erhalten werden. Dies ist bekannt. Das Produkt des synthetischen Herstellungsverfahrens ist jedoch ein racemisches Gemisch, das somit (S)-Milchsäure und (R)-Milchsäure in gleichen Mengen enthält. Es ist wahr, dass die einzelnen Enantiomere mittels bekannter Techniken, wie Diastereomerentrenntechniken, wobei eines der Enantiomere als Salz auskristallisiert und dieses Salz dann in die enantiomere Milchsäure zurück umgewandelt wird, getrennt werden können, aber das letztendlich erhaltene enantiomere Produkt wird zwangsläufig noch wesentliche Mengen des anderen Enantiomeren enthalten.
In der Europäischen Patent-Anmeldung 552,255 wird angegeben, dass Glycolsäure industrieller Qualität dadurch kristallisiert werden kann, dass eine Lösung davon in einen Gefrierschrank gestellt wird, was zu Kristallen führt, die abfiltriert werden. Es wird klar sein, dass ein derartiges Verfahren ungeeignet ist, um auf industrieller Basis ausgeführt zu werden. Ein derartiges Verfahren wird auch in DE A 2,810,975 angemeldet.
In WO 00/56693 ist ein Verfahren zur Reinigung von Milchsäure auf industrieller Basis beschrieben, wobei das Verfahren: (a) die Destillation einer konzentrierten Milchsäurelösung mit einem Gesamtsäuregehalt von mindestens 95 Gew.-% und einem Gehalt an monomerer Milchsäure von mindestens 80 Gew.-%, berechnet in Bezug auf die konzentrierte Milchsäurelösung, und mit einem Verhältnis der Milchsäure-Enantiomere ungleich 1 unter vermindertem Druck und (b) Durchführung einer Kristallisation der destillierten Milchsäurelösung unter Bildung von reiner Milchsäure umfasst, wobei die reine Milchsäure einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 99 Gew.-%, einen Gehalt an monomerer Milchsäure von mindestens 98 Gew.-%, eine chirale Reinheit von 99% oder mehr, berechnet in Bezug auf die Gesamtmenge reiner Milchsäure, eine Farbe von nicht mehr als 10 APHA-Einheiten und einen akzeptablen Geruch aufweist.
Nachteile dieses Verfahrens sind, dass Schritt (a) eine Menge an Rückstand erzeugt, der in der Größenordnung von 5–10 Gew.-% der Gesamtmenge an Milchsäure, die in der Beschickung vorhanden ist, liegt. Die Ausbeute kann, obwohl sie nicht gering ist, verbessert werden. Schritt (b) dieses Verfahrens stellt etwa 45 Gew.-% Endprodukt, berechnet in Bezug auf die Beschickung von Schritt (a), und etwa 45 Gew.-% Mutterlauge, die relativ rein ist, bereit.
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, die Ausbeute des Verfahrens gemäß WO 00/56693 , insbesondere die Ausbeute des Schritts (a) zu verbessern. Außerdem ist gefunden worden, dass nicht nur Milchsäure, sondern auch andere α-Hydroxysäuren, wie Glycolsäure, sehr effektiv durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung gereinigt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Reinigung einer durch Fermentierung hergestellten α-Hydroxysäure auf industrieller Basis (d. h. eine Größenordnung von mindestens 1000 Tonnen pro Jahr), wobei das Verfahren einschließt:

(a) Durchführung eines Extraktionsschritts an einem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1] unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2], wobei Schritt (a) die folgenden Teilschritte umfasst:
(i) Durchführung eines ersten Extraktionsschritts an einem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1], wobei der wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Strom [1] mit einem Strom [5], der in Wasser weitgehend unlöslich ist und der ein Extraktionsmittel enthält, unter Bildung einer organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6] und einer ersten wässrigen, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltenden Phase [7] in Kontakt gebracht wird, und
(ii) Durchführung eines zweiten Extraktionsschritts an der organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6], wobei die organische, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [6] mit einem wässrigen Strom [8] unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2] und einer organischen, hauptsächlich Extraktionsmittel enthaltenden Phase [9] in Kontakt gebracht wird und wobei die organische, hauptsächlich ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [9] dem Schritt (i) wieder zugeführt wird, wobei die hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltende organische Phase [6] einem Waschschritt mit Wasser vor Schritt (ii) unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltenden Phase [10] unterzogen wird,
(b) Konzentrieren der wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2] mittels Verdampfung von Wasser unter vermindertem Druck, wobei eine konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung in Wasser [3] gebildet wird, und
(c) Durchführung einer Kristallisation der konzentrierten α-Hydroxysäure-Lösung [3] unter Bildung von reiner α-Hydroxysäure [4], wobei
(i) die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] unmittelbar in einer Schmelzkristallisationsvorrichtung gekühlt wird, und/oder
(ii) die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] mit Wasser verdünnt wird und die Kristallisation in einer oder mehreren Kühlkristallisationsvorrichtungen und/oder Verdampfungskristallisationsvorrichtungen bewirkt wird, und/oder
(iii) die Kristallisation durch eine oder mehrere adiabatische Kristallisationsvorrichtungen bewirkt wird.

