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Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder inaktivem ,-Methylglutamat-Hydrochlorid
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeugung von y-Methylglutamat-Hydrochlorid
durch Monoveresterung des Hydrochlorids der optisch aktiven 1- oder d-Glutaminsäure
oder der optisch inaktiven racemischen Glutaminsäure (nachstehend nur als Glutaminsäure
bezeichnet) mit Methanol mit Hilfe eines stark sauren Ionenaustauschharzes als Katalysator.
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Zweck der Erfindung ist insbesondere die Herstellung von y-Methylglutamat
hoher Reinheit, das als Zwischenprodukt zur Herstellung einer hochmolekularen synthetischen
Verbindung verwertbar ist, welche ihrerseits als Arzneimittel, als Harz oder als
Faser technisch brauchbar ist.
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Es sind Verfahren zur Herstellung von y-Methylglutamat aus Glutaminsäure
und Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff als Katalysator bekannt, die im wesentlichen
in die beiden folgenden Arten eingeteilt werden können. Das erste ist ein Verfahren
zur Herstellung von y-Methylglutamat-Hydrochlorid, welches die Zugabe von Glutaminsäure
zu absolutem Methanol, in dem Chlorwasserstoff in einer Menge von mehr als 2,5 Mol
je Mol Glutaminsäure gelöst ist, die Auflösung der ersteren im letzteren bei Raumtemperatur
und die Konzentrierung der Lösung unter verringertem Druck bei einer Temperatur
unterhalb von 40"C umfaßt (J. P. G r e e n stein und M. W i n i t z, )>Chemistry
of the Amino Acids«, Bd. 2, S. 947). Das andere Verfahren zur Herstellung von y-Methylglutamat-Hydrochlorid
umfaßt das Suspendieren der Glutaminsäure in absolutem Methanol, das rasche Einführen
von Chlorwasserstoff und, sobald sich die Glutaminsäure löst, das Einengen der Lösung
unter verringertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 40"C (zusammengestellt
vonShiroAkaboriundSanichiro Mizu shima, »Chemistry of Protein«, Bd. 1, S. 404).
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Bei der Herstellung der Verbindung in technischem Maßstab gemäß diesen
Verfahren können die folgenden Nachteile auftreten: 1. Es muß absolutes Methanol
verwendet werden.
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2. Bei dem ersten Verfahren muß ein großer Überschuß an Chlorwasserstoff
verwendet werden; beim zweiten Verfahren ist es sehr schwierig, die einzuführende
Menge an Chlorwasserstoff zu regeln.
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3. Wenn die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht richtig
ausgewählt sind, wird die Menge an Dimethylglutamat-Hydrochlorid oder an nicht umgesetztem
Hydrochlorid der Glutaminsäure größer, und die Reinheit und die
Ausbeute des gewünschten
y-Methylglutamat-Hydrochlorids sind gewöhnlich unterschiedlich.
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4. Da Chlorwasserstoff in größerer Menge in dem Methanol enthalten
ist, das nach der Reaktion beim kontinuierlichen Wiederrückführen in den Kreislauf
gewonnen wird, ist die Wiedergewinnung und Wiederverwendung des Methanols sehr mühsam,
da der enthaltene Chlorwasserstoff entfernt werden muß oder die Menge an enthaltenem
Chlorwasserstoff vor der Wiederverwendung auf eine geeignete Konzentration eingestellt
werden muß.
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5. Auf Grund der durch den enthaltenen Chlorwasserstoff und durch
den während der Reaktion erzeugten Chlorwasserstoffdampf verursachten Beschädigung
der Vorrichtung muß für die Vorrichtung besonders säurefestes Material verwendet
werden.
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Im Verlauf von Untersuchungen zur Schaffung eines verbesserten Verfahrens
zur Herstellung von y-Methylglutamat, welches die verschiedenen bei den früheren
Verfahren auftretenden Nachteile überwindet, hat sich gezeigt, daß die Methylesterbildung
unter Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff über dem Moläquivalent
an Glutaminsäure verläuft. Als Ergebnis weiterer Untersuchungen
wurde
gefunden, daß man an Stelle einer überschüssigen Menge an Chlorwasserstoff, bezogen
auf die äquivalente Menge an Glutaminsäure ein stark saures Ionenaustauschharz als
Katalysator der Reaktion verwenden kann.
