DE60118231T2

DE60118231T2 - Verfahren zur reinigung von alpha-hydroxysäuren auf industrieller basis

Info

Publication number: DE60118231T2
Application number: DE60118231T
Authority: DE
Inventors: Jan Van Krieken
Original assignee: Purac Biochem BV
Current assignee: Purac Biochem BV
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2021-09-15
Also published as: AU2002211056A1; JP4895337B2; EP1317407A1; US20040249206A1; JP2004509090A; CN1294112C; DE60118231D1; JP2011201917A; JP5595336B2; ATE321018T1; US7223885B2; BR0113940A; WO2002022544A1; BR0113940B1; CN1630628A; EP1317407B1; ES2260297T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von α-Hydroxysäuren, insbesondere von Milchsäure oder Glycolsäure, in industriellem Maßstab. Durch dieses Verfahren können Produkte mit größter chiraler Reinheit erhalten werden.
Milchsäure wird gewöhnlich als eine verdünnte oder konzentrierte Lösung verkauft, da Milchsäure eine starke Tendenz aufweist, intermolekulare Ester (dimere und polymere Milchsäure) zu bilden. Außerdem ist Milchsäure (auch sehr reine Milchsäure) stark hygroskopisch. Die Reinigung von Milchsäure (des racemischen Gemisches und insbesondere der Enantiomere von Milchsäure) in industriellem Maßstab ist gemäß dem Stand der Technik ein kompliziertes und schwieriges Verfahren.
Es ist bekannt, wie Milchsäure oder 2-Hydroxypropionsäure auf fermentative Weise hergestellt werden kann. Im allgemeinen schließt die fermentative Herstellung von Milchsäure zuerst einen Fermentationsschritt ein, in welchem ein Substrat, das Kohlenhydrat enthält, wie Glucose oder Saccharose, durch einen geeigneten Mikroorganismus in Milchsäure umgewandelt wird. Bekannte Mikroorganismen, welche (S)-Milchsäure produzieren, sind verschiedene Bakterien des Stammes Lactobacillus, wie, zum Beispiel, Lactobacillus casei. Außerdem sind auch Mikroorganismen bekannt, welche selektiv R-Milchsäure produzieren. Das wässrige Fermentierungsprodukt wird dann verarbeitet, um Milchsäure zu erhalten. Der übliche industrielle Verarbeitungsschritt besteht im allgemeinen aus der Trennung der Biomasse, gefolgt von dem Ansäuern, Reinigen und Konzentrieren.
Im Falle von (S)-Milchsäure ist die so erhaltene Milchsäure genügend rein, um in Lebensmitteln für menschlichen Verzehr verarbeitet zu werden. (S)- oder (R)-Milchsäure, die schließlich durch dieses übliche Verfahren erhalten wird, kann zu 98 % oder auch höher enantiomer rein sein (d. h. 98 % oder mehr der vorhandenen Milchsäure besteht aus dem (S)- oder (R)-Enantiomer). Das Produkt enthält jedoch noch restliche Zucker. Das Produkt hat auch eine gelbe Farbe und es wird beim Erwärmen durch die Zersetzung von Verunreinigungen braun bis schwarz. Außerdem lassen im Falle von S-Milchsäure die organoleptischen Eigenschaften oft zu wünschen übrig. Das Enantiomer von Milchsäure ist so zur Anwendung in Lebensmitteln eingeschränkt geeignet, aber alles in allem nicht für pharmazeutische Anwendungen und nicht zur Synthese von chiralen Verbindungen geeignet.