Eine α-Hydroxysäure bedeutet eine Carbonsäure, die am α-Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Die allgemeine Formel einer α-Hydroxysäure ist deshalb:
wobei R ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₅-Alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe), ein C₆-C₁₂-Arylrest oder ein heterocyclischer Cycloalkyl- oder Arylrest ist. Die α-Hydroxysäure gemäß der Erfindung ist vorzugsweise Milchsäure (R ist Methyl) oder Glycolsäure (R ist Wasserstoff) und ist insbesondere Milchsäure.
Es ist gefunden worden, dass die Ausbeute dieses Verfahrens höher ist als die gemäß WO 00/56693 . In Schritt (a) des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es wesentlich weniger Verlust als in Schritt (a) des Verfahrens gemäß WO 00/56693, d. h. weniger als 5 Gew.-% der α-Hydroxysäure der Beschickung, berechnet in Bezug auf die Gesamtbeschickung, wird als Raffinat verloren. Schritt (b) des vorliegenden Verfahrens ist auch in WO 00/56693 zur Herstellung der Beschickung von Schritt (a) des darin beschriebenen Verfahrens beschrieben. Außerdem erzeugt Schritt (c) des vorliegenden Verfahrens eine Mutterlauge, die relativ rein ist und leicht zu einer α-Hydroxysäure für Anwendungen, die ein weniger reines Produkt erfordern, z. B. Nahrungsmittel, gereinigt werden kann. Andererseits ist die α-Hydroxysäure, die durch das vorliegende Verfahren erhalten wird, äußerst rein und in hohem Maße für pharmazeutische Anwendungen geeignet.
Der wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Strom [1] enthält vorzugsweise 0,1 bis 25 Gew.-% α-Hydroxysäure, berechnet in Bezug auf den Gesamtstrom.
Die wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Phase [2] enthält vorzugsweise 0,1 bis 25 Gew.-% α-Hydroxysäure, berechnet in Bezug auf die gesamte wässrige Phase, und weist eine Farbe auf, die vorzugsweise nicht mehr als 100 APHA-Einheiten und insbesondere nicht mehr als 60 APHA-Einheiten ist. Andererseits kann Strom [2] ein konzentrierter Strom sein, der 30 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-% α-Hydroxysäure, berechnet in Bezug auf den Gesamtstrom, enthält, wobei dieser Strom eine Farbe aufweist, die vorzugsweise nicht mehr als 200 APHA ist. Falls solch ein konzentrierter Strom [2] angewandt wird, hat dies den Vorteil, dass die erste wässrige, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltende Phase [7] ohne weitere Reinigung oder weitere Behandlung abgelassen werden kann.
Die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] weist vorzugsweise einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 70 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und insbesondere mindestens 85 bis 95 Gew.-%, berechnet in Bezug auf die gesamte konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] auf.
Falls die α-Hydroxysäure Milchsäure ist, weist Strom [3] vorzugsweise einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 80 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 90 Gew.-% und insbesondere 90 bis 95 Gew.-% auf. Die chirale Reinheit der Lösung beträgt dann mindestens 90%, stärker bevorzugt mindestens 95% und insbesondere mindestens 98%.
Falls die α-Hydroxysäure Glycolsäure ist, weist Strom [3] vorzugsweise einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 70 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und insbesondere 85 bis 95 Gew.-% auf. Wie dem Fachmann klar sein wird, ist die Chiralität im Fall von Glycolsäure unbedeutend.
Der Gesamtsäuregehalt (TA) ist der Säuregehalt nach Verseifung intermolekularer Esterbindungen mit einem Überschuss Base und wird durch Rücktitration mit Säure bestimmt. Der Gesamtsäuregehalt gibt somit die Menge an monomerer, dimerer und polymerer Milchsäure an und wird als Gewichtsprozentsatz monomerer Milchsäure ausgedrückt. Der Gehalt an freier Säure (FA) wird durch direkte Titration mit Base bestimmt, d. h. vor Verseifung der intermolekularen Estergruppen. Der Gehalt an monomerer Milchsäure (MM) ist hier definiert als: MM = TA – 2× (TA – FA) mit der Maßgabe, dass TA – FA < 10%. Dies bedeutet, dass nicht sehr viel dimere oder polymere Milchsäure vorhanden sein kann. Es wird auch angenommen, dass die nicht-monomere Milchsäure in Form von Lactoylmilchsäure (Dimer) vorhanden ist.
