CN101641335A

CN101641335A - 作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物

Info

Publication number: CN101641335A
Application number: CN200880008871A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·索蒂里奥斯·马拉马斯; 艾伯特·琼·罗比肖; 亚历山大·迈克尔·波特; 威廉·罗纳德·索尔维比莱; 盖·米谢勒·莫里斯; 斯凯勒·亚当·安塔内; 金智寅; 罗伯特·埃米特·麦克德维特
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2010-02-03
Also published as: CL2008000784A1; ECSP099639A; CR11020A; RU2009133807A; AU2008229327A8; PA8772701A1; US20090042964A1; EP2137161A1; CA2681243A1; AR065811A1; BRPI0808944A2; ZA200906542B; WO2008115552A1; MX2009009699A; JP2010522235A; SV2009003373A; TW200845965A; NI200900164A; AU2008229327A1; KR20100015376A

Abstract

本发明提供一种式(I)的2－氨基－5－[经取代－4－(二氟甲氧基)苯基]－5－苯基咪唑酮化合物。本发明也提供一种使用所述化合物抑制β－分泌酶(BACE)和治疗β－淀粉样沉积和神经原纤维缠结的方法。

Description

作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物

技术领域

本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物、含有所述衍生物的组合物和试剂盒，以及其制备方法和使用其预防和治疗与β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、21三体症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down′sSyndrome))、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症。

背景技术

β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默病(AD)相关的两种主要病理特征。AD在临床上表现为记忆力、认知力、推理力、判断力和方位感的丧失。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受影响，直至出现多种认知功能的全面受损。这些认知丧失逐渐发生，但通常导致严重受损并且最终在4-12年内死亡。

淀粉样斑块和血管淀粉样血管病变也是患有21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症的患者的脑部特征。神经原纤维缠结也出现于其它神经退化性病症(包括痴呆诱发病症)中(伐吉斯(Varghese，J.)等人，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，2003，46，4625-4630)。

β-淀粉样沉积主要是Aβ肽的聚集体，后者又是淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体来说，Aβ肽是由APP在C末端由一种或多种γ-分泌酶并且在N末端由β-分泌酶(BACE)(也称作天冬氨酰蛋白酶)裂解而产生，作为β-淀粉样生成途径的一部分。

BACE活性与Aβ肽自APP的产生直接相关(辛哈(Sinha)等人，自然(Nature)，1999，402，537-540)，并且越来越多的研究显示对BACE的抑制可抑制Aβ肽的产生(罗伯兹(Roberds，S.L.)等人，人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)，2001，10，1317-1324)。

因此，本发明的一个目的在于提供作为β-分泌酶抑制剂并且适用作治疗、预防或改善患者的特征为β-淀粉样沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的治疗剂的化合物。

除有效抑制BACE活性之外，成功的候选药物应通过众多与毒性和安全性相关的测试。一种这样的测试是所谓的“hERG测试”。hERG(人类eag相关基因(humanEther-a-go-go Related Gene))通道是负责心脏动作电位的重要钾(K)通道。药物与hERG通道的相互作用会降低通道功能，从而造成由心功能不全引起的后天性长QT综合症(long QT syndrome)和潜在死亡。因此，hERG阻断性质将终止潜在药物的前景。令人失望的是，如今无法先验地预测特定种类的化合物是否将阻断hERG通道。

因此，本发明的另一个目的在于提供大体上不阻断hERG通道的化合物。本发明的另一个目的在于提供可用于治疗、预防或改善患者的特征为β-淀粉样沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。

本发明的一个特征为所提供的化合物也可用于进一步研究和说明β-分泌酶。

根据下文中提供的详细描述，本发明的这些和其它目的与特征将变得更加清楚。

发明内容

本发明提供一种式I化合物，

其中：

R₁和R₂各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R₁和R₂可连同其所连接的原子一起形成任选地杂有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

R₃为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；

R₄、R₅和R₆各自独立地为H、卤素、NO₂、CN、COR₉、NR₁₀CO₂R₁₁、NR₁₂R₁₃、OR₁₄、NR₁₅COR₁₆、SO_nR₁₇或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或环杂烷基，或者当与相邻碳原子连接时，R₄和R₅可连同其所连接的原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

n为0、1或2；

R₇和R₈各自独立地为H、卤素、NR₂₀R₂₁或各基团任选地经取代的烷基、烯基、环烷基或烷氧基，其限制条件为R₇或R₈之一应不为H；

R₉和R₁₇各自独立地为H、NR₁₈R₁₉或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；

R₁₀和R₁₅各自独立地为H或任选地经取代的烷基；

R₁₁、R₁₄和R₁₆各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；

R₁₂和R₁₃各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基或环烷基，或者R₁₂和R₁₃可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

R₁₈和R₁₉各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或者R₁₈和R₁₉可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

R₂₀和R₂₁各自独立地为H、COR₂₂或任选地经取代的烷基；并且

R₂₂为任选地经取代的烷基；或

其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。

本发明也涉及所述化合物用于治疗β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结的用途。式I化合物尤其适用于治疗阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症。

附图说明

无

具体实施方式

阿尔茨海默病(AD)是一种主要的脑部退化性疾病，其临床上表现为记忆力、认知力、推理力、判断力和情绪稳定性的进行性丧失并且逐渐导致完全智力衰退和死亡。AD的确切病因尚未知，但日益增加的证据显示淀粉样β肽(Aβ)在这一疾病的发病机理中起重要作用(申克(D.B.Schenk)；雷戴尔(R.E.Rydel)等人，药物化学杂志(Journalof Medicinal Chemistry)，1995，21，4141和塞尔科(D.J.Selkoe)，生理学评论(PhysiologyReview)，2001，81，741)。患有AD的患者显示特征性神经病理标志物，例如在尸体剖检时于脑中检测到的神经炎性斑(和在β-淀粉样血管病变中，脑血管中的沉积)以及神经原纤维缠结。Aβ是AD脑中神经炎性斑的主要成分。另外，β-淀粉样沉积和血管β-淀粉样血管病变也是患有唐氏综合症、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血和其它神经退化性病症与痴呆诱发病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过表达、APP裂解为Aβ的改变或Aβ从患者脑部的清除减少可能增加脑中可溶性或纤维形式的Aβ的含量。1999年鉴别出了β位点APP裂解酶BACE1(也称作美普辛-2(memapsin-2)或Asp-2)(瓦萨(R.Vassar)，本尼特(B.D.Bennett)等人，自然(Nature)，1999，402，537)。BACE1是具有β-分泌酶的所有已知功能性质和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。迫切寻求同时作为β-分泌酶研究中的助剂与作为潜在治疗剂的低分子量、非肽、非底物相关性BACE1或β-分泌酶抑制剂。

同在申请中的专利申请案第11/526511号揭示氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物，其显示BACE活性并且其含有在苯环上不具有进一步取代的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]。目前已惊人地发现本发明的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物显示优于其中4-(二氟甲氧基)苯环未经取代的那些化合物的增加的β-分泌酶抑制作用。另外，惊人地展示5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物(尤其在R₇上经烷基取代的那些本发明化合物)具有有利的hERG性质，借此与阻断hERG通道相关的潜在并发症和/或造成后天性长QT综合症的通道功能的降低得以减少或消除。本发明的所述5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物可有利地用作治疗、预防或改善患者的特征为β-淀粉样沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的安全有效的治疗剂。因此，本发明提供一种式I的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物，

其中：

R₁和R₂各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或R₁和R₂可连同其所连接的原子一起形成任选地杂有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

n为0、1或2；

R₁₀和R₁₅各自独立地为H或任选地经取代的烷基；

R₂₂为任选地经取代的烷基；或

其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。

在另一个实施例中，化合物具有式IA：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈与关于式I化合物所定义相同。在另一个实施例中，化合物具有式IB：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈与关于式I化合物所定义相同。

在另一个实施例中，若R₄、R₅和R₆中的两者为H，则另一基团不为对位-OCHF₂基团。在另一个实施例中，R₄、R₅或R₆均不为对位-OCHF₂基团。

应了解权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另外说明，否则涵盖各自呈任选地经取代形式的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基。

任选地经取代的部分可经一个或多个取代基取代。任选地存在的取代基可为通常用于形成医药化合物或使这些化合物改性以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益性质的取代基中的一者或多者。这些取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、羰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、环烷基或环杂烷基，优选为卤素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中“低碳”为1至4个碳原子。

在一个实施例中，取代基可选自卤基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或卤基取代的环烷基。除非另外说明，否则通常可存在0-4个取代基。当前述取代基中的任一者表示或含有烷基取代基时，所述烷基取代基可为直链或支链的并且可含有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子、更优选至多4个碳原子。具有一个或多个可用氢原子的取代基又可任选地带有其它独立选定的取代基，最多三级取代。例如，术语“任选地经取代的芳基”希望意指可任选地有至多四个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第一级取代)的芳基，其中与芳基连接的取代基中的每一者可任选地有至多四个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第二级取代)，并且所述第二级取代的取代基中的每一者可任选地有至多四个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第三级取代)。

如本文中所用，术语“烷基”包括具有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)的直链与支链(除非另外定义)单价饱和烃部分，更优选为具有1-4个碳原子的“低碳”烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基等化学基团；例如正戊基、正己基等高碳同系物，和其类似基团。烷基可任选地经取代。适合的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、卤素、烯基、炔基、环烷基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。

如本文中所用，术语“卤烷基”表示具有1至2n+1个可相同或不同的卤素原子的C_nH_2n+1基团。卤烷基的实例包括CF₃、CH₂Cl、C₂H₃BrCl、C₃H₅F₂或其类似基团。类似地，术语卤烷氧基表示具有1至2n+1个可相同或不同的卤素原子的OC_nH_2n+1基团。卤烷基优选为C₁-C₆卤烷基。

如本文中所用，术语“烷氧基烷基”是指经至少一个C₁-C₄烷氧基或C₁-C₆烷氧基取代的如上文所定义的烷基。

如本文中所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键并且具有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子(C₂-C₆烯基)、更优选2-4个碳原子的直链或支链烃部分。这些烃烯基部分可单不饱和或多不饱和，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物希望包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)例如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)等化学基团，和高碳同系物、异构体或其类似基团。优选烯基为C₂-C₆烯基。

如本文中所用，术语“卤烯基”表示经一个或多个可相同或不同的卤素原子取代的如上文所定义的烯基。

如本文中所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基优选含有2至6个碳原子(C₂-C₆炔基)。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和其类似基团。在一些实施例中，炔基可经至多四个如上文所述的取代基取代。优选炔基为C₂-C₆炔基。

如本文中所用，术语“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”分别是指-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。

如本文中所用，术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺饱和碳环部分(C₃-C₁₀环烷基)。环烷基部分的任何适合环位置可与指定化学结构共价键联。环烷基部分的实例包括(但不限于)例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团，和同系物、异构体或其类似基团。

如本文中所用的术语“环杂烷基”表示含有1、2或3个选自N、O或S的可相同或不同的杂原子并且任选地含有一个双键的5至7元环烷基环系统。如本文中所示的术语中包括的示范性环杂烷基环系统为以下环，其中X₁为NR′、O或S，并且R′为H或如上文所定义的任选存在的取代基。

如本文中所用，术语“芳基”表示具有至多20个碳原子(例如6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价键联的多个环(双环，至多三个环)。芳基部分的实例包括(但不限于)例如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、二氢苊基、苊基等化学基团，和其类似基团。在一些实施例中，“芳基”可经1-5个取代基取代。优选芳基为C₆-C₁₀芳基。

如本文中所用的术语“杂芳基”表示(例如)具有5-20个环原子的芳香族杂环环系统，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价键联的多个环(双环，至多三个环)。杂芳基优选为5至6元环。所述环可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮或硫原子任选地经氧化，或所述氮原子任选地经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、1，3，4-噁二唑基、1H-1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻嗯基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基等杂环基或其类似基团。

如本文中所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

本发明的化合物可使用技术公认程序转化为盐，尤其医药学上可接受的盐。与碱形成的适合盐为(例如)金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或例如以下的有机胺形成的盐：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺(例如乙基-叔丁基胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺)，或单羟基低碳烷基胺、二羟基低碳烷基胺或三羟基低碳烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成内盐。也包括不适于医药用途、但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文中所用，当本发明化合物含有碱性部分时，术语“医药学上可接受的盐”是指衍生自例如以下的有机酸和无机酸的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。当本发明化合物含有羧酸根部分或酚部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，也可由有机碱和无机碱形成盐，优选碱金属盐(例如钠盐、锂盐或钾盐)。

本发明化合物可以一种或多种互变异构体形式存在。所属领域技术人员将认识到式I化合物也可以如下文所示的互变异构体It形式存在。

互变异构体通常彼此平衡存在。因为这些互变异构体在环境和生理条件下相互转化，所以其提供相同的有用生物作用。本发明包括这些互变异构体的混合物以及个别互变异构体。

本发明化合物可含有不对称碳原子并且一些本发明化合物可含有一个或多个不对称中心并因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管未关于式I的立体化学进行展示，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。若立体异构体优选，则在一些实施例中其可以大体上不含相应对映异构体的形式提供。因此，大体上不含相应对映异构体的对映异构体是指经由分离技术分开或分离的化合物或经制备为不含相应对映异构体的化合物。如本文中所用，“大体上不含”意指化合物由显著较大比例(优选小于约50％、更优选小于约75％并且甚至更优选小于约90％)的一种立体异构体组成。

优选的式I化合物为R₁和R₂为H的那些化合物。另一组优选化合物为R₃为C₁-C₄烷基的那些式I化合物。更优选地，R₃为甲基。还优选的是R₄、R₅和R₆各自独立地为H、卤素或各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基的那些式I化合物。

更优选的本发明化合物为R₇为卤素、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基的那些式I化合物。更优选地，R₇为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。还更优选的是R₄为各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基的那些化合物。R₅和R₆优选各自独立地为H或卤素。R₈优选为H或C₁-C₄烷基。还更优选的是R₇为卤素、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，R₁和R₂为H并且R₃为甲基的那些化合物。另一组更优选的本发明化合物为R₇为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基，R₄为各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，并且R₅和R₆各自独立地为H或卤素的那些式I化合物。在一个实施例中，R₄为任选地经环烷基取代的炔基。在另一个实施例中，R₄在苯环的3位上。

另一组更优选的本发明化合物为R₁和R₂为H，R₃为甲基，R₄为各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，R₅和R₆各自独立地为H或卤素；R₇为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基，并且R₄在苯环的3位上的那些式I化合物。

另一组优选的本发明化合物为R₄为以下式的那些式I化合物：

其中，

R₂₃选自由H、烷基、卤烷基、环烷基、卤素或烷氧基烷基组成的群组。

更具体说来，R₂₃为甲基、乙基、环丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、丙基、氟乙基、氟甲基、异丙基、异丁基或1，1-二氟乙基。

在另一个优选实施例中，R₆为H并且R₅为在苯环的4位上取代的氟。

优选的本发明化合物包括：

(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-氟丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-甲氧基-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-1-烯基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4(-二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-氟丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-1-烯基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-氟-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5，5-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

5-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-2-甲氧基苯甲腈；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

(5R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基1-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。

其它优选的本发明化合物包括：

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-6-氟-1-(2-氟苯基)-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基1-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-环丙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5，5-双[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和

(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

其互变异构体；

其立体异构体；或

其医药学上可接受的盐。

其它优选的本发明化合物包括：

可使用常规合成方法和(必要时)标准分离技术来制备式I化合物。例如，可通过在例如金属碳酸盐的碱存在下使式II的二酮与式III的氨基胍衍生物反应得到所需式I化合物来制备式I化合物。反应如下面流程图I中所示。

流程图I

可通过使式IV的炔与氧化剂(例如Pd(II)Cl₂/DMSO、N-溴代琥珀酰亚胺/DMSO、臭氧、高碘酸钠与水合氧化钌(IV)、三氧化硫、KMnO₄、I₂/DMSO或其组合，优选为KMnO₄和I₂/DMSO)反应来制备式II的二酮化合物。反应如流程图II中所示。

流程图II

可通过在Pd催化剂(例如双(三苯基膦)二氯钯(II))和CuI存在下使式V的乙炔基苯化合物与式VI的经取代-4-(二氟甲氧基)-1-卤苯化合物反应得到所需式IV的苯基乙炔基苯化合物来制备式IV的炔化合物。反应如流程图III中所示，其中Hal表示Br或I。

流程图III

式I化合物有利地充当BACE抑制剂以治疗与例如阿尔茨海默病、21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症等疾病相关的β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结。因此，本发明提供调控BACE并且治疗、预防或改善与例如阿尔茨海默病、21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)或其它神经退化性病症等疾病和病症相关的β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结的方法。所述方法包括向患有或易于患上与过度BACE活性相关的疾病或损伤的患者提供有效量的式I化合物。根据本发明，也提供一种治疗人类或其它哺乳动物的阿尔茨海默病和相关老年痴呆症的方法，其包含向人类或其它哺乳动物投与有效量的本发明化合物。

本发明也提供一种为有需要的患者治疗与过度BACE活性有关或相关的病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的至少一种式I化合物。代表性病症包括阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症。某些所述疾病的特征在于产生β-淀粉样沉积或神经原纤维缠结。

本发明也提供一种抑制BACE活性的方法，其包含向患者投与有效量的至少一种式I化合物或使其受体与有效量的至少一种式I化合物接触。某些方法此外包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。

本发明也提供一种改善哺乳动物中β-淀粉样沉积或神经原纤维缠结的方法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。

也提供改善哺乳动物的阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症的症状的方法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。

其它方法对已知患有阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症或怀疑处于患上这些疾病的风险中的哺乳动物产生预防作用。这些方法包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。

如根据本发明所用，关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的术语“提供”意指直接投与此化合物或物质，或投与将在体内形成有效量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也涵盖提供本发明化合物以治疗可用所述化合物治疗的本文中所揭示的疾病状态。

如本文中所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人类。

如本文中所用，术语“投与”或“投药”是指向患者直接投与化合物或组合物，或向所述患者投与所述化合物的前药衍生物或类似物，其将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。

如本文中所用，术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指在投与患者后可有效地至少部分改善(并且在优选实施例中为治愈)所述患者疑似患有的病状的化合物用量。

应了解本发明的活性化合物的有效剂量可视所用特定化合物、投药模式、待治疗病状的状况和其严重性以及与待治疗的个体相关的各种身体因素而改变。对于治疗阿尔茨海默病和其它相关老年痴呆症而言，当本发明化合物以优选每日两次至六次分次给药或以持续释放形式每公斤体重投与约0.1mg至约1mg的每日剂量投与有需要的个体时，通常可获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总每日剂量为约3.5mg至约140mg，优选为约3.5mg至约5mg。在70kg成人的情况下，总每日剂量通常将为约7mg至约70mg并且可经调节以提供最佳治疗结果。可调整此疗程，以提供最佳治疗反应。

在一方面中，本发明针对包含一种或多种式I化合物和一种或多种医药学上可接受的载剂的组合物。

本发明也包含包括上述式I化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

如本文中所用，术语“载剂”应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例为所属领域技术人员所熟知并且根据可接受的医药程序(例如雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第17版，阿方索R.詹纳罗(Alfonoso R.Gennaro)编，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1985)中所述的程序，所述文献以引用的方式全部并入本文中)来制备。医药学上可接受的载剂是可与调配物中的其它成分相容并且生物学上可接受的载剂。

本发明的化合物可以纯形式或组合常规医药载剂经口或不经肠投与。可用固体载剂可包括一种或多种物质，其也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封物质。其以常规方式(例如以与已知抗高血压药剂、利尿剂和β阻断剂所用方式类似的方式)调配。含有本发明的活性化合物的口服调配物可包含任何常用口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、口含锭、含片和口服液、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂为细粉状固体，其与细粉状活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要压缩性质的载剂以适合比例混合并压制成所需形状和尺寸。散剂和片剂优选含有至多99％的活性成分。

胶囊可含有一种或多种活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂(例如医药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等)的混合物。

有用片剂调配物可通过常规压缩、湿式造粒或干式造粒方法来制造并且使用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯胶、三仙胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、氯化苯甲烃铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用标准延迟释放或限时释放调配物以改变活性化合物的吸收。口服调配物也可由投与于需要时含有适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成分组成。

液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(例如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适合医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投药的液体载剂的适合实例包括水(尤其含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和其衍生物，和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药而言，载剂也可为油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。不经肠投药的无菌液体形式组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。

液体医药组合物(其为无菌溶液或悬浮液)可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于经口投药的组合物可为液体或固体形式。

医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂形式。在此形式中，组合物经细分为含有适当量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充糖浆或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂自身，或其可为适当数目的呈包装形式的任何这些组合物。此单位剂型可含有约1mg/kg至约250mg/kg，并且可以单一剂量或两个或两个以上分次剂量提供。所述剂量可以适于将本文中的活性化合物引导至接受者血流中的任何方式投与，所述方式包括经口、经由植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和经阴道)形式进行。

