ES2260297T3 - Metodo para la purificacion de alfa-hidroxiacidos a escala industrial. - Google Patents
Metodo para la purificacion de alfa-hidroxiacidos a escala industrial.Info
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Abstract
Método para la purificación de un alfa-hidroxiácido en una escala industrial, donde un alfa-hidroxiácido con un color (fresco) de no más de 10.000 unidades APHA está sometido a (a) una fase de cristalización seguida de (b) una fase de destilación.
Description
Método para la purificación de
\alpha-hidroxiácidos a escala industrial.
La presente invención se refiere a un método
para la purificación de \alpha-hidroxiácidos, en
particular ácido láctico o ácido glicólico, a escala industrial. Con
este método se pueden obtener productos con la pureza quiral
máxima.
El ácido láctico normalmente se comercializa
como una solución diluida o concentrada, ya que el ácido láctico
tiene una tendencia fuerte a formar ésteres intermoleculares (ácido
láctico dimérico y polimérico). Además, el ácido láctico (incluso
el ácido láctico muy puro) es fuertemente higroscópico. La
purificación del ácido láctico (la mezcla racémica y en particular
los enantiómeros de ácido láctico) a escala industrial es un
proceso complicado y difícil según la técnica precedente.
Es conocido el hecho de cómo producir ácido
láctico, o ácido 2-hidroxipropiónico, de una manera
fermentativa. En general, la producción fermentativa de ácido
láctico incluye en primer lugar una fase de fermentación en la cual
un sustrato conteniendo carbohidrato como la glucosa o sacarosa es
convertido en ácido láctico por un microorganismo adecuado. Los
microorganismos conocidos productores de ácido
(S)-láctico son varias bacterias del género
Lactobacillus, tales como Lactobacillus casei por ejemplo.
Otros microorganismos son también conocidos los cuales producen
ácido R-láctico de forma selectiva. El producto de
fermentación acuosa es luego procesado para obtener ácido láctico.
La vía de tratamiento industrial usual generalmente consiste en la
separación de la biomasa seguida de la acidificación, purificación
y concentración.
En el caso del ácido (S)-láctico
el ácido láctico obtenido de esta manera es lo bastante puro como
para ser procesado en alimentos para el consumo humano. El ácido
(S)- o (R)-láctico que es en última instancia
obtenido por este método usual puede tener una pureza enantiomérica
del 98% o incluso más (es decir, el 98% o más del ácido láctico
presente consiste en el enantiómero (S) o (R)). El producto además
contiene azúcares residuales, no obstante. El producto es también
de color amarillo y al calentarse éste se vuelve de marrón a negro
a través de la descomposición de las impurezas. Además, en el caso
del ácido S-láctico, las propiedades organolépticas
a menudo dejan mucho que desear. El enantiómero de ácido láctico es
por lo tanto moderadamente adecuado para la aplicación en
alimentos, pero en conjunto no es adecuado para aplicaciones
farmacéuticas y para la síntesis de compuestos quirales.
La pureza del producto puede ser aumentada por
esterificación seguida de hidrólisis, por lo tanto es adecuada para
aplicaciones farmacéuticas. Como resultado de esta
esterificación/hidrólisis, no obstante, la pureza enantiomérica
disminuye y el ácido láctico además contiene una pequeña cantidad
del alcohol que ha sido usado en la esterificación. Ejemplos de
otros métodos para la purificación del ácido láctico incluyen el
hecho de someter las soluciones acuosas de ácido láctico a una o
más extracciones, a fases de destilación (por vapor) y/o de
evaporación, a fases de electrodiálisis y cristalizaciones (ver por
ejemplo Ullmanns Enzyklopádie der Technischen Chemie, Verlag Chemie
GmbH, Weinheim, cuarta edición, parte 17, páginas
1-7 (1979); H. Benninga, "History of Lactic Acid
Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht - Boston - London
(1990); C. H. Holten, "Lactic Acid; Properties and Chemistry of
Lactic Acid and Derivatives", Verlag Chemie GmbH, Weinheim
(1971); The Merck Index, Merck & Co., Inc., decimoprimera
edición, página 842 (1959); Römmp Chemie Lexikon, G. Thieme Verlag,
Stuttgart y New York, novena edición, parte 4, páginas
2792-2893 (1991) y las solicitudes de Patente
holandesas 1013265 y 1013682.
