DE2109456B2 - Verfahren zur abtrennung von optisch reinem d- und l-menthol - Google Patents

Description

durch eine 4ständige Ct-C-4-Alkyl- oder Ci-Ca-

Alkoxygruppe oder zwei 3,5ständige Nitrogrup- i» gehen, z. B. von Pfefferminzol, welches das l-Menthol pen substituierten Benzoesäure-d,l-menthyl-esters selbsi. enthält, oder von optisch aktivem Citronellal, oder des Hexahydrobenzoesäure-d.l-menthyl- gewonnen aus Citronellöl. Diese natürlichen Ausesters mit Kristallen der d- oder 1-Form des Esters gangsstoffe schwanken aber in Qualität und Zusamanimpft, dadurch einen der optischen Antipoden mensetzung je nach Herkunft erheblich. Es würde zur selektiven Kristallisation in optisch reine 15 daher einen großen technischen Fortschritt bedeuten.

Form bringt und diesen anschließend in an sich bekannter Weise zu d- bzw. 1-Menthol verseift.

wenn man bei der technischen Herstellung von 1-Menthol von synthetisch erhaltenem d,l-Menthol ausgehen itönnte.

Es wurde nun ein Verfahren zur Abtrennung von optisch reinem d- und 1-Menthol aus d,l-Mentholgemischen »iber Carbönsäurementhylester gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die übersättigte Lösung oder die unterkühlte Schmelze eines gegebenenfalls durch eine 4ständige Ci-O-Alkyl-

Verfahren zur synthetischen Herstellung von Menthol sind bekannt. Die erhaltenen Produkte stellen

jedoch Gemische aus d- und 1-Form dar und sind in 25 oder Ci-Ci-Aifcoxygruppe oder zwei 3,5ständige Ni-Geschmack und Geruch wegen des Gehalts an der trogruppen substituierten Benzoesäure-d,I-menthyl-

esters oder des Hexahydrobenzoesäure-dJ-menthyl-

d-Komponente dem z. B. im Pfefferminzol natürlich vorkommenden 1-Menthol deutlich unterlegen. Es besteht demzufolge ein starkes Interesse an Trennverfahren für d,l-Menthol.

Man hat die Trennung z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze optisch aktiver Amine (Cinchonin, Brucin, Strychnin, Ephedrin, l-(n-Naphthyl)-äthylamin) mit d,l-Menthylhydrogenphthalat oder esters mit Kristallen der d- oder 1-Form des Esters animpft, dadurch einen der beiden optischen Antipoden zur selektiven Kristallisation bringt und diesen anschließend in an sich bekannter Weise zu d- bzw. 1-Menthol verseift.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß bei ihm die aufwendige Racemat-

-hydrogensuccinat durchgeführt. Geht man von dem 35 trennung mit Hilfe optisch aktiver Basen vermieden

Hydrogenphthalat oder dem Hydrogensuccinat des d,l-Menthols aus, so umfaßt der gesamte Trennprozeß die Salzbildung mit dem optisch aktiven Amin, die Trennung der beiden diastereomeren Mentholwird. Gegenüber dem in der deutschen Patentschrift 6 00 983 beschriebenen Verfahren zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch seine unvergleichlich höhere Wirtschaftlichkeit und Effektivität

halbester-Salze durch Kristallisation, die Zerlegung 40 aus. An Stelle der teuren optisch aktiven Hilfsverbin-

des 1-Mentholhalbester-Salzes zum optisch aktiven Ester und schließlich dessen Verseifung zum gewünschten 1-Menthol. Abgesehen davon, daß es sich bei dem beschriebenen Verfahren um ein Mehrstufen

dungen werden optisch inaktive, wohlfeile Benzoesäuren eingesetzt. Obwohl es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um die selektive Kristallisation optischer Antipoden handelt, wird der optische Antiverfahren handelt, bei dem als Hilfsmittel selbst nur 45 pode in so hoher Reinheit erhallen, daß er ohne weischwer darstellbare optisch aktive Basen verwendet tere Reinigungsoperation weiterverarbeitet, d. h. verwerdcn, muß man im Hinblick auf die Verwendung seift werden kann. Gemäß dem in der deutschen Pades 1-Mcnthols in Nahrungs-, Genuß- und Körper- tentschrift 6 00 983 beschriebenen Verfahren muß das Pflegemitteln auf eine sehr sorgfältige Entfernung der bei der selektiven Kristallisation des Diastereomerenbei der Spaltung benutzten physiologisch nicht unbe- 50

denklichen Basen achten.