Die chirale Reinheit (für einen Überschuss(S)-Isomer) ist hier definiert als: Chirale Reinheit = 100% × {((S)-Isomer)/((R)-Isomer + (S)-Isomer))
Mit dem Verfahren gemäß der Erfindung kann eine α-Hydroxysäure erhalten werden, die sowohl farblos als auch chiral rein ist. Der Färbungsgrad wird gemäß ASTM D 5386-93 bestimmt und wird in ”APHA-Einheiten” ausgedrückt. Das Verfahren ist zum Bestimmen der Färbung klarer Flüssigkeiten geeignet. Eine Färbung von mindestens 10 APHA-Einheiten bedeutet, dass die betreffende Flüssigkeit eine visuell nicht wahrnehmbare Färbung aufweist und somit farblos ist, wenn sie mit bloßem Auge beobachtet wird. Die Färbung wird auch nach dem Erhitzen (für etwa zwei Stunden unter Rückfluss) bestimmt.
Vorteile der vorliegenden Erfindung sind, dass die α-Hydroxysäure mit einer hohen Reinheit und mit einer hohen Ausbeute pro Gewichtseinheit der zugeführten Beschickung pro Zeiteinheit erhalten werden kann. Außerdem kann mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die α-Hydroxysäure mit einer Farbe (nach zweistündigem Erhitzen unter Rückflusskühlung) von nicht mehr als 50 APHA, vorzugsweise nicht mehr als 25 APHA und insbesondere nicht mehr als 10 APHA erhalten werden (diese Werte gelten für eine α-Hydroxysäure-Lösung, die 92 Gew.-% reine α-Hydroxysäure enthält). Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass der erste Extraktionsschritt (i) des Schritts (a) unter Atmosphärendruck durchgeführt werden kann. Ein weiterer Vorteil des Arbeitens bei Atmosphärendruck während der Extraktion ist eine kurze Ansprechzeit (das System erreicht rasch das Gleichgewicht), als Ergebnis dessen das Verfahren effektiv überwacht und effektiv gesteuert werden kann und weniger störempfindlich ist. Außerdem ist es leichter, den Maßstab des Verfahrens auf ein großtechnisches Verfahren zu vergrößern. Schließlich ist die Extraktion einfacher als entsprechende Extraktionen, die vom Stand der Technik bekannt sind, da nur Flüssig/Flüssig-Systeme beteiligt sind, und es ist gefunden worden, dass relativ unreine wässrige, α-Hydroxysäure enthaltende Ströme, d. h. Ströme, die zum Beispiel große Mengen an Restzucker enthalten, effizient auf diese Weise gereinigt werden können.
Gemäß 1 wird ein wässriger, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltender Strom [1] einer ersten Extraktion mit einem das Extraktionsmittel enthaltenden Strom [5] unterzogen. Die α-Hydroxysäure wird somit aus der wässrigen Phase in die organische Phase (Strom [6]) extrahiert, wobei die wässrige Phase hauptsächlich Verunreinigungen und eine kleine Menge an α-Hydroxysäure enthält (Strom [7]). Strom [6] wird einer zweiten Extraktion unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase (Strom [2]) und einer organischen, hauptsächlich Extraktionsmittel enthaltenden Phase [9] unterzogen. Schließlich wird Strom [2] durch Verdampfung von Wasser konzentriert, wobei die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung in Wasser [3] gebildet wird.
Gemäß 1 wird Strom [6] einem Waschschritt mit Wasser unterzogen, bei dem jegliche restliche Verunreinigungen, die in Wasser löslich sind, aus der organischen, α-Hydroxysäure enthaltenden Phase entfernt werden. Bei diesem Waschschritt ist es unvermeidbar, dass eine kleine Menge an α-Hydroxysäure auch aus der organischen Phase (Strom [6]) ausgewaschen wird, so dass Strom [10], insbesondere vor Schritt (a) des vorliegenden Verfahrens, in das Verfahren rückgeführt wird. Weiterhin wird die organische, hauptsächlich Extraktionsmittel enthaltende Phase, die nach der zweiten Extraktion gebildet wird, (Strom [9]) vorzugsweise mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Alkalimetallbase, vorzugsweise Natriumhydroxid, gewaschen, um jegliche Säure und andere Verunreinigungen, die noch vorhanden sind, aus Strom [9] zu entfernen. Der so gereinigte Strom [9] kann wieder für die erste Extraktion verwendet werden, d. h. als Beschickung für Strom [5] eingesetzt werden. Bei der Reinigung von Strom [9] wird ein wässriger Strom [11] freigesetzt, der als Abfallstrom abgelassen wird.
