Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin
Die vorliegendeErfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optischen Isomeren von a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin in im wesentlichen reiner Form, d. h. ein Verfahren zur Trennung von optischen Enantiomorphen von a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin, manchmal a-MethylDOPA genannt, in im wesentlichen reiner Form, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine übersättigte wässrige Lösung der razemischen Form der genannten Alanin-Verbindung mit dem-Kristallkeim des gewünschten Isomers in Berührung bringt, wobei die genannte Lösung bis zu 90 ouzo der genannten Alanin-Verbindung in Form des Aminsalzes einer salzbildenden Säure enthält,
und als salzbildende Säure eine wasserlösliche nicht amphotere Säure verwendet wird.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann zuerst sowohl die D-wie die L-Form von a-MethylDOPA abgetrennt werden und dann kann aus der Mutterlauge in analoger Weise die zweiteForm abgeschieden werden, indem man die Mutterlauge separiert und diese mit oder ohne Er höhung in der Übersättigung, mit dem andern Enantiomorph in Berührung bringt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann kontinuierlich durchgeführt werden. In einer Ausführungsform eines solchen Verfahrens wird die Mutterlauge aus der zweiten oben genannten Kristal- lisation, zwecks Auflösung des Razemats, recyclisiert und die auskristallisierten Enantiomorphen, aus jeder kontinuierlichen oder ansatzweisen Kristallisation, entnommen.
Beim kontinuierlichen Auflösen von a-MethyIDOPA kann man so vorgehen, dass man das Razemat in wässriger Lösung, welche gewöhnlich etwas Säure enthält, löst, die Lösung in zwei gleiche Teile teilt, eine oben genannte übersättigte Lösung mit jedem Teil herstellt, jede solche übersättigte Lösung mit einem der Enantiomorphen in Berührung bringt, die eine mit der D-Form und die andere mit der L-Form, und die Mutterlaugen zur Lösungsstufe recyclisiert, wobei die auskristallisierten Enantiomorphen aus dem Brei kontinuierlich oder diskontinuierlich isoliert werden.
Das L-a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylanalin ist ein wichtiges neues blutdrucksenkendes Mittel. Es ist festgestellt worden, dass die D-Form, obschon sie als blutdrucksen- kendes Mittel inaktiv ist, dieselbe Toxizität, wie die L-Form aufweist. Es ist deshalb wichtig, die D-Forrn abzutrennen, da sie zu der blutdrucksenkerrden Wirkung nichts beiträgt. Die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindung liegt lediglich in ihrer L-Form vor.
Es wurde gefunden, dass es möglich ist, selektiv jedes Enantiomorphe nacheinander, in im wesentlichen reiner Form aus einer wässrigen Lösung des razemischen a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin auf diese Weise zu. kristallisieren, dass eine übersättigte Lösung gebildet und mit Kristallkeimen des gewünschten Enantiomorphen in Berührung gebracht wird. Die Bildung der über sättigten Lösung kann in Gegenwart des Keimes erfolgen oder die übersättigte Lösung später angekeimt werden. Die Stufen der Bildung und der Berührung mit dem Keim kann auf diese Weise gleichzeitig oder-nacheinan- der, wie es die Bedingungen erfordern, erfolgen.
Das Wesentliche einer solchen Kristallisation beruht darin, dass die zum Auflösen verwendete Säure sich in einer solchen Menge zur verwendeten Phenylalanin-Verbin- dung befindet, dass bis zu 90 ouzo der letzteren Verbindung, und nicht mehr, als Aminsalz der salzbildenden Säure, anwesend ist, wobei der Rest sich in Form der freien Phenylalaninbase vorfindet. Das a-MethylDOPA befindet sich in der übersättigten Lösung im wesentlichen in Form seines Razemates. tDlberschüsse des einen Enanthiomorphen können auftreten, da ein Teil des andern aus der Lösung in einer vorherigen Kristallisation, vor der Recyclisierung der Mutterlauge, abgeschöpft wird.
Obschon durch eine Kristallisation nicht die ge samte Menge eines spezifischen Isomers abgetrennt wird, ist es möglich, eine annähernd vollständige Isolierung der gesamten L-Form dadurch zu erreichen, dass man die L-Form und die D-Form separat auf-die genannte Weise isoliert und ein Razemat zwecks Anrei cherung der Lösung zwischen jeder-Isolierung oder einem Paar von Isolierungen zugibt, um die Lösung gesättigt oder beinahe gesättigt zu halten, und um die Bildung von übersättigten Lösungen zu erleichtern.
Die salzbildenden Säuren, welche verwendet werden können, umfassen nicht jede nicht-amphotere wasserlös- liche Säure. Säuren mit einer Isolationskonstante, die grösser ist als 1O-5, und welche nicht-oxydierend sind, werden bevorzugt. Die nicht-oxydierende Eigenschaft der Säure wird deshalb bevorzugt, da die Hydroxyle der Verbindung auf Oxydation, unter Bildung von Chinoid Strukturen, empfindlich sind. Mit der Bezeichnung nicht-oxydierende wird somit eine Eigenschaft der Säure beschrieben, welche auf diese Hydroxyle bei den verwendeten Temperaturen und Konzentrationen nicht einwirkt. Bei niedrigen Temperaturen und günstiger Verdünnung können Säuren, wie Salpetersäure, welche sonst als oxydierend betrachtet werden, inert sein.
Die minimale Ionisationskonstante wird deshalb bevorzugt, um eine genügend starke Säure zu liefern, welche eine leichte Bildung der Phenylalaninsalze in den Fällen fördert, falls sehr kleine Mengen an Säure verwendet werden ; die Säure wird auf diese Art zu der Menge des genannten Phenylalanins in Lösung zugesetzt. Falls nur kleine Mengen an Säure oder Spuren derselben zu dem Zwecke verwendet werden, um die Lösung nicht alkalisch zu halten, kann jede im Lösungsmittel lösliche Säure, welches Lösungsmittel gewöhnlich Wasser ist, verwendet werden. Im Falle von polybasischen Säuren sind nur jene ionisierbaren Wasserstoffe von Bedeutung, welche ein Ka grösser als 10-3 aufweisen und falls grössere Mengen an Säure verwendet werden.
