ES2940319T3 - Separación enantiomérica de nicotina racémica mediante la adición de un enantiómero de ácido tartárico O,O'-disustituido de baja pureza óptica - Google Patents
Separación enantiomérica de nicotina racémica mediante la adición de un enantiómero de ácido tartárico O,O'-disustituido de baja pureza óptica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2940319T3 ES2940319T3 ES18816112T ES18816112T ES2940319T3 ES 2940319 T3 ES2940319 T3 ES 2940319T3 ES 18816112 T ES18816112 T ES 18816112T ES 18816112 T ES18816112 T ES 18816112T ES 2940319 T3 ES2940319 T3 ES 2940319T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tartaric acid
- nicotine
- enantiomer
- mixture
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 claims description 20
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 claims description 4
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 abstract description 23
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (+)-nicotine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 11
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 abstract description 8
- 229930182841 (R)-nicotine Natural products 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- DPNGWXJMIILTBS-UHFFFAOYSA-N dehydronornicotine Natural products C1CCN=C1C1=CC=CN=C1 DPNGWXJMIILTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- -1 transdermal patches Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-PMACEKPBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@](O)(C(O)=O)[C@@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJNJBIOUYJBHG-PPHPATTJSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 IRJNJBIOUYJBHG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- CJIGBKOFGVXBDN-LDVZRWNISA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)(O)C(=O)O.N1=CC=CC(=C1)[C@@H]1N(C)CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)(O)C(=O)O.N1=CC=CC(=C1)[C@@H]1N(C)CCC1 CJIGBKOFGVXBDN-LDVZRWNISA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- FFWRJDBLSVSART-UHFFFAOYSA-M potassium 1-methyl-4-(pyridine-3-carbonyl)-2,3-dihydropyrrol-5-olate Chemical compound CN1C(=C(CC1)C(C1=CN=CC=C1)=O)[O-].[K+] FFWRJDBLSVSART-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un método para separar la nicotina racémica de fórmula (la) como una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) en la nicotina enantioméricamente pura (S) y (R) representada por la fórmula (lb) y (lc), mediante la adición de una mezcla de los enantiómeros L y D de un ácido tartárico O,O'-disustituido, en la que la relación molar del enantiómero L al D es de 80:20 a 95 :5, y obteniendo la (S)-nicotina de fórmula (lb), o añadiendo ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico y obteniendo la (R)-nicotina de fórmula (lc). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Separación enantiomérica de nicotina racémica mediante la adición de un enantiómero de ácido tartárico O,O'-disustituido de baja pureza óptica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de separación de la nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) en las sustancias enantioméricamente puras representadas por la fórmula l-b y la fórmula l-c.
Formina -a Formu a -b Formu a -c mezcla de R)- y S -nicotina (S)-mcotina (R)-mcotina
La invención se refiere adicionalmente a un método de preparación de (R)-nicotina enantioméricamente pura y (S)-nicotina enantioméricamente pura, donde los enantiómeros son generalmente difíciles de separar.
Antecedentes de la invención
La nicotina es un alcaloide natural usado en varias aplicaciones. La (S)-nicotina se usa especialmente como principio farmacéutico activo para tratar el abuso de la nicotina y la dependencia de la nicotina. También se ha comunicado su éxito en el tratamiento del síndrome de Tourette, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas con trastornos del sistema nervioso. Los modos habituales de administración son gomas, cremas, parches transdérmicos, comprimidos, pulverizaciones nasales y cigarrillos eléctricos.
Se usan también cantidades considerables de nicotina en la agricultura como protector de plantas o pesticida contra áfidos.
La nicotina natural se extrae de las plantas del tabaco, un proceso que requiere etapas de purificación eficaces a fin de eliminar impurezas perjudiciales no deseadas. La demanda creciente de nicotina genera la necesidad de ofrecer modos ecológicos y económicos de preparación de nicotina sintética en una forma, particularmente química y estereoquímicamente, muy pura.
Estado de la técnica
La nicotina (la (S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina) y sus enantiómeros se han preparado durante muchos años mediante varios métodos no satisfactorios. Las síntesis conocidas normalmente son costosas y emplean agentes que dañan el medioambiente.
Pictet A. ya comunicaron en 1904 una síntesis para la nicotina, que incluía el uso de ácido tartárico para separar los enantiómeros (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, páginas 1225-1235). El ácido tartárico se ha usado desde entonces durante décadas (véase, por ejemplo: Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 174-177)).
Más recientemente, Chavdarian C. G. et al. divulgaron ideas más modernas sobre la síntesis de nicotinoides ópticamente activos (J. Org. Chem.,1982, vol. 41, 1069-1073).
Katsuyama A. et al. comunicaron un modo de sintetizar nicotina usando terc-butanolato de potasio para la racemización de la nicotina a fin de preparar el material de partida para la separación posterior de los enantiómeros (Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, pág. 15, S05, ISs N.0525-6240).
Asimismo, el documento EP 4487 172 divulga una ruta de síntesis a lo largo de 5 etapas diferentes, que proporciona un rendimiento neto del 37,7 %.
En el documento US 2016/0326134, se describe una síntesis de la nicotina que comprende la condensación de 1-metilpirrolidin-2-ona y nicotinato de metilo en presencia de una base fuerte (como el terc-butóxido de K) a reflujo para dar el producto intermedio 1-metil-3-nicotinoil-4,5-dihidro-1H-pirrol-2-olato de potasio, que se puede convertir después en la mezcla racémica de R/S nicotina. El ácido di-para-toluoil-L-tartárico actúa como agente de resolución.
El documento EP 2484673 (US 8.378.111) se basa en rutas de síntesis bien conocidas y divulga el D-DBTA (éster de D-dibenzoílo del ácido tartárico) como agente para separar los enantiómeros.
El documento WO 2016/065209 (EP 3209 653, US 9,556,142) divulga un modo de preparación que comprende 3 etapas para dar el producto intermedio miosmina, que incluye la condensación de la N-vinílogo-pirrolidinona y el éster de nicotinato en presencia de un hidruro metálico.