Der wässrige Strom [7], der während des ersten Extraktionsschritts (Vorlaufextraktion) gebildet wird, enthält vorzugsweise mindestens 90 Gew.-% Wasser, berechnet in Bezug auf das vollständige Gemisch, und insbesondere mindestens 95 Gew.-% Wasser. Außerdem enthält Strom [7] vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-% α-Hydroxysäure. Für eine effiziente Extraktion wird Strom [7] deshalb vor Schritt (a) in das Verfahren rückgeführt. Außerdem wird die erste wässrige, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltende Phase [7] durch Verdampfung von Wasser konzentriert, bevor dieser Strom entweder als Abfallstrom oder als Rückführstrom weiter verarbeitet wird.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Konzentration des Stroms [7] weggelassen werden. In diesem Fall wird ein Konzentrationsschritt vor Schritt (a) durchgeführt, wobei Strom [1] derart konzentriert wird, dass ein wässriger, konzentrierte α-Hydroxysäure enthaltender Strom erhalten wird, der 40 bis 50 Gew.-% α-Hydroxysäure, berechnet in Bezug auf den Gesamtstrom, enthält. Dieser wässrige, konzentrierte α-Hydroxysäure enthaltende Strom wird dann dem ersten Extraktionsschritt unterzogen, wobei ein Strom [7] gebildet wird, der hauptsächlich nur Wasser und Verunreinigungen enthält.
Schritt (i) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C, insbesondere bei einer Temperatur von 10°C und 50°C ausgeführt. Falls das Extraktionsmittel nicht irgendeinen Alkohol und/oder Keton enthält, wird Schritt (i) jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 60°C bis 100°C ausgeführt. Das Volumenverhältnis des wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Stroms [1] und des das Extraktionsmittel enthaltenden, in Wasser weitgehend unlöslichen Stroms [5] beträgt vorzugsweise zwischen 20:1 und 1:20, stärker bevorzugt zwischen 3:1 und 1:7 und insbesondere zwischen 2:1 und 1:5.
Schritt (ii) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 bar, insbesondere bei einem Druck von 2 bis 9 bar, und einer Temperatur von 100°C bis 180°C, insbesondere einer Temperatur von 120°C und 160°C, ausgeführt. Das Volumenverhältnis der organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6] und des wässrigen Stroms [8] – Schritt (ii) – beträgt vorzugsweise zwischen 20:1 und 1:20, stärker bevorzugt zwischen 3:1 und 1:7 und insbesondere zwischen 2:1 und 1:5 und besonders zwischen 1:2 und 1:4.
Das Extraktionsmittel, das in Schritt (i) des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst vorzugsweise (1) ein Amin und (2) einen Kohlenwasserstoff. Das Extraktionsmittel umfasst vorzugsweise auch (3) einen Alkohol und/oder ein Keton. Weiterhin ist gefunden worden, dass gute Ergebnisse auch mit Isopropylether erzielt werden können, wie es zum Beispiel in US 1,906,068 beschrieben ist, das hier zu Referenzzwecken verzeichnet ist. Wie angemerkt worden ist, sind die Bedingungen, unter denen Schritt (i) des Verfahrens gemäß der Erfindung ausgeführt wird, verschieden. Falls das Extraktionsmittel nicht irgendeinen Alkohol und/oder Keton enthält, wird Schritt (i) vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 60°C bis 100°C ausgeführt. Andernfalls wird Schritt (i) vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C, insbesondere bei einer Temperatur von 10°C und 50°C ausgeführt.
Das Amin ist vorzugsweise ein tertiäres Amin mit mindestens 18 Kohlenstoffatomen und enthält vorzugsweise 24 bis 42 Kohlenstoffatome. Falls das Extraktionsmittel einen Alkohol enthält, was vorzuziehen ist, ist der Alkohol ein C₈-C₁₂-Alkohal.
Der Kohlenwasserstoff ist vorzugsweise eine Erdölfraktion, die aus gesättigten Alkanen besteht und vorzugsweise einen Flammpunkt von mindestens 40°C, stärker bevorzugt von mindestens 70°C und insbesondere einen Flammpunkt von mindestens 90°C aufweist. Ein höherer Flammpunkt hat den Vorteil, dass weniger strenge Sicherheitsanforderungen für die in Schritt (a) verwendete Anlage festgelegt werden missen. Der Siedebereich des Kohlenwasserstoffs beträgt vorzugsweise 150°C bis 275°C, insbesondere 170°C bis 260°C. Der Kohlenwasserstoff ist insbesondere Isopar K^TM oder Isopar M.
