CZ214299A3 - Způsob čištění karbazolesterového prekursoru 6-chlor-alfa-methylkarbazol-2-octové kyseliny - Google Patents

Description

Způsob čištění karbazolesterového prekursoru 6-chlor-a-methylkarbazol-2-octové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů čištění organických sloučenin. Jako neomezující příklady těchto sloučenin je možno uvést konečné produkty a meziprodukty, zejména pak meziprodukty, v oboru organické syntézy. Vynález se zejména týká způsobů čištění alkylesterů organických karboxylových kyselin. Vynález se zvláště týká zlepšeného způsobu čištění dialkylesterů s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny pomocí separace fází. Zejména se vynález týká způsobu čištění diethylesteru (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny, který je zde v některých případech označován jako karbazolester. Tohoto pojmu se však také používá jako obecného označení pro všechny dialkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, na něž se způsob podle vynálezu vztahuje.

Dosavadní stav techniky

Karbazolester je výchozí látkou při jednom způsobu výroby karprofenu, vysoce účinného C0X-2-selektivního protizánětlivého léčiva, které bylo úřadem Food and Drug / Administration, Commitee on Veterinary Medicine (FDA/CVM) ve

Spojených státech amerických schváleno pro použití u psů.

• O výchozím karbazolesteru je známo, že potenciálně obsahuje alespoň jednu nečistotu vznikající v jednom stupni příslušného způsobu výroby a může tvořit až 0,9 % hmotnostního výchozího karbazolesteru. Složení této nečistoty je podrobněji diskutováno dále. Způsob čištění podle tohoto vynálezu se • ·

však neomezuje pouze na odstraňování této nečistoty, ale je ho možno použít i na jiné nečistoty. Pro získání konečného produktu, karprofenu, v takové čistotě, aby ho bylo možno použít jako veterinárního léčiva, musí být tyto nečistoty sníženy na minimum.

Zwahlen v US 4 264 500 popisuje způsob výroby 6-chlor-a-methylkarbazol-2-octové kyseliny. Závěrečným meziproduktem pro konečný produkt je diethylester (6-chlor-2karbazolyl)methylmalonové kyseliny, který se podle Zwahlenova popisu na konečný produkt převádí hydrolýzou a dekarboxylací. O stupních konverze se uvádí, že se provádějí alternativně in šitu nebo po izolaci uvedeného závěrečného meziproduktu známým způsobem, například krystalizací.

Zwahlen však nenavrhuje žádný takový způsob čištění tohoto meziproduktu, jaký poskytuje tento vynález, ani způsob dosažení překvapivě vysokých výtěžků, jakých se při způsobu podle našeho vynálezu dosahuje.

Podstata vynálezu

Podle nejširšího aspektu je předmětem vynálezu způsob čištění dialkylesterů s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny obecného vzorce I

kde R_a a R^ musí být stejné a představují každý alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje odstranění alespoň jedné nečistoty z uvedeného esteru v alespoň jednom stupni separace fází, přičemž roz3 • · pouštědlem, kterého se používá pro separaci fází je kyselina octová.

Předmětem vynálezu je dále výše popsaný způsob čištění esteru obecného vzorce I, při němž se tento ester získá v čistotě alespoň 99,80 % hmotnostního, takže množství přítomných nečistot je 0,20 % hmotnostního nebo nižší, kyselinou octovou je ledová kyselina octová udržovaná při teplotě od asi 30 do asi 110°C a separace fází se popřípadě provádí dvakrát nebo vícekrát.

Dále je předmětem vynálezu výše popsaný způsob čištění esteru obecného vzorce I, kde tímto esterem je diethylester, ester obecného vzorce I se získává v čistotě alespoň 99,90 % hmotnostního, takže množství přítomných nečistot je 0,10 % hmotnostního nebo nižší a octovou kyselinou je ledová kyselina octová udržovaná přednostně při teplotě od asi 40 do asi 90°C, výhodněji při asi 45 až asi 75°C a nejvýhodněji při asi 50 až asi 70°C a separace fází se provádí pouze jedenkrát.

V užším, ale neméně přednostním, provedení vynálezu je dialkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny obecného vzorce I, který má být čištěn, přítomen ve formě dispergované pevné látky, amorfní nebo krystalické, která tvoří převážně suspenzi v ledové kyselině octové, v níž je také rozpuštěna.

Uvedené nečistoty mohou v průběhu provádění způsobu výroby uvedeného esteru vznikat přímo nebo nepřímo a mohou obsahovat jednu nebo více výchozích látek, meziproduktů syntézy, reakčních činidel, vedlejších produktů reakce, rozkladných produktů a rozpouštědel, v nichž se provádějí různé reakční stupně tohoto způsobu výroby, nebo nežádoucí • · · · · · ♦ · • · · ·· • · · · · · · analogy strukturně blízce příbuzné esteru obecného vzorce I. Tyto nečistoty mohou zejména vznikat nepřímo, jako důsledek nevhodného provádění daného způsobu výroby nebo jeho provádění za podmínek, které nejsou optimální.

Takové nečistoty také mohou mít nahodilý původ, tj. jejich zdroje nevznikají přímo nebo nepřímo při výrobě esteru obecného vzorce I. Zdrojem těchto nečistot je například kontaminované zařízení, v němž se způsob výroby provádí, kontaminované výchozí látky, rozpouštědla nebo pomocné látky používané při syntéze, kontaminovaná okolní atmosféra, z níž se nečistoty dostávají do reakční směsi. Nečistoty se mohou do esteru obecného vzorce I dostávat také v průběhu skladování nebo manipulace po jeho přípravě.

