ES2302753T3 - Metodo para la purificacion de un alfa-hidroxiacido a escala industrial. - Google Patents
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Abstract
Método para la purificación de un alfa-hidroxiácido a escala industrial el alfa-hidroxiácido siendo producido por fermentación, dicho método implica: (a) someter una corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las siguientes fases de componente: (i) someter una corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] es puesta en con-tacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y (ii) someter la fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i). (b) concentrar la fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2] mediante evaporación del agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de alfa-hidroxiácido concentrado en agua [3], y (c) someter la solución de alfa-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de alfa-hidroxiácido puro [4], donde (i) la solución de alfa-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o (ii) la solución de alfa-hidroxiácido concentrada [3] es diluida con agua y se obtiene la cristalización en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o (iii) la cristalización es obtenida en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.
Description
Método para la purificación de un
\alpha-hidroxiácido a escala industrial.
La presente invención se refiere a un método
para la purificación de \alpha-hidroxiácidos, en
particular ácido láctico o ácido glicólico, a escala industrial, al
igual que a productos con pureza quiral máxima que pueden ser
obtenidos mediante este método, y a aplicaciones de los mismos.
El ácido láctico es normalmente comercializado
como una solución diluida o concentrada, porque el ácido láctico
tiene una tendencia fuerte a formar ésteres intermoleculares (ácido
láctico dimérico y polimérico). Además, el ácido láctico (incluso
el ácido láctico muy puro) es fuertemente higroscópico. La
purificación del ácido láctico (la mezcla racémica y, en particular,
los enantiómeros del ácido láctico) a escala industrial es un
proceso complicado y difícil de acuerdo con la técnica
anterior.
Es conocido cómo producir ácido láctico, o ácido
2-hidroxipropiónico, de una manera fermentativa. En
general, la producción fermentativa de ácido láctico incluye ante
todo una fase de fermentación en la que un sustrato con
carbohidrato tal como glucosa o sacarosa es convertido en ácido
láctico por un microorganismo adecuado. Los microorganismos
conocidos productores de ácido (S)-láctico son
varias bacterias del género Lactobacillus, tales como
Lactobacillus casei por ejemplo. Además, también se conocen
los microorganismos que producen ácido (R)-láctico
selectivamente. El producto de fermentación acuosa es luego
procesado para obtener ácido láctico. La vía de procesamiento
industrial usual generalmente consiste en la separación de la
biomasa seguido de la acidificación, purificación y
concentración.
En el caso del ácido
(S)-láctico, el ácido láctico así obtenido es
suficientemente puro para ser procesado en alimentos para el consumo
humano. El ácido (S)- o (R)-láctico que se obtiene
en última instancia por este método usual puede ser un 98% puro
enantioméricamente o incluso mayor (es decir, un 98% o más del
ácido láctico presente consiste en el enantiómero (S) o (R)). El
producto además contiene azúcares residuales, no obstante. El
producto es también de color amarillo y al calentarse éste se vuelve
de marrón a negro por la descomposición de las impurezas. Además,
en el caso del ácido (S)-láctico, las propiedades
organolépticas frecuentemente dejan mucho que desear. El
enantiómero del ácido láctico es por tanto moderadamente adecuado
para la aplicación en alimentos, pero en general no es adecuado
para aplicaciones farmacéuticas ni para la síntesis de compuestos
quirales.
La pureza del producto puede ser aumentada por
esterificación seguida de hidrólisis, de modo que es adecuada para
aplicaciones farmacéuticas. Como resultado de esta
esterificación/hidrólisis, sin embargo, se reduce la pureza
enantiomérica y el ácido láctico además contiene una pequeña
cantidad del alcohol que ha sido usado en la esterificación.
Ejemplos de otros métodos para la purificación del ácido láctico
incluyen el sometimiento de las soluciones acuosas de ácido láctico
a una extracción o más, destilación (por vapor) y/o fases de
evaporación, fases de electrodiálisis y cristalizaciones (véase por
ejemplo Ullmans Encyklopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie
GmbH, Weinheim, fourth edition, Part 17, pages 1-7
(1979); H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer
Academic Publishers, Dordrecht - Boston - London (1990); C. H.
Holten, "Lactic Acid; Properties and Chemistry of Lactic Acid and
Derivatives", Verlag Chemie GmbH, Weinheim (1971); The Merck
Index, Merck & Co., Inc., edición decimoprimera, página 842
(1989); Römmp Chemie Lexicon, G. Thieme Verlag, Stuttgart and New
York, ninth edition, Part 4, pages 2792-2893 (1991)
y las solicitudes de patente holandesas 1013265 y 1013682.