当投药以治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解有效剂量可视所用特定化合物、投药模式、待治疗病状的状况和其严重性以及与待治疗的个体相关的各种身体因素而改变。在治疗性应用中，本发明化合物以足以治愈或至少部分改善疾病和其并发症的症状的量提供给已患有所述疾病的患者。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于治疗特定病例的剂量应由主治医师主观决定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体型、年龄和反应类型。

在一些情况下，可能需要以气雾剂形式直接向气管投与化合物。对于通过鼻内或支气管内吸入投药而言，本发明化合物可调配成水性或部分水性溶液。

本发明化合物可不经肠或经腹膜内投与。可于适当混合有例如羟丙基纤维素的表面活性剂的水中制备所述呈游离碱或医药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液。也可于油中制备于甘油、液体聚乙二醇和其混合物中的分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。

适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应无菌并且应在存在易于注射性的程度上具有流动性。其在制造和储存条件下应稳定并且应具有抵抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用的防腐性。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。

本发明化合物可经由使用经皮贴片而经皮投与。就本发明的目的而言，经皮投药应理解为包括穿透身体表面和身体通道的内衬(包括上皮和粘膜组织)的所有投药。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和经阴道)形式进行。

可经由使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片来实现经皮投药，所述载剂对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒，并且允许药剂输送以经由皮肤全身性吸收入血流中。载剂可采用许多形式，例如乳膏和软膏、糊状物、凝胶和闭合装置。乳膏和软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊状物也可为适合的。多种闭合装置可用于将活性成分释放入血流中，例如覆盖含有活性成分(有或无载剂)的储槽的半透膜，或含有活性成分的基质。文献中已知其它闭合装置。

本发明化合物可以常规栓剂形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料(包括可可脂；添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点；和甘油)制成。也可使用例如各种分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂主剂。

在某些实施例中，本发明是针对前药。此项技术中已知各种形式的前药，例如如以下文献中所述：邦德加德(Bundgaard)(编)，前药设计(Design of Prodrugs)，爱思唯尔(Elsevier)(1985)；维德(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编)，“前药的设计与应用(Design and Application of Prodrugs)”，药物设计与开发课本(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；邦德加德等人，药物输送评论杂志(Journal of Drug Deliver reviews)，8：1-38(1992)；邦德加德，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285和下文(1988)；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编)，作为新颖药物输送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems)，美国化学学会(American Chemical Society)(1975)。

应了解所述化合物的剂量、方案和投药模式将根据待治疗的疾病和个体而改变并且须经所涉及医学专业人员进行判断。一种或多种本文中化合物的投药优选以低剂量开始并增加到达成所需效果为止。

为了更清楚地理解，并且为了更清楚地说明本发明，在下文中列出其特定实例。以下实例仅是说明性的并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原则。

除非另外说明，否则所有份数为重量份。术语DMSO和DMF分别表示二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。术语EtOAc和THF分别表示乙酸乙酯和四氢呋喃。术语NMR表示质子核磁共振并且术语MS表示质谱，其中(+)是指正模式，其通常提供M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子质量。所有化合物均至少由MS和NMR进行分析。

实例1

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯

将4-碘-2-甲基苯酚(10g，42.7mmol)于DMF和水中的混合物用2-氯-2，2-二氟乙酸(3.61ml，42.7mmol)和碳酸钾(23.62g，171mmol)处理，加热到120℃持续12小时，冷却到室温并用EtOAc和水稀释。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到呈透明油状物的1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(3g，10.56mmol，24.72％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.47和2.09Hz，1H)，7.15(t，J_H-F＝74Hz，1H)，6.92(d，J＝8.47Hz，1H)，2.15(s，3H)。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯

将1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(3g，10.56mmol)、乙炔基苯(1.160ml，10.56mmol)和三乙胺(7.36ml，52.8mmol)于DMF(21.12ml)中的混合物用双(三苯基膦)二氯钯(0.371g，0.528mmol)和碘化铜(I)(0.201g，1.056mmol)处理，在25℃下搅拌2小时并在乙醚与1M HCl之间分配。将有机相分离，依次用1M HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(100％己烷)纯化所得残余物，得到呈深褐色油状物的1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯(2.13g，8.25mmol，78％产率)。将此油以原样用于下个步骤中。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

将1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯(2.13g，8.25mmol)于DMSO中的溶液用双乙腈二氯钯(0.214g，0.825mmol)处理，在145℃下加热1小时，使其冷却到室温并在水与乙醚之间分配。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到呈橙色油状物的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(2.04g，7.03mmol，85％产率)，静置后凝固。MS m/e(M-H)^-289.05。

步骤4：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(2.g，6.89mmol)于乙醇中的溶液用碳酸钠(1.095g，10.34mmol)和1-甲基胍盐酸盐(1.132g，10.34mmol)处理，加热到80℃，冷却到室温并过滤。用EtOH洗涤滤饼。将滤液合并，并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于CH₂Cl₂(10mL)中并通过快速色谱(于CH₂Cl₂中的0-10％MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的标题产物(2.04g，5.91mmol，86％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS m/e(M+H)⁺346.00。

实例2

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]

将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1.8g，5.21mmol)的外消旋混合物通过手性色谱(克罗希尔OJ(Chiral Cel OJ)5×50cm，流动相己烷中的15％2-丁醇(0.1％DEA))分离，得到呈白色固体的标题产物A(S-对映异构体)峰1，RT＝8.5min，(0.9g，2.61mmol，50.0％产率)，MS m/e(M+H)⁺346.10，[α]_D ²⁵＝+11.2(c＝1％，于MeOH中)；和呈白色固体的标题产物B(R-对映异构体)峰2，RT＝11.8min，(0.84g，2.432mmol，46.7％产率)，MS m/e(M+H)⁺346.10，[α]_D ²⁵＝-9.2(c＝1％，于MeOH中)。

实例3

制备2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：{[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]乙炔基}三甲基硅烷

将4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(5.3g，22.36mmol)、乙炔基三甲基硅烷(4.74ml，33.5mmol)和三乙胺(15.58ml，112mmol)于DMF中的溶液通过用N₂鼓泡而脱气30分钟，在持续N₂鼓泡下用双(三苯基膦)二氯钯(0.785g，1.118mmol)处理，用碘化铜(I)(0.426g，2.236mmol)处理，升温到65℃持续12小时，冷却到室温，在乙醚与2MHCl之间分配并经由硅藻土(Celite)过滤。分离滤液并将有机相依次用2M HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(100％己烷)纯化所得残余物，得到((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(5.49g，21.58mmol，97％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.47和1.5Hz，1H)，7.20(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.08(d，J＝8.47Hz，1H)，2.15(s，3H)，0.18(s，9H)。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯

将((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(5.49g，21.58mmol)于CH₃OH中的溶液用碳酸钾(29.8g，216mmol)处理，搅拌3小时并在己烷与水之间分配。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到呈褐色油状物的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(2.55g，14.00mmol，64.9％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.39(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.46和1.1Hz，1H)，7.18(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.09(d，J＝8.35Hz，1H)，2.16(s，3H)。

步骤3：1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯

将4-氟-1-碘苯(0.6g，2.7mmol)和1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(0.74g，4.05mmol)的混合物用1mL DMF和三乙胺(2.6ml，19mmol)处理，接着用碘化亚铜(26mg，0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(0.29g，0.41mmol)和2mL DMF处理。将反应物在室温下在氮气下搅拌过夜并在真空下浓缩。通过快速色谱(EtOAC∶己烷)纯化所得浓缩物，得到呈油状物的1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(＞700mg，93％产率)。

步骤4和5：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

使用与实例1步骤3和4中所述基本上相同的程序并使用1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯和1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯，获得呈白色固体的标题产物，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS m/e(M+H)+364.3。

实例4

制备(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮[A]和(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮[B]

使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物，获得标题产物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。标题产物A(S-对映异构体)，MS m/e(M+H)+364.3；[α]_D ²⁵＝+12.9(c＝1％，于MeOH中)；和标题产物B(R-对映异构体)，MS m/e(M+H)+364.3，[α]_D ²⁵＝-12.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例5-22

制备2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例1和3中所述基本上相同的程序并使用适当卤苯和苯基乙炔，获得表I中所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

表I

实例号 R ₄ R ₅ R ₇ R ₈ [M+H] ⁺

5 H H CH₃ CH₃ 360.1

6 H H C₂H₅ H 360.1

7 H F C₂H₅ H 378.4

8 H H 正丙基 H 374.2

9 H H 异丙基 H 374

10 H H 环丙基 H 370*

11 H H CH＝CH₂ H 358

12 H H CF₃ H 400.1

13 H H CH₂F H 364.1

14 H H CH₂F H 382.1

15 H H OCH₃ H 360*

16 H H Cl H 311

17 H H F H 350.05

18 Br H CH₃ H 429.3

19 Br F CH₃ H 442.1

20 CH₃ F CH₃ H 378.14

21 CN OCH₃ CH₃ H 401.14

22 CH₂F F CH₃ H 396.13

*[M+H]⁺

实例23-34

制备5(S)-2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮和5(R)-2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用适当外消旋2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，获得表II中所示的对映异构化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

表II

实例号手性 R ₄ R ₅ R ₇ [M+H] ⁺ [α] _D ^25＊

23 5-S H H C₂H₅ 360.20 +11.8

24 5-R H H C₂H₅ 360.20 -13.6

25 5-R H H 环丙基 370** +18.0

26 5-S H H 环丙基 372.15 -13.0

27 5-S H H Cl 366.10 +32.6

28 5-R H H Cl 366.10 -29.8

29 5-S H H Br 424 -11

30 5-R H H Br 424.1 +18

31 5-S Br F CH₃ -- +31

32 5-R Br F CH₃ -- -23

33 5-R H H CH＝CH₂ 356** +17

34 5-S H H CH＝CH₂ 358 -19

*1％甲醇溶液

**[M-H]^-

实例35

制备2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚

将双(三苯基膦)二氯钯(II)(242mg，0.345mmol)、CuI(39mg，0.207mmol)、三乙胺(3.49g，4.8ml，34.5mmol)和2-氯-1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(1.54g，7.6mmol)于DMF中的混合物用3-碘苯酚(1.52g，6.9mmol)处理，搅拌3小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取液合并，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到残余物。通过快速色谱(SiO₂，1∶9到3∶7EtOAc∶己烷)纯化所述残余物，得到呈红色油状物的3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(1.55g，73％产率)，MS(-ESI)：m/z 293([M-H]^-)；

步骤2：1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮

将3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(1.55g，5.25mmol)于无水DMSO中的溶液用双(乙腈)二氯钯(II)(135mg，0.525mmol)处理，在145℃下加热过夜，冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的萃取液用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩至5g硅藻土上。通过快速色谱(SiO₂，1∶9到1∶4EtOAc∶己烷)纯化所得残余物，得到呈黄色固体的1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(1.45g，84％产率)，MS(+ESI)：m/z 327([M+H]⁺)。

步骤3：2-氨基-4-(3-氯4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(1.45g，4.43mmol)和1-甲基胍(727mg，6.65mmol)于EtOH中的混合物用Na₂CO₃(705mg，6.65mmol)处理，在回流温度下加热1小时，冷却到室温并过滤。用EtOH洗涤滤饼，并将经合并的滤液浓缩至硅藻土上。通过快速色谱(SiO₂，DCM到1∶9MeOH∶DCM)纯化所得残余物，得到呈灰色泡沫剂状物的2-氨基-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(965mg，56％产率)。

步骤4：2-氨基-4-(3-丁氧基苯基)-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将2-氨基-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(50mg，0.131mmol)于DMF中的混合物依次用Cs₂CO₃(43mg，0.131mmol)和正丁基溴化物(20mg，15.4μL，0.144mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的萃取液经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩得到油状物。将所述油吸收于250mg硅藻土上并通过快速色谱(SiO₂，DCM到1∶9MeOH∶DCM)纯化，得到呈白色粘性油状物的标题产物(25mg，43％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS(+ESI)：m/z 438([M+H]⁺)。

实例36-45

制备2-氨基-5-(3-烷氧基苯基)-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例35中所述基本上相同的程序并使用适当2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物和所需烷基碘化物或烷基溴化物，获得表III中所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

表III

实例号 R′ R ₇ [M+H] ⁺

36 C₂H₅ Cl 410.1

37 CH₂CH₂F Cl 428.1

38 CH₂CHF₂ Cl 446.1

39 正丙基 Cl 424.1

40 3-氟丙基 Cl 442.1

41 C₂H₅ CH₃ 390.1

42 CH₂CH₂F CH₃ 408.1

43 CH₂CHF₂ CH₃ 426.1

44 正丙基 CH₃ 404

45 3-氟丙基 CH₃ 422.1

实例46

制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基-苯基)乙烷-1，2-二酮

将1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-乙烷-1，2-二酮(1g，2.71mmol)、乙炔基环丙烷(0.385ml，3.25mmol)和三乙胺(1.888ml，13.54mmol)于DMF中的混合物通过用N₂鼓泡而脱气30分钟，用双(三苯基膦)二氯钯(0.095g，0.135mmol)处理，持续N₂鼓泡，随后用碘化铜(I)(0.052g，0.271mmol)处理，升温到65℃持续2小时(根据LC/MS显示反应完成)，冷却到室温并在乙醚与1M HCl之间分配。将有机相用1M HCl和盐水依次洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(梯度为0-30％EtOAc∶己烷)纯化所得残余物，得到呈橙色固体的1-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(.92g，2.60mmol，96％产率)。

MS m/e(M-H)^-353.0。

步骤2：2-氨基-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(.92g，2.60mmol)于乙醇中的溶液依次用1-甲基胍盐酸盐(0.284g，2.60mmol)和碳酸钠(0.275g，2.60mmol)处理，加热到80℃持续2小时，冷却到室温并在真空中浓缩。通过快速色谱(梯度为0-10％MeOH∶CH₂Cl₂)纯化所得油残余物，得到呈棕褐色固体的标题产物(0.78g，1.905mmol，73.4％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS m/e(M-H)^-408.2。

实例47和48

制备2-氨基-5-[3-(炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例46中所述基本上相同的程序并在步骤1中使用适当二酮和所需炔，获得表IV中所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

表IV

实例号 R″ R ₅ [M+H] ⁺

47 环丙基 F 426.1*

48 异丙基 F 430.1

*[M-H]^-

实例49

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

将2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.75g，1.696mmol)、乙腈和吡咯烷的混合物通过经N₂鼓泡而脱气，在持续N₂鼓泡下用戊-1-炔(0.251ml，2.54mmol)处理，随后用双(三苯基膦)-二氯钯(0.119g，0.170mmol)和碘化铜(I)(0.016g，0.085mmol)处理，加热到60℃持续30分钟。将反应混合物再用一定量的戊-1-炔(0.251ml，2.54mmol)处理，冷却到室温并在EtOAc与饱和NaHCO₃之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(梯度为0-10％MeOH，CHCl₂)纯化所得残余物，得到呈浅色固体的标题产物(.635g，1.479mmol，87％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS m/e(M+H)⁺430.2。

实例50

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

使用与实例49中所述基本上相同的程序并使用2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮和甲基炔丙醚，获得标题产物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

实例51-56

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮和(5S)-2-氨基-5-[3-(炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用适当外消旋2-氨基-5-[3-(炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，获得表V中所示的对映异构化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

表V

实例号手性 R″ R ₅ [M+H] [α] _D ^25＊

51 5-R 环丙基 H 410.2 -7.2

52 5-S 环丙基 H 410.2 +7.2

53 5-R 环丙基 F 428.1 -14

54 5-S 环丙基 F 428.1 +15

55 5-S CH₃OCH₂ F 432.4 -24

56 5-R CH₃OCH₂ F 432.4 +22

*1％甲醇

实例57

制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-5-[4-氟-3-((E)-3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

将2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-咪唑-4-酮(1当量)和3-甲氧基丙烯-1-基硼酸(1.5当量)于2M K₂CO₃与DME的1∶1混合物中的脱气溶液用Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.05当量)处理，在95℃下在氮气气氛下加热16小时，冷却到室温，用水稀释并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题产物，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(dd，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.10(t，1H)，6.65-6.81(m，3H)，6.25(dt，1H)，4.06(dd，2H)，3.29(s，3H)，2.98(s，3H)，2.18(s，3H)。

实例58-68

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-经取代-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物

使用与实例57中所述基本上相同的程序并使用适当2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-咪唑-4-酮和所需烯基硼酸，获得下文所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。

实例58：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-氟丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.62(dd，1H)，7.21-7.46(m，3H)，7.12(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.10(t，1H)，6.68(br.s.，2H)，6.58(d，1H)，6.22(dt，1H)，4.56(dt，2H)，2.98(s，3H)，2.53-2.70(m，2H)，2.17(s，3H)。

实例59：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.58(dd，1H)，7.22-7.38(m，3H)，6.99-7.15(m，2H)，7.10(t，1H)，6.66(br.s.，2H)，6.46(dd，1H)，6.22(dq，1H)，2.98(s，3H)，2.18(s，3H)，1.87(dd，3H)。

实例60：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-甲氧基-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(dd，1H)，6.82-7.41(m，6H)，6.68(br.s.，2H)，6.51(d，1H)，6.21(dt，1H)，3.44(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.18(s，3H)。

实例61：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-1-烯基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.17-7.47(m，6H)，7.06(d，1H)，7.10(t，1H)，6.63(br.s.，2H)，6.37(dd，1H)，6.18(dq，1H)，2.98(s，3H)，2.17(s，3H)，1.82(dd，3H)。

实例62：2-氨基-5-[4(-二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 7.44-7.56(m，1H)，7.17-7.44(m，5H)，7.07(d，1H)，7.10(t，1H)，6.64(br.s.，2H)，6.56(d，1H)，6.22(dt，1H)，4.02(dd，2H)，3.27(s，3H)，2.98(s，3H)，2.18(s，3H)。

实例63：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-氟丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.42-7.51(m，1H)，7.17-7.37(m，5H)，7.07(d，1H)，7.10(t，1H)，6.64(br.s.，2H)，6.47(d，1H)，6.17(dt，1H)，4.54(dt，2H)，2.98(s，3H)，2.52-2.67(m，2H)，2.17(s，3H)。

实例64：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.39-7.46(m，1H)，7.15-7.38(m，5H)，7.06(d，1H)，7.10(t，1H)，6.66(s，2H)，6.40(d，1H)，6.13(dt，1H)，3.43(t，2H)，3.24(s，3H)，2.98(s，3H)，2.39(dt，2H)，2.17(s，3H)。

实例65：2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-1-烯基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.91-7.46(m，6H)，6.77(br.s.，2H)，6.38(dq，1H)，6.20(dq，1H)，2.99(s，3H)，1.83(dd，3H)。

实例66：2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.94-7.47(m，6H)，6.78(br.s.，2H)，6.57(d，1H)，6.24(dt，1H)，4.02(dd，2H)，3.23-3.28(m，3H)，3.00(s，3H)。

实例67：2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.92-7.47(m，6H)，6.77(br.s.，2H)，6.42(d，1H)，6.18(dt，1H)，3.43(t，2H)，3.25(s，3H)，2.99(s，3H)，2.40(qd，2H)。

实例68：2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-氟-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.23-7.38(m，4H)，7.22(d，1H)，6.77(br.s.，2H)，6.49(d，1H)，6.19(dt，1H)，4.54(dt，2H)，2.99(s，3H)，2.53-268(m，2H)。

实例69

制备(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将(5R)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.25g，0.59mmol)和1mL吡咯烷于2ml乙腈中的溶液通过使氮气鼓泡通过所述溶液而脱气15分钟。在持续进行吹扫时，添加甲基炔丙醚(0.16g，2.36mmol，4当量)，接着按顺序添加PdCl₂(PPh₃)₂(0.041g，0.06mmol，10mol％)和CuI(0.006g，0.03mmol，5mol％)。搅拌混合物并将其加热到60℃持续18小时，冷却到室温并在EtOAc与NaHCO₃水溶液之间分配。将有机相分离，依次用NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经Mg₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过艾索克派(Isco Companion)上的快速色谱(0-5％DCM∶MeOH梯度)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体的标题产物(60％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。(MS m/e(M+H)⁺414.4)，[α]_D ²⁵＝+1(c＝1％，于MeOH中)。

实例70

制备(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

使用与实例69中所述基本上相同的程序并使用(5S)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮，获得呈灰白色固体的标题产物(65％产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。(MS m/e(M+H)⁺414.4)，[α]_D ²⁵＝-1(c＝1％，于MeOH中)。

实例71

制备2-氨基-5，5-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：双(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)乙炔