Ve zvláště přednostním provedení způsobu podle vynálezu, je meziproduktem, který má být čištěn karbazol(diethyl)ester a nečistotou, jíž má být zbaven je dimer vzorce IV

Následuje podrobnější popis vynálezu

Výše popsané dialkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (6-chlor-2-karbazolylJmethylmalonové kyseliny obecného vzorce I • ·

(I) kde R_a a R_b musí být stejné a představují každý alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které mají být čištěny způsobem podle vynálezu, jsou konečným meziproduktem při syntéze karprofenu. Karprofen, jak již bylo uvedeno výše, je schváleným protizánětlivým léčivem, které je zvláště užitečné při léčení bolesti a zánětů u psů.

Je nezbytné, aby R_a a R_b byly stejné a byly zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku. V případě, že by R_a a R^ mohly představovat různé alkylskupiny, například methylskupinu a ethylskupinu, za vzniku směsného diesteru, stal by se uhlík kyseliny malonové centrem chirality, které vedlo ke vzniku (S) a (R) enantiomerů esteru obecného vzorce I. Tento výsledek by dále komplikoval a pravděpodobně zcela zmařil úspěšné čištění esterového prekursoru obecného vzorce I. Bylo by například nutno použít známých postupů separace fází diastereoisomerů vznikajících z racemické směsi kombinací s opticky čistou molekulou, například kyseliny vinné a jejích derivátů.

Substituenty R_a a R_b se zde rozlišují, přestože je jejich význam vždy stejný. Tohoto rozlišení se používá proto, aby se zdůraznilo, že možné nečistoty, od kterých se ester obecného vzorce I musí separovat, zahrnují směsné estery, které mohou vznikat nesprávným prováděním způsobu výroby nebo jiným, neznámým a nepředvídaným způsobem. R_a a R^ jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou mít řetězec přímý nebo

rozvětvený. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl- a terč.butylskupinu. Z těchto skupin se dává přednost methylskupině a ethylskupině, zejména ethylskupině.

Strukturu karprofenu, 6-chlor-a-methyl-9H-karbazol-2-octové kyseliny, která se připravuje z esterového prekursoru obecného vzorce I, je možno znázornit vzorcem II

Účinné činidlo, karprofen, vzorce II se od esterového prekursoru vzorce I odlišuje tím, že je hydrolyzován a monodekarboxylován. V přednostním provedení způsobu výroby karprofenu má karbazolesterový prekursor vzorce I svůj vlastní meziprodukt, který odpovídá dále znázorněnému vzorci III. Karbazolesterový prekursor vzorce I se od meziproduktu vzorce III, který mu předchází, liší tím, že je aromatizován zavedením dvou přídavných dvojných vazeb za vzniku fenylového kruhu, k němuž je vázán zbytek α-methyloctové kyseliny. To je zřejmé ze vzorce III uvedeného dále.

Výše uvedené modifikace karbazolesterového prekurzoru vzorce I a jeho vlastního prekursoru vzorce III meziproduktu se uskutečňují při přednostním způsobu výroby karprofenu provádě-

ném za použití reakční sekvence popsané ve výše uvedeném US patentu č. 4 264 500 (Zwahlen).

V prvním stupni Zwahlenovy syntézy se má aromatizovat meziprodukt vzorce III působením chloru. Tento stupeň se přednostně provádí v aprotickém rozpouštědle, jako toluenu, methylenchloridu nebo ethylenchloridu, při zvýšené teplotě, jako je teplota zpětného toku reakční směsi, přičemž se k reakční směsi pomalu přidává chlor. Chlor se přednostně přidává po dobu 2 až 8 hodin. Obvykle se tento stupeň uskutečňuje tak, že se jako rozpouštědla použije toluenu a reakce se provádí 4 hodiny při 75°C. Výslednou aromatizovanou sloučeninou je karbazolesterový prekurzor vzorce I

Aromatizací esteru vzorce III se získá karbazolesterový meziprodukt vzorce I, který se poté podrobí hydrolýze a dekarboxylaci za účelem přípravy konečného produktu, karprofenu. V přednostním provedení se tento poslední stupeň syntézy provádí tak, že se meziprodukt vzorce I známým způsobem hydrolyzuje a dekarboxyluje, například působením kyselin, například za použití kombinace ledové kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové.

Výše popsané syntetické transformace je možno souhrnně znázornit následujícím schématem:

Nečistota nebo nečistoty, které se podle vynálezu oddělují z esterového prekursoru obecného vzorce I, mohou mít velmi různý charakter a mohou pocházet z různých zdrojů. Vlastní podstata čištění prováděného podle vynálezu se bude obecně opírat o základy použitého purifikačního procesu, kterým je v přednostním provedení purifikační postup využívající separace fází. Za použití takových známých postupů je možno dosáhnout vysoké úrovně separace, a to i u sloučenin, které jsou si strukturně blízce příbuzné, jak je podrobněji vysvětleno dále. Parametry způsobu čištění podle vynálezu jsou zvoleny tak, že proveditelnost a vysoká selektivita tohoto procesu není závislá na struktuře nečistot, které se oddělují. Má se tedy za to, že tento vynález není nijak omezen charakterem takových nečistot.