En la patente alemana 593,657 (concedida el 15
Febrero 1934) se describe un experimento de laboratorio donde una
solución acuosa de ácido láctico, que contenía un exceso del
componente (S) y prácticamente ningún anhídrido de ácido láctico,
fue concentrada mediante una técnica de evaporación de película
fina, si fuera necesario a presión reducida. La solución de ácido
láctico concentrado fue luego rápidamente enfriada, con formación de
cristales. Después de ello, los cristales fueron separados del agua
madre, lavados con éter y recristalizados reiteradamente del
acetato de etilo o cloroformo o un solvente comparable hasta que
los cristales mostraron un punto exacto de fusión de 53ºC. La
pureza quiral o el exceso enantiomérico y el color no están
proporcionados.
En H. Borsook, H. M. Huffman,
Y-P. Liu, J. Biol. Chem. 102,
449-460 (1933) se describe un experimento de
laboratorio donde una mezcla acuosa, que contenía el 50 por ciento
de ácido láctico con un exceso de ácido
(S)-láctico, el 30 por ciento de anhídrido de ácido
láctico y dímero de ácido láctico y el 15 por ciento de agua, fue
sometida a destilación fraccionada a aproximadamente 0,13 mbares y
105ºC. La fracción mediana fue luego destilada otra vez y a
continuación fue enfriada en un baño de hielo/sal formándose una
masa de cristal sólida. Se dice que la destilación tiene que ser
realizada con cantidades pequeñas, porque con cantidades más grandes
se produce una pérdida de producto como resultado del tiempo de
calentamiento largo. La masa de cristal sólido fue luego
recristalizada tres veces de un volumen igual de iguales cantidades
de éter dietílico y éter diisopropílico, y los cristales fueron
aislados y secados a la temperatura ambiente en un secador de
vacío. De esta manera fue posible obtener ácido
(S)-láctico con un punto de fusión de
52,7-52,8ºC que contenía menos del 0,1 por ciento de
impurezas tales como agua, anhídrido de ácido láctico o dímero de
ácido láctico. La pureza quiral o el exceso enantiomérico y el
color del ácido (S)-láctico no están
proporcionados.
En L.B. Lockwood, D.E. Yoder, M. Zienty, Ann.
N.Y. Acad. Sci. 119, 854 (1965) la destilación y cristalización de
ácido láctico en una escala de laboratorio está también descrita,
el punto de fusión del ácido láctico ópticamente puro obtenido
siendo 54ºC. El color no está proporcionado.
En 1934 la cristalización de ácido láctico fue
investigada por Boehringer Ingelheim, pero no se encontró que este
método diera buenos resultados, debido a problemas con la
purificación y el tratamiento posterior. Después de la segunda
Guerra Mundial, no obstante, resultó que Boehringer Ingelheim fue
capaz de producir ácido láctico para aplicaciones farmacéuticas a
escala de aproximadamente 12 a 15 toneladas por mes, con un
rendimiento de aproximadamente el 77 al 86 por ciento. En este
proceso, una solución acuosa de ácido láctico fue purificada
mediante destilación por vapor a presión reducida (aproximadamente
13 mbares), seguido de la cristalización a -25ºC, tras lo cual los
cristales fueron disueltos en agua y la solución fue tratada con
ferrocianuro de potasio (para eliminar metales pesados) y carbón
activo. La pureza quiral o el exceso enantiomérico u otras
propiedades tales como el color y el olor del ácido
(S)-láctico así producido no son conocidas (véase H.
Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic
Publishers, Dordrecht - Boston - London, páginas
347-350 (1990)).
El ácido (S)-láctico cristalino
ha sido comercializado por, por ejemplo, Fluka y Sigma con purezas
superiores al 99% (véase por ejemplo M.L. Buszko, E.R. Andrew, Mol.
Phys. 76, 83-87 (1992) y T.S. Ing, A.W. Yu, V.
Nagaraja, N. A. Amin, S. Ayache, V. C. Gandhi, J. T. Daugirdas,
Int. J. Artif. Organs 17, 70-73 (1994)). El ácido
(S)-láctico cristalino con un contenido de agua
inferior al 1 por ciento en peso es conocido por EP A 563,455
(véase Ejemplo 1). La estructura cristalina del ácido láctico está
descrita en A. Schouten, J.A. Kanters, J. van Krieken, J. Mol.
Struct. 323: 165-168 (1994).
El ácido láctico puede también ser obtenido de
una manera sintética. Esto es sabido. El producto del método de
producción sintética, no obstante, es una mezcla racémica que por
tanto contiene ácido (S)-láctico y ácido
(R)-láctico en iguales cantidades. Es cierto que
los enantiómeros separados pueden ser separados mediante técnicas
conocidas, tales como técnicas de separación de diastereoisómeros,
donde uno de los enantiómeros cristaliza como una sal y esta sal es
luego convertida de nuevo en ácido láctico enantiomérico, pero el
producto enantiomérico finalmente obtenido inevitablemente seguirá
conteniendo cantidades significantes del otro enantiómero.
En la solicitud de patente europea 552,255 se
dice que el ácido glicólico de calidad industrial puede ser
cristalizado poniendo una solución del mismo en un congelador,
dando lugar a cristales que son filtrados. Será evidente que tal
método es inadecuado para ser realizado a escala industrial. Tal
método es también aplicado en DE A 2,810,975.