将三甲基硅烷基乙炔(0.207g，2.11mmol)、4-溴-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯(1.00g，4.22mmol)、四(三苯基膦)钯(56mg，0.0485mmol)和吡咯烷(1ml，12mmol)合并于CEM顶部搭扣式微波瓶(CEM snap top microwave vial)中。将反应瓶置于CEMExplorer^TM微波中并在80℃下照射30分钟。将粗反应混合物直接倒在硅胶上并通过柱色谱(己烷)纯化，得到0.519g呈透明油状物的1，1′-(1，2-乙炔二基)双[4-二氟甲氧基-3-甲基苯](73％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)7.19(d，2H)7.26(t，J＝73.7Hz，2H)7.44(q，J＝8.6，2.1Hz，2H)7.51(d，J＝1.4Hz，2H)；MS(EI)m/z 338[M+]。

步骤2：1，2-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮

将双(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)乙炔(0.494g，1.46mmol)于DMSO中的溶液用双(乙腈)二氯钯(43mg，0.166mmol)处理，在145℃下加热7小时，冷却到室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，经硫酸镁干燥并浓缩至硅胶上。通过柱色谱(于己烷中的10％EtOAc)纯化此残余物，得到呈油状物的1，2-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.447)，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.29(s，6H)7.35(d，J＝8.6Hz，2H)7.42(t，J＝74.2Hz，2H)7.82(dd，J＝8.6，2.3Hz，2H)7.90(d，2H)；MS(APPI)m/z 371[M-H]^-。

步骤3：2-氨基-5，5-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

将1，2-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]乙烷-1，2-二酮(0.367g，0.991mmol)于异丙醇中的溶液依次用甲基胍盐酸盐(0.163g，1.48mmol)和碳酸钠(0.157g，105.99g/mol，1.48mmol)处理，在86℃下加热14小时并在真空中浓缩。将所得残余物在水与氯仿之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥并浓缩至硅胶上。通过柱色谱[分级梯度；1∶1(EtOAc/己烷)，随后100％EtOAc]纯化此残余物，得到透明油状物(0.300克)。将此油再溶解于乙醚中并浓缩，进行两次，随后置于真空下，得到呈白色泡沫剂状物的标题产物(71％)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.17(s，6H)2.96(s，3H)6.68(s，2H)7.06(d，J＝8.4Hz，2H)7.11(t，J＝74.2Hz，2H)7.30(dd，J＝8.6，2.3Hz，2H)7.34(d，2H)；MS(ES)m/z 424[M-H]^-。

实例72

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克OD(Chiralpak OD)，2×25cm，流动相CO₂中30％MeOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.625g，1.46mmol)，提供峰2，RT＝3.41min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.267g，0.622mmol，43％产率)。

MS m/e(M+H)⁺430.2，[α]_D ²⁵＝-12.8(c＝1％，于MeOH中)。

实例73

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克OD，2×25cm，流动相CO₂中30％MeOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.625g，1.46mmol)，提供峰1，RT＝3.055min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.289g，0.673mmol，46％产率)。MS m/e(M+H)⁺430.2，[α]_D ²⁵＝+14(c＝1％，于MeOH中)。

实例74

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-(2-羟乙基)苯酚

在1L圆底烧瓶中装入2-(2-羟乙基)苯酚(50g，362mmol)，并添加THF(724mL)，得到褐色溶液。将反应物冷却到-25℃。添加硫酸(0.964mL，18.09mmol)。添加N-溴代琥珀酰亚胺(70.9g，398mmol)并在-25℃下将反应物搅拌1小时，随后使其升温到室温过夜。添加10％硫代硫酸钠溶液(100mL)。添加EtOAc(500mL)并用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-100％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供定量产率的所需产物，并将其直接用于随后的反应中。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.60(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(b，1H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)。

步骤2：2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇

在1L圆底烧瓶中装入4-溴-2-(2-羟乙基)苯酚(79g，362mmol)，并添加DMF(326mL)和水(36.2mL)，得到无色溶液。添加碳酸钾(200g，1448mmol)。添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(60.7g，398mmol)。使反应物升温到120℃过夜。使反应物冷却。用EtOAc(1L)稀释溶液并用水(500mL)洗涤。用盐水(3×300mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-100％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈透明油状物的2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(30g，112mmol，31.0％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，4.67(b，1H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)。

步骤3：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯

在250mL圆底烧瓶中装入2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(20g，74.9mmol)，并添加CH₂Cl₂(150mL)，得到浅橙色溶液。将溶液冷却到-40℃。添加DAST(11.87mL，90mmol)。使反应物逐渐升温到室温。去除溶剂并利用快速色谱(0-60％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈浅黄色油状物的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(7.69g，28.6mmol，38.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.59(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62(dt，JH-F＝57.1，J＝6.3Hz，2H)，3.00(dt，JH-F＝24.3，J＝6.3Hz，2H)。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯

在50mL圆底烧瓶中装入4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(1g，3.72mmol)，并添加乙腈(4.5mL)和吡咯烷(3.0mL)，得到无色溶液。添加乙炔苯(0.490mL，4.46mmol)并使N₂鼓泡通过反应物达20分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.261g，0.372mmol)并持续N₂鼓泡。添加碘化铜(I)(0.035g，0.186mmol)并将反应物加热到60℃持续3小时。将反应物冷却到室温。使反应物在乙醚(50mL)与1M HCl(25mL)之间分配。用1M HCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。于二氧化硅上干燥粗物质。利用快速色谱(梯度0-10％EtOAc/hex)纯化粗品，提供呈橙色油状物的1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯(0.39g，1.344mmol，36.1％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35-7.55(m，7H)，7.27(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(dt，J_H-F＝57.1，J＝6.3Hz，2H)，3.01(dt，JH-F＝24.3，J＝6.3Hz，2H)。

步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

在50mL圆底烧瓶中装入1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯(0.39g，1.344mmol)，并添加DMSO(2.69mL)，得到橙色溶液。添加双乙腈二氯钯(0.035g，0.134mmol)并将反应物加热到120℃持续18小时，直到LC/MS确定完成。将反应物冷却到室温。使反应物在EtOAc(70mL)与水(50mL)之间分配。用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(梯度0-20％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈橙色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(0.266g，0.825mmol，61.4％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35-7.60(m，7H)，7.27(t，J_H-f＝74Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(dt，J_H-F＝57.1，J＝6.3Hz，2H)，3.01(dt，JH-F＝24.3，J＝6.3Hz，2H)。

步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮

在50mL圆底烧瓶中装入1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(0.26g，0.807mmol)，并添加乙醇(3.23mL)，得到黄色溶液。添加碳酸钠(0.086g，0.807mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.088g，0.807mmol)并将反应物加热到80℃。将反应物加热4小时并随后冷却。去除溶剂。利用快速色谱(梯度0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.19g，0.503mmol，62.4％产率)。

MS m/e(M+H)⁺378.2。

实例75

制备(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮

利用手性色谱(克罗派克OJ，2×25cm，流动相己烷/DEA中12％EtOH/DEA)分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(0.160g，0.424mmol)，提供峰1，RT＝5.68min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.053g，0.14mmol，33％产率)。

MS m/e(M+H)⁺378.2，[α]_D ²⁵＝+16.6(c＝1％，于MeOH中)。

实例76

制备(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮

利用手性色谱(克罗希尔OJ(ChiralCel OJ)，2×25cm，流动相己烷/DEA中12％EtOH/DEA)分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(0.160g，0.424mmol)，提供峰2，RT＝6.49min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.048g，0.13mmol，31％产率)。

MS m/e(M+H)⁺378.2，[α]_D ²⁵＝-17.4(c＝1％，于MeOH中)。

实例77

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯

在50mL圆底烧瓶中装入4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(0.8g，3.37mmol)，并添加DMF(6.75mL)，得到无色溶液。添加1-乙炔基-3-甲基苯(0.436mL，3.37mmol)和三乙胺(2.352mL，16.87mmol)。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。

添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.118g，0.169mmol)并持续N₂鼓泡。添加碘化亚铜(0.032g，0.169mmol)。将反应物加热到60℃持续12小时。将反应物冷却并使其在乙醚(70mL)与1M HCl(50mL)之间分配。用1M HCl(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(100％己烷)纯化粗品，提供具有极少量杂质的呈黄色油状物的1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(间甲苯基乙炔基)苯(0.88g，3.23mmol，96％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.05-7.70(m，7H)，7.18(t，J_H-F＝74Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)。

步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-间甲苯基乙烷-1，2-二酮

在50mL圆底烧瓶中装入1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(间甲苯基乙炔基)苯(0.88g，3.23mmol)，并添加DMSO(6.46mL)，得到黄色溶液。添加双乙腈二氯钯(0.084g，0.323mmol)。将反应物加热到120℃持续4小时。使反应物在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配。用水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-40％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-间甲苯基乙烷-1，2-二酮(0.4g，1.315mmol，40.7％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.87(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1h)，7.48(T，j＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)。

步骤3：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

在50mL圆底烧瓶中装入1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(0.26g，0.807mmol)，并添加乙醇(3.23mL)，得到黄色溶液。添加碳酸钠(0.086g，0.807mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.088g，0.807mmol)并将反应物加热到80℃。将反应物加热4小时且随后冷却。去除溶剂。利用快速色谱(梯度0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.19g，0.503mmol，62.4％产率)。

MS m/e(M+H)⁺360.2。

实例78

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

在5mL小瓶中装入(R)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.2g，0.471mmol)，并添加乙腈(0.566mL)和吡咯烷(0.377mL)，得到无色溶液。用N₂鼓泡20分钟来使溶液脱气。添加戊-1-炔(0.070mL，0.707mmol)。添加双(三苯基膦)二氯钯(0.017g，0.024mmol)。添加碘化铜(I)(4.49mg，0.024mmol)。使反应物升温到60℃持续2小时。再添加一定量戊-1-炔(0.070mL，0.707mmol)并且再持续反应2小时。去除溶剂。使粗物质在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO₃(5mL)之间分配。用水洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。去除溶剂，并利用快速色谱(梯度10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供呈白色固体的(S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(3-(戊-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.115g，0.280mmol，59.3％产率)。

MS m/e(M+H)⁺412.1，[α]_D ²⁵＝+3.6(c＝1％，于MeOH中)。

实例79

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克OJ，2×25cm，流动相己烷/DEA中8％iPrOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g，0.424mmol)，提供峰1，RT＝7.05min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.08g，0.21mmol，38％产率)。

MS m/e(M+H)⁺374.2，[α]_D ²⁵＝+15.2(c＝1％，于MeOH中)。

实例80

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗希尔OJ，2×25cm，流动相己烷/DEA中8％iPrOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g，0.424mmo1)，提供峰2，RT＝9.02min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.078g，0.21mmol，37％产率)。

MS m/e(M+H)⁺374.2，[α]_D ²⁵＝-14.0(c＝1％，于MeOH中)。

使用上述程序，获得表VI中所示的对映异构化合物，并通过质谱分析加以鉴别。

表VI

实例号手性 R ₇ [M+H] ⁺ [α] _D ^25*

75 5-S CH₂CH₂F 378.1 +16.6

76 5-R CH₂CH₂F 378.1 -17.4

79 5-S 丙基 374.2 +15.2

80 5-R 丙基 374.2 -14.0

实例81

步骤1：1-(3-(丁-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮

在50mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.64g，1.734mmol)，并添加DMF(4.16mL)和Et₃N(2.77mL)，得到黄色溶液。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。通过鼓泡添加丁-1-炔(0.094g，1.734mmol)。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.061g，0.087mmol)。添加碘化铜(I)(0.017g，0.087mmol)。将反应物密封并升温到60℃。用EtOAc(30mL)稀释反应物并用1M HCl(20mL)洗涤。用盐水(3×10mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-40％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈黄色固体的1-(3-(丁-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.25g，0.730mmol，42.1％产率)。

步骤2：2-氨基-4-(3-(丁-1-炔基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

在25mL圆底烧瓶中装入1-(3-(丁-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.2g，0.584mmol)，并添加乙醇(4.67mL)，得到橙色溶液。添加碳酸钠(0.062g，0.584mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.064g，0.584mmol)。将反应物加热到80℃持续4小时。去除溶剂，并利用快速色谱(10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供呈白色固体的2-氨基-4-(3-(丁-1-炔基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.13g，0.327mmol，56.0％产率)。

MS m/e(M+H)⁺398.2。

实例82

制备2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮

在50mL圆底烧瓶中装入2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(1.2g，2.71mmol)，并添加乙腈(6.51mL)和吡咯烷(4.34mL)，得到无色溶液。用N₂冲洗反应物。将反应物冷却到0℃。

添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.095g，0.136mmol)。添加碘化铜(I)(0.026g，0.136mmol)。使丁-1-炔鼓泡通过反应物。使反应物升温到室温。24后，反应未完成并再次使丁-1-炔鼓泡通过反应物。12后，反应完成。在真空中去除溶剂。利用快速色谱(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供两种产物的混合物。通过利用基尔森HPLC(GilsonHPLC)和吉姆尼(Gemini)30×50柱10-100％乙腈/水(0.5％NH₄OH)的反相色谱来纯化混合物，分离出两种产物。第一峰对应于所需产物2-氨基-4-(3-(丁-1-炔基)-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.225g，0.542mmol，19.96％产率)。

MS m/e(M+H)⁺416.1。

实例83

制备(5R)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD-H，2×25cm，流动相己烷/DEA中5％MeOH/EtOH/DEA)分离2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.200g，0.424mmol)，提供峰1，RT＝8.027min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.08g，0.19mmol，42％产率)。

MS m/e(M+H)⁺416.3，[α]_D ²⁵＝-15.8(c＝1％，于MeOH中)。

实例84

制备(5S)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD-H，2×25cm，流动相己烷/DEA中5％MeOH/EtOH/DEA)分离2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g，0.424mmol)，提供峰2，RT＝10.07min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.075g，0.18mmol，40％产率)。

MS m/e(M+H)⁺416.3，[α]_D ²⁵＝+16.6(c＝1％，于MeOH中)。

实例85

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯

在50mL圆底烧瓶中装入2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(0.5g，2.401mmol)，并添加DMF(5.76mL)和ET₃N(3.84mL)，得到浅黄色溶液。添加4-溴-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(0.603g，2.401mmol)。用N₂鼓泡20分钟来使反应物脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.084g，0.120mmol)。添加碘化铜(I)(0.023g，0.120mmol)。停止N₂鼓泡并将反应物加热到50℃。反应物变为深褐色。将反应物加热过夜。将反应物冷却到室温。使反应物在乙醚(50mL)与1M HCl(25mL)之间分配并分离各层。用1M HCl(25mL)和盐水(3×20mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，提供呈黄色油状物的2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯(0.6g，1.586mmol，66.0％产率)。

步骤2：1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在50mL圆底烧瓶中装入2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯(0.6g，1.586mmol)，并添加DMSO(6.34mL)，得到黄色溶液。添加双乙腈二氯钯(0.041g，0.159mmol)。将反应物加热到120℃持续4小时。将反应物冷却到室温。使反应物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，提供呈黄色油状物的1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.276g，0.673mmol，42.4％产率)，静置后凝固。

步骤3：2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

在25mL圆底烧瓶中装入1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.276g，0.673mmol)，并添加EtOH(2.69mL)，得到黄色溶液。添加碳酸钠(0.071g，0.673mmol)。添加1-甲基胍盐酸盐(0.074g，0.673mmol)。将反应物加热到90℃持续3小时。去除溶剂。将粗物质装载到溶解于少量CH₂Cl₂中的二氧化硅上，并利用快速色谱(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，提供呈浅黄色固体的2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.251g，0.539mmol，80％产率)。

实例86

制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD-H，0.46×25cm，流动相己烷/DEA中8％EtOH/DEA)分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.210g，0.424mmol)，提供峰2，RT＝9.83min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.082g，0.18mmol，39％产率)。

MS m/e(M+H)⁺466.1，[α]_D ²⁵＝+11(c＝1％，于MeOH中)。

实例87

制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD-H，0.46×25cm，流动相己烷/DEA中8％EtOH/DEA)分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g，0.424mmol)，提供峰1，RT＝8.46min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.083g，0.18mmol，40％产率)。

MS m/e(M+H)⁺466.1，[α]_D ²⁵＝-10.8(c＝1％，于MeOH中)。

实例88

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷

在250mL圆底烧瓶中装入4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(10g，37.2mmol)，并添加DMF(44.6mL)和ET₃N(29.7mL)，得到无色溶液。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。添加乙炔基三甲基硅烷(6.17mL，44.6mmol)。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.304g，1.858mmol)。添加碘化铜(I)(0.354g，1.858mmol)。将反应物加热到60℃持续4小时。使反应物在EtOAc(300mL)与1M HCl(100mL)之间分配。用盐水(3×100mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(100％己烷)纯化粗物质，提供呈油状物的((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(7.63g，26.6mmol，71.7％产率)，以原样用于随后的反应中。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯

在250mL圆底烧瓶中装入((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(7.6g，26.5mmol)，并添加MeOH(53.1mL)，得到浅褐色溶液。添加碳酸钾(14.67g，106mmol)。将反应物在25℃下搅拌3小时。用己烷(300mL)稀释反应物。用水洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。在真空中去除溶剂，提供呈深褐色油状物的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(5g，23.34mmol，88％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.47(s，1H)，7.41(d，J＝8，7Hz，1H)，7.21(t，J_H-F＝74Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62(dt，J_H-F＝57.1，J＝6.3Hz，2H)，4.14(s，1H)，2.95(dt，JH-F＝24.3，J＝6.3Hz，2H)。

步骤3：2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯

在250mL圆底烧瓶中装入1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(5g，23.34mmol)，并添加DMF(28.0mL)和ET₃N，得到褐色溶液。添加2-溴-1-氟-4-碘苯(7.02g，23.34mmol)。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.819g，1.167mmol)。添加碘化铜(I)(0.222g，1.167mmol)。将反应物搅拌1小时。使反应物在EtOAc(300mL)与1N HCl(100mL)之间分配。用盐水(3×100mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱()纯化粗物质，提供呈浅褐色油状物的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯(7.11g，18.36mmol，79％产率)。

步骤4：1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在100mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯(7.11g，18.36mmol)，并添加DMSO(36.7mL)，得到黄色溶液。添加双(乙腈)氯化钯(II)(0.476g，1.836mmol)。将反应物加热到140℃持续4小时。将反应物冷却。使反应物在EtOAc(300mL)与水(100mL)之间分配。用水(100mL)和盐水(3×100mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，提供呈黄色固体的1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮(3.18g，7.59mmol，41.3％产率)。

步骤5：1-(3-溴-4-(戊-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在5mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.5g，1.193mmol)，并添加DMF(1.431mL)和Et₃N(0.954mL)，得到黄色溶液。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。添加乙炔。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.042g，0.060mmol)。添加碘化铜(I)(0.011g，0.060mmol)。将反应物在60℃搅拌4小时。使反应物在EtOAc(10mL)与1N HCl(5mL)之间分配。用水(5mL)和盐水(3×5mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，提供呈黄色固体的1-(3-溴-4-(戊-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.390g，0.835mmol，70.0％产率)。

步骤6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

在10mL小瓶中装入1-(3-溴-4-(戊-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.384g，0.822mmol)，并添加EtOH(1.644mL)，得到褐色溶液。添加碳酸钠(0.087g，0.822mmol)。添加1-甲基胍盐酸盐(0.090g，0.822mmol)。将反应物加热到90℃。4小时后，冷却反应物并去除溶剂。利用快速色谱(2-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-4-(4-氟-3-(戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.164g，0.355mmol，43.2％产率)。

MS m/e(M+H)⁺462.2。

实例89-92

使用与实例88步骤5和6中所述基本上相同的程序，并使用1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮和适当炔，获得下表中的化合物。

表VII

实例号 R ⁴ [M+H] ⁺

89 C≡CCH₂CH₃ 448.2

90 C≡CCH₂CH(CH₃)₂ 476.2

91 C≡CCH₂CH₂F 466.1

92 C≡C环丙基 460.1

实例93

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD，5×50cm，流动相己烷/NPA中10％MeOH/EtOH/NPA)分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.430g，0.94mmol)，提供峰1，RT＝5.57min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.185g，0.40mmol，43％产率)。

MS m/e(M+H)⁺460.1，[α]_D ²⁵＝-8.2(c＝1％，于MeOH中)。

实例94

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性色谱(克罗派克AD，5×50cm，流动相己烷/NPA中10％MeOH/EtOH/NPA)分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.430g，0.94mmol)，提供峰2，RT＝6.68min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.194g，0.42mmol，45％产率)。

MS m/e(M+H)⁺460.1，[α]_D ²⁵＝+5.4(c＝1％，于MeOH中)。

实例95

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯

在500mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氯苯酚(10g，48.2mmol)，并添加DMF(115mL)和水(29mL)，得到无色溶液。依次添加K₂CO₃(40g，289.2mmol)和2-氯-2，2-二氟乙酸(9.43g，72.3mmol，6.1mL)并将反应物在120℃加热过夜。将反应物冷却，并用水稀释且用EtOAc萃取。用1N NaOH(3×100mL)洗涤有机层，以去除未反应的苯酚。用盐水(100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到16g油状物。将此油状物吸收到50g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到5∶95EtOAc∶己烷)纯化，提供12.61g(67％)呈无色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ6.49(t，1H，J＝73.02Hz)；7.1(dd，1H，J＝8.69Hz，0.81Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.69Hz，2.32Hz)；7.58(d，1H，J＝2.32Hz)。

