TW491839B - Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-Α-methyl-carbazole-2-acetic acid - Google Patents

Description

>9.491839 Α7 Β7 五、發明説明l ) 1 發明背景 本發明範圍是關於以有機化學合成方法產生之有機化 合物的純化方法，包括（但非限於）有機化合物之終產物 及中間物’尤其是後者。尤其是純化有機化合物（羧酸） 烷基酯類的方法。本發明係關於改進相分離（6 -氯- 2 一咔唑基）甲基一丙二酸二（C i — C 6烷基）酯類的純化 方法’尤其是二乙基酯類，下文有時稱爲、、咔唑酯類〃， 此名稱亦爲本發明方法中作爲二（C i 一 C 6烷基）酯類之 通稱。 咔唑酯類是於單一步驟即可製作卡普芬（4 )的起始 材料，其係爲高效能C〇X - 2選擇性之抗發炎性的藥物 ，在美國已經 Food and Drug Administration，Committee on Veterinary Medicine (FDA/CVM)核準可用於狗。咔 唑酯類之起始材料含至少一種可能的雜質，其係於相關的 生產時的一個步驟中產生，含量約〇 · 9 %重量之咔唑酯 類起始材料。此雜質之組合物將在後文中作進一步的討論 ，但本發明之純化方法不但包括純化此雜質但亦包括其他 雜質。爲了得到純度足以作爲動物藥物之卡普芬（ carprofen )終產物，所有此類雜質必須減至最小。 目前技藝之簡述

Zwahlen 之 US 42645 .0 0 揭示製作 6 —氯—α -甲基-咔唑- 2 -乙酸的方法。終產物最後之中間物爲 (6—氯一2-咔唑基）甲基一丙二酸二乙基酯類，依據 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -4- 491839

Ba 3. 2 2 A7 ____B7_ 五、發明説明（） 2

Zwahlen之描述可經水解及脫羧反應加以轉換。轉變步驟亦 可在原位或用已知的方法（例如結晶）分離該倒數第二的 中間物後進行。然而Z w a h 1 e η之方法中並無建議本發明所提 供的方法純化此中間物，亦無依據本發明方法般令人驚異 之局產率。 發明摘要 依據本發明廣義之特色係提供式（I) (6-氯一 2 一咔唑基）甲基一丙二酸二（Ci — C4烷基）酯類的純化 方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中Ra&Rb必須是相同且係由Ci — Ce烷基中選出（宜 爲C i - C 4烷基）·，該方法包含從該咔唑酯類中相分離（ 至少一次）一種或多種雜質，其中進行該相分離之溶劑爲 乙酸。 依據本發明進一步的提供上述方法純化該式（I )酯 類，其中該酯類之純度至少爲9 9 .. 8 0 %之重量，而雜 質含量爲0 . 2 0 %或更少之重量；其中該乙酸是冰醋酸 ，溫度維持在約3 0 °C至約1 1 0 °C ;其中該相分離視須 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -5- 491839 A7 B7 3 五、發明説明 要選擇的進行兩次或多次。 更進一步’依據本發明提供的上述該式（I )酯類純 化之方法，其中該酯類爲二乙基酯類；且其中該式（j ) 酯類之純度至少爲9 9 · 9 0%之重量，而雜質含量爲 〇· 1 0%或更少之重量；其中該乙酸爲冰醋酸，溫度維 持在約4 0 °C至約9 0 t，更佳者約4 5 t至約7 5 °C， 最佳者約5 0 °C至約7 0 °C ;其中該相分離僅進行一次。 依據本發明的較佳具體實施例，該式（I ).( 6 一氯 C 6烷基）酯類可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一 2 —咔唑基）甲基一丙二酸二（C 純化成分散的固體形式（非結晶形的或結晶形式），在其 冰醋酸溶液中主要爲淤漿的形式。 此外，其限制條件爲，該雜質係在製備該酯類時進行該 製備方法之各種反應步驟中直接或間接產生，包括任何之 一種或多種起始材料、合成之中間物、反應物、反應副產 物、降解產物、溶劑，或不須要的該式（I )咔唑酯類相 關化學構造的類似物。尤其是其限制條件爲該雜質係間接 的在不當的或在非最適的基礎下進行該製備方法所產生。 其限制條件亦爲該雜質係非於該製備方法中直接或間 接產生，而是不小心的例如來自製備該式（I )咔唑酯類 裝置的污染、起始材料的污染、溶劑或用於該製備方法之 合成輔助器、該製備方法進行時吸收自周圍環境的污染物 、或儲存或後續操.作該製備方法時.該式（I )咔唑酯類） 的污染。 本發明純化方法尤其較佳的具體賓施例中，純化的中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 491839 A7 B7 五、發明説明 間物是咔唑 雙體： 4 酯