En WO 00/56693 un método está descrito para la
purificación de ácido láctico a escala industrial, el método
implicando: (a) la destilación bajo presión reducida de una
solución de ácido láctico concentrado con un contenido de ácido
total de al menos el 95% en peso y un contenido de ácido láctico
monomérico de al menos el 80% en peso, calculado en función de la
solución de ácido láctico concentrado, y con una proporción de
enantiómeros de ácido láctico no igual a 1, y (b) el sometimiento
de la solución de ácido láctico destilado a una cristalización, con
formación de ácido láctico puro, donde el ácido láctico puro tiene
un contenido de ácido total de al menos el 99% en peso, un
contenido de ácido láctico monomérico de al menos el 98% en peso,
una pureza quiral del 99% o más, calculada en función de la cantidad
total de ácido láctico puro, un color de no más de 10 unidades APHA
y un olor aceptable.
Las desventajas de este método son que la fase
(a) produce una cantidad de residuo que es del orden del
5-10% en peso de la cantidad total de ácido láctico
que está presente en la alimentación. El rendimiento, aunque no es
bajo, puede ser mejorado. La fase (b) de este método proporciona
aproximadamente un 45% en peso de producto final, calculado en
función de la alimentación de la fase (a), y aproximadamente un 45%
en peso de agua madre, que es relativamente puro.
La presente invención se destina a mejorar el
rendimiento del método según WO 00/56693, en particular el
rendimiento de la fase (a). Además, se ha descubierto que no sólo
el ácido láctico sino también otros -hidroxiácidos tales como el
ácido glicólico pueden ser purificados muy eficazmente por el método
según la presente invención.
La presente invención en consecuencia se refiere
a un método para la purificación de un
\alpha-hidroxiácido en una escala industrial (es
decir, una escala de al menos 1000 toneladas por año), el
\alpha-hidroxiácido que es producido por
fermentación con el método implicando:
- (a)
- someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las fases de componente siguientes:
- (i)
- someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y
- (ii)
- someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, dónde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).
- (b)
- concentrar la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] mediante evaporación de agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de \alpha-hidroxiácido concentrado en agua [3], y
- (c)
- someter la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de \alpha-hidroxiácido puro [4], donde
- (i)
- la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o
- (ii)
- la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] es diluida con agua y la cristalización es provocada en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o
- (iii)
- cristalización es provocada en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.
Un \alpha-hidroxiácido
significa un ácido carbónico que es sustituido por un grupo hidroxi
en el átomo de carbono \alpha. La fórmula general de un
\alpha-hidroxiácido es en consecuencia:
donde R es un átomo de hidrógeno,
un grupo C_{1}-C_{5} alquilo (preferiblemente un
grupo metilo), un grupo C_{6}-C_{12} arilo o un
grupo cicloalquilo o arilo heterociclico. El
\alpha-hidroxiácido según la invención es
preferiblemente ácido láctico (R es metilo) o ácido glicólico (R es
hidrógeno) y es en particular ácido
láctico.
Se ha descubierto que el rendimiento de este
método es superior a aquel según WO 00/56693. En la fase (a) del
método según la presente invención hay considerablemente menos
pérdida que en la fase (a) del método según WO 00/56693, es decir
menos del 5% en peso del \alpha-hidroxi de la
alimentación, calculado en función de la alimentación entera, se
pierde como producto refinado. La fase (b) del presente método está
también descrito en WO 00/56693 para la preparación de la
alimentación de la fase (a) del método descrito en tal documento.
Además, la fase (c) del presente método produce un agua madre que
es relativamente pura y que puede ser purificada fácilmente en
\alpha-hidroxiácido para aplicaciones que
requieren un producto menos puro, p. ej. los alimentos. En cambio,
el \alpha-hidroxiácido que se obtiene por el
presente método es extremadamente puro y muy adecuado para
aplicaciones farmacéuticas.
La corriente acuosa que contiene principalmente
\alpha-hidroxiácido [1] preferiblemente contiene
del 0,1 a 25% en peso de \alpha-hidroxiácido,
calculado en función de la corriente entera.
La fase acuosa que contiene principalmente
\alpha-hidroxiácido [2] preferiblemente contiene
del 0,1 a 25% en peso de \alpha-hidroxiácido,
calculado en función de la fase acuosa entera, y tiene un color que
tiene preferiblemente no más de 100 unidades APHA y en particular
no más de 60 unidades APHA. En cambio, la corriente [2] puede ser
una corriente concentrada que contiene del 30 al 80% en peso,
preferiblemente del 30 al 50% en peso de
\alpha-hidroxiácido, calculado en función de la
corriente entera, esta corriente teniendo un color que tiene
preferiblemente no más de 200 APHA. Si este tipo de corriente
concentrada [2] es aplicado, esto tendrá la ventaja de que la
primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7]
puede ser descargada sin purificación adicional o tratamiento
adicional.