Zkoumání byla podrobena jedna z několika obtížných nečistot, s nimiž se lze setkat v souvislosti s karbazolesterovým prekurzorem obecného vzorce I. Tato nečistota se v průběhu času objevuje jako sraženina v roztocích tohoto esterového prekursoru, jakož i v roztocích finálního produktu, karprofenu, vzorce II. Tato nečistota byla identifikována rentgenovou krystalografií a pomocí dalších analytických údajů jako spirooxindolová dimerní forma karbazolesterového prekursoru vznikající během aromatizačního stupně zahrnují·* ··*· ·· ·· • · « · • · · · • · · · * ·· ·· čího chloraci meziproduktu obecného III, což je znázorněno výše ve schématu syntézy. Strukturu spirooxindolové dimerní nečistoty lze znázornit vzorcem IV

Tato dimerní nečistota vykazuje krystalizačni vlastnosti, které představují problém pro obvyklé způsoby čištění, což je možno vyloučit koprecipitací. Počáteční pokusy o dosažení požadované úrovně vyčištění způsobem podle vynálezu za použití obvyklých rozpouštědlových systémů nebyly úspěšné. Použití acetonu, acetonitrilu, ethanolu, propanolu, butanolu, ethylacetátu, N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, methylisobutylketonu a kombinací těchto rozpouštědlových systémů vedlo ke zvýšení hladiny dimerní nečistoty v důsledku výše zmíněných kinetických krystalizačních efektů těchto rozpouštědlových systémů. Přijatelnějších výsledků bylo dosaženo za použití rozpouštědlových systémů toluen/methansulfonová kyselina a toluen/butanol. Výtěžky (75 až 85 %) a kvalita produktu (<0,l % dimerní nečistoty) dosažené se systémem toluen/ /methansulfonová kyselina byly uspokojivé, zatímco výtěžky dosažené za použití systému toluen/butanol byly horší.

Způsob využívající systému toluen/methansulfonová kyselina byl poté prováděn za zátěžových podmínek, které měly simulovat podmínky, s nimiž se lze setkat v průběhu skutečné výroby. Čištění se provádělo při zvýšené teplotě 60 až 65°C po prodlouženou dobu více než 2 hodin. Za těchto zátěžových podmínek se vytvořil rozkladný produkt, který nebylo možno izolovat a odstranit.

• · ··· ·

- 10 • · · · · · ······ • · · · · · · · · · · • · ·· ·· · ·· · · · ·

Uspokojivých výsledků, vysokého výtěžku a uspokojivého odstranění nečistot, se také zpočátku dosahovalo překrystalováním z ethanolu/isopropyletheru. Když se však tento purifikační systém podrobil zátěžovým zkouškám s prodlouženou dobou granulace, dosažené výsledky byly nepřijatelné. Krystalizace měla kinetický charakter: během 1 hodiny po produktu, který vykrystaloval jako první, vykrystalovala dimerní nečistota, časový interval, v němž také vykrystalovala dimerní nečistota, je pro výrobu v průmyslovém měřítku příliš krátký.

Rozpouštědlový systém, který byl úspěšný a na němž je vynález založen, je systém, který obsahuje teplou kyselinu octovou. Suspenzní systém s teplou kyselinou octovou, suspenze pro separaci fází, vydržel podmínky zátěžových zkoušek, které zahrnovaly prodlouženou dobu granulace (>36 hodin), prodlouženou dobu zahřívání (>12 hodin) a nadměrné zahřívání (>70°C). Rozpouštědlového systému s kyselinou octovou se poté použilo ve větším měřítku pro výrobu 40kg množství. Při této výrobě byl měněn časový cyklus a zařízení. Výroba proběhla velmi úspěšně a získaný produkt obsahoval podle HPLC pouze 0,02 % dimerní nečistoty.

Kromě konkrétní spirooxindolové dimerní nečistoty popsané výše může nepochybně existovat celá řada jiných možných nečistot. Tyto nečistoty mohou v průběhu výroby uvedeného karbazolesterového meziproduktu vzorce I vznikat přímo nebo nepřímo. Takovými nečistotami může být jedna nebo více výchozích látek, syntetických meziproduktů, reakčních činidel, vedlejších produktů reakce, rozkladných produktů a rozpouštědel, v nichž se provádějí různé reakční stupně tohoto způsobu výroby, nebo nežádoucí analogy strukturně blízce příbuzné karbazolesteru vzorce I. Tyto nečistoty nejčastěji vznikají v průběhu běžných postupů zahrnutých v konkrétním způsobu výroby, jehož se používá. Takové « « ··« ·

nečistoty se zde označují jako nečistoty přímo závislé na způsobu výroby.

Často však dochází k tomu, že způsob přípravy je nevhodně navržen, pokud se týče základů chemického inženýrství, používá se při něm nevhodných výchozích látek, reakčních činidel nebo rozpouštědel nebo jsou nevhodně nastaveny různé parametry procesu, jako je reakční doba nebo teplota. Na druhé straně, i když je způsob výroby z hlediska chemického inženýrství navržen zcela dokonale, může při jeho provádění docházet k nahodilým chybám. Tak například se může použít špatné výchozí látky nebo nevhodného množství reakčního činidla nebo může být reakční teplota příliš vysoká nebo příliš nízká. Takové chyby při provádění způsobu mohou rovněž vést ke vzniku nečistot v požadovaném finálním produktu. Nečistoty tohoto typu vznikají mimo rozsah postupů zahrnutých při použitém způsobu výroby, a proto jsou zde označovány jako nečistoty nepřímo závislé na způsobu přípravy.

Nečistoty však také vůbec nemusí být závislé na způsobu přípravy, at už přímo nebo nepřímo. Zdrojem těchto náhodných nečistot je například kontaminované zařízení, v němž se způsob výroby provádí, kontaminované výchozí látky, rozpouštědla nebo pomocné látky používané při syntéze, kontaminovaná okolní atmosféra, z níž se nečistoty dostávají do reakční směsi. Z těchto zdrojů se mohou nečistoty dostávat do preparátivních postupů použitých při výrobě. Po dokončení výroby je zapotřebí konečný produkt známým způsobem oddělit a potom s ním určitým způsobem manipulovat a skladovat jej, jakož i zpracovávat na farmaceutickou kompozici. Nečistoty se tedy do esteru vzorce I mohou také dostávat během jeho skladování nebo manipulace navazující na výrobu.