Bowman E. R. et al. describen la preparación del di-(p-toluoil)-L-tartrato de D-nicotina a partir de la D,L-nicotina usando monohidrato del ácido di-(p-toluoil)-L-tartárico como agente de separación que proporciona un rendimiento del 50 % (Synthetic Comm., 1982, vol. 22, 11, 871-879).
Aceto M. D. et al. describen un proceso de resolución de varias etapas para obtener sales de nicotina ópticamente de alta pureza, cada etapa usando ya sea di-p-toluoil-D-tartrato puro o di-p-toluoil-L-tartrato puro en disolventes seleccionados de metanol, acetona o mezclas de los mismos (J. Med. Chem, 1979, vol. 2, 22, 174-177).
Glassco W. et al. describen la síntesis y resolución óptica de (+)- y (-)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1-metil-1-H-pirrolo-[3,2-b]isoquinolina (J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3381-3385).
Durante los últimos años, el desarrollo se ha centrado principalmente en la purificación y la optimización de la etapa de resolución de los enantiómeros ópticamente activos. Sin embargo, existe la necesidad de una mejora adicional en esta etapa, particularmente hacia una síntesis más eficaz y más ecológica de la (R)- o (S)-nicotina enantioméricamente enriquecida, esencialmente pura o incluso pura y el uso de agentes y disolventes ecológicos.
Sumario de la invención
La presente invención ofrece un método novedoso para preparar (R)-o (S)-nicotina pura esencialmente enantiomérica, incluyendo un proceso específico para separar los enantiómeros. Al mismo tiempo, se ha descubierto un rendimiento aumentado y una alta pureza del producto final. En general, el método novedoso es económica y ecológicamente superior en comparación con los métodos conocidos en la técnica. Los inventores descubrieron que la nicotina racémica se puede separar mediante un método de la invención usando agentes económica y ecológicamente ventajosos. Además, estos descubrieron que la separación de la mezcla racémica también es eficaz cuando se usan agentes de separación que no son enantioméricamente puros.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula I-b, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral comprende el enantiómero L; y
obtener el compuesto de fórmula l-b, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla del enantiómero L y el enantiómero D, en donde la relación molar entre el enantiómero L y el enantiómero D es de 90:10 o más y 95:5 o menos y en donde la adición del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se realiza con etanol como disolvente.
Se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula l-c, que comprende
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es el enantiómero D; y
obtener el compuesto de fórmula l-c, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico.
Además, se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula I-b, que comprende
separar enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de al menos una mezcla de dos agentes de separación enantioméricos, en donde un agente de separación enantiomérico se usa preferentemente a una relación molar de 50:50 o más, adicional y preferentemente de 80:20 o más, incluso adicional y preferentemente de 90:10 o más, incluso más preferentemente de 95:5 o más, en comparación con el otro agente de separación enantiomérico; y obtener el compuesto de fórmula l-b.
Las realizaciones adicionales se divulgan en las reivindicaciones dependientes y se pueden obtener de la descripción y ejemplos siguientes, sin limitarse a los mismos.
Descripción detallada de la presente invención
Si no se definen de otra manera, los términos técnicos y científicos tienen el mismo significado que el que entiende generalmente un experto en la técnica del campo de la invención.
Todos los intervalos divulgados en el presente documento se deben considerar complementados por el término "aproximadamente", a menos que se defina claramente lo contrario o quede claro de otro modo a partir del contexto.
Todos los números o porcentajes relativos a las cantidades de una sustancia en la presente solicitud se dan en % en peso, a menos que se defina claramente lo contrario o quede claro de otro modo a partir del contexto.
Se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula l-b, es decir, se divulga (S)-nicotina, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral comprende el enantiómero L; y
obtener el compuesto de fórmula I-b. En este método, el ácido tartárico O,O'-disustituido puede consistir en el enantiómero L. En este método, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se puede seleccionar adicionalmente del ácido O,O'-dibenzoiltartárico (DBTA) y el ácido O,O'-ditoluoiltartárico (DTTA) y, por ejemplo, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral puede ser ácido O,O'-dibenzoil-L-tartárico.
En un primer aspecto, se divulga un método de preparación de un compuesto de fórmula l-b, es decir, (S)-nicotina, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral comprende el enantiómero L; y
obtener el compuesto de fórmula l-b, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla del enantiómero L y el enantiómero D, en donde la relación molar entre el enantiómero L y el enantiómero D es de 90:10 o más y 95:5 o menos y en donde la adición del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se realiza con etanol como disolvente.
La nicotina de fórmula l-a no está particularmente limitada y puede obtenerse de cualquier modo adecuado, por ejemplo, mediante la extracción de un producto natural o mediante un método de síntesis. Es una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de la nicotina que no está particularmente limitada y que puede comprender los dos enantiómeros a cualquier relación, siempre que estén contenidos ambos enantiómeros. Puede ser una mezcla racémica, es decir, una mezcla con una relación molar de 50:50, aunque puede ser también una mezcla con una relación entre el enantiómero (S) y el enantiómero (R) en el intervalo de, por ejemplo, 1:99 a 99:1, por ejemplo, de 10 90 a 90:10, por ejemplo, de 20:80 a 80:20, por ejemplo, de 30:70 a 70:30, por ejemplo, de 40:60 a 60:40, por ejemplo, de 45:55 a 55:45, o cualquier otra relación intermedia entre estas relaciones. El presente método del primer aspecto permite la separación del enantiómero (S) de esta mezcla.