Die Reinheit des Produkts kann durch Veresterung und anschließende Hydrolyse erhöht werden, sodass es für pharmazeutische Anwendungen geeignet ist. Als Ergebnis dieser Veresterung/Hydrolyse nimmt jedoch die enantiomere Reinheit ab und die Milchsäure enthält noch eine kleine Menge Alkohol, der bei der Veresterung verwendet wurde. Beispiele für andere Verfahren zur Reinigung von Milchsäure schließen das Unterwerfen von wässrigen Lösungen von Milchsäure einem oder mehreren Extraktions-, (Dampf)-Destillations- und/oder Verdampfungsschritten, Elektrodialyseschritten und Kristallisationen ein (vgl. zum Beispiel Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 4. Auflage, Teil 17, Seiten 1–7 (1979); H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London (1990); C.H. Holten, "Milchsäure; Eigenschaften und Chemie von Milchsäure und ihren Derivaten", Verlag Chemie GmbH, Weinheim (1971); The Merck Index, Merck & Co., Inc., 11. Auflage, Seite 842 (1989); Römp Chemie Lexikon, G. Thieme Verlag, Stuttgart und New York, 9. Auflage, Teil 4, Seiten 2792–2893 (1991) und die holländischen Patentanmeldungen 1013265 und 1013682).
In dem deutschen Patent 593,657 (erteilt am 15. Februar 1934) ist ein Laborversuch beschrieben, in dem eine wässrige Lösung von Milchsäure, welche einen Überschuss an der S-Komponente und praktisch kein Milchsäureanhydrid enthielt, durch eine Dünnschichtverdampfungstechnik, falls nötig bei vermindertem Druck, konzentriert wurde. Die konzentrierte Milchsäurelösung wurde dann unter Bildung von Kristallen schnell abgekühlt. Dann wurden die Kristalle von der Stammlösung getrennt, mit Ether gewaschen und mehrere Male aus Ethylacetat oder Chloroform oder einem vergleichbaren Lösungsmittel umkristallisiert, bis die Kristalle einen scharfen Schmelzpunkt von 53°C zeigten. Die chirale Reinheit oder der enantiomere Überschuss und die Farbe sind nicht angegeben.
In H. Borsook, H.M. Huffman, Y-P. Liu, J. Biol. Chem. 102, 449–460 (1933) ist ein Laborversuch beschrieben, bei dem ein wässriges Gemisch, welches 50 % Milchsäure mit einem Überschuss von S-Milchsäure, 30 % Milchsäureanhydrid und dimere Milchsäure und 15 % Wasser enthielt, einer fraktionierten Destillation bei etwa 0,13 mbar und 105°C unterworfen wurde. Die mittlere Fraktion wurde dann erneut destilliert und dann in einem Eis/Salz-Bad unter Bildung einer festen Kristallmasse abgekühlt. Es wird beschrieben, dass die Destillation mit kleinen Mengen durchgeführt werden soll, da mit größeren Mengen ein großer Verlust des Produkts als ein Ergebnis der langen Zeit der Erwärmung resultiert. Die feste Kristallmasse wurde dann drei Mal aus einem gleichen Volumen von gleichen Mengen von Diethylether und Diisopropylether umkristallisiert und die Kristalle wurden isoliert und in einem Vakuumtrockner bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise war es möglich, (S)-Milchsäure mit einem Schmelzpunkt von 52,7–52,8°C zu erhalten, welche weniger als 0,1 % Verunreinigungen, wie Wasser, Milchsäureanhydrid oder dimere Milchsäure, enthielt. Die chirale Reinheit oder der enantiomere Überschuss und die Farbe von S-Milchsäure sind nicht angegeben.
In L.B. Lockwood, D.E. Yoder, M. Zienty, Ann. N.Y. Acad. Sci. 119, 854 (1965) ist auch die Destillation und Kristallisation von Milchsäure im Labormaßstab beschrieben, wobei der Schmelzpunkt der erhaltenen optisch reinen Milchsäure 54°C betrug. Die Farbe ist nicht angegeben.
1934 wurde die Kristallisation von Milchsäure durch Boehringer Ingelheim untersucht, aber es wurde gefunden, dass dieses Verfahren wegen der Probleme mit der Reinigung und mit der weiteren Behandlung keine guten Ergebnisse liefert. Nach dem zweiten Weltkrieg jedoch stellte es sich heraus, dass Boehringer Ingelheim in der Lage war, Milchsäure für pharmazeutische Anwendungen in einem Maßstab von etwa 12 bis 15 Tonnen pro Monat mit einer Ausbeute von etwa 77 bis 86 % zu produzieren. Bei dem Verfahren wurde eine wässrige Lösung von Milchsäure durch eine Dampfdestillation bei vermindertem Druck (etwa 13 mbar), dann Kristallisation bei –25°C, anschließendem Lösen der Kristalle in Wasser und Behandeln der Lösung mit Kaliumferrocyanid (um Schwermetalle zu entfernen) und aktivierter Holzkohle gereinigt. Die chirale Reinheit oder der enantiomere Überschuss oder andere Eigenschaften, wie die Farbe und der Geruch, der so hergestellten S-Milchsäure sind nicht bekannt (vgl. H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, Seiten 347–350 (1990)).