·· ·· • · t · • · · · · · · • · · · • · · ·

Purifikační postup podle vynálezu zajišťuje výtěžek karbazolesterového prekursoru vzorce I, který je natolik vysoký, že čistota tohoto karbazolesterového prekursoru konečného produktu je alespoň 99,80 % hmotnostního, takže hmotnost nečistot v něm obsažených je 0,20 % hmotnostního nebo nižší. Uvedená hmotnostní procenta jsou vyjádřena jako podíl hmotnosti esterového prekursoru ve výsledném produktu a hmotnosti tohoto výsledného produktu, vynásobený číslem 100. Častěji je však účelnější počítat čistotu v procentech z výsledků kvantitativní analýzy výsleného produktu, při níž se stanoví množství přítomné nečistoty. Takové kvantitativní analytické postupy jsou dobře známy a kterýkoliv z nich je možno přizpůsobit potřebám zde popsaného způsobu. Použít je možno i většího počtu takových kvantitativních analytických postupů.

V přednostním provedení tohoto vynálezu je karbazolesterovým prekursorem vzorce I diethylester, a tento karbazolesterový prekursor se získává v čistotě alespoň 99,90 % hmotnostního, takže množství nečistot v něm obsažených činí 0,10 % hmotnostního nebo je nižší. Ve zvláště výhodném provedení tohoto vynálezu je karbazolesterovým prekursorem vzorce I diethylester, a tento karbazolesterový prekursor se získává v čistotě alespoň 99,95 % hmotnostního, takže množství nečistot v něm obsažených činí 0,05 % hmotnostního nebo je nižší.

Kyselina octová, které se používá při způsobu podle vynálezu, může být ve formě vysoce koncentrovaného nevodného roztoku, v němž kyselina octová tvoří významně převažující složku. Takové nevodné roztoky kyseliny octové však budou spojeny s nižší úrovní čistoty karbazolesterového prekursoru vzorce I, získaného jako výsledný produkt. V důsledku toho se v přednostním provedení tohoto vynálezu používá kyseliny octové v podobě ledové kyseliny octové.

• « ··* · • t> · ·* *· e · · · · «· » · · · ··· β · * · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * · * · · · · «· ·♦ ·· *** 9· ··

Při přednostním způsobu čištění podle vynálezu se jako rozpouštědla používá horké kyseliny octové, která se aplikuje na pevný produkt obsahující karbazolesterový prekursor vzorce I a nečistoty. Odstraňované nečistoty jsou v této horké kyselině octové vysoce rozpustné, zatímco výsledný produkt, karbazolesterový prekursor, má v rozpouštědle tvořeném horkou kyselinou octovou velmi nízkou rozpustnost. Úroveň nerozpustnosti karbazolesterového prekursoru vzorce I v rozpouštědle tvořeném horkou kyselinou octovou je řádově asi 85 % hmotnostních, tj. rozpustí se jen asi 15 % karbazolesterového prekursoru. Zbývající karbazolesterový prekursor je přítomen ve formě pevné látky, která je dispergována v rozpouštědle tvořeném horkou kyselinou octovou. Tento systém je tedy možno přesně popsat jako suspenzi. Poté, co se z horké kyseliny octové, jakožto rozpouštědla vysráží co největší podíl karbazolesterového prekursoru, oddělí se od kyseliny octové jak tento vysrážený karbazolesterový prekursor, tak již dispergovaný karbazolesterový prekursor, který se v tomto rozpouštědle nerozpustil. Toto oddělení představuje separaci fází, při níž se pevná fáze karbazolesterového prekursoru odděluje od kapalné fáze, v níž jsou rozpuštěny nečistoty.

Rozpouštědlo tvořené kyselinou octovou se udržuje při teplotě od asi 30 do asi 110°C, přednostně od asi 35 do asi 90°C, zvláště výhodně od asi 40 do asi 75°C a nejvýhodněji od asi 45 do asi 70°C. Srážecí postup, tj. postup separace fází, při němž je většina karbazolesterového prekursoru přítomna v suspendované formě, se může provádět tolikrát, jak je to vhodné. Po každém cyklu separace fází se sice získá čistší produkt, ale tohoto výsledku se dosahuje za cenu dalšího vynakládání energie, což vede ke snižující se efektivitě postupu. Jednou z překvapujících výhod tohoto vynálezu však je, že se při něm dosahuje čistoty přinejmenším 99,90 % hmotnostního a dokonce až 99,95 % hmotnostního • 4 «··· «4 · · * • 44 · · · 4 · · · • · 4 4 4 4 *4 ** • 4 4» • 4 4 · * · » • 4 4 * • * · 4 re ♦· nebo i čistoty vyšší, například dokonce až 99,98 % hmotnostního, při jediné separaci fází. Pro získání konečného produktu o vysoké čistotě požadované pro obchodní distribuci, jakožto veterinárního léčiva, není tedy obvykle nutno provádět separaci fází více než dvakrát.

Způsob podle vynálezu je možno různě obměňovat a přizpůsobovat charakteru a historii výroby čištěného karbazolesterového prekursoru vzorce I. Materiál obsahující karbazolesterový prekursor může být například ve formě pevné látky, která byla izolována jako meziprodukt při způsobu výroby, jako je způsob podrobněji popsaný výše. Karbazolesterový prekursorový materiál mohl být například izolován jako pevná látka, aby se umožnilo jeho skladování za účelem pozdějšího zpracování na tomtéž místě výroby nebo za účelem dopravy do jiné výrobní jednotky, kde má být výroba dokončena. Takový izolovaný pevný meziprodukt nabízí výbornou příležitost pro konvenční odstranění nečistot, které jsou v něm přítomny, poněvadž zpracování karbazolesterového prekursoru způsobem podle tohoto vynálezu je plně kompatibilní se sekvencí stupňů chemické syntézy používané při jeho výrobě. Izolovaný pevný karbazolesterový prekursor je možno přímo zpracovávat horkou kyselinou octovou, jako rozpouštědlem pro separaci fází při způsobu podle vynálezu. V méně vhodném provedení se tento pevný karbazolesterový prekursor může nejprve rozpustit v nějakém nevodném rozpouštědle, které je mísitelné s kyselinou octovou, jež se dodatečně přidá.