Una síntesis de ejemplo de la nicotina de fórmula l-a en forma de un racemato ((rac-)nicotina) sigue el esquema que se presenta, a continuación en el presente documento, en las etapas 1a, 1b, 1c y 1d, como también se puede encontrar en la literatura:
Una mezcla de (R)- y (S)-nicotina, por ejemplo, nicotina racémica, se puede, por ejemplo, sintetizar, por ejemplo, en una síntesis de un recipiente con un método telescópico y, generalmente, con un método que comienza con una condensación de nicotinato de etilo y 1 -vinil-2-pirrolidona en presencia de una base. En presencia de un ácido fuerte, el nitrógeno de la amida se desprotege y tiene lugar la descarboxilación y el cierre del anillo a la miosmina. Se realiza la reducción del anillo de pirrol a un anillo de pirrolidina, seguida de la metilación a nicotina. La mezcla de nicotina se puede resolver con un agente de resolución/agente de separación en el método del primer aspecto, por ejemplo, L-DBTA, para obtener el producto diana (S)-nicotina, como se muestra en la etapa 2. La corriente lateral rica en (R)-nicotina obtenida se puede reciclar adicionalmente mediante racemización, como se muestra en la etapa 3, y experimentar una etapa adicional de separación/resolución de acuerdo con el método del primer aspecto.
En el método del primer aspecto, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral no está particularmente limitado siempre que sea quiral, es decir, ópticamente activo. Los dos sustituyentes del oxígeno de los grupos hidroxi no están particularmente limitados y pueden ser iguales o diferentes. De acuerdo con determinadas realizaciones, estos se seleccionan de grupos alquilo con de 1 a 20 átomos de C, grupos alqueno y/o alquino con de 2 a 20 átomos de C, grupos arilo con de 6 a 20 átomos de C; y/o grupos alquil arilo y/o aril alquilo con de 7 a 20 átomos de C que pueden estar todos sustituidos o no sustituidos con grupos funcionales, tales como grupos halógeno, grupos nitro, grupos amina, grupos éster, grupos amida, etc., y que, preferentemente, están todos no sustituidos. Los sustituyentes preferidos en el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral son grupos arilo con de 6 a 20 átomos de C; y/o grupos alquil arilo y/o aril alquilo con de 7 a 20 átomos de C que no están sustituidos.
De acuerdo con determinadas realizaciones, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se selecciona de ácido O,O'-dibenzoiltartárico (DBTA) y ácido O,O'-ditoluoiltartárico, por ejemplo, ácido O,O'-di-o-toluoiltartárico, ácido O,O'-di-mtoluoiltartárico y/o ácido O,O'-di-p-toluoiltartárico (DTTA), y/o mezclas de los mismos, preferentemente ácido O,O'-dibenzoiltartárico. De acuerdo con determinadas realizaciones, se añade en etanol como disolvente.
En el presente método, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral comprende el enantiómero L. El ácido tartárico O,O'-disustituido comprende el enantiómero L y el enantiómero D en forma de una mezcla. El enantiómero L está contenido en exceso con respecto al enantiómero D, a una relación molar de 90:10 o más y 95:5 o menos, en donde esta relación también puede describirse como un exceso enantiomérico (ee) de al menos el 80 % y como máximo el 90 %.
Se describe que el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es ácido O,O'-dibenzoil-L-tartárico, es decir, tiene un ee del 100 %.
En la presente invención, se añade el ácido tartárico O,O'-disustituido en etanol como disolvente.
Si bien se ha descubierto que la separación de la (R)- y (S)-nicotina se puede conseguir con un agente de separación que es un enantiómero puro, es decir, el enantiómero L del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, si se ha de obtener la (S)-nicotina, se ha descubierto también de modo sorprendente que se puede lograr lo mismo cuando no se usa un agente de separación, denominado también agente de resolución, puro, sino cuando se usa una mezcla de enantiómeros del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, que consiguió de manera sorprendente el efecto de separación. Incluso aunque estén disponibles agentes de separación/agentes de resolución puros, es ventajoso el uso de los agentes económica y ecológicamente más fácilmente accesibles en forma de mezclas con un exceso de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero L, si se ha de obtener la (S)-nicotina (compuesto de fórmula I-b).
El ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla del enantiómero L y el enantiómero D, en donde el enantiómero L está contenido en exceso con respecto al enantiómero D, en donde la relación molar entre el enantiómero L y el enantiómero D es de 90:10 o más y 95:5 o menos. Se añade en etanol como disolvente.
De acuerdo con determinadas realizaciones, el ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla de ácido O,O'-dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA) y ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico (D-DBTA) con una relación molar entre L-DBTA y D-DBTA de 90:10 o más y 95:5 o menos. Se añade en etanol como disolvente.
En el presente método, el disolvente es etanol. Para la separación, la mezcla obtenida mediante la adición del ácido tartárico O,O'-disustituido al compuesto de fórmula I-a se puede someter a reflujo, por ejemplo, durante un período de tiempo dado para hacer reaccionar la mezcla y/o puede agitarse con calentamiento, por ejemplo, hasta una temperatura de al menos 40 °C, preferentemente 50 °C o mayor, más preferentemente 60 °C o mayor, preferentemente durante al menos 15 min, más preferentemente 30 minutos o más. Después de tal calentamiento, puede tener lugar un enfriamiento, por ejemplo, hasta una temperatura por debajo de 20 °C, preferentemente por debajo de 10 °C, más preferentemente por debajo de 5 °C, preferentemente durante al menos 8 horas, preferentemente al menos 10 horas, por ejemplo, 12 horas o más. También se pueden realizar dos o más de las etapas de reflujo y/o calentamiento y, opcionalmente, enfriamiento, en donde entre cada etapa también puede tener lugar el sembrado con una sal de la S-nicotina y el ácido tartárico L-O,O'-disustituido.
La obtención del compuesto de fórmula I-b no está particularmente limitada y puede realizarse por métodos adecuados, por ejemplo, mediante hidrólisis de la sal obtenida de la (S)-nicotina con el agente de separación con agua en medio alcalino, extracción con un disolvente orgánico, tal como tolueno, y destilación del disolvente. Para obtener la sal de la (S)-nicotina con el agente de separación, se puede precipitar previamente, filtrar y lavar, opcionalmente, por ejemplo, con etanol. Las etapas de precipitación, filtración y lavado en el mismo se pueden llevar a cabo repetidas veces, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más veces.
Se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula l-c, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es el enantiómero D; y
obtener el compuesto de fórmula l-c, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico.