Säuren, welche für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt werden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, phosphorige Säure, Phosphorsäure und ähnliche. Andere Säuren, wie z. B. Essigsäure, verdünnte Salpetersäure, Perchlorsäure usw. können ebenfalls verwendet werden, werden aber vorteilhafterweise, wegen ihrer geringen Säurestärke, welche die gelöste Menge herabsetzt, und wegen ihres oxydierenden Charakters, vermieden. Die Säuren sollen überdies nichtamphoter sein, d. h. Amonisäuren sind, wegen dem Zwitterion-Charakter ihrer neutralen Form, nicht ratsam.
Ihre freie Carboxy-Form erfordert andereSäurewasserstoffionen zwecks Neutralisierung der Aminogruppen, welche Säuren gerade dazu benützt werden können, um die Phenylalanin Verbindung zu lösen.
Die erste Ionisationskonstante der meisten polybasischen Säuren ist wohl die wichtigste in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, da in den meisten Fällen diese Konstante grösser ist als 10-3. In solchen Fällen besteht die salzbildende Funktion der Säuren in der Neutralisierung der Aminogruppe, unter Bildung der sauren Salze, wie des Bisulfits. In besondern Fällen, wie z. B. bei H. S04, hat der zweite Säurewas- serstoff ebenfalls eine Ionisationskonstante im ge wünschten Bereich und es werden somit neutrale Salze erhalten.
Das Molverhältnis der Aminosäure in Lösung zu den Äquivalenten des Säurewasserstoffs mit einem
Ka grösser als 10-3 soll in der bevorzugten Ausfüh- rungsform ein solches sein, dass bis zu 900/o der Ami nosäure sich in Form des Aminsalzes, in der übersättig- ten Endlösung, aus welcher das gewünschte Enantiomorphe separiert werden soll, vorfindet. Aus diesem folgt, dass in dieser Lösung nur wenig, etwa 10 /o, der freien Base anwesend sein muss. Das gewünschte Enantiomorphe kristallisiert als freie Base aus und hinterlässt noch eine Mutterlauge, welche in bezug auf das andere Enan tiomorphe übersättigt ist.
Die maximale Menge, welche vom gewünschten Enantiomorphen bei jeder Kristallisa- tion gewonnen werden kann, ist jene Menge, die als freie Base anwesend ist. Nachdem 90 oxo der Aminosäure in Form des Aminsalzes anwesend ist, ist die gewonnene Menge klein. Obschon die Löslichkeit der freien Ami nosäure in Wasser niedriger ist als die des Aminsalzes, kann in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im wesentlichen die gesamte Aminosäure als freies Amin anwesend sein, wobei nur wenig oder keine neutralisierende Säure vorhanden ist. Die Lösung darf niemals, wegen Zersetzungsgefahr, die Tendenz haben, alkalisch zu werden, und so soll gewöhnlich mindestens eine Spur einer neutralisierenden Säure vorzugsweise vorhanden sein, um die Stabilität zu erhöhen.
Trotzdem kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung in Abwesenheit von Säure durchgeführt werden, und, bei Ausschluss von Luft, auch gegen das Alkalische tendieren, unter Verwendung von Salzen von Carbonsäuren. Es ist aber bequemer bei einem neutralen pH, oder vorzugsweise mit mindestens einer Spur von Säure, zu arbeiten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Lösung eines polaren Lösungsmittels durchgeführt, vorteilhafterweise in einem wässrigen Lösungs- mittel, worunter ein solches verstanden wird, welches mindestens 10 Vol /0 Wasser enthält. Das Lösungsmittel kann jedes wassermischbare polare Lösungsmittel sein, wie ein niedriger Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, sec. Butanol, usw. ; ferner Dioxan, Aceton und ähnliche. Bei Verwendung von anderen Lösungsmitteln als Alkohol, wird Wasser zugesetzt, um das Auflösen der Säure zu erleichtern, und dies insbesondere dann, wenn SO2 zum Auflösen der Aminosäure benützt wird.
Die Bildung der übersättigten Lösungen kann auf mehreren verschiedenen Wegen erfolgen. Der üblichste Weg beruht auf der verschiedenen Löslichkeit in Funktion der Temperatur. So wird z. B. eine gesättigte Lösung bei ihrer Temperatur, z. B. bei 30 45 C gebildet und in Gegenwart der Kristallkeime auf eine niedrigere Temperatur, z. B. unterhalb 25 C, gekühlt. Dieses Verfahren und unter Benützung dieser Temperaturbereiche liefert ausgezeichnete Ergebnisse, unter der Voraussetzung, dass die Aminosäure in reiner allotropen Form vorhanden ist.
Es ist festgestellt worden, dass das rezamische a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin mehrere verschiedene allotrope Kristallformen bildet und dass diese Form sich in ihrem Löslichkeitsgrad mit der Tem peratur unterscheiden. Es ist ferner festgestellt worden, dass eine besondere Form mit einem guten Temperatur Gradienten durch Röntgenstrahlen-Maxima (2 e Kupfer Ka) bei 9 , 11 und 23 gekennzeichnet ist.
Diese Form (IIA) ist aber nicht stabil und wechselt in die stabile Form (I) in Berührung mit Wasser schon bei Zimmertemperatur. Obschon dieser Wechsel bei niedriger Temperatur nur langsam vor sich geht, wird er mit Steigerung der Temperatur schneller. Die stabile Form (I) ist durch Röntgenstrahlen-Maxima (2 e Kupfer Ka) bei 10 und 13 charakterisiert. Der Temperatur-Gradient der Löslichkeit der Form (I) ist, unterhalb von 50 C, niedrig, wird aber, überraschenderweise bei höheren Temperaturen, bedeutend grösser. So ist es möglich,
das razemische Material bei Temperaturen zwischen 60 und 100 C zu lösen und eine übersättigte Lösung, durch Kühlen auf Temperaturen von 5-40 C, zu erhalten.
Nachdem die Form (I) die stabile Form ist, wird diese Durchführungsart, falls das thermische Verfahren der Übersättigung verwendet wird, bevorzugt. Es wird ins besondere zum Auflösen von a-MethylDOPA, auf kontinuierliche Weise, bevorzugt.
