CZ287929B6

CZ287929B6 - Hemihydrát krystalické soli 4"-deoxy-4"-epi-methylaminoavermectinu B1a/B1b s kyselinou benzoovou, způsob jeho výroby a prostředek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ287929B6
Application number: CZ1996459A
Authority: CZ
Inventors: Raymond Cvetovich; Richard Demchak; James A. Mccauley; Richard J. Varsalona
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-15
Publication date: 2001-03-14
Also published as: CA2168843C; RU2133753C1; CN1041523C; DE69422182T2; NZ273129A; PL176300B1; CN1129453A; JP3954093B2; AU684828B2; EP0714400A1; HU9600345D0; FI960725A0; NO305658B1; CZ45996A3; PT714400E; NO960618L; ZA946203B; KR960703936A; EP0714400B1; FI110783B

Abstract

Hemihydrát krystalické soli 4''-deoxy-4''-epi-methylaminoavermectinu B1a/B1b s kyselinou benzoovou v krystalické B-formě je možno použít zejména pro hubení různých parazitů a zemědělských škůdců. Součást řešení tvoří také způsob výroby uvedené látky překrystalováním jiné formy nebo směsi forem této látky ve vodném organickém rozpouštědle. Prostředek pro hubení hmyzu s obsahem uvedené látky tvoří rovněž součást řešení.ŕ

Description

Hemihydrát krystalické soli 4’'-deoxy-4'’-epi-methylaininoavermectinu Bla/Blb s kyselinou benzoovou, způsob jeho výroby a prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká hemihydrátu krystalické soli 4-deoxy-4-epi-methylaminoavermectinu Bla/Blb s kyselinou benzoovou v termodynamicky stálé krystalické formě, způsobu výroby této látky a prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Svrchu uvedená sůl je známá ze spisu EP-1-465 121 a je také známo, že jde o stálou sůl. Bylo by však zapotřebí stálost dříve popsaného hydrochloridu zvýšit ke zvýšení skladovatelnosti této důležité insekticidní látky.

Zejména by bylo zapotřebí získat nejstálejší ze čtyř krystalických forem uvedené látky a navrhnou také vhodný způsob pro výrobu této formy.

Čtyři krystalické formy, které již byly identifikovány, jsou označovány jako formy A, B, C a D, přičemž tři z těchto forem, B, C a D jsou hydratované formy. Termodynamicky nejstálejší krystalickou formou je hemihydrát B. Je tedy zapotřebí připravit tuto krystalickou formu takovým způsobem, aby byl získán sypný, krystalicky homogenní materiál, u nějž při skladování nedochází k přeměně na jinou krystalickou formu.

Nyní bylo zjištěno, že krystalickou formu B je možno snadno získat krystalizací sloučeniny z organického rozpouštědla s řízeným obsahem vody.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří hemihydrát krystalické soli 4-deoxy-4-epi-methylaminoavermectinu Bla/Blb s kyselinou benzoovou v podstatě čisté formě. Tuto látku je možno vyjádřit obecným vzorcem

-1 CZ 287929 B6 kde R znamená -CH₃(B 1 a) nebo atom vodíku (B1 b), jde o krystalickou formu B.

Křivka, získaná diferenciální kalorimetrií DSC při rychlosti zahřívání 20 °C za minutu pod dusíkem v otevřené nádobě je charakterizována relativně endotermním průběhem s teplotním vrcholem při 74 °C a hlavním endotermním průběhem v průběhu tání za současného rozkladu při teplotě přibližně 155 °C, vrchol začíná při 150 °C a spotřebované teplo je 56 J/g. Difrakce v rtgzáření je pro typ B charakterizována vzdáleností d s hodnotami 1,8 13, 0,9 08, 0,8 68, 0,5 0,3, 0,4 61, 0,4 53,0 3,97 a 0,3 82 nm. Rozpustnost ve vodě je závislá na pH. Při pH 5 v acetátovém pufru 10 má tato látka rozpustnost 0,32 mg/ml.

Nový způsob podle vynálezu spočívá v překrystalování uvedené látky v jakémkoliv energetickém stavu ze směsi vody a organického rozpouštědla.

Směs vody a organického rozpouštědla, použitelná při provádění způsobu podle vynálezu je s výhodou acetonitril, obsahující 2 až 4 % hmotnostní vody, methyl-terc.butylether MTBE, s obsahem 0,5 až 0,8% hmotnostních vody nebo isopropanol IPA, s obsahem 0,1 až 0,3% hmotnostní vody.

Sloučenina v krystalické formě A, C nebo D se rozpustí v organickém rozpouštědle s odpovídajícím množstvím vody při teplotě 50 až 60 °C, roztok se naočkuje krystalky typu B, zchladí a nechá stát při teplotě přibližně 15 až 30 °C po dobu 2 až 4 hodiny a pak se dále zchladí v průběhu 1 až 2 hodin až na teplotu 5 °C.

Krystalický produkt se izoluje filtrací a pak se suší ve vakuu.

Množství použití a způsoby využití uvedené soli a volné báze jsou v oboru známy a byly plně popsány v literatuře i v patentové literatuře, například v EP 465 121.

Výsledná látka má značnou paraziticidní účinnost a je možno ji použít jako anthelmintickou látku, látku pro hubení ektoparazitů, insekticidní a akaricidní látku u člověka, u jiných živočichů a v zemědělství. Jako pesticid pro zemědělství použití je uvedená látka účinná zejména proti hmyzím škůdcům při skladování obilí, například z čeledi Tribolium a Tenebrio a také v případě škůdců na zemědělských rostlinách, jako jsou škůdci z čeledi Tetranychus nebo Acyrthiosiphon a 35 také proti stěhovaným škůdcům z čeledi Orthoptera, jako jsou kobylky a proti nezralým stádiím hmyzu, žijícím v rostlinných tkáních. Sloučenina je také účinným nematocidním prostředkem, zejména pro použití do půdy a v případě některých rostlinných parazitů, například z důležité čeledi Meliodogyne. Uvedená látka je však účinná také proti dalším rostlinným škůdcům.