步骤2：((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷

向500mL圆底烧瓶中装入前一步骤的4-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯(12.61g，48.98mmol)、三甲基硅烷基乙炔(7.22g，73.47mmol，10.4mL)、TEA(24.8g，245mmol，34.1mL)和DMF(12.5mL)。将混合物脱气30分钟，此后添加PdCl₂(PPh₃)₂(1.72g，2.45mmol)和CuI(933mg，4.90mmol)。在氮气下，于65℃下将混合物加热，直到TLC未观察到起始溴化物(约6小时)。用EtOAc和水稀释冷却的反应混合物。分离水层并用EtOAc萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至72g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到5∶95EtOAc∶己烷)纯化，提供12g(89％)呈橙色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ0.22(s，1H)；6.5(t，J＝73.14Hz，3H)；7.12(d，J＝8.46Hz，1H)；7.32(dd，J＝8.46Hz，1.97Hz，1H)；7.52(D，J＝1.97Hz，1H)。

步骤3：2-氯-1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯

在室温下，向前一步骤的((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(12.0g，43.67mmol)于MeOH(110mL)中的溶液中添加K₂CO₃(60.3g，436.7mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，此后过滤混合物。用MeOH洗涤滤饼，并将合并的滤液浓缩至40g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷)纯化，提供6.62g(75％)呈黄色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ3.08(s，1H)；6.51(t，1H，J＝73.02Hz)；7.16(d，1H，J＝8.46Hz)；7.35(dd，1H，J＝8.46Hz，1.97Hz)；7.55(d，1H，J＝1.97Hz)。

步骤4：5-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯酚

向前一步骤的2-氯-1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(500mg，2.54mmol)、2-氟-5-溴苯酚(5.67g，29.7mmol)和TEA(16.5g，163.5mmol，22.8mL)于DMF(75mL)中的脱气混合物中依序添加PdCl₂(PPh₃)₂(1.15g，1.64mmol)和CuI(629mg，3.28mmol)。将混合物在70℃下加热过夜，随后冷却到室温。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。分离水层并再次用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩至40g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，5∶95EtOAc∶己烷到1∶4EtOAc∶己烷)纯化，提供1.1g含标题化合物作为主要组分的不可分离的混合物。将此物质以原样用于下一反应中。

步骤5：1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮

向前一步骤的5-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯酚(1.0g，3.2mmol)于无水DMSO(13mL)中的溶液中添加PdCl₂(ACN)₂(83mg，0.32mmol)，并将混合物在120℃加热过夜。将冷却的反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离水层并用EtOAc萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至5g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，5∶95EtOAc∶己烷到20∶80EtOAc∶己烷)纯化，得到560mg(50％)呈橙红色固体的标题化合物。MS(-ESI)：m/z 343([M-H]^-)。

步骤6：2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

向前一步骤的1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(555mg，1.61mmol)于200P EtOH(4.4mL)的溶液中添加1-甲基胍盐酸盐(265mg，2.41mmol)和Na₂CO₃(256mg，2.41mmol)。将反应混合物在90℃加热1小时，冷却并在真空中浓缩至700mg硅藻土上。快速色谱(SiO₂，DCM到1∶9MeOH∶DCM)纯化，得到417mg(65％)呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 400.1([M+H]⁺)。

实例96

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

向1打兰(dram)小瓶中装入小搅拌棒、实例95步骤6的2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(79mg，0.131mmol)和DMF(575μL)。随后依次添加Cs₂CO₃(64mg，0.198mmol)和碘乙烷(37mg，19μL，0.218mmol)，并在室温下将混合物搅拌1到2天。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。分离水层并用EtOAc萃取1次。将合并的有机层用水洗涤1次，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至硅藻土上。快速色谱(SiO₂，100％A到90％B，其中A为DCM而B为DCM中的10％MeOH)纯化，提供54.3mg(38％)呈浅黄色蜡状固体的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 428.1([M+H]⁺)。

实例97

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(79mg，0.131mmol)、碘丙烷(41mg，23.5μL，0.218mmol)、Cs₂CO₃(64mg，0.198mmol)和575μL DMF来制备标题化合物，提供16.7mg(11％)呈米黄色蜡状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 422.1([M+H]⁺)。

实例98

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg，0.198mmol)、1-溴-3-氟丙烷(34mg，22.1μL，0.218mmol)、Cs₂CO₃(64mg，0.198mmol)和575μLDMF来制备标题化合物。得到60mg(40％)金色蜡状物。

MS(+ESI)：m/z 460.1([M+H]⁺)。

实例99

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg，0.198mmol)、1-氟-2-碘乙烷(42mg，19μL，0.218mmol)、Cs₂CO₃(64mg，0.198mmol)和575μL DMF来制备标题化合物。得到62mg(42％)米黄色泡沫剂状物。

MS(+ESI)：m/z 446.1([M+H]⁺)。

实例100

制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg，0.198mmol)、3-溴-2，2-二氟乙烷(35mg，19.2μL，0.218mmol)、Cs₂CO₃(64mg，0.198mmol)和575μL DMF来制备标题化合物。得到64mg(42％)金色蜡状物。

MS(+ESI)：m/z 464.1([M+H]⁺)。

实例101

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯

在250mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯酚(50g，267mmol)和DMF(241mL)。添加水(26.7mL)得到无色溶液。随后添加K₂CO₃(148g，1069mmol)。添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(61.1g，401mmol)并将反应物加热到120℃持续12小时。将反应物冷却到室温，并使其在EtOAc(1000mL)与水(1000mL)之间分配。分离各层并用水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层并过滤。去除溶剂，并使粗物质通过二氧化硅塞，用己烷洗脱，提供12.29g(19％)呈无色油状物的标题化合物。

步骤2：((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷

在250mL圆底烧瓶中装入前一步骤的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(14g，59.1mmol)。添加吡咯烷(23.6mL)和乙腈(35.4mL)，得到无色溶液。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。依次添加乙炔基三甲基硅烷(7.0g，10mL，70.9mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(2.07g，2.95mmol)与碘化铜(I)(0.56g，2.95mmol)。使反应物升温到65℃持续4小时。将反应物冷却。使溶液在EtOAc(200mL)与1M HCl(200mL)之间分配。用1M HCl(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层并过滤。去除溶剂，并利用快速色谱(SiO₂，100％己烷)纯化所得粗物质，提供12.4g(83％)呈浅黄色油状物的标题化合物。

步骤3：1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯

在500mL圆底烧瓶中装入前一步骤的((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(12.4g，48.8mmol)，并添加MeOH(98mL)，得到无色溶液。随后添加K₂CO₃(20.21g，146mmol)。在室温下将反应物搅拌3小时。使溶液在己烷(300mL)与水(500mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并过滤。去除溶剂，提供8.2g(92％)呈浅黄色油状物的标题化合物。将此物质以原样用于下一反应中。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-4-((3-乙氧基-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯

在10mL圆底烧瓶中装入前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(0.45g，2.47mmol)。添加DMF(3.0mL)和Et₃N(2.0mL)，得到无色溶液。随后将4-溴-2-乙氧基-1-氟苯(0.54g，2.47mmol)添加到反应混合物中。通过用N₂鼓泡来使反应物脱气。依次添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.087g，0.123mmol)和碘化铜(I)(0.023g，0.123mmol)。将反应物在50℃加热4小时，随后冷却溶液。使反应物在乙醚(50mL)与1MHCl(50mL)之间分配。用1M HCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。利用快速色谱(梯度0-15％EtOAc/hex)纯化粗物质，提供黄色油状物。使黄色油状物经历第二柱(梯度0-7.5％EtOAc/hex)，提供250mg(32％)呈浅黄色油状物的标题化合物。

步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-乙氧基-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(250mg，0.781mmol)、DMSO(1.56mL)和双(乙腈)二氯钯(20mg，0.078mmol)来制备本化合物，提供175mg(64％)呈黄色固体的标题化合物。

步骤6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(175mg，0.497mmol)、1-甲基胍盐酸盐(82mg，0.745mmol)、Na₂CO₃(79mg，0.745mmol)和200P EtOH(1.5mL)来制备本化合物，提供126mg(62％)米黄色泡沫剂状物。

MS(+ESI)：m/z 408.1([M+H]⁺)。

实例102

制备2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯

在室温下，向2-氟-5-溴苯酚(2.0g，10.5mmol)于DMF(42mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.75g，11.5mmol)。随后一次性添加2-溴-1，1-二氟乙烷(1.67g，0.915mL，11.5mmol)。将反应混合物在50℃加热过夜，此后将反应混合物冷却到室温。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。分离水层并再用EtOAc萃取1次。依次用1N NaOH、水和盐水洗涤合并的有机层。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到2.31(85％)呈黄褐色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 254(M⁺)。

步骤2：2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯

向100mL圆底烧瓶中装入前-步骤的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯(1.24g，4.86mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.15g，6.33mmol)、TEA(2.46g，3.4mL，24.3mmol)和DMF(10.8mL)。将混合物用N₂脱气30分钟，此后添加PdCl₂(PPh₃)₂(170mg，0.243mmol)和CuI(93mg，0.486mmol)。将反应混合物在70℃加热6小时，随后冷却到室温。将混合物用水稀释，随后用EtOAc萃取。分离水层并用EtOAc萃取1次。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩至10g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到7.5％EtOAc 92.5％己烷)纯化，得到1.6g橙色油状物。¹H NMR测得此油状物含有2种组分，主要组分为标题化合物，次要组分为起始溴化物。将此物质以原样用于下一步骤中。

MS(EI)：m/z 356(M⁺)。

步骤3：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(二氟甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯(808mg，2.26mmol)、PdCl₂(ACN)₂(59mg，0.226mmol)和DMSO(9mL)来制备本化合物，提供261mg(30％)呈橙色固体的标题化合物。

MS(-ESI)：m/z 387.1([M-H]^-)。

步骤4：2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(260mg，0.67mmol)、1-甲基胍盐酸盐(109mg，1.0mmol)、Na₂CO₃(106mg，1.0mmol)和200P EtOH(1.9mL)来制备本化合物，提供180mg(60％)呈橙色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 444.1([M+H]⁺)。

实例103

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的10％EtOH)分离实例102步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 444.1([M+H]⁺)。

实例104

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 444.1([M+H]⁺)。

实例105

制备2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-氟苯

在50mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氟苯酚(1g，5.24mmol)，并添加DMF(5.24mL)，得到无色溶液。添加碳酸铯(5.12g，15.71mmol)。添加环丙基甲基溴(2.120g，15.71mmol)。将反应物搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应物。用水(20mL)和盐水(3×20mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(100％己烷)纯化粗物质，提供呈油状物的所需产物4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-氟苯(1.152g，4.7mmol，90％产率)。

步骤2：2-(环丙基甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-氟苯(1.35g，5.51mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.15g，6.33mmol)、TEA(2.70g，3.84mL，27.55mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(193mg，0.275mmol)、CuI(105mg，0.551mmol)和DMF(12.2mL)来制备本化合物，提供1.13g黄色油状物，¹H NMR测得其含有2∶1比率的标题化合物与起始溴化物。将此物质以原样用于下一反应中。

步骤3：1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(环丙基甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯(835mg，2.41mmol)、PdCl₂(ACN)₂(63mg，0.241mmol)和DMSO(10mL)来制备本化合物，提供526mg(57％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 378(M⁺)。

步骤4：2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(525mg，1.38mmol)、1-甲基胍盐酸盐(228mg，2.08mmol)、Na₂CO₃(220mg，2.08mmol)和200P EtOH(4mL)来制备本化合物，提供464mg(77％)浅黄色泡沫剂状物。

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例106

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔OD SFC，2×25cm；CO₂中的30％MeOH/DEA添加剂)分离实例105步骤4的化合物，提供呈米白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例107

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例108

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯

以与实例105步骤1相同的方式，使用4-碘氟丁烷和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，提供所需化合物。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用4-溴-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(1.35g，5.38mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.12g，6.18mmol)、TEA(2.72g，3.75mL，26.9mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(189mg，0.275mmol)、CuI(102mg，0.538mmol)和DMF(12mL)来制备本化合物，提供855mg(45％)呈黄橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 352(M⁺)。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(850mg，2.41mmo1)、PdCl₂(ACN)₂(63mg，0.241mmol)和DMSO(9.6mL)来制备本化合物，提供575mg(62％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 384(M⁺)。

步骤4：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(575mg，1.5mmol)、1-甲基胍盐酸盐(246mg，2.25mmol)、Na₂CO₃(238mg，2.25mmol)和200P EtOH(4.3mL)来制备本化合物，提供450mg(68％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例109

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-氟-2-(2-氟乙氧基)苯

以与实例105步骤1相同的方式，使用2-溴氟乙烷和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，提供所需化合物。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-1-氟-2-(2-氟乙氧基)苯(1.13g，4.76mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.0g，5.48mmol)、TEA(2.41g，3.3mL，23.8mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(167mg，0.238mmol)、CuI(90mg，0.476mmol)和DMF(10.6mL)来制备本化合物，提供797mg(49％)呈深橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 338(M⁺)。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(790mg，2.34mmol)、PdCl₂(ACN)₂(61mg，0.234mmol)和DMSO(9.4mL)来制备本化合物，提供693mg(79％)呈黄橙色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 370(M⁺)。

步骤4：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(690mg，1.86mmol)、1-甲基胍盐酸盐(306mg，2.8mmol)、Na₂CO₃(296mg，2.8mmol)和200P EtOH来制备本化合物，提供567mg(71％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]⁺)。

实例110

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD，5×50mm；含DEA添加剂的己烷中的15％EtOH)分离实例108步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例111

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的15％EtOH)分离实例108步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例112

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的15％EtOH)分离实例109步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]⁺)。

实例113

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的15％EtOH)分离实例109步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]⁺)。

实例114

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-氟-2-丙氧基苯

以与实例105步骤1相同的方式，使用3-碘丙烷和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，提供所需化合物。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-1-氟-2-丙氧基苯(1.11g，4.76mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(998mg，5.48mmol)、TEA(2.40g，3.31mL，23.8mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(91mg，0.238mmol)、CuI(91mg，0.476mmol)和DMF(10.5mL)来制备本化合物，提供690mg(43％)呈黄色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.04(t，J＝7.42Hz，3H)；1.84(六重峰，J＝7.10Hz，2H)；2.27(s，3H)；3.99(t，J＝6.61Hz，2H)；6.51(t，J＝73.77Hz，1H)；7.00-7.05(m，3H)；7.08(d，J＝8.58Hz，1H)；7.32(dd，J＝1.85Hz，8.35Hz，1H)；7.38(d，J＝1.27Hz，1H)。

步骤3：1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(690mg，2.06mmol)、PdCl₂(ACN)₂(54mg，0.206mmol)和DMSO(8.2mL)来制备本化合物，提供629mg(83％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 366(M⁺)。

步骤4：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(625mg，1.7mmol)、1-甲基胍盐酸盐(305mg，2.79mmol)、Na₂CO₃(296mg，2.79mmol)和200P EtOH(5.3mL)来制备本化合物，提供494mg(69％)呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 422.1([M+H]⁺)。

实例115

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的5％EtOH)分离实例114步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 422.1([M+H]⁺)。

实例116

MS(+ESI)：m/z 422.1([M+H]⁺)。

实例117

制备2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-乙基苯酚

向2-乙基苯酚(12.2g，11.76mL，100mmol)于CHCl₃(200mL)中的溶液中添加四丁基溴化铵(48.2g，100mmol)于CHCl₃(200mL)中的溶液。在室温下将反应物搅拌过夜。随后添加5％Na₂S₂O₃溶液(500mL)并将两相混合物搅拌30分钟。将有机层分离并用1N HCl(400mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到51g橙色浓稠油状物。快速色谱(SiO₂，1∶9EtOAc∶己烷到1∶4EtOAc∶己烷)纯化，提供10g(50％)呈橙褐色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.19(t，J＝7.54Hz，3H)；2.57(四重峰，7.53Hz，2H)；4.67(s，1H)；6.61(d，J＝8.46Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.46Hz，2.44Hz，1H)；7.21(d，J＝2.32Hz，1H)。

步骤2：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯

向4-溴-2-乙基苯酚(10.0g，49.7mmol)中依次添加60mL DMF和6.5mL水。向此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(28.2g，171.4mmol)和Cs₂CO₃(45.3g，139.2mmol)。将反应混合物在110℃加热过夜。随后将反应混合物冷却到0℃，并在室温下依次添加60mL浓HCl和水。用乙醚萃取水性混合物2次。将合并的乙醚层用水洗涤1次，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩至20g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到20％EtOAc80％己烷)纯化，提供3.6g(29％)呈浅黄色油状半固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 250(M⁺)。

步骤3：((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(3.6g，14.34mmol)、三甲基硅烷基乙炔(2.11g，3.0mL，21.51mmol)、TEA(7.26g，10mL，71.7mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(503mg，0.717mmol)和CuI(273mg，1.43mmol)以及DMF(30mL)来制备本化合物，提供3.12g(81％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 268(M⁺)。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯

以与实例95步骤3类似的方式，使用((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(3.1g，11.55mmol)、K₂CO₃(16g，115.5mmol)和MeOH(30mL)来制备本化合物，提供1.84g(84％)呈浅橙色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.19(t，J＝7.54Hz，3H)；2.64(四重峰，J＝7.54Hz，2H)；6.49(t，J＝73.78Hz，1H)；7.31(dd，J＝8.46Hz，2.09Hz，1H)；7.37(d，J＝1.98Hz，1H)。

步骤5：2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯(1.9g，7.44mmol)、前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(1.68g，8.56mmol)、TEA(3.76g，5.18mL，37.2mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(261mg，0.372mmol)、CuI(142mg，0.744mmol)和DMF(10mL)来制备本化合物，提供1.68g(61％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 370(M⁺)。

步骤6：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯(1.68g，4.54mmol)、PdCl₂(ACN)₂(117mg，0.454mmol)和DMSO(18.2mL)来制备本化合物，提供829mg(45％)呈焦橙色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 402(M⁺)。

步骤7：2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮(825mg，2.05mmol)、1-甲基胍盐酸盐(337mg，3.07mmol)、Na₂CO₃(326mg，3.07mmol)和200P EtOH(8.2mL)来制备本化合物，提供634mg(67％)呈奶白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458([M+H]⁺)。

实例118

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的9％(80/20MeOH/EtOH))分离实例117步骤7的化合物，提供呈灰白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458([M+H]⁺)。

实例119

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 458([M+H]⁺)。

实例120

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯

以与实例102步骤1类似的方式，使用5-溴-2-氟苯酚(3.82g，20mmol)、1-碘-3-氟丙烷(4.13g，22mmol)、Cs₂CO₃(7.17g、22mmol)和DMF(80mL)来制备本化合物，提供4.5g(89％)呈褐橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 250(M⁺)。

步骤2：4-乙炔基-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用4-溴-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(2.0g，8.0mmol)、三甲基硅烷基乙炔(1.18g，1.7mL，12mmol)、TEA(4.05g，5.58mmol，40mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(281mg，0.40mmol)、CuI(152mg，0.8mmol)和DMF(16mL)来制备本化合物，提供2.0g(93％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 268(M⁺)。

步骤3：((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷

以与实例95步骤3类似的方式，使用前一步骤的4-乙炔基-1-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(1.95g，7.27mmol)、K₂CO₃(10g，72.7mmol)和MeOH(18mL)来制备本化合物，提供1.17g(82％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 196(M⁺)。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.1g，5.6mmol)、实例117步骤2的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(937mg，3.73mmol)、TEA(1.89g，2.6mL，18.67mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(131mg，0.187mmol)、CuI(71mg，0.373mmol)和DMF(7.5mL)来制备本化合物，提供716mg(34％)呈浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 366(M⁺)。

步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯(700mg，1.91mmol)、PdCl₂(ACN)₂(50mg，0.191mmol)和DMSO(7.6mL)来制备本化合物，提供629mg(82％)呈焦橙色固体的标题化合物。

MS(-ESI)：m/z 397.2([M-H]^-)。

步骤6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(620mg，1.55mmol)、1-甲基胍盐酸盐(256mg，2.33mmol)、Na₂CO₃(247mg，2.33mmol)和iPrOH(6.2mL)来制备本化合物，提供634mg(67％)呈乳白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 454.2([M+H]⁺)。

实例121

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD，5×50cm；含DEA添加剂的己烷中的9％EtOH)分离实例120步骤6的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 454.2([M+H]⁺)。