La solución de
\alpha-hidroxiácido concentrado [3]
preferiblemente tiene un contenido de ácido total de al menos el
70% en peso, más preferiblemente al menos el 80% en peso y en
particular al menos del 85 al 95% en peso, calculado en función de
la solución entera de \alpha-hidroxiácido
concentrado [3].
Si el \alpha-hidroxiácido es
ácido láctico, la corriente [3] preferiblemente tiene un contenido
de ácido total de al menos el 80% en peso, más preferiblemente al
menos el 90% en peso y en particular del 90 al 95% en peso. La
pureza quiral de la solución es luego al menos del 90%, más
preferiblemente al menos del 95% y en particular al menos del
98%.
Si el \alpha-hidroxiácido es
ácido glicólico, la corriente [3] preferiblemente tiene un
contenido de ácido total de al menos el 70% en peso, más
preferiblemente al menos el 80% en peso y en particular del 85 al
95% en peso. Como será evidente para el experto, en el caso del
ácido glicólico la quiralidad no tiene importancia.
El contenido de ácido total (TA) es el contenido
de ácido después de la saponificación de enlaces estéricos
intermoleculares con un exceso de base y se determina por
retrotitulación con ácido. El contenido de ácido total por lo tanto
proporciona la cantidad de ácido láctico monomérico, dimérico y
polimérico y se expresa como el tanto por ciento en peso de ácido
láctico monomérico. El contenido de ácido libre (FA) está
determinado por titulación directa con la base, es decir, antes de
la saponificación de los grupos éster intramoleculares. El
contenido de ácido láctico monomérico (MM) está aquí definido
como:
MM = TA -
2x(TA -
FA)
a condición de que TA - FA <
10%. Esto significa que no mucho ácido láctico dimérico o
polimérico puede estar presente. Está también asumido que el ácido
láctico no monomérico está presente en forma de ácido lactoil
láctico
(dímero).
La pureza quiral (para un exceso de
(S)-isómero) está aquí definida como:
Pureza \
quiral = 100% \ x \
\{((S)-isómero)/((R)-isómero +
(S)-isómero)\}
Con el método según la invención un
\alpha-hidroxiácido puede ser obtenido siendo
ambos incoloros y quiralmente puros. El grado de coloración está
determinado de acuerdo con ASTM D 5386 - 93 y está expresado en
"unidades APHA". El método es adecuado para determinar la
coloración de líquidos claros. Una coloración de al menos 10
unidades APHA significa que el líquido pertinente tiene una
coloración visualmente imperceptible y es por tanto incoloro como
se observa a simple vista. La coloración está también determinada
después del calentamiento (durante aproximadamente dos horas bajo
reflujo).
Las ventajas de la presente invención son que el
\alpha-hidroxiácido puede ser obtenido con una
pureza elevada y con un rendimiento elevado por unidad de peso de
la alimentación suministrada por unidad de tiempo. Además, con el
método según la presente invención, el
\alpha-hidroxiácido puede ser obtenido con un
color (después del calentamiento durante dos horas bajo enfriamiento
de reflujo) de no más de 50 APHA, preferiblemente no más de 25 APHA
y en particular no más de 10 APHA (estos valores son aplicables a
una solución de \alpha-hidroxiácido que contiene
el 92% en peso de \alpha-hidroxiácido puro. Otra
ventaja de la presente invención es que la primera fase de
extracción (i) de fase (a) puede ser realizada bajo presión
atmosférica. Otra ventaja de trabajar a presión atmosférica durante
la extracción es un tiempo de respuesta corto (el sistema
rápidamente alcanza el equilibrio), lo cual resulta en que el método
puede ser vigilado y controlado eficazmente y es menos sensible a
la interferencia. Además, es más fácil extender el método a un
proceso industrial a gran escala. Finalmente, la extracción es más
simple que las extracciones correspondientes que son conocidas a
partir de la técnica anterior, porque sólo los sistemas
líquido/líquido están implicados y se ha descubierto que corrientes
acuosas relativamente impuras que contienen
\alpha-hidroxiácido, es decir corrientes que por
ejemplo contienen cantidades grandes de azúcares residuales, pueden
ser eficazmente purificadas de esta manera.
La Figura 1 muestra una forma de realización
preferida del proceso según la invención.
Según la Figura 1, una corriente acuosa que
contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es
sometida a una primera extracción, con la corriente [5] que
contiene el agente de extracción. El
\alpha-hidroxiácido es por lo tanto extraído de la
fase acuosa hasta la fase orgánica (corriente [6]), con la fase
acuosa principalmente conteniendo contaminantes y una pequeña
cantidad de \alpha-hidroxiácido (corriente [7]).
La corriente [6] es sometida a una segunda extracción con la
formación de una fase acuosa que contiene principalmente
\alpha-hidroxiácido (corriente [2]) y una fase
orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9].
Finalmente, la corriente [2] es concentrada por evaporación de
agua, formando la solución de \alpha-hidroxi
concentrada en agua [3].