Es wurde festgestellt, dass im allgemeinen je grösser die Differenz zwischen der Temperatur der Bildung der gesättigten Lösung und der Temperatur der Kristallisation ist, desto grösser ist die Tendenz des Razemats, auszufallen. Es ist deshalb notwendig, die Temperatur Differenz zwischen diesen beiden Operationen, so niedrig wie praktisch möglich zu halten, um eine zufrieden- stellende Kristallisationsgeschwindigkeit zu erzielen. Zu diesem Zwecke ist ein Unterschied von mindestens 10 C notwendig. Die Differenz zwischen den Auflösungs-und Kristallisationstemperaturen soll 60 C nicht überschrei- ten, da über dieser Differenz sich razemisches Material niederschlagen kann.
Obschon die stabile Form (I) eine verhältnismässig flache Temperaturlöslichkeits-Kurve bei niedrigen Temperaturen aufweist, kann sie in der Temperatur-Differenzmethode, unter Verwendung höherer Temperaturen, bis zu 100 C benützt werden.
Dieses bevorzugte Temperatur-Differenzverfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man eine ge sättigte Lösung des Razemats bei 60-100 C, vorteilhafterweise bei etwa 75 C, in Wasser herstellt, welches eine kleine Menge, z. B. weniger als 0, 2 Mol-Äquivalente bezogen auf das Alanin, einer Säure, wie Chlorwasser stoffsäure oder schweflige Säure, enthält, und eine Lösung von a-MethylDOPA mit 0-20 /o der Aminosäure in Form des Salzes, erhält. Das Verhältnis des Aminosäu- re-Salzes zur Aminosäure wird passenderweise durch Zugabe eines Überschusses der Phenylalanin-Verbindung, zu einer gegebenen Menge Säure, gelenkt.
Zweck mässigerweise ist in der Lösung nur eine Spur Säure, gewöhnlich schwefelige Säure, zur Erzielung der Stabili tät, anwesend. Das nichtgelöste Razemat wird filtriert und das Filtrat enthält notwendigerweise die Aminosäure und das Aminosäurehydrochlorid oder Bisulfit.
Das Filtrat wird dann mit Kristallkeimen des gewünsch- ten Enantiomorphen geimpft. Die geimpfte Lösung wird dann auf 5-40 C, vorzugsweise auf etwa 35 C, gekühlt.
Obschon das oben angeführte, das bevorzugte Verfahren, unter Benützung von Temperatur-Differenzen zur Bildung einer übersättigten Lösung, ist, kann das Verfahren auch mit niedrigeren Lösungs-und Kristalli- sationstemperaturen durchgeführt werden. So z. B. kann das Razemat bei 35 C gelöst und auf unterhalb von 20 C gekühlt werden. Wegen des flachen Löslichkeits-
Gradienten in diesem Bereiche sind solche Operationen nicht so wirksam, wie die Verwendung der oben ge nannten bevorzugten Temperaturbereiche, insbesondere falls kleine Mengen an Säure anwesend sind.
Die gekühlte geimpfte Lösung, welche entweder ge sättigt oder noch etwas übersättigt, in bezug auf das Enantiomorphen, in Abhängigkeit von der Alterungs zeit, und noch übersättigt mit dem andern Enantiomor phen ist, wird filtriert und liefert einen 30-50 folgen
Anteil des einen der Enantiomorphen in einem
95-100 igen Reinheitsgrad. Die Verwendung der Kri stallkeime des gewünschten Enantiomorphen variiert mit der Durchführungsart. Vorteilhafterweise werden mindestens 5 g an Keimen/Liter oder noch mehr, zuge setzt. Die Menge der verwendeten Kristallkeime wird durch Versuch festgestellt. Die obere Grenze ist eine
Funktion der Viskosität des Breies.
Die Menge der zu verwendenden Keime hängt auch teilweise von der Teil chengrösse ab, da kleinere Teilchen eine grössere Keim oberfläche pro Gewichtseinheit haben. Die Impfwirksamkeit, d. h. die Kombination der Menge und der Teil chengrösse, steuert die Geschwindigkeit des Auskristallisierens. Falls die Menge der Keime niedrig ist oder die Teilchen gross sind, ist die Geschwindigkeit klein. Grössere Mengen mit kleiner Teilchengrösse beschleunigen die Kristallisationsgeschwindigkeit. Es wurde auch festgestellt, dass je kleiner die Geschwindigkeit ist desto grösser die Möglichkeiten sind, dass die Kristalle verunreinigt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer über sättigten Lösung besteht darin, bei konstanter Temperatur vorzugehen, aber die Menge der anwesenden salzbildenden Säure durch Neutralisation zu ändern. Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, falls die Aminosäure in eine der allotropen Formen, welche einen sehr niedrigen Löslichkeitsunterschied mit der Temperatur aufweisen, überführt wird. Das Verfahren beruht in der Herstellung einer Lösung der salzbildenden Säure. Die letztere braucht nicht im Überschuss zu sein, kann aber in einem solchen sein, in welchem Falle die Lösung nicht gesättigt ist und die Aminosäure in Form des Aminsalzes enthält.
Falls dieselbe im Y) berschuss ist, wird zur Bildung einer gesättigten und dann einer über sättigten Lösung mehr Base verbraucht und so wird etwas von der Aminosäure aus dem Aminsalz frei gesetzt. Es ist vorteilhaft, eine gesättigte Lösung zu bilden, wobei aber ein Überschuss an Säure nicht verwendet werden soll. Das ungelöste Material wird wiederum separiert und dann wird eine Base zugesetzt. Sobald die lösende Säure neutralisiert ist, ist eine übersättigte Lösung gebildet. Das Verhältnis der Aminosäure zur salzbildenden Säure muss wiederum ein solches sein, dass bis zu 90 ouzo des a-MethylDOPA, in Form des freien Amins, anwesend ist.
Nach Neutralisieren wird entweder langsam, in Gegenwart der Keimkristalle des einen der Enantiomorphen, durchgeführt, oder die so gebildete übersättigte Lösung wird später, unter wirksamem Rüh- ren, geimpft. Das Neutralisieren erfolgt entweder bei konstanter Temperatur oder unter Temperaturänderung, obschon es im allgemeinen besser ist, das Gemisch bei konstanter Temperatur zu halten, um eine Verunreinigung des Produktes mit dem Razemat zu verhindern.
