CN104995176A - 调节bace所介导的app加工的乙内酰脲 - Google Patents

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Abstract

在某些实施方案中，本文提供有效抑制BACE对APP的活性的乙内酰脲化合物。不受特定理论的约束，据信，本文所鉴定的乙内酰脲的活性似乎与结合到BACE和/或APP特别是当这些部分形成BACE/APP复合物时相关。因此，据信，本文所述的化合物代表一类新的在本文命名为APP-结合-BACE抑制剂(ABBI)的化合物并提供调节APP加工的新机理。本文所述的乙内酰脲似乎显示出改善的脑通透性和功能性BACE抑制。

Description

调节BACE所介导的APP加工的乙内酰脲
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年2月12日提交的USSN 61/763,830的权益和优先权，该专利出于所有目的以引用方式并入本文。
政府支持声明
[不适用]
发明背景
β-淀粉样肽(Αβ)是β淀粉样蛋白纤丝和斑块的主要组分，而β淀粉样蛋白纤丝和斑块被认为在越来越多的病变中发挥着作用。此类病变的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、唐氏综合征(Down's syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、记忆丧失(包括与阿尔茨海默氏病和帕金森氏病相关的记忆丧失)、注意力缺陷症(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的注意力缺陷症)、痴呆(包括早老性痴呆，老年痴呆，与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的痴呆)、进行性核上麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损害(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的嗅觉损害)、β-淀粉样血管病(包括大脑淀粉样血管病)、遗传性脑出血、轻度认知损害("MCI")、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由其产生的并发症)、神经变性疾病诸如瘙痒病、牛海绵状脑炎、克雅二氏病(Creutzfeld Jakob disease)、外伤性脑损伤等。
Αβ肽是由被称为淀粉样蛋白前体蛋白("APP")的跨膜蛋白的蛋白质水解产生的短肽。Αβ肽通过在Αβ的N-端附近位置处由β-分泌酶活性和在Αβ的C-端附近位置处由γ分泌酶活性产生的APP裂解而制备。(ΑΡΡ也由α-分泌酶活性裂解，产生称为可溶性APPα的分泌的、非淀粉样片段)。β位点APP裂解酶("BACE-1")被认为是负责通过β-分泌酶活性产生Αβ的主要的天冬氨酰蛋白酶。已表明抑制BACE-1将抑制Αβ的产生。
据估计阿尔茨海默氏病(AD)使全世界超过2千万人遭受折磨并且据信为痴呆的最常见原因。随着世界人口的老龄化，患有阿尔茨海默氏病(AD)的人数(目前在美国为约540万)将继续升高。阿尔茨海默氏病是与进行性痴呆和记忆丧失相关的神经退行性疾病。AD的两个关键特性是特定脑区中含有聚集的Aβ肽的胞外沉积物的蓄积和AD中神经元突触丢失。虽然AD发病机理复杂，但是强有力的遗传和生化证据表明Aβ的过度产生或未能清除该肽是主要通过淀粉样蛋白沉积而导致AD的淀粉样蛋白级联反应中最早的事件，据推测它参与表征受AD影响的脑组织的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)形成、神经元功能障碍和小胶质细胞活化。
Αβ的蓄积被认为是在导致神经变性的复杂级联反应中的最早事件，如从强有力的遗传和生化证据所辨别。淀粉样蛋白级联反应假说(Hardy和Allsop(1991)Trends Pharmacol.Sci.,12:383-388；Selkoe(1996)J.Biol.Chem.,271:18295-18298；Hardy(1997)Trends Neurosci.,20:154-159；Hardy和Selkoe(2002)Science,297:353-356)陈述Aβ的过度产生或未能清除该肽主要通过淀粉样蛋白沉积而导致AD，据推测它参与神经原纤维缠结形成、神经元功能障碍和小胶质细胞活化，这些是受AD影响的脑组织的标志(Busciglio等(1995)Neuron,14:879-888；Gotz等(1995)EMBO J.,14:1304-1313；Lewis等(2001)Science,293:1487-1491；Hardy等(1985)Nat Neurosci.,1:355-358)。
考虑到Αβ在AD病原学中的致病作用，降低Αβ水平或防止神经毒性Αβ种类形成的新型治疗策略已被建议作为防止或减缓疾病进展的方法。实际上，过去十年的主要焦点已经面向抑制脑Αβ的产生和聚集、增加薄壁组织的Αβ清除以及干扰Αβ-诱导的细胞死亡。
由膜结合的蛋白酶β-分泌酶和γ-分泌酶对APP的相继裂解导致Αβ的形成。作为β-分泌酶途径的竞争性蛋白水解途径，α-分泌酶途径导致Αβ结构域内APP的裂解，从而阻止Αβ的生成(Selkoe(2001)Physiol.Rev.,81:741-766；Hussain等(1999)Mol.Cell.Neurosci.,14:419-427；Sinha等(1999)Nature,402:537-540；Vassar等(1999)Science,286:735-741)。β-位点APP裂解酶-1(BACE1)被鉴定为在β-淀粉样途径中介导APP的第一裂解的主要的β-分泌酶活性(同上)。
BACE1是501个氨基酸蛋白质，其与真核生物的天冬氨酸蛋白酶(特别是来自胃蛋白酶家族的)具有同源性(Yan等(1999)Nature,402:533-537)。与其它天冬氨酸蛋白酶相似，BACE1被合成为具有通过弗林蛋白酶裂解以释放成熟蛋白质的原结构域的酶原。BACE1为具有裂解APP以将胞外域(sAPPβ)释放进胞外空间的管腔活性位点的I型跨膜蛋白。剩余的C-端片段(CTF)通过γ-分泌酶经历进一步的裂解，导致Aβ和APP胞内C-端结构域(AICD)的释放。
已提出早老蛋白为γ-分泌酶的主要酶组分，γ-分泌酶对APP的不精确裂解产生在C-端上长度相差几个氨基酸的一系列Αβ肽。大部分Αβ通常在氨基酸40(Αβ40)处结束，但是42-氨基酸变体(Αβ42)已表明更易受聚集的影响，并且已被假设成核老年斑的形成。γ-分泌酶的调节也可导致38-氨基酸变体(Αβ38)的增加。竞争性α-分泌酶途径是α-分泌酶和γ-分泌酶所造成的相继裂解的结果。已提出解离素和金属蛋白酶家族的三种金属蛋白酶(ADAM 9、10和17)是α-分泌酶活性的候选物，而α-分泌酶活性在Aβ序列内的第16位裂解ΑΡΡ。使用过表达实验，已表明ADAM-10可能为裂解APP的α-分泌酶(Vassar(2002)Adv.Drug Deliv.Rev.,54:1589-1602；Buxbaum等(1998)J.Biol.Chem.,273:27765-27767；Koike等(1999)Biochem.J.,343(第2部分):371-375)。该裂解还释放胞外域(sAPPα)，而胞外域展示出神经保护功能(Lammich等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96:3922-3927)。83-氨基酸CTF(C83)的随后裂解释放p3(其为非淀粉样的)和AICD(Furukawa等(1996)J.Neurochem.,67:1882-1896)。虽然假设AICD介导胞内信号传导，但是这些片段的功能并未得到完全阐明。
阐明调节由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生Αβ的代谢途径的研究指出：产生Αβ的分泌酶是良好的治疗靶标，因为β-分泌酶或γ-分泌酶的抑制限制Αβ的产生。事实为β-分泌酶引发APP加工，并因此充当产生Αβ的限速步骤，其抑制已吸引了许多研究小组的关注。来自专利文献的实例不断增长并包括例如W02006009653、W02007005404、W02007005366、W02007038271、W02007016012、US2005/0282826、US2007072925、W02007149033、W02007145568、W02007145569、W02007145570、W02007145571、W02007114771、US20070299087、W02005/016876、W02005/014540、W02005/058311、W02006/065277、W02006/014762、W02006/014944、W02006/138195、W02006/138264、W02006/138192、W02006/138217、W02007/050721、W02007/053506、W02007/146225、W02006/138230、W02006/138265、W02006/138266、W02007/053506、W02007/146225、W02008/073365、W02008/073370、W02008/103351、US2009/041201、US2009/041202和W02010/047372。
蛋白酶抑制策略的一个局限是抑制给定靶向蛋白酶(诸如BACE或γ-分泌酶复合物)的所有底物的裂解。就γ-分泌酶而言，除了APP之外的底物，诸如Notch，引起了对γ-分泌酶抑制的潜在副作用的担忧，和近来的γ-分泌酶抑制剂的失败。与使用司马西特(semagacestat)相关的问题加剧了此类担忧。
BACE是导致产生Aβ42和阿尔茨海默氏病(AD)病变的APP加工中涉及到的关键酶。BACE-1(也称为BACE)自从其发现以来已成为热门的研究领域，并且可能已超越γ-分泌酶成为用于药学研究的最有前景的靶标。γ-分泌酶作为靶标的一个问题是其已知会裂解Notch，而Notch在神经元发育中发挥着重要功能。早老蛋白敲除小鼠证明了异常的体节发生和具有缩短体长的中轴骨骼发育以及脑出血(Shen等(1997)Cell,89:629-639；Wong等(1997)Nature,387:288-292)。相比之下，若干小组报道了BACE1敲除小鼠是健康的并且未显示出不良影响的迹象(Luo等(2001)Nat.Neurosci.,4:231-232；Roberds等(2001)Hum.Mol.Genet.,10:1317-1324)，而一个小组在原本能养活且能生育的小鼠中注意到了轻微的神经化学缺陷和行为变化(Harrison等(2003)Mol.Cell Neurosci.,24:646-655)。虽然近来的研究已表明BACE1敲除小鼠表现出外周神经的低髓鞘形成(Willem等(2006)Science,314:664-666)，但是成年动物中BACE1抑制的后果(其中已发生髓鞘形成)并不清楚。近来已报道BACE1裂解多种底物，其包括ST6Gal I、PSGL-1、电压门控钠通道的亚基、APP-类蛋白(APLP)、LDL受体相关蛋白(LRP)和最近的III型神经调节蛋白1(NRG1)(Willem等(2006)Science,314:664-666；Hu等(2006)Nat.Neurosci.,9:1520-1525)。直接抑制BACE1的后果因此还未得到充分理解。
与过渡态抑制剂复合的BACE-1活性位点的分子建模(Sauder等(2000)J.Mol.Biol.,300:241-248)和随后的X-射线结晶学(Hong等(2000)Science,290:150-153；Maillard等(2007)J.Med.Chem.,50:776-781)提供了关于BACE-1-底物相互作用的重要信息。在结构上，BACE-1活性位点比其它天冬氨酰蛋白酶更开放并且疏水性更低，使得难以开发有效的体内BACE抑制剂候选物。尽管在重点开发直接的BACE抑制剂做出了药物发现方面的大量努力，但目前还没有在临床试验中取得重大进步。
一些BACE抑制剂诸如LY2811376和CTS21166进入了临床试验，但是由于安全原因未能通过1期。BACE的其它生理学底物的发现在BACE抑制剂或BACE调节剂的临床开发中引发了重大关注并且可能是在推进这些抑制剂作为疾病疗法中的主要障碍。
发明概要
在某些实施方案中，本文提供有效抑制BACE对APP的活性的乙内酰脲化合物。不受特定理论的约束，据信，本文所鉴定的乙内酰脲的活性似乎与结合到BACE和/或APP特别是当这些部分形成BACE/APP复合物时相关。因此，据信，本文所述的化合物代表一类新的在本文命名为APP-结合-BACE抑制剂(ABBI)的化合物并提供调节APP加工的新机理。本文所述的乙内酰脲似乎显示出改善的脑通透性和功能性BACE抑制。
在各个方面，本文考虑的发明可包括但不限于以下实施方案中的任一个或多个：
实施方案1：一种根据下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体、或其对映体的药学上可接受的盐，其中M为R7选自C＝O、C＝S、C-NH2和C＝NH，并且由波浪线表示的键在R7为C＝O、C＝S或C＝NH时为单键，而在R7为C-NH2时为双键；R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基和芳基，前提条件是当所述由波浪线表示的键为双键时，则R9不存在；R0选自芳基、取代的芳基、二取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、二取代的杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基和炔基；X1选自C-卤素(如，Cl或F)、CH和N；A为甲基或H；R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、芳基、三氯甲基和三氟甲基；R3和R4独立地不存在或选自烷基、环烷基、烷氧基、硫代烷基；并且当X1为C时，则R0不为在对位被–OCHF2单取代的苯基。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，其中所述化合物为根据下式的化合物：
实施方案3：根据实施方案1的化合物，其中所述化合物为根据下式的化合物：
实施方案4：根据实施方案1-3中任一个的化合物，其中R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、三氯甲基和三氟甲基。
实施方案5：根据实施方案1-4中任一个的化合物，其中：X1选自CH和N；并且R5和R6为独立选择的卤素。
实施方案6：根据实施方案1-5中任一个的化合物，其中R7为C＝NH。
实施方案7：根据实施方案1-5中任一个的化合物，其中R7为C＝O。
实施方案8：根据实施方案6的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案9：根据实施方案8的化合物，其中R5和R6为独立选择的卤素。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，其中R5和R6为相同的卤素。
实施方案11：根据实施方案9的化合物，其中R5和R6均为F。
实施方案12：根据实施方案7的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案13：根据实施方案7的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
实施方案14：根据实施方案7的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
实施方案15：根据实施方案3的化合物，其中R7为C＝S。
实施方案16：根据实施方案1-5中任一个的化合物，其中R7为C-NH2并且所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案17：根据实施方案16的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
其中R1和R2独立地不存在或选自烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；并且X2、Y和Z独立地为CH或N。
实施方案18：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R5和R6为不同的卤素。
实施方案19：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R5和R6为相同的卤素。
实施方案20：根据实施方案1-19中任一个的化合物，其中R5和R6独立地为Cl或F。
实施方案21：根据实施方案17的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案22：根据实施方案1-7和15-21中任一个的化合物，其中X1为CH。
实施方案23：根据实施方案1-7和15-22中任一个的化合物，其中R8为H或CH3。
实施方案24：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案25：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案26：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案27：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案28：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案29：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案30：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案31：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案32：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案33：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案34：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案35：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案36：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案37：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案38：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案39：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案40：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案41：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案42：根据实施方案3的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
实施方案43：一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体或其对映体的药学上可接受的盐。
实施方案44：根据实施方案1-43中任一个的化合物，其中所述化合物为基本上纯的S对映体。
实施方案45：根据实施方案1-43中任一个的化合物，其中所述化合物为基本上纯的R对映体。
实施方案46：根据实施方案1-45中任一个的化合物，其中所述化合物结合到APP和/或结合到酶BACE和/或结合到APP/BACE复合物。
实施方案47：根据实施方案1-45中任一个的化合物，其中所述化合物结合到APP并抑制酶BACE。
实施方案48：一种药物制剂，其包含药学上可接受的载体和根据实施方案1-47中任一个的化合物。
实施方案49：根据实施方案48的制剂，其中配混所述制剂以供经由选自经口递送、等电渗递送(isophoretic delivery)、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
实施方案50：根据实施方案48的制剂，其中配混所述制剂以供经口施用。
实施方案51：实施方案48的制剂，其中所述制剂为无菌的。
实施方案52：根据实施方案48-51中任一个的制剂，其中所述制剂为单位剂量制剂。
实施方案53：一种防止或延迟前阿尔茨海默氏(pre-Alzheimer's)病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展的方法，所述方法包括：向有需要的受试者以足以防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展的量施用根据实施方案1-47中任一个的化合物或根据实施方案48-52中任一个的制剂。
