DE2655624A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinamid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinamid

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DE2655624A1 DE19762655624 DE2655624A DE2655624A1 DE 2655624 A1 DE2655624 A1 DE 2655624A1 DE 19762655624 DE19762655624 DE 19762655624 DE 2655624 A DE2655624 A DE 2655624A DE 2655624 A1 DE2655624 A1 DE 2655624A1
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Wilhelmus Hubertus Jos Boesten
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Stamicarbon BV
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    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Kennzeichen: 2790 DT
' Dr. r Ζϋΐη*!β;π san. - D--. c ^srnar. DipL-lng. F-.rJ..·.^-'^"-· ^ '" ^-'-^eir, juiu 8 München 1. üf-J-uiiauastraile 4
Stamicarbon B.V., Geleen, Niederlande Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycinamid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycinamid, bei dem ein Gemisch von L- und D-Phenylglycänamid einer optischen Trennung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure unterzogen wird.
Unter einem Gemisch von L- und D-Phenylglycinamid werden hier auch das Racemat von Phenylglycinamid und Gemische dieses Racemats mit dem L- und/oder D-Isomeren verstanden.
Phenylglycinamid kann auf bekannte Weise mittels saurer Hydrolyse mit z.B. Salzsäure aus dem Aminonitril von Phenylglycin oder durch Behandlung eines Esters von Phenylglycin mit Ammoniak, hergestellt werden.
Die optische Trennung eines Gemisches von L- und D-Phenylglycinamid mit Hilfe einer optisch aktiven Säure wird in den nicht-vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldungen Nr. P 2547548.3 und Nr. P 26476öj.4.
Wenn die bei einer optischen Trennung anfallenden Antipoden nicht beide in derselben Menge erwünscht sind, kann man die Menge der nicht gewünschten Antipode racemisieren und das so erhaltene Racemat wiederum einer optischen Trennung unterziehen. Gemäss den obengenannten nichtvorveröffentlichten Patentanmeldungen kan optisch aktives Phenylglycinamid durch Erhitzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Eisessig oder Diäthylenglycoldimethylather, racemisiert werden.
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Es wurde nunmeht gefunden, dass die Racemisierung von optisch aktivem Phenylglycinamid sich sehr gut in Gegenwart einer optisch aktiven Säure ausführen lässt, ohne dass diese selbst merklich racemisiert, so dass die zu racemisierende Antipode und die optisch aktive Säure nicht voneinander getrennt zu werden brauchen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycinamid, bei dem ein Gemisch von L- und D-Phenylglycinamid einer optischen Trennung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure unterzogen und eine Menge unerwünscht.© Antipode in einem Lösungsmittel racemisiert wird, is dadurch gekennzeichnet, dass man die Racemisierung in Gegenwart eines Ketons und der optisch aktiven Säure ausführt.
Für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete Trennmittel sind optisch aktive 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure und optisch aktives N-Acetylphenylglycin. Die optische Trennung mit Hilfe dieser optisch aktiven Säuren kan unter Anwendung an sich bekannter Methoden zur optischen Trennung eines Antipodengemisches durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure ausgeführt werden. Für die Salzbildung wird vorzugsweise eine der Phenylglycinamidmenge äquivalente Menge optisch aktiver Säure verwendet. (Das Phenylglycinamid wird als einwertige Base betrachtet).
Bei Anwendung von Pyrrolidoncarbonsäure gibt es mehrere Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan und Gemische davon, in denen das Salz von D-Phenylglycinamid mit D-Pyrrolidoncarbonsäure (D-D-Salz) weitaus weniger gut löslich ist als das entsprechende L-Amidsalz (L-D-SaIz) und auch das Salz von L-Phenylglycinamid mit L-Pyrrolidoncarbonsäure (L-L-SaIz) viel schlechter löslich ist als das entsprechende D-Amidsalz (D-L-SaIz).
Auch bei Anwendung von N-Acetylphenylglycin gibt es mehrere Lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton, Methyläthylketon und Gemische davon, in denen das Salz des D-Amids mit L-N-Acetylphenylglycin (D-L-SaIz) bedeutend weniger gut löslich ist als das entsprechende L-Amidsalz (L-L-SaIz) und sich das Salz des L-Amids mit D-N-Acetylphenylglycin (L-D-SaIz) viel schlechter löst als das entsprechende D-Amidsalz (D-D-Salz).