Das Neutralisieren kann mit jeder gewünschten Base erfolgen, z. B. mit Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kalkmilch, Magnesiumoxyd, Kaliumhydroxyd und ähnliche, sowie mit den Carbonaten oder Bicarbonaten dieser metallischen Ionen. Falls das Kation lösliche Salze sowohl mit der lösenden Säure als auch mit der Phenylalanin-Verbindung bildet, kann die Neutralisation in Gegenwart des Keims erfolgen. Im Falle sich unlösli- che Salze mit der salzbildenden Säure bilden, muss die übersättigte Lösung, vor dem Ankeimen, filtriert werden. Basenbildende, unlösliche Salze von a-Methyl DOPA sollen vermieden werden, da sie die unrichtigen Säuren neutralisieren und das Razemat aus der Lösung entfernen.
Ein anderer Weg zur Herstellung einer über sättigten Lösung besteht in der Verflüchtigung des Lösungsmittels aus der gesättigten Lösung, entweder unter Erhöhen der Temperatur oder unter Erniedrigen des Druckes. Dieses Verfahren ist besonders dann brauchbar, wenn die wässrige Lösung eine kleine Menge eines polaren Lösungsmittels, wie Methanol, welches sehr flüchtig ist, enthält.
Schliesslich besteht ein Verfahren zur Herstellung einer übersättigten Lösung darin, dass man die Aminosäure in einem Überschuss einer Säure, dessen Säurean- hydrid aus der wässrigen Lösung flüchtig ist, löst und diese Lösung in eine übersättigte Lösung, durch Ver flüchtigung des Säureanhydrids der lösenden Säure aus der gesättigten Lösung, überführt. Ein Beispiel einer solchen Säure ist schweflige Säure, dessen erste Ionisationskonstante nur etwa 10-S beträgt.
Diese Methode wird so durchgeführt, dass man eine gesättigte Lösung der razemischen Aminosäure, in Form des Bisulfitsalzes, durch Durchleiten von Schwefeldioxyd in eine Aufschlämmung der Phenylalanin-Verbindung, oder durch Zugabe eines tZberschusses von a-Methyl DOPA zu einer Lösung von SO2 in Wasser, erstellt. Ein tJberschuss der Aminosäure muss in jedem Falle verwendet werden, damit mindestens 10 ouzo der gelösten Aminosäure in der endübersättigten Lösung als freie Base anwesend sind. Das nicht-gelöste Material wird separiert und das Filtrat, wie oben angeführt, geimpft.
Das geimpfte Filtrat wird dann, entweder bei atmosphä- rischem Druck durch Erhitzen oder unter reduziertem Druck, gekocht, oder es wird ein inertes Gas, wie Stickstoff, zwecks Entfernung des SO2 durchgeblasen, wobei sich eine an freier Aminosäure übersättigte Lösung bildet. Danach kann eine optisch aktive Aminosäure, von ausgezeichneter Reinheit, durch Filtrieren isoliert werden.
Das Verfahren ist besonders wegen seiner Anpas sungsfähigkeit für ein kontinuierliches Verfahren vorteilhaft. Ein Vorteil besteht darin, dass das Verfahren kontinuierlich gelenkt werden kann, ein anderer Vorteil ist der, dass es, im Gegensatz zur Neutralisationstechnik, nicht notwendig ist, die organischen Salze in der recyclisierten Mutterlauge einzustellen. Aus wirtschaftlichen Gründen dagegen wird die thermische Methode bevorzugt.
Ein sehr wichtiger Vorteil des ganzen erfindungsgemässen Verfahrens, ob nun ansatzweise oder kontinuierlich durchgeführt, aber insbesondere in einem kontinuierlichen Verfahren, liegt in der Reinheit des gewonnen Enantiomorphen. Sowohl in einer ansatzweisen als auch in einer kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens ist die Ausbeute, des im wesentlichen reinen Isomers, bemerkenswert, nämlich etwa 97 /o des einen Enantiomorphen, neben dem andern, und kann sich bis zu einem 100 /oigen Gehalt nähern. Es ist bis jetzt kein anderes, einfaches, direktes, auf andere Verbindungen angewendetes Verfahren bekannt, welches mit den oben angeführten Verbindungen eine solche vollständige Trennung ergibt ; es ist auch kein anderes kontinuierliches Trennungsverfahren in der Literatur beschrieben.
Ein kontinuierliches Verfahren wird z. B. so durchgeführt, dass man eine gesättigte oder fast gesättigte Lösung eines a-Methyl-DOPA, in einer nicht-alkalischen wässrigen Lösung, in separate, die Keime der einzelnen Enantiomorphen enthaltende Kristallisationsgefässe einleiten lässt und die übersättigten Lösungen kontinuierlich in Gegenwart des Keims von jedem Enantiomorphen bildet, welche dann jedes für sich auskristallisieren. Die separaten Kristallisationen jedes Enantiomorphen können in Serien oder parallel durchgeführt werden.
Falls die Kristallisationen in Serien erfolgen, wird die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation kontinuierlich in die nächste geleitet und die Mutterlaugen derselben werden dann kontinuierlich in ein Lösungsge- fäss recyclisiert, wonach eine gesättigte Lösung in die Kristallisationsgefässe zugeführt wird. Falls die Kristallisationen parallel erfolgen, wird der gesättigte Lösungs- strom in zwei Teile geteilt, jeder derselben in ein Kri stallisationsgefäss geführt, und die Mutterlaugen werden vereinigt und in die Auflösungsstufe recyclisiert.
Das Lösungsgefäss wird mit zusätzlichem Razemat regelmäs- sig gefüllt, um, durch jederzeitige Anwesenheit von festem Razemat, die durchgesetzte Menge gesättigt zu halten. Durch die angeführte Verfahrensweise ist-es möglich, die vollständige Trennung der razemischen Aminosäure, in ihre Enantiomorphen, durchzuführen.