实施方案54：根据实施方案53的方法，其中所述方法是防止或延迟从认知上无症状的前阿尔茨海默氏病症向前阿尔茨海默氏认知功能障碍的转变的方法。
实施方案55：根据实施方案53的方法，其中所述方法是防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作的方法。
实施方案56：根据实施方案53的方法，其中所述方法包括改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状。
实施方案57：根据实施方案53的方法，其中所述方法包括防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。
实施方案58：根据实施方案53-57中任一个的方法，其中所述受试者为人。
实施方案59：根据实施方案53-58中任一个的方法，其中所述受试者在年龄为50岁或50岁以上的临床上正常的人受试者中表现出Aβ生物标志物阳性。
实施方案60：根据实施方案53-58中任一个的方法，其中所述受试者表现出无症状的大脑淀粉样变性。
实施方案61：根据实施方案53-58中任一个的方法，其中所述受试者表现出与下游神经变性组合的大脑淀粉样变性。
实施方案62：根据实施方案53-58中任一个的方法，其中所述受试者表现出与下游神经变性和轻微认知/行为退化组合的大脑淀粉样变性。
实施方案63：根据实施方案61-62中任一个的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个升高的选自tau和FDG摄取的神经元损伤标志物确定。
实施方案64：根据实施方案60-63中任一个的方法，其中所述大脑淀粉样变性通过PET、或CSF分析和结构MRI(sMRI)确定。
实施方案65：根据实施方案53-64中任一个的方法，其中所述受试者是被诊断为患有轻度认知损害的受试者。
实施方案66：根据实施方案53-65中任一个的方法，其中所述受试者显示出高于零且低于约1.5的临床痴呆评定。
实施方案67：根据实施方案53-66中任一个的方法，其中所述受试者为人。
实施方案68：根据实施方案53-67中任一个的方法，其中所述受试者处于发生阿尔茨海默氏病的风险中。
实施方案69：根据实施方案53-68中任一个的方法，其中所述受试者具有患阿尔茨海默氏病的家族风险。
实施方案70：根据实施方案53-68中任一个的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变。
实施方案71：根据实施方案53-68中任一个的方法，其中所述受试者具有APOEε4等位基因。
实施方案72：根据实施方案53-71中任一个的方法，其中施用所述化合物来延迟或防止MCI向阿尔茨海默氏病进展。
实施方案73：根据实施方案53-72中任一个的方法，其中所述受试者无帕金森氏病或精神分裂症并且不具有帕金森氏病或精神分裂症的遗传风险因素。
实施方案74：根据实施方案53-72中任一个的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森氏病或精神分裂症或处于帕金森氏病或精神分裂症的风险中。
实施方案75：根据实施方案53-72中任一个的方法，其中所述受试者未被诊断为处于除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍的风险中。
实施方案76：根据实施方案53-75中任一个的方法，其中所述施用产生CSF中一种或多种选自Aβ42、sAPPβ、总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率的组成部分的水平降低，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率和sAPPα/Aβ42比率的组成部分的水平升高。
实施方案77：根据实施方案53-76中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块负荷的降低。
实施方案78：根据实施方案53-76中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块形成率的降低。
实施方案79：根据实施方案53-76中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者认知能力的改善。
实施方案80：根据实施方案53-76中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者的临床痴呆评定(CDR)的下降率的改善、稳定或降低。
实施方案81：根据实施方案53-76中任一个的方法，其中所述受试者为人并且所述施用产生所述人感知到的生活质量改善。
实施方案82：根据实施方案53-81中任一个的方法，其中所述化合物或制剂经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
实施方案83：根据实施方案53-81中任一个的方法，其中所述化合物或制剂经口施用。
实施方案84：根据实施方案53-83中任一个的方法，其中所述施用在至少三周的时间段内。
实施方案85：根据实施方案53-83中任一个的方法，其中所述施用在至少6个月的时间段内。
实施方案86：一种改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的方法，所述方法包括：向有需要的受试者以足以改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的量施用根据实施方案1-47中任一个的化合物或根据实施方案48-52中任一个的制剂。
实施方案87：根据实施方案86的方法，其中所述受试者为人。
实施方案88：根据实施方案87的方法，其中所述受试者为至少50岁的人。
实施方案89：根据实施方案86-88中任一个的方法，其中所述受试者被诊断为患有早期阿尔茨海默氏病。
实施方案90：根据实施方案86-88中任一个的方法，其中所述受试者被诊断为患有中期阿尔茨海默氏病。
实施方案91：根据实施方案86-88中任一个的方法，其中所述受试者被诊断为患有晚期阿尔茨海默氏病。
实施方案92：根据实施方案86-91中任一个的方法，其中所述施用减轻阿尔茨海默氏病的严重性。
实施方案93：根据实施方案86-91中任一个的方法，其中所述施用改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。
实施方案94：根据实施方案86-91中任一个的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病的进展率。
实施方案95：根据实施方案86-94中任一个的方法，其中所述施用导致CSF中一种或多种选自Aβ42、sAPPβ、总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率的组成部分的水平降低，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率和sAPPα/Aβ42比率的组成部分的水平升高。是防止或延迟从认知上无症状的前阿尔茨海默氏病症向前阿尔茨海默氏认知功能障碍的转变的方法。
实施方案96：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块负荷的降低。
实施方案97：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块形成率的降低。
实施方案98：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者认知能力的改善。
实施方案99：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述施用产生所述受试者的临床痴呆评定(CDR)的下降率的改善、稳定或降低。
实施方案100：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述受试者为人并且所述施用产生所述人感知到的生活质量改善。
实施方案101：根据实施方案86-95中任一个的方法，其中所述施用导致减轻的大脑淀粉样变性和/或下游神经变性。
实施方案102：根据实施方案101的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个选自tau、FDG摄取、sAPPα降低、sAPPβ升高和Aβ的神经元损伤标志物确定。
实施方案103：根据实施方案101-102中任一个的方法，其中所述大脑淀粉样变性通过使用淀粉样蛋白/tau结合剂的PET、CSF分析和结构MRI(sMRI)确定。
实施方案104：根据实施方案86-103中任一个的方法，其中所述受试者显示出指示阿尔茨海默氏病的临床痴呆评定。
实施方案105：根据实施方案86-104中任一个的方法，其中所述受试者具有患阿尔茨海默氏病的家族风险。
实施方案106：根据实施方案86-105中任一个的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变。
实施方案107：根据实施方案86-105中任一个的方法，其中所述受试者具有APOEε4等位基因。
实施方案108：根据实施方案86-107中任一个的方法，其中所述受试者无帕金森氏病或精神分裂症并且不具有帕金森氏病或精神分裂症的遗传风险因素。
实施方案109：根据实施方案86-107中任一个的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森氏病或精神分裂症或处于帕金森氏病或精神分裂症的风险中。
实施方案110：根据实施方案86-109中任一个的方法，其中所述受试者不具有除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍。
实施方案111：根据实施方案86-110中任一个的方法，其中所述受试者未被诊断为具有除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍或处于除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍的风险中。
实施方案112：根据实施方案86-111中任一个的方法，其中所述化合物经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
实施方案113：根据实施方案86-112中任一个的方法，其中配制所述化合物以供经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
实施方案114：根据实施方案86-113中任一个的方法，其中所述化合物经口施用。
实施方案115：根据实施方案86-114中任一个的方法，其中所述施用在至少三周的时间段内。
实施方案116：根据实施方案86-114中任一个的方法，其中所述施用在至少6个月的时间段内。
实施方案117：根据实施方案53-116中任一个的方法，其中所述化合物与一种或多种选自双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮(nimetazepam)和/或其类似物、托品醇酯和/或相关酯和/或其类似物、TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物、D2受体激动剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和APP-特异性BACE抑制剂的药剂联合施用，所述APP-特异性BACE抑制剂包括但不限于高良姜精、高良姜精前药、芦丁、芦丁前药以及其它类黄酮和类黄酮前药。
实施方案118：根据实施方案117的方法，其中所述化合物与托烷司琼联合施用。
实施方案119：一种减缓哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性(AMD)进展、停止或逆转哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物以足以减缓所述哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性进展、停止或逆转所述哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性的量施用根据实施方案1-47中任一个的化合物或根据实施方案48-52中任一个的制剂。
实施方案120：一种用于治疗有需要的受试者中的与BACE活性相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向所述受试者提供治疗有效量的根据实施方案1-47中任一个的化合物或根据实施方案48-52中任一个的制剂。
实施方案121：根据实施方案120的方法，其中所述疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、HCHWA-D、认知减退、老年痴呆、大脑淀粉样血管病和神经退行性障碍。
实施方案122：根据实施方案121的方法，其中所述疾病或障碍的特征为产生淀粉样蛋白沉积物和/或神经原纤维缠结。
实施方案123：一种包括一个或多个容器的药剂盒，所述容器容纳根据实施方案1-47中任一个的化合物或根据实施方案48-52中任一个的制剂。
实施方案124：根据实施方案123的药剂盒，其中所述药剂盒还包括选自以下的第二药剂：双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物、托品醇酯和/或相关酯和/或其类似物、TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物、D2受体激动剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和APP-特异性BACE抑制剂，所述APP-特异性BACE抑制剂包括但不限于高良姜精、高良姜精前药、芦丁、芦丁前药以及其它类黄酮和类黄酮前药。
实施方案125：根据实施方案124的药剂盒，其中所述第二药剂为托烷司琼。
实施方案126：根据实施方案123-125中任一个的药剂盒，其还包括教示所述药剂盒中所含的活性剂的剂量和治疗方案的指导性材料。
实施方案127：根据实施方案1-126中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-2。
实施方案128：根据实施方案1-127中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-3。
实施方案129：根据实施方案1-128中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-1。
实施方案130：根据实施方案1-129中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-4。
实施方案131：根据实施方案1-130中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-5。
实施方案132：根据实施方案1-131中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-6。
实施方案133：根据实施方案1-132中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-7。
实施方案134：根据实施方案1-133中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-8。
实施方案135：根据实施方案1-134中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-10。
实施方案136：根据实施方案1-135中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-11。
实施方案137：根据实施方案1-136中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-12。
实施方案138：根据实施方案1-137中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-13。
实施方案139：根据实施方案1-138中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-14。
实施方案140：根据实施方案1-139中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-15。
实施方案141：根据实施方案1-140中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-17。
实施方案142：根据实施方案1-141中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-19。
实施方案143：根据实施方案1-142中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-22。
实施方案144：根据实施方案1-143中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-23。
实施方案145：根据实施方案1-144中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-25。
实施方案146：根据实施方案1-145中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-27。
实施方案147：根据实施方案1-146中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中所述实施方案明确排除FAH-28。
实施方案148：根据实施方案1-147中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中将本文所述的化合物(或其互变异构体或立体异构体；或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物)施用给未被诊断为患有惊厥和/或癫痫或未处于惊厥和/或癫痫治疗中的受试者。
实施方案149：根据实施方案1-148中任一个的化合物、方法或药剂盒，其中将本文所述的化合物(或其互变异构体或立体异构体；或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物)施用给未接受、和/或未被诊断为患有以下一者或多者、和/或处于以下一者或多者治疗中的受试者：心律失常、癫痫、神经外科手术、周围神经病变、类风湿性关节炎、痉挛预防、痉挛、癫痫持续状态和/或三叉神经痛。
定义
除非另外指明，否则提及化合物(如，提及如本文所述的乙内酰脲)应被广泛地解释为包括所示结构或化学名称的化学实体的药学上可接受的盐、前药、互变异构体、替代固体形式、非共价复合物及其组合。
通常，提及某种元素诸如氢或H意在包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则它也包括氘和氚。因此，同位素标记的化合物在本发明的范围内。
药学上可接受的盐是适于施用给动物或人的母体化合物的任何盐。药学上可接受的盐还指可因施用酸、另一种盐或转化成酸或盐的前药而在体内形成的任何盐。盐包括化合物(诸如共轭酸或碱)与一种或多种相应的抗衡离子的一种或多种离子形式。盐可由以下部分形成或包含以下部分：一个或多个去质子化酸性基团(如，羧酸)、一个或多个质子化碱性基团(如，胺)或两者(如，两性离子)。
前药是在施用后转化成治疗活性化合物的化合物。例如，转化可通过酯基团(诸如本发明的化合物的羧酸基团的C1-C6烷基酯)或某些其它生物学上不稳定的基团的水解而发生。前药制备在本领域中是熟知的。例如，"Prodrugs and Drug Delivery Systems"(其为Richard B.Silverman,Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第2版,Elsevier Academic Press:Amsterdam,2004,第496-557页中的章节)提供了关于该主题的更多细节。
互变异构体是彼此处于平衡中的异构体。例如，互变异构体可与质子、氢原子或氢阴离子的转移有关。
除非明确地示出立体化学，否则一个结构旨在包括每种可能的立体异构体，包括纯的或任何可能的混合物形式。
替代固体形式是与可通过实践本文所述的程序而产生的固体形式不同的固体形式。例如，替代固体形式可以为多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃体等。在多种实施方案中考虑了任一本文所述化合物的替代固体形式。