Kristalline (S)-Milchsäure wurde, zum Beispiel, von Fluka und Sigma mit Reinheiten von höher als 99 % vermarktet (vgl. zum Beispiel M.L. Buszko, E.R. Andrew, Mol. Phys. 76, 83–87 (1992) und T.S. Ing, A.W. Yu, V. Nagaraja, N.A. Amin, S. Ayache, V.C. Gandhi, J.T. Daugirdas, Int. J. Artif. Organs 17, 70–73 (1994)). Kristalline (S)-Milchsäure mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gew.-% ist aus dem EP-A-563,455 (vgl. Beispiel 1) bekannt. Die Kristallstruktur von Milchsäure ist in A. Schouten, J.A. Kanters, J. van Krieken, J. Mol. Struct. 323, 165–168 (1994) beschrieben.
Milchsäure kann auch auf eine synthetische Weise erhalten werden. Das ist bekannt. Das Produkt des synthetischen Herstellungsverfahrens ist jedoch ein racemisches Gemisch, welches demgemäß (S)-Milchsäure und (R)-Milchsäure in gleichen Mengen enthält. Es trifft zu, dass die getrennten Enantiomere durch bekannte Verfahren, wie eine Technik zur Auftrennung von Diastereomeren, wobei ein Enantiomeres als ein Salz auskristallisiert und dieses Salz dann wieder zurück zu der enantiomeren Milchsäure umgewandelt wird, getrennt werden können, aber das schließlich erhaltene enantiomere Produkt enthält unvermeidlich noch wesentliche Mengen des anderen Enantiomers.
In der europäischen Patentanmeldung 552,255 wird berichtet, dass Glycolsäure mit industrieller Qualität durch Einbringen einer Lösung davon in eine Gefrierkammer auskristallisieren kann, wobei Kristalle gebildet werden, die abfiltriert werden. Es ist klar, dass ein solches Verfahren zur Durchführung in einem industriellen Maßstab ungeeignet ist. Ein solches Verfahren wird auch in DE-A-2,810,975 angewendet.
In WO 00/56693, veröffentlicht am 28.9.2000, ist ein Verfahren zur Reinigung von Milchsäure in einem industriellen Maßstab beschrieben, wobei das Verfahren die Schritte einschließt: (a) die Destillation unter vermindertem Druck einer konzentrierten Milchsäurelösung mit einem gesamten Säuregehalt von mindestens 95 Gew.-% und einem Gehalt an monomerer Milchsäure von mindestens 80 Gew.-%, berechnet in Form von konzentrierter Milchsäurelösung, und mit einem Verhältnis der Enantiomere der Milchsäure, der nicht gleich 1 ist, und (b) Unterwerfen der destillierten Milchsäurelösung einer Kristallisation unter Bildung von reiner Milchsäure, wobei die reine Milchsäure einen gesamten Säuregehalt von mindestens 99 Gew.-%, einen Gehalt an monomerer Milchsäure von mindestens 98 Gew.-%, eine chirale Reinheit von 99 % oder mehr, berechnet in Form der gesamten Menge von reiner Milchsäure, eine Farbe von nicht mehr als 10 APHA-Einheiten und einen annehmbaren Geruch aufweist.