En la Patente alemana 593,657 (concedida el 15
Febrero 1934) se describe un experimento de laboratorio donde una
solución acuosa de ácido láctico, que contenía un exceso del
componente S y prácticamente ningún ácido láctico anhidro, fue
concentrada mediante una técnica de evaporación de película fina,
si fuera necesario a presión reducida. La solución de ácido láctico
concentrado fue luego rápidamente enfriada, con formación de
cristales. Después, los cristales fueron separados del líquido
madre, lavados con éter y recristalizados reiteradamente a partir
de acetato de etilo o cloroformo o un disolvente comparable hasta
que los cristales mostraron un punto exacto de fusión de 53ºC. La
pureza quiral o el exceso enantiomérico y el color no están
proporcionados.
En H. Borsook, H. M. Huffman,
Y-P. Liu, J. Biol. Chem. 102.449-460
(1933) se describe un experimento de laboratorio donde una mezcla
acuosa, que contenía un 50 por ciento de ácido láctico con un
exceso de ácido S-láctico, el 30 por ciento de
ácido láctico anhidro y dímero de ácido láctico y 15 por ciento de
agua, fue sometido a destilación fraccionada a aproximadamente 0.13
mbar y 105ºC. La fracción media fue luego destilada nuevamente y
después enfriada en un baño de hielo/sal con formación de una masa
de cristales sólidos. Se dice que la destilación tiene que ser
realizada con cantidades pequeñas, porque con cantidades más
grandes hay una pérdida importante de producto como resultado del
largo tiempo de calentamiento. La masa de cristales sólidos fue
luego recristalizada tres veces a partir de un volumen igual de
iguales cantidades de dietil éter y diisopropil éter, y los
cristales fueron aislados y secados a la temperatura ambiente en un
secador de vacío. De esta manera fue posible obtener ácido
(S)-láctico con un punto de fusión de
52.7-52.8ºC que contenía menos del 0.1 por ciento de
impurezas como agua, ácido láctico anhidro o dímero de ácido
láctico. La pureza quiral o el exceso enantiomérico y el color del
ácido S-láctico no están proporcionados.
En L.B. Lockwood, D.E. Yoder, M. Zienty, Ann.
N.Y. Acad. Sci. 119;854 (1965) la destilación y cristalización del
ácido láctico a una escala de laboratorio está también descrita, el
punto de fusión del ácido láctico ópticamente puro obtenido siendo
de 54ºC. El color no está proporcionado.
En 1934 la cristalización del ácido láctico fue
investigada por Boehringer Ingelheim, pero no se encontró que este
método diera buenos resultados, debido a problemas con la
purificación y el tratamiento posterior. Después de la Segunda
Guerra Mundial, no obstante, resultó que Boehringer Ingelheim fue
capaz de producir ácido láctico para aplicaciones farmacéuticas a
una escala de aproximadamente 12 a 15 toneladas por mes, con un
rendimiento de aproximadamente el 77 al 86 por ciento. En este
proceso una solución acuosa de ácido láctico fue purificada
mediante destilación por vapor a presión reducida (aproximadamente
13 mbar), seguido de la cristalización a -25ºC, tras lo cual los
cristales fueron disueltos en agua y la solución fue tratada con
hexacianoferrato de potasio (para eliminar los metales pesados) y
carbón activo. La pureza quiral o el exceso enantiomérico u otras
propiedades tales como el color y olor del ácido
S-láctico producido de esta manera no son conocidos
(ver H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer
Academic Publishers, Dordrecht - Boston - London, páginas
347-350 (1990)).
El ácido (S)-láctico cristalino
ha sido comercializado por, por ejemplo, Fluka y Sigma con purezas
superiores al 99% (ver por ejemplo M.L. Buszko, E.R. Andrew, Mol.
Phys. 76, 83-87 (1992) y T.S. Ing, A.W. Yu, V.
Nagaraja, N. A. Amin, S. Ayache, V. C. Gandhi, J. T. Daugirdas,
Int. J. Artif. Organs 17, 70-73 (1994)). El ácido
S-láctico cristalino con un contenido de agua
inferior al 1 por ciento en peso es conocido por EP A 563.455 (ver
Ejemplo 1). La estructura cristalina del ácido láctico está
descrita en A. Schouten, J.A. Kanters, J. van Krieken, J. Mol.