一般来讲，"取代的"是指如下所定义的有机基团(如，烷基基团)，其中有机基团中所含的与氢原子的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替代。取代的基团还包括这样的基团，其中与碳或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替代。因此，除非另外指明，否则取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基和杂环烷氧基；羰基(氧代)；羧基；酯；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基基团；腈(即CN)等。
术语"烷基"是指并覆盖称为正构烷基、支链烷基、环烷基以及环烷基-烷基的任何和所有基团。示例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、辛基和癸基。术语"环烷基"是指环状(包括多环)饱和烃基基团。实例包括但不限于环戊基、环己基、二环戊基、降冰片基、八氢萘基和螺[3.4]辛基。在某些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子(C1-12烷基)、或1-9个碳原子(C1-9烷基)、或1-6个碳原子(C1-6烷基)、或1-5个碳原子(C1-5烷基)、或碳原子(C1-4烷基)、或1-3个碳原子(C1-3烷基)、或1-2个碳原子(C1-2烷基)。
举例来说，术语"C1-6烷基基团"是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，并且可以通过甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、仲丁基基团、正戊基基团、叔戊基基团、3-甲基丁基基团、新戊基基团和正己基基团来举例说明。
如本文所用的术语"烷氧基"意指通过单一末端氧原子结合的烷基基团。"烷氧基"基团可以表示为—O-烷基，其中烷基如上所定义。术语"芳氧基"以相似的方式使用，并且可以表示为—O-芳基，其中芳基如下所定义。术语"羟基"是指—OH。
类似地，如本文所用的术语"烷硫基"意指通过单一末端硫原子结合的烷基基团。"烷硫基"可以表示为—S-烷基，其中烷基如上所定义。术语"芳硫基"相似地使用并且可以表示为—S-芳基，其中芳基如下所定义。术语"巯基"是指—SH。
芳基基团为不含杂原子的环状芳烃。芳基基团包括单环、双环和多环环系统。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、萘并萘基、基、联苯基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在该基团的环部分中含有6-14个碳，而在其它实施方案中，含有6至12个或甚至6-10个碳原子。虽然短语“芳基基团”包括含有稠环的基团，诸如稠合的芳族-脂族环系统(如，二氢茚基、四氢萘基等)，但它不包括具有键合到环成员之一的其它基团(诸如烷基或卤代基团)的芳基基团。相反，诸如甲苯基的基团被称为取代的芳基基团。代表性取代的芳基基团可以为单取代的或不止一次取代的。例如，单取代的芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基基团，所述苯基或萘基基团可以被诸如上文列出的那些取代基取代。
术语"杂芳基基团"是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的单环或稠环芳族杂环基团。如果芳族杂环基团具有稠环，则它可以包括部分氢化的单环基团。此类杂芳基基团的实例包括吡唑基基团、噻唑基基团、异噻唑基基团、噻二唑基基团、咪唑基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡咯基基团、咪唑基基团、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基基团、四唑基基团、吡喃基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基基团、喹啉基基团、异喹啉基基团、苯并呋喃基基团、异苯并呋喃基基团、吲哚基基团、异吲哚基基团、吲唑基基团、苯并咪唑基基团、苯并三唑基基团、苯并噁唑基基团、苯并噻唑基基团、苯并[b]噻吩基基团、噻吩并[2,3-b]噻吩基基团、(1,2)-和(1,3)-苯并噁硫醇基团、色烯基基团、2-氧基色烯基基团、苯并噻二唑基基团、喹嗪基基团、酞嗪基基团、萘啶基基团、喹喔啉基基团、喹唑啉基基团、噌啉基基团和咔唑基基团。
化合物的"衍生物"意指经化学修饰的化合物，其中化学修饰在化合物的一个或多个官能团处进行。然而，期望衍生物保留或增强其衍生自的化合物的药理学活性。
如本文所用，"施用"是指局部和全身施用，如包括肠内、肠胃外、肺部和局部/透皮施用。用于本文所述的方法的药剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的施用途径包括例如向受试者经口(口服(p.o.))施用、经鼻或吸入施用、作为栓剂施用、局部接触、透皮递送(如，经由透皮贴剂)、鞘内(IT)施用、静脉内("iv")施用、腹膜内("ip")施用、肌内("im")施用、病灶内施用、或皮下("sc")施用、或植入缓释装置(如，微型渗透泵)、贮库制剂等。施用可通过包括肠胃外和粘膜(如，经口、鼻、阴道、直肠或透皮)的任何途径进行。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、离子电渗(ionophoretic)和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
术语"全身施用"和"全身性施用"是指将本文所述的药剂或组合物施用给哺乳动物以使得药剂或组合物经由循环系统递送到体内位点(包括药物作用靶点)的方法。全身施用包括但不限于经口、鼻内、直肠和肠胃外(如，除了经过消化道之外，诸如肌内、静脉内、动脉内、透皮和皮下)施用。
术语"共施用"或"同时施用"或"与……结合施用"当例如关于本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)和第二活性剂(如，认知增强剂)使用时，是指施用所述药剂和/第二活性剂以使得两者可同时实现生理作用。然而，这两种药剂不必一起施用。在某些实施方案中，可先施用一种药剂，然后再施用另一种药剂。同时性生理作用不必需要循环中同时存在两种药剂。然而，在某些实施方案中，共施用通常导致对于任何给定的剂量而言两种药剂以其最大血清浓度的显著部分同时存在于体内(如，血浆中)(如，20％或更高、优选地30％或40％或更高、更优选地50％或60％或更高、最优选地70％或80％或90％或更高)。
术语"有效量"或"药学有效量"是指产生所需结果而必需的一种或多种药剂的量和/或剂量和/或剂量方案，如，足以减轻哺乳动物中与轻度认知损害(MCI)相关的一种或多种症状的量，或足以减轻哺乳动物中特征为脑中淀粉样蛋白沉积物的疾病的严重性或延迟所述疾病进展的量(如，治疗有效量)，足以降低哺乳动物中特征为脑中淀粉样蛋白沉积物的疾病的风险或延迟所述疾病的发作和/或降低最终的严重性的量(如，预防有效量)。
短语"导致施用"是指由医学专业人员(如，医师)或控制受试者的医疗护理的人(其控制和/或允许向受试者施用讨论中的药剂)所采取的行动。导致施用可涉及诊断和/或确定适当的治疗性或预防性方案和/或为受试者开出特定的药剂。此类开处方可包括例如起草处方单、注解病历等。
如本文所用，术语"治疗(treating/treatment)"是指延迟该术语所应用的疾病或病症或此类疾病或病症的一种或多种症状的发作、推迟或逆转其进展、降低其严重性或对其的缓解或防止。
术语"减轻"是指减少或消除该病变或疾病的一种或多种症状，和/或降低该病变或疾病的一种或多种症状的速率或延迟其发作或减轻其严重性和/或防止该病变或疾病。在某些实施方案中，减少或消除病变或疾病的一种或多种症状包括但不限于减少或消除一种或多种该病变或疾病的特征性标志物(如，总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率、sAPPα/Aβ42比率等的组分的水平的增加)和/或减少、稳定或逆转一项或多项诊断标准(如，临床痴呆评定(CDR))。
如本文所用，短语"基本上由……组成"是指方法或组合物中所列举的活性药剂的属别或种类，并且还可包括对于所列举的适应症或目的而言本身不具有实质活性的其它药剂。在一些实施方案中，短语"基本上由……组成"明确排除包括所列举的药剂之外(如，除了ASBI诸如高良姜精、芦丁及其类似物、衍生物或前药之外)的具有神经药理学活性的一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，短语"基本上由……组成"明确排除包括除了本文所述的活性剂之外(如，除了ASBI诸如高良姜精、芦丁及其类似物、衍生物或前药之外)的一种或多种另外的活性剂。在一些实施方案中，短语"基本上由……组成"明确排除包括一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
术语"受试者"、"个体"和"患者"可互换地指哺乳动物，优选人或非人灵长类动物，而且还指家养哺乳动物(如，犬科动物或猫科动物)、实验室哺乳动物(如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠)和农业哺乳动物(如，马科动物、牛科动物、猪科动物、羊科动物)。在多种实施方案中，受试者可以为由医院、精神病护理机构(作为门诊病人)或其它临床环境中的医师或其他保健工作人员护理的人(如，成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男童、女童)。在某些实施方案中，受试者可以不在医师或其他保健工作人员的护理或指示下。
如本文所用的术语"制剂"或"药物制剂(drug formulation)"或"剂型"或"药物制剂(pharmaceutical formulation)"是指含有至少一种供递送给受试者的治疗剂或药物的组合物。在某些实施方案中，剂型包含给定的"制剂"或"药物制剂"并且可以按糖锭剂、丸剂、片剂、胶囊剂、栓剂、膜剂、条剂、液体、贴剂、薄膜、凝胶、喷雾剂或其它剂型的形式施用给患者。
术语"粘膜"通常是指体内任何粘液包被的生物膜。在某些实施方案中，本文所述的活性剂可经由体内存在的任何粘膜在本文施用，所述粘膜包括但不限于口腔粘膜、舌粘膜、鼻粘膜、舌下粘膜、肺部粘膜、直肠粘膜和阴道粘膜。通过口腔的粘膜和肠的那些粘膜进行的吸收是所关注的。因此，本文考虑了经口、经颊、舌下、齿龈和腭的吸收。
术语药物等的"透粘膜"递送意在涵盖跨过或通过粘膜的所有形式的递送。
如本文所用的术语"生物粘附"是指剂型粘附到生物表面(如，粘膜)的过程。
"受控的药物递送"是指以受控的方式释放或施用来自给定剂型的药物以便实现所需的体内药代动力学特性。"受控的"药物递送的一个方面是能够操纵制剂和/或剂型以便建立所需的药物释放动力学。
"持续的药物递送"是指来自某一来源(如，药物制剂)的药物经历可从若干分钟延长到几小时、几天、几周或几个月的持久但特定的时间段以持续的方式释放或施用。在多种实施方案中，术语"持续的"将用于指代经历范围从几分钟到一天的时间段一致的和/或基本上恒定水平的药物递送，其中曲线的特征为不存在即释期，诸如得自IV施用的即释期。
如本文所用的术语“Tmax”意指观测到的最大血浆浓度的时间点。
如本文所用的术语“Cmax”意指观测到的最大血浆浓度。
如本文所用的术语“血浆t1/2”意指观测到的“血浆半衰期”并且表示药物血浆浓度达到其最大值(Cmax)的50％所需的时间。这有利于确定药理作用的平均持续时间。此外，它有利于对不同的供试品在经由相同或不同的途径递送之后的持续时间进行直接且有意义的比较。
术语“最佳治疗靶向比率”或“OTTR”表示药物以治疗性水平存在的平均时间，定义为药物血浆浓度保持在通过药物消除半衰期进行归一化的Cmax的50％以上的时间乘以用所关注的剂型获得的Cmax与在等效剂量的IV施用之后的Cmax的比率并通过下式计算：
OTTR＝(CIV max/Cmax)x(剂量/剂量IV)(Cmax高于50％的时间)/(药物的末端IV消除半衰期)。
术语"基本上纯的"意指足够均匀的而通过本领域技术人员用于评估此类纯度的标准分析方法(诸如薄层层析(TLC)、凝胶电泳和高效液相色谱(HPLC))测定时似乎没有可容易地检出的杂质，或足够纯以致进一步纯化不会可检测地改变化合物的物理和化学性质。纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以为立体异构体或异构体的混合物。在此类情况下，进一步的纯化可提高化合物的比活性。
术语"基本上纯的"当关于对映体使用时是指一种特定的对映体(如，S对映体或R对映体)基本上不含其立体异构体。在多种实施方案中，基本上纯的是特定的对映体为纯化的化合物的至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少95％、或至少98％、或至少99％。产生基本上纯的对映体的方法是本领域技术人员熟知的。例如，基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(如，对映体)可通过使用诸如采用光学活性拆分剂形成非对映体的方法来拆分外消旋混合物而获得(E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962),McGrawHill；Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法得到分开和分离，该方法包括但不限于：(1)与手性化合物形成离子性非对映体盐并经分级结晶或其它方法分开，(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分开非对映体并转化为纯的立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分开基本上纯的或富集的立体异构体。分开对映体的另一种方法是使用Diacel手性柱和采用有机流动相的洗脱，诸如由Chiral Technologies(www.chiraltech.com)按照有偿服务原则进行。
附图简述
图1示出了多种乙内酰脲。
图2示出了多种乙内酰脲。
图3所提出的乙内酰脲与BACE1的翼片(FLAP)区的相互作用的模型。下图示出了B-环3,4-取代基与翼片的相互作用，Trp76破坏Trp-76-→Tyr-71H-键结合，从而导致Tyr-71翻到左边并与含二氟的A环相互作用。
图4示出了APP结合BACE抑制剂(ABBI)FAH-3结合到eAPP575-624，如通过表面等离子共振(SPR)筛选所测量。使用SPR测定了化合物与APP的胞外域的结合亲和力。我们已经开发了用于测量化合物与APP胞外域片段的亲和力的技术。对于化合物3结合实验，使用了TRX-eAPP575-624底物。使eAPP交联连接到CM5Biacore芯片(GE Healthcare)。将多种浓度的化合物3用于在芯片上流过，并使用Biacore T100测定了等离子共振信号。
图5示出了FAH-3对Aβ产生所造成的抑制。
图6A示出了与图6B中所示的PSGL-BACE裂解相比，ABBI对APP-BACE裂解的抑制的选择性。
具体实施方式
在多种实施方案中，鉴定了似乎通过新机理来抑制β-分泌酶介导的APP加工的乙内酰脲。尤其是，不受特定理论的约束，据信，这些分子与BACE和/或与APP和/或与BACE/APP复合物相互作用并因而抑制MBP-C125APP底物的BACE裂解，导致C99和β-位点肽底物(P5-P5')的产生的受到抑制。此外，本文鉴定的多种乙内酰脲抑制成神经细胞瘤SHSY5Y细胞中的Aβ42。另外，我们证明了本文鉴定的乙内酰脲的活性似乎与结合到BACE和/或结合到APP特别是当这些部分形成BACE/APP复合物时相关。因此，据信，本文所述的化合物代表一类新的在本文命名为APP-结合-BACE抑制剂(ABBI)的化合物并提供调节APP加工的新机理。本文所述的乙内酰脲似乎显示出改善的脑通透性和功能性BACE抑制。
ABBI对于APP和/或BACE和/APP/BACE复合物是特异性的，并且因为ABBI通常对该酶或其它酶复合物的其它底物无活性所以据信其显示出更少的不良副作用。关于γ-分泌酶抑制剂，除APP之外的底物，诸如Notch，引起了对γ-分泌酶抑制的潜在副作用的担忧，并且近来的γ-分泌酶抑制剂司马西特的失败加剧了这一担忧。就BACE而言，相似地，例如，非APP底物诸如PSGL1或LRP的抑制可产生严重的副作用。因此，期望的BACE抑制剂将是不与BACE而是与APP或与APP/BACE结合/相互作用从而导致APP特异性BACE复合物抑制的抑制剂(ABBI)。
此类ABBI可能会与APP-BACE复合物相互作用，例如在膜处，并防止其在早期内体中转变成"活性"复合物，在早期内体中在pH<5时BACE为全活性的。已表明，一些β-位点结合抗体阻断BACE对APP的裂解并且也在AD动物模型中有效，然而对于有效的药物开发，小有机分子通常比相对大的生物分子诸如抗体优选。
我们在本文关于第一ABBI的鉴定所报道的数据证明了此类方法是可行的。不受特定理论的约束，ABBI似乎通过与APP相互作用而抑制BACE活性，特别是当在APP/BACE复合物中时，从而抑制淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的BACE裂解，但不抑制其它底物的蛋白水解裂解。据信，此类治疗剂代表了一类新的阿尔茨海默氏病(或其它淀粉样疾病)治疗剂。
BACE1的活性位点被翼片覆盖。长度为14个残基的单个翼片形成α-发夹结构，该结构垂直于容纳活性位点并覆盖该活性位点的中心部分的裂口。在催化循环期间，翼片打开以使得底物(APP)可以进入催化裂口，并且还释放水解产物。最初，本文所述的乙内酰脲通过以下方式产生：将二卤代(如，二氟)环引入化合物0(图1中所示)的氨基乙内酰脲以产生化合物1(也如图1所示)。不受特定理论的约束，据信，二卤代环引入翼片相互作用(如，与翼片残基Tyr-71(通过π堆垛)和Trp-76(通过与OCF2相互作用)相互作用)并限制翼片移动，从而限制APP进入活性位点和/或裂解产物的退出(参见例如图3)。这提供了一个新的小分子(MW<400)脑渗透BACE抑制剂(ABCI)家族。
产生了化合物2和其它乙内酰脲(参见例如化合物1-5，使用NTg小鼠在脑摄取测定法中确定了这些乙内酰脲的药代动力学评价(参见例如表1)。还确定的是，化合物1在相同的动物中在5mpk下降低了Aβ42，而化合物3在1mpk下降低了Aβ。
表1.与BACE IV(得自Calbiochem的β-分泌酶抑制剂(目录号565788)相比的示例性乙内酰脲的生物学性质。
*得自Calbiochem(目录号565788)的β-分泌酶
还使用BiaCore测定法证明了化合物与eAPP相互作用(参见例如图4)。本文考虑的乙内酰脲因此显示出期望的药代动力学特性并具有所需的活性，如通过与APP和/或BACE/APP复合物的相互作用并降低Aβ42所证实。
膜结合蛋白酶β-分泌酶和γ-分泌酶对APP的依次裂解导致形成Aβ。β位点APP裂解酶-1(BACE1)被鉴定为在β-淀粉样途径中介导APP的第一次裂解的主要β-分泌酶活性。鉴于本文所述的ABBI化合物特异性阻断BACE1在APP的活性，据信(并且本文所展示的数据表明)这些ABBI化合物可降低Aβ水平或防止神经毒性Aβ物质的形成。因此，据信这些化合物防止或减缓疾病的进展和/或防止或减缓淀粉样疾病途径的临床前表现。
因此，据信，这些药剂)(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)可用于防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的发展，和/或促进非淀粉样途径对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工。在某些实施方案中，这些药剂可用于治疗阿尔茨海默氏病(如，减轻疾病的严重性，和/或改善疾病的一种或多种症状，和/或减缓疾病的进展)。
治疗和预防方法。
在多种实施方案中，提供了利用活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的治疗和/或预防方法。通常，该方法包括向受试者(如，向有需要的人)以足以实现所需治疗或预防结果的量施用一种或多种活性剂。
预防
在某些实施方案中，将活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)用于多种预防环境中。因此，例如，在某些实施方案中，可将活性剂用于防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展。
因此，在某些实施方案中，考虑了将本文所述的预防方法用于被确定为"处于风险中"和/或具有早期阿尔茨海默氏病(AD)病理学变化的证据但未满足MCI或痴呆临床标准的受试者。不受特定理论的约束，据信，即使疾病的该"临床前"阶段也表示以下连续体：从处于进展到AD痴呆风险中的具有指示AD-病理生理学过程(缩写为AD-P，参见例如Sperling等(2011)Alzheimer's&Dementia,1-13)的生物标志物证据的完全无症状个体，到已显示出非常轻微的下降但尚未满足MCI的标准化标准的生物标志物阳性个体(参见例如Albert等(2011)Alzheimer's and Dementia,1-10(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008)。