Die Nachteile des Verfahrens gemäß WO 00/56693 bestehen darin, dass die Ausbeute, obwohl sie in relativem Maßstab nicht schlecht ist, verbessert werden kann, dass das Verfahren eine große Energiemenge benötigt und dass eine relativ große Menge an Säure destilliert werden muss.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Lösung dieser Probleme und sie betrifft deshalb ein Verfahren zur Reinigung einer α-Hydroxysäure in industriellem Maßstab (d. h. einem Maßstab von mindestens 1000 Tonnen pro Jahr), bei welchem eine α-Hydroxysäure mit einer Farbe (frisch) von nicht mehr als 10000 APHA-Einheiten (a) einem Kristallisationsschritt und darauf folgend (b) einem Destillationsschritt unterzogen wird.
Es wird für einen Fachmann verständlich sein, dass das erfindungsgemäße Verfahren zwei oder mehr Kristallisationsschritte und/oder zwei oder mehr Destillationsschritte umfassen kann. Gemäß der Erfindung jedoch wird bevorzugt, dass nur ein Kristallisationsschritt durchgeführt wird, da andernfalls der Energievorteil geringer sein wird.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen in einem relativ geringen Energieverbrauch. Das ist hauptsächlich der Tatsache zu verdanken, dass während der Kristallisation eine relativ große Menge von Verunreinigungen entfernt wird und ein Produkt erhalten wird, das wenig Wasser, im allgemeinen weniger als 1 Gew.-%, berechnet auf das gesamte Produkt, enthält, sodass es leicht destilliert (nur nach dem Schmelzen) werden kann. Außerdem ist die Menge an Material, welches für eine gleiche Menge des Endprodukts destilliert werden muss, viel kleiner.
Eine α-Hydroxysäure bedeutet eine Carbonsäure, die mit einer Hydroxygruppe an dem α-Kohlenstoffatom substituiert ist. Die allgemeine Formel für eine α-Hydroxysäure ist deshalb:
wobei R ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₅-Alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe), einen C₆-C₁₂-Arylrest oder einen heterocyclischen Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet. Die α-Hydroxysäure gemäß der Erfindung ist vorzugsweise Milchsäure (R bedeutet eine Methylgruppe) oder Glycolsäure (R bedeutet ein Wasserstoffatom) und ist insbesondere Milchsäure.
Das Material für das Verfahren ist vorzugsweise durch eine Farbe (frisch) von nicht mehr als 7500 APHA und insbesondere von nicht mehr als 5000 APHA, einen gesamten Säuregehalt von mindestens 70 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Material, und einen Gehalt an freier Säure von mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Material, gekennzeichnet. Wenn die α-Hydroxysäure Milchsäure ist, hat das Material vorzugsweise einen gesamten Säuregehalt von mindestens 80 Gew. % und einen Gehalt an freier Säure von mindestens 70 Gew.-%. Das Material ist außerdem durch einen Gesamtstickstoffgehalt von nicht mehr als 10000 ppm, vorzugsweise nicht mehr als 5000 ppm, und eine Gesamtmenge von restlichen Zuckern (vorwiegend Polysacchariden) von nicht mehr als 20000 ppm, vorzugsweise nicht mehr als 10000 ppm, gekennzeichnet, wobei alle Mengen, die hier angegeben sind, sich auf das gesamte Material beziehen. Die chirale Reinheit des Materials ist, wenn es geeignet ist, mindestens 90 % und vorzugsweise mindestens 95 %.
Der gesamte Säuregehalt (TA) ist der Säuregehalt nach der Verseifung von intermolekularen Esterbindungen mit einem Basenüberschuss und er wird durch Rücktitration mit Säure bestimmt. Der gesamte Säuregehalt gibt demgemäß die Menge von monomerer, dimerer und polymerer Milchsäure an. Der Gehalt an freier Säure (FA) wird durch direkte Titration mit einer Base, d. h. vor der Verseifung der intermolekularen Estergruppen, bestimmt. Der Gehalt an monomerer Milchsäure (MM) ist hier, wie folgt, definiert: MM = TA – 2 × (TA – FA)mit der Maßgabe, dass TA – FA < 10% ist. Das bedeutet, dass nicht sehr viel dimere oder polymere Milchsäure vorhanden sein kann. Es wird auch angenommen, dass die nicht-monomere Milchsäure in Form von Lactoylmilchsäure (dimer) vorliegt.