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Es ist bekannt, daß ein stark saures lonenaustauschharz als Katalysator
bei der Veresterung von Fettsäuren brauchbar ist (C. L. L e v e r s q u e und A.
M. C r a i g, «Industrial and Engineering Chemistry«, Bd. 40, S. 96 [1948]). In
bezug auf x-Aminosäuren gibt es nur ein Beispiel, das Erhitzen und Behandeln am
Rückfluß von Hippursäure mit einem Ionenaustauschharz (Amberlite IR-120, hergestellt
bei Röhm & Haas Co.) in Methanol, wodurch man den Methylester erhält (P. J.
M i II und W. R.
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C. C r i m m i n, »Biochimica et Biophysica Acta«, Bd. 23, S. 422
[1957]).
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In diesem Fall kann, da Hippursäure eine in Methanol lösliche a-Aminosäure
ist, die Reaktion in einer homogenen Phase ausgeführt werden, und der gewünschte
Ester der z-Aminosäure ist leicht erhältlich.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von optisch aktivem
oder inaktivem -Methylglutamat-Hydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Methanollösung des Hydrochlorids von optisch aktiver oder inaktiver Glutaminsäure
in Gegenwart eines stark sauren Ionenaustauscherharzes in einer Menge in dem Bereich
von 0,05 bis 5,2 Millimoläquivalenten je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid 10 bis
60 Minuten bei Temperaturen zwischen 30 und 65"C behandelt.
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Aus Ullmann »Encyklopädie der technischen Chemie«, 3. Auflage, Bd.
8 (1957) S. 822, ist es bekannt, Tonenaustauscher als Katalysatoren zu verwenden.
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Es wurde dabei ein kontinuierliches Verfahren zur Veresterung der
Adipinsäure beschrieben, bei welchem eine geheizte, mit einem H-Ionenaustauscher
gefüllte Katalysatorsäule verwendet und ein Gemisch aus Methanol und Adipinsäure
so über die Säule laufen gelassen wird, daß am oberen Ende überschüssiges Methanol
und Wasser abdestillieren, während unten der reine Adipinsäuredimethylester abgezogen
wird.
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Man kann mit der gleichen Säule auch den Monoester herstellen, indem
man ein stöchiometrisches Gemisch des Diesters und der Dicarbonsäure hindurchfließen
läßt.
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Dieser Literaturstelle kann nicht die Lehre der Erfindung entnommen
werden, daß man bei bestimmten Reaktionsbedingungen eine selektive Monoveresterung
von Glutaminsäure-Hydrochlorid erzielen und leicht und in hoher Ausbeute den y-Monomethylester
von Glutaminsäure-Hydrochlorid aus dessen Methanollösung erhalten kann, während
der Dimethylester nur in ganz geringen Mengen als Nebenprodukt anfällt.
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Der y-Monomethylester ist ein besonders wertvolles Material für synthetische
Harze und Fasern oder als Rohstoff für die Gewinnung von Glutamin, während der Dimethylester
keine solche Brauchbarkeit besitzt.
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Da Glutaminsäure und y-Methylglutamat in Methanol unlöslich sind,
ist die Verwendung eines Ionenaustauschharzes nicht ohne weiteres möglich, da die
Reaktion in heterogener Phase nicht befriedigend verläuft.
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Dagegen sind das Hydrochlorid der Glutaminsäure und des ;,-Methylglutamats
in Methanol löslich.
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Wenn daher das Hydrochlorid der Glutaminsäure in Methanol gelöst und
mit einem stark sauren Ionenaustauschharz in Berührung gebracht wird, verläuft die
Reaktion glatt im homogenen Reaktionssystem, da y-Methylglutamat als Hydrochlorid
erhalten wird.