Según la Figura 1, la corriente [6] es sometida
a una fase de lavado con agua, donde cualquier contaminante
restante soluble en agua es eliminado de la fase orgánica que
contiene \alpha-hidroxiácido. En esta fase de
lavado es inevitable que una pequeña cantidad de
\alpha-hidroxiácido sea también lavada fuera de
la fase orgánica (corriente [6]), de modo que la corriente [10] es
retroalimentada preferiblemente en el proceso, en particular antes
de la fase (a) del presente método. Además, la fase orgánica, que
contiene principalmente agente de extracción, que se forma después
de la segunda extracción (corriente [9]) es preferiblemente lavada
con una solución acuosa de una base inorgánica de un metal
alcalino, preferiblemente hidróxido sódico, para eliminar cualquier
ácido y otros contaminantes también presentes procedentes de la
corriente [9]. La corriente purificada [9] de este modo, puede ser
usada otra vez para la primera extracción, es decir, puede ser
aplicada como una alimentación para la corriente [5]. En la
purificación de la corriente [9] una corriente acuosa [11] es
liberada, la cual es descargada como una corriente de desechos.
La corriente acuosa [7] que se forma durante la
primera fase de extracción (extracción hacia adelante)
preferiblemente contiene al menos el 90% en peso de agua, calculado
en función de la mezcla completa, y en particular al menos el 95%
en peso de agua. Además, la corriente [7] preferiblemente no
contiene más del 5% en peso de
\alpha-hidroxiácido. Para una extracción eficaz
la corriente [7] es en consecuencia retroalimentada en el proceso
antes de la fase (a). Además, la primera fase acuosa que contiene
principalmente los contaminantes [7] es concentrada por evaporación
de agua antes de que esta corriente sea posteriormente procesada,
bien como una corriente de desechos o como una corriente de
retroalimentación.
Según otra forma de realización preferida de la
invención, puede ser omitida la concentración de la corriente [7].
En este caso una fase de concentración es realizada antes de la
fase (a), con la corriente [1] estando concentrada de manera que
una corriente acuosa que contiene
\alpha-hidroxiácido concentrado es obtenida que
contiene del 40 al 50% en peso de
\alpha-hidroxiácido, calculado en función de la
corriente entera. Esta corriente acuosa que contiene
\alpha-hidroxiácido concentrado es luego sometida
a la primera fase de extracción, formándose una corriente [7] que
contiene principalmente sólo agua y contaminantes.
La Fase (i) del método según la invención es
preferiblemente realizado a presión atmosférica y a una temperatura
de 0º a 60ºC, en particular a una temperatura de 10º y 50ºC. Si el
agente de extracción no contiene alcohol ni acetona, no obstante,
la fase (i) es preferiblemente realizada a presión atmosférica y a
una temperatura de 60º a 100ºC. La proporción volumétrica de la
corriente acuosa que contiene principalmente
\alpha-hidroxiácido [1] y la corriente
principalmente insoluble en agua que contiene el agente de
extracción [5] es preferiblemente entre 20:1 y 1:20, más
preferiblemente entre 3:1 y 1:7 y en particular entre 2:1 y
1:5.
La Fase (ii) del método según la invención es
preferiblemente realizado a una presión de 1 a 10 bar, en
particular a una presión de 2 a 9 bar, y a una temperatura de 100ºC
a 180ºC, en particular a una temperatura de 120º y 160ºC. La
proporción volumétrica de la fase orgánica que contiene
principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de
extracción [6] y la corriente acuosa [8] - fase (ii) - es
preferiblemente entre 20:1 y 1:20, más preferiblemente entre 3:1 y
1:7 y en particular entre 2:1 y 1:5, y especialmente entre 1:2 y
1:4.
El agente de extracción que se usa en la fase
(i) del método según la presente invención preferiblemente
comprende (1) una amina y (2) un hidrocarburo. El agente de
extracción preferiblemente también comprende (3) un alcohol y/o una
acetona. Además se ha encontrado que también se pueden conseguir
buenos resultados con éter isopropílico, como está descrito por
ejemplo en US 1,906,068, que está aquí registrado a modo de
referencia. Como ha sido observado, las condiciones bajo las cuales
se realiza la fase (i) del método según la invención son varias. Si
el agente de extracción no contiene alcohol ni acetona, la fase (i)
es preferiblemente realizada a presión atmosférica y a una
temperatura de 60º a 100ºC. De lo contrario, la fase (i) es
preferiblemente realizada a presión atmosférica y a una temperatura
de 0º a 60ºC, en particular a una temperatura de 10º y 50ºC.
La amina es preferiblemente una amina terciaria
con al menos 18 átomos de carbono y preferiblemente contiene de 24
a 42 átomos de carbono. Si el agente de extracción contiene un
alcohol, lo cual es preferible, el alcohol es un
C_{8}-C_{12} alcohol.