后一组个体可能被归类为"不正常，无MCI"但可被指定为"症状前"或"临床前"或"无症状的"或"显现前"。在多种实施方案中，症状前AD的该连续体也可涵盖但不必定限于：(1)已知或据信具有发生AD痴呆的升高风险的携带一个或多个载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的个体，此时他们为AD-P生物标志物阳性的，以及(2)常染色体显性突变的携带者，这些携带者处于其疾病的症状前生物标志物阳性阶段并且几乎将确定显现临床症状并向痴呆进展。
已提出生物标志物模型，其中AD-P的得到最广泛验证的生物标志物变得异常并且也以有序的方式达到上限(参见例如Jack等(2010)Lancet Neurol.,9:119-128.)。该生物标志物模型与所提出的(AD前/AD)病理生理学序列一致，并与跟踪AD的临床前(无症状)阶段相关(参见例如Sperling等(2011)Alzheimer's&Dementia,1-13中的图3)。脑淀粉样变性的生物标志物包括但不限于在正电子发射断层扫描(PET)成像时CSF Aβ42的减少和增加的淀粉样蛋白示踪剂保留。升高的CSFtau对AD并非特异的并且被认为是神经元损伤的生物标志物。在具有颞顶代谢减退图谱的PET时，下降的氟脱氧葡萄糖18F(FDG)摄取是AD-相关性突触功能障碍的生物标志物。在结构磁共振成像(MRI)时在涉及内侧颞叶、旁边缘和颞顶皮质的特征图谱中的脑萎缩是AD-相关性神经变性的生物标志物。其它标志物包括但不限于体积MRI、FDG-PET或血浆生物标志物(参见例如Vemuri等(2009)Neurology,73:294-301；Yaffe等(2011)JAMA 305:261-266)。
在某些实施方案中，本文考虑的适于预防方法的受试者包括但不限于特征为具有无症状的大脑淀粉样变性的受试者。在多种实施方案中，这些个体具有Aβ蓄积的生物标志物证据(其中在PET淀粉样蛋白成像时具有升高的示踪剂保留)和/或在CSF测定法中的低Aβ42，但是通常不存在指示神经变性或轻微认知和/或行为症状学的另外的脑改变的可检测证据。
应当注意，Aβ的目前可用的CSF和PET成像生物标志物主要提供淀粉样蛋白蓄积和淀粉样蛋白纤维状形式沉积的证据。数据表明Αβ的可溶性或低聚物形式可能与可用作贮库的斑块相平衡。在某些实施方案中，考虑了存在可辨认的斑块前(preplaque)阶段，其中仅存在Aβ的可溶形式。在某些实施方案中，考虑了淀粉样蛋白低聚物形式在病理学级联反应中可能为关键性的并且提供有用的标志物。此外，在淀粉样蛋白蓄积的证据之前可能存在早期的突触变化。
在某些实施方案中，本文考虑的适于预防方法的受试者包括但不限于特征为具有突触功能障碍和/或早期神经变性证据的淀粉样蛋白阳性的受试者。在多种实施方案中，这些受试者具有淀粉样蛋白阳性的证据并存在一个或多个"下游"AD-相关性神经元损伤标志物。神经元损伤的示例性但非限制性标志物包括但不限于：(1)升高的CSF tau或磷酸化-tau，(2)在FDG-PET时在AD样图谱(即，后扣带回、楔前叶和/或颞顶皮质)中的代谢减退，以及(3)在特定的解剖学分布(即，外侧和内侧顶叶、后扣带回和外侧颞叶皮质)中的皮质变薄/灰质损失和/或体积MRI时的海马萎缩。其它标记包括但不限于默认网络连通性的fMRI测量。在某些实施方案中，早期突触功能障碍，如通过功能成像技术诸如FDG-PET和fMRI所评估，可在体积损失之前检出。不受特定理论的约束，据信具有早期神经变性证据的淀粉样蛋白阳性个体可沿着轨迹进一步向下(即，在临床前(无症状的)AD的后期)。
在某些实施方案中，本文考虑的适于预防方法的受试者包括但不限于特征为具有神经变性和轻微认知减退的证据的淀粉样蛋白阳性的受试者。不受特定理论的约束，据信具有淀粉样蛋白蓄积、早期神经变性的生物标志物证据和轻微认知减退的证据的那些个体处于临床前(无症状的)AD的后期，并接近具有轻度认知损害(MCI)的临床标准的边界区。这些个体可展示出即使他们在标准认知测量时的表现仍在"正常"范围内，也从他们自身的基线(特别是如果考虑到认知储备指标)减退的证据。不受特定理论的约束，据信更灵敏的认知测量，特别是通过挑战性情景记忆测量，可以检测淀粉样蛋白阳性个体中非常轻微的认知损害。在某些实施方案中，标准包括但不限于记忆减退的自我抱怨或其它轻微的神经行为变化。
如上所指出的那样，适于本文所述的预防方法的受试者/患者包括处于疾病(如，特征为淀粉样蛋白斑块形成的病变，诸如MCI)风险中但未显示出症状的个体以及目前显示出某些症状或标志物的受试者。已知MCI和之后的阿尔茨海默氏病的风险通常随着年龄而增加。因此，在不具有其它已知风险因素的无症状受试者中，在某些实施方案中，对于年龄超过50岁的受试者、或年龄超过55岁的受试者、或年龄超过60岁的受试者、或年龄超过65岁的受试者、或年龄超过70岁的受试者、或年龄超过75岁的受试者、或年龄超过80岁的受试者考虑了预防性应用，特别是以防止或减缓轻度认知损害(MCI)的发作或最终严重性，和/或减缓或防止MCI向早期阿尔茨海默氏病(AD)的进展。
在某些实施方案中，本文所述的方法特别可用于这样的个体，无论他们是无症状的还是显示出疾病症状，所述个体都确实具有已知的阿尔茨海默氏病遗传风险(或其它淀粉样病变)。此类个体包括亲戚(如，父母、祖父母、兄弟姊妹)已经历MCI或AD的那些以及通过遗传或生化标志物的分析确定了风险的那些。对阿尔茨海默氏病的风险的遗传标志物包括例如APP基因中的突变，特别是在第717位以及在第670和671位分别被称为Hardy和Swedish突变的突变(参见Hardy(1997)Trends.Neurosci.,20:154-159)。其它风险标志物包括早老蛋白基因(PS1和PS2)的突变、AD家族史、具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变、APOEε4等位基因、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。例如在Sleegers等(2010)Trends Genet.26(2):84-93中综述了发生阿尔茨海默氏病的其它易感基因。
在一些实施方案中，受试者为无症状的但是具有发生MCI或阿尔茨海默氏病的家族和/或遗传风险因素。在无症状的患者中，可在任何年龄(如，在约20岁、约30岁、约40岁、约50岁)开始治疗。然而，通常，直至患者达到至少约40岁、或至少约50岁、或至少约55岁、或至少约60岁、或至少约65岁、或至少约70岁时才有必要开始治疗。
在一些实施方案中，受试者表现出例如轻度认知损害(MCI)或阿尔茨海默氏病(AD)的症状。目前患有阿尔茨海默氏病的个体可从特征性痴呆以及存在上述风险因素而识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定具有AD的个体。这些包括CSF Tau、磷酸化-tau(pTau)、Aβ42水平和C-端裂解的APP片段(APPneo)的测量。升高的总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率以及降低的Αβ42水平、Αβ42/Αβ40比率、Αβ42/Αβ38比率、sAPPα水平、sAPPα/sAPPβ比率、sΑΡΡα/Αβ40比率和sΑΡΡα/Αβ42比率表示存在AD。在一些实施方案中，受试者或患者被诊断为具有MCI。尿中升高水平的神经丝蛋白(NTP)和/或血浆中升高水平的α2-巨球蛋白(α2M)和/或补体因子H(CFH)也为MCI和/或AD的生物标志物(参见例如Anoop等(2010)Int.J.Alzheimer'sDis.2010:606802)。
在某些实施方案中，适于治疗的受试者可能具有年龄相关的记忆损害(AAMI)或轻度认知损害(MCI)。本文所述的方法特别适合MCI的预防和/或治疗。在此类情况下，所述方法可延迟或防止MCI的发作，和/或减轻MCI的一种或多种症状特征和/或延迟或防止从MCI向早、中或晚期阿尔茨海默氏病的进展或减轻疾病的最终严重性。
轻度认知损害(MCI)
轻度认知损害(MCI，也称为初期痴呆或孤立性记忆损害)是给予以下个体的诊断，所述个体具有超出针对他们的年龄及教育所预期的认知损害，但通常不会明显干扰他们的日常活动(参见例如Petersen等(1999)Arch.Neurol.56(3):303-308)。在许多情况下它被认为是正常衰老与痴呆之间的边界或过渡阶段。尽管MCI可呈现多种症状，但当记忆丧失为主要的症状时，它被称为“遗忘性MCI”并且经常被视为阿尔茨海默氏病的风险因素(参见例如Grundman等(2004)Arch.Neurol.61(1):59-66；以及网址en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment-cite_note-Grundman-1)。当个体在除了记忆之外的领域中具有损害时，经常将其分类为非遗忘性单领域或多领域MCI并且据信这些个体更可能转化成其它痴呆(如，具有路易氏小体(Lewy body)的痴呆)。有证据表明虽然遗忘性MCI患者可能并未满足阿尔茨海默氏病的神经病理学标准，但患者可处于不断发展的阿尔茨海默氏病的过渡阶段；在该假设的过渡阶段中患者展示出新皮质中的扩散淀粉样蛋白和内侧颞叶中频繁的神经原纤维缠结(参见例如Petersen等(2006)Arch.Neurol.63(5):665–72)。
MCI的诊断通常涉及综合的临床评估，其包括临床观察、神经成像、验血和神经心理学测试。在某些实施方案中，MIC的诊断标准包括但不限于由Albert等(2011)Alzheimer’s&Dementia.1-10描述的那些。如其中所述，诊断标准包括：(1)可由无法采用先进的成像技术或脑脊液分析的医疗保健提供者使用的核心临床标准，以及(2)可在临床研究环境(包括临床试验)中使用的研究标准。第二套标准包括使用基于成像和脑脊液测量的生物标志物。由于AD引起的轻度认知损害的最后一组标准具有四个确定性等级，具体取决于是否存在生物标志物发现及其性质。
在某些实施方案中，MCI的临床评估/诊断涉及：(1)由患者或被调查者或临床医生报道的反映认知变化的问题(即，认知减退的历史性证据或随着时间推移而观察到的证据)；(2)一个或多个认知领域中的客观损害证据，通常包括记忆(即，正式测试或床边测试以建立多领域中的认知功能水平)；(3)在功能性能力中保持独立性；(4)未痴呆的；以及在某些实施方案中，(5)与AD病理生理学过程一致的MCI病原学。通常，在可能的情况下，将认知减退的血管、创伤、医学原因排除。在某些实施方案中，当可行时，鉴定认知纵向减退的证据。在相关的情况下，通过与AD遗传因素一致的病史来加强诊断。
关于认知领域中的损害，应存在与人的先前水平相比有关认知变化的证据。应在一个或多个认知领域中存在表现差的证据，其差于针对患者的年龄和教育背景所预期的表现。如果重复评估是可用的，则随着时间的推移表现的减退应是明显的。该变化可在多种认知领域中出现，所述领域包括记忆、执行功能、注意力、语言和视觉空间技能。情景记忆(即，学习且保留新信息的能力)的损害在MCI患者中被视为最常见的，这些MCI患者随后进展到AD痴呆的诊断。
关于在功能性能力中保持独立性，应当注意患有MCI的人通常在执行用来进行购物的复杂功能性任务方面具有轻微问题。他们可能花费比过去更多的时间、比过去效率低以及在进行此类活动时产生比过去更多的错误。然而，他们通常保持其在日常生活中的功能独立性，只需很少的帮助或无需协助。
关于痴呆，认知变化应足够轻微，在社会或职业功能中不存在明显损害的证据。如果个体仅被评估过一次，则变化将从以下方面加以推断：病史和/或认知表现的损害超出针对该个体所预期的表现的证据。
对于客观地评估个体的认知损害程度，认知测试是最佳的。患有MCI个体的认知测试得分通常为低于以下平均值1至1.5个标准偏差：他们的年龄和教育相仿者基于文化上适当的常模数据的平均值(即，当可用时，针对损害领域)。
情景记忆(即，学习且保留新信息的能力)为MCI患者中最常见的，这些MCI患者随后进展到AD痴呆的诊断。存在多种可用于鉴定在几年内具有高可能性进展到AD痴呆的那些MCI患者的情景记忆测试。这些测试通常评估立即的和延迟的回忆，以使得可能确定延迟期间的保留。已证明可用于该方面的许多(尽管不是所有)测试是具有多个试验的词汇表学习测试。此类测试显示随着时间的推移学习的速率，以及在学习试验过程中获得的最大量。它们也可用于证明个体事实上在注意即时回忆的任务，即时回忆然后可被用作基线以评估在延迟回忆时保留的材料的相对量。此类测试的实例包括(但不限于：自由和线索选择性回忆测试(Free and Cued Selective Reminding Test)、雷伊听觉言语学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test)和加州言语学习测试(California Verbal Learning Test)。其它情景记忆测量包括但不限于：段落的即时和延迟回忆，诸如韦氏记忆量表修订版(Wechsler Memory Scale Revised)(或其它版本)的逻辑记忆I和II以及非言语材料的即时和延迟回忆，诸如韦氏记忆量表-修订版I和II的视觉再生分测验。
因为在患有MCI的个体之中其它认知领域可受到损害，所以需要检查除了记忆之外的领域。这些包括但不限于执行功能(如，定势转换、推理、解决问题、计划)、语言(如，命名、流畅、表达性言语和理解)、视觉空间技能和注意控制(如，简单和分散注意)。许多临床神经心理学测量可用于评估这些认知领域，包括(但不限于连线测试(Trail Making Test)(执行功能)、波士顿命名测试(Boston Naming Test)、字母和归类流畅性(语言)、图复制(空间技能)和顺序数字记忆广度(注意力)。
如上所指出的那样，可将遗传因素并入MCI的诊断中。如果已知存在AD的常染色体显性形式(即，APP、PS1、PS2中的突变)，则发生MCI最可能为AD痴呆的前兆。这些病例的大部分发生早发型AD(即，低于65岁发作)。
此外，存在对发生晚发型AD痴呆的遗传影响。例如，在载脂蛋白E(APOE)基因中存在一个或两个ε4等位基因是被广泛视为会增加晚发型AD痴呆的风险的遗传变体。证据表明：满足MCI的临床、认知和病因学标准并且也为APOEε4阳性的个体，在几年内比不含该遗传特征的个体更可能进展到AD痴呆。据信，另外的基因起到重要的但是比APOE小的作用，并且也带来进展到AD痴呆的风险的变化(参见例如Bertram等(2010)Neuron,21:270-281)。
在某些实施方案中，适于本文所述的预防方法的受试者包括但不限于：鉴定为具有上文所述的一项或多项核心临床标准的受试者和/或鉴定为具有一项或多项例如如下所述的MCI的"研究标准"的受试者。
针对MCI的鉴定/预后的"研究标准"包括但不限于增加MCI综合征是由于AD的病理生理学过程所致的可能性的生物标志物。不受特定理论的约束，据信，临床标准和生物标志物的共同应用可产生MCI综合征是由于AD病理生理学过程所致的多种确定性水平。在某些实施方案中，已对两类生物标志物进行了最多的研究并考虑应用于临床结果。这些包括"Αβ"(其包括CSF Aβ42和/或PET淀粉样蛋白成像)和"神经元损伤的生物标志物"(其包括但不限于CSF tau/p-tau，MRI时的海马或内侧颞叶萎缩以及PET或SPECT时的颞顶/楔前叶代谢减退或灌注不足)。
不受特定理论的约束，据信，Αβ和神经元损伤(tau/p-tau的增加或AD的形貌图特征中成像生物标志物的增加)两者的证据一起赋予存在AD病理生理学过程的最高概率。相反地，如果这些生物标志物为阴性的，则这可提供关于替代诊断可能性的信息。已经认识到，生物标志物发现可能是矛盾的，因此任何生物标志物组合为指示性的(在鉴别诊断的环境下使用的指标)并且本身不是决定性的。已经认识到，不同的异常严重性可以赋予不同的可能性或预后，其难以针对广泛的应用进行精确定量。
对于临床和认知MCI综合征在病原学上与AD一致的那些潜在的MCI受试者，增加生物标志物分析将在诊断中实现确定性水平。在其中已确立MCI的临床和认知综合征的最典型的实例中，包括情景记忆障碍和假定的变性病原学的证据，最可能的原因是AD的神经变性过程。然而，最终的结果仍具有可变的确定性程度。进展到AD痴呆的可能性将随着以下方面而变化：认知减退的严重性，以及表明AD病理生理学是根本原因的证据的性质。不受特定理论的约束，据信，反映神经元损伤的阳性生物标志物增加将在几年内发生进展到痴呆的可能性，以及反映Aβ蓄积和神经元损伤两者的阳性发现一起赋予诊断为归因于AD的MCI的最高可能性。
阳性Aβ生物标志物和神经元损伤的阳性生物标志物提供以下指示：MCI综合征是由于AD过程所致，并且受试者正好适于本文所述的方法。
在其中尚未测试或无法测试神经元损伤生物标志物的情况下的阳性Aβ生物标志物或在其中尚未测试或无法测试Αβ生物标志物的情况下的神经元损伤的阳性生物标志物指示MCI综合征是由于AD所致的中等可能性。据信，此类受试者正好适于本文所述的方法。
Αβ和神经元损伤两者的阴性生物标志物表明MCI综合征不是由于AD所致。在此类情况下，受试者可能不太适于本文所述的方法。
存在磁共振成像可观察从轻度认知损害到全面发作的阿尔茨海默氏病的退化(包括脑中灰质的逐渐丧失)的证据(参见例如Whitwell等(2008)Neurology 70(7):512-520)。使用选择性结合β淀粉样蛋白沉积物的C11示踪剂，称为PiB PET成像的技术被用于清楚地显示活体受试者中此类沉积物的位置和形状(参见例如Jack等(2008)Brain131(第3部分):665-680)。
在某些实施方案中，当存在以下方面时通常诊断为MCI：1)记忆损害的证据；2)一般认知和功能能力的保持；和3)不存在确诊的痴呆。
在某些实施方案中，可部分地通过临床痴呆评定(CDR)分数来鉴定/分类MCI和阿尔茨海默氏病的阶段。CDR是用于表征适用于阿尔茨海默氏病和相关痴呆的认知和功能表现的六个领域的五点量表：记忆、定位、判断与解决问题、公众事务、家庭与爱好和个人护理。进行每项评定的信息可通过患者和可靠的被调查者或旁系源(如，家族成员)的半结构化访谈获得。
CDR表提供基于访谈数据和临床判断引导临床医生作出适当的评定的描述性判定(descriptive anchor)。除了对每个领域的评定，总体CDR分数可以通过使用算法计算。该分数可用于表征和追踪患者的损害/痴呆水平：0＝正常；0.5＝非常轻微的痴呆；1＝轻微的痴呆；2＝中度痴呆；和3＝严重痴呆。示例性CDR表在表2中示出。
表2.示例性临床痴呆评定(CDR)表。
约0.5或约0.5至1.0的CDR评定通常被认为与MCI在临床上相关。较高的CDR评定可表明向阿尔茨海默氏病的进展。
在某些实施方案中，当CSF中一种或多种选自Tau、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42和/或Aβ42/Αβ40比率的组成部分的水平降低时，和/或当受试者的脑中斑块负荷降低时，和/或当受试者的脑中斑块形成的速率降低时和/或当受试者的认知能力存在改善时，和/或当存在受试者感知到的生活质量改善时，和/或当临床痴呆评定(CDR)中存在显著的降低时，和/或当临床痴呆评定的增加速率减缓或停止时，和/或当从MCI向早期AD的进展减缓或停止时，施用本文所述的一种或多种药剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)被认为是有效的。
在一些实施方案中，MCI的诊断可通过考虑若干临床测试的结果而确定。例如，Grundman等(2004)Arch Neurol 61:59-66报道，可使用建立客观记忆缺失(一般认知的量度，简易精神状态检查表(MMSE)，在下文更详细地讨论)以排除记忆之外更广泛的认知减退的简单记忆测试(段落回忆)，以及验证患者的记忆抱怨和记忆丧失并确保患者未痴呆的患者和看护人的结构化临床访谈(CDR)，通过临床效率来确立MCI的诊断。在进行成套测验中所包括的非记忆认知测量时，患有MCI的患者表现出低于正常值的小于1的标准偏差(SD)。学习、注意力、感知速度、类别流畅性和执行功能的测试可能在患有MCI的患者中受损，但这些远不如记忆缺失突出。
阿尔茨海默氏病(AD)。
在某些实施方案中，考虑了将活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)用于治疗阿尔茨海默氏病。在此类情况下，本文所述的方法可用于防止或减缓阿尔茨海默氏病(AD)的发作，当受试者已转变到临床AD诊断时减轻AD的严重性，和/或减轻阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。
尤其是，当阿尔茨海默氏病为早期时，该方法可减轻或消除一种或多种AD特征性症状和/或延迟或防止从MCI向早期或晚期阿尔茨海默氏病的进展。
目前患有阿尔茨海默氏病的个体可从特征性痴呆以及存在上述风险因素而识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定具有AD的个体。目前患有阿尔茨海默氏病的个体可由特征性痴呆以及存在上文所述的风险因素而识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定具有AD的个体。这些包括CSF Tau、磷酸化-tau(pTau)、sAPPα、sAPPβ、Αβ40、Αβ42水平和/或C端裂解的APP片段(APPneo)的测量。特别是在鉴别诊断的环境下，升高的Tau、pTau、sAPPβ和/或APPneo和/或降低的sAPPα、可溶性Aβ40和/或可溶性Aβ42水平可表明存在AD。