Das Extraktionsmittel enthält vorzugsweise 40 bis 75 Gew.-% (1), 5 bis 60 Gew.-% (2) und 0 bis 25 Gew.-% (3) und insbesondere 45 bis 55 Gew.-% (1), 45 bis 55 Gew.-% (2) und 0 bis 10 Gew.-% (3).
Schritt (b) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird vorzugsweise in einem oder mehreren Fallfilmverdampfern und/oder Dünnschichtverdampfern und/oder Schmierfilmverdampfern ausgeführt, wobei Schritt (b) vorzugsweise bei Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 0,1 bar, insbesondere 0,8 bis 0,2 bar und bei einer Temperatur von 25°C bis 140°C, stärker bevorzugt von 40°C bis 100°C und insbesondere 60°C bis 85°C ausgeführt wird. Strom [2] ist vorzugsweise bei einem Druck von 0,5 bis 1 bar, insbesondere von 0,7 bis 0,9 bar, und einer Temperatur von 50°C bis 100°C, insbesondere von 70° bis 90°C.
Die bekannten Kristallisationstechniken können im Prinzip in Schritt (c) angewandt werden. Ein Beispiel einer derartigen Technik ist Schmelzkristallisation (oder Kühlkristallisation), wobei das kondensierte, flüssige Konzentrat oder Destillat, das zum Beispiel die (S)-α-Hydroxysäure oder (R)-α-Hydroxysäure in geschmolzenem Zustand enthält, direkt gekühlt wird, so dass die (S)- oder (R)-α-Hydroxysäure auskristallisiert. Es ist vorzuziehen, die Temperatur, bei der Kristallisation auftritt, (die Kristallisationstemperatur) möglichst niedrig zu halten, so dass die Bildung von Oligomeren und Polymeren der α-Hydroxysäure möglichst viel eingeschränkt wird.
Schmelzkristallisation ist ein Verfahren, bei dem ein kristallines Material aus einer Schmelze des zu kristallisierenden Materials erhalten wird. Diese Technik ist zum Beispiel ausführlich in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4. Auflage, Teil 7, Seiten 723–727 (1993), in J. W. Mullin, ” Crystallization”, 3. überarbeitete Auflage, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und in J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), die hier zur Bezugnahme verzeichnet worden sind, beschrieben. Der Hauptvorteil der Schmelzkristallisation gegenüber der Destillation ist, dass viel weniger Energie benötigt wird, da die Schmelzenthalpie organischer Verbindungen im Allgemeinen niedriger als die Verdampfungsenthalpie ist. Dieser Vorteil tritt auch mit anderen Kristallisationstechniken auf, da die Kristallisationsenthalpie üblicherweise geringer als die Verdampfungsenthalpie ist. Ein anderer Vorteil der Schmelzkristallisation gegenüber der Destillation ist weiterhin, dass das Verfahren im Allgemeinen bei einer viel niedrigeren Temperatur ausgeführt werden kann – was vorteilhaft ist, wenn die organische Verbindung thermisch instabil ist.
Die Schmelzkristallisation kann mit Hilfe einer Suspensionskristallisation oder einer Schichtkristallisation, falls nötig in Kombination mit einem Waschturm oder einer Zentrifuge, oder eines anderen Reinigungsverfahrens ausgeführt werden. Beispiele geeigneter Anlagen und Verfahren sind in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4. Auflage, Teil 7, Seiten 723–727 (1993), in J. W. Mullin, ”Crystallization”, 3. überarbeitete Auflage, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994) beschrieben, deren Inhalt hier zur Bezugnahme verzeichnet worden ist.
Es ist auch gefunden worden, dass die Kristallisation einer wässrigen Lösung sehr gute Ergebnisse ergibt. Bei dieser Kristallisationsbehandlung wird die konzentrierte Milchsäurelösung mit Wasser verdünnt und diese wird dann einem oder mehreren Kühl- und/oder Verdampfungskristallisationsschritten unterzogen. Bei diesen Techniken wird das Konzentrat oder Destillat direkt gekühlt (Kühlkristallisation) oder durch Verdampfung von Wasser konzentriert (Verdampfungskristallisation). Die treibende Kraft für die Kristallisation bei der Kühlkristallisationstechnik ist das Hervorrufen einer Übersättigung in der konzentrierten Milchsäurelösung durch Verringern der Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung. Als Ergebnis der geringeren Temperatur der Lösung nimmt die Löslichkeit ab und Übersättigung tritt auf.