Der kontinuierliche Charakter dieses Verfahrens hängt von der Steuerung der Geschwindigkeiten der tSberführung der einzelnen Lösungen in jedes aufeinanderfolgendes Gefäss im Umlauf ab, so dass immer in jedem Kristallisationsgefäss die für die Kristallisation des geimpften Enantiomorphen notwendigen Bedingungen aufrechterhalten werden. Das Auflösegefäss wird bei der richtigen Temperatur gehalten, falls eine Temperaturtechnik zur Bildung der übersättigten Lösung angewendet wurde, oder wird mit SO2, bei einer gesteuerten Geschwindigkeit, behandelt, falls der Vorgang mit dem flüchtigen Säureanhydrid verwendet wird. In diesem Verfahren wird diskontinuierlich mehr Razemat zugegeben, damit immer eine feste Phase im Lösegefäss anwesend ist.
Die gesättigte Lösung wird bei einer gesteuerten Geschwindigkeit, durch einen Filterzufluss, um vorzubeugen, dass festes Razemat mittransportiert wird, entnommen und wird in das erste, geimpfte Kristallisations gefäss geführt. Im Kristallisationsgefäss wird die über sättigte Lösung, in Gegenwart der Kristallkeime, kontinuierlich gebildet, und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Technik durch Aufrechterhaltung der Temperatur in einem richtigen Bereiche, durch kontinuierliches Zusetzen einer Neutralisationsbase, durch Durchleiten eines inerten Gases, durch Aufrechterhaltung eines niedrigen Druckes usw.
Bei Durchführung des Verfahrens in Serien wird die Mutterlauge, welche jetzt mit einem Enantiomorph, aber nicht mit den andern, übersättigt ist, kontinuierlich wie derum durch einen Filterzulauf dem zweiten Kristallisa tionsgefäss, welches mit dem andern Enantiomorph geimpft ist, entnommen. Das zweite Kristallisationsgefäss führt seine Mutterlauge zurück zum Lösegefäss, wobei die Geschwindigkeit einer solchen tXberführung sorgsam gesteuert wird, um ein abgeglichenes System zu erlangen.
Um sicher zu sein, dass im wesentlichen die gesamte Menge des zweiten Enantiomorphen im Uberschuss eines razemischen Gemisches zweiten Kristalli sationsgefäss gewonnen wurde, wird vorgezogen, dass eine zusätzliche, aber kleinere Menge von SO2 auch durch dieses Kristallisationsgefäss durchgeleitet wird, oder im Falle der Verwendung der Temperatur-Diffe- rentialmethode, dass das zweite Kristallisationsgefäss eine etwas niedrigere Temperatur aufweist ; aber dies ist nicht unbedingt notwendig zur Gewinnung dieses Teiles des Enantiomorphen.
Jedes Kristallisationsgefäss ist mit einer Schlammentnahme-Leitung versehen und die kri stallisierten Enantiomorphen werden regelmässig entfernt, um vorzubeugen, dass der Schlamm zu dick wird.
Die so entfernten Schlamm-Mengen werden filtriert und die Filtrate werden, entweder zum Gefäss, aus welchem der Brei entnommen wurde, oder zum Auflösegefäss zurückgesandt.
Im Verfahren nach der parallelen Weise wird die gesättigte Lösung geteilt und kontinuierlich in separate Kristallisationsgefässe geleitet. Der Schlamm des kristallisierten Enantiomorphen wird ständig gerührt und der Uberlauf durch ein Filter geführt. Die Mutterlaugen werden dann wieder vereinigt und in das Lösegefäss recyclisiert.
Beispiel 1
37 g razemisches α-Methyl-3,4-dioxo-phenylalanin wurden bei 35 C in 100 ml 1, 0-n Chlorwasserstoffsäure aufgeschlämmt. Die überschüssigen Feststoffe wurden filtriert und eine gesättigte Lösung, mit 34, 6 g razemi- scher Aminosäure, von welcher 61% als Hydrochlorid anwesend war, erhalten. Die Lösung wurde dann bei 35 C mit 7 g hydratiertem La-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin, d. s. 6, 2 g wasserfreies Material, geimpft. Das Gemisch wurde dann auf 20 C innerhalb von 30 Minuten gekühlt und 1 Stunde bei 20 C albern gelassen.
Das ausgeschiedene Material wurde filtriert, zweimal mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute des Produktes war 14, 1 g von L-α-Methyl-3,4-dioxy-phenylalanin in Form eines Sesquihydrates von 100%iger Reinheit, wie dies durch Drehung des Kupfer-Komplexes festgestellt wurde.
Ein Teil der Mutterlaugen aus der vorhergehenden Stufe in einer Menge von 45 ml enthält 3, 65 g Chlor- wasserstoffsäure und 10, 4 g α-Methyl-3,4-dioxy-phenyl- alanin, in welcher ein 61 /oiger Überschuss der D-Form enthalten ist. Die Mutterlauge wurde auf 35 C erhitzt und mit 2, 4 g Razemat gerührt. Der Aerschuss der Feststoffe wurde abfiltriert und ene Filtratlösung erhalten, welche etwa 12, 2 g von a-MethylDOPA, beste hend aus 67 oxo in Form des Hydrochlorids, enthält. Das Filtrat wurde bei 35'C mit 2, 7 g hydratisiertem, d. s.
2, 4 g, wasserfreiem D-a-Methyl-3, 4-dioxyphenylalanin geimpft. Das Gemisch wurde dann auf 20 C innerhalb von 30 Minuten gekühlt und 1 Stunde bei 20 C altern gelassen. Das ausgeschiedene Material wurde filtriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man Serhielt eine Gesamtmenge von 5, 5 g D, a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin in Form eines Sesquihydrabes und von einer 100 /oigen Reinheit.
Die Mutterlaugen enthalten die razemische Aminosäure mit nur vernachlässigenden Mengen von jedem der Enantiomorphe. Diese Mutterlaugen wurden dann in den oben angeführten Verfahrensverlauf recycliert und als Säurelösung zur Herstellung des Anfangsreaktions- gemisches verwendet.
Beispiel 2
10 g DL-a-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin in kristalliner Form 2A, charakterisiert durch Röntgenstrahlen- Maxima (2 0 Kupfer Ka) bei 9 , 11 und 23 , werden zu 50 ml einer 0, 5-n Chlorwasserstoffsäure-Lösung bei 35 C zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird dann während 30 Minuten bei 35 C gerührt. Die ungelösten Feststoffe werden abfiltriert und weisen nach Trocknen ein Gewicht von 0, 22 g auf. Die Temperatur des Filtrats und des Schlamms wurden bei 35 C während dem Filtrieren gehalten. Danach wurde das eine Temperatur von 35 C aufweisende Filtrat mit 1, 5 g L-a-Methyl-
3, 4-dioxy-phenylalanin versetzt.