Ferner hat man (s. deutsche Patentschrift 6 00 983) d- oder 1-Menthol aus d.l-Mentholgemischen dadurch abgetrennt, daß man das Gemisch mit einer optisch aktiven Säure, Menthoxyessigsäure, veresterte und auf diese Weise in ein Gemisch diastereomerer Verbindungen überführte, die Diastereomeren durch Kristallisation abtrennte und das d- bzw. 1-Menthol anschließend durch Verseifen des diastereomeren Esters erhielt. Dieses Verfahren hat jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß es die Verwendung optisch aktiver Hüfsverbindungcn erfordert, deren Preis eine technische Anwendung des Verfahrens verbietet. Außerdem hat man bereits (s. deutsche Offenlegungsschrift 18 15 845) 1-Menthol aus d.l-Mentholgemisehen dadurch isoliert, daß man das Gemisch mit einer organischen Carbonsäure veresterte und das anfallende Estereemisch enzymatisch hydrolisierte. Die-Gemischcs anfallende Diastereomere vor seiner Weiterverarbeitung mehrfach umkristallisiert werden. Gegenüber dem in der deutschen Offenlegungsschrift 18 15 845 beschriebenen Verfahren zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch eine wesentlich verbesserte Raum-Zeit-Ausbeute und — da zu seiner Durchführung keine Mikroorganismen und Nährmedien erforderlich sind — wesentlich höhere Wirtschaftlichkeit und dadurch aus, daß es auch kontinuierlich betrieben werden kann.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt die Ester der Benzoesäure oder der Hexahydrobenzoesäure, ferner die Ester der 4-Methylbenzoesäure, der 3,5-Dinitrobenzoesäure und der 4-Äthoxybenzoesäure, verwendet.

Die Veresterung des d,l-Menlhols kann nach einer der üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise entsprechend der Beschreibung in B e i 1 s t e i η s Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage.

Bd. 9 (1962) auf S. 115 für die Herstellung von BenzocJäure-1-Menthylester.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich nun so durchführen, daß man zunächst eine gesättigte Lösung des d,l-Esters bei Temperaturen unterhalb des Schmelzpunkts des Racemats, vorzugsweise bei 0 bis 20° C, herstellt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Kohlenwasserstoffe, wie Leichtbenzin, Waschbenzin, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Äther, wie Diäthyläther, Düsopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Diäthylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Di-n-propylketon, Methyfisopropylketon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, geradkeltige oder verzweigte Amylalkohole oder Hexanole, Benzylalkohol und Cyclohexanol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel. Vorzugsweise werdt-Λ als Lösungsmittel Benzin, Methanoi, Äthanol oder Aceton verwendet. Die vom Bodenkörper abgetrennte gesättigte Lösung wird um etwa 2° C erwärmt, wodurch eventuell noch vorhandene Kristallkeime verschwinden, und in zwei gleiche Teile geteilt. Die Lösungen werden nun in einen schwach übersättigten Zustand gebracht, bei dem noch keine spontane Keimbildung eintritt. Zu diesem Zweck kühlt man die Lösungen auf etwa 2 bis 3° C unterhalb der Sättigungstemperatur ab. Impft man nun die eine Charge mit Kristallen der 1-Form- die andere mit Kristallen der d-For.n an, so kristallisiert aus der übersättigten Lösung der Menthylester nur in der optisch aktiven Form aus, die die Impfkristalle aufweisen. Die Kristallisate der beiden Chargen können von der Mutterlauge auf übliche Weise abgetrennt werden, z. B. durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren. Die Mutterlaugen werden nach Vereinigung und Erwärmen zum Auflösen weiteren Racemats verwendet, wobei die sodann wieder gesättigte Lösung das erfindungsgemäße Verfahren von neuem durchläuft.

Selbstverständlich kann die Trennung auch durch Animpfen der etwa 2 bis 3° C unterkühlten Schmelze mit Kristallen von 1- bzw. d- Menthylester durchgeführt werden. Im allgemeinen führt man jedoch die Trennung unter Zuhilfenahme eines Lösungsmittels durch.