实例122

MS(+ESI)：m/z 454.2([M+H]⁺)。

实例123

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-溴-4-碘苯酚

[参考文献：乔恩·克拉迪(Jon Clardy)，有机快报(Org.Lett.)2006，8(19)4251]。

在250ml圆底烧瓶中，将4-碘-苯酚(10g，45.4mmol)溶解于甲醇(60mL)中。在0℃下逐滴添加溴(2.55mL)。30分钟后，添加硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取反应混合物，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩至硅胶上。利用柱色谱(SiO₂，2∶1己烷/二氯甲烷)纯化，得到3.24g标题化合物，并使混合的洗脱部分再进行柱色谱分离(己烷中的20-35％二氯甲烷)，又得到6.50g标题化合物，总计9.75g(72％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.73(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)；7.72(d，J＝2.1Hz，1H)；10.47(s，1H)。

步骤2：2-溴-1-二氟甲氧基-4-碘-苯

在100mL装备有大的椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-溴-4-碘-苯酚(3.45g，11.5mmol)、二氟氯乙酸钠(1.76g，11.5mmol)和碳酸钾(6.38g，46.2mmol)组合于10％二甲基甲酰胺水溶液(25mL)中。将反应混合物浸入110℃的预热过的油浴中。8小时后，使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用1N NaOH、盐水洗涤并用MgSO₄干燥。利用柱色谱(SiO₂，己烷)纯化，得到2.68g(67％)呈低熔点白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.09(d，1H)；7.23(t，J＝73.02Hz，1H)；7.75(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)；8.05(d，J＝2.1Hz，1H)。

步骤3：(3-溴4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷

在100mL圆底烧瓶中，将前一步骤的2-溴-1-二氟甲氧基-4-碘-苯(4.28g，12.2mmol)和三异丙基-硅烷基-乙炔(5.45mL，14.4mmol)组合于三乙胺(12mL)和二甲基甲酰胺(24mL)中。在冰水浴中将内含物冷却到0℃。添加碘化亚铜(117mg，0.614mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(432mg，0.615mmol)并在0℃下搅拌混合物。1小时后，使粗反应混合物在乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。利用柱色谱(SiO₂，己烷)纯化并通过旋转蒸发(浴温＜5℃)浓缩所需洗脱部分来进行分离，得到4.67g(94％)呈油状物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.05(s，21H)；7.25-7.30(m，1H)；7.29(t，J＝72.90Hz，1H)；7.50(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)；7.77(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(EI)m/z 402(M⁺)。

步骤4：(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷

[参考文献：迪波拉沃里克(Debra Wallace)，四面体通讯(Tetra.Lett.)2002，43(39)6987]。

在100mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷(1.17g，2.90mmol)、环丙基硼酸(0.500g，5.80mmol)、磷酸钾(2.16g，10.2mmol)、乙酸钯(32mg，0.143mmol)和三环己基膦(81mg，0.290mmol)组合于甲苯(13mL)和水(0.65mL)中。将反应混合物浸入100℃的预热过的油浴中。3小时后，再添加环丙基硼酸、Pd(OAc)₂、P(cHex)₃和碱性磷酸盐(phosphate base)并且再继续加热3小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并用MgSO₄干燥。利用柱色谱(SiO₂，己烷中的0-25％乙酸乙酯)纯化，得到1.01g(96％)呈油状物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.69(四重峰，J＝5.2Hz，2H)；0.92(双四重峰，J＝8.5Hz，2.8Hz，2H)；1.05(s，21H)；2.01(五重峰，J＝6.8Hz，1H)；6.97(d，J＝2.1Hz，1H)；7.10(d，J＝8.6Hz，1H)；7.22(t，J＝73.89Hz，1H)；7.28(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)。

步骤5：2-环丙基-1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯

向前一步骤的(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷(2.0g，5.48mmol)于THF(3.8mL)中的冷(0℃)溶液中添加THF中的TBAF(1.0M，5.7mL，5.7mmol)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，随后使其升温到室温。用己烷(100mL)稀释反应物并用水洗涤。分离己烷层并用己烷萃取水层1次。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩至8.6g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到2％EtOAc 98％己烷)纯化，提供1.0g(85％)呈无色油状物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.68(五重峰，J＝3.9Hz，2H)；0.91(双四重峰，J＝8.8Hz，3.5Hz，2H)；2.01(双四重峰，J＝12.4Hz，5.1Hz，1H)；4.10(s，1H)；7.01(d，J＝2.1Hz，1H)；7.09(d，J＝8.6Hz，1H)；7.20(t，J＝73.95Hz，1H)；7.28(dd，J＝8.3Hz，2.1Hz，1H)。

步骤6：2-环丙基-4-((3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-1-(二氟甲氧基)苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(500mg，2.4mmol)、实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯(532mg，2.09mmol)、TEA(1.21g，1.67mL，12mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(84mg，0.12mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和DMF(4.6mL)来制备本化合物，提供330mg(41％)呈浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 382(M⁺)。

步骤7：1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-4-((3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-1-(二氟甲氧基)苯(330mg，0.863mmol)、PdCl₂(ACN)₂(22mg，0.0863mmol)和DMSO(3.5mL)来制备本化合物，提供229mg(64％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 414(M⁺)。

步骤8：2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(227mg，0.548mmol)、1-甲基胍盐酸盐(90mg，0.822mmol)、Na₂CO₃(87mg，0.822mmol)和200P EtOH(1.6mL)来制备本化合物，提供170mg(66％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 470.2([M+H]⁺)。

实例124

制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD，5×25cm；含DEA添加剂的己烷中的9％EtOH)分离实例123步骤8的标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 470.2([M+H]⁺)。

实例125

制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 470.2([M+H]⁺)。

实例126

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用实例127步骤5的1-(3，3-二氟丙氧基)-3-乙炔基苯(650mg，3.13mmol)、1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(818mg，2.88mmol)、TEA(1.45g，2.0mL，14.5mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(101mg，0.144mmol)和CuI(16.4mg，0.0864mmol)以及DMF(4.4mL)来制备本化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 352(M⁺)。

步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(727mg，2.06mmol)、PdCl₂(ACN)₂(54mg，0.206mmol)和DMSO(8.2mL)来制备本化合物，提供506mg(64％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(-ESI)：m/z 383([M-H]^-)。

步骤3：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(720mg，1.87mmol)、1-甲基胍盐酸盐(308mg，2.81mmol)、Na₂CO₃(298mg，2.81mmol)和200P EtOH(5.3mL)来制备本化合物，提供635mg棕褐色固体/泡沫剂状物。¹H NMR测得此为标题化合物的乙酸盐。将泡沫剂状物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO₃洗涤，释放出游离碱。这产生335mg(43％)呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。这产生492mg(60％)呈棕褐色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例127

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔OD-H，2×25cm；含DEA添加剂的己烷中的15％IPA)分离实例126步骤3的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例128

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 440.1([M+H]⁺)。

实例129

制备2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(660mg，3.08mmol)、实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯(532mg，2.09mmol)、TEA(1.35g，1.86mmol，13.4mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(94mg，0.134mmol)、CuI(57mg，0.268mmol)和DMF(6mL)来制备本化合物，提供338mg(32％)呈混浊浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 388(M⁺)。

步骤2：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯(330mg，0.85mmol)、PdCl₂(ACN)₂(22mg，0.85mmol)和DMSO(3.4mL)来制备本化合物，提供229mg(64％)呈黄色油状物的标题化合物，静置后凝固成黄色固体。

MS(-ESI)：m/z 419.2([M-H]^-)。

步骤3：2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二酮(220mg，0.523mmol)、1-甲基胍盐酸盐(86mg，0.785mmol)、Na₂CO₃(83mg，0.785mmol)和200P EtOH(1.5mL)来制备本化合物，提供202mg(81％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 476.1([M+H]⁺)。

实例130

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-(丁-3-烯基氧基)-1-氟苯

向2-氟-5-溴苯酚(19.63g，102.8mmol)于DMF(410mL)中的溶液中依次添加Cs₂CO₃(40.19g，123.4mmol，1.2当量)和4-溴-1-丁烯(15.26g，113mmol，1.1当量)。在50℃与60℃之间的温度下，将混合物搅拌过夜。随后再添加一定量的Cs₂CO₃和溴代烯烃(分别为0.6当量，20.05g；和0.55当量，7.63g)，并在50-60℃下将混合物加热过夜。将混合物冷却到室温并用水稀释。用EtOAc萃取水性混合物数次，并用水充分洗涤合并的萃取液，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至50g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到30％EtOAc 70％己烷)处理，提供11.87g(47％)呈无色到浅黄色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ2.54(qt，J＝1.30Hz，6.72Hz，2H)；4.03(t，J＝6.72Hz，2H)；5.07-5.19(m，2H)；5.80-6.00(m，1H)；6.89-6.94(m，1H)；6.95(m，1H)；7.05(dd，J＝2.27Hz，7.47Hz，1H)。

步骤2：3-(5-溴-2-氟苯氧基)丙醛

向处于室温的前一步骤的4-溴-2-(丁-3-烯基氧基)-1-氟苯(11.85g，48.35mmol)于THF(1025mL)中的溶液中添加水(683mL)。将溶液冷却到0℃，并依次NaIO₄(31g，145mmol)和OsO₄(4重量％水溶液，6.1mL，约2摩尔％催化剂)。在此温度下将混合物搅拌4小时，随后使其在室温下不用搅拌而静置过夜。过滤混合物，用THF和少量水(＜100mL)洗涤。用EtOAc稀释滤液。分离有机层，并用EtOAc萃取水层1次。用盐水洗涤合并的有机层1次，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到12.9g(108％)紫黑色油状物。将此油状物以原样立即用于下一步骤中。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ2.94(td，J＝6.12Hz，2.47Hz，2H)；4.32(t，J＝6.09Hz，2H)；6.90-6.95(m，1H)；7.00-7.05(m，1H)；7.10(dd，J＝2.26Hz，7.47Hz，1H)；9.85(t，J＝1.22Hz，1H)。

步骤3：4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯

向前一步骤的醛粗品(12.57g，50.88mmol)于DCM(102mL)中的冷(-20℃)溶液中添加三氟化二乙氨基硫(17.22g，106.8mmol，14mL)。在-20℃下将反应混合物搅拌1.5小时，随后使其升温到室温过夜。将反应混合物浓缩至50g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到5∶95EtOAc∶己烷)纯化，提供5.3g(39％)呈黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 268(M⁺)。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯(896mg，3.33mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(698mg，3.83mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(117mg，0.167mmol)、CuI(63mg，0.333mmol)、TEA(1.68g，2.3mL，16.65mmo])和DMF(7.4mL)来制备本化合物，提供230mg(18％)呈黄色油状物的标题化合物。MS(EI)：m/z 370(M⁺)。

步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(230mg，0.621mmol)、PdCl₂(ACN)₂(16mg，0.062mmol)和DMSO(2.5mL)来制备本化合物，提供183mg(73％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 402(M⁺)。

步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(183mg，0.455mmol)、1-甲基胍盐酸盐(75mg，0.683mmol)、Na₂CO₃(72mg，0.683mmol)和200P EtOH(1.3mL)来制备本化合物，提供129mg(62％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458.1([M+H]⁺)。

实例131

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD-H，2×25cm；含DEA添加剂的己烷中的11％EtOH)分离实例130步骤6的化合物，提供呈白色粉状泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458.1([M+H]⁺)。

实例132

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD-H，2×25cm；含DEA添加剂的己烷中的11％EtOH)分离实例130步骤6的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458.1([M+H]⁺)。

实例133

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用实例131步骤3的4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯(896mg，3.33mmol)、实例124步骤5的2-环丙基-1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(798mg，3.83mmol)、TEA(1.68g，2.3mL，16.65mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(117mg，0.167mmol)、CuI(63mg，0.333mmol)和DMF(7.4mL)来制备本化合物，提供460mg(35％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 396(M⁺)。

步骤2：1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)苯(460mg，1.16mmol)、PdCl₂(ACN)₂(30mg，0.116mmol)和DMSO(4.6mL)来制备本化合物，提供498mg(100％)呈橙色油状物的标题化合物，静置后部分凝固。

MS(+ESI)：m/z 429([M+H]⁺)。

步骤3：2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(498mg，1.16mmol)、1-甲基胍盐酸盐(191mg，1.74mmol)、Na₂CO₃(184mg，1.74mmol)和iPrOH(3.3mL)来制备本化合物，提供346mg(61％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 484.1([M+H]⁺)。

实例134

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷

以与实例95步骤2类似的方式，使用实例131步骤3的4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯(1.06g，3.94mmol)、三甲基硅烷基乙炔(580mg，835μL，5.91mmol)、TEA(2.0g，2.75mL，19.7mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(138mg，0.196mmol)、CuI(75mg，0.394mmol)和DMF(8.8mL)来制备本化合物，提供900mg(79％)呈橙褐色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ0.22(s，9H)；2.25-2.40(m，2H)；4.15(t，J＝6.08Hz，2H)；6.08(tt，J＝3.51Hz，56.05Hz)；6.93-7.07(m，3H)。

步骤2：2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-1-氟苯

以与实例95步骤3类似的方式，使用((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(900mg，3.14mmol)、K₂CO₃(4.34g，31.4mmol)和MeOH(7.85mL)来制备本化合物，提供605mg(90％)呈橙色油状物的标题化合物。

步骤3：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯

向前一步骤的4-溴-2-乙基苯酚(3.4g，16.9mmol)中依次添加20.25mL DMF和12.25mL水。向此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(9.56g，58.13mmol)和Cs₂CO₃(15.42g，47.33mmol)。将反应混合物在110℃加热过夜。随后将反应混合物冷却到0℃并在室温下依次添加30mL浓HCl和水。用乙醚萃取水性混合物2次。用水洗涤合并的乙醚层1次，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩得到油状物，将其吸收于15g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到20％EtOAc 80％己烷)纯化，提供744mg(17％)呈无色油状物的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.18(t，J＝7.53Hz，3H)；2.63(四重峰，J＝7.57Hz，2H)；6.44(t，J＝73.77Hz，1H)；6.93(d，J＝8.69Hz，1H)；7.28(dd，J＝2.70Hz，8.44Hz，1H)；7.35(d，J＝2.43Hz，1H)。

步骤4：1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-乙基苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用步骤2的2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-1-氟苯(744mg，3.47mmol)、4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(605mg，2.40mmol)、TEA(1.75g，2.4mL，17.35mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(121mg，0.174mmol)、CuI(66mg，0.348mmol)和DMF(7.7mL)来制备本化合物，提供291mg(31％)呈黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 384(M⁺)。

步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤3类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-乙基苯(290mg，0.754mmol)、PdCl₂(ACN)₂(19.5mg，0075mmol)和DMSO(3.0mL)来制备本化合物，提供245mg(78％)呈黄色油状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 417.1([M+H]⁺)。

步骤6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤4类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(245mg，0.588mmol)、1-甲基胍盐酸盐(97mg，0.826mmol)、Na₂CO₃(94mg，0.826mmol)和iPrOH(1.7mL)来制备本化合物，提供136mg(47％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 472.1([M+H]⁺)。

实例135

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD-H，0.46×25cm；含NPA添加剂的己烷中的10％EtOH)分离实例134步骤8的化合物，提供呈灰白色固体的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 472.1([M+H]⁺)。

实例136

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 472.1([M+H]⁺)。

实例137

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-2-异丙基苯酚

在500mL圆底烧瓶中装入2-异丙基苯酚(5g，36.7mmol)并添加CHCl₃(100mL)，得到褐色溶液。添加四正丁基三溴化铵(17.70g，36.7mmol)于CHCl₃(100mL)中的溶液。室温下将反应物搅拌过夜。5％硫代硫酸钠溶液(200mL)并将混合物搅拌30分钟。分离各层。用1M HCl(200mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。利用快速色谱(梯度0-100％EtOAc/hex)纯化粗产物，提供呈浅色固体的4-溴-2-异丙基苯酚(6.2g，28.8mmol，79％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，7.16(d，2.43H，1H)，7.10(dd，J＝8.46，2.55Hz，1H)，6.70(d，J＝8.58，1H)，3.12(七重峰，J＝6.85Hz，1H)，1.10(d，J＝6.84，6H)。

步骤2：4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基)苯

向前一步骤的4-溴-2-异丙基苯酚(4.8g，22.31mmol)中依次添加DMF(27mL)和水(3mL)。向此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(12.65g，76.91mmol)和Cs₂CO₃(20.4g，62.46mmol)。将反应混合物在110℃加热过夜。随后将反应混合物冷却到0℃并在室温下依次添加30mL浓HCI和水。用乙醚萃取水性混合物2次。用水洗涤合并的乙醚层1次，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩得到5g油状物，将其吸收于20g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，己烷到20％EtOAc 80％己烷)纯化，提供1.5g呈无色油状物的标题化合物。另回收3.3g(15.34mmol)起始溴化物，使其再经历反应条件(二氟氯乙酸钠(8.7g，52.93mmol，1.0当量)、Cs₂CO₃(14.0g，42.95mmol，2.8当量)、18mL DMF和2mL水)，又得到1.0g产物，标题化合物的总产量为2.5g(42％)。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.20(d，6H，J＝6.85Hz)；3.27(m，1H)；6.45(t，1H，J＝73.77Hz)；6.93(d，1H，J＝8.7Hz)；7.27(dd，1H，J＝8.64Hz，2.50Hz)；7.39(d，1H，J＝2.44Hz)。

步骤3：1-(二氟甲氧基)-2-异丙基-4-(苯基乙炔基)苯

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基)苯(1.0g，3.77mmol)、苯基乙炔(444mg，4.33mmol，477μL)、双(三苯基膦)二氯钯(II)(132mg，0.189mmol)、碘化铜(I)(72mg，0.377mmol)、三乙胺(TEA)(1.9g，18.85mmol，2.62mL)和DMF(7.5mL)来制备本化合物，提供637mg(59％)呈无色到浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 286(M⁺)。

步骤4：1-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-异丙基-4-(苯基乙炔基)苯(630mg，2.2mmol)、双乙腈二氯钯(II)(57mg，0.022mmol)和无水DMSO(8.8mL)来制备本化合物，提供546mg(78％)呈黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 318(M⁺)。

步骤5：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(540mg，1.7mmol)、1-甲基胍盐酸盐(279mg，2.55mmol)、Na₂CO₃(270mg，2.55mmol)和200P EtOH(4.5mL)来制备本化合物，提供547mg(72％)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+APPI)：m/z 374([M+H]⁺)。

实例138

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD-H，2×25cm；含NPA添加剂的己烷中的10％EtOH)分离实例137步骤5的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+APPI)：m/z 374([M+H]⁺)。

实例139

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+APPI)：m/z 374([M+H]⁺)。

实例140

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇

以与实例102步骤2类似的方式，使用前-实例的2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(1.068g，4.0mmol)、苯基乙炔(470mg，505μl，4.60mmol)、TEA(2.02g，2.79mL，20mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(140mg，0.20mmol)、CuI(76mg，0.10mmol)和DMF(8.9mL)来制备本化合物，提供935mg深红褐色油状物。色谱分析后，油状物的¹H NMR分析表明其为2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇和2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇的混合物，其中所需产物为主要组分。将此物质以原样用于下一步骤。

步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇(935mg，3.24mmol)、PdCl₂(ACN)₂(84mg，0.324mmol)和DMSO(13mL)来制备本化合物，提供598mg(57％)呈橙红色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 320(M⁺)。

步骤3：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(64mg，0.200mmol)、1-甲基胍盐酸盐(99mg，0.90mmol)、Na₂CO₃(96mg，0.90mmol)和iPrOH(571μL)来制备本化合物，提供33mg(44％)呈米黄色固体的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 376.1([M+H]⁺)。

实例141

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氯乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

在氮气下，在室温下向干燥的10mL圆底烧瓶中依序添加实例140步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(128mg，0.400mmol)、无水DCM(727μL)、三苯基膦(210mg，0.800mmol)和CCl₄(369mg，232μL，2.40mmol)。室温下将混合物搅拌过夜。随后将混合物浓缩至1.5g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，1∶9EtOAc∶己烷到25∶75EtOAc∶己烷)纯化，提供110mg(81％)呈黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 338(M⁺)。

步骤2：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氯乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(110mg，0.325mmol)、1-甲基胍盐酸盐(39mg，0.357mmol)和Na₂CO₃(37mg，0.357mmol)以及iPrOH(928μL)来制备本化合物，提供83mg(65％)黄色固体。

MS(+ESI)：m/z 394([M+H]⁺)。

实例142

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)苯

在室温下，向2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(534mg，2.0mmol)于己烷(20mL)和THF(0.5mL)中的溶液中依次添加氢氧化钠(50％水溶液，160μL，2.0mmol)和硫酸二甲酯(571μL，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，此时用水进行稀释。分离水层并用EtOAc萃取1次。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩至2.5g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，2.5％EtOAc 97.5％己烷到40％EtOAc 60％己烷)纯化，得到300mg(53％)无色油状物。化合物的NMR看来良好。