Struct. 323;165-168 (1994).
El ácido láctico puede también ser obtenido de
una manera sintética. Esto se conoce. El producto del método de
producción sintética, no obstante, es una mezcla racémica que de
este modo contiene ácido (S)-láctico y ácido
(R)-láctico en iguales cantidades. Es cierto que los
enantiómeros separados pueden ser separados mediante técnicas
conocidas, tales como técnicas de separación de diastereoisómeros,
donde uno de los enantiómeros cristaliza como una sal y esta sal es
luego convertida de nuevo al ácido láctico enantiomérico, pero el
producto enantiomérico finalmente obtenido inevitablemente seguirá
conteniendo cantidades significantes del otro enantiómero.
En la Solicitud de Patente Europea 552.255 se
dice que el ácido glicólico de calidad industrial puede ser
cristalizado poniendo una solución de este en un congelador, dando
lugar a cristales que son filtrados. Será evidente que este método
es inadecuado para ser realizado a una escala industrial. Este
método es también aplicado en DE A 2.810.975.
En WO 00/56693, publicada el 28.09.00, se
describe un método para la purificación de ácido láctico a una
escala industrial, el método implica: (a) la destilación bajo
presión reducida de una solución de ácido láctico concentrado con
un contenido de ácido total de al menos el 95% en peso y un
contenido de ácido láctico monomérico de al menos el 80% en peso,
calculado en cuanto a la solución de ácido láctico concentrado, y
con una proporción de los enantiómeros de ácido láctico no igual a
1, y (b) someter la solución de ácido láctico destilado a
cristalización, con formación de ácido láctico puro, done el ácido
láctico puro tiene un contenido de ácido total de al menos el 99% en
peso, un contenido de ácido láctico monomérico de al menos el 98%
en peso, una pureza quiral del 99% o más, calculada en cuanto a la
cantidad total de ácido láctico puro, un color de no más de 10
unidades APHA y un olor aceptable.
Las desventajas del método según WO 00/56693 son
que el rendimiento, aunque no es bajo en términos relativos, puede
ser mejorado, que el método requiere mucho gasto de energía y que
una cantidad relativamente grande de ácido tiene que ser
destilada.
La presente invención tiene como objetivo
resolver estos problemas y en consecuencia se refiere a un método
para la purificación de un \alpha-hidroxiácido a
una escala industrial (es decir una escala de al menos 1000
toneladas per annum), donde un
\alpha-hidroxiácido con un color (fresco) de no
más de 10.000 unidades APHA es sometido a (a) una fase de
cristalización seguida de (b) una fase de destilación.
Será evidente para un experto que el método
según la invención puede comprender dos o más fases de
cristalización y/o dos o más fases de destilación. De acuerdo con
la invención, no obstante, es preferible que se realice sólo una
fase de cristalización, porque de lo contrario la ventaja de
energía sería inferior.
Las ventajas del método según la invención son
un consumo de energía relativamente bajo. Esto se debe
principalmente al hecho de que durante la cristalización una
cantidad relativamente grande de impurezas son eliminadas y se
obtiene un producto que contiene poco agua, generalmente menos del
1% en peso, calculado con respecto al producto entero, de modo que
pueda ser fácilmente destilado (después de sólo de la fusión).
Además, la cantidad de alimento que tiene que ser destilado para
una cantidad igual de producto final es mucho más pequeña.
Un \alpha-hidroxiácido
significa un ácido carbónico que es sustituido con un grupo hidroxi
en el átomo de carbono. La fórmula general de un
\alpha-hidroxiácido es en consecuencia:
donde R es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{5} (preferiblemente un
grupo metilo), un grupo arilo C_{6}-C_{12} o un
grupo cicloalquilo o -arilo heterocíclico. El
\alpha-hidroxiácido según la invención es
preferiblemente ácido láctico (R es metilo) o ácido glicólico (R es
hidrógeno) y es ácido láctico en
particular.