El hidrocarburo es preferiblemente una fracción
de petróleo que consiste en alcanos saturados y preferiblemente
tiene un punto de inflamabilidad de al menos 40ºC, más
preferiblemente de al menos 70ºC y en particular un punto de
inflamabilidad de al menos 90ºC. Un punto de inflamabilidad más alto
tiene la ventaja de que requisitos de seguridad menos rigurosos
necesitan ser establecidos para el equipamiento usado en la fase
(a). La gama de ebullición del hidrocarburo es preferiblemente 150º
a 275ºC, en particular 170º a 260ºC. El hidrocarburo es en
particular Isopar K^{TM} o Isopar M^{TM}.
El agente de extracción preferiblemente contiene
del 40 al 75% en peso (1), del 5 al 60% en peso (2) y del 0 al 25%
en peso (3), y en particular del 45 al 55% en peso (1), del 45 al
55% en peso (2) y del 0 al 10% en peso (3).
La Fase (b) del método según la invención es
preferiblemente realizada en uno o más evaporadores de película
descendente y/o evaporadores de película fina y/o evaporadores de
película untada, con la fase (b) preferiblemente siendo realizada a
presión atmosférica a una presión de 0,1 bar, en particular 0,8 a
0,2 bar y a una temperatura de 25º a 140ºC, más preferiblemente de
40º a 100ºC y en particular 60º a 85ºC. La corriente [2] está
preferiblemente a una presión de 0,5 a 1 bar, en particular de 0,7 a
0,9 bar, y a una temperatura de 50º a 100ºC, en particular de 70º a
90ºC.
Las técnicas de cristalización conocidas pueden
en principio ser aplicadas en la fase (c). Un ejemplo de tal
técnica es la cristalización por fusión (o cristalización por
enfriamiento), donde el producto concentrado o destilado,
condensado y líquido, que por ejemplo contiene el
(S)-\alpha-hidroxiácido o
(R)-\alpha-hidroxiácido en un
estado fundido, está directamente enfriado, de modo que el (S)- o
(R)-\alpha-hidroxiácido se
cristaliza. Es preferible mantener la temperatura en la que ocurre
la cristalización (la temperatura de cristalización) lo más baja
posible, de modo que la formación de oligómeros y polímeros del
\alpha-hidroxiácido esté lo más limitada
posible.
La cristalización por fusión es un proceso donde
un material cristalino es obtenido a partir de una fusión del
material que debe ser cristalizado. Esta técnica está por ejemplo
descrita con detalle en Kirk-Othmer, Encyclopedia of
Chemical Technology, cuarta edición, parte 7, páginas
723-727 (1993), en J.W. Mullin,
"Crystallization", tercera edición corregida,
Butterworth-Heinemann Ltd., páginas
309-323 (1993) y en J. Ullrich y B. Kallies, Current
Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), que han sido
registrados en la presente como referencia. La ventaja principal de
la cristalización por fusión respecto a la destilación es que se
necesita mucha menos energía, porque la entalpía de la fusión de
compuestos orgánicos es generalmente inferior a la entalpía de
evaporación. Esta ventaja también ocurre con otras técnicas de
cristalización, porque la entalpía de cristalización es normalmente
inferior a la entalpía de evaporación. Otra ventaja de
cristalización por fusión con respecto a la destilación es además
que el proceso puede generalmente efectuarse a una temperatura
mucho inferior - lo cual es ventajoso cuando el mineral orgánico es
térmicamente inestable.
La cristalización por fusión puede llevarse a
cabo con la ayuda de una cristalización de la suspensión o una
cristalización del estrato, si fuera necesario en combinación con
una columna de lavado o una centrifugadora, u otra técnica de
purificación. Ejemplos de un equipamiento y procesos adecuados
están descritos en Kirk-Othmer, Encyclopedia of
Chemical Technology, cuarta edición, parte 7, páginas
723-727 (1993), en J.W. Mullin,
"Crystallization", tercera edición corregida,
Butterworth-Heinemann Ltd., páginas
309-323 (1993) y J. Ullrich y B. Kallies, Current
Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), cuyo contenido ha sido
registrado aquí como referencia.
También se ha descubierto que la cristalización
de una solución acuosa da resultados óptimos. En este tratamiento
de cristalización, la solución de ácido láctico concentrado es
diluida con agua y ésta es luego sometida a una o más fases de
cristalización por enfriamiento y/o evaporativa. En estas técnicas,
el producto concentrado o destilado es directamente enfriado
(cristalización por enfriamiento) o concentrado por evaporación de
agua (cristalización evaporativa). La fuerza motriz para la
cristalización en la técnica de cristalización por enfriamiento es
la obtención de sobresaturación en la solución de ácido láctico
concentrado reduciendo la temperatura de la solución de ácido
láctico concentrado. Como resultado de la temperatura inferior de la
solución la solubilidad se reduce y se produce la
sobresaturación.