Die chirale Reinheit (für einen Überschuss des (S)-Isomers) ist hier, wie folgt, definiert: Chirale Reinheit = 100 % × {((S)-Isomer)/((R)-Isomer + (S)-Isomer)}
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können im Prinzip die bekannten Kristallisationsverfahren angewendet werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist die Schmelzkristallisation (oder Kühlkristallisation), wobei das kondensierte, flüssige Konzentrat oder Destillat, welches, zum Beispiel, (S)- oder (R)-Milchsäure in einem geschmolzenen Zustand enthält, direkt gekühlt wird, sodass die (S)- oder (R)-Milchsäure auskristallisiert. Es wird bevorzugt, die Temperatur, bei welcher die Kristallisation erfolgt (die Kristallisationstemperatur), so tief wie möglich zu halten, sodass die Bildung von Oligomeren und Polymeren der α-Hydroxysäure so stark wie möglich eingeschränkt wird. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Konzentrat verwendet, da die Herstellung eines Destillats hinsichtlich der Verfahrensenergie ungünstig ist.
Die Schmelzkristallisation ist ein Verfahren, bei dem ein kristallines Material aus einer Schmelze des Materials, das kristallisieren soll, erhalten wird. Diese Technik ist, zum Beispiel, ausführlich in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4. Auflage, Teil 7, Seiten 723–727 (1993); in J.W. Mullin, "Crystallization", 3. verbesserte Auflage, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und in J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994) beschrieben. Der hauptsächliche Vorteil der Schmelzkristallisation im Vergleich zur Destillation besteht darin, dass viel weniger Energie benötigt wird, da die Schmelzenthalpie von organischen Verbindungen im allgemeinen kleiner ist, als die Verdampfungsenthalpie. Dieser Vorteil tritt auch bei anderen Kristallisationsverfahren ein, da die Kristallisationsenthalpie gewöhnlich kleiner als die Verdampfungsenthalpie ist. Ein weiterer Vorteil der Schmelzkristallisation im Vergleich zur Destillation ist außerdem, dass das Verfahren im allgemeinen bei einer viel tieferen Temperatur durchgeführt werden kann – was vorteilhaft ist, wenn die organische Verbindung thermisch nicht stabil ist.
Die Schmelzkristallisation kann mit Hilfe einer Suspensionskristallisation oder einer Schichtkristallisation, falls nötig in Kombination mit einer Waschsäule oder einer Zentrifuge oder einer anderen Reinigungstechnik, durchgeführt werden. Beispiele für eine geeignete Ausrüstung und für die Verfahren sind in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4. Auflage, Teil 7, Seiten 723–727 (1993), in J. W. Mullin, "Crystallization", 3. verbesserte Auflage, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994) beschrieben.
Es wurde auch gefunden, dass die Kristallisation einer wässrigen Lösung sehr gute Ergebnisse liefert. Bei dieser Kristallisationsbehandlung wird, zum Beispiel, eine konzentrierte Milchsäurelösung mit Wasser verdünnt und diese Lösung wird dann einem oder mehreren Kühlungs- und/oder Verdampfungs-Kristallisationsschritten unterworfen. Bei diesen Verfahren wird das Konzentrat oder das Destillat direkt gekühlt (Kühlkristallisation) oder durch Verdampfung von Wasser konzentriert (Verdampfungskristallisation). Die treibende Kraft für die Kristallisation bei dem Verfahren der Kühlkristallisation ist das Zustandebringen einer Übersättigung in der konzentrierten Milchsäurelösung durch Herabsetzen der Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung. Als ein Ergebnis der tieferen Temperatur der Lösung nimmt die Löslichkeit ab und es tritt eine Übersättigung ein.
Die treibende Kraft zur Kristallisation bei dem Verfahren der Verdampfungskristallisation ist das Zustandebringen einer Übersättigung, zum Beispiel, bei einer konzentrierten Milchsäurelösung durch Verdampfen von Wasser, für das Wärme zugeführt werden muss, um die Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung konstant zu halten. Die Kristallisationswärme wird auf diese Weise wirksam durch Kühlen beziehungsweise durch Verdampfung von Wasser entfernt. Die Kristallisation der Milchsäure erfolgt dann während der Kühlung beziehungsweise der Verdampfung von Wasser.