類而移除之雜質爲式（I V )之

(IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明的詳細描述 上述式（I )的（6 —氯一2 —咔唑基）甲基一丙二 酸二（Ci—Ce烷基）酯類：

(I) r I 丨才 £ 其中R a及R b必須是相同且係由C i 一 C 6烷基中選出，係 依據本發明的方法純化，爲合成卡普芬（carprofen )之最 終中間物。上述之卡普芬（carprofen )爲抗發炎性的藥物 ，尤可用於治療狗之疼痛及炎症。

Ra及Rb必須相问且係由C 1 一 C 6院基中選出（宜爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491839 89, 3. Α7 Β7 五、發明説明（） 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} C 1 一 C 4烷基）。若R a及R b爲不同烷基，例如甲基及乙 基’則會產生混合的二酯類，丙二酸之碳會變成不對稱中 心’得到式（I )酯類之（S )及（R )鏡像異構物。此 結果會使式（I )酯類前驅物之純化進一步的複雜化並可 能完全破壞另人滿意的分離結果。例如，因而必須用已知 的方法從混合光學純度分子（例如酒石酸及其衍生物）之 外消旋混合物中相分離非鏡像異構物。 雖然本文使用之R a及R b部份必須相同，但於本文中 其係代表本質不同之取代基。此不同本質之目的是爲了強 調必須分離出式（I )酯類的潛在雜質係包括混合的酯類 ，其可能是由於不當的製備方法或其它不明原因而產生。 Ra及Rb較宜由下列各基團中選出：直鏈的或分支的Cl 一 C4烷基，包括：甲基、乙基、正一丙基、異一丙基' 正 -丁基、第二丁基及第三丁基。代表性的基團爲甲基及乙 基’尤其是以使用乙基者較佳。 由式（I )醋類則驅物所製備的卡普芬（carprofen) (6 —氯—α —甲基一 9H —咔唑一 2 —乙酸）爲式（

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491839 附件 /(A):第 88 109709 中文說明書修正頁 η 補充" 猇專利申請案 民國 89 年 五、發明說明（6 ) I----- 其中，活性劑式（I I )卡普芬（carprofen )因爲經過水 解及單脫羧酸化，而與式（I )之酯類前驅物不同。於卡 普芬（carprofen)的較佳生產方法中，式（I )咔唑酯類 前驅物有其自身之中間物，如式（I I I )。式（I )之 咔唑酯類前驅物與式（I I I )中間物不同，聯接α —甲 基一乙酸部份的苯基環經芳環化而引入兩個額外的雙鍵。 參見式（I I I )中間物的構造圖：

(ΙΗ) 上述式（I )咔唑酯類前驅物及前述其式（I I I .)中間 物的修飾可採用卡普芬（carprofen)的較佳生產方法，並 依據描述於上述的Zwahlen US 4 2 6 4 5 0 0的合成 步驟進行。

Zwahlen合成方法之第一個步驟是用氯處理來環化式（ I I I )中間物。此步驟較佳者是在非質子溶劑中（例如 :甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷）、較高的溫度下（例如： 反應混合物之回流溫度）緩慢的將氯加至該混合物中進行 。加氯的時間以2至8小時爲較佳。進行此步驟之標準方 法中，所使用之溶劑爲甲苯，且反應係在7 5 °C下進行4 小時。其產生的芳環化合物是式（I )之咔唑酯類前驅物 ---?------—-----丨-訂--丨丨丨丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 89.491839 A7 B7 五、發明説明