Způsob čištění podle vynálezu je třeba provádět nejen v souladu s tímto popisem, ale také v souladu se základy purifikačních postupů, zejména postupů využívajících separaci fází, které jsou dobře známy v tomto oboru. Tyto základy jsou krátce popsány dále za účelem sumarizace ohledů, které budou nejčastěji hrát roli při modifikacích purifikačního postupu podle vynálezu prováděných odborníky v tomto oboru. Přehled těchto principů také slouží pro zdůraznění nepředvídatelného charakteru výsledků postupů využívajících separaci fází obecně, a neočekávatelného úspěchu způsobu podle tohoto vynálezu zvláště.

Purifikace s využitím separace fází podle tohoto vynálezu tedy například zahrnuje nejen přítomnost esterového prekursoru v dispergované suspenzní formě, nýbrž také určité srážení esterového prekursoru, k němuž musí docházet tak, aby nečistoty zůstaly rozpuštěny v rozpouštědle tvořeném kyselinou octovou. Obvykle se předpokládá, že srážení je v podstatě tvořeno separací pevných částic z dříve čirého roztoku v důsledku fyzikálních nebo chemických změn, k nimž v tomto roztoku dochází. Tento jev je tedy třeba odlišit od přítomnosti esterového prekursoru v dispergovaném stavu od samého začátku purifikačního postupu podle tohoto vynálezu. Jedno z nejdůležitějších použití separace fází leží v oblasti čištění pevných látek, které může být obecně označováno jako srážení.

V nej jednodušším případě se separace fází provádí tak, že se nečistá pevná látka, rozpustí ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě a potom se vzniklý roztok ochladí, přičemž většina nečistot zůstane rozpuštěna, zatímco vysrážený přečištěný produkt se oddělí. V případě esterových prekursorů vzorce I vykazuje produkt nízkou rozpustnost i za přítomnosti kyseliny octové o vysoké teplotě, což vede k tomu, že již napočátku vznikne suspenze. Způsob podle vynálezu využívající separace fází je možno podle potřeby několikrát opakovat a kyselinu octovou, jako rozpouštědlo, je možno používat při různých teplotách.

Pevný esterový prekursor vzorce I, který je produktem čištění způsobem separace fází podle vynálezu, může • ·

být amorfní nebo krystalický nebo může mít obě tyto formy. Je-li tento pevný výsledný produkt amorfní, může mít povahu částic jakéhokoliv tvaru a velikosti. Amorfní částice mohou být také aglomerovány nebo flokulovány za vzniku větších útvarů. Je-li výsledný pevný produkt krystalický, může obsahovat více než jednu krystalickou formu a jednotlivé krystalické formy se také mohou vyskytovat v kombinaci. Velikost krystalických částic může ležet v širokém rozmezí.

Konkrétněji vyjádřeno, separace fází nebo krystalizace se vztahuje k výrobě pevné jednosložkové amorfní nebo krystalické fáze z vícesložkové tekuté fáze, přičemž v případě tohoto vynálezu je touto tekutou fází roztok kyseliny octové, v němž jsou rozpuštěny nežádoucí nečistoty. Je-li úkolem separace fází nebo krystalizace připravit čistou suchou pevnou látku, a tak tomu je v některých provedeních tohoto vynálezu, je zapotřebí oddělit pevnou látku od této tekuté fáze. Takové oddělování se obvykle provádí odstřeďováním nebo filtrací, po níž následuje sušení. Z výhodných vlastností takového suchého pevného amorfního nebo krystalického produktu je možno uvést jednoduchou manipulaci, stabilitu, dobré tokové vlastnosti (sypkost) a atraktivní vzhled. Separace fází nebo krystalizace se obvykle provádí v duplikátorové nebo míchané nádobě a podmínky potřebné pro dosažení vhodné čistoty, výtěžku a někdy i krystalické formy je nutno stanovit experimentálně.

Pokud separace fází zahrnuje dispergované krystalické částice nebo krystalizaci z roztoku, provádí se ve třech základních stupních: indukce přesycení, tvorba krystalizačních zárodků a růst krystalů. Při dané teplotě a koncentraci může být roztok nasycen buď ochlazením nebo odstraněním rozpouštědla. Také je možno přidat třetí složku, která snižuje rozpustnost rozpuštěné látky nebo provádět chemickou reakci v rozpouštědle, v němž má výsledný produkt

nízkou rozpustnost. Při dalším chlazení nebo koncentračním postupu vstoupí roztok do přesycené metastabilní oblasti.

Při nízké úrovni přesycení je spontánní vznik krystalizačních zárodků nepravděpodobný. Růst krystalů však lze iniciovat přídavkem očkovacích krystalů. Při nižších teplotách nebo vyšších koncentracích na křivce omezující metastabilní oblast je spontánní nukleace téměř jistá a také k růstu krystalů dochází za těchto podmínek velmi dobře.

Když se překročí hranice této metastabilní oblasti, rychlost nukleace rychle vzroste a krystalizační postup se stává nezvládnutelným. V důsledku toho je žádoucí udržet roztok ve stavu odpovídajícím této metastabilní oblasti. Šířku oblasti pod křivkou metastabilní zóny ovlivňuje nejvíce míchání, rychlost chlazení, přítomnost rozpustných přísad, rozpouštědlo a tepelná historie konkrétního roztoku.