Die erfindungsgemässe Racemisierung kann sehr gut bei einer Temperatuur von 50 bis 100 C ausgeführt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren können für die Racemisierung verschiedene Ketone verwendet werden, z.B. Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon. Die Ketonmenge kan in weiten Grenzen variieren.
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<t
Nachweislich reicht bereits eine geringe Menge, z.B. 0,1 mol Keton je mol Phenylglycinamid, aus.
Man kann jedoch auch eine grössere Menge Keton verwenden und das Keton zugleich als Lösungsmittel benutzen. Als Lösungsmittel für die Racemisierungsbehandlung können weiterhin etwa Wasser, Alkohole, Benzol, Toluol, Chloroform,und Äthylacetat eingesetzt werden.
Gemäss einer sehr gut geeigneten Ausfuhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Racemisierung der unerwünschten Antipode in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, in dem das Salz der erwünschten Antipode präzipitiert. Die optische Trennung und die Racemisierung können dann zusammen in derselben Lösungsmittelmenge erfolgen. Das aus L- und D-Phenylglycinamid bestehende Gemisch kann dabei in einem einzigen Arbeitsvorgang nahezu vollständig in das Salz der erwünschten Antipode von Phenylglycinamid mit der benutzten optisch aktiven Säure umgesetzt werden. Eine solche Ausfuhrungsform ist z.B. sehr gut möglich, wenn als optisch aktive Säure optisch aktives N-Acetylphenylglycin und als Lösungsmittel Aceton benutzt wird.
Das mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltene Salz kann unter Anwendung an sich bekannter Methoden, z.B. mit Hilfe von Ionenaustauschern, in seine Bestandteile zerlegt werden. Wenn als Trennmittel optisch aktive Pyrpolidoncarbonsäure verwendet wird, kann das Salz sehr gut dadurch gespalten werden, dass men zunächst einen schwach-basischen Ionenaustauscher, z.B. Lewatit, und anschliessend einen stark-sauren Ionenaustauscher, z.B. Dowex 50, anwendet.
Wenn ein Salz von optisch aktivem N-Acetylphenylglycin erhalten wird, wird dieses Salz vorzugsweise mit Hilfe eines s±ark-sauren Ionenaustauschers, z.B. Dowex 50, gespalten. Das optisch aktive Phenylglycinamid wird dabei an den Austauscher gebunden, während im Eluat das optisch aktive Salz von N-Acetylphenylglycin anfällt, das ggf. als solches für die Salzbildung bei der optischen Trennung benutzt werden kann.
Das so erhaltene optisch aktive Phenylglycinamid kann zu optisch aktivem Phenylglycin hydrolysiert werden.(siehe Journal of the Chemical Society,. 1966, S. 393-397). D-Phenylglycin ist ein Ausgangsstoff für α -Asainobenzylpenicillin, L-Phenylglycinamid für den SUssstoff L-Asparagin-L-phenylglycin-alkylester.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel I
In einem mit einem Rührwerk und einem Rückflusskühler versehenen Kolben wird ein Gemisch von 6,0. g (0,04 gMol) DL-Phenylglycinamid, 7,7 g (0,04 gMol) L-N-Acetylphenylglycin und 60 ml Aceton (1 Vol.-% HO) 15 Stunden unter ständigem Rühren und Rückfluss bei 58 C gesiedet.
Nach Abkühlung wird die auf diese Weise erhaltene Kristallmasse
über ein Glasfilter abfiltriert und auf dem Filter mit zweimal 10 ml Aceton
ο
gewaschen. Nach Trockung bei 50 C unter einem Druck van 12 mm Hg fallen 12,8 g D-L-SaIz an; diese Menge entspricht einer Ausbeute von 90%. Als Ausbeute ist hier die theoretisch mögliche Salzmenge in % zu verstehen, die bei vollständiger Racemisierung der bei der optischen Trennung erhaltenen unerwünschten Antipode aus der ursprünglichen Menge DL-Amid anfallen kann.
2 g des so erhaltenen D-L-Salzes werden in 10 ml Methanol gelöst, anschliessend werden unter Rühren zunächst 1 ml Salzsäure (36 Gew.-%) und danach 10 ml Aceton beigegeben.