Die Trennung von d,l-Menthylester kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden. Beispielsweise ist eine kontinuierliche Arbeitsweise mit der in der Zeichnung wiedergegebenen Apparatur wie folgt möglich:

In einem 500-1-Rührwerkskessel 1, der mit Kühlschlangen 2 versehen ist, stellt man eine gesättigte Lösung des d,l-Menthylesters her. Diese Lösung wird durch einen Siebkorb 3, der Feststoff weitgehend zurückhält, von zwei Dosierpumpen 4 und 5 abgesaugt. Beide Pumpen sind auf gleiche Fördermengen eingestellt und drücken die Lösungsströme durch Kerzenfilter 6 und 7, wodurch noch vorhandene Kristalle abgetrennt werden, in einen Wärmeaustauscher 8, in dem die Lösungen um etwa 2^C C erwärmt werden und nun schwach untersättigt sind. Dadurch verschwinden Kristallkeime, die auch nach dem Passieren der Filter noch vorhanden waren. In einem zweiten Wärmeaustauscher 9 werden beide Lösungsströme auf etwa 2 bis 3° C unterhalb Sättigungstemperatur abgekühlt und gelangen in zwei je 250 1 große, mit Kühlschlangen 10 bzw. 13 versehene Rührwerkskessel 11 bzw. 12, die sich auf etwa gleicher Tempe ratur wie die zulaufenden Lösungen befinden. In den Kesseln erfolgt durch Zugabe von 1- bzw. d-Menthylester-Impfkristallen die selektive Kristallisation der 1- bzw. d-Form aus den übersättigten Lösungen. Aus den Kristallisierkesseln 11 bzw. 12 werden über Siebkörbe 14 bzw. 15, die die Kristalle zurückhalten, durch zwei auf gleiche Fördermenge eingestellte Dosierpumpen 16 bzw. 17 die Lösungen abgesaugt. Die Fördermenge der Dosierpumpen 16 und 17 ist um ίο soviel geringer als die der Pumpen 4 bzw. 5, daß in den Kristallisierkesseln das Lösungsvolumen in demselben Maße wie die Menge der suspendierten Kristalle wächst. Dadurch wird erreicht, daß die Konzentration der Lösung konstant bleibt. Die aus den Dosierpumpen 16 und 17 fließenden Ströme werden vereinigt, in einem Wärmeaustauscher 18 wieder auf die Temperatur des Lösekessels 1 gebracht und in diesen zurückgeführt, wo sie sich emeut mit dem als Bodenkörper vorhandenen d,l-Menthy !ester, dessen ao Menge kontinuierlich oder von Zeit zu Zeit ergänzt wird, sättigen. Den Kristallisierkesseln 11 bzw. 12 entnimmt man am Boden mit Hilfe der Meßgefäße 19 und 20 (oder kontinuierlich mit Hilfe von Breipumpen) Kristallsuspension und trennt die Kristalle, z. B. durch Zentrifugieren, ab. Die Mutterlaugen gehen nach Vereinigung und Erwärmen auf Lösekesseltemperatur in den Lösekessel 1 zurück. Die nach dem diskontinuierlichen und dem kontinuierlichen Verfahren erhaltenen Kristallisate von 1- bzw. d-Menthylester und das daraus durch Verseifen gewonnene 1- bzw. d-Menthol sind optisch rein.

Es muß als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, daß sich optisch reines d- und 1-Menthol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, da d,l-Menthol selbst trotz Anwendung der verschiedensten Lösungsmittel und verschiedensten Arbeitstemperaturen und Konzentrationen durch selektive Kristallisation nicht in die Antipoden getrennt werden kann und in Folge dessen nicht zu erwarten war, daß sich bestimmte Carbonsäureester des d.l-Menthols, einer Trennung durch selektive Kristallisation unterwerten lassen.

Beispiel 1

In einem mit Kühlschlangen versehenen Rührbehälter werden 2201 Benzin auf +3 C abgekühlt. Unter Rühren wird festes d,l-Menthylbenzoat in genügender Menge (etwa 350 kg) zugegeben, so daß ein kleiner Rest ungelöst zurückbleibt. Die bei + 3^! C gesättigte Lösung wird vom ungelösten Menthylbenzoat abfiltriert und auf etwa +5 C erwärmt, wodurch eventuell noch vorhandene Kristallkeime verschwinden. Danach wird die Lösung zu gleichen Tei-55 len in 2 Rührbehälter, die ebenfalls mit Kühlschlangen versehen sind, gegebt η und auf OC abgekühlt. Der eine Behälter wird mit etwa 5 kg 1-Menthylbenzoat-, der andere mit der gleichen Menge an d-Menthylbenzoat-KristaUen angeimpft. Nach 1 stündigem 60 RUi.ren ist die Kristallisation beendet; die Krislalle werden durch Zentrifugieren von der Mutterlauge getrennt und mit kaltem Benzin gewaschen. Die Menge der Kristalle beträgt nun je etwa 19 kg el- und 1-Menthylbenzoat. Je 5 kg davon werden zum Imp-65 fen der nächsten Charge zurückbehalten. Aus der Hauptmenge wird durch Verseifung optisch reines d- bzw. 1-Menthol gewonnen. Die Mutterlaugen beider Kristallisationen werden vereinigt und zusammen

mit 28 kg festem Menthylbenzoat in den Lösekessel zurückgegeben und dort bei 3° C erneut gesättigt.