Pod pojmem nukleace se rozumí tvorba malých zárodků, okolo nichž krystal roste. Bez nukleace tedy nemůže dojít k růstu krystalů. Při krystalizací látky z roztoku dochází současně k nukleaci a růstu krystalů v širokém intermediárním rozmezí teploty. Nukleace je závislá na stupni přechlazení, přičemž nízký stupeň přechlazení nevede k žádné nebo vede jen k malé nukleaci. Rychlost nukleace se zvyšuje na určitou maximální hodnotu a poté znovu klesá, takže nadměrné chlazení může snížit rychlost krystalizace omezením počtu vytvořených krystalizačních jader. Ke spontánní nukleaci dochází, když se spolu střetne dostatečný počet molekul o nízké kinetické energii za podmínek, při nichž je jejich vzájemná přitažlivost postačující pro překonání jejich individuální hybnosti. Poté co dosáhnou určité velikosti, stávají se jádra za panujících podmínek stabilní. Při poklesu teploty je přítomno více molekul o nízké energii a rychlost nukleace se zvyšuje. Tyto okolnosti zčásti charakterizují tvorbu výše popsané dimerní

nečistoty, která je zvláště obtížná v roztocích esterového prekursoru vzorce I popsaného výše.

Tvorba krystalických jader, či nukleace, je také proces, který určuje velikost krystalů produktu a hraje také podstatnou roli při určení řady fyzikálních vlastností těchto krystalů, a co je zvláště důležité v tomto případě, jejich čistoty.

Při růstu krystalů za vysokých teplot mají molekuly příliš mnoho energie nato, aby zůstaly uvězněny v krystalické mřížce, zatímco při nízkých teplotách se zachytí více molekul a rychlost růstu stoupá. Nakonec však, při ještě nižších teplotách, je difuse a orientace na krystalickém povrchu potlačena. Ukládáním na čelních krystalických plochách se bezprostřední okolí ochuzuje o molekuly vytvářející krystal. Hnací silou růstu krystalů je tedy koncentrační gradient od přesycení do nižších koncentrací roztoku na čelní krystalické ploše. Vysoká úroveň přesycení tedy podporuje vysokou rychlost růstu krystalů.

Správné umístění a správná orientace vzhledem ke krystalické mřížce vede ke ztrátě kinetické energie zúčastněných molekul. Agregát označovaný jako teplo krystalizace, musí být odváděn, tj. přenášen na nějaký povrch, z celého roztoku a rychlost růstu krystalů je tedy ovlivněna rychlostí přenosu tepla a změnami, k nimž na takovém povrchu dochází. Tak například je dobře známo, že mícháním systému se zvyšuje přenos tepla snižováním tepelné odolnosti vrstev kapaliny přilehlých ke krystalu, až se tyto změny na čelní krystalické ploše stanou řídícím efektem. Míchání zpočátku rychle zvyšuje rychlost růstu snižováním tloušfky hraniční vrstvy a difusní odolnosti. Když se však míchání zintenzivňuje, dosáhne se limitní hodnoty, která je určena kinetikou povrchové reakce.

Několik stádií, jimiž jednotky růstu nebo prekursory procházejí během růstu krystalů, odhaluje další kritické faktory, například transport roztokem k místu srážky, které nutně není místem kde krystal roste, adsorpci při dopadu, kde prekursory ztrácejí molekuly roztoku a rozpouštědlo je transportováno zpět do roztoku, difuse prekursorů z místa srážky na místo růstu a jejich zabudování do krystalické mřížky po desolvaci. Během desolvace může být také rozpouštědlo adsorbováno dříve než unikne do roztoku. Všechny tyto procesy jsou závislé na morfologii oblasti fázového rozhraní.

Pro identifikaci mechanismů růstu čelní krystalické plochy, a v důsledku toho také procesů na fázových rozhraních, bylo v tomto oboru použito různých modelů růstu krystalů. Tak například se používá modelů objemové difuse a povrchové difuse, jakož i dvourozměrných modelů nukleace a spirálovitého růstu. Také celková rychlost růstu se v tomto oboru měří různými metodami. Z hlediska teorie růstu krystalů se však nejčastěji používá lineární rychlosti růstu krystalické plochy. Také měření rychlosti a kinetiky nukleace využívá různých přístupů. Jeden přístup spočívá v měření indukční periody, což je doba, která uplyne mezi dosažením přesycení a objevením se pevné fáze ve studovaném systému. Předpokládá se, že indukční perioda je nepřímo úměrná rychlosti nukleace. V krystalizační nádobě soutěží nukleace s růstem krystalů o přesycení a oba tyto jevy přispívají k distribuci velikosti částic výsledného produktu.

Pro získání krystalů s vysoce rovnoměrným složením, a tedy i vysokou čistotou, je důležité udržovat lineární rychlost růstu konstantní na celém fázovém rozhraní. Je tedy důležité udržovat během růstu tvar krystalu beze změny.

Rozpustné nečistoty, od nichž se výsledný vysrážený produkt odděluje krystalizaci, mohou bud' zvyšovat nebo snižovat rychlost nukleace. Tak například nerozpustné látky mohou působit jako krystalizační jádra, a tím povzbuzovat krystalizaci. Nečistoty mohou také ovlivňovat formu krystalu. V důsledku přítomnosti těchto nečistot se složení pevné sraženiny liší od složení tekutiny, která je současně přítomna při krystalizaci. Tento jev je označován názvem segregace a je důležitý pro růst krystalu z řady důvodů. Ústřední otázkou v každém případě je, do jaké míry obráží složení krystalu složení matečného louhu, z něhož krystal roste.