De nuevo, la nicotina de fórmula l-a no está particularmente limitada y puede obtenerse de cualquier modo adecuado, por ejemplo, mediante la extracción de un producto natural o mediante un método de síntesis, como, por ejemplo, el mostrado anteriormente. Es una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de la nicotina que no está particularmente limitada y que puede comprender los dos enantiómeros a cualquier relación, siempre que estén contenidos ambos enantiómeros. Puede ser una mezcla racémica, es decir, una mezcla con una relación molar de 50:50, aunque puede ser también una mezcla con una relación entre el enantiómero (S) y el enantiómero (R) en el intervalo de, por ejemplo, 1:99 a 99:1, por ejemplo, de 1090 a 90:10, por ejemplo, de 20:80 a 80:20, por ejemplo, de 30:70 a 70:30, por ejemplo, de 40:60 a 60:40, por ejemplo, de 45:55 a 55:45, o cualquier otra relación intermedia entre estas relaciones. El presente método del segundo aspecto permite la separación del enantiómero (R) de esta mezcla.
Se describe que el ácido tartárico O,O'-disustituido es quiral, es decir, ópticamente activo y contiene el enantiómero D. Los dos sustituyentes en el oxígeno de los grupos hidroxi pueden ser iguales o diferentes. Estos se pueden seleccionar de grupos alquilo con de 1 a 20 átomos de C, grupos alqueno y/o alquino con de 2 a 20 átomos de C, grupos arilo con de 6 a 20 átomos de C; y/o grupos alquil arilo y/o aril alquilo con de 7 a 20 átomos de C que pueden estar todos sustituidos o no sustituidos con grupos funcionales, tales como grupos halógeno, grupos nitro, grupos amina, grupos éster, grupos amida, etc., y que, preferentemente, están todos no sustituidos. Los sustituyentes preferidos en el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral son grupos arilo con de 6 a 20 átomos de C; y/o grupos alquil arilo y/o aril alquilo con de 7 a 20 átomos de C que no están sustituidos.
Se describe que el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se puede seleccionar de ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico y ácido O,O'-ditoluoil-D-tartárico, por ejemplo, ácido O,O'-di-o-toluoil-D-tartárico, ácido O,O'-di-m-toluoil-D-tartárico y/o ácido O,O'-di-p-toluoil-D-tartárico, y/o mezclas de los mismos, preferentemente ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico.
El ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se puede añadir en etanol como disolvente.
En el segundo aspecto, el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral es ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico, es decir, tiene un ee del 100 %. De acuerdo con determinadas realizaciones, se añade en etanol como disolvente.
Se ha descubierto que la separación de la (R)- y (S)-nicotina se puede conseguir con un agente de separación que es un enantiómero puro, es decir, el enantiómero D del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, si se ha de obtener la (R)-nicotina.
En el presente método, el disolvente usado para añadir el ácido D-tartárico O,O'-disustituido no está particularmente limitado y puede ser cualquier disolvente adecuado en el que se pueda disolver el ácido D-tartárico O,O'-disustituido. De acuerdo con determinadas realizaciones, el disolvente es etanol. Para la separación, la mezcla obtenida mediante la adición del ácido tartárico O,O'-disustituido al compuesto de fórmula I-a se puede someter a reflujo, por ejemplo, durante un período de tiempo dado para lograr una solución transparente y/o puede agitarse con calentamiento, por ejemplo, hasta una temperatura de al menos 40 °C, preferentemente 50 °C o mayor, más preferentemente 60 °C o mayor, preferentemente durante al menos 15min, más preferentemente 30 minutos o más. Después de tal calentamiento, puede tener lugar un enfriamiento, por ejemplo, hasta una temperatura por debajo de 20 °C, preferentemente por debajo de 10 °C, más preferentemente por debajo de 5 °C, preferentemente durante al menos 8 horas, preferentemente al menos 10 horas, por ejemplo, 12 horas o más. También se pueden realizar dos o más de las etapas de reflujo y/o calentamiento y, opcionalmente, enfriamiento, en donde entre cada etapa también puede tener lugar el sembrado con una sal de la R-nicotina y el ácido tartárico D-O,O'-disustituido, es decir, el ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico.
La obtención del compuesto de fórmula l-c no está particularmente limitada y puede realizarse por métodos adecuados,
por ejemplo, mediante hidrólisis de la sal obtenida de la (R)-nicotina con el agente de separación con agua en medio alcalino, extracción con un disolvente orgánico, tal como tolueno, y destilación del disolvente. Para obtener la sal de la (R)-nicotina con el agente de separación, se puede precipitar previamente, filtrar y lavar, opcionalmente, por ejemplo, con etanol. Las etapas de precipitación, filtración y lavado en el mismo se pueden llevar a cabo repetidas veces, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más veces.
Se puede realizar un sembrado con el enantiómero puro, es decir, el enantiómero (R) y/o su sal con el ácido tartárico O,O'-disustituido, preferentemente a una mayor temperatura, adicional y preferentemente a entre 30 y 50 °C, particular y preferentemente a aproximadamente 40 °C, para obtener un mayor rendimiento y pureza.
Además, se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula I-b, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de al menos una mezcla de dos agentes de separación enantioméricos, en donde un agente de separación enantiomérico se usa a una relación molar de 50:50 o más, preferentemente mayor de 50:50; adicional y preferentemente de 80:20 o más, incluso adicional y preferentemente de 90:10 o más, particular, adicional y preferentemente de 95:5 o más, en comparación con el otro agente de separación enantiomérico; y obtener el compuesto de fórmula l-b.