將式（I I I)酯類芳環化而產生上述式（I)之咔 唑酯類中間物，然後將其進行水解脫羧反應以產生卡普芬 (carprofen )終產物。進行上述合成步驟的較佳方法係將 式（I )中間物用包括酸處理（例如冰醋酸及鹽酸之組合 物）的已知方法予以水解及脫羧酸化。 上述合成轉化作用可用以下之總反應式表示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r % 1才

Cl2回严 甲苯

冰醋酸

依據本發明，式（I )酯類前驅物中可分離出的雜質 其性質會隨著起始物來源不同而有顯著的差異。一般而言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " -10- 491839 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) ’進行本發明之純化步驟時需視純化方法的基本性質而定 ’較佳的具體實施例爲相分離方法。即使化合物之構造非 常相.近，此已知的方法可達成非常高之分離量，以下將作 詳述。在選擇本發明純化方法之參數時，應使其操作性及 優異的特異性不致於受其所要分離之雜質構造的影響。因 此’本發明應不會受限於此種雜質的任何性質。 在對與式（I )咔唑酯類前驅物相關的一種或多種雜 質硏究後發現，此雜質會隨時間之增長而在該酯類前驅物 溶液及式（I I )卡普芬（carprofen )終產物之溶液中沈 澱。此雜質經X -射線結晶學及其他分析的數據確認，係 爲進行上述合成程序中之涉及式（I I I )中間物之氯化 的芳環化步驟時所產生的一種咔唑酯類前驅物之螺鸣吲哚 雙體形式。螺噚吲哚雙體雜質之構造如式（I V )：

雙體雜質的結晶性質因爲共沈澱的現象，對常見的純 化;方法而言是一種挑戰。起初本發明之純化方法企圖用常 見的溶劑系統純化出所要之純度，但是並未成功。丙酮、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 -