MS(EI)：m/z 279.9(M⁺)。

向500mL圆底烧瓶(RBF)中装入大磁力搅拌棒、实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-氟苯(27.6g，108mmol)、前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(124mmol，22.67g)、TEA(54.8g，75mL，541mmol)和DMF(240mL)。使用氮气鼓泡使所得溶液脱气30分钟，随后添加碘化铜(I)(2.06g，10.82mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(3.80g，5.41mmol)。在N₂下将反应物在70℃加热过夜。将反应物冷却到室温，随后用水稀释并添加约30mL浓HCl。用EtOAc萃取混合物3次。将合并的有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到深褐色油状物。将此油状物装载到大的SiO₂垫上，并用己烷(约2L)随后5％EtOAc 95％己烷洗脱所述垫，直到已洗脱出所有所需产物。收集到2大份洗脱部分。NMR测得洗脱部分1由约1∶1比率的起始溴化物和所需产物组成。NMR测得洗脱部分2由所需产物和起始溴化物组成，其中产物占＞80％而溴化物占＜20％。使这两个洗脱部分经历快速色谱纯化(SiO₂，己烷到5％EtOAc 95％己烷)，得到总计29.07g红橙色油状物。¹H NMR测得此油状物由19∶7摩尔比的所需产物与EtOAc组成。标题化合物的确切量为26.6g，69％。此物质以原样继续进行反应。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯(100mg，0.331mmol)、PdCl₂(ACN)₂(8.58mg，0.033mmol)和DMSO(1.3mL)来制备本化合物，提供86mg(78％)呈橙色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 334(M⁺)。

步骤4：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(85mg，0.254mmol)、1-甲基胍盐酸盐(42mg，0.381mmol)、Na₂CO₃(40mg，0.381mmol)和iPrOH(726μL)来制备本化合物，提供73mg(74％)呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 390.1([M+H]⁺)。

实例143

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔OD-H，2×25cm；含NPA添加剂的CO₂中的20％EtOH)分离实例142步骤2的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物/粉末的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 390.1([M+H]⁺)。

实例144

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 390.1([M+H]⁺)。

实例145

制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷

以与实例95步骤2类似的方式，使用实例137步骤2的4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基)苯(1.50g，5.66mmol)、三甲基硅烷基乙炔(834mg，1.20mL，8.49mmol)、TEA(2.86g，3.95mL，28.3mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(199mg，0.283mmol)、CuI(108mg，0.566mmol)和DMF(12.5mL)来制备本化合物，提供634mg(40％)呈无色到浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 282(M⁺)。

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-异丙基苯

以与实例95步骤3类似的方式，使用上一步骤的((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(630mg，2.23mmol)、K₂CO₃(3.08g，22.3mmol)和MeOH(5.6mL)来制备本化合物，提供359mg(76％)呈无色到浅黄色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 210(M⁺)。

步骤3：2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-异丙基苯(350mg，1.66mmol)、3-溴-4-氟-碘苯(454mg，170μL，1.51mmol)、TEA(764mg，1.05mL，7.55mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(53mg，0.0755mmol)、CuI(8.6mg，0.0453mmol)和DMF(2.3mL)来制备本化合物，提供433mg(75％)呈无色油状物的标题化合物。

MS(EI)：m/z 382(M⁺)。

步骤4：1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)-1-氟苯(425mg，1.11mmol)、PdCl₂(ACN)₂(29mg，0.011mmol)和DMSO(4.5mL)来制备本化合物，提供365mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(-ESI)：m/z 413/415([M-H]^-)。

步骤5：1-(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙烷-1，2-二酮(295mg，0.710mmol)、环丙基乙炔(70重量％，于甲苯中，54mg，0.817mmol)、TEA(359mg，495μL，3.55mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(25mg，0.0355mmol)、CuI(13.3mg，0.0710mmol)和DMF(1.6mL)来制备本化合物，提供156mg(55％)呈橙色油状物的标题化合物。使溶液脱气后，添加环丙基乙炔溶液。

MS(+APPI)：m/z 401([M+H]⁺)。

步骤6：2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的(150mg，0.315mmol)、1-甲基胍盐酸盐(61mg，0.562mmol)、Na₂CO₃(60mg，0.562mmol)和EtOH(1.1mL)来制备本化合物，提供92mg(53％)呈油性米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 456.2([M+H]⁺)。

实例146

制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用实例117步骤4的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(2.55g，12.95mmol)、3-溴-4-氟-碘苯(3.54g，11.77mmol)、TEA(5.96g，8.2mL，58.85mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(413mg，0.589mmol)、CuI(67mg，0.353mmol)和DMF(18mL)来制备本化合物，提供3.73g(78％)呈无色油状物的标题化合物。将反应混合物加热1.5小时，之后进行检查(workup)。

MS(EI)：m/z 368(M⁺)。

步骤2：1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯(3.7g，10.0mmol)、PdCl₂(ACN)₂(259mg，1.0mmol)和DMSO(40mL)来制备本化合物，提供3.08g(76％)呈浅黄色固体的标题化合物。

¹H NMR 500MHz(DMSO-d₆)δ1.12(t，J＝7.54Hz，3H)；2.65(四重峰，J＝7.50Hz，2H)；7.31(d，J＝8.46Hz，1H)；7.40(t，J＝66.65Hz，1H)；7.57-7.59(m，1H)；7.82(dd，J＝2.15Hz，8.52Hz，1H)；7.90(d，J＝2.09Hz，1H)；7.93-7.98(m，1H)；8.23(dd，J＝2.15Hz，6.67Hz，1H)。

步骤3：2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮(3.08g，7.67mmol)、1-甲基胍盐酸盐(1.26g，11.51mmol)、Na₂CO₃(1.22g，11.51mmol)和EtOH(22mL)来制备本化合物，提供2.45g(70％)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 456.1([M+H]⁺)。

步骤4：2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

将2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400mg，0.877mmol)、乙腈(2.1mL)与吡咯烷(1.4mL)的混合物用氮气脱气20分钟，随后添加环丙基乙炔(70重量％，于甲苯中，140μl，1.32mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.877mmol)和CuI(0.0439mmol)。将混合物在60℃加热1小时，此后再添加一定量环丙基乙炔(140μl，1.32mmol)，并将反应混合物冷却到室温。随后用EtOAc和饱和NaHCO₃稀释混合物。在分液漏斗中振荡双相混合物。接着分离有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至2g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，DCM到92∶8DCM∶MeOH)纯化，提供371mg橙色固体，¹H NMR表明，所述固体为2∶1比率的起始溴化物与所需产物。使此物质再经历反应条件(环丙基乙炔(0.414mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(14.3mg，0.0276mmol)、CuI(2.6mg，0.0138mmol)、吡咯烷(440μL)和ACN(900μL))，并如前述再色谱分离，提供314mg(81％)呈橙色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 442.2([M+H]⁺)。

实例147

制备(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(含DEA添加剂的己烷中的7％(8/2MeOH/EtOH))分离实例146步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 442.2([M+H]⁺)。

实例148

制备(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(含DEA添加剂的己烷中的7％(8/2MeOH/EtOH))分离实例146步骤4的化合物，提供呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 442.2([M+H]⁺)。

实例149

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400mg，0.877mmol)、乙腈(2.1mL)、吡咯烷(1.4mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(62mg，0.0877mmol)、CuI(8.4mg，0.0439mmol)和4-甲基戊-1-炔(108mg×2，145μl×2，1.32mmol×2)来制备本化合物，提供375mg(93％)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。将反应物加热3小时，随后再添加一定量炔。

MS(+ESI)：m/z 458.2([M+H]⁺)。

实例150

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD-H，2×25cm；含0.1％DEA添加剂的己烷中的5％IPA)分离实例149的化合物，提供呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 458.2([M+H]⁺)。

实例151

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 458.2([M+H]⁺)。

实例152

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400mg，0.877mmol)、乙腈(2.1mL)、吡咯烷(1.4mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(62mg，0.0877mmol)、CuI(8.4mg，0.0439mmol)和炔丙基甲基醚(93mg×2，111μl×2，1.32mmol×2)来制备本化合物，提供375mg(93％)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。将反应物加热3小时，随后再添加一定量炔，接着将反应混合物在60℃加热过夜，冷却到室温，并检查。

MS(+ESI)：m/z 446.1([M+H]⁺)。

实例153

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400mg，0.877mmol)、乙腈(2.1mL)、吡咯烷(1.4mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(62mg，0.0877mmol)、CuI(8.4mg，0.0439mmol)和异丙基乙炔(90mg×2，1.32mmol×2)来制备本化合物，提供375mg(93％)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 441.1([M+H]⁺)。

实例154

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD-H，2×25cm；含DEA添加剂的己烷中的3％(8/2MeOH/EtOH))分离实例153的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 441.1([M+H]⁺)。

实例155

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 441.1([M+H]⁺)。

实例156

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD-H，0.46×25cm；含0.1％DEA添加剂的己烷中的5％IPA)分离实例152的化合物，提供呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 446.1([M+H]⁺)。

实例157

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗派克AD-H，0.46×25cm；含0.1％DEA添加剂的己烷中的5％IPA)分离实例152的化合物，提供呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 446.1([M+H]⁺)。

实例158

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：4-((3-溴苯基)乙炔基)-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(1.95g，9.9mmol)、3-溴-1-碘苯(2.55g，9.0mmol，1.15mL)、TEA(4.55g，6.27mL，45.0mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(316mg，0.45mmol)、CuI(51mg，0.27mmol)和DMF(14mL)来制备本化合物，提供2.81g(88％)呈黄色油状物的标题化合物。1小时加热后，检查反应物。

MS(EI)：m/z 350(M⁺)。

步骤2：1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的4-((3-溴苯基)乙炔基)-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(2.80g，7.97mmol)、PdCl₂(ACN)₂(207mg，0.797mmol)和DMSO(32mL)来制备本化合物，提供2.42g(79％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 382(M⁺)。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

以与实例95类似的方式，使用前一步骤的1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮(2.4g，6.26mmol)、炔丙醇(526mg，555μL，9.39mmol)、TEA(3.17g，4.36mL，31.3mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(220mg，0.313mmol)、CuI(119mg，0.626mmol)和DMF(9.6mL)来制备本化合物，提供1.43g(63％)呈橙色油状物的标题化合物，静置后凝固成浅黄色固体。

MS(EI)：m/z 358(M⁺)。

步骤4：1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(1.4g，3.91mmol)于DCM(20mL)中的冷(-78℃)溶液中添加DAST(693mg，563μL，4.29mmol)。使混合物升温到室温，随后用饱和NaHCO₃稀释并振荡。分离水层并用DCM萃取1次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至8g硅藻土上。快速色谱(SiO₂，5∶95EtOAc∶己烷到15∶85EtOAc∶己烷)纯化，提供930mg(66％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 360(M⁺)。

步骤5：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(900mg，2.5mmol)、1-甲基胍盐酸盐(410mg，3.75mmol)、Na₂CO₃(397mg，3.75mmol)和200P EtOH(7.2mL)来制备本化合物，提供748mg(72％)呈黄绿色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 416.1([M+H]⁺)。

实例159

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(1.95g，9.9mmol)、3-溴-4-氟-1-碘苯(2g，9.0mmol，1.08mL)、TEA(4.55g，6.27mL，45.0mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(316mg，0.45mmol)、CuI(51mg，0.27mmol)和DMF(14mL)来制备本化合物，提供2.81g(84％)呈黄色油状物的标题化合物。1小时加热后，检查反应物。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ1.20(t，J＝7.59Hz，3H)；2.65(四重峰，7.53Hz，2H)；6.50(t，J＝73.84Hz，1H)；7.02(d，J＝8.34Hz，1H)；7.07(t，J＝8.46Hz，1H)；7.31(dd，J＝2.08Hz，8.34Hz，1H)；7.38-7.42(m，2H)；7.70(dd，J＝2.03Hz，6.54Hz，1H)。

以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-1-氟苯(2.80g，7.58mmol)、PdCl₂(ACN)₂(197mg，0.758mmol)和DMSO(30mL)来制备本化合物，提供1.62g(53％)产物和762mg回收的起始物质(SM)。使SM再经历反应条件(催化剂(0.206mmol，53mg)和8mL DMSO)，再提供550mg产物，总计为2.17g(71％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 400(M⁺)。

以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-1，2-二酮(2.1g，5.23mmol)、炔丙醇(440mg，464μL，7.85mmol)、TEA(2.64g，3.65mL，26.15mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(183mg，0.262mmol)、CuI(100mg，0.523mmol)和DMF(8.0mL)来制备本化合物，提供1.51g(76％)呈深橙色油状物的标题化合物，静置后凝固成黄橙色固体。

MS(EI)：m/z 376(M⁺)。

使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(1.48g，3.93mmol)、DAST(697mg，525μL，4.33mmol)和DCM(20mL)来制备本化合物，提供1.01g(68％)呈黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：m/z 378(M⁺)。

步骤5：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(1.0g，2.64mmol)、1-甲基胍盐酸盐(434mg，3.97mmol)、Na₂CO₃(420mg，3.97mmol)和200P EtOH(7.6mL)来制备本化合物，提供762mg(66％)呈黄绿色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例160

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD-H，2×25cm；含DEA添加剂的HFE-7200中的20％IPA)分离实例158步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 416.1([M+H]⁺)。

实例161

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 416.1([M+H]⁺)。

实例162

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

利用手性HPLC(克罗希尔AD-H，2×25cm；含DEA添加剂的己烷中的6％IPA)分离实例159步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例163

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(+ESI)：m/z 434.1([M+H]⁺)。

实例164

制备2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

步骤1：合成2-溴-4-碘-苯酚

在250ml圆底烧瓶中，将4-碘-苯酚(10g，45.4mmol)溶解于甲醇(60mL)。在0℃下，逐滴添加溴(2.55mL)。30分钟后，添加硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取反应混合物，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至硅胶上。利用柱色谱(2∶1己烷/二氯甲烷)纯化，得到3.24g，并使混合洗脱部分再经历柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己烷中的20-35％二氯甲烷洗脱)，又得到6.50g，总计9.75g(72％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.73(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.72(d，J＝2.1Hz，1H)10.47(s，1H)。

步骤2：合成2-溴-1-二氟甲氧基-4-碘-苯

在100mL装备有大的椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-溴-4-碘-苯酚(3.45g，11.5mmol)、二氟氯乙酸钠(1.76g，11.5mmol)和碳酸钾(6.38g，46.2mmol)组合于10％二甲基甲酰胺水溶液(25mL)中。将反应混合物浸入110℃的预热过的油浴中。8小时后，使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用IN NaOH、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己烷)纯化，得到2.68g低熔点白色固体(67％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.09(d，1H)7.23(t，J＝73.02Hz，1H)7.75(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)8.05(d，J＝2.1Hz，1H)。

步骤3：合成(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷

在100mL圆底烧瓶中，将2-溴-1-二氟甲氧基-4-碘-苯(4.28g，12.2mmol)和三异丙基-硅烷基-乙炔(5.45mL，14.4mmol)组合于三乙胺(12mL)和二甲基甲酰胺(24mL)中。在冰水浴中将内含物冷却到0℃。添加碘化亚铜(117mg，0.614mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(432mg，0.615mmol)并在0℃搅拌混合物。1小时后，使粗反应混合物在乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己烷)纯化并通过旋转蒸发(浴温＜5℃)浓缩所需洗脱部分进行分离，得到4.67g油状物(94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.05(s，21H)7.25-7.30(m，1H)7.29(t，J＝72.90Hz，1H)7.50(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.77(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(EI)m/z 402[M+]。

步骤4：合成(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷

在100mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷(1.17g，2.90mmol)、环丙基硼酸(0.500g，5.80mmol)、磷酸钾(2.16g，10.2mmol)、乙酸钯(32mg，0.143mmol)和三环己基膦(81mg，0.290mmol)组合于甲苯(13mL)和水(0.65mL)中。将反应混合物浸入100℃的预热过的油浴中。3小时后，再添加环丙基硼酸、Pd、P(cHex)₃和碱性磷酸盐，并且再继续加热3小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥。利用柱色谱YAMAZEN W-Prep 2XY(己烷中0-25％乙酸乙酯)纯化，得到1.01g油状物(96％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.69(q，J＝5.2Hz，2H)0.92(dq，J＝8.5，2.8Hz，2H)1.05(s，21H)2.01(五重峰，J＝6.8Hz，1H)6.97(d，J＝2.1Hz，1H)7.10(d，J＝8.6Hz，1H)7.22(t，J＝73.89Hz，1H)7.28(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)；MS(EI)m/z 364[M+.]。

步骤5：合成2-环丙基-1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯

在50mL圆底烧瓶中装入(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷(0.525g，1.44mmol)，用四氢呋喃(THF，1ml)稀释，并在冰水浴中冷却。在0℃下添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(1.5mL)。1小时后，用己烷(30mL)稀释混合物并用水(10mL)洗涤。用盐水洗涤合并的己烷萃取液，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩得到油状物0.225g(75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.68(五重峰，J＝3.9Hz，2H)0.91(dq，J＝8.8，3.5Hz，2H)2.01(dq，J＝12.4，5.1Hz，1H)4.10(s，1H)7.01(d，J＝2.1Hz，1H)7.09(d，J＝8.6Hz，1H)7.20(t，J＝73.95Hz，1H)7.28(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)。

步骤6：合成4-(3-溴-苯基乙炔基)-2-环丙基-1-二氟甲氧基-苯

在100mL圆底烧瓶中，将3-溴-1-碘-苯(0.305g，1.08mmol)和2-环丙基-1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.225g，1.08mmol)组合于三乙胺(1mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中。在冰水浴中将内含物冷却到0℃。添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(38mg，0.054mmol)并在0℃搅拌混合物。2小时后，使粗反应混合物在乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己烷)纯化，得到0.287g油状物(75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.73(五重峰，J＝3.2Hz，2H)0.95(dq，J＝8.7，3.4Hz，2H)2.05(td，J＝9.0，4.3Hz，1H)7.13-7.18(m，2H)7.26(t，J＝73.83Hz，1H)7.36(q，J＝8.4Hz，2H)7.52(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)7.58(t，J＝1.6Hz，1H)7.74(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(EI)m/z 362[M+.]。

步骤7：合成1-(3-溴-苯基)-2-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮

在50ml圆底烧瓶中将4-(3-溴-苯基乙炔基)-2-环丙基-1-二氟甲氧基-苯(0.228g，0.628mmol)添加于丙酮(5.2mL)和水(1.8mL)中。在室温下，添加碳酸钠(30mg，0.35mmol)、硫酸镁(105mg，0.87mmol)和高锰酸钾(225mg，11.4mmol)(高锰酸盐最后添加)。2小时后，用己烷(50mL)稀释反应物，充分搅拌30分钟并倾析，添加10％EtOAc/己烷并充分搅拌和倾析(红色胶质残余物)，重复、合并、且浓缩，得到0.203g油状物(82％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.71(五重峰，J＝4.0Hz，2H)0.98(dt，J＝10.6，4.3Hz，2H)2.09(五重峰，J＝6.9Hz，1H)7.29(d，J＝8.6Hz，1H)7.40(t，J＝73.2Hz，1H)7.53(t，J＝7.9Hz，2H)7.75(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.86(dd，J＝6.7，1.6Hz，1H)7.95(t，J＝5.0Hz，1H)8.03(t，J＝1.7Hz，1H)；MS(EI)m/z 394[M+.]。

步骤8：合成2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

在50ml圆底烧瓶中，将1-(3-溴-苯基)-2-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.102g，0.258mmol)溶解于异丙醇(9mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(42mg，0.383mmol)和碳酸钠(41mg，0.387mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到96mg(83％)白色固体，mp 85-87℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.48(五重峰，J＝3.9Hz，2H)0.92(dq，J＝8.7，3.4Hz，2H)1.99(dt，J＝10.7，5.7Hz，1H)2.93(s，3H)6.75(br.s.，2H)7.04(d，J＝2.3Hz，2H)7.11(t，J＝74.23Hz，1H)7.21-7.29(m，2H)7.40(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)7.54(t，J＝1.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 448.0[M-H]^-。

实例165

制备(R)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

使用己烷中的4％甲醇/乙醇(8/2，含有0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮的外消旋混合物(104mg)，提供峰1(RT＝10.0min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(21mg)。MS m/e[M+H]⁺450.0；[α]_D ²⁵＝-9.00(c＝1％，于MeOH中)。

实例166

制备(S)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮

使用己烷中的4％甲醇/乙醇(8/2，含有0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮的外消旋混合物(104mg)，提供峰2(RT＝11.2min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(30mg)。MS m/e[M+H]⁺450.0；[α]_D ²⁵＝+5.00(c＝1％，于MeOH中)。

