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Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycinamid
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DLe Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch
aktiven Phenylglycinami' durch optische Trennung eines Gemisches von L- und D-Phenylglyc
namld.
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Unter einem Gemisch von L- und D-Phenylglycinamid werden hier auch
das Racemat von Phenylglycinamid und Gemische des Racemats mit dem L- undXoder D-Isomeren
verstanden.
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Phenylglycinamid lässt sich auf einfache Weise, wie in Journal of
the Chemical Society (1966) S. 393-397 beschrieben, z.B.
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mit Hilfe von Schwefelsäure zu Phenylglycin hydrolysieren; so dass
das genannte Verfahren wichtig für die Herstellung von optisch adtivem Phenylglycin
ist, wofür bisher nur eine ziemlich aufwendige Herstellungsmethode bekannt ist,
bei der DL-Phenylglycin mit Hilfe von α -Brom (D-campher)sulfonsäure optisch
getrennt wird (siehe: Berichte 41 S. 2073).
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Dieses bekannte Verfahren erfordert sehr viel Arbeit und hat den Nachteil,
dass verhältnismässig aufwendiges Trennmittel verlorengeht.
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Phenylglycinamid kann auf bekannte Weise mittels saurer Hydrolyse
mit z.B. Salzsäure aus dem Aminonitril oder durch Behandlung von Phenylglycinalkylester,
der aus Phenylglycinnitril oder Phenylglycin gewonnen werden kann, mit Ammoniak
hergestellt werden.
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D-Phenylglycin wird als Ausgangstoff für die ziF:t-stell<tng von
a-Aminobenzylpenicillin benutzt, L-Phenylglycir dient as Ausgangsstoff für die Herstellung
des Süsstoffes L-Asparagin-L-Phenylglycinalkylester.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass afe optische Trennung von Phenylglycinamid
mit günstigem Ergebnis über eine Salzbildung mit optisch aktivem N-Acetylphenylglycin
erfolgen kann, wobei es nicht erforderlich ist, die gesamte Phenylglycinamidmenge
in Salz umzusetzen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird denn auch dadurch gekennzeichnet,
dass das Gemisch von L- und D-Phenylglycinamid völlig oder teilweise in das Salz
von Phenylglycinamid und optisch aktivem N-Acetylphenylglycin umgesetzt wird und
dass ein im wesentlichen aus einem der Diastereo-isomeren des vorgenannten Salzes
bestehender Teil, vom anfallenden Produkt abgetrennt wird.
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Das erfindungsgemässe Verfahren bietet den grossen Vorteil, dass
eventuelle Trenumittelverluste auf billige und einfache Art dadurch ergänzt werden
können, dass man einen Teil des anfallenden optisch aktiven Phenylglycinamids hydrolysiert
und anschliessend z.B. mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid acetyliert. Ein
weiterer Vorteil besteht darin, dass bei der Hydrolyse des erwünschten optisch aktiven
Phenylglycinamids zum Phenylglycin eventuell vorhandene UrennmittelrUckstände zu
Phenylglycin hydrolysiert werden und chemische Verunreinigung durch das benutzte
Trennmittel auf diese Weise-vermieden wird.
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Die Salzbildung wird vorzugsweise mit i mol N-Acetylphenylglycin
je mol Phenylglycinamid ausgeführt, so dass das diastereo-isomere Salz vom nicht
in Salzform umgesetzten Phenylglycinamid abgetrennt werden kann.
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Das erfindungsgemäse Verfahren kann in einem flüssigen Reaktionsmittel
ausgeführt werden, in dem die diastereo-isomeren Salze in ausreichendem Masse unterschiedlich
löslich sind, z.B. in Aceton, Methyl-Bthylketon, Wasser oder Gemischen davon. Es
zeigt sich, dass das Salz von D-Phenylglycinamid und L-N-Acetylphenylglycin (D-L-Salz)
in solchen Lösungsmitteln wesentlich weniger löslich ist als das Salz von -L-Phenylglycinamid
mit L-N-Acetylphenylglycin (L-L-Salz), und das Salz von L-Phenylglycinamid mit D-N-Acetylphenylglycin
(L-D-Salz) ist
nachweislich bedeutend weniger löslich als das Salz
von D-Phenylglycinamid mit D-N-Acetylphenylglycin (D-D-Salz).
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Auch kann man ein flüssiges Reaktionsmittel verwenden, in dem sich
alle vorhandenen Komponenten völlig lösen können, anschliesend das Lösungsmittel
entfernen und den zurückbleibenden Feststoff einer selektiven Extraktion mit z.B.
einem der vorgenannten Lösungsmittel unterziehen.
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Das beim erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Salz kann z.B. mit
Hilfe von Ionenaustauschern in seine Komponenten zerlegt werden.
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Vorzugsweise wird ein stark saurer Ionenaustauscher in Ammoniumform
(z.B. Dowex 50) verwendet. Dabei wird das optisch aktive Phenylglycinamid an den
Austauscher gebunden und fällt das optisch aktive Ammoniumsalz von N-Acetylphenylglycin
als Eluat an, das als solches bei der Salzbildung verwendet werden kann. Das an
den Austauscher gebundene optisch aktive Phenylglycinamid kann mit Hilfe von Ammoniak
oder starken mineralen Säuren eluiert werden.
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Aus der nach der Isolierung des weniger gut löslichen diastereoisomeren
Salzes zurückbleibenden Lösung kann das andere Isomere gemäss verschiedenen bekannten
Methoden gewonnen werden. Durch Umkristallisation des erhaltenen optisch aktiven
Phenylglycinamids oder salzsauren Salzes desselben, z.B. aus Wasser, kann ggf. die
optische Reinheit verbessert werden.