V závislosti na příspěvku nečistot ke Gibbsově volné energii krystalu, jsou nečistoty buď zčásti odmítány nebo přednostně přijímány postupujícím fázovým rozhraním. Segregační koeficient je tedy definován na základě přenosu nečistoty na fázové rozhraní. Dále je také známo, že interakce nečistota-rozpouštědlo a tvorba komplexu vede ke komplikované koncentrační závislosti segregačního koeficientu. Segregace je také důležitá s ohledem na samotnou kinetiku růstu krystalu, poněvadž nečistoty mohou kinetiku růstu silně ovlivňovat. Když krystal roste z nečistého roztoku, obvykle odmítá nečistotu, pokud je méně rozpustná v krystalu než v roztoku. S pohybem fázového rozhraní může být nečistota odvrhována do roztoku rychleji, než může být odnášena pryč difusí. V důsledku toho bude koncentrace nečistoty v pevné látce určena koncentrací nečistoty v obohacené difusní vrstvě, a nikoliv střední koncentrací roztoku. Segregace prováděné řízeným způsobem se proto může s výhodou použít pro purifikaci látek.

V tomto oboru je dobře známo, že velké rozdíly v maximálně dosažitelném přesycení a nukleační rychlosti krystalů mohou být důsledkem vhodné volby systému rozpouš• · • · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · * • · · · · ······ ♦ ·· ·· · · · · · ·· ·· · · · · · ·· · · tědlo-rozpuštěná látka. Dále existují podstatné rozdíly v maximálně dosažitelném přesycení, delta C_max, při změně rozpouštědla z polárního na nepolární a existuje zřejmá korelace mezi hodnotou delta C_max a rozpustností. Čím vyšší je rozpustnost, tím nižší je přesycení, při němž dochází k nukleaci. Nukleace je tedy snadnější, když je roztok koncentrovanější. Také volba rozpouštědla má podstatný vliv na růst krystalu. Kinetika růstu krystalu rostoucího z roztoku je určena dvěma faktory, které mají vztah k povaze rostoucího fázového rozhraní: stupněm molekulární hrubosti a povahou adsorpce rozpouštědla na povrchu.

Když se požadované parametry postupu separace fází volí v souladu s výše diskutovanými principy a způsobem zde popsaným, a aplikují se na způsob podle vynálezu, mohou se výsledná specifická provedení purifikačního procesu provádět ve vhodném zařízení za účelem dosažení požadovaného výsledku. Účelem separace fází nebo krystalizace je vytvořit optimálním způsobem amorfní nebo krystalické částice požadovaného tvaru, s požadovanou distribucí velikosti, čistotou a výtěžkem. Když se na postupu podílí krystalizace, dosahuje se jí udržováním takového stupně přesycení, při němž nukleace a růst krystalu probíhají vhodnými rychlostmi. Kromě rozpustnosti rozpuštěné látky a teploty jsou jinými důležitými faktory tepelná stabilita rozpuštěné látky (solutu), povaha přítomných nečistot a požadovaný stupeň hydratace.

Esterový prekursorový solut při způsobu podle vynálezu je v horké kyselině octové od počátku značně nerozpustný. Se zvyšující se teplotou se však jeho množství podstatně zvyšuje. Přesycení a usazení velkého množství solutu probíhá obvykle ve vhodném krystalizačním zařízení, v němž se chladí horký koncentrovaný roztok. Matečné louhy po krystalizací odpařováním je možno ochladit, a tím se získá

další frakce krystalů. Alternativně se může používat krystalizačního zařízení s mžikovým odpařováním. V takovém zařízení se horký roztok vede do vakuové komory, v níž probíhá jak odpařování, tak chlazení. Za optimálních podmínek by v použitém krystalizačním zařízení měly vznikat krystaly stejné velikosti, což usnadňuje odstraňování matečného louhu a promývání. Pokud jsou v krystalické hmotě okludována velká množství matečného louhu, získá se sušením nečistý produkt, který je z hlediska tohoto vynálezu nepřijatelný. Další výhodou rovnoměrné velikosti krystalů je nižší náchylnost ke spékání při skladování.

Diskontinuální výrobu velkých rovnoměrných krystalů je možno provádět v míchaných reakčních nádobách, v nichž probíhá pomalé, řízené, chlazení nebo úplně přirozené chlazení. Během krystalizace klesá stupeň přesycení a koncentrace solutu, až konečně dosáhne hodnoty nasycení, při níž se růst zastavuje. Přesnější regulace tohoto procesu je možno dosáhnout umělým zaočkováním přesyceného roztoku za nepřítomnosti přirozené nukleace. Kontinuální výroba velkých rovnoměrných krystalů se může provádět v krystalizátorech Oslo nebo Krystal, v nichž se metastabilní přesycený roztok vypouští zespodu na hmotu rostoucích krystalů, které z tohoto přesyceného roztoku rostou. Krystaly jsou fluidizovány cirkulací roztoku a v této zóně jsou tříděny, tj. rozvrstvovány, což umožňuje odvádění dostatečně velkých krystalů ze spodní části krystalizátoru.

Krystalizátory se obvykle dělí podle způsobu jakým dochází k přesycení roztoku, tj. rozeznávají se například chladicí krystalizátory a odpařovací krystalizátory. Ve vakuových krystalizátorech dochází k oběma výše uvedeným procesům. Vsázková krystalizace v chladicím krystalizátoru se provádí v uzavřených nádržích míchaných pomocí míchadel. Specifické teplo rozpouštění a krystalizační teplo se odvá23 dí pomocí duplikátorových plášťů nebo chladicích hadů, kterými se recirkuluje chladicí voda. Míchání je důležité pro zabránění teplotním gradientům v těchto nádržích, zabránění sedimentaci a nepravidelnému růstu krystalů ve spodku nádrže a pro usnadnění růstu krystalů.