在某些实施方案中，适于治疗的受试者可具有阿尔茨海默氏病。患有阿尔茨海默氏病的个体也可通过阿尔茨海默氏病和相关疾病协会(Alzheimer's disease and Related Disorders Association,ADRDA)标准诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏标准在1984年由美国国立神经病语言障碍卒中研究所(National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke)以及阿尔茨海默氏病和相关疾病协会(现在称为阿尔茨海默氏协会(Alzheimer's Association))提出并在阿尔茨海默氏病(AD)的诊断中最广泛使用。McKhann等(1984)Neurology 34(7):939-44。根据这些标准，认知损害和疑似的痴呆综合征的存在应通过用于可能的或大概的AD的临床诊断的神经心理学测试来确认。然而，组织病理学确认(脑组织的显微镜检查)通常用于决定性的诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏标准规定在AD中可能受损的八个认知领域：记忆、语言、感知技能、注意力、构建能力、定位、解决问题和功能性能力)。这些标准已表现出良好的可靠性和有效性。
患者功能的基线评估可使用经典的心理测验测量而进行，诸如简易精神状态检查(MMSE)(Folstein等(1975)J.Psychiatric Research 12(3):189-198)和阿尔茨海默氏病评估量表(ADAS)，其为用于评估具有阿尔茨海默氏病状态和功能的患者的综合量表(参见例如Rosen等(1984)Am.J.Psychiatr.,141:1356-1364)。这些心理测验量表提供阿尔茨海默氏病症的进展的量度。合适的定性生活量表也可用于监测治疗。疾病进展的程度可使用简易精神状态检查(MMSE)确定(参见例如Folstein等同上)。大于或等于25点的任何分数(在30点中)是有效正常的(完整的)。这此以下的分数可指示严重的(≤9点)、中度的(10-20点)或轻微的(21-24点)阿尔茨海默氏病。
可将阿尔茨海默氏病分解成不同的阶段，包括：如表3中所示的1)中度认知减退(轻微的或早期阿尔茨海默氏病)，2)中等严重的认知减退(中度或中期阿尔茨海默氏病)，3)严重的认知减退(中等严重的或中期阿尔茨海默氏病)，以及4)非常严重的认知减退(严重的或晚期阿尔茨海默氏病)。
表3.阿尔茨海默氏病的示例性阶段。
在多种实施方案中，当CSF中一种或多种选自Tau、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42和/或和Aβ42/Αβ40比率的组成部分的水平降低时，和/或当受试者的脑中斑块负荷降低时，和/或当受试者的脑中斑块形成的速率降低时，和/或当受试者的认知能力存在改善时，和/或当存在受试者感知到的生活质量改善时，和/或当受试者的临床痴呆评定(CDR)中存在显著的降低时，和/或当临床痴呆评定的增加速率减缓或停止时，和/或当AD的进展减缓或停止时(如，当从如表3所列的一个阶段向另一个阶段的转变减缓或停止时)，向被诊断患有阿尔茨海默氏病的受试者施用本文所述的一种或多种药剂被认为是有效的。
在某些实施方案中，适于本发明方法的受试者通常不具有除了除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍。例如，在某些实施方案中，受试者不具有诸如帕金森氏病、和/或精神分裂症、和/或精神病的神经疾病或障碍或未处于发生诸如帕金森氏病、和/或精神分裂症、和/或精神病的神经疾病或障碍的风险中。
活性剂。
本文所述的方法部分地基于以下发现：施用一种或多种活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)可用于治疗和/或预防特征为脑中淀粉样蛋白沉积物的疾病，例如轻度认知损害、阿尔茨海默氏病、黄斑变性等。
在某些实施方案中，活性剂为根据式I的化合物(如，乙内酰脲)：
其中
M为并且
R7选自C＝O、C＝S、C-NH2和C＝NH，并且由波浪线表示的键在R7为C＝O、C＝S或C＝NH时为单键，而在R7为C-NH2时为双键；R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基和芳基，前提条件是当所述由波浪线表示的键为双键时，则R9不存在；R0选自芳基、取代的芳基、二取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、二取代的杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基和炔基；X1选自C-卤素、CH和N；A为甲基或H；R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、三氯甲基和三氟甲基；R3和R4独立地不存在或选自烷基、环烷基、烷氧基、硫代烷基；并且当X1为C时，则R0不为在对位被-OCHF2单取代的苯基。还考虑其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体、其对映体的药学上可接受的盐等。
在某些实施方案中，化合物为根据式IV的化合物：
或根据式V的化合物：
在前述化合物任一个的某些实施方案中，X1选自C-卤素、CH和N或选自CH和N；并且R5和R6为独立选择的卤素。在前述化合物任一个的某些实施方案中，R7为C＝NH或R7为C＝O。
在某些实施方案中，化合物为根据式VI的化合物：
在式VI的化合物的某些实施方案中，R5和R6为独立选择的卤素。在式VI的化合物的某些实施方案中，R5和R6为相同的卤素(如，均为F、均为Cl等)。
在某些实施方案中，化合物为根据式V的化合物，其中所述化合物为式VII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式VIII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式IX的化合物：
在某些实施方案中，化合物为式V的化合物，其中R7为C＝S。
在某些实施方案中，化合物为其中R7为C-NH2的化合物并且化合物为式X的化合物：
并且在式VIII的某些实施方案中，化合物为根据式XI的化合物：
其中R1和R2独立地不存在或选自烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；并且X2、Y和Z独立地为CH或N。在前述式任一个的某些实施方案中，R5和R6为不同的卤素(如，R5＝Cl而R6＝F、R5＝F而R6＝Cl等)。在前述式任一个的某些实施方案中，R5和R6为相同的卤素(如，均为Cl、均为F等)。
在某些实施方案中，化合物为式XII的化合物：
在前述化合物任一个的某些实施方案中，X1为CH。在前述化合物任一个的某些实施方案中，R8为H或CH3。
在某些实施方案中，化合物为根据式XIII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XIV的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XV的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XVI的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XVII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XVIII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XIX的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XX的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXI的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXIII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXIV的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXV的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXVI的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXVII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXVIII的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXIX的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXX的化合物：
在某些实施方案中，化合物为根据式XXXI的化合物：
在某些实施方案中，前述式中的任一个明确排除FAH-2。在某些实施方案中，前述式中的任一个明确排除FAH-3。在某些实施方案中，前述式中的任一个明确排除FAH-2和FAH-3。
在某些实施方案中，化合物为根据式XXXII的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体或其对映体的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，前述化合物中的任一个为基本上纯的S对映体。在某些实施方案中，前述化合物中的任一个为基本上纯的R对映体。
本文考虑的多种化合物包括表4中所示的化合物。
表1.本文考虑的化合物的示例性但非限制性实例。
关于这些化合物，也考虑了药学上可接受的盐、互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体及其对映体的药学上可接受的盐。另外，考虑了这些化合物的基本上纯的S对映体或基本上纯的R对映体。
多种示例性但非限制性乙内酰脲还在图1和图2中示出。在某些实施方案中，考虑了药学上可接受的盐、互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体及对映体的药学上可接受的盐。
关于图1中的某些分子，不受特定理论的约束，据信，具有甲基和OCHF2的B环通过3,4取代而显示出增强的效力。据信，这种类型的取代模式与BACE翼片的Trp-76相互作用，从而破坏翼片的Tyr-71与Trp-76的相互作用并将Tyr-71翻到左边，使得其可与A环的二氟基团相互作用(另参见图3)。
在某些实施方案中，化合物为基本上纯的"S"对映体。在某些实施方案中，化合物为基本上纯的"R"对映体。在某些实施方案中，化合物结合到APP和/或结合到酶BACE和/或结合到APP/BACE复合物。
制备诸如本文所述的乙内酰脲的方法是本领域技术人员已知的。通常，在一种方法中，相关的乙内酰脲(如，二氟乙内酰脲)将将通过以下方式制得：将3,4-二氟苯甲醛转化成二酮并与尿素缩合，得到如实施例1中所述的乙内酰脲。
合成FAH-1、FAH-2、FAH-3、FAH-4、FAH-5、FAH-17、FAH-17HCl盐、FAH-22、FAH-23、FAH-27和FAH-28(参见表4)的示例性方案在实例1-11中提供。本文所述的其它化合物的合成是本文所提供的合成路线的简单变化。
各种活性剂和合成方案旨在为示例性而非限制性的。使用本文所提供的教导，本领域的技术人员可以合成并鉴定许多其它化合物(如，乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)。
上述某些APP选择性BACE抑制剂的示例性活性在表5中示出。
表5.本文所述的某些APP选择性BACE抑制剂的示例性活性。
药物制剂。
在某些实施方案中，将本文所述的一种或多种活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)施用给有需要的哺乳动物，例如施用给处于特征为淀粉样蛋白前体蛋白加工异常的病变的风险中或患有所述病变的哺乳动物，处于MCI进展到阿尔茨海默氏病的风险中的哺乳动物等等。在某些实施方案中，施用活性剂以防止或延迟前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展，和/或促进非淀粉样途径对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工。
在某些实施方案中，将本文所述的一种或多种活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)施用给有需要的哺乳动物，例如，在除了阿尔茨海默氏病之外的MCI的情况下处于特征为淀粉样蛋白前体蛋白加工异常的病变的风险中或患有所述病变的哺乳动物。示例性病症包括但不限于患有以下疾病的患者的AD类症状：唐氏综合征、青光眼、黄斑变性(如，年龄相关性黄斑变性(AMD)、嗅觉损害。在II型糖尿病(包括与淀粉样病变相关的糖尿病)的治疗中、神经变性疾病诸如瘙痒病、牛海绵状脑病(如，BSE)、外伤性脑损伤("TBI")、克雅二氏病等、II型糖尿病。考虑了特征为淀粉样蛋白形成/沉积的其它病症。此类病症包括但不限于亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's Disease)、甲状腺髓样癌、心律失常、孤立性心房淀粉样变性、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、主动脉夹层淀粉样蛋白(aortic medial amyloid)、泌乳素瘤、家族性淀粉样蛋白多神经病、遗传性非神经性全身性淀粉样变性、透析相关淀粉样变性、芬兰型淀粉样变性、格子状角膜营养不良、大脑淀粉样血管病(如，冰岛型)、全身性AL淀粉样变性、散发性包涵体肌炎、脑血管性痴呆等。
活性剂(如，本文所述的乙内酰脲)可以"原本"形式，或如果需要，以盐、酯、酰胺、前药、衍生物等形式施用，前提条件是所述盐、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上合适，即，在本发明的方法中有效。可使用合成有机化学领域的技术人员已知的和(例如)由March(1992)Advanced Organic Chemistry；Reactions,Mechanisms and Structure,第4版,N.Y.Wiley-Interscience所描述的以及如上所述的标准程序来制备活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物。
例如，可制备本文所述的具有能够形成盐的官能团的任何物质的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是保留了母体化合物的活性并且不对其施用的受试者并在其施用环境下产生任何有害作用或不良反应的任何盐。
在多种实施方案中，药学上可接受的盐可衍生自有机或无机碱。盐可以是一价或多价离子。特别关注的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可由胺制备，特别是铵盐，诸如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、氨丁三醇和类似的分子形成。
将药物活性剂配制成盐、酯、酰胺、前药等的方法是本领域技术人员熟知的。例如，盐可通过游离碱使用通常涉及与合适的酸反应的常规方法而制备。通常，将药物的碱形式溶于极性有机溶剂，诸如甲醇或乙醇并向其中加入酸。所得的盐发生沉淀或可通过添加低极性溶剂而从溶液中析出。用于制备酸加成盐的合适的酸包括但不限于有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐可通过用合适的碱处理而再转化成游离碱。本文的活性剂的某些特别优选的酸加成盐包括卤化物盐，诸如可使用盐酸或氢溴酸制备。相反，可使用药学上可接受的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等，以相似的方式制备本发明的活性剂的碱性盐制品。特别优选的碱性盐包括碱金属盐，如钠盐和铜盐。
为制备碱性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比该药物的pKa低至少约2个pH单位。类似地，为制备酸性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比该药物的pKa高至少约2个pH单位。如此，抗衡离子使得溶液的pH水平低于达到盐平台(salt plateau)的pHmax，此时盐的溶解度超过游离酸或碱的溶解度。在活性药物成分(API)中以及酸或碱中的可电离基团的pKa单位的该一般化差异规则是为了在能量上有利于质子转移。当API和抗衡离子的pKa没有显著差异时，可形成固体复合物，但其在水性环境中可快速丧失比例(即，分解成药物和抗衡离子的各个实体)。
优选地，抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子。合适的阴离子盐形式包括但不限于：乙酸盐、苯甲酸盐、苄化盐、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐和二磷酸盐、水杨酸盐和双水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、戊酸盐等，而合适的阳离子盐形式包括但不限于：铝、苄星青霉素、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇、锌等。
酯的制备通常涉及活性剂分子结构内存在的羟基和/或羧基基团的官能化。在某些实施方案中，酯通常是游离醇基团的酰基取代衍生物，即，衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，并优选地为低级烷基。如果需要，可通过采用常规氢解或水解程序将酯再转化成游离酸。
还可以采用本领域技术人员已知的或相关文献描述的技术制备酰胺。例如，酰胺可从酯使用合适的胺反应物制备，或它们可从酸酐或酰氯通过与氨水或低级烷基胺反应而制备。
在多种实施方案中，本文鉴定的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)可用于肠胃外施用、外用、经口施用、经鼻施用(或者说是吸入)、直肠施用或局部施用(诸如通过气溶胶或透皮)以预防性和/或治疗性治疗本文所述的一种或多种病变/适应症(如，特征为过量的淀粉样蛋白斑块形成和/或沉积或不希望的淀粉样蛋白或前淀粉样蛋白加工的病变)。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂也可与药学上可接受的载体(赋形剂)组合以形成药理学组合物。药学上可接受的载体可含有一种或多种生理上可接受的化合物，所述化合物起到例如稳定组合物或增加或降低活性剂吸收的作用。生理上可接受的化合物可包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质，保护和摄取增强剂诸如脂质，降低活性剂的清除或水解的组合物，或赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。
其它生理上可接受的化合物，特别是在片剂、胶囊剂、软明胶胶囊等制备中使用的化合物，包括但不限于粘合剂、稀释剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、悬浮剂等。
在某些实施方案中，为制造口服剂型(如，片剂)，将例如赋形剂(如，乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇等)、任选的崩解剂(如，碳酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等)、粘合剂(如，α-淀粉、阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、环糊精等)和任选的润滑剂(如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)添加到一种或多种活性组分(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)中并将所得的组合物进行压缩。必要时，例如使用用于掩蔽味道或用于肠溶或缓释的已知方法对压缩产品进行包衣。合适的包衣材料包括但不限于乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧乙烯二醇(yethylene glycol)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和Eudragit(Rohm&Haas,Germany；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