El alimento para el método está preferiblemente
caracterizado por un color (fresco) de no más de 7500 APHA y en
particular de no más de 5000 APHA, un contenido de ácido total de
al menos el 70% en peso, con respecto al alimento entero, y un
contenido de ácido libre de al menos el 60% en peso, con respecto
al alimento entero. Si el \alpha-hidroxiácido es
ácido láctico, el alimento preferiblemente tendrá un contenido de
ácido total de al menos el 80% en peso y un contenido de ácido
libre de al menos el 70% en peso. El alimento está posteriormente
caracterizado por un contenido de nitrógeno total de no más de
10.000 ppm, preferiblemente no más de 5.000 ppm, y una cantidad
total de azúcares residuales (predominantemente polisacáridos) de no
más de 20.000 ppm, preferiblemente no más de 10.000 ppm, donde
todos los contenidos indicados aquí son relativos al alimento
entero. La pureza quiral del alimento, si fuera aplicable, es de al
menos el 90% y preferiblemente al menos del 95%.
El contenido de ácido total (TA) es el contenido
de ácido después de la saponificación de los enlaces estéricos
intermoleculares con una base en exceso y está determinado por
retrotitulación con ácido. El contenido de ácido total por lo tanto
da la cantidad de ácido láctico monomérico, dimérico y polimérico.
El contenido de ácido libre (FA) está determinado por titulación
directa con una base, es decir antes de la saponificación de los
grupos éster intermoleculares. El contenido de ácido láctico
monomérico (MM) está definido aquí como:
MM = TA - 2 x
(TA-FA)
a condición que TA - FA < 10%.
Esto significa que no puede haber mucho ácido láctico dimérico o
polimérico presente. Está también asumido que el ácido láctico no
monomérico esté presente en forma de lactoil ácido láctico
(dímero).
(dímero).
Pureza quiral (para un exceso
(S)-isómero) está aquí definida como:
Pureza quiral =
100% x {((S)-isómero)/((R)-isómero +
(S)-isómero)}
Las técnicas de cristalización conocidas pueden
en principio ser aplicadas en el método según la presente invención.
Un ejemplo de esta técnica es la cristalización por fusión (o
cristalización por enfriamiento), donde el producto condensado,
concentrado líquido o destilado, que por ejemplo contiene ácido
(S)- o (R)-láctico en un estado fundido, está
directamente enfriado, de modo que el ácido (S)- o
(R)-láctico cristaliza. Es preferible mantener la
temperatura en la que ocurre la cristalización (la temperatura de
cristalización) lo más baja posible, así la formación de oligómeros
y polímeros del \alpha-hidroxiácido es lo más
limitada posible. De acuerdo con la invención se usa
preferiblemente un concentrado, puesto que la preparación de un
producto destilado es desfavorable en cuanto a la energía del
proceso.
La cristalización por fusión es un proceso donde
se obtiene un material cristalino de una fusión del material por
cristalizar. Esta técnica está por ejemplo descrita con detalle en
Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology,
cuarta edición, parte 7, páginas 723-727 (1993), en
J.W. Mullin, "Crystallization", tercera edición corregida,
Butterworth-Heinemann Ltd., páginas
309-323 (1993) y en J. Ullrich y B. Kallies, Current
Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994).
La ventaja principal de cristalización por
fusión relativa a la destilación es que se requiere mucha menos
energía, porque la entalpía de la fusión de compuestos orgánicos es
generalmente más baja que la entalpía de evaporación. Esta ventaja
también ocurre con otras técnicas de cristalización, porque la
entalpía de cristalización es normalmente más baja que la entalpía
de evaporación. Otra ventaja de la cristalización por fusión
relativa a la destilación es además que el proceso puede efectuarse
generalmente a una temperatura muy inferior - que es ventajoso
cuando el mineral orgánico es térmicamente inestable.
La cristalización por fusión puede llevarse a
cabo con la ayuda de una cristalización de la suspensión o una
cristalización de las capas, si fuera necesario en combinación con
una columna de lavado o un centrifugador, u otra técnica de
purificación. Ejemplos de equipamiento adecuado y procesos están
descritos en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical
Technology, cuarta edición, parte 7, páginas
723-727 (1993), en J.W. Mullin,
"Crystallization", tercera edición corregida,
Butterworth-Heinemann Ltd., páginas
309-323 (1993) y J. Ullrich y B. Kallies, Current
Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994).