Beispiel 2

Es wird eine kontinuierliche Trennung beschrieben, die mit der in der Zeichnung dargestellten Apparatur durchgeführt werden kann. In einem 500-1-Rührkessel 1, der mit Kühlschlangen 2 versehen ist, befindet sich eine bei +3⁰C gesättigte Lösung von d,l-Menthylbenzoat in Benzin sowie ein Überschuß von festem d.I-Menthylbenzoat, der kontinuierlich oder von Zeit zu Zeit ergänzt wird, so daß die Lösung stets gesättigt bleibt. Die Lösung wird durch einen Siebkorb 3, der Feststoff weitgehend zurückhält, von zwei Dosierpumpen 4 und 5 abgesaugt. Beide Dosierpumpen sind auf die gleiche Fördermenge von 250 l/h eingestellt und drücken die Lösung durch je ein Kerzenfilter 6 bzw. 7, durch das Kristallkeime abfiltriert werden, in einen Wärmeaustauscher 8, in dem die Ströme von -i- 3 auf +5⁰C erwärmt werden. Dadurch lösen sich Kristallkeime, die eventuell noch das Filter passiert haben, in der nunmehr untersättigten Lösung auf. In einem zweiten Wärmeaustauscher 9 werden beide Lösungsströme auf 0° C abgekühlt und gelangen mit dieser Temperatur in zwei je 250 1 große durch Kühlschlangen 10 bzw. 13 auf 0° C gehaltene Rührwerkskessel 11 bzw. 12, die 1-Menthylbenzoat bzw. d-Menthylbenzoat-Impfkristalie enthalten. Die Menge der Impfkristalle soll ziemlich hoch sein, damit die Kristallisation möglichst schnell verläuft (etwa 2(K) bis 300 g/l Lösungsmittelvolumen). Aus diesen Kristallisierkesseln saugen über Siebkörbe 14 bzw. 15, die die Kristalle zurückhalten, zwei Dosierpumpen 16 und 17 die Lösungen ab. Die Dosierpumpen 16 und 17 sind mit einer Fördermenge von etwa 190 ΙΊι kleiner eingestellt, als die Dosierpumpen 4 und 5. Dadurch erreicht man, daß das Lösungsvolumen in beiden Kristallisierkesseln in demselben Maße wächst, wie die Menge der suspendierten Kristalle, wodurch deren Menge pro Liter konstant bleibt. Die. aus den Dosierpumpen 16 und 17 fließenden Ströme werden vereinigt, in einen Wärmeaustauscher 18 vfieder auf +3⁰C erwärmt und fließen in den Lösekessel 1 zurück, wo sie sich wieder mit d,l-Menthylbenzoat sättigen. Etwa alle Stunde entnimmt man den Kristallisierkesseln 11 und 12 mit Hilfe der 601 fassenden Meßgefäße 19 bzw. 20 diese Menge an Kristallsuspension und trennt die Kristalle ζ. B. durch Zentrifugieren von der Mutterlauge ab. Die Mutterlaugen gehen nach Erwärmen im Wärmeaustauscher 18 auf + 3° C in den Lösekessel 1 zurück. Die gewonnenen kristallinen Ester werden mit kaltem Benzin gewaschen. Pro Stunde werden etwa je 15 kg d- und l-Menthylbenzoat gewonnen. Die Abnahme der Kristallsuspension aus den Kristallisierkesseln JLl und 12 läßt sich auch kontinuierlich — z. B. mit Breipumpen — durchführen. Durch Verseifung des d- bzw. 1-Menfhylester läßt sich optisch reines d- bzw. 1-Menthol gewinnen.