其它生理上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别可用于防止微生物的生长或作用的防腐剂。多种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。本领域的技术人员将认识到药学上可接受的载体(包括生理上可接受的化合物)的选择取决于例如活性剂的施用途径和活性剂的特定理化特性。
在某些实施方案中，赋形剂为无菌的并且通常不含不需要的物质。这些组合物可通过常规的、熟知的灭菌技术灭菌。对于多种口服剂型赋形剂，诸如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
取决于施用方法，药物组合物可以多种单位剂型施用。合适的单位剂型包括但不限于粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、贴剂、鼻喷雾剂、注射剂、可植入的缓释制剂、粘膜贴膜、局部涂剂、脂质复合物等。
包含本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的药学组合物可借助常规混合、溶解、制粒、包糖衣、磨细、乳化、囊化、包埋或冻干方法制造。可使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进将活性剂加工成可在药学上使用的制剂的助剂以常规方式配制药物组合物。恰当的制剂取决于所选的施用途径。
在某些实施方案中，配制本文所述的活性剂以供经口施用。对于经口施用，可通过将活性剂与适于本领域熟知的经口递送的药学上可接受的载体组合而容易地配制合适的制剂。此类载体使得本文所述的活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、囊片、锭剂(lizenge)、软明胶胶囊、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮剂等以供待治疗患者的经口摄入。对于比如粉剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂，合适的赋形剂可包括填充剂，诸如糖(如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇)、纤维素制备物(如，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠)、合成聚合物(如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、制粒剂；和粘结剂。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。如果需要，可以使用标准技术对固体剂型包糖衣或包肠溶衣。包有肠溶衣的粒子的制备在例如美国专利No.4,786,505和4,853,230中有所公开。
对于通过吸入而施用，用合适的推进剂(如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压的包或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式方便地递送活性剂。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供阀门来递送计量的量而决定。可配制含有化合物和合适粉末基料(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒。
在多种实施方案中，可将活性剂配制成直肠或阴道组合物，诸如，例如含有常规的栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。配制供直肠或阴道递送的活性剂的方法是本领域的技术人员熟知的(参见例如Allen(2007)Suppositories,Pharmaceutical Press)并通常涉及将活性剂与合适的基质(如，亲水性(PEG)，亲脂性材料诸如可可脂或Witepsol W45，两亲性材料诸如Suppocire AP和聚乙二醇化甘油酯等)组合。针对所需的熔化/递送特性来选定和配混基质。
对于局部施用，可将本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)配制成本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮剂等。
在某些实施方案中，根据本领域技术人员熟知的标准方法配制本文所述的活性剂以供全身性施用(如，作为注射剂)。全身性制剂包括但不限于设计用于通过注射(如，皮下、静脉内、肌内、囊内或腹膜内注射)而施用的那些，以及设计用于透皮、透粘膜口含或肺部施用的那些。对于注射，可以水溶液优选地在生理上相容的缓冲液诸如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中和/或以某些乳液制剂配制本文所述的活性剂。溶液可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。在某些实施方案中，活性成分可以粉剂的形式提供，用于在使用前通过适当的媒介物(例如无菌无热原的水)配制。对于透粘膜施用和/或对于通过血/脑屏障，可在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的。可注射的制剂和可吸入的制剂通常作为无菌的或基本上无菌的制剂提供。
除了先前描述的制剂外，还可以将活性剂配制成贮库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射而施用。因此，例如，活性剂可通过合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂而配制，或配制为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。
在某些实施方案中，也可使用常规的透皮药物递送系统(即透皮"贴剂")将本文所述的活性剂递送通过皮肤，其中活性剂通常包含在层合结构中，所述层合结构作为待固定到皮肤的药物递送装置。在此类结构中，药物组合物通常包含在上部背衬层下面的层或"贮库"中。将认识到，在该环境中的术语"贮库"是指一定量的最终可用于递送到皮肤表面的"活性成分"。因此，例如，"贮库"可以包括在贴剂背衬层上的粘合剂中或在本领域技术人员已知的任何多种不同的基体制剂中的活性成分。贴剂可以包括单一贮库，或其可以包括多个贮库。
在一个示例性实施方案中，贮库包括在药物递送期间用来将系统固定到皮肤的药学上可接受的接触型粘合材料的聚合物基体。合适的皮肤接触型粘合材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有药物的贮库和皮肤接触型粘合剂以单独且不同的层存在，而粘合剂在贮库的下面，在这种情况下，所述贮库可以为如上所述的聚合物基体，或其可以为液体或水凝胶贮库，或可以呈一些其它形式。在这些层合物中的背衬层(其用作装置的上表面)优选地充当"贴剂"的主要结构元件并为装置提供很大程度的柔性。选择用于背衬层的材料优选地对活性剂和所存在的任何其它材料基本上不可渗透。
或者，可采用其它药物递送系统。例如，脂质体、乳液和微乳液/纳米乳是可用于保护和递送药物活性化合物的递送媒介物的熟知实例。虽然通常要以较高的毒性为代价，但也可采用诸如二甲基亚砜的某些有机溶剂。
在某些实施方案中，将本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)配制成纳米乳。纳米乳包括但不限于水包油(O/W)纳米乳和油包水(W/O)纳米乳。纳米乳可被定义为平均液滴直径在约20至约1000nm范围内的乳液。通常，平均液滴大小在约20nm或50nm与约500nm之间。术语亚微米乳液(SME)和细乳液被用作同义词。
示例性水包油(O/W)纳米乳包括但不限于：表面活性剂胶束--由小分子表面活性剂或洗涤剂构成的胶束(如，SDS/PBS/2-丙醇)；聚合物胶束--由聚合物、共聚物或嵌段共聚物表面活性剂构成的胶束(如，Pluronic L64/PBS/2-丙醇)；共混的胶束--其中存在不止一种表面活性剂组分或其中液相之一(通常为醇或脂肪酸化合物)参与胶束形成的胶束(如，辛酸/PBS/EtOH)；整体胶束--其中活性剂用作辅助性表面活性剂从而形成胶束的整体部分的共混胶束；以及皮克林(Pickering)(固相)乳液--其中活性剂与固体纳米粒子的外部缔合的乳液(如，聚苯乙烯纳米粒子/PBS/无油相)。
示例性油包水(W/O)纳米乳包括但不限于：表面活性剂胶束--由小分子表面活性剂或洗涤剂构成的胶束(如，磺基琥珀酸二辛酯/PBS/2-丙醇、肉豆蔻酸异丙酯/PBS/2-丙醇等)；聚合物胶束--由聚合物、共聚物或嵌段共聚物表面活性剂组成的胶束(如，L121/PBS/2-丙醇)；共混的胶束--其中存在不止一种表面活性剂组分或其中液相之一(通常为醇或脂肪酸化合物)参与胶束形成的胶束(如，癸酸/辛酸甘油二酯/PBS/EtOH)；整体胶束--其中活性剂用作辅助性表面活性剂从而形成胶束的整体部分的共混胶束(如，活性剂/PBS/聚丙二醇)；和皮克林(固相)乳液--其中活性剂与固体纳米粒子的外部缔合的乳液(如，壳聚糖纳米粒子/无水相/矿物油)。
如上所指出的那样，在某些实施方案中，纳米乳包含一种或多种表面活性剂或洗涤剂。在一些实施方案中，表面活性剂为非阴离子洗涤剂(如，聚山梨醇酯表面活性剂、聚氧乙烯醚等)。可用于本发明的表面活性剂包括但不限于诸如和家族化合物的表面活性剂。
在某些实施方案中，乳液还包含含有一个或多个阳离子卤素的化合物，包括但不限于西吡氯铵。在另外的实施方案中，组合物还包含增强组合物与微生物的相互作用的一种或多种化合物("相互作用增强剂")(如，缓冲液中的螯合剂，比如乙二胺四乙酸或亚乙基双(氧乙烯次氮基)四乙酸。
在一些实施方案中，纳米乳还包含乳化剂以帮助乳液的形成。乳化剂包括在油/水界面聚集以形成一种连续的膜的化合物，所述膜防止两个相邻的液滴之间直接接触。本发明的某些实施方案以可以容易地用水稀释到所需浓度而不会损害它们的抗病原性质的水包油乳液组合物为特征。
除了分散在水相中的分离的油滴之外，某些水包油乳液还可包含其它脂质结构，诸如小的脂囊泡(如，通常由若干基本上同心的通过水相层而彼此分开的脂质双层构成的脂质球)、胶束(如，50-200个分子的小簇形式的两亲分子，这50-200个分子的排列使得极性头基向外朝向水相而非极性尾部远离水相向内隐蔽)或层状相(其中每个粒子由通过水薄膜而分开的平行两亲性双层组成的脂质分散体)。
因驱动非极性残基(如，长烃链)远离水的疏水作用力而形成这些脂质结构。以上脂质制剂通常可被称为表面活性剂脂质制剂(SLP)。SLP对粘膜具有极低的毒性并据信在小肠内代谢(参见例如Hamouda等,(1998)J.Infect.Disease 180:1939)。
在某些实施方案中，乳液包含分布在水相中的不连续油相，第一组分包含醇和/或甘油，而第二组分包含表面活性剂或含卤素的化合物。水相可包含任何类型的水相，包括但不限于水(如，去离子水、蒸馏水、自来水)和溶液(如，磷酸盐缓冲盐溶液或其它缓冲体系)。油相可包含任何类型的油，包括但不限于植物油(如，大豆油、鳄梨油、亚麻油、椰子油、棉籽油、角鲨烯油、橄榄油、芥花油、玉米油、油菜籽油、红花油和向日葵油)、动物油(如，鱼油)、风味油、水不溶性维生素、矿物油和机油。在某些实施方案中，油相包含30-90体积％的水包油乳液(即，构成最终乳液的总体积的30-90％)，更优选50-80％。无需将制剂限于特定的表面活性剂，然而，在某些实施方案中，表面活性剂为聚山梨醇酯表面活性剂(如，TWEENTWEENTWEEN和TWEEN)、苯氧基聚乙氧基乙醇(如，X-100、X-301、X-165、X-102和X-200，以及)或十二烷基硫酸钠等。
在某些实施方案中，存在含卤素的组分。取决于含卤素的化合物的性质，在一些实施方案中，含卤素的化合物包括氯化物盐(如，NaCl、KCl等)、十六烷基卤化吡啶、十六烷基三甲基卤化铵、十六烷基二甲基乙基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基三丁基卤化鏻、十二烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、西吡氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基溴化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化鏻、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基二甲基溴化铵等
在某些实施方案中，乳液包含季铵化合物。季铵化合物包括但不限于：N-烷基二甲基苄基铵糖精盐,1,3,5-三嗪-1,3,5(2H,4H,6H)-三乙醇；1-癸铵，N-癸基-N,N-二甲基-,氯化物(或)二癸基二甲基氯化铵；2-(2-(对-(二异丁基)甲苯氧基)乙氧基)乙基二甲基苄基氯化铵；2-(2-(对-(二异丁基)苯氧基)乙氧基)乙基二甲基苄基氯化铵；烷基1或3苄基-1-(2-羟乙基)-2-氯化咪唑鎓；烷基双(2-羟乙基)苄基氯化铵；烷基二甲基苄基氯化铵；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(100％C12)；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(50％C14,40％C12,10％C16)；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(55％C14,23％C12,20％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵；烷基二甲基苄基氯化铵(100％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(100％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(41％C14,28％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(47％C12,18％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(55％C16,20％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(58％C14,28％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(60％C14,25％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(61％C11,23％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(61％C12,23％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(65％C12,25％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(67％C12,24％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(67％C12,25％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(90％C14,5％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(93％C14,4％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(95％C16,5％C18)；烷基二甲基苄基氯化铵(和)二癸基二甲基氯化铵；烷基二甲基苄基氯化铵(如，在脂肪酸中)；烷基二甲基苄基氯化铵(C12-C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(C12-C18)；烷基二甲基苄基和二烷基二甲基氯化铵；烷基二甲基二甲基苄基氯化铵；烷基二甲基乙基溴化铵(90％C14,5％C16,5％C12)；烷基二甲基乙基溴化铵(如，在大豆的脂肪酸中的混合的烷基和烯基基团)；烷基二甲基乙基节基氯化铵；烷基二甲基乙基苄基氯化铵(60％C14)；烷基二甲基异丙基苄基氯化铵(50％C12,30％C14,17％C16,3％C18)；烷基三甲基氯化铵(58％C18,40％C16,1％C14,1％C12)；烷基三甲基氯化铵(90％C18,10％C16)；烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵(C12-18)；二-(C8-10)-烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基甲基苄基氯化铵；二癸基二甲基氯化铵；二异癸基二甲基氯化铵；二辛基二甲基氯化铵；十二烷基双(2-羟乙基)辛基氢氯化铵；十二烷基二甲基苄基氯化铵；十二烷基氨甲酰基甲基二甲基苄基氯化铵；十七烷基羟乙基氯化咪唑鎓；六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-s-三嗪；肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵(和)Quat RNIUM 14；N,N-二甲基-2-羟基丙基氯化铵聚合物；正烷基二甲基苄基氯化铵；正烷基二甲基乙基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物；辛基癸基二甲基氯化铵；辛基十二烷基二甲基氯化铵；辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵；氧二亚乙基双(烷基二甲基氯化铵)；季铵化合物，二椰油烷基二甲基氯化物；三甲氧基硅基丙基二甲基十八烷基氯化铵；三甲氧基硅基季铵盐，三甲基十二烷基苄基氯化铵；正十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵；正十六烷基二甲基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基乙基苄基氯化铵；和正十八烷基二甲基苄基氯化铵。
纳米乳制剂和制备此类制剂的方法是本领域技术人员熟知的并在例如美国专利No:7,476,393、7,468,402、7,314,624、6,998,426、6,902,737、6,689,371、6,541,018、6,464,990、6,461,625、6,419,946、6,413,527、6,375,960、6,335,022、6,274,150、6,120,778、6,039,936、5,925,341、5,753,241、5,698,219和5,152,923中以及在Fanun等(2009)Microemulsions:Properties and Applications(Surfactant Science),CRCPress,Boca Ratan Fl中有所描述。
在某些实施方案中，可将本文所述的一种或多种活性剂作为例如在准备进行稀释的储存容器(如，以预先测量的体积)中或在准备添加一定体积的水、醇、过氧化氢或其它稀释剂的可溶性胶囊中的"浓缩液"而提供。
缓释(持续释放)制剂。
在某些实施方案中，考虑了本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的"缓释"制剂。在多种实施方案中，设计此类缓释制剂以避免静脉注射剂型和常规即释口服剂型的高峰值血浆水平。
示例性持续释放制剂包括例如含有治疗剂的固体聚合物的半渗透基体。已确立了持续释放材料的多种用途，并且这些用途是本领域技术人员熟知的。持续释放胶囊取决于其化学性质可在几周直至超过100天释放化合物。取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可采用另外的稳定化策略。
在某些实施方案中，此类"缓释"制剂利用粘膜并可独立地控制片剂崩解(或溶蚀)和/或药物随着时间推移从片剂的溶出和释放以提供更安全的递送特性。在某些实施方案中，本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的口服制剂提供单独的、重复的剂量，该剂量包括在确定量的时间内递送确定量的活性剂。
一种示例性缓释制剂为基本上均匀的组合物，该组合物包含约0.01％至约99％w/w、或约0.1％至约95％、或约0.1％、或约1％、或约2％、或约5％、或约10％、或约15％、或约20％至约80％、或至约90％、或至约95％、或至约97％、或至约98％、或至约99％1的活性成分(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)和一种或多种粘膜粘合剂(在本文也称为"生物粘合剂")，该粘膜粘合剂提供与受试者(患者)的目标粘膜的粘附并且还可以包含以下物质中的一种或多种：在单一片剂中提供赋形剂粘合的一种或多种粘合剂；一种或多种形成水凝胶的赋形剂；一种或多种膨胀剂；一种或多种润滑剂；一种或多种助流剂；一种或多种增溶剂；一种或多种表面活性剂；一种或多种矫味剂；一种或多种崩解剂；一种或多种缓冲赋形剂；一种或多种包衣剂；一种或多种控释调节剂；和一种或多种调节和控制药物的溶出或崩解时间和动力学或避免活性药物降解的其它赋形剂和因子。