实例167

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉(Biotage)锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和(三异丙基-硅烷基)乙炔(0.17ml，d＝0.813，0.755mmol)。用特氟隆隔垫(Teflon septa)覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪(BiotageInitiator microwave)中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间(Fixed Hold TimeOn)，标准吸收度级别(Normal absorbance level))。重复相同反应布置。合并两次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.221g油状物(88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.74(dd，J＝5.3，1.9Hz，2H)1.01(dddd，J＝6.3，4.5，4.3，4.3Hz，2H)1.05-1.14(m，21H)2.12(ddd，J＝8.9，4.3，3.9Hz，1H)7.32(d，J＝8.6Hz，1H)7.43(t，J＝73.14Hz，1H)7.57(d，J＝2.1Hz，1H)7.60-7.65(m，1H)7.78(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.85(ddd，J＝7.9，1.4，1.2Hz，1H)7.90(ddd，J＝7.8，1.4，1.4Hz，1H)7.93(t，J＝1.5Hz，1H)。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.220g，0.443mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中。添加1摩尔浓度的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.500ml，0.500mmol)。20分钟后，溶液呈褐色。使粗反应物在(己烷/乙醚)混合物/水之间分配。浓缩有机层，随后将其溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(71mg，0.648mmol)和碳酸钠(70mg，0.660mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，随后100％EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到120mg(69％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.50(dd，J＝5.3，1.9Hz，2H)0.88-0.93(m，2H)1.97-2.06(m，1H)2.96(s，3H)4.15(s，1H)6.72(br.s.，2H)7.07(d，J＝8.3Hz，2H)7.13(t，J＝74.3Hz 1H)7.25-7.34(m，3H)7.39-7.45(m，1H)7.47(s，1H)；MS(ES)m/z 396.0[M+H]⁺。

实例168

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和三丁基-丙炔基-锡烷(0.270g，0.787mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。在另一小瓶中，利用85％所有试剂重复反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.135g油状物(56％，以三丁基锡杂质计)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.71-0.75(m，2H)1.01-1.06(m，2H)2.03(s，3H)2.13-2.20(m，1H)6.62(t，J＝73.2Hz，1H)7.14(d，J＝8.6Hz，1H)7.42(t，J＝7.8Hz，1H)7.59(s，1H)7.62(d，J＝6.4Hz，1H)7.69(dd，t，J＝8.5，2.3Hz，1H)7.84(d，J＝7.89Hz，1H)7.91(s，1H)；MS(ES)m/z 353.1[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.100g，0.282mmol)溶解于异丙醇(14mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(46mg，0.420mmol)和碳酸钠(45mg，0.425mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到89mg(78％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.44-0.48(m，2H)0.88-0.93(m，2H)1.97(s，3H)1.94-2.02(m，1H)2.92(s，3H)6.66(br.s.，2H)7.02-7.04(m，2H)7.09(t，J＝74.30Hz，1H)7.17-7.30(m，4H)7.34(s，1H)；MS(ES)m/z 410.2[M+H]⁺。

实例169

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的7％乙醇(含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD，5×50cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(257mg)，提供峰1(RT＝19.0min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(78mg)。MS m/e[M+H]⁺410.0；[α]_D ²⁵＝-9.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例170

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的7％乙醇(含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD，5×50cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(257mg)，提供峰2(RT＝22.4min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(80mg)。MS m/e[M+H]⁺410.0；[α]_D ²⁵＝+11.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例171

制备2-氨基-4-(3-(丁-1-炔基)苯基)-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-(丁-1-炔基)苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(9mg，0.047mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg，0.013mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧，随后在干冰浴中冷却。将冷冻的丁-1-炔汽缸(阿尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical))固定到配备有滑扣式接头(luer lockadapter)和20号针(用于刺穿冷却微波瓶的隔垫)的10mm ID软管上。打开阀门并将汽缸倒置以引入约1.0ml丁-1-炔。将微波瓶和其内含物从冰浴中取出，并使其升温到室温。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(30秒预先搅拌，固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.138g油状物(74％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.70-0.74(m，2H)1.01-1.04(m，2H)1.20(t，J＝7.4Hz，3H)2.13-2.17(m，1H)2.38(q，J＝7.5Hz，2H)6.60(t，J＝73.14Hz，1H)7.13(d，J＝8.58Hz，1H)7.41(t，J＝8.58Hz，1H)7.58(s，1H)7.61-7.70(m，2H)7.82(t，J＝7.9Hz，1H)7.91(s，1H)；MS(ES)m/z 367.1[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-(丁-1-炔基)苯基)-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-(丁-1-炔基)苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.206g，0.559mmol)溶解于异丙醇(25mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(95mg，0.867mmol)和碳酸钠(94mg，0.886mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到78mg(33％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.45-0.49(m，2H)0.89-0.94(m，2H)1.11(t，J＝7.5Hz，3H)1.96-2.03(m，1H)2.36(t，J＝7.5Hz，2H)2.93(s，3H)6.69(br.s，，2H)7.03-7.05(m，2H)7.11(t，J＝74.4Hz，1H)7.18-7.33(m，4H)7.36(s，1H)；MS(ES)m/z 424.2[M+H]⁺。

实例172

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(戊-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和戊-1-炔(1.00，d＝0.691，10.1mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并两次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.174g油状物(90％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.70(五重峰，J＝4.0Hz，2H)0.95(t，J＝7.2Hz，3H)0.97-1.00(m，2H)1.52(六重峰，J＝7.2Hz，2H)2.09(五重峰，J＝6.8Hz，1H)2.37(t，J＝7.0Hz，2H)7.29(d，.7＝8.6Hz，1H)7.39(t，J＝73.25Hz，1H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)7.55-7.57(m，1H)7.70-7.76(m，2H)7.78-7.84(m，2H)；MS(ES)m/z 381.2[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(戊-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.162g，0.424mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(69mg，0.630mmol)和碳酸钠(68mg，0.641mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到144mg(78％)白色泡沫剂状物；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.44-0.48(m，2H)0.88-0.95(m，5H)1.50(六重峰，J＝7.3Hz，2H)1.95-2.02(m，1H)1.52(t，J＝7.0Hz，2H)2.92(s，3H)6.67(br.s.，2H)7.02-7.04(m，2H)7.09(t，J＝74.3Hz，1H)7.17-7.26(m，3H)7.31(d，J＝7.4Hz，1H)7.35(s，1H)；MS(ES)m/z 438.2[M+H]⁺。

实例173

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(9mg，0.047mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg，0.013mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧，随后在干冰浴中冷却。将冷冻的3-甲基-丁-1-炔汽缸(GFS化学品公司(GFS Chemical))固定到配备有滑扣式接头和20号针(用于刺穿冷却微波瓶的隔垫)的10mm ID软管上。打开阀门并将汽缸倒置以引入约1.0ml3-甲基-丁-1-炔。将微波瓶和其内含物从冰浴中取出，并使其升温到室温。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(30秒预先搅拌，固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.138g油状物(71％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.70-0.74(m，2H)1.01-1.06(m，2H)1.23(d，J＝6.8Hz，6H)2.11-2.18(m，1H)2.74(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)6.60(t，J＝73.1Hz，1H)7.13(d，J＝8.5Hz，1H)7.40(t，J＝7.8Hz，1H)7.58(s，1H)7.63(d，J＝6.6Hz，1H)7.69(dd，t，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.82(d，J＝7.88Hz，1H)7.91(s，1H)；MS(ES)m/z 381.2[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.139g，0.363mmol)溶解于异丙醇(16mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(59mg，0.539mmol)和碳酸钠(58mg，0.547mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到124mg(78％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.44-0.48(m，2H)0.88-0.92(m，2H)1.14(d，J＝6.8Hz，6H)1.94-2.00(m，1H)2.70-2.77(m，1H)2.92(s，3H)6.67(br.s.，2H)7.02-7.04(m，2H)7.09(t，J＝74.30Hz，1H)7.16-7.35(m，5H)；MS(ES)m/z 438.2[M+H]⁺。

实例174

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(216mg)，提供峰1(RT＝8.9min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(47mg)。MS m/e[M+H]⁺438.1；[α]_D ²⁵＝+31.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例175

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(216mg)，提供峰2(RT＝11.2min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(42mg)。MS m/e[M+H]⁺438.1；[α]_D ²⁵＝-39.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例176

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(9mg，0.047mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg，0.013mmol)和环丙基乙炔(0.73ml，8.63mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.59g油状物(61％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.76(q，J＝3.7Hz，2H)0.82(t，J＝3.7Hz，2H)0.89(dt，J＝8.3，2.8Hz，2H)1.06(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)1.45(dq，J＝12.0，4.9Hz，1H)2.19(dt，J＝7.5，3.2Hz，1H)6.60(t，J＝73.14Hz，1H)7.17(d，J＝8.6Hz，1H)7.43(t，J＝7.8Hz，1H)7.58-7.68(m，2H)7.72(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.85(d，J＝7.9Hz，1H)7.89-7.95(m，1H)；MS(EI)m/z 380[M⁺.]。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.172g，0.432mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(71mg，0.639mmol)和碳酸钠(69mg，0.652mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到114mg(58％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm.0.45-0.49(m，2H)0.66-0.70(m，2H)0.78-0.85(m，2H)0.89-0.93(m，2H)1.45-1.51(m，1H)1.95-2.02(m，1H)2.92(s，3H)6.69(br.s.，2H)7.02-7.05(m，2H)7.11(t，J＝74.4Hz，1H)7.16-7.33(m，5H)；MS(ES)m/z 436.2[M+H]⁺。

实例177

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(258mg)，提供峰1(RT＝6.7min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(64mg)。MS m/e[M+H]⁺436.1；[α]_D ²⁵＝+69.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例178

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(258mg)，提供峰2(RT＝8.1min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(70mg)。MS m/e[M+H]⁺436.1；[α]_D ²⁵＝-78.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例179

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(70mg，0.832mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并两次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到173mg油状物(86％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.74(dd，J＝5.3，1.9Hz，2H)0.98-1.04(m，2H)1.42(s，6H)2.08-2.16(m，1H)5.50(s，1H)7.33(d，J＝8.6Hz，1H)7.43(t，J＝73.0Hz，1H)7.56-7.60(m，2H)7.72-7.75(m，2H)7.78(t，J＝1.5Hz，1H)7.84-7.87(m，1H)；MS(APPI)m/z 398[M⁺.]。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.163g，0.409mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(69mg，0.630mmol)和碳酸钠(68mg，0.641mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到153mg(82％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.50(dd，J＝5.2，1.7Hz，2H)0.94(dd，J＝8.3，2.1Hz，2H)1.43(s，6H)1.98-2.06(m，1H)2.96(s，3H)5.43(s，1H)6.71(br s，2H)7.05(d，J＝2.3Hz，2H)7.13(t，J＝74.4Hz，1H)7.20-7.30(m，3H)7.37-7.43(m，2H)；MS(ES)m/z 452.1[M-H]^-。

实例180

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和3-甲氧基丙-1-炔(0.200g，2.85mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用0-15％EtOAc/己烷随后15-30％EtOAc/己烷洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.146g油状物(75％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.71-0.75(m，2H)1.00-1.05(m，2H)2.12-2.17(m，1H)3.42(s，3H)4.28(s，2H)6.61(t，J＝73.14Hz，1H)7.14(d，J＝8.5Hz，1H)7.45(t，J＝7.8Hz，1H)7.59(s，1H)7.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，2H)7.89(d，J＝7.9Hz，1H)7.97(s，1H)；MS(APPI)m/z 385[M+H]⁺。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.94g，0.244mmol)溶解于异丙醇(12mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(40mg，0.365mmol)和碳酸钠(39mg，0.368mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到80mg(76％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.45-0.49(m，2H)0.89-0.94(m，2H)1.96-2.03(m，1H)2.93(s，3H)3.27(s，3H)4.27(s，2H)6.71(br.s.，2H)7.04-7.06(m，2H)7.11(t，J＝74.4Hz，1H)7.25-7.30(m，3H)7.37-7.40(m，1H)7.44(s，1H)；MS(ES)m/z 440.2[M+H]⁺。

实例181

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(178mg)，提供峰1(RT＝11.0min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(67mg)。MS m/e[M+H]⁺440.1；[α]_D ²⁵＝+4.00(c＝1％，于MeOH中)。

实例182

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(178mg)，提供峰2(RT＝12.6min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(50mg)。MS m/e[M+H]⁺440.1；[α]_D ²⁵＝-8.00(c＝1％，于MeOH中)。

实例183

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和4-甲氧基丁-1-炔(70mg，0.832mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置共3次。用乙醚稀释合并的照射反应物，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.272g油状物(91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.70-0.74(m，2H)1.00-1.04(m，2H)2.12-2.18(m，1H)2.66(t，J＝6.84Hz，2H)3.37(s，3H)3.56(t，J＝6.84Hz，2H)6.60(t，J＝73.14Hz，1H)7.13(d，J＝8.58Hz，1H)7.41(t，J＝7.77Hz，1H)7.57(s，1H)7.63-7.69(m，2H)7.84(d，J＝7.77Hz，1H)7.92(s，1H)；MS(APPI)m/z 399[M+H]⁺。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.220g，0.552mmol)溶解于异丙醇(25mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(89mg，0.812mmol)和碳酸钠(88mg，0.831mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到220mg(88％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.44-0.48(m，2H)0.88-0.93(m，2H)1.96-2.02(m，1H)2.59(t，J＝6.61Hz，2H)2.92(s，3H)3.23(s，3H)3.44(t，J＝6.61Hz，2H)6.67(br.s.，2H)7.02-7.04(m，2H)7.11(t，J＝74.41Hz，1H)7.17-7.26(m，3H)7.31-34(m，1H)7.36(s，1H)；MS(ES)m/z 453.3[M+H]⁺。

实例184

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(175mg)，提供峰1(RT＝9.1min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(64mg)。MS m/e[M+H]⁺454.1；[α]_D ²⁵＝+4.00(c＝1.00mg，于0.20ml MeOH中)。

实例185

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(175mg)，提供峰2(RT＝10.3min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(61mg)。MS m/e[M+H]⁺454.1；[α]_D ²⁵＝-6.58(c＝1.52mg，于0.20ml MeOH中)。

实例186

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和5-甲氧基戊-1-炔(0.100g，1.04mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20％(1∶1二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.169g油状物(81％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.70(dd，J＝5.2，2.0Hz，2H)0.98(ddd，J＝10.7，4.3，4.2Hz，2H)1.73(五重峰，J＝6.7Hz，2H)2.05-2.13(m，1H)2.41-2.45(m，2H)3.20(s，3H)3.38(t，J＝6.3Hz，2H)7.359(t，J＝73.0，1H)7.29(d，J＝8.6Hz，1H)7.53(t，J＝2.3Hz，1H)7.55-7.59(m，1H)7.70-7.76(m，2H)7.78-7.85(m，2H)；MS(ES)m/z 411.2[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.160g，0.388mmol)溶解于异丙醇(30mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(66mg，0.602mmol)和碳酸钠(69mg，0.614mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到112mg(62％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.46(dd，J＝5.2，1.7Hz，2H)0.90(dd，J＝8.5，2.0Hz，2H)1.70(五重峰，J＝6.5Hz，2H)1.94-2.02(m，1H)2.39(t，J＝7.1Hz，2H)2.92(s，3H)3.20(s，3H)3.37(t，J＝6.3Hz，2H)6.67(br.s.，2H)7.03(d，J＝8.1Hz，2H)7.09(t，J＝74.4Hz，1H)7.16-7.27(m，3H)7.29-7.33(m，1H)7.35(s，1H)；MS(ES)m/z 468.2[M+H]⁺。

实例187

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-环丙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-环丙基苯基)乙烷-1，2-二酮

在100mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(400mg，1.01mmol)、环丙基硼酸(0.400g，4.64mmol)、磷酸钾(1.41g，6.64mmol)、乙酸钯(21mg，0.094mmol)和三环己基膦(54mg，0.193mmol)组合于甲苯(10mL)和水(0.5mL)中。将反应混合物浸入100℃预先加热过的油浴中持续4小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥。利用柱色谱YAMAZEN W-Prep 2XY(己烷中0-25％乙酸乙酯)纯化，得到0.263g油状物(73％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.72(dd，J＝4.6，2.3Hz，4H)0.95-1.05(m，4H)2.01-2.08(m，1H)2.08-2.16(m，1H)7.32(d，J＝8.6Hz，1H)7.42(t，J＝73.3Hz，1H)7.43-7.50(m，2H)7.54(d，J＝2.3Hz，1H)7.59-7.63(m，1H)7.65(s，1H)7.72(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 355.1[M-H]^-。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-环丙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-环丙基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.252g，0.707mmol)溶解于异丙醇(25mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(115mg，1.05mmol)和碳酸钠(112mg，1.06mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50％EtOAc/hex，100％EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到232mg(80％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.46-0.57(m，4H)0.87-0.97(m，4H)1.79-1.87(m，1H)1.98-2.06(m，1H)2.95(s，3H)6.65(br.s.，2H)6.85(d，J＝7.4Hz，1H)7.04-7.08(m，3H)7.12(t，J＝74.2Hz，1H)7.13-7.17(m，2H)7.27-7.30(m，1H)；MS(ES)m/z 412.1[M+H]⁺。

实例188

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.253mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg，0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)和戊-4-炔-1-醇(0.850g，10.1mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80℃下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的33％乙酸乙酯洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.181g油状物(90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.70-0.74(m，2H)1.00-1.04(m，2H)1.80-1.87(m，2H)2.12-2.18(m，1H)2.51(t，J＝6.95Hz，2H)3.78(t，J＝6.14Hz，2H)6.61(t，J＝73.14Hz，1H)7.13(d，J＝8.57Hz，1H)7.41(t，J＝7.77Hz，1H)7.58(s，1H)7.62-7.70(m，2H)7.88(d，J＝7.77Hz，1H)7.91(s，1H)；MS(ES)m/z 399.1[M+H]⁺。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.172g，0.432mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(71mg，0.639mmol)和碳酸钠(69mg，0.652mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随后10％MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到114mg(58％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.44-0.48(m，2H)0.88-0.93(m，2H)1.58-1.65(m，2H)1.95-2.02(m，1H)2.39(t，J＝7.13Hz，2H)2.45(s，3H)3.42-3.47(m，2H)4.46(t，J＝5.22Hz，1H)6.67(br.s.，2H)7.02-7.04(m，2H)7.09(t，J＝74.40Hz，1H)7.17-7.26(m，3H)7.32(d，J＝7.53Hz，1H)7.36(s，1H)；MS(ES)m/z 454.2[M+H]⁺。

实例189

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(177mg)，提供峰1(RT＝5.9min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(33mg)。MS m/e[M+H]⁺454.1；[α]_D ²⁵＝+10.0(c＝8.70mg，于0.3ml MeOH中)。

实例190

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希尔AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(177mg)，提供峰2(RT＝6.7min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(42mg)。MS m/e[M+H]⁺454.1；[α]_D ²⁵＝-10.6(c＝13.6mg，于0.3ml MeOH中)。

实例191

制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在100mL圆底烧瓶中，将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(240mg，0.602mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并将其冷却到-78℃。经由注射器注射引入三氟化(二甲氨基)硫(0.5mL，5.12mmol)。30分钟后，移开干冰浴。4小时后，使反应混合物在乙醚与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层浓缩得到残余物，并将其直接装载到色谱柱的顶部。经由自动化梯度洗脱(100％己烷(4min)到18％EtOAC(保持4min)到39％EtOAc(保持8min))纯化(YAMAZEN W-Prep2XY)，得到130mg(54％)油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.74(q，J＝4.8Hz，2H)1.03(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)1.87-2.06(m，2H)2.16(dq，J＝12.6，5.0Hz，1H)2.55(t，J＝7.1Hz，2H)4.58(dt，J＝47.1，5.6Hz，2H)6.63(t，J＝73.1Hz，1H)7.14(d，J＝8.6Hz，1H)7.43(t，J＝7.8Hz，1H)7.59(d，J＝2.1Hz，1H)7.64(t，J＝4.5Hz，1H)7.70(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.84(t，J＝4.8Hz，1H)7.93(t，J＝1.5Hz，1H)；MS(EI)m/z 400[M+.]。

步骤2：合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.125g，0.312mmol)溶解于异丙醇(25mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(53mg，0.483mmol)和碳酸钠(52mg，0.490mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。在YAMAZEN W-Prep 2XY(100％EtOAc)上纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到140mg(98％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.50(dd，J＝5.1，1.9Hz，2H)0.94(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)1.82-1.97(m，2H)1.98-2.07(m，1H)2.53(d，J＝3.9Hz，2H)4.50(dt，J＝47.4，5.8Hz，2H)2.96(s，3H)6.67(br s，2H)7.07(d，J＝5.8Hz，2H)7.09(t，J＝74.4Hz，1H)7.22-7.30(m，3H)7.37(d，J＝7.0Hz，1H)7.41(s，1H)；MS(ES)m/z 456.0[M+H]⁺。