In———裝·----"丨丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 Α7 ____ Β7 五、發明說明（9 ) 乙腈、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、N，N —二甲基甲 醯胺、N，N —二曱基乙醯胺、甲基異丁基酮等此類溶劑 系統之組合會因爲此類溶劑系統之上述動力結晶效應而增 加雙體雜質之含量。較可接受的結果係使用甲苯/甲烷磺 酸、及甲苯/丁醇溶劑系統。甲苯/甲烷磺酸系統之產率 (7 5 - 8 5%)及產物品質（<〇· 1%之雙體雜質） 差強滿意，而甲苯/丁醇系統之產率則較低。因此使用甲 苯/甲烷磺酸系統在緊迫狀況下模擬實際的生產方法。純 化反應係在較高溫度（6 0 - 6 5 °C )下進行超過2小時 。此類緊迫狀況產生無法分離及移除之降解產物。 用乙醇/異丙醚再結晶亦可得到另人滿意的結果，產 率高且雜質去除狀況良好。但此純化系統用於延長造粒時 間之緊迫實驗時，產生之結果則另人無法接受。結晶過程 爲動力性，於1小時內其產物先結晶、繼而是雙體雜質。 此種雙體雜質同時結晶出的時間區隔對於量產而言過於短 促。 本發明之成功的溶劑系統包括溫乙酸。溫乙酸系統再 製漿（即相分離淤漿）係在緊迫實驗下進行，其中包括較 長的造粒時間（> 3 6小時）、較長的加熱時間（> 1 2 小時）及高溫加熱（> 7 0 °C )。接著，將此乙酸溶劑系 統之循環時間及設備放大成產生4 0 k g之含量。此生 產方法極爲成功，經Η P L C測定僅產生0 . 0 2 %之雙 體雜質。 除了特定的上述螺噚吲哚雙體雜質之外，尙存有許多可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491839 A7 __ B7 五、發明說明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 能的雜質。此類雜質可直接或間接的在製備該式（I )昨 唑酯類前驅物方法的過程中產生，可包括任一種或多種之 起始材料、合成中間物、反應物、反應副產物、降解產物 、進行該製備方法之各種反應步驟的溶劑、或接近該式（ I )咔唑酯類之相關的化學構造的不須要的類似物。典型 之該雜質係自涉及特定的製備方法之一般方法產生，因此 稱爲該製備方法 ''直接地〃相關的雜質。 然而常見者是基本化工設計製備方法不當、使用不當 的起始材料、反應物或溶劑或進行反應時使用不當的反應 參數，例如時間及溫度。另一方面，即使化工製備方法於 是完美適當的，但於執行時犯了不利的錯誤。例如，錯誤 的起始材料或使用之反應物定量不適當；或反應進行的溫 度太高或太低。此執行上的錯誤亦可與須要的終產物一起 產生雜質。此類製備方法方法之外產生的雜質，因此稱爲 該製備方法間接地〃相關的雜質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜質亦可能與直接或間接的製備方法無關。此雜質可 能來自不同之來源，例如來自進行製備方法之設備之污染 ，來自起始材料之污染、製備方法使用之溶劑或合成輔助 器、來自大氣之污染物，即製備方法周圍的環境。此類來 源之雜質在製備方法的過程中可被吸收。製備方法完成後 必須分離終產物並依據已知的方法處理或儲存成醫藥組合 物調配物的形式。此雜質經與式（I )酯類接觸後會造成 儲存或其製備之後續操作之污染。 本發明之純化方法提供顯著高產率之式（I ) D卡π坐酯類 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 _ B7 五、發明說明（11 ) 前驅物，該咔唑酯類前驅物終產物之純度至少爲 99 · 80%之重量，故雜質重量爲0 · 20%或更少之 重量。重量之百分比指終產物中酯類前驅物之重量除以該 終產物之重量XI 0 0。一般爲了方便起見，純度％之計算 係從終產物之定量分測定雜質含量後計算純度％。此定量 分析方法爲已知，任何一種或多種可適於本文描述之須要 之方法。 本發明較佳的具體實施例中，該式（I )咔唑酯類前 驅物爲二乙基酯類且該咔唑酯類前驅物之純度至少爲 99 · 90%之重量，而雜質含量爲0 · 10%或更少之 重。本發明另一更佳的具體實施例中，該式（I )咔唑酯 類前驅物爲二乙基酯類且該咔唑酯類前驅物之純度至少爲 99 · 95%之重量，而雜質含量爲0 · 05%或更少之 之重量。 使用之乙酸可爲高度濃縮之水溶液非形式，其中乙酸 是重要的主要的成分。但是此乙酸之非水溶液通常含低純 度含量之式（I )咔唑酯類前驅物終產物。據此，本發明 該乙酸較佳的具體實施例爲冰醋酸。 本發明之純化方法之較佳的具體實施例係用熱乙酸作 爲溶劑，加至內含式（I )咔唑酯類前驅物及雜質之固體 產物。因爲雜質在熱乙酸溶劑有高溶解度而加以移除，但 終產物咔唑酯類前驅物在熱乙酸溶劑中之溶解度則非常低 。式（I )咔唑酯類前驅物在熱乙酸溶劑中不溶解的量約 8 5 %之重量，即僅約1 5 %之咔唑酯類前驅物可溶於熱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- ------- 裳-------—訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 _ B7 五、發明說明（12 ) 乙酸。剩餘之咔唑酯類前驅物以固體形式分散於熱乙酸溶 劑中，精確之描述係爲淤漿或漿泥。當僅可能之咔唑酯類 前驅物從熱乙酸溶劑中沈澱後，不溶於溶劑之已分散的咔 唑酯類前驅物可自溶劑中分離。