De nuevo, la nicotina de fórmula l-a no está particularmente limitada y puede obtenerse de cualquier modo adecuado, por ejemplo, mediante la extracción de un producto natural o mediante un método de síntesis, como, por ejemplo, el mostrado anteriormente. Es una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de la nicotina que no está particularmente limitada y que puede comprender los dos enantiómeros a cualquier relación, siempre que estén contenidos ambos enantiómeros. Puede ser una mezcla racémica, es decir, una mezcla con una relación molar de 50:50, aunque puede ser también una mezcla con una relación entre el enantiómero (S) y el enantiómero (R) en el intervalo de, por ejemplo, 1:99 a 99:1, por ejemplo, de 1090 a 90:10, por ejemplo, de 20:80 a 80:20, por ejemplo, de 30:70 a 70:30, por ejemplo, de 40:60 a 60:40, por ejemplo, de 45:55 a 55:45, o cualquier otra relación intermedia entre estas relaciones. El presente método del tercer aspecto permite la separación del enantiómero (S) de esta mezcla.
La adición de al menos la mezcla de dos agentes de separación enantioméricos se puede realizar con etanol como disolvente. Para la separación, al menos la mezcla de los dos agentes de separación enantioméricos y el compuesto de fórmula I-a se puede someter a reflujo, por ejemplo, durante un período de tiempo dado para hacer reaccionar la mezcla y/o puede agitarse con calentamiento, por ejemplo, hasta una temperatura de al menos 40 °C, preferentemente 50 °C o mayor, más preferentemente 60 °C o mayor, preferentemente durante al menos 15 min, más preferentemente 30 minutos o más. Después de tal calentamiento, puede tener lugar un enfriamiento, por ejemplo, hasta una temperatura por debajo de 20 °C, preferentemente por debajo de 10 °C, más preferentemente por debajo de 5 °C, preferentemente durante al menos 8 horas, preferentemente al menos 10 horas, por ejemplo, 12 horas o más. También se pueden realizar dos o más de las etapas de reflujo y/o calentamiento y, opcionalmente, enfriamiento, en donde entre cada etapa también puede tener lugar el sembrado con una sal del enantiómero de nicotina que se ha de
obtener y el correspondiente ácido tartárico O,O'-disustituido para la resolución.
La al menos una mezcla de los dos agentes de separación enantioméricos no está particularmente limitada, siempre que contenga al menos dos enantiómeros y un agente de separación enantiomérico se use a una relación molar de 50:50 o más, por ejemplo, mayor de 50:50, preferentemente de 80:20 o más, adicional y preferentemente de 90:10 o más, incluso adicional y preferentemente de 95:5 o más, en comparación con el otro agente de separación enantiomérico. Preferentemente, los dos agentes de separación enantioméricos en la al menos una mezcla de dos agentes de separación enantioméricos son antípodas ópticas, es decir, dos enantiómeros, es decir, dos estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí que no son superponibles. La mezcla también puede contener más de un par de agentes de separación enantioméricos, por ejemplo, una mezcla de dos enantiómeros, cada uno de dos agentes de separación enantioméricos (por ejemplo, DBTA y DTTA), una mezcla de dos enantiómeros, cada uno de tres agentes de separación enantioméricos, etc. con las relaciones molares para al menos un par, por ejemplo, al menos dos pares, por ejemplo, al menos tres pares, etc. de 50:50 o más, por ejemplo, mayor de 50:50, preferentemente de 80:20 o más, adicional y preferentemente de 90:10 o más, incluso adicional y preferentemente de 95:5 o más. Si están contenidos dos pares de agentes de separación enantioméricos, estos pueden estar contenidos en cualquier relación adecuada, por ejemplo, a una relación molar entre 1:4 y 4:1, por ejemplo, entre 1:2 y 2:1, por ejemplo, 1:1. Por consiguiente, las mezclas con tres pares de agentes de separación enantioméricos o más pueden estar contenidas en cualquier relación adecuada, por ejemplo, a una relación molar de entre 4:1:1, 1:4:1 y 1:1:4, por ejemplo, entre 2:1:1, 1:2:1 y 1:1:2, por ejemplo, 1:1:1 para tres pares, etc. Se puede aplicar cualquier mezcla de agentes de separación enantioméricos adecuados, por ejemplo, ácidos tartáricos O,O'-disustituidos quirales, como se describe con respecto al primer y segundo aspecto de la invención, por ejemplo, ácidos tartáricos O,O'-disustituidos quirales con dos sustituyentes de acilo, dos sustituyentes de benzoílo, dos sustituyentes de toluoílo, con dos sustituyentes diferentes, etc., pero también otros, por ejemplo, ácido D- y L-tartárico, así como las mezclas de los mismos, como se ha indicado anteriormente. Preferentemente, los agentes de separación enantioméricos son agentes de separación enantioméricos con una configuración D y L, en donde, preferentemente, la configuración L se usa en exceso, es decir, a una relación molar de más de 50:50, preferentemente de 80:20 o más, adicional y preferentemente de 90:10 o más, incluso adicional y preferentemente de 95:5 o más, en comparación con el otro agente de separación enantiomérico en la configuración D.
De manera sorprendente, se ha descubierto que se logra una separación de la (S)-nicotina cuando no se usa un agente de separación, también denominado agente de resolución, puro, sino cuando se usa una mezcla de agentes de separación con un ee dado como se ha indicado anteriormente, particularmente en etanol como disolvente, que consiguió de manera sorprendente el efecto de separación. Incluso aunque estén disponibles agentes de separación/agentes de resolución puros, es ventajoso el uso de los agentes económica y ecológicamente más fácilmente accesibles en forma de mezclas con un exceso de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero L, si se ha de obtener la (S)-nicotina (compuesto de fórmula I-b).
La obtención del compuesto de fórmula I-b no está particularmente limitada y puede realizarse por métodos adecuados, por ejemplo, mediante hidrólisis de la sal obtenida de la (S)-nicotina con el agente de separación con agua en medio alcalino, extracción con un disolvente orgánico, tal como tolueno, y destilación del disolvente. Para obtener la sal de la (S)-nicotina con el agente de separación, se puede precipitar previamente, filtrar y lavar, opcionalmente, por ejemplo, con etanol. Las etapas de precipitación, filtración y lavado en el mismo se pueden llevar a cabo repetidas veces, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más veces.