Die treibende Kraft für die Kristallisation bei der Verdampfungskristallisationstechnik ist das Hervorrufen einer Übersättigung in der konzentrierten Milchsäurelösung durch Verdampfung von Wasser, als Ergebnis dessen die Konzentration der Lösung zunimmt, während die Temperatur konstant bleibt. Die Kristallisation der Milchsäure tritt dann während der Verdampfung von Wasser auf.
Eine andere in hohem Maße geeignete Kristallisationstechnik ist die adiabatische Kristallisation, wobei die treibende Kraft für die Kristallisation das Hervorrufen einer Übersättigung in der konzentrierten Milchsäurelösung durch Verdampfung von Wasser ohne Zuführen von Wärme ist. Die Verdampfung von Wasser hat zwei Effekte: (a) die Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung wird niedriger und (b) die Konzentration der Säure nimmt zu. Beide Effekte führen zu einer Abnahme der Löslichkeit und einer Zunahme der Übersättigung.
Kristallisationsschritt (c) wird vorzugsweise gemäß der Erfindung mittels adiabatischer Kristallisation oder Kühlkristallisation, insbesondere mittels adiabatischer Kristallisation ausgeführt. Vorzugsweise werden der konzentrierten Milchsäurelösung bei der Kristallisation Impfkristalle zugesetzt.
Die Milchsäure, die auskristallisiert ist, kann dann durch die bekannten Verfahren zur Fest-Flüssig-Trennung von der restlichen Flüssigkeit oder Mutterlauge abgetrennt werden.
Beispiele geeigneter Trenntechniken zum Abtrennen der Milchsäurekristalle von der Mutterlauge sind Zentrifugation, Dekantieren, Filtration, Trennung mittels einem oder mehreren Waschtürmen oder eine Kombination zweier oder mehrerer dieser Techniken. Im Zusammenhang der Erfindung ist gefunden worden, dass Zentrifugation und Trennung mit einem oder mehreren Waschtürmen besonders zweckmäßig ist.
Die Mutterlauge, die erhalten wird, enthält noch beträchtliche Mengen Milchsäure. Für eine optimale Verfahrensführung ist es deshalb vorzuziehen, diese Mutterlauge in das Verfahren zurückzuführen.
Nach der Isolierung werden die Milchsäurekristalle, die erhalten werden, direkt in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Wasser, gelöst, um zu verhindern, dass eine Koagulation der hygroskopischen Milchsäurekristalle auftritt. Die Konzentration der so erhaltenen Milchsäurelösung kann im Prinzip eine beliebige gewünschte Konzentration aufweisen. in der Praxis wird diese üblicherweise von 30 bis 95% variieren. Konzentrationen, die üblicherweise auf dem Markt vorkommen, sind 80–90%.
Die Erfindung stellt eine α-Hydroxysäure oder eine α-Hydroxysäure-Lösung mit einer chiralen Reinheit von mindestens 99% und einer Farbe von nicht mehr als 10 APHA-Einheiten bereit, wobei die α-Hydroxysäure oder die α-Hydroxysäure-Lösung einen akzeptablen Geruch, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, aufweist. Im Fall einer α-Hydroxysäure-Lösung ist das Lösungsmittel vorzugsweise Wasser. Die chirale Reinheit beträgt gegebenenfalls vorzugsweise mindestens 99%, insbesondere mindestens 99,5%, was 99% Enantiomerenüberschuss (ee) oder höher entspricht. Am stärksten vorzuziehen ist Milchsäure oder die Lösung davon, deren chirale Reinheit mindestens 99,8% (d. h. mindestens 99,6% ee) beträgt.
Die α-Hydroxysäure oder die α-Hydroxysäure-Lösung erfüllt auch die folgenden Anforderungen:
Alkoholgehalt: nicht mehr als 250 ppm (Alkohol ist Methanol, Ethanol oder ein anderer Alkohol, als Alkohol als solcher oder in Form eines Lactats).
Gesamtstickstoff: nicht mehr als 5 ppm.
Gesamtzucker: nicht mehr als 100 ppm.
organische Säuren (verschieden von Milchsäure): nicht mehr als 250 ppm.
Bezüglich des Geruchs besitzt die α-Hydroxysäure oder die α-Hydroxysäure-Lösung eine beträchtliche Verbesserung zur Anwendung in Nahrungsmitteln und eine höhere chemische Reinheit als die Produkte gemäß dem Stand der Technik.