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Dabei muß das verwendete Methanol nicht völlig frei von Wasser sein.
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Technisches Methanol enthält gewöhnlich etwa 200 mg Wasser je 100
ccm reinem Methanol; Methanol, welches eine solche Menge Wasser enthält, kann für
das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden. Jedoch ist es gemäß der Erfindung,
da bei der Bildung von y-Methylglutamat Wasser entsteht, unerwünscht, dem verwendeten
Methanol Wasser zuzusetzen.
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Die Menge an verwendetem Ionenaustauschharz zur Menge des Hydrochlorids
der Glutaminsäure kann sich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur ändern und
beträgt 0,05 bis 5,2 Millimoläquivalente je Gramm. Wenn die Reaktionstemperatur
höher ist, können im Rahmen dieses Mengenbereichs geringere Mengen verwendet werden,
wenn jedoch die Reaktionstemperatur nahe der Zimmertemperatur liegt, ist eine größere
Menge erwünscht, da es hierdurch möglich ist, die Reaktionszeit zu verkürzen.
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Bei dem in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Ionenaustauschharz
handelt es sich um ein stark saures Ionenaustauschharz, beispielsweise um ein Polystyrolharz
mit einer dreidimensionalen Struktur, mischpolymerisiert mit einer geringen Menge
an Divinylbenzol mit Sulfonrest. Unter den im Handel erhältlichen sind die unter
dem Warenzeichen bekannten Amberlite IR-120 von Röhm & Haas Co., Dowex 50 von
Dow Chemical Co. und Permutit Q von Permutit Co. geeignet.
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Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung zu verwendende Menge an
Methanol kann die Menge sein, die das Hydrochlorid der Glutaminsäure in dem Reaktionssystem
auflösen kann. Allgemein sind 282 bis 790 Gewichtsteile Methanol je 100 Teilen Glutaminsäure-Hydrochlorid
bevorzugt. Diese Menge kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variiert
werden, z. B. sind, wenn die Veresterung bei 40 C ausgeführt wird, etwa 440 Teile
Methanol erwünscht. Dieses Verhältnis kann im angegebenen Bereich auch dadurch verändert
werden, daß die Reaktion im Einzelansatz oder kontinuierlich ausgeführt wird.
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Da die Reaktion bei Raumtemperatur zu langsam verläuft, wird sie
bei einer Temperatur von 30 bis 65"C, vorzugsweise 40 bis 65"C, ausgeführt.
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Die Reaktionsdauer oder -zeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig
und beträgt 10 bis 60 Minuten, vorzugsweise 10 bis 30 Minuten.
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Diese Verhältnisse oder Beziehungen werden nachstehend in ausführlicherer
Weise an Hand der Ergebnisse verschiedener Versuche erklärt, die unter Verwendung
von 438 Teilen Methanol je 100 Teilen Glutaminsäure-Hydrochlorid und 618 Teilen
Methanol je 100 Teilen Glutaminsäure-Hydrochlorid, 0,92 Millimoläquivalente eines
Harzes je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid und 2,3 Millimoläquivalente eines Harzes
je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid bei einer Reaktionstemperatur von 40 bzw. 60"C
während einer Reaktionszeit von 10 bzw.
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30 Minuten ausgeführt wurden.
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Unter diesen Bedingungen ist die Methanolmenge ohne Einfluß auf die
Ausbeute an y-Methylglutamat-
Hydrochlorid, jedoch beeinflussen
die Harzmenge, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit diese Ausbeute merklich.
Insbesondere wird in bezug auf die Harzmenge allgemein, wenn das verwendete Harz
eine geringe Gesamtaustauschkapazität besitzt, die Ausbeute an y-Methylglutamat-Hydrochlorid
erhöht.