在多种实施方案中，用于口腔粘膜递送的持续释放药物剂型可以为固体或非固体的。在一个示例性实施方案中，剂型是在与唾液接触之后变成水凝胶的固体。
合适的赋形剂包括但不限于添加到需要生产商品的制剂中的物质并且可包括但不限于：膨胀剂、粘合剂、表面活性剂、生物粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、增溶剂、助流剂和影响溶出或崩解时间的添加剂或因子。合适的赋形剂不限于以上那些，并且用于口服制剂的其它合适的无毒药学上可接受的载体可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,1985。
在某些实施方案中，本文所述的用于口腔透粘膜药物递送的活性剂的缓释制剂包含至少一种生物粘合(粘膜粘合)剂或若干生物粘合剂的混合物以促进药物递送期间与口腔粘膜的粘附。此外，当润湿剂型时，生物粘合剂还可以有效控制剂型溶蚀时间和/或药物随着时间推移的溶出动力学。此类粘膜粘合药物递送系统是非常有益的，因为它们可延长药物在吸收位点的停留时间并增加药物的生物利用率。形成水凝胶的粘膜粘合聚合物通常为亲水的且可溶胀的，含有许多有利于粘附的形成氢键的基团，像羟基、羧基或胺。当以干燥形式使用时，它们从粘膜表面吸收水分并溶胀，从而导致通过氢键、静电、疏水或范德华力相互作用发生聚合物/粘液相互作用。
示例性合适的粘膜粘合或生物粘合材料包括但不限于天然的、合成的或生物聚合物、脂质、磷脂等。天然的和/或合成的聚合物的实例包括纤维素衍生物(诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、天然树胶(诸如瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、胶体硅酸镁铝(veegum)等)、聚丙烯酸酯(诸如聚卡波菲等)、藻酸盐、含有硫醇基的聚合物、聚氧乙烯(yethylene)、所有分子量(优选地任何化学性质的、直链或支链的1000与40,000Da之间的)的聚乙二醇(PEG)、所有分子量的(优选地任何来源的1000与40,000Da之间的)葡聚糖、嵌段共聚物诸如通过乳酸和乙醇酸的组合制备的那些(多种粘度、分子量和乳酸/醇酸比率的PLA、PGA、PLGA)、任何数量和组合的重复单元的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物(诸如 或嵌段共聚物)、以上共聚物的物理或化学连接单元的混合物的组合(例如PEG-PLA或PEG-PLGA共聚物)。优选地，生物粘合赋形剂选自：聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸聚合物诸如(诸如71G、934P、971P、974P等)和聚卡波菲(诸如AA-1、CA-1、CA-2等)、纤维素及其衍生物并且最优选为聚乙二醇、卡波普和/或纤维素衍生物或其组合。
在某些实施方案中，粘膜粘合/生物粘合赋形剂通常以1-50％w/w、优选1-40％w/w或最优选5-30％w/w存在。特定的制剂可以含有一种或多种任意组合的不同的生物粘合剂。
在某些实施方案中，用于口腔透粘膜药物递送的制剂还包含一种粘合剂或两种或更多种粘合剂的混合物，该粘合剂有利于将赋形剂粘合成单一剂型。示例性粘合剂包括选自以下的粘合剂：纤维素衍生物(诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、聚丙烯酸酯(诸如聚卡波菲等)、(所有等级)、任何分子量或等级、经辐射或非辐射的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、等。在某些实施方案中，粘合剂通常以0.5-60％w/w，优选1-30％w/w并且最优选1.5-15％w/w存在。
在某些实施方案中，制剂还包含至少一种形成水凝胶的赋形剂。示例性形成水凝胶的赋形剂包括但不限于选自以下的那些：聚乙二醇和具有乙二醇主链的其它聚合物，无论是均聚物还是交联的杂聚物；使用乙二醇单元的嵌段共聚物，诸如聚氧乙烯均聚物(诸如N10/MW＝100,000、-80/MW＝200,000、1105/MW＝900,000、-301/MW＝4,000,000、-303/MW＝7,000,000、WSR-N-60K，其全部为Union Carbide的商标名)；所有分子量和等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(诸如90SH50000、90SH30000，其全部为Shin-Etsu Chemical公司的商标名)；泊洛沙姆(诸如F-68、F-127、F-105等，全部为BASF Chemicals的商标名)；聚乙二醇(PEG，诸如PEG-1500、PEG-3500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-12000、PEG-20,000等)；天然树胶(黄原胶、刺槐豆胶等)和纤维素衍生物(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)；游离的或交联的及其组合的基于聚丙烯酸的聚合物；可生物降解的聚合物，诸如聚乳酸、聚乙醇酸及其任意组合，无论是物理共混物还是交联的。在某些实施方案中，水凝胶组分可以为交联的。形成水凝胶的赋形剂通常以0.1-70％w/w，优选1-50％w/w或最优选1-30％w/w存在。
在某些实施方案中，制剂还可以包含至少一种控释调节剂，该调节剂为这样的物质：在剂型水合时将优先粘附到药物分子并因此降低其从口服剂型扩散的速率。此类赋形剂还可以降低制剂的水吸收速率，并因此使得能够实现药物从片剂更长时间的溶出和释放。一般来讲，所选的赋形剂为亲脂性的并且能够自然复合到疏水性或亲脂性药物。释放调节剂和药物的缔合程度可通过改变制剂中调节剂/药物比率而改变。此外，此类相互作用可以通过制造过程中释放调节剂与活性药物的适当组合而适当地增强。或者，控释调节剂可以是合成的带电聚合物或具有正或负净电荷的生物聚合物，其能够经由静电相互作用结合到活性物质，从而调节其通过片剂的扩散和/或其通过粘膜表面的渗透动力学。类似于上文提及的其它化合物，此类相互作用是可逆的并且不涉及与活性物质的永久化学键。在某些实施方案中，控释调节剂通常可以按0-80％w/w，优选1-20％w/w，最优选1-10％w/w存在。
在多种实施方案中，缓释制剂还可以包含开发口服剂型所需的其它常规组分，这些组分是本领域技术人员熟知的。这些组分可以包括一种或多种膨胀剂(诸如乳糖USP、Starch 1500、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或其它非还原糖；微晶纤维素(如，)、磷酸氢钙、蔗糖及其混合物)、至少一种增溶剂(诸如环糊精、pH调节剂、盐和缓冲剂、表面活性剂、脂肪酸、磷脂、脂肪酸金属等)、金属盐和缓冲有机物(诸如乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等)或无机物(磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、氯化物等)、金属诸如钠、钾、钙、镁等的盐)、至少一种润滑剂(诸如硬脂酸和诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙等二价阳离子、滑石、单硬脂酸甘油酯等)、一种或多种助流剂(诸如胶态二氧化硅、沉淀法二氧化硅、热解法氧化硅(M-5P、Cabot Corporation的商标)、stearowet和sterotex、二氧化硅(诸如和二氧化硅-Grace Davison Products的商标，Aerosil-Degussa Pharma的商标)、高级脂肪酸、其金属盐、氢化植物油等)、矫味剂或甜味剂和着色剂(诸如阿斯巴甜、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、其它人工甜味剂；氧化铁和FD&C色淀)、帮助稳定药物物质以免化学或物理降解的添加剂(诸如抗氧化剂、抗水解剂、聚集阻滞剂等。抗氧化剂可以包括ΒΗΤ、BHA、维生素、柠檬酸、EDTA、硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、表面活性剂、氨基酸(诸如精氨酸、甘氨酸、组氨酸、甲硫氨酸盐)、pH调节剂、螯合剂和干燥形式或溶液形式的缓冲剂)、可影响片剂崩解动力学和药物从片剂的释放并因此影响药代动力学的一种或多种赋形剂(崩解剂诸如本领域技术人员已知的那些并且可以选自淀粉、羧甲基纤维素型或交联的聚乙烯吡咯烷酮(诸如交联聚维酮、PVP-XL)、海藻酸盐、基于纤维素的崩解剂(诸如纯化的纤维素、甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)和羧甲基纤维素)、纤维素的低取代羟丙基醚、微晶纤维素(诸如)、离子交换树脂(诸如IPR 88)、树胶(诸如琼脂、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、甲壳质和壳聚糖、思密达(smecta)、结冷胶、卵叶车前果壳(isapghula husk)、波拉克林钾(Tulsion 339)、气体析出崩解剂(诸如柠檬酸和酒石酸连同碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钙)、羟基乙酸淀粉钠(诸如和)、淀粉DC等、至少一种可用于延长药物释放的任何类型的可生物降解聚合物。范例性聚合物组合物包括但不限于：乳酸和乙醇酸的聚酸酐和共聚物、聚(外消旋-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚原酸酯、蛋白质和多糖。
在某些实施方案中，可对活性剂进行化学修饰以显著改变血浆中的药代动力学。这可以例如通过与聚(乙二醇)(PEG)缀合(包括位点特异性聚乙二醇化)而实现。聚乙二醇化可以通过优化药代动力学、降低免疫原性和给药频率来改善药物性能。
还提供制备本文所述的用于GI或口腔透粘膜递送的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的制剂的方法。一种方法包括粉磨、干粉混合和经由直接压缩法来压片的步骤。或者，可以使用湿法制粒方法。此类方法(诸如高剪切制粒方法)涉及在混合器中混合活性成分和可能的一些赋形剂。粘合剂可以是以干混状态添加的或在用于制粒的流体中溶解的赋形剂中的一种。将制粒溶液或悬浮液加到混合器中的干粉中并混合直至实现所需的特性。这通常产生颗粒，其将具有用于产生具有足够的溶出时间、含量均匀度和其它物理特性的剂型的合适特性。在湿法制粒步骤之后，通常将产物干燥和/或接着在干燥之后进行研磨以得到大百分比的在所需大小范围内的产物。有时，在使用诸如摇摆式制粒机或磨机的装置通过湿法改变大小之后对产物进行干燥。然后可首先通过用筛分装置过筛然后研磨过大的粒子来处理干燥的粒料以得到可接受的大小范围。
另外，可以通过替代制粒方法制造制剂，所有这些方法都是本领域技术人员已知的，诸如喷雾流化床制粒、挤出和滚圆或流化床旋转制粒。
另外，本文所述的活性剂的片剂剂型可以通过将如上所述而制造的素片用本领域已知的合适的包衣剂进行包衣来制备。此类包衣剂是为了避免活性片芯受到损坏(磨损、破损、产尘)，受到运输和储存期间片芯被暴露的影响(大气湿度、温度波动)，并且自然而然地也可以使这些薄膜衣着色。薄膜衣对水蒸气的密封效果由水蒸气渗透率表示。包衣可以通过以下可用方法中的一种进行，诸如沃斯特包衣(Wurster coating)、干燥包衣、薄膜包衣、流化床包衣、锅包衣等。典型的包衣材料包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物(PVA/PEG)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(所有等级和分子量的HPMC)、角叉菜胶、虫胶等。
在某些实施方案中，可将包含本文所述的活性剂的片芯用生物粘合剂和/或耐pH材料包衣，以使得诸如以上定义的那些材料能够改善片剂在舌下腔中的生物粘附。
在某些实施方案中，将本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)配制成包合物。虽然不限于环糊精包合物，但是应当注意，环糊精是最常用于形成药物包合物的试剂。环糊精(CD)是葡萄糖的环状低聚物，其通常含有通过α-1,4键合连接的6个、7个或8个葡萄糖单体。这些低聚物通常分别被称为α-CD、β-CD和γ-CD。含有高达12个葡萄糖单体的高级低聚物是已知的，并且考虑了用于本文所述的制剂。还考虑了官能化环糊精包合物。示例性但非限制性的官能化环糊精包括但不限于：羟基丁烯基环糊精的磺酸盐、磺酸盐和亚磺酸盐、或二磺酸盐；环糊精的混合醚的磺酸盐、磺酸盐和亚磺酸盐、或二磺酸盐，其中醚取代基中的至少一个为羟基丁烯基环糊精。示例性的环糊精包括多糖醚和烷基多糖苷醚，所述多糖醚包含至少一个2-羟基丁烯基取代基，其中所述至少一个羟基丁烯基取代基为磺化的和亚磺酸化的或二磺酸化的，所述烷基多糖苷醚包含至少一个2-羟基丁烯基取代基，其中所述至少一个羟基丁烯基取代基为磺化的和亚磺酸化的或二磺酸化的。在多种实施方案中，考虑了在磺化的羟基丁烯基环糊精与本文所述的一种或多种活性剂之间形成的包合物。制备环糊精和环糊精包合物的方法见于例如美国专利公布No:2004/0054164和其中引用的参考文献以及美国专利公布No:2011/0218173和其中引用的参考文献。
药代动力学(PK)和制剂属性
本文所述的延长(控制)释放口服(GI或透粘膜)制剂的优点在于：它们可以将靶向治疗窗内的血浆药物浓度保持比即释制剂(无论是固体剂型还是基于液体的剂型)更长的持续时间。针对此类常规的即释制剂通常观察到的高峰值血浆水平将通过经1至12小时或更长时间的长效药物释放而变钝。此外，将避免血浆水平的快速下降，因为在片剂的溶出时间长度期间，药物将不断地从口腔经过而进入血流中，从而提供具有更稳定的平台的血浆药代动力学。此外，由于血浆药物药代动力学中峰谷的下降(所述峰谷会危害治疗安全性)，本文所述的剂型可以通过使潜在的有害副作用降至最低而改善治疗安全性。
在多种实施方案中，通过利用粘膜并通过独立地控制片剂崩解(或溶蚀)和药物随着时间推移从片剂的溶出和释放来设计本文所述的活性剂的口腔透粘膜制剂以避免静脉注射剂型和常规即释口服剂型的高峰值血浆水平以提供更安全的递送特性。本文所述的口服制剂提供包含确定量活性剂的单独的、重复的剂量。
本文所述的生物粘合口腔透粘膜制剂的优点在于：它们表现出高度一致的生物利用率，并且可以将具有显著较低波动性的靶向治疗窗内的血浆药物浓度保持比目前可用的剂型(无论是固体剂型还是IV剂型)更长的持续时间。此外，血浆水平的快速下降得以避免，因为在片剂的溶出时间长度期间或更长的时间中，药物将不断地从口腔或GI道经过而进入血流中，从而提供具有与常规即释口服剂型相比延长的平台期的血浆药代动力学。此外，由于血浆药物药代动力学中峰谷的相对下降(所述峰谷会危害治疗安全性并为目前可用剂型的特点)，本文所述的剂型可以通过使潜在的有害副作用降至最低而改善治疗安全性。
在多种实施方案中，可设计本文所述的生物粘合制剂以操纵和控制本文所述的活性剂的药代动力学特性。因此，可调节所述制剂以实现"缓慢的"崩解时间(和溶蚀动力学特性)并减缓药物释放，且因此使得能够实现提供持续药物作用的极大延长的药代动力学特性。虽然可以设计此类制剂以仍能提供快速起效，但是它们主要旨在使得能够实现持续的药物PK和效果，同时保持片剂的其它性能属性，诸如生物粘附、作用的再现性、变钝的Cmax等。
本发明的生物粘合透粘膜制剂的性能和属性不依赖制造过程。本领域中许多常规的、明确的和已知的方法可用于制造本发明的制剂(诸如湿法和干法制粒、直接压片等)而不会影响剂型物化性质或体内性能。
在施用本发明的剂型之后，展示出本文所述活性剂的测得血浆水平的延长平台期的示例性数学比率为术语"最佳治疗靶向比率"或"OTTR"，其表示药物以治疗水平存在的平均时间，定义为药物血浆浓度保持在通过药物消除半衰期进行归一化的Cmax的50％以上的时间乘以用所关注的剂型获得的Cmax与在等效剂量的IV施用之后的归一化Cmax的比率。在某些实施方案中，OTTR可通过下式计算：
OTTR＝(CIV max/Cmax)x(剂量/剂量IV)(Cmax高于50％的时间)/(药物的末端IV消除半衰期)。
在某些实施方案中，OTTR大于约15、或大于约20、或大于约25、或大于约30、或大于约40、或大于约50。
施用
在某些实施方案中，将本文所述的一种或多种活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)施用给有需要的哺乳动物，例如，施用给处于特征为淀粉样蛋白前体蛋白加工异常的病变的风险中或患有所述病变的哺乳动物，处于MCI向阿尔茨海默氏病进展的风险中的哺乳动物等。在某些实施方案中，施用活性剂以防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展，和/或促进非淀粉样途径对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工。在某些实施方案中，施用一种或多种活性剂用于治疗早期、中期或晚期阿尔茨海默氏病，例如以降低疾病的严重性，和/或以改善疾病的一种或多种症状，和/或以减缓疾病的进展。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)可通过许多途径中的任一种施用。因此，例如，它们可经口施用、肠胃外施用、(静脉内(IV)施用、肌内(IM)施用、贮库-IM(depo-IM)、皮下(SQ)施用和贮库-SQ)、舌下施用、鼻内(吸入)施用、鞘内施用、透皮(如，经由透皮贴剂)施用、局部施用、离子电渗施用或直肠施用。通常选择有利于递送至脑(如，通过血脑屏障)的剂型。在这种环境下，应当注意，本文所述的化合物易于递送至脑。本领域技术人员已知的剂型适于化合物的递送。
在多种实施方案中，活性剂以足以在不存在对接受治疗的受试者不期望的副作用的情况下发挥在预防和/或治疗方面的有用作用的量/剂量方案施用。具体的量/剂量方案将根据个体的体重、性别、年龄和健康状况；特定化合物的制剂、生化性质、生物活性、生物利用率和副作用而变化。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量可以通过在针对所治疗的障碍已知的体外和体内模型系统中测试药剂而凭经验确定。治疗或预防有效剂量可以通过以下方式确定：首先施用低剂量，然后递增直至达到实现所需作用且具有极低或没有不希望的副作用的剂量。
在某些实施方案中，当经口施用时，本文所述的药剂有效防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展，和/或促进非淀粉样途径对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工，和/或治疗或防止AD的施用量在以下范围内：约0.1mg/天至约500mg/天或约1,000mg/天、或约0.1mg/天至约200mg/天，例如，约1mg/天至约100mg/天，例如，约5mg/天至约50mg/天。在一些实施方案中，向受试者以约0.05至约0.50mg/kg，例如，约0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.33mg/kg、0.50mg/kg的剂量施用化合物。应当理解，虽然患者可以以一个剂量开始，但是当患者病况变化时该剂量可以随着时间推移而变化(增加或降低，视情况而定)。取决于结果评估，可以使用更高的剂量。例如，在某些实施方案中，可以施用最高多达1000mg/天，如5mg/天、10mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂可经肠胃外施用，例如通过IV、IM、贮库-IM、SC或贮库-SC。在某些实施方案中，当经肠胃外施用时，可递送约0.5至约100mg/天，优选地约5至约50mg/天的治疗有效量。当将贮库制剂用于每月注射一次或每两周注射一次时，剂量在某些实施方案中可以为约0.5mg/天至约50mg/天，或约15mg至约1,500mg的每月剂量。部分由于患有阿尔茨海默氏病的患者的健忘，优选的是肠胃外剂型为贮库制剂。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂可经舌下施用。在一些实施方案中，当经舌下给予时，化合物和/或其类似物可以按上文针对IM施用所述的量每天给予一至四次。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂可经鼻内施用。当通过该途径给予时，适当的剂型为鼻喷雾或干粉，如本领域技术人员已知的。在某些实施方案中，用于鼻内施用的化合物和/或其类似物的剂量为上文针对IM施用所述的量。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂可经鞘内施用。当通过该途径给予时，适当的剂型可以为如本领域技术人员已知的肠胃外剂型。在某些实施方案中，用于囊内施用的化合物和/或其类似物的剂量为上文针对IM施用所述的量。