Beispiel 3

Je 100 kg d,l-MenthyIbenzoat werden m 2 Rührbehältern durch Erwärmen auf 30° C geschmolzen und anschließend auf 25° C gekühlt. In die Schmelze werden je 5 kg d- bzw. 1-Menthylbenzoat-Kristalle eingerührt, nach lstündigem Rühren werden diese Kristalle durch Zentrifugieren von der Schmelze getrennt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält so etwa 6,5 kg d- bzw. 1-Menthylbenzoatkristalle, aus denen durch Verseifung optisch reines d- bzw. 1-Menthol gewonnen wird. Die von den I-Menthylbenzoatkristallen abgeschleuderte Schmelze enthält einen Überschuß von d-Menthylbenzoal (und umgekehrt). Es empfiehlt sich daher bei der Fortsetzung des Verfahrens, diese Schmelze auf 30° C zu erwärmen, den auskristallisierten Anteil mit frischem Menthylbenzoat zu ergänzen und jetzt mit d-Menthylbenzoatkristallen anzuimpfen. (Bei der anderen Schmelze verfahre man entsprechend umgekehrt.)

B e i s ρ i e 1 4

In einem mit Kühlschlangen versehenen Rührbehälter werden 3001 Benzin auf +10⁰C abgekühlt. Unter Rühren wird festes dJ-Menthylhexahydrobenzoat hinzugegeben (etwa 520 kg), so daß ein kleiner Rest ungelöst zurückbleibt. Die bei +1O⁰C gesättigte Lösung wird abfiltriert und auf etwa 12^r C erwärmt, damit eventuell noch vorhandene Kristallkeime in Lösung gehen. Danach wird die Lösung in einen weiteren Rührbehälter gegeben, der ebenfalls mit Kühlschlangen versehen ist. Nachdem die Lösung ' auf 9° C abgekühlt wurde, wird mit 5 kg 1-Menthylhexahydrobenzoat angeimpft. Nach etwa 2stündigem Rühren ist die Kristallisation beendigt und die Kristalle werden durch Zentrifugieren von der Mutterlauge getrennt und mit kaltem Benzin gewaschen. Ihre Menge beträgt nunmehr nach dem Trocknen etwa 22 kg, wovon 5 kg zum Impfen der nächsten Charge zurückbehalten werden. Die Mutterlauge wird in einem weiteren Rührkessel auf 9° C temperiert und durch Animpfen mit 5 kg d-Menthylhexahydrobenzoat in analoger Weise zur Kristallisation gebracht. Aus den erzeugten Kristallisaten wird anschließend durch Verseifen des d- bzw. 1-Menthylesters das optisch reine d- bzw. 1-Menthol gewonnen.

Die Mutterlauge wird bei 10° C erneut mit d.l-Menthylhexahydrobenzoat aufgesättigt und der Prozeß wiederholt.

Beispiel 5

2mal je 87 kg d,l-Menthyl-4-methylbenzoiit (ölige Flüssigkeit, die kaum zum Kristallisieren zu bringen ist) werden in 2 Rührbehälter mit je 13 kg Methanol vermischt und auf — 7° C abgekühlt. Der e:ine Behälter wird mit 5 kg d-, der andere mit 5 kg 1-Men-

thyl-4-methylbenzoat angeimpft Nach 1 stündigem Rühren werden die Kristalle durch Zentrifugieren von der Mutterlauge getrennt und mit kaltem Methanol gewaschen. Die Menge der Kristalle betrug etwa 7 kg d- bzw. 1-Ester. Durch Verseifung des d- bzw.

1-Menthylesters wird optisch reines d- bzw. 1-Menthol gewonnen.

Beispiel 6

Je 80 kg d,l-Menthyl-4-äthoxybenzoat werden in 2 Rührbehältem in 120 kg Toluol gelöst und die Lösung auf — 2°C abgekühlt. Beide Behälter werden jetzt mit je 5 kg d- bzw. l-Menthyl-4-äthoxybenzoatkristallen angeimpft und nach lV2Stündige»a Rühren die Kristalle durch Zentrifagieren von der Mutterlauge getrennt. Nach Waschen mit kaltem Methanol erhält man so etwa 7 kg d- bzw. l-Menthyl-4 -äthoxybenzoat, das zu optisch reinem d- bzw. l-Men'hol verseift wird.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   ses Verfahren arbeitet jedoch mit technisch nicht tragbaren Raum-ZeU-Ausbeuten und ist außerdem wegen der erforderlichen Menge an Mikroorganismus-Kulturen und i^ähnnedien für eine technische Anwendung zu uawirtschaftlich.

   Wegen der mit der Isolierung von !-Menthol aus dJ-Mentholgemischen verbundenen Schwierigkeiten muß man bei der technischen Herstellung des 1-Menthols noch immer von natürlichen Grundstoffen aus-

   Verfahren zur Abtrennung von optisch reinem d- und 1-Menthol aus dJ-Meniholgeraischen über Carbönsäurementhylester, dadurch gekennzeichnet, daß man die übersättigte Lösung oder unterkühlte Schmelze eines gegebenenfalls