Die α-Hydroxysäure kann in Abhängigkeit von dem Mikroorganismus, der bei der Fermentation verwendet wird, sowohl (S)-α-Hydroxysäure als auch (R)-α-Hydroxysäure sein.
Aufgrund ihrer hohen chiralen Reinheit können sowohl die (S)-α-Hydroxysäure als auch die (R)-α-Hydroxysäure oder die Lösungen davon sehr geeignet für chirale Synthesen eingesetzt werden. Die chiral reine (S)-α-Hydroxysäure oder Lösungen davon sind auch sehr dafür geeignet, in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt zu werden.
Die Erfindung wird nun mittels des folgenden Vergleichsbeispiels veranschaulicht.
Vergleichsbeispiel 1
Eine (S)-Milchsäurelösung, wie sie auf industrieller Basis mit dem Verfahren, das in der Niederländischen Patent-Anmeldung 1013265 beschrieben ist, erhalten wird, wird als Ausgangsmaterial verwendet. Dieses Verfahren umfasst Fermentation zu Milchsäure, Verarbeiten des Fermentationsmediums durch Ansäuern und Entfernung der so gebildeten Salze. Dies ergibt eine Milchsäurelösung, die dann einem Extraktionsschritt gemäß Schritt (a) des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung unterzogen wird. Nach der Extraktion wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, um jegliches vorhandene Extraktionsmittel zu entfernen. Die Eigenschaften der Milchsäurelösung waren folgendermaßen:

Gesamtsäure 42,1%

Monomere Säure 41,2%

Farbe (frisch) 132 APHA
Die Lösung wird dann unter Verwendung einer Kurzwegdestillationsapparatur KDL-4 konzentriert (Bedingungen: Ölbad 130°C, Beschickungsrate 10 ml/min, Druck 100 mbar, Rotordrehzahl 250 U/min, Kühlwasser ist Leitungswasser). Die Milchsäurekonzentration des Bodensatzes betrug etwa 91 Gew.-%, berechnet in Bezug auf den Bodensatz.
Die Kristallisation wurde folgendermaßen durchgeführt. 327 g der konzentrierten Milchsäure wurden in einen Dreihalsrundkolben eingebracht und der Kolben wurde in ein Thermostatbad gestellt. Bei 31°C wurde die Lösung mit 0,12 g einer Suspension sehr kleiner Milchsäurekristalle angeimpft. Der Kolben wurde unter Rühren auf 30°C abgekühlt und die Impfkristalle wurden 20 min bei dieser Temperatur wachsen gelassen. Die Suspension wurde folgendermaßen weiter abgekühlt: in 2 Stunden von 30°C auf 26°C, gefolgt von Abkühlen auf 15°C in 3 Stunden. Nach der Kristallisation wurde die Suspension zentrifugiert (Sieva-Laborzentrifuge, Hermle), wobei 150 g Milchsäurekristalle erhalten wurden. Dies bedeutet, dass die Ausbeute 54% beträgt (berechnet in Bezug auf Milchsäure). Die Kristalle wurden in einer kleinen Menge Wasser gelöst, wobei eine Lösung von 90 Gew.-% Milchsäure erhalten wurde. Die Farbe war 8 APHA (frisch) bzw. 15 APHA (nach Erhitzen).

Claims

Verfahren zur Reinigung einer durch Fermentierung hergestellten α-Hydroxysäure auf industrieller Basis, wobei das Verfahren einschließt: (a) Durchführung eines Extraktionsschritts an einem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1] unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase, [2] wobei Schritt (a) die folgenden Teilschritte umfasst: (i) Durchführung eines ersten Extraktionsschritts an einem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1], wobei der wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Strom [1] mit einem Strom [5], welcher in Wasser weitgehend unlöslich ist und welcher ein Extraktionsmittel enthält, unter Bildung einer organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6] und einer ersten wässrigen, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltenden Phase [7] in Kontakt gebracht wird, und (ii) Durchführung eines zweiten Extraktionsschritts an der organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6], wobei die organische, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [6] mit einem wässrigen Strom [8] unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2] und einer organischen, hauptsächlich ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [9] in Kontakt gebracht wird und wobei die organische, hauptsächlich ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [9] dem Schritt (i) wieder zugeführt wird, wobei die hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltende organische Phase [6] einem Waschschritt mit Wasser vor Schritt (ii) unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltenden Phase [10] unterzogen wird, (b) Konzentrieren der wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2] mittels Verdampfung von Wasser unter vermindertem Druck, wobei eine konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung in Wasser [3] gebildet wird, und (c) Durchführung einer Kristallisation der konzentrierten α-Hydroxysäure-Lösung [3] unter Bildung von reiner α-Hydroxysäure [4], wobei (i) die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] unmittelbar in einer Schmelzkristallisationsvorrichtung gekühlt wird, und/oder (ii) die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] mit Wasser verdünnt wird und die Kristallisation in einer oder mehreren Kühlkristallisationsvorrichtungen und oder Verdampfungskristallisationsvorrichtungen bewirkt wird, und/oder (iii) Kristallisation durch eine oder mehrere adiabatische Kristallisationsvorrichtungen bewirkt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die α-Hydroxysäure Milchsäure oder Glycolsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die α-Hydroxysäure Milchsäure ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Phase [2] 0,1 bis 25 Gew.