En este método, se puede realizar un sembrado con el enantiómero puro y/o su sal con el/los agente/s de separación enantiomérico/s, preferentemente a una mayor temperatura, adicional y preferentemente a entre 30 y 50 °C, particular y preferentemente a aproximadamente 40 °C, para obtener un mayor rendimiento y pureza.
Las realizaciones anteriores se pueden combinar arbitrariamente, si es apropiado. Otras realizaciones e implementaciones de la invención comprenden también combinaciones no citadas explícitamente de características mencionadas previamente o a continuación con respecto a los ejemplos de la invención. En particular, un experto en la técnica puede añadir también aspectos individuales como mejoras o complementos de la forma básica respectiva de la presente invención.
Ejemplos
La presente invención se describirá, a continuación, con detalle con referencia a varios ejemplos de la misma.
Ejemplo de referencia: Procedimiento general para preparar nicotina racémica
Se cargaron 1,0 equiv. de nicotinato de etilo, tolueno, 1,6 equiv. de etóxido de sodio y 1,2 equiv. de 1 -vinil-2-pirrolidona (NVP) en un matraz a temperatura ambiente de aproximadamente 20 °C en
condiciones anhidras. Después, la reacción se llevó a cabo a 100 °C durante 3 horas. La reacción se completó y, después de enfriar la mezcla hasta 30 °C, se añadieron gota a gota 695,0 g de HCl (36 % en peso en agua). Los componentes de baja temperatura de ebullición, tales como el acetaldehído, el etanol y el CO2 gaseoso, se eliminaron
mediante destilación, junto con partes del tolueno y el agua. Cuando la temperatura de reacción alcanzó los 105 °C, la destilación se detuvo y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura entre 100 °C y 105 °C durante una noche. Una vez completada la reacción, el pH se ajustó a un valor de entre 9,5 a 10,5 usando NaOH (30 % en peso en agua). Se cargaron 360,0 g de isopropanol y 1,0 equiv. de NaBH4 (con respecto al nicotinato de etilo) en el recipiente de reacción. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) durante más de 3 horas (en ese momento, el contenido de miosmina era inferior al 3,0 % en peso). Se añadieron 2,0 equiv. de ácido fórmico (HCOOH, con respecto al nicotinato de etilo) y 1,2 equiv. de paraformaldehído ((HCHO)n, con respecto al nicotinato de etilo) y la mezcla se agitó a 65 °C durante al menos 3 horas. Una vez finalizada la reacción (en ese momento, el contenido de miosmina era inferior al 0,5 % en peso), el pH de la mezcla se ajustó a un valor de 13 a 14 usando NaOH (30 % en peso en agua). Se añadió agua hasta que se disolvieron todos los sólidos inorgánicos. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el producto bruto. Mediante destilación del producto bruto, se obtuvo nicotina racémica en forma de un aceite incoloro con una pureza del 98,9 % (el rendimiento fue del 66,0 %) como muestra 1.
Los procedimientos adicionales de acuerdo con lo anterior con diferentes cantidades de reactivos y disolventes que logran resultados similares se muestran en la Tabla 1, a continuación:
Tabla 1: Resultados de una serie de ejemplos de referencia con cantidades variables de ácido fórmico y ____________ _______ ________________ paraformaldehído_______ ______________ ___________ Nicotinato de etilo HCI g i-prop.
NaBH4 g HCOOH g (HCHO)n g rendimiento pureza g________ g___ % % 11,4 (1,0 equiv.) 36,0 20,0 2,86
(1,0 equiv.) 10,3 (3,0 equiv.) 4,5 (2,0 equiv.) 46,0 99,7
11,4 (1,0 equiv.) 36,0 20,0 2,86
(1,0 equiv.) 10,3 (3,0 equiv.) 4,5 (2,0 equiv.) 46,0 98,9
68,4 (1,0 equiv.) 216,0 48,0 17,2
(1,0 equiv.) 61,8 (3,0 equiv.) 13,5
(1,0 equiv.) 51,8 99,8
0 equiv.) 216,0 48,0 17,2 13,5 68,4 (1, (1,0 equiv.) 61,8 (3,0 equiv.) (1,0 equiv.) 49,6 98,7 68,4 (1,0 equiv.) 216,0 48,0 17,2
(1,0 equiv.) 31,0 (1,5 equiv.) 16,2
(1,2 equiv.) 45,5 99,2 205,2 (1,0 equiv.) 648,0 360,0 51,6 124,0 48,6
(1,0 equiv.) (2,0 equiv.) (1,2 equiv.) 47,0 95,6
124,0 48,6 205,2 (1,0 equiv.) 695,0 360,0 51,6
(1,0 equiv.) (2,0 equiv.) (1,2 equiv.) 47,0 99,1 1.436,4 ,0 1.312,0 285,0 (1,0 equiv.) 4.125,0 2.500,0 432
(1,2 equiv.) (3,0 equiv.) (1,0 equiv.) 56,0 99,1
1.437 (1,0 equiv.) 4.125,0 2.500,0 432,0 875,0 313,0
En todos los casos, se usaron exactamente 1,2 equiv. de NVP con respecto al nicotinato de etilo, 1,6 equiv. de EtONa con respecto al nicotinato de etilo y 60,0 g de tolueno por 11,4 g de nicotinato de etilo.
Ejemplo 1: Etapa de resolución
Se mezcló 1,0 g de nicotina racémica, obtenida mediante el Ejemplo de referencia anterior, muestra 1, a temperatura ambiente con 10 g de etanol (1) y 2,2 g de ácido dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA) (1 equivalente). La mezcla se calentó a reflujo durante unos minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C). Se inició la precipitación y la mezcla se agitó durante una noche (de 10 a 12 horas) a 20 °C. El precipitado formado se filtró y se lavó con 2,5 g de etanol (2). El producto bruto se disolvió en 5,0 g de etanol (3). La mezcla se calentó a reflujo durante unos minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se inició la precipitación y la mezcla se agitó durante una noche (de 10 a 12 horas) a 20 °C. El precipitado se filtró y se lavó con 2,5 g de etanol (4). El producto se secó y se obtuvo el producto puro. Usando cantidades diferentes como las que se dan en la Tabla 2 (muestras 2 a 5), se realizaron experimentos de resolución/separación similares. Además, se ha descubierto que podrían obtenerse un mayor rendimiento y pureza con el sembrado a 40 °C.