此分離即爲相分離，其中 固相之咔唑酯類前驅物分離自其中溶解雜質之液相。 乙酸溶劑係維持在溫度約3 0 °C至約1 1 〇 °C ;較佳之 溫度約3 5 °C至約9 0 °C，更佳者約4 0 °C至約7 5 t：， 最佳者約4 5 °C至約7 0 °C。沈澱程序（即相分離過程， 包括以淤漿形式存在的咔唑酯類前驅物）可依須要進行多 次。雖然每次相分離程序均會產生更純一點的產物，不過 也會耗費較多能量，因此便降低效率。不過，本發明的優 點在於其純度至少高達9 9 . 9 0%之重量，可高達 9 9 . 9 5%之重量或以上，甚而可由單一相分離過程達 到9 9 · 9 8 %之重量。相分離程序通常只需進行兩次即 可形成達到作爲動物健康藥物商業品所要求的高純度終產 物。 本發明之純化方法也可基於待純化之式（I )咔唑酯 類前驅物的性質和方法在數個不同具體實施例中進行。例 如，該咔唑酯類前驅物材料可爲由製備方法（如上之詳述 )中分離出的固體形式中間物。該咔唑酯類前驅物材料可 分離成固體利於貯存以便於日後在同一地點加工，或運輸 至不同處。此種分離出的固體中間物可便於移除雜質，因 爲依據本發明的咔唑酯類前驅物之方法可與所採用的步驟 之製造合成流程相容。該分離的固體咔唑酯類前驅物中間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491839 A7 __ B7 五、發明說明（13 ) 物可直接以本發明方法的熱乙酸相分離溶劑處理。在非較 佳的具體實施例中，該固體中間物咔唑酯類前驅物可先溶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於某種非水溶性溶劑中，此溶劑可與隨後加入的乙酸相容 〇 本發明之純化方法不僅可依據本文之揭示進行，亦可 依據技藝上已知的純化方法之原理進行，尤其是相分離方 法。此類原理如下，以槪述一些精於本技藝之人士常用以 修飾本發明之純化方法。這些原理的槪述也可用以簡述一 般相分離方法不可預測的結果，尤其是本發明方法。 因此依據本發明之相分離純化方法，其中不僅有分散狀 或淤漿形式的酯類前驅物，同時也有某些酯類前驅物沈澱 ’並有雜質溶在乙酸溶劑中。沉澱步驟通常被視爲主要是 由物理或化學變化致使固體微粒與其溶液分離。其後，在 本發明純化過程一開始便可觀察到分散狀態的酯類前驅物 。相分離最重要的用途是在純化固體，一般均稱之爲沈澱 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 簡言之，相分離是將不純之固體在昇高溫度下溶於適 合之溶劑中，經冷卻後大量雜質仍保持溶解而產物則於沈 澱後而加以分離及純化。若在昇高溫度下酯類前驅物式（ I )產物於乙酸溶劑的溶解度低，便會造成淤漿開始形成 。本發明的相分離步驟可視須要重覆多次，乙酸溶劑可在 各種溫度下進行。 經本發明相分離方法純化之式（I )酯類前驅物固體 產物可爲非結晶的形式或結晶的形式，或此二形式。若爲 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491839 A7 _ B7 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 非結晶形的形式，固體終產物可爲任一不同之形狀及大小 所組成，且此類非結晶形的微粒亦可爲團塊或凝聚成較大 物質。若爲結晶形的形式，此固體終產物可爲一種以上的 結晶形式組成，且亦可爲組合的形式。結晶微粒之大小變 化範圍很廣。 更明確的名稱，相分離或結晶意指從多種成分之液相 中產生固體，單一成分，非結晶形的或結晶相之形式，於 本發明中，該液相是乙酸溶液而不須要的雜質則溶於其中 。於本發明某此具體實施例中，相分離或結晶之目的爲製 備純而乾的固體，因而須要從該液相中分離固體，通常係 用離心或過濾，接著乾燥。此乾燥固體非結晶形的或結晶 產物之優點包括易於操作、穩定、良好之流體性質及外觀 吸引人。一般而言，相分離或結晶係於有保溫罩或震盪的 容器中進行，其條件係必須由實驗決定以得到適合之純度 、產率及可能的結晶形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 相分離涉及從溶液中分散結晶微粒或結晶形式，有三 種基本步驟：誘發超飽和狀，形成晶核及結晶生長。給定 之溫度及濃度下，溶液經冷卻或去除溶劑可加以飽和。亦 可能加入第三種成分以降低溶質的溶解度，或在溶劑中進 行化學的反應產生低溶解度之產物。進一步冷卻或濃縮後 ，進入超飽和狀的暫穩區域。低含量之超飽和狀不可能自 發性之產生形成晶核，但可加入起始晶種進行結晶生長。 在暫穩區域曲線內的較低溫度或較高濃度下，成核現象爲 自發性，而長晶也會在這些狀態下發生。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491839 A7 B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在超過暫穩區域之範圍中，成核速度會急速增加，而 結晶過程便無法控制。因此，宜將這些溶液維持在暫穩區 域中。暫穩區域曲線的區域寬度主要是受攪動、冷卻速度 '可溶性添加劑、溶劑及特定溶液的加熱情形的影響。 成核現象會形成小細胞核，結晶即在其周圍生長。因 此，若無成核現象，則便會發生結晶生長。當材料由溶液 中結晶時，成核現象及結晶生長會在中介的溫度範圍下自 發產生。成核係視超冷卻的程度而定，較小超冷卻程度造 成的成核現象極小或並不會有成核現象。不過，由於成核 速度係先提昇到最高値再下降，以致於過度冷卻可能因限 制了細胞核的形成數目而抑制了結晶速度。