También se ha encontrado que la cristalización
de una solución acuosa da muy buenos resultados. En este
tratamiento de cristalización una solución de ácido láctico
concentrada es por ejemplo diluida con agua y ésta es luego
sometida a uno o más enfriamientos y/o fases de cristalización por
evaporación. En estas técnicas el producto concentrado o destilado
es directamente enfriado (cristalización por enfriamiento) o
concentrado por evaporación del agua (cristalización por
evaporación). La fuerza de transmisión para la cristalización en la
técnica de cristalización por enfriamiento es el resultado de la
sobresaturación en la solución de ácido láctico concentrado
reduciendo la temperatura de la solución de ácido láctico
concentrado. Como resultado de la temperatura inferior de la
solución, la solubilidad se reduce y se produce la
sobresaturación.
La fuerza motriz para la cristalización en la
técnica de cristalización por evaporación es el resultado de la
sobresaturación en, por ejemplo, una solución de ácido láctico
concentrado por evaporación del agua, para lo cual se debe
suministrar calor para mantener constante la temperatura de la
solución del ácido láctico concentrado. El calor de cristalización
es así eficazmente eliminado por enfriamiento y evaporación del
agua, respectivamente. La cristalización del ácido láctico ocurre
después durante el enfriamiento y la evaporación del agua,
respectivamente.
Otra técnica de cristalización muy adecuada es
la cristalización adiabática, donde la fuerza de transmisión para
la cristalización es el resultado de la sobresaturación en, por
ejemplo, una solución de ácido láctico concentrado por evaporación
del agua sin suministrar calor. La evaporación del agua tiene dos
efectos: (a) la temperatura de la solución de ácido láctico
concentrado se vuelve inferior y (b) la concentración de ácido
aumenta. Ambos efectos conducen a una reducción de la solubilidad y
a un aumento de la sobresaturación.
Las fases de cristalización son preferiblemente
realizadas según la invención mediante cristalización adiabática o
cristalización por enfriamiento, en particular mediante la
cristalización adiabática. Los cristales semilla son
preferiblemente añadidos al alimento en las cristalizaciones. En
caso de usar un disolvente en la cristalización, este es
preferiblemente agua.
El \alpha-hidroxiácido que es
cristalizado puede después ser separado por los métodos conocidos
para la separación sólido-líquido del líquido
restante, o líquido madre.
Ejemplos de técnicas de separación adecuadas
para separar los cristales de \alpha-hidroxiácido
del líquido madre son centrifugado, decantación, filtración,
separación mediante una o más columnas de lavado, o una combinación
de dos o más de estas técnicas. En el contexto de la invención se
ha descubierto que el centrifugado y separación con una o más
columnas de lavado es particularmente apropiado.
Las soluciones madre que se obtienen además
contienen cantidades considerables de
\alpha-hidroxiácido. Para una gestión óptima del
proceso es por lo tanto preferible alimentar nuevamente estas
soluciones madre en el proceso.
La fase de destilación se realiza bajo presión
reducida, usando un \alpha-hidroxiácido con un
contenido de ácido total de al menos el 95% en peso, un contenido
de \alpha-hidroxiácido monomérico de al menos el
80% en peso y un contenido de agua de como mucho el 2% en peso,
calculado con respecto al \alpha-hidroxiácido. La
proporción entre los enantiómeros de
\alpha-hidroxiácido, si fuera aplicable, es
preferiblemente no igual a 1.
En la destilación según la invención se forma un
\alpha-hidroxiácido con un contenido de ácido
total de al menos el 98% en peso, preferiblemente al menos el 99%
en peso, donde el \alpha-hidroxiácido contiene al
menos el 95% en peso de \alpha-hidroxiácido
monomérico, calculado con respecto al concentrado de ácido láctico,
y un residuo de destilación. El
\alpha-hidroxiácido destilado preferiblemente
contiene al menos el 98.5% en peso de
\alpha-hidroxiácido monomérico. La pureza quiral
del \alpha-hidroxiácido, si fuera aplicable, es
preferiblemente del 90% o superior, más preferiblemente del 95% o
superior, y en particular del 99% o superior.
En el contexto de la invención "presión
reducida" significa una presión en la gama de 0.1 a 20 mbar, en
particular de 0.2 a 10 mbar. La temperatura durante la destilación
bajo presión reducida es preferiblemente de 100 a 200ºC, en
particular de 110 a 140ºC.