实例192

制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(312mg)，提供峰1(RT＝8.0min)，呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(42mg)。MS(ES)m/e[M+H]⁺456.1；[α]_D ²⁵＝+9.0(c＝1％，于MeOH中)。

实例193

制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

用己烷中的5％甲醇/乙醇(8/2，含0.1％二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD-H，2×25cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(312mg)，提供峰2(RT＝9.0min)，呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(33mg)。MS(ES)m/e[M+H]⁺456.1；[α]_D ²⁵＝-9.60(c＝1％，于MeOH中)。

实例194

制备2-氨基-4，4-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

步骤1：合成2-环丙基苯酚

[参考文献：乔斯贝伦格(Jose Barluenga)，有机快报(Org.Lett.)2002，4(13)，2225]。

将以类似方式(但以2-溴苯酚作为起始物质)制备的2-碘-苯酚(25g，0.113mmol)、烯丙基溴(9.8mL，0.113mmol)、碳酸钾(15.7g，0.113mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)混合于圆底烧瓶中，并在室温下于氮气下搅拌18小时。用己烷(500mL)稀释溶液，用力搅拌，随后从N，N-二甲基甲酰胺层倾析。再用己烷(250mL)重复此操作1次。蒸发合并的己烷层，并将所得油状物溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并用水(250mL)洗涤5次，随后用硫酸钠干燥。减压浓缩得到14.5g(49％)油状物1-烯丙氧基-2-碘-苯，不经进一步纯化即加以使用。将1-烯丙氧基-2-碘-苯(11.3g，43.4mmol)和己烷(217mL)混合于1L圆底烧瓶中，并置于氮气下。将溶液冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)。经25分钟逐滴添加叔丁基锂溶液(51mL 1.7M的戊烷溶液，86.7mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌1小时。逐滴加入TMEDA(13.1mL，86.8mmol)并使反应混合物升温到室温过夜。将反应混合物小心地倒入经搅拌的乙醚(200mL)和饱和氯化铵(100mL)的溶液中，并在室温下搅拌15分钟。将溶液倒入分液漏斗中，并去除水层。用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，随后通过硅胶柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己烷中的10-35％二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.65g(28％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.65(dd，J＝5.5，1.8Hz，2H)0.97(ddd，J＝10.0，4.2，4.0Hz，2H)1.81(tt，J＝8.3，5.3Hz，1H)5.41(br.s.，1H)6.86(d，J＝7.5Hz，2H)7.10(dd，J＝15.5，7.7Hz，2H)。

步骤2：合成4-溴-2-环丙基苯酚

将2-环丙基-苯酚(1.65g，12.3mmol)溶解于二氯甲烷(24mL)中。经37分钟逐滴添加溴(0.63mL，12.3mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌1小时。用乙醚(100mL)稀释反应混合物，用10％硫代硫酸钠(30mL)、盐水(30mL)洗涤，随后用硫酸钠干燥。减压浓缩得到2.5g(96％)油状物。利用柱色谱(YAMAZENW-Prep 2XY，用己烷中的10-35％二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.33g(51％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.61(dd，J＝5.3，2.1Hz，2H)0.86(ddd，J＝10.5，4.3，4.2Hz，2H)1.96-2.07(m，1H)6.71(d，J＝8.6Hz，1H)6.83(d，J＝2.5Hz，1H)7.08(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)9.60(s，1H)；MS(ES)m/z 210.9[M-H]^-。

步骤3：合成4-溴-2-环丙基-1-(二氟甲氧基)苯

将4-溴-2-环丙基-苯酚(1.33g，6.2mmol)、碳酸钾(5.2g，37.5mmol)、二氟氯乙酸钠(2.85g，18.7mmol)、水(1.56mL)与N，N-二甲基甲酰胺(7.8mL)的混合物置于氮气下，并加热到110℃。8小时后，HPLC分析指示为4-溴-2-环丙基-苯酚(64％)与4-溴-2-环丙基-1-二氟甲氧基-苯(20％)的混合物。添加碳酸钾(5.2g，37.5mmol)和二氟氯乙酸钠(2.85g，18.7mmol)，并在110℃继续加热。8小时后，HPLC指示不再有改进。将反应物冷却，随后用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(50mL)萃取2次。再用水(100mL)将合并的二氯甲烷层洗涤1次。硅胶色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己烷洗脱)纯化得到0.606g(37％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.73(dd，J＝5.1，2.1Hz，2H)0.96(ddd，J＝8.5，5.4，5.3Hz，2H)2.00-2.10(m，1H)7.07-7.13(m，2H)7.19(t，J＝73.9Hz，1H)7.38(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)；MS(APPI)m/z 262[M+.]。

步骤4：合成1，2-双(3-环丙基-4-二氟甲氧基)苯基)乙炔

在CEM有弹簧盖头的(snap top)微波瓶中，将三甲基硅烷基乙炔(114mg，1.16mmol)、4-溴-2-环丙基-1-(二氟甲氧基)苯(0.606g，2.30mmol)、四(三苯基膦)钯(30mg，0.026mmol)和吡咯烷(1mL，12mmol)组合。将反应瓶放入CEM开拓者(CEMExplorer^TM)微波仪中，并在80℃下照射30分钟。将粗反应混合物直接倒于硅胶上，并通过柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己烷洗脱)纯化，得到0.315g(70％)透明油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.74(dd，J＝5.1，2.1Hz，4H)0.97(dd，J＝8.5，2.2Hz，4H)2.02-2.12(m，2H)7.12(d，J＝1.9Hz，2H)7.17(d，J＝8.3Hz，2H)7.27(t，J＝73.9Hz，2H)7.38(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)；MS(APPI)m/z 390[M+.]。

步骤5：合成1，2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在50mL圆底烧瓶中，将1，2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔(0.263g，0.674mmol)溶解于丙酮(5.7mL)中。添加碳酸氢钠(32mg，0.302mmol)和硫酸镁(113mg，0.939mmol)的水溶液(1.9mL)，随后添加高锰酸钾(0.241g，1.52mmol)。10分钟后，用己烷(20mL)稀释反应物2次，并倾析，随后用硫酸镁干燥。将有机物质浓缩至硅胶上。柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己烷中的0-10％EtOAc洗脱)纯化，得到0.256g油状物(90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.73(dd，J＝5.2，2.1Hz，4H)1.01(ddd，J＝10.6，4.4，4.3Hz，4H)2.05-2.16(m，2H)7.32(d，J＝8.5Hz，2H)7.42(t，J＝73.2Hz，2H)7.54(d，J＝2.2Hz，2H)7.72(dd，J＝8.5，2.2Hz，2H)；MS(EI)m/z 422[M+.]。

步骤6：合成2-氨基-4，4-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮

在100ml圆底烧瓶中，将1，2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.227g，0.537mmol)溶解于异丙醇(26mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(87mg，0.794mmol)和碳酸钠(86mg，0.811mmol)。将混合物加热(油浴85℃)14小时。在旋转蒸发器(rotovap)中去除异丙醇，并使残余物在水与氯仿之间分配。用硫酸钠干燥有机层并浓缩至硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；1∶1(EtOAc/己烷)，随后100％EtOAc]纯化，得到0.300g透明油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中并浓缩，重复2次，随后置于真空下，得到210mg(82％)白色泡沫剂状物；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.49(dd，J＝5.4，2.0Hz，4H)0.94(ddd，J＝10.4，4.1，4.0Hz，4H)1.96-2.06(m，2H)2.94(s，3H)6.69(brs.，2H)7.02-7.08(m，4H)7.11(t，J＝74.2Hz，2H)7.27(dd，.7＝8.5，2.4Hz，2H)；MS(ES)m/z 476.0[M-H]^-。

实例195

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯

在室温下，将1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(0.913g，3.21mmol，1.25当量)、5-乙炔基-2-氟苯酚(0.350g，2.57mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.13g，90μmol)、碘化铜(I)(0.015g，80μmol)和三乙胺(1.43g，14.14mmol)于DMF(4mL)中的混合物搅拌3小时。去除溶剂，并将物质吸收到硅藻土上，并通过快速色谱(二氧化硅，5∶95的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯酚(0.65g，86％)

步骤2：1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯

将5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯酚(0.093g，0.33mmol)和2-碘丙烷(0.201g，1.67mmol)溶解于2-丁酮(4mL)中，并添加碳酸铯(0.135g，0.50mmol)。在回流下将混合物搅拌过夜。将溶液冷却到室温，并去除溶剂。将混合物吸收到硅藻土上，并利用快速色谱(二氧化硅，5∶95的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(0-091g，78％)。

步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-异丙氧基苯基)乙烷-1，2-二酮

将1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(0.047g，0.14mmol)溶解于丙酮(2mL)中，并将其添加到NaHCO₃(0.002g，0.08mmol)和MgSO₄(0.025g，0.21mmol)于水(2mL)中的溶液中。一次性添加KMnO₄(0.049g，0.31mmol)并将溶液搅拌2小时。添加EtOAC并使混合物滤过硅藻土垫。用H₂O、盐水洗涤剩余溶液，干燥，并去除溶剂，得到呈黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-异丙氧基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.048g，98％)。

步骤4：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

将1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-异丙氧基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.048g，0.13mmol)溶解于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.018g，0.16mmol)和碳酸钠(0.017g，0.16mmol)。在85℃下将混合物搅拌过夜(15小时)。去除溶剂并将物质吸收到硅藻土上。利用快速色谱纯化，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.032g，58％)。

MS(ES)m/z 420.2；MS(ES)m/z 480.2。

实例196

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

在60℃下，将1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.500g，1.41mmol)、丙-2-炔-1-醇(0.395g，7.04mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.099g，0.14mmol)、碘化铜(I)(0.021g，0.11mmol)和三乙胺(0.62g，6.11mmol)于CH₃CN(3mL)中的混合物搅拌过夜。去除溶剂，并将物质吸收到硅藻土上，并通过快速色谱(二氧化硅，25∶75的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.289g，62％)。

步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮

将1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.230g，0.67mmol)溶解于CH₂Cl₂(3.0mL)中，并冷却到-78℃。添加DAST(0.118g，0.73mmol)，并使溶液缓慢升温到室温。1小时后，在室温下添加NaHCO₃的饱和溶液，并用CH₂Cl₂萃取混合物。用H₂O和盐水洗涤CH₂Cl₂。将溶液干燥(MgSO₄)并利用快速色谱纯化，得到1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.196，60％)。

步骤3：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

将1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.177g，0.51mmol)溶解于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.070g，0.64mmol)和碳酸钠(0.68g，0.64mmol)。在85℃下将混合物搅拌过夜(15小时)。去除溶剂并将物质吸收到硅藻土上。利用快速色谱(二氧化硅，10/1的CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.124g，60％)。

实例197

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮与丙-2-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

实例198

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

[α]_D ²⁵＝+22.0°(c＝1％溶液，MeOH)；

MS(ES)m/z 418.2；MS(ES)m/z 837.4。

实例199

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

[α]_D ²⁵＝-21.0°(c＝1％溶液，MeOH)；

MS(ES)m/z 420.2；MS(ES)m/z 461.2。

实例200

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

[α]_D ²⁵＝+15.0°(c＝1％溶液，MeOH)；

MS(ES)m/z 400.2；MS(ES)m/z 460.2；MS(ES)m/z 801.4。

实例201

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

[α]_D ²⁵＝-11.0°(c＝1％溶液，MeOH)；

MS(ES)m/z 400.2；MS(ES)m/z 801.4。

实例202

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

MS(ES)m/z 414.2；

实例203

制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

MS(ES)m/z 432.2；MS(ES)m/z 865.4。

实例204

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

MS(ES)m/z 414.1；MS(ES)m/z 829.2。

实例205

制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

MS(ES)m/z 432.1；MS(ES)m/z 865.2；

[α]_D ²⁵＝-20.0°(c＝1％溶液，MeOH)。

实例206

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(ES)m/z 414.1。

实例207

制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

[α]_D ²⁵＝+22.0°(c＝1％溶液，MeOH)；

MS(ES)m/z 432.1；MS(ES)m/z 865.3。

实例208

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

MS(ES)m/z 458.0；MS(ES)m/z 518.0；MS(ES)m/z 917.1。

实例209

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丙-2-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

MS(ES)m/z 426.0；MS(ES)m/z 486.0；MS(ES)m/z 853.1。

实例210

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丙-2-炔-1-醇偶合，来合成此物质。

MS(ES)m/z 444.1；MS(ES)m/z 889.2。

实例211

制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇偶合，来合成本物质。

MS(ES)m/z 442.1；MS(ES)m/z 883.3。

实例212

制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

MS(ES)m/z 426.1；MS(ES)m/z 486.1；MS(ES)m/z 853.2。

实例213

制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(ES)m/z 426.1；MS(ES)m/z 486.1；MS(ES)m/z 853.2。

实例214

制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。

MS(ES)m/z 458.1；MS(ES)m/z 518.1；MS(ES)m/z 917.2。

实例215

制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮

MS(ES)m/z 458.1；MS(ES)m/z 518.1；MS(ES)m/z 917.2。

生物实例

评估测试化合物的BACE1结合亲和性

荧光动力学测定

最终测定条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠科动物BACE1、1.5nM人类BACE2)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，来自安肽生技公司(AnaSpec))，缓冲液：50mM乙酸钠(pH 4.5)，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸钠来自奥德里奇公司(Aldrich)，目录号24，124-5，CHAPS来自丽斯奥尼公司(Research Organics)，目录号1304C 1X，PBS来自迈晨科技公司(Mediatech)(Cellgro)，目录号21-031-CV，肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa(SEQ ID NO：1)来自安肽生技公司，肽名称：WABC-6。

测定储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)(SEQ ID NO：1)浓度：使用肽重量和MW于DMSO中制备约25mM储备溶液，并且以1XPBS稀释至约25μM(1∶1000)。使用18172M^-1cm^-1的消光系数通过354nm下的吸光度测定浓度，校正所述储备底物的浓度，并且将底物储备液以小等分试样储存在-80℃下。

[底物储备液]＝ABS^354nm×10⁶/18172(以mM计)

根据TACE肽底物调节消光系数ε^354nm，所述TACE肽底物具有相同淬灭基团-荧光基团对(quencher-fluorophore pair)。

测定储备酶浓度：于6M盐酸胍(来自丽斯奥尼公司，目录号5134G-2)(pH值约为6)中使用64150M^-1cm^-1(对于hBACE1和MuBACE1而言)、62870M^-1cm^-1(对于hBACE2而言)的ε通过280nm下的吸光度测定各酶的储备液浓度。根据已知氨基酸组成和Trp残基的已公开消光系数(5.69M^-1cm^-1)与Tyr残基的已公开消光系数(1.28M^-1cm^-1)来计算各酶的消光系数ε^280nm(分析生物化学(Anal.Biochem.)182，319-326)。

稀释和混合步骤：总反应体积：100μL

制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH 4.5)，0.0667％CHAPS)中的2X抑制剂稀释液，

制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH 4.5)，0.0667％CHAPS)中的4X酶稀释液，

制备于1XPBS中的100μM底物稀释液，并且

将50μL 2X抑制剂、25μL 100μM底物添加至96孔培养盘(来自DYNEX技术公司(DYNEX Technologies)，VWR号：11311-046)的各孔中，接着立即添加25μL 4X酶(添加至抑制剂与底物混合物中)，并且启始荧光读数。

荧光读数：在室温下每40秒读取在λ_ex 320nm和λ_em 420nm下的读数持续30分钟并确定底物裂解速率(v_i)的线性斜率。

计算抑制％：

抑制％＝100×(1-v_i/v₀)

v_i：存在抑制剂下的底物裂解速率

v₀：不存在抑制剂下的底物裂解速率

IC₅₀测定：

抑制％＝((B×IC₅₀ ⁿ)+(100×I₀ ⁿ))/(IC₅₀ ⁿ+I₀ ⁿ)

(Excel中LSW工具栏的第39号模型，其中B为酶对照物的抑制％，其应接近0。)将抑制％对抑制剂浓度(I₀)绘图并且将数据对上述方程式拟合，得到各化合物的IC₅₀值和希尔(Hill)值(n)。优选测试至少10种不同抑制剂浓度。

结果如活性表中所示。

活性表

A＝≤0.01μM-0.10μM

B＝0.11μM-1.00μM

C＝＞1.00μM

活性表I

BACE1

实例号

IC ₅₀ μM

1 B

2A B

2B C

3 B

4A C

4B B

5 B

6 B

7 B

8 B

9 B

10 A

11 B

12 B

13 B

14 B

15 B

16 B

17 B

18 --

19 --

20 B

21 B

22 B

23 A

24 C

25 --

26 --

27 B

28 C

29 C

30 A

BACE1

实例号

IC ₅₀ μM

31 B

32 A

33 A

34 C

35 A

36 B

37 A

38 A

39 A

40 A

41 A

42 A

43 A

44 A

45 A

46 A

47 A

48 A

49 A

50 A

51 C

52 A

53 A

54 C

55 A

56 B

57 A

58 A

59 A

60 A

61 A

62 A

63 A

64 A

65 A

66 A

67 A

68 A

69 A

70 B

71 B

72 A

73 B

74 B

75 A

76 C

77 B

78 A

79 A

BACE1

实例号

IC ₅₀ μM

80 C

81 A

82 A

83 A

84 B

85 A

86 A

87 C

88 A

89 A

90 A

91 A

92 A

93 A

94 B

95 B

96 A

97 A

98 A

99 A

100 A

101 A

102 A

103 C

104 A

105 A

106 A

107 C

108 A

109 A

110 B

111 A

112 C

113 A

114 A

115 B

116 A

117 A

118 C

119 A

120 A

121 C

122 A

123 A

124 C

125 A

126 A

127 A

128 B

BACE1

实例号

IC ₅₀ μM

129 A

130 A

131 C

132 A

133 A

134 A

135 C

136 A

137 B

138 A

139 C

140 B

141 A

142 A

143 A

144 C

145 A

146 A

147 A

148 B

149 B

150 A

151 C

152 A

153 A

154 A

155 B

156 A

157 B

158 A

159 A

160 C

161 A

162 A

163 B

164 A

165 A

166 C

167 A

168 A

169 A

170 C

171 A

172 B

173 A

174 A

175 C

176 A

177 A

BACE1

实例号

IC ₅₀ μM

178 B

179 A

180 A

181 A

182 B

183 A

184 B

185 A

186 A

187 B

188 A

189 B

190 A

191 A

192 A

193 B

194 B

195 B

196 A

197 A

198 B

199 A

200 C

201 A

202 A

203 A

204 C

205 A

206 A

207 B

208 A

209 A

210 A

211 A

212 C

213 A

214 C

215 A

序列表

<110>惠氏公司

<120>作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物

<130>AM102759

<150>US 60/919087

<151>2007-03-20

<160>1

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>12

<212>PRT

<213>人工

<220>

<223>合成

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(1)

<223>邻氨基苯甲酰基

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(12)..(12)

<223>3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰胺

<400>1

Xaa Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Arg Xaa

1 5 10

Claims

1.一种式I化合物，

其中：

R₁和R₂各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R₁和R₂可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

n为0、1或2；

R₇和R₈各自独立地为H、卤素、NR₂₀R₂₁或各基团任选地经取代的烷基、烯基、环烷基或烷氧基，其限制条件为R₇或R₈中的一个必须不为H；

R₁₀和R₁₅各自独立地为H或任选地经取代的烷基；

R₁₂和R₁₃各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基或环烷基，或者R₁₂和

R₁₃可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；

R₂₂为任选地经取代的烷基；或

其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁和R₂为H。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₃为C₁-C₄烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R₃为甲基。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R₄、R₅和R₆各自独立地为H、卤素或各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₄为任选地经环烷基取代的炔基；并且R₄在苯环的3位上。

7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R₅和R₆各自独立地为H或卤素。

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R₇为卤素、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R₇为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R₅和R₆各自独立地为H或卤素；并且R₇为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中R₄为

其中，

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R₂₃为甲基、乙基、环丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、丙基、氟乙基、氟甲基、异丙基、异丁基或1，1-二氟乙基。

13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R₆为H，并且R₅为在苯环的4位上取代的氟。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其具有式IA：

15.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：

2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-5-[4-氟-3-((E)-3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；

(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和

2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；

其互变异构体；

其立体异构体；或

其医药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：

17.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的式I化合物。

18.一种为有需要的患者治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的式I化合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症选自由阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)；认知障碍；唐氏综合症(Down′s Syndrome)；HCHWA-D；认知下降；老年痴呆症；脑淀粉样血管病变；和神经退化性病症组成的群组。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于产生β-淀粉样沉积或神经原纤维缠结。

21.一种调控BACE活性的方法，其包含使其受体与有效量的根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物接触。

22.一种为有需要的患者治疗阿尔茨海默病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物。

23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或组合物，其用于治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症。