Účinná látka se aplikuje při použití známých postupů, například jako postřik, poprašek, ve formě emulze a podobně na rostoucích nebo skladované plodiny kjejich ochraně proti zemědělským škůdcům. Při použití na rostoucí plodiny se sloučenina užívá v množství 5 až 50 g/ha. V případě skladovaných plodin se účinná látka obvykle používá ve formě postřiku a roztok obsahuje množství 0,1 až 10 ppm účinné látky.

Příklad provedení vynálezu

Příklad

Příprava produktu typu B

Materiály	množství
	3,59 kg,
	94,2 % hmotn.

-2CZ 287929 B6

Tabulka - pokračování

Materiály	množství
Materiál typu A (získaný krystalizaci z MTBE)	2,33 kg,
	95,7 % hmotn.
	5,92 kg,
	(5,61 kg po analýze)
Acetonitril (čistý podle HPLC)	40 1 (KF - 0,2 mg/ml)
voda (deionizovaná)	570 ml

Postup se provádí v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík, teploměrem a nálevkou. Po propláchnutí nádoby dusíkem se vloží 12 litrů acetonitrilu (KF = 0,2 mg/ml) a zahřeje se na 50 až 55 °C, načež se přidá materiál typu A. Po skončeném přidávání v průběhu 30 minut se směs nechá stát dalších 10 minut pod dusíkem, čímž se získá čirý červenohnědý roztok.

Směs se zředí dalšími 6 litry acetonitrilu, přidá se 270 ml vody a pak se přidá k naočkování 10 g krystalků typu B při teplotě 45 °C. Okamžitě se počnou tvořit krystalky, které při teplotě 45 °C rychle rostou. Krystalizaci je nutno zahájit při teplotě vyšší než 35 °C, aby bylo možno zajistit tvorbu krystalů typu B.

Pak se směs v průběhu 45 minut zchladí až na 20 °C a nechá se 2,5 hodiny stát. Krystalická suspenze v průběhu této doby zhoustne tak, že míchání je obtížné. Přidají se další 2 litry acetonitrilu a suspenze se v průběhu 1 hodiny zchladí až na 5 °C. Při této teplotě se suspenze nechá stát ještě dalších 30 minut a pak se zfiltruje při použití nálevky (Cenco-Lapps) s průměrem 0,5 m, vyložené papírem a polypropylenem. Matečný louh se vrátí do krystalizační nádoby k vypláchnutí a přenesení zbývajícího produktu na filtr. Filtrační koláč se pak promyje acetonitrilem s teplotou 2 °C a s obsahem vody (5x4 1, acetonitril vždy obsahuje 1,5% objemových vody. Filtrační kláč se částečně vysuší proudem dusíku, který se nechá procházet 30 minut a pak se přenese do sušicího zařízení (Hulí).

Filtrační koláč se pak suší 3 dny při teplotě 30 °C ve vakuu do konstantní hmotnosti a do obsahu acetonitrilu nižšího než 0,1 % hmotnostních při plynové chromatografii.

Uvedeným způsobem bylo při použití uvedených výchozích látek získáno 4,95 kg materiálu typu B.

Analýza bezvodé látky Bia

molekulová hmotnost	1008.26
Vzorec	CseHgiNOis
Vzhled	špinavě bílý prášek
rtg-vyšetření	hydrát, krystalický typ B
HPLC*	95,9 % hmotnostních
	97,8 % plochy
TLC	jediná skvrna
titrace*	100 % (kyselina chloristá)
UV*	A % 333,245 nm v methanolu
KF	1,08 % hmotnostních
GC	CH₃CN < 0,01 %
	hexany < 0,01 %
	MTBE nd,< 0,01 %
	OPAc nd, < 0,01 %

^x Oprava na KF a GC.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hemihydrát krystalické soli 4-deoxy-4-epi-methylaminoavermectinu Bla/Blb s kyselinou benzoovou v čisté formě.
2. Způsob výroby hemihydrátu krystalické soli 4-deoxy—4-epi-methylaminoavermectinu Bla/Blb s kyselinou benzoovou, v čisté formě, vyznačující se tím, že se nechá překrystalovat jakákoliv jiná forma nebo směs forem této látky ve vodném organickém rozpouštědle rozpuštěním výchozí látky v organickém rozpouštědle při teplotě 50 až 60 °C za přidání 0,1 až 4 % hmotnostních vody, pak se směs zchladí na 45 až 35 °C, naočkuje se krystalky typu B a nechá stát až do ukončení krystalizace, pak se zchladí na 2 až 4 hodiny na teplotu 15 až 30 °C a pak se v průběhu 1 až 3 hodin zchladí až na teplotu 5 °C, načež se pevný podíl oddělí a suší.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako vodné organické rozpouštědlo užije acetonitril s 2 až 4 % hmotnostními vody, methyl-terc.butylether s obsahem 0,5 až 0,8 % hmotnostních vody nebo isopropanol s 0,1 až 0,3 % hmotnostními vody.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako vodné rozpouštědlo užije acetonitril, obsahující 2 až 4 % hmotnostní vody.
5. Způsob hubení hmyzích škůdců v zemědělství, vyznačující se tím, že se na plochu, napadenou těmito škůdci aplikuje účinné množství soli podle nároku 1.
6. Prostředek, vhodný pro hubení hmyzu na rostlinách nebo produktech, vyznačující setím, že obsahuje inertní nosič a účinné množství soli podle nároku 1.