Die anfallenden D-Phenylglycinamid.HCl-Kristalle werden abfiltriert und anschliessend dreimal mit 5 ml Aceton gewaschen. Die spezifische Drehung des" auf diese Weise erhaltenen Salzes beträgt:
[i 20 ο
Qj D = -102,5 (c = 0,8; Wasser)
Nach Angabe der Literatur (siehe Beilstein 14, III, S. 1189) beträgt die spezifische Drehung von D-Phenylglycinamid.HCl: Γα 1 2° = -100,8°(c = 0,8; Wasser)
8,5 g des erhaltenen D-L-Salzes (0,025 mol) werden in
D-Phenylglycinamid umgesetzt; dazu wird das Salz in 75 ml Wasser gelöst und anschliessend- über 50 ml Dowex 50 Ionenaustauscher in Ammoniumform geleitet. Das an· den Austauscher gebundene D-Phenylglycinamid wird nach Waschung mit 100 m3 Wasser mit Hilfe von 100 ml Ammoniakwasser (4 Gew.-% NH„) eluiert. Nach Trocknung bei 30 C unter Vakuum fallen 3,5 g D-Phenylglycinamid an.
Beispiel II
In einem mit einem Rührwerk und einem Rückflusskühler versehenen Kolben werden 7,5 g (0,05 gMol) DL-Phenylglycinamid, 6,4 g (0,05 gMol)
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L-2-PyrüK>lidon-5-Girbonsäure und 200 ml Aceton (J Vol.-% HO) 20 Stunden
ο lang unter Rückfluss bei Siedetemperatur (etwa 58 C) gerührt.
Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das gebildete L-L-SaIz abfiltriert und auf dem Filter mit zweimal 20 ml Aceton gewaschen.
Die Ausbeute an L-L-SaIz beträgt 11,9 g, entsprechend einer Ausbeute von 86%.
Die spezifische Drehung des L-Phenylglycinamid.HCl, das uaf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus dem L-L-SaIz hergestellt wird, beträgt: ' = +97,5° (c = 0,8; Wasser)
Nach Angabe der Literatur (siehe Beilstein 14, III, S.1189) beträgt die spezifische Drehung:
2° = +100,8°(c = 0,8; Wasser)
Beispiel III
In einem mit einem Rührwerk und einem Rückflusskühler versehenen Kolben werden 7,5 g (0,05 gMol) DL-Phenylglycinamid, 6,5 g (0,05 gMol) D-Pyrrolidoncarbonsäure und 150 ml Methyl-äthylketon unter Rühren und Rückfluss 4j Stunden lang auf 80 C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch noch eine halbe Stunde bei 25 C gerührt.
Die anfallende Kristallmasse wird über ein Glasfilter filtriert und auf dem Filter mit zweimal 25 ml Methyläthylketon gewaschen Nach Trocknung fallen 11,6 g D-D-SaIz an, was einer Ausbeute von 83,5 % entspricht.
Die spezifische Drehung des D-Phenylglycinamid.HCl, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus dem erhaltenen D-D-SaIz erhalten wird, beträgt:
£a I D = -100,1° (c = 0,8; Wasser) Nach Angabe der Literatur (siehe Beilstein 14, III, S.1189) beträgt die
spezifische Drehung dieses Salzes: [a] 2D = -100'8°(c = °'8; Wasser).
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Claims (6)

  1. PATENTANSPRUECHE
    ' l.jVerfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycinamid, bei dem
    ein aus L- und D-Phenylglycinamid bestehendes Gemisch einer optischen Trennung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure unterzogen und eine Menge unerwünschter Antipode in einem Lösungsmittel racemisiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass man die Racemisierung in Gegenwart eines Ketone und der optisch aktiven Säure ausführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Racemisierung
    ο
    bei einer Temperatur von 50 bis 100 C ausführt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeictoet, dass man eine Menge optisch aktiver Säure benutzt, die der Phenylglycinamidmenge äquivalent ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton Aceton oder Methyläthylketon verwendet.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man
    die Racemisierung der unerwünschten Antipode in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt, in dem das Salz der erwünschten Antipode präzipitiert.
  6. 6. Optisch aktives Phenylglycinamid oder ein übliches Derivat desselben, erhalten unter Anwendung des Verfahrens nach einem der vorangehenden Patentansprüche.
    0RFSS5MAL INSPECTED
    0 9 8 2 4/1031
DE19762655624 1975-12-09 1976-12-08 Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinamid Withdrawn DE2655624A1 (de)

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