作發性成核現 象會在聚集了足夠低動能分子時發生，因其共同的吸力足 以克服其個別的生成動量。一旦達成某種顆粒大小，多數 核即趨向穩定，而隨著溫度下降，便有更多低能量的分子 ，而其成核速度便會提高。此種環境會部份造成上述雙體 雜質的形成，且對式（I )酯類前驅物溶液會造成上述困 擾。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶細胞核或成核現象的形成同時也是一種測定產物 結晶大小的方法，且對於測定該結晶之數個物理性質具有 重要性，更重要的一點是其純度。 至於結晶生長，在較高溫度下，分子由於具有過高的 能量而無法停留在結晶格中，不過在較低溫度下，會有更 多分子停留，而生長速度則增加。不過，在更低溫下在結 晶表面上擴散並定向的現象會受到會到抑制。在結晶面沉 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 _ B7 五、發明說明（16 ) 積會引起鄰近分子耗盡。因此，促成結晶生長的原動力可 由濃度梯度架構（自於溶液中超飽和狀至晶體面上較低濃 度）提供。因此，超飽和狀程度大會促使結晶生長速度加 快。 分子由於在結晶格上的正確位置及合適定向而造成動 能喪失。當必須將結晶熱導開時一般稱爲聚集，亦即結晶 熱由整個溶液內傳至某些表面上，因而結晶生長的速度是 受到在該表面上發生的熱傳導及改變速度的影響。例如， 一般均知系統在攪動下熱傳導會增加是因爲鄰近結晶的液 層抗熱性降低直至結晶面的變化主宰其效應。基本上，攪 動會快速增加生長速度是因爲此界面層厚度與其擴散抗性 降低之故。不過，當攪動增強時，會趨近一個由其表面反 應之動力學所設定的極限値。 在結晶生長過程中生長單位或前驅物所歷經的各個階 段顯示其它關鍵性的因素，例如：其於溶液中移動至一個 撞擊點未必是結晶的生長點、吸附在撞擊點上而前驅物釋 出溶劑分子、此溶劑再回到溶液中、前驅物由撞擊點擴散 到生長點、再於去溶合後進入結晶格中、或溶劑也可在回 到溶液之前被吸附。這些過程均受到界面區之形態而定。 技藝上已使用各種不同的結晶生長模式以便確認出結 晶面的生長機制及其於界面上的過程。例如，可採用體積 擴散及表面擴散模式、及二元成核現象與螺式生長模式。 同時，總生長速度可用本技藝的不同方法測量，不過根據 結晶生長理論的角度而言，最常用的還是線性的結晶面生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 _ B7 五、發明說明（17 ) 長速度。此外，測量成核速度及成核動力學可採用不同之 方法。其中之一爲測量其誘發期，此係爲受硏究系統在達 到超飽和狀後至固相首次出現時的時間。誘發期被視爲與 成核速度呈反比。在結晶器中，成核過程和結晶生長彼此 均爭取超飽和狀，兩者對於終產物粒度的分佈均具效應。 爲了能使結晶具有較高的成分均一性、進而具有高純 度’必須使線性生長速度在整個先遣界面推動過程中維持 定値，即結晶形狀在生長過程中維持不變。 終產物沈澱物由結晶程序而分離出的可溶性雜質可提 高或降低成核速度。例如，非溶性材料可作爲細胞核而促 進結晶。雜質也可能影響結晶形式。由於這些雜質的存在 ，固體沈澱物的組成與在結晶過程中同存在的液體組成不 同。此現象稱爲隔離現象，且由於各種原因對結晶的生長 非常重要，最主要的是結晶組成是否與其生長環境中之滋 養物組成相關。 視雜質對結晶的吉布斯自由能所佔的部份而定，其可 被先遣界面部份排除在外或甚而被其取代。因此，隔離係 數的定義是界面轉移的雜質。此外，一般均知雜質-溶劑 交互作用和複合體形成會造成隔離係數對濃度的複雜依存 性。隔離現象同時也對結晶生長動力學非常重要，因爲雜 質對生長動力學有很大的影響力。當結晶是在不存的溶液 中生長，若其在結晶中之溶解性不如在溶液中，則通常會 排斥雜質。當界面移動時，雜質可被較迅速的排除到溶液 中而非以擴散方式帶走。結果，固體中的雜質濃度便由遍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 訂--- 491839 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 佈擴散層中的雜質濃度、而非溶液中的平均濃度決定。因 此，控制隔離作用可對於純化材料具有正面效果。 技藝上已知適當的選擇溶劑-溶質系統會造成可達成 的最高超飽和狀與結晶成核速度之間的差異加大。此外， 當溶劑由極性變成非極性時，可達成的最高超飽和狀値， △Cm a X有顯著的不同，ACm a X與溶解度之間有顯著 的關連性。溶解度越高，成核現象發生時超飽和狀程度愈 小；因此，成核過程在溶液較濃時較容易。所選擇的溶劑 對結晶生長也有顯著的衝擊。 結晶在生長溶液中的生長動力學是由兩種與生長界面 之性質相關的因素決定：分子的糙度與溶劑在表面上的吸 附性。 當所須要的相分離程序參數係依據上述原則及文中所 描述而選擇、並應用在本發明之方法時，其純化方法之詳 細具體實施例將於適合裝置中進行以產生所要的結果。相 分離或結晶方法本身的目的是在形成一種形狀、大小分佈 、純度及產率均符合要求的最適化非結晶或結晶微粒。若 欲達成結晶，則以維持一種超飽和狀程度以使成核和結晶 生長在適當速度下進行。除了溶質之溶解度及溫度外，其 它重要的因素尙包括：溶質的熱穩定性、雜質之種類、所 要求的水合程度。 本發明方法之酯類前驅物溶質大體上在過程之初並不 溶於熱乙酸溶劑。不過，由於在此階段中可溶的酯類前驅 物會隨著溫度提高而顯著增加，因此通常是在適合結晶器 ---1--------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 21 _