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Wenn die Temperatur 40"C beträgt, ist die mittlere Ausbeute an y-Methylglutamat-Hydrochlorid
90,90/, wenn die Reaktionszeit 10 Minuten beträgt und 0,92 Millimoläquivalente eines
Harzes je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid verwendet werden; sie beträgt jedoch
92,9 0/o, wenn 2,3 Millimoläquivalente eines Harzes je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid
verwendet werden und die Reaktionszeit 30 Minuten beträgt, oder es zeigt sich kaum
ein Unterschied zwischen den beiden Versuchen. Jedoch beträgt, wenn eine höhere
Temperatur verwendet wird, d. h. 60"C, die mittlere Ausbeute 89,70/o, wenn die Reaktionszeit
10 Minuten beträgt, während sie auf 76,60/, absinkt, wenn die Reaktionszeit 30 Minuten
beträgt; im Gegensatz dazu steigt die Menge an y-Dimethylglutamat von 5,1 auf 17,8
0/o an.
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Um die Bildung des unerwünschten Dimethylesters der Glutaminsäure
zu hemmen, muß man die Reaktionszeit, wenn die verwendete Menge eines Harzes vergleichsweise
größer und die Reaktionstemperatur vergleichsweise höher ist, abkürzen und umgekehrt
die Reaktionszeit verlängern, wenn die verwendete Harzmenge geringer und die Reaktionstemperatur
niedriger ist.
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Allgemein steigt mit zunehmender Reaktionszeit die Menge des gebildeten
Dimethylglutamat-Hydrochlorids an, und andererseits sinkt mit abnehmender Reaktionszeit
die Menge des umgesetzten Glutaminsäure-Hydrochlorids. Es ist daher nötig, innerhalb
des erfindungsgemäßen Bereichs die genaue Reaktionszeit entsprechend der Reaktionstemperatur
und der verwendeten Harzmenge, wie vorstehend beschrieben, auszuwählen.
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Die Reaktion kann gegebenenfalls unter Rühren durchgeführt werden.
Die Entfernung des lonenaustauschharzes nach der Reaktion kann durch Filtrieren
und die Isolierung von y-Methylglutamat-Hydrochlorid entweder durch Verdampfen des
Methanolfiltrats bis zur Trockene unter verringertem Druck oder das Verdampfen und
Trocknen des Methanolfiltrats durch Kurzzeit- oder Entspannungsverdampfung erfolgen.
In diesem Falle liegt die Einengungstemperatur vorzugsweise unterhalb des Siedepunktes
des Konzentrats.
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Außerdem kann die Veresterungsreaktion auch in einer mit einem Ionenaustauschharz
gefüllten Säule ausgeführt werden.
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Bei der Isolierung des y-Methylglutamats ist es möglich, den Endpunkt
entweder durch Einengen des vorstehend genannten Methanolfiltrats oder durch dessen
Neutralisation durch eine geeignete Base ohne Einengen zu erzielen. Man engt jedoch
auch in diesem Falle, weil sich andernfalls die Ausbeute an y-Methylglutamat beachtlich
verringert, zweckmäßig ein, bis die Methanolmenge etwa 170 Teile je 100 Teile y-Methylglutamat
beträgt; bei der zu verwendenden Base handelt es sich vorzugsweise um eine organische
Base.
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Die Vorteile des Verfahrens gemäß der Erfindung, verglichen mit den
bekannten Verfahren gemäß dem Stande der Technik zur Herstellung von y-Methylglutamat,
sind, bewirkt durch die Verwendung eines
festen Ionenaustauschharzes als Veresterungskatalysator,
die nachstehend aufgeführten: 1. Die verschiedenen Arbeitsgänge zur Erzeugung, Einleitung
und Bestimmung des gasförmigen Chlorwasserstoffs sind nicht nötig, wodurch die Probleme
der Auswahl der Materialien für technische Anlagen einfach werden.
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2. Die Regelung der Reaktion ist einfach, und die verwendeten Harze
können durch Regenerierung wiederholt verwendet werden.
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3. Es ist möglich, y-Methylglutamat hoher Reinheit in hoher Ausbeute
zu erhalten.