Ein anderes sehr geeignetes Kristallisationsverfahren ist die adiabatische Kristallisation, wobei die treibende Kraft zur Kristallisation das Zustandebringen einer Übersättigung, zum Beispiel, in einer konzentrierten Milchsäurelösung durch Verdampfung von Wasser ohne Wärmezufuhr ist. Die Verdampfung von Wasser hat zwei Wirkungen: (a) die Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung sinkt und (b) die Konzentration der Säure steigt. Beide Wirkungen führen zu einer Abnahme der Löslichkeit und einer Erhöhung der Übersättigung.
Die Kristallisationsschritte werden erfindungsgemäß vorzugsweise durch eine adiabatische Kristallisation oder Kühlkristallisation, insbesondere durch eine adiabatische Kristallisation, durchgeführt. Vorzugsweise werden Kristallkeime zu dem Material bei den Kristallisationen zugegeben. Wenn bei der Kristallisation ein Lösungsmittel verwendet wird, so ist das vorzugsweise Wasser.
Die α-Hydroxysäure, die auskristallisiert ist, kann dann nach bekannten Verfahren für die Fest-Flüssig-Trennung von der zurückbleibenden Flüssigkeit oder von der Stammlösung getrennt werden.
Beispiele für geeignete Trennungsverfahren zur Trennung der Kristalle der α-Hydroxysäure von der Stammlösung sind Zentrifugieren, Dekantieren, Filtrieren, Trennung mit Hilfe einer oder mehrerer Waschsäulen oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser Verfahren. Im Zusammenhang mit der Erfindung wurde gefunden, dass das Zentrifugieren und die Trennung mit einer oder mit mehreren Waschsäulen besonders geeignet ist.
Die erhaltenen Stammlösungen enthalten noch beträchtliche Mengen an α-Hydroxysäure. Für eine optimale Verfahrensdurchführung wird deshalb bevorzugt, diese Stammlösungen in das Verfahren zurückzubringen.
Der Destillationsschritt wird unter vermindertem Druck unter Verwendung einer α-Hydroxysäure mit einem gesamten Säuregehalt von mindestens 95 Gew.-%, einem Gehalt an monomerer α-Hydroxysäure von mindestens 80 Gew.-% und einem Wassergehalt von höchstens 2 Gew.-%, berechnet auf die α-Hydroxysäure, durchgeführt. Das Verhältnis zwischen den Enantiomeren der α-Hydroxysäure ist, falls anwendbar, vorzugsweise nicht gleich 1.
Bei der erfindungsgemäßen Destillation wird eine α-Hydroxysäure mit einem gesamten Säuregehalt von mindestens 98 Gew. %, vorzugsweise mindestens 99 Gew.-%, wobei die α-Hydroxysäure mindestens 95 Gew.-% monomere α-Hydroxysäure, berechnet auf das Konzentrat der Milchsäure enthält, und ein Destillationsrückstand gebildet. Die destillierte α-Hydroxysäure enthält vorzugsweise mindestens 98,5 Gew.-% monomere α-Hydroxysäure. Die chirale Reinheit der α-Hydroxysäure, falls anwendbar, ist vorzugsweise 90 % oder größer, stärker bevorzugt 95 % oder größer und insbesondere 99 % oder größer.
Im Zusammenhang mit der Erfindung bedeutet "verminderter Druck" einen Druck im Bereich von 0,1 bis 20 mbar, insbesondere von 0,2 bis 10 mbar. Die Temperatur während der Destillation unter vermindertem Druck beträgt vorzugsweise 100 bis 200°C, insbesondere 110 bis 140°C.