-% α-Hydroxysäure enthält und eine Farbe von nicht mehr als 100 APHA-Einheiten aufweist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem die wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Phase [2] eine Farbe von nicht mehr als 100 APHA-Einheiten aufweist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem die wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Phase [2] 30 bis 80 Gew.-% α-Hydroxysäure, berechnet in Bezug auf den Gesamtstrom, aufweist, wobei dieser Strom eine Farbe mit nicht mehr als 200 APHA-Einheiten aufweist, wobei Schritt (a) die folgenden Teilschritte umfasst: (i) Durchführung eines ersten Extraktionsschritts an einem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1], wobei der wässrige, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltende Strom [1] mit einem Strom [5], welcher in Wasser weitgehend unlöslich ist und welcher ein Extraktionsmittel enthält, unter Bildung einer organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6] und einer ersten wässrigen, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltenden Phase [7] in Kontakt gebracht wird, und (ii) Durchführung eines zweiten Extraktionsschritts an der organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6], wobei die organische, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [6] mit einem wässrigen Strom [8] unter Bildung einer wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Phase [2] und einer organischen, hauptsächlich ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [9] in Kontakt gebracht wird und wobei die organische, hauptsächlich ein Extraktionsmittel enthaltende Phase [9] dem Schritt (i) wieder zugeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem die wässrige, hauptsächlich Verunreinigungen enthaltende Phase [10] vor Schritt (a) in das Verfahren rückgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem Schritt (i) bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 0 bis 60°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem Schritt (i) bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 60 bis 100°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem das Volumenverhältnis des wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Stromes [1] und des das Extraktionsmittel enthaltenden, in Wasser weitgehend unlöslichen Stromes [5] zwischen 20:1 und 1:20 liegt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem Schritt (ii) bei einem Druck von 1 bis 10 bar und einer Temperatur von 100°C bis 180°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem das Volumenverhältnis der organischen, hauptsächlich α-Hydroxysäure und ein Extraktionsmittel enthaltenden Phase [6] und des wässrigen Stromes [8] zwischen 20:1 und 1:20 liegt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem das Extraktionsmittel (1) ein Amin und (2) einen Kohlenwasserstoff umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 13, in welchem das Extraktionsmittel (3) einen Alkohol und/oder ein Keton umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 14, in welchem das Extraktionsmittel 40 bis 75 Gew.-% (1), 5 bis 60 Gew.-% (2) und 0 bis 25 Gew.-% (3) enthält.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem die konzentrierte α-Hydroxysäure-Lösung [3] einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 70 Gew.-% und einen Gehalt an monomerer α-Hydroxysäure von mindestens 70 Gew.-%, berechnet in Bezug auf den gesamten zugeführten Strom, und, falls anwendbar, ein Verhältnis der α-Hydroxysäure-Enantiomere, welches nicht gleich 1 ist, aufweist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem Schritt (b) in einem oder mehreren Fallfilmverdampfern und/oder Dünnschichtverdampfern und/oder Schmierfilmverdampfern ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem Schritt (b) bei einem Druck von Atmosphärendruck bis 0,1 bar und bei einer Temperatur von 25 bis 140°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem der Kristallisationsschritt (c) in einer oder mehreren Kühlkristallisationsvorrichtungen, Verdampfungskristallisationsvorrichtungen und/oder adiabatischen Kristallisationsvorrichtungen ausgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem der Produktstrom aus dem Kristallisationsschritt (c) mittels einer Fest-Flüssig-Trennung, vorzugsweise Zentrifugation oder Trennung mittels einem oder mehreren Waschtürmen, in eine Mutterlauge und α-Hydroxysäure-Kristalle getrennt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem, falls anwendbar, die chirale Reinheit der monomeren Hydroxysäure, welche in dem wässrigen, hauptsächlich α-Hydroxysäure enthaltenden Strom [1] vorliegt, mindestens 90%, vorzugsweise mindestens 95% beträgt.