La fuerza motriz para la cristalización en la
técnica de cristalización evaporativa es la obtención de
sobresaturación en la solución de ácido láctico concentrado por
evaporación de agua, como resultado de ello la concentración de la
solución aumenta mientras que la temperatura permanece constante. La
cristalización del ácido láctico ocurre después durante la
evaporación de agua.
Otra técnica de cristalización altamente
adecuada es la cristalización adiabática, donde la fuerza motriz
para la cristalización es la obtención de la sobresaturación en la
solución de ácido láctico concentrado por evaporación del agua sin
suministro de calor. La evaporación del agua tiene dos efectos: (a)
la temperatura de la solución de ácido láctico concentrado se vuelve
inferior y (b) la concentración del ácido aumenta. Ambos efectos
llevan a una reducción en la solubilidad y a un aumento en la
sobresaturación.
La fase de cristalización (c) es preferiblemente
realizada según la invención mediante cristalización adiabática o
cristalización por enfriamiento, en particular, mediante
cristalización adiabática. Cristales simientes son preferiblemente
añadidos a la solución de ácido láctico concentrado en la
cristalización.
El ácido láctico que es cristalizado puede
después ser separado por los métodos conocidos para la separación
líquido-sólido del líquido restante, o agua
madre.
Ejemplos de técnicas de separación adecuadas
para separar los cristales de ácido láctico del agua madre son el
centrifugado, la decantación, la filtración, la separación mediante
una o más columnas de lavado, o una combinación de dos o más de
estas técnicas. En el contexto de la invención se ha descubierto
que el centrifugado y la separación con una o más columnas de
lavado es particularmente apropiado.
El agua madre que es obtenido además contiene
cantidades considerables de ácido láctico. Para una gestión óptima
del proceso es en consecuencia preferible retroalimentar este agua
madre en el proceso.
Después del aislamiento, los cristales de ácido
láctico obtenidos son directamente disueltos en un solvente
adecuado, normalmente agua, para prevenir que ocurra la coagulación
de los cristales de ácido láctico higroscópico. La concentración de
la solución de ácido láctico así obtenida puede en principio tener
cualquier concentración deseada. En la práctica normalmente ésta
variará del 30 al 95%. Las concentraciones que ocurren comúnmente
en el mercado son del 80-90%.
La invención proporciona un
\alpha-hidroxiácido o una solución de
\alpha-hidroxiácido con una pureza quiral de al
menos el 99% y un color de no más de 10 unidades APHA, con el
\alpha-hidroxiácido o la solución de
\alpha-hidroxiácido con un olor aceptable, en
particular para aplicaciones farmacéuticas. En el caso de una
solución de \alpha-hidroxiácido el solvente es
preferiblemente agua. La pureza quiral, si fuera aplicable, es
preferiblemente al menos del 99%, en particular al menos del 99,5%,
que corresponde al exceso enantiomérico (ee) del 99% o mayor. Más
preferible es ácido láctico, o la solución del mismo, cuya pureza
quiral es al menos del 99,8% (es decir, al menos del 99,6% ee).
El \alpha-hidroxiácido o la
solución de \alpha-hidroxiácido también reúne los
requisitos siguientes:
- \Box
- contenido de alcohol: no más de 250 ppm (alcohol es metanol, etanol u otro alcohol, como alcohol como tal o en forma de un lactato).
- \Box
- nitrógeno total: no más de 5 ppm.
- \Box
- azúcar total: no más de 100 ppm.
- \Box
- ácidos orgánicos (aparte del ácido láctico): no más de 250 ppm.
En cuanto al olor, el
\alpha-hidroxiácido o la solución de
\alpha-hidroxiácido posee una mejora considerable
para la aplicación en alimentos y una pureza química mayor que los
productos según la técnica anterior.
El \alpha-hidroxiácido puede
ser tanto (S)-\alpha-hidroxiácido
como (R)-\alpha-hidroxiácido,
dependiendo del microorganismo usado en la fermentación.
Por su elevada pureza quiral el
(S)-\alpha-hidroxiácido y el
(R)-\alpha-hidroxiácido o las
soluciones de los mismos pueden de manera muy adecuada ser
aplicadas para la síntesis quiral. El
(S)-\alpha-hidroxiácido
quiralmente puro o las soluciones del mismo son también muy
adecuadas para ser aplicadas en preparaciones farmacéuticas.
La invención está ahora ilustrada mediante el
ejemplo siguiente.
Una solución de ácido
(S)-láctico obtenido a escala industrial con el
método que está descrito en la solicitud de patente holandesa
1013265 se usa como la materia prima. Este método comprende la
fermentación en ácido láctico, tratamiento del medio de
fermentación por acidificación y eliminación de las sales así
formadas. Esto da una solución de ácido láctico que es luego
sometida a una fase de extracción de acuerdo con la fase (a) del
método según la presente invención. Después de la extracción, la
solución es tratada con carbón activo para eliminar cualquier
agente de extracción presente. Las propiedades de la solución de
ácido láctico fueron las siguientes:
La solución es luego concentrada usando un
destilador de corto recorrido KDL-4 (condiciones:
baño de aceite 130ºC, nivel de alimentación 10 ml/min, presión 100
mbar, velocidad del rotor 250 r.p.m., el agua de enfriamiento es
agua del grifo). La concentración de ácido láctico del depósito fue
aproximadamente el 91% en peso, calculado en función del
depósito.