491839 A7 B7 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝置中將熱濃縮溶液冷卻以便形成超飽和狀及大量溶質沈 積。因而，在蒸發結晶程序後可將母液冷卻以進一步形成 結晶塊。另一種方法，是採用快速揮發的結晶器裝置。在 此裝置中，熱溶液係通入一個真空室，揮發與冷卻程序均 於其內進行。較佳者，所使用的結晶器應能產生大小一致 的結晶，有助於去除母液和淸洗。若大量母液係內含於結 晶之中，乾燥法會產生不純的產物而無法被本發明接受。 另一個優點是，大小一致的結晶在貯存時較不易結塊。 以批次方式生產大而均勻的結晶可採用攪動型反應槽 以緩慢控制或完全自然冷卻的方式進行。在進行結晶時， 超飽和狀的程度和溶質濃度降低，最後在生長停止時達到 飽和。此過程可在無自然成核程序下在超飽和溶液中用人 工種晶精密的予以控制。大而均勻的結晶可用Oslo或 Krystal結晶器持續產生，其中亞穩而超飽和的溶液係釋放 到生長的結晶體之底部，溶質即於其上沈積。結晶以循環 溶液液化，並以分層（即於此區內成層）可將具有較大的 結晶自底部取出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶器通常係以其內的超飽和溶液分類，例如：冷卻 結晶器或揮發結晶器。真空結晶器具有兩種程序。在冷卻 結晶器內進行批次式結晶是在密閉的桶中以攪拌器攪動， 其中溶液的比熱和結晶熱係以冷卻水流經外罩或纏繞而予 以移除。攪動對於在此種桶中預防溫度梯度是很重要的， 不致於在桶的底部發生沉澱及不規則的結晶生長，且有助 於結晶生長。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 _ B7 五、發明說明（20 ) 在需要連續進行結晶程序時，結晶器裝置可爲一種以 上述桶的方式冷卻的槽。溶液由一端進入而結晶與液體則 由另一端釋出。可在溶液中使用一種緩緩行進的小蟲的在 此裝置中攪動，以便將結晶由冷卻的表面提出分配到溶液 中，並將其緩慢的運送到槽中。也可在搖晃此槽時並可裝 上擋板以增加溶液在槽內的停留時間。此類結晶器的熱交 換係數均小，且迅速的熱交換可採用一種雙管裝備，其中 心管以與在管中環狀區的冷卻劑逆向的液流將結晶液體帶 動。此裝置的攪動方式常使用一種在中心管旋軸的柄帶動 槳片以刮除熱交換面，而可提高熱交換係數。 蒸發結晶器可爲簡單的鍋狀或可攪拌之反應容器。大 量生產時，可使用排管體加熱，而下水管（大小必須足以 容納懸浮液流）通常裝設著推動器以推送循環來增加沸騰 液體的熱交換。重要的是在連續過程中必須以Oslo結晶器 精密的控制結晶產物的大小，以蒸發作用使溶液飽和。在 真空結晶器中，通常是將熱濃縮溶液送入維持在低壓下攪 動的結晶室中。使液體沸騰並在絕熱下冷卻至該結晶器對 應其操作壓力的沸點。濃縮後進行結晶，並將產物自槽的 底部移除。 較佳具體實施例之簡述 以下本發明工作實施例之具體實施例係用於說明而非 限制本發明申請專利範圍之範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- —：--------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491839 A7 B7 五、發明說明（21 ) 實施例1 純化咔唑酯類之前驅物 將反應容器中加入3 0 · 0 g之特定的生產批號之 咔唑酯類前驅物，（6 -氯一 2 -咔唑基）甲基一丙二酸 二乙基酯類（預先測定含0 · 6 %重量之螺噚吲噪雙體雜 質），其構造如下：