Verunreinigungen mit einem hohen Siedepunkt werden durch die Destillation unter vermindertem Druck entfernt, da die α-Hydroxysäure als das Kopfprodukt erhalten wird. Erfindungsgemäß wird die Destillation unter vermindertem Druck insbesondere mit Hilfe eines Kurzweg-Destillators durchgeführt. Die Destillation unter vermindertem Druck kann auch bei einem Druck von 0,1 bis 20 mbar, insbesondere von 2 bis 10 mbar, und bei einer Temperatur von 100° bis 200°C, insbesondere bei einer Temperatur von 110° bis 140°C, durchgeführt werden, wobei die α-Hydroxysäure vorzugsweise durch eine Dünnschichtverdampfung in die Dampfphase gebracht wird und dann wird der Dampf einer Destillationssäule zugeführt. Bei dem Verfahren erfolgt die Trennung in zwei Fraktionen unter Rückfluss, wobei das Kopfprodukt mindestens 98 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 99 Gew.-%, an der gesamten Säure enthält und der Rückstand enthält restliche Zucker und polymere α-Hydroxysäure. Das Kopfprodukt enthält mindestens 95 Gew.-% monomere α-Hydroxysäure, berechnet auf das Konzentrat der α-Hydroxysäure. Das Kopfprodukt enthält vorzugsweise mindestens 99,5 Gew.-% monomere α-Hydroxysäure. Die chirale Reinheit des Kopfprodukts ist vorzugsweise 90 % oder höher, stärker bevorzugt 95 % oder höher und insbesondere 99 % oder höher. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Dünnschichtverdampfung durch eine Schmierfilmverdampfung, Dünnschichtverdampfung und/oder Fallfilmverdampfung, wobei die Destillationssäule oder die Säulen eine Bodenzahl von 1 bis 10 haben. Der Destillationsschritt (a) sichert, dass die α-Hydroxysäure von Komponenten wie restlichen Zuckern und polymerer α-Hydroxysäure und von den Komponenten, die der unreinen α-Hydroxysäure eine Farbe verleihen, getrennt wird. Diese Komponenten oder Verunreinigungen haben einen Siedepunkt, welcher höher ist als der der α-Hydroxysäure.
Nach dem Isolieren wird die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene α-Hydroxysäure direkt in einem geeigneten Lösungsmittel, gewöhnlich Wasser, gelöst, um zu verhindern, dass eine Koagulation der hygroskopischen α-Hydroxysäure eintritt. Die Konzentration der so erhaltenen Lösung der α-Hydroxysäure kann im Prinzip jede gewünschte Konzentration sein. In der Praxis wird die Konzentration gewöhnlich von 30 bis 95 % variieren. Konzentrationen, die gewöhnlich auf dem Markt angeboten werden, enthalten 80–90 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von α-Hydroxysäure oder einer Lösung von α-Hydroxysäure mit einer chiralen Reinheit von mindestens 99 % und einer Färbung von nicht mehr als 10 APHA-Einheiten, wobei die α-Hydroxysäure oder die Lösung der α-Hydroxysäure, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, einen annehmbaren Geruch hat. Im Falle einer Lösung einer α-Hydroxysäure ist das Lösungsmittel vorzugsweise Wasser. Die chirale Reinheit ist vorzugsweise mindestens 99%-ig, insbesondere mindestens 99,5%-ig, was einem 99%-igen enantiomeren Überschuss (ee) oder größer entspricht. Am stärksten bevorzugt ist die chirale α-Hydroxysäure oder die Lösung davon, wobei die chirale Reinheit mindestens 99,8 % (d. h. mindestens 99,6 % ee) beträgt.
Die α-Hydroxysäure oder die Lösung der α-Hydroxysäure entspricht auch den nachstehenden Anforderungen:

• Alkoholgehalt: nicht größer als 250 ppm (der Alkohol ist Methanol, Ethanol oder ein anderer Alkohol, als Alkohol als solcher oder in Form eines Lactats).
• Gesamtgehalt an Stickstoff nicht größer als 5 ppm.
• Gesamtgehalt an Zucker: nicht größer als 100 ppm.
• Gesamtgehalt an Polysacchariden: nicht größer als 100 ppm.
• Organische Säuren (andere als Milchsäure): nicht mehr als 250 ppm.

Was den Geruch betrifft, weist die α-Hydroxysäure oder die Lösung der α-Hydroxysäure eine beträchtliche Verbesserung zur Anwendung in Lebensmitteln auf und sie besitzt eine größere chemische Reinheit als die Produkte gemäß dem Stand der Technik.