Dieses geimpfte Fil trat wurde dann auf 20 C mit einer Abkühlungs- geschwindigkeit von 0, 5 C/Minute gekühlt, während 1 Stunde altem gelassen und filtriert. Der feuchte Kuchen hatte ein Gewicht von 4, 11 g, d. s. 2, 93 g, nach Trocknen bei 40 C. Das Produkt besteht aus dem Sesqui- hydrat, und die spezifische Rotation des Kupfersalzes bei einer Wellenlänge von 589 m betrug +170 . Die Ausbeute an Isomer war 26 /o.
Beispiel 3
48 g DL-α-Methyl-3,4-dioxy-phenylalanin, Form I, charakterisiert durch Röntgenstrahlen-Maxima (2 # Kupfer Ka) bei 10 und 13 , wurden in 100 ml 2, 0-n Chlorwasserstoff säure bei 25 C während 1 Stunde auf geschlämmt. Die ungelösten Feststoffe wurden abfil- triert und getrocknet. Das trockene Gewicht dieser Fest- stoffe betrug 0, 90 g. 8, 0 g L-α-Methyl-3,4-dioxy-phenyl- alaninSeime wurden zum Filtrat zugesetzt. Danach wurden 40 ml 2-n Natriumhydroxyd zum Filtrat mit einer Geschwindigkeit von 0, 5 ml/Minute zugefügt.
Die Temperatur wurde bei 25 C aufrechterhalten. Die Suspension wurde anschliessend während l Stunde bei 25 C altern gelassen und dann filtriert. Das Gewicht des trockenen Produktes, einschliesslich des Keimes, be trtug 18, 5 g. Das so erhaltene Produkt war L-a-Methyl-
3, 4-dioxy-phenylalanin-sesquihydrat, und die spezifische Rotation seines Kupfersalzes betrug bei einer Lichtwellenlänge von 589 m, u +170 . Die Ausbeute des Isomers war 39 /o.
Beispiel 4
35 g DL-α-Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin wurden in 200 ml einer wässerigen 0, 46çolaren Schwefeldi oxyd-Lösung bei 24 C aufgeschlämmt. Nach 70 Minuten wurde der Schlamm unter Anwendung von Stickstoff als Druckmittel unter Druck filtriert.
Das Gewicht des trockenen, ungelösten Feststoffes betrug 10, 8 g. 210 ml vom Gesamtvolumen 214 ml des Filtrats und 12, 6 g D-α-Methyl-43,4-dioxy-phenylalanin wurden in eine 500-ml-, mit einem Rührer und'Stickstoff-Einleitungs- rohren ausgestattete Morton-Flasche agefüllt. Unter 420 U. p. m. des Rührers wunden 11, 8 1 Stickstoff innerhalb von 35 Minuten durch einen Durchflussmesser und dann durch die Kristallisationsflasche geführt. Der Schlamm wurde während 1 Stunde bei 24 C altern gelassen und dann unter Verwendung von Stickstoff als Druckmittel unter Druck filtriert.
Das Produkt, inklusive dem Keim, hatte ein Gewicht von 14, 6 g. Die erhalte nen Mutterlaugen wurden mit Natriumhydroxyd auf Blau, unter Verwendung von Bromcresolgrün, titriert.
Es wurde angenomen, dass der Schwefeldioxyd der verwendeten Natrimnhydroxyd-Lösung entspricht. Die in diesem Verfahren erhaltene Schwefeldioxyd-Konzen- tration betrug 0, 28 M. Das Produkt besteht aus D-a Methyl-3, 4-dioxy-phenylalanin-sesquihydrat, und die spezifische Rotation des Kupfersalzes bei der Wellenlänge von 589 m betrug +170-172 . Die Ausbeute des erhaltenen D-Isomers war 17 O/o.
Beispiel 5
Der zur kontinuierlichen Kristallisation verwendete Apparat besteht aus 3-Liter-mit vier Glasprallwän- den und vier Schaufelturbinen-Flügelrädern versehenen Pyrexglasharz-Kesseln. Jedes Gefäss besitzt ein inertes Filtrer mit 16, 0 mm äusserem Durchmesser und 100 mm lang einer mittleren Porosität der Qualität Pyrex. Die Verwendung dieses Filters erlaubt die Durchführung jeder gewünschten suspendierten Feststoff-Konzentration.
Eine Entnahmeleitung für den Brei ist ebenfalls in jedes Kristallisationsgefäss, d. h. in zwei dieser Gefässe, eingebaut. Die Temperatursteuerung erfolgt durch Eintauchen der Gefässe in ein thermostatisch gelenktes Bad.
Jedes Gefäss ist zwecks Temperaturmessung mit einem Thermometer versehen. Die Lösungen werden aus einem Gefäss in das andere in einem geschlossenen Um- lauf unter Benützung von peristaltischen Pumpen und Kautschukleitungen gepumpt. Durch einen Rotameter wird Stickstoff zu den Kristallisationsgefässen zugeleitet.
Der Lösekessel ist mit einem Rotameter, zwecks Messung der Sehwefeldioxyd-Zugabe,., ausgestattet.
Die Durchführung eines typischen Herstellungslaufs besteht darin, dass man zunächst jedes Gefäss mit der Lauge aus dem vorangehenden Lauf füllt. Die Wasser badrTemperatur wird 42 C eingestellt und liefert eine Temperatur von 40Q C im Innern des Gefässes. Da nach werden 94, 3-gdesL-tKeimes zum L-Kristallisator, 98, 4 g des D-Keimes zum-'D-Kristallisator und 458 g atethyl-3, 4-dioxy-phenylalanin, welche Venbindung 'aus dem Inhalt, des Löschgefässes im vorangehenden Lauf filtriert wurdqe,.
zum-Lösegefäss zugesetzt. Die peristatischen Pumpen wurden dann in Bewegung ge- setzt-und führten 50 ml/Minute zu Danach wurde Schwefeldioxyd in das Lösegefäss mit 1 Liter/Minute zugeleitet. Durch den D-Kristallisator wurde Stickstoff mit 4,8 l/Minute und durch den-L-iKristallisator 0, 96 1/Minute durchgeführt. Danach gab man 30 g DL-a- au Methyl-3, 4-dioxy-iphenylalanin, jede halbe Stunde, zum Lösegefäss zu.