將咔唑酯類前驅物材料與9 0 m L冰醋酸合倂並攪拌加 熱至5 0 - 5 5 °C。此溫度下攪拌約2 · 5小時以產生稀 薄之淤漿。將淤漿緩慢的冷卻至2 0 - 2 5 °C，再攪拌2 小時，然後過濾及乾燥。產生昨嗤酯類終產物2 3 · 1 4 g (77%)，內含〇 · 〇 2 8 %重量之螺鸣吲哚雙體雜 質。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 491839

   db 8 OQ 8 : A BCD. 、申請專利範爵 --」 附件1 ( A ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第88 1 09709號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年6月修正 1 .—種純化式（I )所示之（6 -氯〜2 -咔唑基 )甲基一丙二酸二（C1 一 C 6烷基）酯的方法：

   . 0) 其中R a及R b必須相同，且係由c i 一 C 6烷基中選出 ’該方法包括至少一次從該咔唑酯中以相分離方法分離出 一種或多種雜質，其中用於進行該相分離之溶劑爲冰醋酸 而其保持在3 0 t至1 1 0 °C的溫度下。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該溫度介於 5〇t：至‘ 7 0 °C，且該相分離只進行一次。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該式（j ) 所示之咔唑酯爲二乙酯。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中該昨π坐酯之 純度至少爲99·95重量％’而雜質含量爲〇.〇5重 量％或更少。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中待純化之式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·) 491839 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (I )所示的之咔唑酯係爲分離的晶狀固體形式。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該一種或多 種雜質係在製備該酯的期間中直接或間接地產生，而該雜 質包括一種或多種之起始物、合成中間物、反應物、反應 副產物、降解產物、進行該製法之各個反應步驟所用的溶 劑’或與該式（I )咔唑酯化學構造式極相近之非所欲的 類似物。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中該一種或多 種雜質係由於在不當或在非最適的基礎下進行該製備方法 的情況下由該製法直接產生。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該一種或多 種雜質係源自用以進行該式（I )咔唑酯的製法之裝置不 慎遭污染、起始材料或用於該製法之溶劑或合成輔助劑遭 污染、進行該製法時因周圍環境中的污染物被引入該製法 中而遭污染、或由該製法製得之該式（I )咔唑酯在貯存 或處理時遭污染。 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該一種或多 種雜質包含式（I V )之螺噚吲哚雙體： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —«I I J 1 • — 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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