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Wenn nur eine der Antipoden des Phenylglycinamids erwünscht ist,
kann das nicht-erwünschte optisch aktive Phenylglycinamid durch Erhitzung in einem
inerten Lösungsmittel racemisiert werden. 3beispiele für solche Lösungsmittel sind
Wasser, Eisessig und Diäthylenglycoldimethyläther. Als Temperatur für die Racemisierung
wird man normalerweise die Siedetemperatur der Lösung bei atmosphärischem Druck
wählen. Wenn man als Lösungsmittel bei der Racemisierung Wasser verwendet, wird
man Temperaturen über 150 °C benutzen, weil die Reaktionszeit bei niedrigeren Temperaturen
zu lange danert, wodurch das Amid zur Säure hydrolysiert.
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In diesem Fall ist selbstverständlich ein überatmosphärischer Druck
erforderlich.
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Das erfindungsgemässe Verfahren, das auf verschiedene Weise unter
Anwendung an sich bekannter Methoden zur optischen Trennung eines Gemisches optischer
Antipoden mittels Salzbildung und anschliessender Racemisierung der unerwünschten
Komponente ausgeführt werden kann,. werd in den untenstehenden Beispielen näher
erläutert, ohne dass die Erfindung auf diese beschränkt ist.
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Beispiel I In einem mit einem Rührwerk versehenen Kolben werden unter
ständigem Rühren einer Lösung von 3,0 g DL-Phenylglycinamid (0,02 Mol) in 100 ml
3,9 g L-N-Acetylphenylglycin (0,02 Mol) zugesetzt. Anschliessend werden unter Rühren
bei Zimmertemperatur tropfenweise in etwa 1 Stunde 900 ml Aceton beigegeben; danach
wird das so erhaltene D-Phenylglycinamid-L-N-Acetylphenylglycin-Salz (D-L-Salz)
mittels Filtration abgetrennt und auf dem Filter mit 100 ml Aceton (10 Vol.-% H20)
gewaschen.
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Die Ausbeute an DL-Salz ist 34 g, entsprechend 98 % der theoretisch
möglichen Ausbeute.
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Von dem anfallenden DL-Salz werden 2 g in 10 ml Methanol gelöst;
anschliessend werden unter Rühren 1 ml Salzsäure (35 Gew.-Sd) und 10 ml Aceton zugesetzt.
Nach der Filtration der anfallenden D-Phenylglycinamid. HCl-Kristalle werden diese
zweimal mit 10 ml Aceton gewaschen.
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Die spezifische Drehung des auf diese Weise erhaltenen Salzes ist:
20 [a), -103,7° (C = 0,8; H20).
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Nach Angabe der Literatur (siehe Beilstein 14, III, S. 1189) beträgt
die spezifische Drehung des T)-Phenylglycinamid.HCl: 20 [α ]D20= -100,8 (C
= 0,8; H2O).
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Von dem so erhaltenen DL-Salz werden 17,0 g (0,05 mol) in D-Phenylglycinamid
umgesetzt, indem man das Salz in 150 ml Wasser löst und anschliessend über 100 ml
Dowex 50 Ionenaustauscher in Ammoniumform leitet. DaS an den Ionenaustauscher gebundene
D-Phenylglycinamid wird nach Waschung mit 100 ml Wasser mit Hilfe von 100 ml Ammoniakwasser
(4 Gew.-% NH3) eluiert. Nach Trockendampfen unter Vakuum (12 mm Hg; 30 C) werden
7 g D-Phenylglycinamid erhalten. Ausbeute 93,3 %.
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Beispiel II In einem mit einem Rührwerk versehenen Kolben werden einer
Lösung von 6,0 g DL-Phenylglycinamid (0,04 Mol) in 50 ml Aceton (2,5 Vol.-% H20)
unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 3,9 g L-N-Acetylphenylglycin (0,02 Mol)
zugesetzt. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
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Das anfallende D-Phenylglycinamid-L-N-Acetylphenylglycin-Salz wird
nach dieser Reaktionszeit abfiltriert und auf dem Filter mit zweimal 7,5 ml Aceton
(2,5 Vol.-% H20) gewaschen. Ausbeute 6,9 g DL-Salz (100 %).
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Die spezifische Drehung des D-Phenylglycinamid-Salzsäure-Salzes,
das auf die in Beispiel I beschriebene Weise aus dem DL-Salz hergestellt wird, beträgt:
[ a] D20 20 -101° (C = 0,8; H2O).
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= -101 (c = 0,8; H20).
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Dem nach dem Abfiltrieren des DL-Salzes zurückgebliebenen Filtrat
werden 3,0 ml Salzsäure (35 Gew.-%) beigegeben. Das anfallende L-Phenylglycinamid.HCl
wird durch Filtration gewonnen und zweimal auf dem Filter mit 10 ml Aceton gewaschen.
Nach der Trocknung werden 3,6 g L-Phenylglycinamid.HCl erhalten. Ausbeute 98 .
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Die spezifische Drehung beträgt: [aj120 = +830 (C = 0,8; H20).
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Nach zweimaliger Umkristallisation von 2,0 g des erhaltenen L-Phenylglycinamid.HCl
aus 8 ml Wasser fallen 0,5 g L-Phenylglycinamid.HCi an mit einer spezifischen Drehung
von a] D20 = +1000 (0 = 0,8; H20).