Aus jedem Gefäss wunden in halbstün- digen Zeitabschnitten Proben entnommen und auf den Schwefeldioxyd-Gehalt, durch Titration mit Natriumhydroxyd auf Blau mit Bromcresolgrün, und auf den α-MethylDOPA-Gehalt, durch Ultraviolett-Absorption bei 281 m in einem Beckman-Spektrophotometer, geprüft. Diese Werte sind ziemlich konstant und werden in der folgenden-Tabelle angeführt : SO2-Konzen- α-Methyl- tration DOPA-Kon (Mole/Liter) zertration (Mole/Lnter) Lösegefäss 0,63 0,58 D-Kristallisator 0,30 0,515 L-Kristallisator 0,25 0,47
Nachdem dieser Arbeitsgang unter diesen Bedingungen während 6 Stunden in Betrieb war, wurde er eingestellt. Der Gehalt jedes Gefässes wurde filtriert.
Aus dem D-Kristallisator wurden 158 g des D-Isomers, einschliesslich des Keims, aus dem L-Kristallisator 267 g des L-Isomers und aus dem Lösegefäss 359 g von DL Kristallen gewonnen. Diese Isomere waren Sesqui- hydrate. Die. Rotation.. des Kupfersalzes des L-Isomers war + 170 -172 bei 589 m und. des D-Isomers +170 -172 gleichfalls mit einer Lichtwellenlänge von 589 m . Die Produktivität des L-Isomers per 1,5 Liter Kristallisationskapazität betrug 26 g/Stunde. Die Ausboute war 97, 4 %.
Bei der Inbetriebsetzung-des kontinuierlichen Sy stems wird das Lösegefäss mit 3 Litern Wasser gefüllt, und. es wird SO2 bei einer Geschwindigkeit von 1,8. 1/ Minute durchgeleitet. Danach wird 1 kg des Razemats zugesetzt. Nach Erreichen des SO2-Gehaltes von 0,64 M wird das Überleiten der gesättigten Lösung durch den inneren Filter des D-Kristallisationsgefässes mit 50 ml/ Minute begonnen. Zwecks Aufrechterhaltung eines kon- stanten Volumes wird Wasser zum Lösegefäss. mit derselben,. Geschwindigkeit zugeführt. Jede halbe Stunde werden, auch 28 g Razemat zum Lösegefäss gegeben.
Falls der. D-Kristallisator. 1200. ml enthält, wird ein Stickstoffstrom mit 4,8 l/Minute durchgeblasen. Da nach wird eine Menge, von 100 g D-a-MethylDOPA zugefügt. Wenn der D-KristaUisator 1500 ml enthält, wird mit dem Entzug der Mutterlauge mit 50 ml/Minute durch. das interne Filter begonnen, wobei diese erste Mutterlauge in den L-Kristallisator gepumpt wird.
Falls der L-Kristallisator 1200 ml der Lösung enthält, wird 100 g von L-a-MethylDOPA zugesetzt und mit Stickstoff bei einer Geschwindigkeit von 0, 96 1/Mi- nute durchzublasen begonnen. Bei Erreichen von 1500 ml-im L-KristaIlisator wird der Entzug der Mutterlauge durch das interne Filter mit 50 ml/Minute begonnen.
Diese zweite Mutterlauge wird in das Lösegefäss geleitet, und mit der Zugabe des Wassers zum Wiederauffri- schen wird aufgehört. Das System ist dann in seiner kontinuierlichen Phase und wird, wie oben beschrieben, weiter verwendet.
Beispiel 6
Der Appar, at besteht aus drei 3-Liter-Harzkesseln, drei Pumpen, einem inneren porösen Filter, zwei Pro duktenfiltem, Rührern, Thermometern, Kautschuk- schläuchen udn aus Bädern mit konstanter Temperatur.
Diese Bestandteile werden wie folgt angeordnet: Der erste Kessel und das Lösegefäss sind mit einem Rührer, Thermometer, einem Bad und ldem internen porösen Filter ausgestattet. Die vom Filter kommende Leitung wird in zwei Leitungen-geteilt, von welchen jede durch eine Pumpe in einen verschiedenen der einen der andern zwo Kesseln, di. zu den Kristallisatoren, führt. Jade der letzteren ist gleichfalls mit einem Thermometer, einem-Rührer und einem Bad versehen. Der Überlauf aus jedem ; Kessel geht in ein Produktenfilter. Die Filtratleitungen aus diesen letzteren werden vereinigt und führen durch eine Pumpe zurück zum Lösegefäss.
Bei Inbetriebsetzung wird wie folgt vorgegangen :
Das. Lösegefäss wird mit 2600 ml einer 0, 1-n Chlor- wasserstoffsäure und 226 g DL-α-Methyl-dioxy-phenyl- alanin gefüllt. Dieser Brei-Iwird auf 35 C mit leinern bei 35 C aufrechterhaltenen Wasserbad erhitzt. In den 'Kristallisatoren werden 152, 4 g DL-α-Methyl-dioxy- phenylalanin in 3100 ml 0,1-n Chlorwasserstoffsäure bei 20 C gelöst. Die Lösung wird filtriert, um jegliche sus p, endierte Teilchen-zu-entfernen, und in die Kristallisa- toren gebracht, und zwar 1550 ml in den D-KristaIlisa- tor und 1610 ml in den L-Kristallisator.
Beide Gefässe werden ; während der Operation mittels eines Wasserbades bei 20 C. gehalten. Danach werden 17, 7 g-D-a dioxy-ipbenylalanin in Form seines Hydrats und in einem hohen Reinheitsgrad zum D-Kristallisator. und 17y7 g des L-Isomers, gleichfalls in Form seines Hydrats, zum L-Kristallisator zugegeben.