Las impurezas con un alto punto de ebullición
son eliminadas mediante la destilación bajo presión reducida,
puesto que el \alpha-hidroxiácido se obtiene como
el producto principal. Según la invención esta destilación bajo
presión reducida se realiza en particular con la ayuda de un
destilador de paso corto. La destilación bajo presión reducida
puede también efectuarse a una presión de 0.1 a 20 mbar, en
particular de 2 a 10 mbar, y a una temperatura de 100º a 200ºC, en
particular una temperatura de 110º a 140ºC, donde el
\alpha-hidroxiácido es preferiblemente llevado a
la fase de vapor mediante evaporación de la película, tras lo cual
el vapor es llevado a una columna de destilación. En este proceso,
la separación en dos fracciones se desarrolla bajo reflujo, con el
producto principal conteniendo al menos el 98% en peso del ácido
total, preferiblemente al menos el 99% en peso, y el residuo
conteniendo azúcares residuales y
\alpha-hidroxiácido polimérico. El producto
principal contiene al menos el 95% en peso de
\alpha-hidroxiácido monomérico, calculado con
respecto al concentrado de \alpha-hidroxiácido.
El producto principal preferiblemente contiene al menos el 99.5% en
peso de \alpha-hidroxiácido monomérico. La pureza
quiral de este producto principal es preferiblemente del 90% o más
alta, más preferiblemente del 95% o más alta, y en particular del
99% o más alta. Según esta forma de realización preferida la
evaporación de la película preferiblemente se desarrolla mediante
evaporación de película agitada, evaporación de película fina y/o
evaporación de película descendente, con la columna de destilación
o columnas teniendo un número de placas entre 1 y 10. La fase de
destilación (a) asegura que el \alpha-hidroxiácido
está separado de componentes tales como azúcares residuales y
\alpha-hidroxiácido polimérico y componentes que
dan un color al \alpha-hidroxiácido impuro. Estos
componentes o contaminantes tienen un punto de ebullición que es
superior al del \alpha-hidroxiácido.
Después del aislamiento, el
\alpha-hidroxiácido que se obtiene por el método
según la presente invención está directamente disuelto en un
disolvente adecuado, normalmente agua, para evitar que se produzca
la coagulación del \alpha-hidroxiácido
higroscópico. La concentración de la solución de
\alpha-hidroxiácido obtenida de esta manera puede
en principio tener cualquier concentración deseada. En la práctica
ésta normalmente variará del 30 al 95%. Las concentraciones que se
encuentran normalmente en el mercado son 80-90%.
El proceso de la invención permite la
preparación de \alpha-hidroxiácido o una solución
de \alpha-hidroxiácido con una pureza quiral de al
menos el 99% y un color de no más de 10 unidades APHA, con el
\alpha-hidroxiácido o la solución de
\alpha-hidroxiácido teniendo un olor aceptable, en
particular para aplicaciones farmacéuticas. En el caso de una
solución de \alpha-hidroxácido el disolvente es
preferiblemente agua. La pureza quiral es preferiblemente al menos
del 99%, en particular al menos del 99.5%, que corresponde a un
exceso enantiomérico (ee) del 99% o mayor. Más preferible es el
\alpha-hidroxiácido quiral, o su solución
derivada, cuya pureza quiral es al menos del 99.8% (es decir al
menos un ee del 99.6%).
El \alpha-hidroxiácido o la
solución de \alpha-hidroxácido también reúne los
requisitos siguientes:
- contenido de alcohol: No más de 250 ppm (el
alcohol es metanol, etanol u otro alcohol, como alcohol como tal o
en forma de lactato).
- nitrógeno total: No más de 5 ppm.
- azúcar total: No más de 100 ppm.
- polisacáridos totales: No más de 100 ppm.
- ácidos orgánicos (distinto del ácido láctico:
No más de 250 ppm.
En cuanto al olor del
\alpha-hidroxiácido o la solución de
\alpha-hidroxiácido posee una mejora considerable
para la aplicación en alimentos y una pureza química mayor que los
productos según la técnica precedente.
Cuando es quiral, el
\alpha-hidroxiácido según la invención puede ser
tanto un S-\alpha-hidroxiácido
como un (R)-\alpha-hidroxiácido,
dependiendo del microorganismo que se utilice en la
fermentación.