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Bei den früheren Verfahren unter Verwendung von Chlorwasserstoff
als Katalysator, insbesondere in den beiden Fällen, in welchen es vorher in Methanol
absorbiert und abgeblasen wurde, betrug die Reinheit höchstens 93,3 0/o; durch das
Verfahren gemäß der Erfindung kann jedoch eine Reinheit von 97,2 0/o erzielt werden.
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Chlorwasserstoff liegt nur in Form des Glutaminsäure-Hydrochlorids
vor, und nach der Reaktion ist er als y-Methylglutamat-Hydrochlorid oder eine kleine
Menge Dimethylglutamat-Hydrochlorid verbraucht, und das zurückgewonnene Methanol
enthält niemals freien Chlorwasserstoff; das Methanol kann allein dadurch, daß man
es einer Entwässerungsarbeitsweise unterwirft, wiedergewonnen und wiederverwendet
werden.
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Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht.
Alle Teilangaben sind auf Gewichtsbasis bezogen.
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Beispiel 1 100 Teile Glutaminsäure-Hydrochlorid wurden in 616 Teilen
absolutem Methanol gelöst (Wasserverhältnis: 16 mg je 100ccm). 21,7 Teile eines
stark sauren Ionenaustauschharzes (Amberlite IR-120 [Warenzeichen] hergestellt bei
Röhm & Haas Co.), entsprechend 0,911 Millimoläquivalente Glutaminsäure-Hydrochlorid,
wurden zugegeben, die Mischung Rückflußbedingungen unterworfen und 10 Minuten lang
unter Rühren bei 65° C umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsprodukt unverzüglich
abgekühlt und filtriert, das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, das
Methanol abdestilliert und durch Verdampfen getrocknet.
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Das Produkt hatte die folgende Zusammensetzung: Glutaminsäure-Hydrochlorid
6s2 °lo y-Methylglutamat-Hydrochlorid .... 92,2 0/o y-Dimethylglutamat-Hydrochlorid
. 1,6 ovo Beispiel 2 Vom oberen Ende einer Säule, die mit 54,5 Teilen (entsprechend
2,29 Milliäquivalente je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid) Ionenaustauschharz Amberlite
IR-120 (Warenzeichen) gefüllt und auf 400 C gehalten war, wurde eine Lösung von
100 Teilen l-Glutaminsäure-Hydrochlorid in 616 Teilen technischem Methanol in die
Säule eingebracht. Die Lösung war so geregelt, daß sie die Harzschicht in 30 Minuten
passiert, und das ausfließende Mittel wurde anfangs entfernt.
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Das Produkt hatte die folgende Zusammensetzung: y-Methyl-l-glutamat-Hydrochlorid
. . 90,1 0/o l-Glutaminsäure-Hydrochlorid ..... 6,5 0/o l-Dimethyl-glutamat-Hydrochlorid
. 3,4 0/o
Beispiel 3 100 Teile l-Glutaminsäure-Hydrochlorid wurden
in 435 Teilen absolutem Methanol gelöst, 54 Teile (entsprechend 2,27 Millimoläquivalente
je Gramm Glutaminsäure-Hydrochlorid) Ionenaustauschharz Amberlite IR-120 (Warenzeichen)
wurden zugegeben, und die Mischung wurde Rückflußbedingungen unterworfen und 10
Minuten lang unter Rühren bei 65"C umgesetzt, danach wurde das Produkt unverzüglich
abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 43 Teilen wasserfreiem Pyridin versetzt,
neutralisiert und gekühlt. Nach 24stündigem Stehen wurde es filtriert und getrocknet.
Die Ausbeute an y-Methyl-l-glutamat betrug 32,6 Teile (Ausbeute 37,0 01o) und es
war von einer Reinheit von 97,0 0/o.
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Beispiel 4 100 Teile l-Glutaminsäu re-Hydrochlorid wurden in 616
Teilen absolutem Methanol gelöst, 21,7 Teile (entsprechend 0,911 Millimoläquivalente
je Gramm Glutaminsäure- Hydrochlorid) des lonenaustauschharzes Amberlite IR-120
(Warenzeichen) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rühren
bei 30"C umgesetzt.