Ejemplo 2:
Se suspendieron 3,2 g de nicotina-L-DBTA producida en el Ejemplo 1, muestra 1, en 7,2 g de agua y 7,2 g de tolueno. Se añadió amoniaco acuoso (al 25 % en peso) hasta que el valor del pH fue de 9,8 a 10,4. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 2,4 g de tolueno. Las fases de tolueno se combinaron y el tolueno se eliminó por destilación. El residuo se destiló al vacío, dando 0,93 g de (S)-nicotina pura. La pureza enantiomérica se determinó mediante HPLC quiral. Se realizaron los mismos experimentos con las muestras 2 a 5 del Ejemplo 1 y los resultados
se presentan en la Tabla 2.
T l 2: M r l E m l 1 n n i v ri l ^ i lv n n l 1 2 4
Se han usado equivalentes molares del agente de resolución y de la nicotina racémica. La cantidad de etanol se selecciona como múltiplo del peso de la nicotina racémica.
Ejemplo 3: Etapa de resolución alternativa
Se mezcló 1 g de nicotina racémica, obtenida en la muestra 1 del Ejemplo de referencia, a temperatura ambiente con 10,0 g de etanol (1) y 2,2 g de ácido dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA) (1 equivalente). La mezcla se calentó durante unos minutos hasta 70 °C y se agitó durante no menos de 0,5 horas a 60 °C, se sembró con sal de L-DBTA de (S)-nicotina y se enfrió lentamente hasta entre 2 °C y 3 °C y se agitó durante una noche. El precipitado formado se filtró y el producto bruto se disolvió en etanol (2). La mezcla se calentó hasta 75 °C durante unos minutos para obtener una solución transparente, se enfrió hasta 60 °C, se sembró con sal de L-DBTA de (S)-nicotina y se agitó durante 0,5 horas. La suspensión obtenida se enfrió lentamente hasta entre 2 °C a 3 °C y se agitó durante una noche. El precipitado se filtró, se lavó con etanol preenfriado (3) y se secó al vacío. Se produjo (S)-nicotina como en el Ejemplo 2. Los resultados de las diferentes muestras 6 a 8 con diferentes cantidades de etanol se muestran en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3: Muestras 6 a 9 del Eemplo 3 usando cantidades variables de disolventes en las etapas 1, 2, 3 4
Ejemplo 4 (comparativo):
Se disolvieron cantidades equivalentes de ácido dibenzoil-D-tartárico (23,2 g) y nicotina racémica (10 g) en etanol y se agitaron durante 1 hora, se calentaron a reflujo durante 15 minutos, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante una hora más. Se obtuvo dibenzoil-D-tartrato de (R)-nicotina. La (R)-nicotina se produjo como en el Ejemplo 2. Después de recristalizarla en una mezcla iso-propanol-metanol (1,0:0,3), se obtuvo (R)-nicotina. Los resultados se dan en la Tabla 4 siguiente.
T l 4: n i r m r n l E m l 4
Claims (3)
1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula I-b, que comprende
proporcionar nicotina de fórmula l-a en forma de una mezcla del enantiómero (R) y (S)
separar los enantiómeros del compuesto de fórmula I-a mediante la adición de un ácido tartárico O,O'-disustituido quiral, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral comprende el enantiómero L; y
obtener el compuesto de fórmula l-b, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla del enantiómero L y el enantiómero D, en donde la relación molar entre el enantiómero L y el enantiómero D es de 90:10 o más y 95:5 o menos y en donde la adición del ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se realiza con etanol como disolvente.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido quiral se selecciona de ácido O,O'-dibenzoiltartárico (DBTA) y ácido O,O'-ditoluoiltartárico (DTTA).
3. El método de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el ácido tartárico O,O'-disustituido es una mezcla de ácido O,O'-dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA) y ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico (D-DBTA) con una relación molar entre L-DBTA y D-DBTA de 90:10 o más y 95:5 o menos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17210181 | 2017-12-22 | ||
PCT/EP2018/085444 WO2019121649A1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2940319T3 true ES2940319T3 (es) | 2023-05-05 |
Family
ID=60782088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18816112T Active ES2940319T3 (es) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Separación enantiomérica de nicotina racémica mediante la adición de un enantiómero de ácido tartárico O,O'-disustituido de baja pureza óptica |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11279685B2 (es) |
EP (1) | EP3710437B1 (es) |
JP (1) | JP7030208B2 (es) |
KR (1) | KR20200103730A (es) |
CN (1) | CN111527077B (es) |
AU (1) | AU2018391657B2 (es) |
BR (1) | BR112020012458A2 (es) |
CA (1) | CA3085208C (es) |
CL (1) | CL2020001656A1 (es) |
DK (1) | DK3710437T3 (es) |
ES (1) | ES2940319T3 (es) |
FI (1) | FI3710437T3 (es) |
HR (1) | HRP20230119T1 (es) |
HU (1) | HUE061702T2 (es) |
IL (1) | IL275585B2 (es) |
LT (1) | LT3710437T (es) |
MY (1) | MY193072A (es) |
NZ (1) | NZ765535A (es) |
PE (1) | PE20211392A1 (es) |
PL (1) | PL3710437T3 (es) |
PT (1) | PT3710437T (es) |
RS (1) | RS64017B1 (es) |
RU (1) | RU2753492C1 (es) |
SG (1) | SG11202005641XA (es) |
SI (1) | SI3710437T1 (es) |
WO (1) | WO2019121649A1 (es) |
ZA (1) | ZA202003683B (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3728215T3 (da) | 2017-12-22 | 2021-11-08 | Siegfried Ag | One-pot-proces til fremstilling af racemisk nikotin ved omsætning af ethylnicotinat med N-vinylpyrrolidon i nærvær af natriumethanolat eller kaliumethanolat eller blandinger deraf |
LU101511B1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-04 | Herrera Arturo Solis | (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a parenteral administration and a process for the preparation of an injectable substance |