Dada su alta pureza quiral tanto el
(S)-\alpha-hidroxiácido como el
(R)-\alpha-hidroxiácido o las
soluciones derivadas pueden de manera muy adecuada ser aplicadas
para la síntesis quiral. El
(S)-\alpha-hidroxiácido
quiralmente puro o soluciones derivadas son también muy adecuados
para ser aplicados en preparaciones farmacéuticas. La invención
está ilustrada ahora por el ejemplo siguiente.
Se usa ácido (S)-láctico con las
propiedades siguientes como material precursor:
| Contenido de ácido total | 95.4% |
| Contenido de ácido libre | 91.1% |
| Color (fresco) | 4850 APHA |
| Nitrógeno total | 1080 ppm |
| Azúcares residuales totales | 6490 ppm |
| Pureza quiral | 99.61% |
\vskip1.000000\baselineskip
En una primera fase de cristalización un
recipiente de 2.7-litros de doble pared fue
conectado con un baño termostato y 2045 g del material precursor
anteriormente descrito fue puesto en el recipiente. El ácido fue
enfriado a 40ºC mientras que se agitaba y se inoculó con 0.4 g de
una suspensión que contenía cristales semilla. El ácido fue luego
enfriado de 40º a 30ºC durante 5 horas conforme a un programa de
enfriamiento lineal. Los cristales formados tenían forma de barras
y se formaron muchas partículas pequeñas. Después de 5 horas la
temperatura del baño termostato fue de 30ºC y la de la suspensión de
cristales del ácido fue de 31.9ºC. La suspensión fue centrifugada
(Sieva laboratory centrifuge, Hermle). 831 g de cristales y 1061 g
de líquido madre fueron obtenidos (rendimiento del 46%, calculado
con respecto al ácido láctico). Algunos cristales de la
cristalización fueron disueltos en agua (90% de la solución) y la
solución fue analizada. Los resultados están mostrados en la tabla
a continuación.
\newpage
| Cristalización | |
| Color (fresco) | 349 APHA |
| Color (después del calentamiento) | 713 APHA |
| Nitrógeno total | 55 ppm |
| Polisacáridos totales | 473 ppm |
| Azúcares residuales totales | 430 ppm |
| Pureza quiral | 99.97% |
Una cantidad de 125 g de los cristales arriba
obtenidos fue derretida en un horno microondas y el líquido fue
puesto en un destilador de paso corto (KDL-4). Las
condiciones fueron las siguientes: Temperatura del baño de aceite
120ºC, nivel de alimento 15 ml/min, presión aproximadamente 1 mbar,
velocidad del rotor 250 r.p.m., el agua para la refrigeración fue
agua corriente.
94.4 g de producto destilado y 13.3 g de residuo
fueron obtenidos. El producto destilado fue diluido con agua hasta
que se obtuvo una solución del 90% y se analizó el color de esta
solución. Color (fresco): 6 APHA. Color (después del
calentamiento): 5 APHA.
Claims (9)
1. Método para la purificación de un
\alpha-hidroxiácido en una escala industrial,
donde un \alpha-hidroxiácido con un color (fresco)
de no más de 10.000 unidades APHA está sometido a (a) una fase de
cristalización seguida de (b) una fase de destilación.
2. Método según la reivindicación 1, donde el
\alpha-hidroxiácido es ácido láctico o ácido
glicólico.
3. Método según la reivindicación 2, donde el
\alpha-hidroxiácido es ácido láctico.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fase (a) comprende dos fases
de cristalización.
5. Método según la reivindicación 4, donde las
fases de cristalización se realizan en un dispositivo.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fase (a) se realiza en un
dispositivo de cristalización por enfriamiento, un dispositivo de
cristalización por fusión, un dispositivo de cristalización por
evaporación y/o un dispositivo de cristalización adiabática.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el flujo del producto de la
fase (a) está separado en un líquido madre y cristales de
\alpha-hidroxiácido mediante separación
sólido-líquido, preferiblemente por centrifugado o
con la ayuda de una o más columnas de lavado.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza en uno o
más evaporadores de película descendente y/o evaporadores de
película fina y/o evaporadores de película agitada.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza en un
destilador de paso corto.
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