La cristalización fue realizada de la manera
siguiente. 327 g del ácido láctico concentrado fueron puestos en un
matraz de tres cuellos de fondo redondo y el matraz fue colocado en
un baño con termostato. A 31ºC la solución fue inoculada con 0,12 g
de una suspensión de cristales de ácido láctico muy pequeños. El
matraz fue enfriado a 30ºC, mientras que se agitaba, y los
cristales simientes fueron dejados crecer durante 20 min a esta
temperatura. La suspensión fue adicionalmente enfriada como sigue:
de 30º a 26ºC en 2 horas, seguido de enfriamiento a 15ºC en 3
horas. Después de la cristalización, la suspensión fue centrifugada
(centrifugadora de laboratorio Sieva, Hermle), dando 150 g de
cristales de ácido láctico. Esto significa que el rendimiento es
del 54% (calculado en función del ácido láctico). Los cristales
fueron disueltos en una pequeña cantidad de agua, dando una solución
del 90% en peso de ácido láctico. El color (fresco) fue 8 APHA y 15
APHA (después del calentamiento), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (22)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Método para la purificación de un \alpha-hidroxiácido a escala industrial el \alpha-hidroxiácido siendo producido por fermentación, dicho método implica:- (a)
- someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las siguientes fases de componente:
- (i)
- someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y
- (ii)
- someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).
- (b)
- concentrar la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] mediante evaporación del agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de \alpha-hidroxiácido concentrado en agua [3], y
- (c)
- someter la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de \alpha-hidroxiácido puro [4], donde
- (i)
- la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o
- (ii)
- la solución de \alpha-hidroxiácido concentrada [3] es diluida con agua y se obtiene la cristalización en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o
- (iii)
- la cristalización es obtenida en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.
- 2. Método según la reivindicación 1, donde el \alpha-hidroxiácido es ácido láctico o ácido glicólico.
- 3. Método según la reivindicación 2, donde el \alpha-hidroxiácido es ácido láctico.
- 4. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] contiene del 0,1 al 25% en peso de \alpha-hidroxiácido y tiene un color de no más de 100 unidades APHA.
- 5. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] tiene un color de no más de 100 unidades APHA.
- 6. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] contiene del 30 al 80% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la corriente entera, esta corriente teniendo un color que no tiene más de 200 unidades APHA, donde la fase (a) comprende las fases de componente siguientes:
- (i)
- someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y
- (ii)
- someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).
- 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es sometida a una fase de lavado con agua antes de la fase (ii), con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [10].
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 8. Método según la reivindicación 8, donde la fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [10] es retroalimentada en el proceso antes de la fase (a).
- 9. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (i) se realiza a la presión atmosférica y a una temperatura de 0º a 60ºC.
- 10. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (i) se realiza a la presión atmosférica y una temperatura de 60º a 100ºC.
- 11. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción volumétrica de la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] y la corriente principalmente insoluble en agua que contiene el agente de extracción [5] es entre 20:1 y 1:20.
- 12. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (ii) se realiza a una presión de 1 a 10 bar y a una temperatura de 100ºC a 180ºC.
- 13. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción volumétrica de la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y la corriente acuosa [8] es entre 20:1 y 1:20.
- 14. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente de extracción comprende (1) una amina y (2) un hidrocarburo.
- 15. Método según la reivindicación 15, donde el agente de extracción comprende (3) un alcohol y/o una acetona.
- 16. Método según la reivindicación 16, donde el agente de extracción contiene del 40 al 75% en peso (1), del 5 al 60% en peso (2) y del 0 al 25% en peso (3).
- 17. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] tiene un contenido de ácido total de al menos el 70% en peso y un contenido monomérico de \alpha-hidroxiácido de al menos el 70% en peso, calculado en función de la corriente de alimentación entera, y si fuera aplicable, una proporción de enantiómeros de \alpha-hidroxiácido no igual a 1.
- 18. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza en uno o más evaporadores de película descendente y/o evaporadores de película fina y/o evaporadores de película untada.
- 19. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza a una presión de presión atmosférica a 0,1 bar y a una temperatura de 25º a 140ºC.
- 20. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase de cristalización (c) se realiza en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento, dispositivos de cristalización evaporativa y/o dispositivos de cristalización adiabática.
- 21. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el flujo del producto de la fase de cristalización (c) es separada en un agua madre y cristales de \alpha-hidroxiácido mediante una separación líquido-sólido, preferiblemente por centrifugado o separación con una o más columnas de lavado.
- 22. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, si fuera aplicable, la pureza quiral del hidroxiácido monomérico presente en la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es al menos del 90%, preferiblemente al menos del 95%.
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