CN111187250B (zh) * | 2020-01-08 | 2023-04-07 | 深圳黑尔格科技有限公司 | 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 |
CN114644614B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-03-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
CN115260088A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 武汉中有药业有限公司 | 烟碱及其中间体的制备方法 |
CN113416180A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-09-21 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法 |
CN114249711A (zh) * | 2022-03-02 | 2022-03-29 | 北京邦克凯姆医药科技有限公司 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
CN114671852A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-28 | 仙居两山生物科技有限公司 | 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 |
CN115093394A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-23 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
CN115286615A (zh) * | 2022-09-01 | 2022-11-04 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种消旋尼古丁的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003342259A (ja) | 2001-12-21 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 |
JP2006335639A (ja) | 2003-01-23 | 2006-12-14 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法 |
CN102617547B (zh) | 2011-01-27 | 2016-02-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种制备消旋尼古丁的方法 |
US8378111B2 (en) | 2011-02-02 | 2013-02-19 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the resolution of (R,S)-nicotine |
US8367837B2 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-05 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (R,S)-nicotine |
EP3209653B1 (en) | 2014-10-22 | 2021-06-09 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
US9809567B2 (en) | 2014-12-09 | 2017-11-07 | Njoy, Llc | Synthesis and resolution of nicotine |
KR20180111822A (ko) | 2015-12-30 | 2018-10-11 | 넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨 | 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 대체 요법 물질 |
WO2017119003A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of nicotine |
DK3728215T3 (da) | 2017-12-22 | 2021-11-08 | Siegfried Ag | One-pot-proces til fremstilling af racemisk nikotin ved omsætning af ethylnicotinat med N-vinylpyrrolidon i nærvær af natriumethanolat eller kaliumethanolat eller blandinger deraf |
-
2018
- 2018-12-18 RU RU2020120637A patent/RU2753492C1/ru active
- 2018-12-18 PT PT188161129T patent/PT3710437T/pt unknown
- 2018-12-18 AU AU2018391657A patent/AU2018391657B2/en active Active
- 2018-12-18 ES ES18816112T patent/ES2940319T3/es active Active
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085444 patent/WO2019121649A1/en unknown
- 2018-12-18 BR BR112020012458-3A patent/BR112020012458A2/pt active Search and Examination
- 2018-12-18 FI FIEP18816112.9T patent/FI3710437T3/fi active
- 2018-12-18 HR HRP20230119TT patent/HRP20230119T1/hr unknown
- 2018-12-18 JP JP2020554570A patent/JP7030208B2/ja active Active
- 2018-12-18 SI SI201830846T patent/SI3710437T1/sl unknown
- 2018-12-18 RS RS20230075A patent/RS64017B1/sr unknown
- 2018-12-18 IL IL275585A patent/IL275585B2/en unknown
- 2018-12-18 HU HUE18816112A patent/HUE061702T2/hu unknown
- 2018-12-18 PL PL18816112.9T patent/PL3710437T3/pl unknown
- 2018-12-18 EP EP18816112.9A patent/EP3710437B1/en active Active
- 2018-12-18 CA CA3085208A patent/CA3085208C/en active Active
- 2018-12-18 LT LTEPPCT/EP2018/085444T patent/LT3710437T/lt unknown
- 2018-12-18 KR KR1020207020580A patent/KR20200103730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-18 DK DK18816112.9T patent/DK3710437T3/da active
- 2018-12-18 PE PE2020000799A patent/PE20211392A1/es unknown
- 2018-12-18 CN CN201880083325.7A patent/CN111527077B/zh active Active
- 2018-12-18 US US16/956,964 patent/US11279685B2/en active Active
- 2018-12-18 NZ NZ765535A patent/NZ765535A/en unknown
- 2018-12-18 SG SG11202005641XA patent/SG11202005641XA/en unknown
- 2018-12-18 MY MYPI2020003160A patent/MY193072A/en unknown
-
2020
- 2020-06-18 ZA ZA2020/03683A patent/ZA202003683B/en unknown
- 2020-06-18 CL CL2020001656A patent/CL2020001656A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2940319T3 (es) | Separación enantiomérica de nicotina racémica mediante la adición de un enantiómero de ácido tartárico O,O'-disustituido de baja pureza óptica | |
ES2898315T3 (es) | Preparación de nicotina racémica mediante reacción de nicotinato de etilo con n-vinilpirrolidona en presencia de una base de alcoholato y etapas de proceso posteriores | |
FI117436B (fi) | Menetelmä levobupivakaiinin ja sen analogien optisesti rikastuneen muodon rasemisoimiseksi | |
ES2362683T3 (es) | Metanosulfonato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina: usos, procedimientos de síntesis y composiciones farmacéuticas. | |
JP2013542267A5 (es) | ||
FI117437B (fi) | Menetelmä optisesti rikastetun levobupivakaiinin ja siihen läheisesti liittyvien piperidiinikarboksanilidiyhdisteiden rasemisoimiseksi | |
JPH05505797A (ja) | 抗不整脈剤 | |
SK281861B6 (sk) | Spôsob racemizácie opticky čistého substrátu 2-terc-butylkarboxamidpiperazínu alebo substrátu bohatého na 2-terc-butylkarboxamidpiperazín, alebo jeho solí a substrát na racemizáciu | |
HUT74185A (en) | Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines | |
JP4917022B2 (ja) | 6−ブロモ−4−(3−クロロフェニル)−2−メトキシ−キノリンを用いるジアステレオ選択的合成方法 | |
ES2392782T3 (es) | Proceso de obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina | |
FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
JPH07242632A (ja) | 4−(2−クロロ−3−シアノ−フエニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチル | |
JP2002536364A (ja) | テトラヒドロイソキノリンアルカノール誘導体及びそれを含む薬学的組成物 |