Die. Auflösekristallisation. wird durch Pumpen aus dem Lösegefäss durch. das interne poröse Filter einerLösung von DL-α-Methyl-dioxy-phenylalanin mit einer Ge- schwindigkeit. von 24 ml/Minute erreicht. Dieser Fluss wird so. eingestellt, um 12 ml per Minute jedem ; dem D-und dem L-Kristallisator, zu liefern. Aus jedem Kri stallisator läuft eine Aufschlämfmung. des betreffenden Isomers in der Kristallisationslauge zum beigeschlossenen Produktenfilter über. Aus jedem Filter, in gleich- mässijgen.
Zeitabständen, wird ein gleichwertiges Volu- men der D-Mutterlauge und der L-Mutterlauge in den Einfülltrichter des Lösekessels zurückgebracht, wo die zwei Ströme vereinigt. und in den Lösekessel geführt werden.
Während 9 Stunden der Durchführung dieser Operation werden 108,2 g von festem DL-α-Methyl-dioxy- phenylalanin in den Lösekessel gefüllt. Gleichfalls wer- den-zusätzliche 8, 85 g der reinen, festen D-und L-Iso- mere in ihre entsprechendem Kristallisatoren gebracht.
Zwecks Beendiguqg dieser Hersbellungsoperation-wer- den die Aufschlämmungen in jedem Kessel gemessen und untersucht. Aus diesen Filtrationen und dem kontinuierlichen. Produktenfilter werden 47, 75 g des D-Iso- mers in Form des Hydrats und 51, 8 g des L-Isomers in Form des Hydrats erhalten, was einen reinen Ertrag gegenüber dem Gewicht der verwendeten Keimkristalle von 21, 25 g des D-Isomers und 24, 8 g des L-Isomers bedeutet. Die optische Reinheit dieser Produkte wurde durch die Rotation einer Lösun des Aluminiumkom- plexes bestimmt und mit [a] D = +26, 3 , [α]D = -26, 2 befunden.
Die Analyse der Laugen und der ungelösten Feststoffe aus dem Lösekessel zeigt eine Bilanz von 98, 5 /o des a-Methylidioxy-phenylalanins.
Beispiel 7
15 g DL-a-MethylDOPA werden in 200 ml 0, 001-n Chlo, rwasserstoffsäure währond 30 Minuten bei 35 C aufgeschlämmt. Der Schlamm wird filtriert und das Filtrat mit 1, 75 g von L-α-MethylDOPA-sesquihydrat geimpft. Die Lösung wird dann auf 20 C mit einer Abkühlunsgeschwindigkeit von 0, 5 C/Minute gekühlt und dann sanft während l Stunde gerührt. Danach wird das Produkt filtriert, zweimal mit 3 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Reinertrag von wasserfreiem Produkt war 1, 5 g mit 99%iger optischer Reinheit.
Beispiel 8
2 g DL-α-MethylDOPA werden in 50 ml destillier- bem Wasser durch Erhitzen auf 75 C gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 0, 500 g L-a-MethylDOPA- sesquihydrat t geimpft. Sie wird dann auf 25 C gekühlt und 1t/2 Stunden unter lindem Rühren altern gelassen.
Das Produkt wird filtriert, mit 4 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden an wasserfreiem Produkt 191 mg mit 100%iger optischer Reinheit erhalten.
Beispiel 9
Der Apparat besteht aus drei 3-1-Kesseln, von wel chen jeder ! durch, ein Heiz-oder Kühlbad umgeben ist.
Jeder Kessel ist ferner mit einem Rührer und einem zu einer Aussenleitung führenden Filter versehen. Der erste Kessel, das ist der Lösekessel, enthält festes DL-a- MethylDOPA, ebenso wie eine gesättigte Lösung. Sein Bad ist auf eine Temperatur von 75 C gehalten. Die Aussenleitung aus seinem innern Filter ist in zwei Lei tungen geteilt, von welchen jede zu einem der andern Gefässe, den Kristallisatoren, durch eine Messpumpe und durch einen Wärmeaustauscher führt. Der letztere wird bei 45 C durch Zirkulieren von Kühlwasser durch den Mantel aufrechterhalten. Jede Leitung führt dann durch ein zweites Filter in einen der Kristallisatoren.
Die diese Gefässe umgebenden Bä, werden bei einer
Temperatur von 35 C gehalten, und jedes Gefäss ent hält eine übersättigte Lösung und den Keim eines Enantiomorphens, wie oben beschrieben. Die Abführ- leitung aus dem internen Filter in jedem Kristallisator führt durch eine Messpumpe, wonach sie sich wieder vereinigen und eine Rückführung in den Lösekessel bil den.
Zu Beginn des Experiments werden die Kristalllsa- toren zunächst mit meistens gesättigten Lösungen des
Razemats bei der Badtemperatur von 35 C gefüllt.
Diese Lösungen enthalten 0,069 Äquivalente SO2/Liter
Lösung geimpft. Ein Kristallisator erhält den Keim der
D-Form und der andere den andere der L-Form. Keim Lösekessel wird mit festem Razemat und mit gesättigter
Lösung, welche 0, 069 Äquivalente Liter enthält, gefüllt und unter Rühren bis zur Sättigung der Lösung bei der Lösungstemperatur von 75 C erhitzt. Diese gesättigte Lösung wird dann durch die Ausgangsleitungen in den Kristallisator bei einer solchen Geschwindigkeit gepumpt, dass die Aufteildauer in jedem Kristallisator 1 Stunde beträgt.
In derselben Zeit werden die Mutterlaugen aus dem Kristallisator in das Lösegafäss bei gleicher Geschwindigkeit zurückgepumpt Das Pumpen wird in diesem Kreis unter absatzweiser Zugabe des festen Razemats zum Lösekessel, damit immer festes Razemat anwesend ist, fortgesetzt. Aus den Kristallisa- toren werden Portionen des Schlamms von Zeit zu Zeit entzogen, filtriert und das Filtrat in den Lösekessel zurückgeführt, unter Verwendung einer separaten Leitung von der Recyclisierungsleitung, wobei der Zulauf, falls benützt, in den Kristallisator eingeschaltet wird. Die Entnahme geschieht oft genug, um eine Konzentration der in jedem Kristallisator anwesenden Kristallkeime von 225 g/Liter zu halten.