Wenn die erfindungsgemäße α-Hydroxysäure eine chirale Substanz ist, kann sie sowohl eine (S)-α-Hydroxysäure als auch eine (R)-α-Hydroxysäure, abhängig von dem Mikroorganismus, welcher bei der Fermentierung verwendet wird, sein.
Wegen ihrer großen chiralen Reinheit können sowohl die (S)-α-Hydroxysäure als auch die (R)-α-Hydroxysäure oder die Lösungen davon als sehr geeignet für chirale Synthesen angewendet werden. Die chiral reine (S)-α-Hydroxysäure oder die Lösungen davon sind auch für Anwendungen in Arzneimitteln sehr geeignet.
Die Erfindung wird nun durch das nachstehende Beispiel veranschaulicht.
Beispiel
(S)-Milchsäure mit den nachstehenden Eigenschaften wurde als Ausgangsmaterial verwendet:
Bei einem ersten Kristallisationsschritt wurde ein doppelwandiges 2,7 Liter Gefäß mit einem Thermostatbad verbunden und es wurden 2045 g des vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterials in das Gefäß eingebracht. Die Säure wurde unter Rühren auf 40°C gekühlt und mit 0,4 g einer Suspension geimpft, welche Kristallkeime enthielt. Dann wurde die Säure innerhalb von 5 Stunden gemäß einem linearen Kühlprogramm von 40° auf 30°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle waren stabförmig und es wurden viele kleine Teilchen gebildet. Nach 5 Stunden betrug die Temperatur des Thermostatbades 30°C und die Temperatur der Kristallsuspension der Säure betrug 31,9°C. Die Suspension wurde zentrifugiert (mit einer Sieva-Laboratoriumszentrifuge, Hermle). Es wurden 831 g Kristalle und 1061 g Stammlösung erhalten (46%-ige Ausbeute, berechnet auf Milchsäure). Einige Kristalle aus der Kristallisation wurden in Wasser gelöst (90%-ige Lösung) und die Lösung wurde analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
Eine Menge von 125 g der vorstehend erhaltenen Kristalle wurde in einem Mikrowellenofen geschmolzen und die Flüssigkeit wurde in einen Kurzweg-Destillator (KDL-4) eingebracht. Die Bedingungen waren wie folgt: Ölbadtemperatur 120°C, Beschickungsgeschwindigkeit 15 ml/min, Druck etwa 1 mbar, Rotorgeschwindigkeit 250 p.m., das Kühlwasser war Leitungswasser.
Es wurden 94,4 g Destillat und 13,3 g Rückstand erhalten. Das Destillat wurde mit Wasser auf eine 90%-ige Lösung verdünnt und die Lösung auf die Farbe analysiert. Farbe (frisch): 6 APHA. Farbe (nach dem Erwärmen): 5 APHA.

Claims

Verfahren zum Reinigen einer α-Hydroxysäure in industriellem Maßstab, wobei eine α-Hydroxysäure mit einer Farbe (frisch) von nicht mehr als 10000 APHA-Einheiten (a) einem Kristallisationsschritt und darauf folgend (b) einem Destillationsschritt unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die α-Hydroxysäure Milchsäure oder Glycolsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die α-Hydroxysäure Milchsäure ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (a) zwei Kristallisationsschritte umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Kristallisationsschritte in einer Vorrichtung durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (a) in einer Kühl-Kristallisationsvorrichtung, einer Schmelz-Kristallisationsvorrichtung, einer Verdampfungs-Kristallisationsvorrichtung und/oder einer adiabatischen Kristallisationsvorrichtung durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Produktstrom von Schritt (a) durch Fest-Flüssig-Trennung, vorzugsweise Zentrifugieren oder mit Hilfe einer oder mehrerer Waschsäulen, in eine Stammlösung und α-Hydroxysäurekristalle getrennt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (b) in einem oder mehreren Fallfilmverdampfern und/oder Dünnschichtverdampfern und/oder Schmierfilmverdampfern durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (b) in einem Kurzweg-Destillator durchgeführt wird.