V případech, kdy je žádoucí provádět krystalizačni proces kontinuálně, může mít krystalizační zařízení podobu žlabu chlazeného stejným způsobem, jaký byl popsán výše v souvislosti s nádržemi. Roztok vstupuje na jednom konci a krystaly a kapalina se vypouštějí na druhém konci. Míchání se v takovém zařízení může provádět za použití pomaloběžného šneku, který pracuje v roztoku a nadzvedává krystaly z chladicího povrchu, rozděluje je v roztoku a pomalu je unáší žlabem. Žlab může být také kyvný, a kýváním žlabu v kombinaci s použitím přepážek je možno zvýšit dobu setrvání roztoku ve žlabu. Oba tyto typy krystalizátorů jsou charakteristické tím, že mají nízký koeficient přestupu tepla. Rychlejší výměny tepla je možno dosáhnout za použití dvoutrubkového uspořádání, při němž se krystalizační tekutina vede středovou trubkou a v protiproudu se prstencem mezi trubkami vede chladivo. Míchání v tomto typu zařízení se často provádí za použití hřídele, který se otáčí ve středové trubce. Hřídel nese lopatky, které stírají teplosměnný povrch a umožňují tak dosažení vysokých koeficientů přestupu tepla.

Odpařovací krystalizátory mohou mít jednoduché uspořádání typu pánve nebo míchané reakční nádoby. Pro vyšší úroveň výroby jsou vhodné zahřívací kalandry a spádové trubky, které musí být dostatečně velké, aby jimi mohla téci suspenze. Ve spádových trubkách je obvykle umístěna turbina. Nucená cirkulace zvyšuje přestup tepla na vroucí kapalinu. Kontinuální postup, při němž je důležitá přísná kontrola velikosti krystalů produktu, se může provádět v krystali···· • · · · · ·· ···* ··· · · · ···· • · ♦ · · · ···»··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 24 - ·· ·· ......* ·· zátoru Oslo, v němž dochází k nasycení roztoku odpařováním. Ve vakuovém krystalizátoru se obvykle horký koncentrovaný roztok uvádí do míchané krystalizační komory udržované za nízkého tlaku. Roztok vaří a adiabaticky se chladí na teplotu varu odpovídající pracovnímu tlaku krystalizátoru. Po koncentraci dochází ke krystalizací a produkt se odvádí ze spodní části nádoby.

Vynález je blíže objasněn v následujícím příkladu provedení. Tento příklad má výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuje.

Příklad provedení vynálezu

Čištění karbazolesterového prekursoru

Do reakční nádoby se přidá 30 g jedné konkrétní výrobní várky karbazolesterového prekursoru, diethylesteru (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny, o níž bylo zjištěno, že obsahuje 0,6 % hmotnostního spirooxindolové dimerní nečistoty vzorce

Látka obsahující karbazolesterový prekursor se smísí s 90 ml ledové kyseliny octové a vzniklá směs se za míchání zahřívá na 50 až 55°c. výsledná řídká suspenze se míchá přibližně

2,5 hodiny při téže teplotě, poté pomalu ochladí na 20 až 25°C, míchá další 2 hodiny, přefiltruje a vysuší. Získá se 23,14 g (77 %) karbazolesterového výsledného produktu, který obsahuje 0,028 % hmotnostního spirooxindolové dimerní nečistoty

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob čištění dialkylesterů s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (6-chlor-2-karbazolyl)methylmalonové kyseliny obecného vzorce I kde R_a a R_b musí být stejné a představují každý alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje odstranění jedné nebo více nečistot z uvedeného karbazolesteru v alespoň jednom stupni separace fází, přičemž rozpouštědlem, kterého se používá pro separaci fází je kyselina octová.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že kyselinou octovou je ledová kyselina octová, která se udržuje při teplotě od asi 30 do asi 110°C.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se ledová kyselina octová udržuje při teplotě od asi 50 do asi 70°C a separace fází se provádí pouze jednou.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že karbazolesterem obecného vzorce I je diethylester.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že karbazolester se získá v čistotě alespoň 99,95 % hmotnostního, takže množství nečistot v něm obsažených je 0,05 % hmotnostního nebo menší.

   • · ♦ ·

   - 26 • · · · · 9 • β · · * • « · · · 9 • 9 9 9 9

   999 99 99
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že karbazolester obecného vzorce I, který má být čištěn, je ve formě izolované krystalické pevné látky.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jedna nebo více nečistot vzniká přímo nebo nepřímo v průběhu výroby uvedeného esteru a obsahuje jednu nebo více výchozích látek, meziproduktů syntézy, reakčních činidel, vedlejších produktů reakce, rozkladných produktů, rozpouštědel, v nichž byly prováděny různé reakční stupně této výroby, nebo nežádoucích analogů svou chemickou strukturou blízce příbuzných karbazolesteru obecného vzorce I.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že jedna nebo více nečistot vzniká nepřímo při uvedené výrobě, jako důsledek jejího nevhodného provádění nebo jejího provádění za podmínek, které nejsou optimální.
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že ke znečištění jednou nebo více nečistotami dochází náhodně a zdrojem těchto náhodných nečistot je kontaminované zařízení, v němž se karbazolester obecného vzorce I vyrábí, kontaminované výchozí látky, rozpouštědla nebo pomocné látky používané při syntéze, kontaminované okolní prostředí, z nichž se nečistoty dostávají do reakční směsi nebo ke znečištění karbazolesteru obecného vzorce I může docházet po jeho výrobě, při skladování a manipulaci.

   • · ······ ·· · ·· • ♦ · ···· »··· • · · · · · ··«* • · · · · · ····«· ·····* · ···· ·♦ ·· ·· ··« ·· ··
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jedna nebo více nečistot obsahuje spirooxindolový dimer vzorce IV