在某些实施方案中，本文所述的活性剂可局部施用。当通过该途径给予时，适当的剂型为乳膏、软膏或贴剂。当局部施用时，剂量为约1.0mg/天至约200mg/天。因为可通过贴剂递送的量是有限的，所以可以使用两个或更多个贴剂。贴剂的数量和大小并不重要，重要的是递送的化合物的治疗有效量，如本领域技术人员所已知。化合物可通过如本领域技术人员已知的栓剂经直肠施用。在某些实施方案中，当通过栓剂施用时，治疗有效量为约1.0mg至约500mg。
在多种实施方案中，本文所述的活性剂可通过如本领域技术人员已知的植入物施用。当通过植入施用化合物时，治疗有效量为上文针对贮库施用所述的量。
在多种实施方案中，可将其在本文所述的活性剂封装在多剂量或单剂量容器中。封装的药剂可以以药剂盒提供，药剂盒例如包括可以组装以供使用的组成部分。例如，冻干形式的活性剂和合适的稀释剂可以作为在使用前进行组合的单独组分提供。药剂盒可以包括活性剂和用于共施用第二治疗剂。活性剂和第二治疗剂可以作为单独的组成部分提供。药剂盒可以包括多个容器，每个容器容纳化合物的一个或多个单位剂量。容器优选地适合于所需的施用模式，包括但不限于用于经口施用的片剂、凝胶胶囊、缓释胶囊等；用于肠胃外施用的贮库产品、预装注射器、安瓿、小瓶等；以及用于局部施用的贴剂、药贴(medipad)、乳膏等，例如，如本文所述。
在多种实施方案中，可将剂型向受试者每天施用1次、2次、3次或4次。在某些实施方案中，优选的是将化合物每天施用三次或更少次，更优选地一次或两次。在某些实施方案中，优选的是药剂以口服剂型施用。
对本领域的技术人员应显而易见的是，确切的剂量和施用频率将取决于正治疗的特定病症，正治疗的病症的严重性，特定患者的年龄、体重、一般身体状况以及个体可能在采用的如本领域熟练的施用医师熟知的其它药物。
当本文关于在人类中的用途来描述组合物和方法时，它们也适于动物，如兽医用途。因此，本文考虑的某些生物体(受试者)包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、有蹄动物、兔类动物等。
上述制剂和施用方法旨在为示例性而非限制性的。应当认识到，使用本文所提供的教导，可容易地设计其它合适的制剂和施用模式。
联合疗法
在某些实施方案中，本文所述的活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)可与用于治疗或防止特征为脑中淀粉样蛋白沉积物的疾病(包括MCI和/或AD)的其它治疗剂或方法联合使用。因此，在某些实施方案中，考虑了包含本文所述的至少一种活性剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)连同至少一种另外的治疗剂和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，考虑了包括施用本文所述的至少一种活性剂连同至少一种另外的治疗剂的治疗或预防方法。
在某些实施方案中，另外的治疗剂的非限制性实例包括但不限于：双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物(参见例如USSN 13/213,960(美国专利公布No:US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布No:WO 2012/024616)，该专利针对其中所述的化合物通过引用并入本文)、托品醇酯和/或相关酯和/或其类似物(参见例如USSN61/514,381，该专利针对本文所述的化合物通过引用并入本文)、TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物(参见例如USSN61/525,076，该专利针对其中所述的化合物通过引用并入本文)、D2受体激动剂和α1-肾上腺素能受体拮抗剂，以及如在2012年11月20日提交的USSN 61/728,688中所述的和/或要求保护的APP-特异性BACE抑制剂(ASBI)，该专利针对本文所述的活性剂通过引用并入本文，所述的APP-特异性BACE抑制剂包括但不限于如该专利中所述或要求保护的高良姜精、高良姜精前药、芦丁、芦丁前药以及其它类黄酮和类黄酮前药。
另外的治疗剂的非限制性实例包括选自以下的药物：(a)可用于治疗阿尔茨海默氏病和/或可用于治疗阿尔茨海默氏病的一种或多种症状的药物，(b)可用于抑制合成Αβ的药物，和(c)可用于治疗神经变性疾病的药物。与本文所述的化合物(如，乙内酰脲)联合使用的另外的治疗剂的另外的非限制性实例包括可用于治疗、防止、延迟发作、改善与Aβ相关的任何病变和/或其症状的药物。与Αβ相关的病变的非限制性实例包括：阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的记忆丧失、与帕金森氏病相关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或唐氏综合征相关的注意力缺陷症状、痴呆、卒中、小胶质细胞瘤病和脑炎、早老性痴呆、老年痴呆、与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或唐氏综合征相关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损害、与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或唐氏综合征相关的嗅觉损害、β-淀粉样血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知损害("MCI")、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析并发症(从血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、瘙痒病、牛海绵状脑炎、外伤性脑损伤("TBI")和克雅二氏病，包括以有效抑制所述一种或多种病变的量向所述患者施用至少一种本文所述的化合物或其互变异构体或异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，此类另外的治疗剂包括但不限于：乙酰胆碱酯酶抑制剂(包括但不限于，如(-)-苯羟基丙氨酸对映体、他克林、伊匹达克林、加兰他敏、多奈哌齐、艾考哌齐、扎那哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、苯羟基丙氨酸、毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵、地美卡林(demarcarium)、腾喜龙、拉多替吉和恩其明)；NMDA受体拮抗剂(包括但不限于如美金刚)；毒蕈碱受体激动剂(包括但不限于如他沙利定、AF-102B、AF-267B(NGX-267))；烟碱受体激动剂(包括但不限于如异丙克兰(AZD-3480))；β-分泌酶抑制剂(包括但不限于如噻唑烷二酮，包括罗格列酮和吡格列酮)；γ-分泌酶抑制剂(包括但不限于如司马西特(LY-450139)、MK-0752、E-2012、BMS-708163、PF-3084014、贝格赛特(begacestat)(GSI-953)和NIC5-15)；Αβ聚集抑制剂(包括但不限于如氯碘羟喹(PBT1)、ΡΒΤ2、3-氨基-1-丙磺酸(高牛磺酸)、鲨肌醇(Scyllo-inositol)(亦称青蟹肌醇、AZD-103和ELND-005)、采用Αβ片段的被动免疫疗法(包括但不限于如巴皮纽阻单抗(Bapineuzemab))和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCg))；抗炎剂，诸如环氧合酶II抑制剂；抗氧化剂，诸如维生素E和银杏内酯；免疫学方法，比如采用Αβ肽的免疫或施用抗Αβ肽抗体；他汀类；以及直接或间接神经营养剂，诸如CerebrolysinTM、ΑΙΤ-082(Emilieu,2000,Arch.Neurol.57:454)、神经生长因子(Netrin)(Luorenco(2009)Cell Death Differ.,16:655-663)、神经生长因子模拟物、NGF、NGF模拟物、BDNF和未来的其它神经营养剂、促进神经形成的药剂(如，干细胞疗法)。可用于治疗或防止特征为脑中淀粉样蛋白沉积物的疾病(包括MCI和/或AD)的另外的药理剂例如在Mangialasche,等(2010)Lancet Neurol.,9:702-716中有所描述。
在某些实施方案中，与本文所述的化合物联合使用的另外的治疗剂的另外的非限制性实例包括：毒蕈碱拮抗剂(如，m1激动剂(诸如乙酰胆碱、氧化震颤素、卡巴胆碱或McNa343)，或m2拮抗剂胆碱酯酶抑制剂(如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂诸如多奈哌齐加兰他敏和利凡斯的明N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如，(盐酸美金刚)；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体抗炎剂；可减轻神经炎症的抗炎剂；抗淀粉样蛋白抗体(诸如巴皮纽阻单抗，Wyeth/Elan)；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂(如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；Tau聚集抑制剂(如，RAGE抑制剂(如，TTP 488(PF-4494700))；抗-Aβ疫苗；APP配体；上调胰岛素的药剂、降胆固醇药剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)和/或胆固醇吸收抑制剂(诸如依泽替米贝)，或HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合(比如)；贝特类(比如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；贝特类和降胆固醇药剂和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药剂的组合(如，(烟酸/辛伐他汀，可得自Abbott Laboratories,Inc.)；LXR激动剂；LRP模拟物；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂(如，PRX-03140(Epix Pharmaceuticals))；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可诱导Αβ流出的药剂，诸如凝溶胶蛋白；金属蛋白减弱化合物(如，PBT2)；和GPR3调节剂；以及抗组胺类，诸如迪姆朋(Dimebolin)(如，Pfizer)。
因此，某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为双硫仑和/或其类似物(参见例如USSN13/213,960(美国专利公布No:US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布No:WO 2012/024616))。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为和厚朴酚和/或其类似物(参见例如USSN13/213,960(美国专利公布No:US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布No:WO 2012/024616))。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为托烷司琼和/或其类似物(参见例如USSN13/213,960(美国专利公布No:US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布No:WO 2012/024616))。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为托烷司琼。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为硝甲西泮和/或其类似物(参见例如USSN13/213,960(美国专利公布No:US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布No:WO 2012/024616))。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为托品醇酯和/或相关酯(参见例如USSN61/514,381)。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物(参见例如USSN 61/525,076)。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为D2受体激动剂和/或α1-肾上腺素能受体拮抗剂。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为如在2012年11月20日提交的USSN 61/728,688中所述的和/或要求保护的ASBI，该专利针对本文所述的活性剂通过引用并入本文，所述ASBI包括但不限于如该专利中所述或要求保护的高良姜精、高良姜精前药、芦丁以及其它类黄酮。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为一种或多种胆碱酯酶抑制剂(如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为一种或多种毒蕈碱拮抗剂(如，m1激动剂或m2拮抗剂)。
某些实施方案提供包含有效量的一种或多种本文所述的乙内酰脲和另外的治疗剂的药物组合物，和/或包括施用一种或多种本文所述的乙内酰脲连同另外的治疗剂的治疗或预防方法，其中该制剂和/或方法中的治疗剂为一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂(比如，(.+-.)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的品牌获得)、N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂(比如，(盐酸美金刚))；抗淀粉样蛋白抗体(诸如巴皮纽阻单抗(bapineuzumab)，Wyeth/Elan)、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂以及除本文所述的乙内酰脲之外的β分泌酶抑制剂。
另外的适应症。
乙内酰脲在年龄相关性黄斑变性和青光眼中的用途。
虽然在多种实施方案中，考虑了APP-结合-BACE抑制剂(ABBI)(如，本文所述的多种乙内酰脲)用于防止或延迟前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的一种或多症状，或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展，和/或治疗阿尔茨海默氏病的用途，但也考虑了ABBI的其它用途。尤其是，在某些实施方案中，考虑了ABBI用于治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性和/或青光眼的用途。
不受特定理论的约束，据信，蛋白的异常胞外沉积可促成年龄相关性黄斑变性(AMD)发病和进展，在阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化中也是这种情况。在这两种病症中，蛋白沉积物含有许多共有的成分，诸如apoE、补体和Αβ肽。例如，在人AMD中，Αβ肽沉积与玻璃膜疣相关，在玻璃膜疣中该肽发生聚集并与激活的补体组分共定位(Anderson等(2004)Exp.Eye.Res.,78:243-256；Dentchev等(2003)Mol.Vis.,9:184-190；Johnson等(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:11830-11835.)。Luibl等(2006)J.Clin.Invest.,116:378-385使用特异性识别Aβ的低聚物形式的抗体证明了在人供体眼睛的玻璃膜疣、RPE下基底沉积物和RPE中存在可能有毒的淀粉样蛋白低聚物。这些Aβ低聚物在没有玻璃膜疣的对照年龄相仿供体眼睛中未检出。Isas等(2010)Invest.Ophthalmol Vis.Sci.,51:1304-1310还检测玻璃膜疣中的可溶性以及成熟的Aβ纤丝。总之，这些发现暗示Aβ处于AMD的发病机理中。此外，在AMD的鼠模型中，已在RPE下基底沉积物和新生血管病损中检出了Αβ肽(Ding等(2008)Vision Res.,48:339-345；Malek等(2005)Proc Natl Acad Sci USA,102:11900-11905)。在该模型中，进食高脂肪、富含胆固醇(HFC)食物的老年人APOE4定位替换小鼠(APOE4小鼠)(APOE4-HFC小鼠)表现出在干燥和润湿AMD中均观察到的形态学标志。这些标志包括厚的扩散的RPE下沉积物、含有脂质和蛋白的局灶性玻璃膜疣样沉积物、布鲁赫膜(Bruch'smembrane)增厚、与光感受器变性区域相对的RPE萎缩的斑状区，和CNV(Malek等(2005)Proc Natl Acad Sci USA,102:11900-11905)。据信，在AMD的APOE4-HFC小鼠模型中，Αβ蓄积引起在RPE/脉络膜水平上的损害并且之前已表明抗-Αβ40-特异性抗体的全身性施用可部分减弱在该模型中表现出的视觉功能减退(Ding等(2008)VisionRes.,48:339-345)。也已证明同时靶向Aβ40和Aβ42的抗Aβ免疫疗法阻断APOE4-HFC小鼠中的组织病理学变化并完全保护视觉功能(Ding等(2011)Proc.Nat'l.Acad.Sci.U.S.A.,108(28):E279-E287)。
不受特定理论的约束，据信，在眼中APP加工成Αβ通过BACE以及在视网膜和视网膜色素上皮(RPE)细胞层中的γ-分泌酶的活性而发生，并且sAPPα和Αβ被分泌进玻璃体液(参见例如Prakasam等(2008)J.Alzh.Dis.,20:1243-1253)。Aβ被进一步运输到眼房水中，在那里其可被容易地测量。
鉴于这些发现，据信，ABBI(如，本文所述的乙内酰脲)可用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或青光眼。因此，据信，可将ABBI施用给受试者以减缓或防止AMD(和/或青光眼)的出现，和/或减轻AMD的一种或多种症状，和/或减缓、停止或逆转疾病的进展。在多种实施方案中，为了这些目的，将一种或多种ABBI(如，本文所述的任何一种或多种活性剂)施用给受试者(如，人、非人哺乳动物)。如上所述，在多种实施方案中，经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用ABBI。
在某些实施方案中，直接施用给眼睛。因此例如，在某些实施方案中，可将药剂经由眼内注射等以滴眼剂的形式施用给眼睛。
通常以治疗和/或预防AMD或青光眼的有效量施用ABBI，其中有效量将因施用模式而变化。在某些实施方案中，有效量是足以减轻哺乳动物中一种或多种与年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的症状的量。在某些实施方案中，有效量是这样的量，足以降低特征为玻璃体和/或眼房水中的Aβ减少和/或视网膜和/或RPE细胞层上的淀粉样蛋白沉积物的AMD疾病(或青光眼)的风险或延迟其发作，和/或降低其最终严重性的量。
评估APP加工的测定系统
不受特定理论的约束，据信，本文所述的活性剂(如，ABBI，诸如本文所述的乙内酰脲)促进非淀粉样途径对APP的加工和/或降低或抑制淀粉样途径对APP的加工。在非淀粉样途径中，APP首先通过Aβ序列内的α-分泌酶裂解，从而释放APPsα胞外域("sAPPα")。相比之下，当β-分泌酶在Aβ的氨基末端裂解APP时引发淀粉样途径，从而释放APPsβ胞外域("sAPPβ")。非淀粉样和淀粉样途径对APP的加工在本领域中是已知的并例如由Xu(2009)J Alzheimers Dis.,16(2):211-224和De Strooper等(2010Nat Rev Neurol 6(2):99-107进行了综述。
一种评估活性剂功效的方法是确定淀粉样途径对APP的加工水平的降低或消除，如，响应于所关注药剂的施用，β-分泌酶裂解对APP的加工水平的降低或消除。用于确定在β-分泌酶裂解位点处APP裂解的程度的测定法在本领域中是熟知的。例如，在美国专利No.5,744,346和5,942,400中描述了示例性测定法。用于确定sAPPα和sAPPβ以及APPneo和Αβ在生物样品中的存在性和水平的药剂盒可例如从PerkinElmer商购获得。
ABBI测定法。
本文所述的任何化合物的APP结合BACE抑制剂(ABBI)活性可使用例如本文所述的测定法容易地验证。基本上，在某些实施方案中，利用一对测定法来鉴定以下ABBI化合物：其抑制MBP-C125APP底物(从而导致C99的产生受到抑制)和β-位点肽底物(P5-P5')的BACE裂解，并且还与APP相互作用，例如，如通过表面等离子共振(SPR)分析所测量。
在一个示例性实施方案中，可将MBP-C125APP695wt融合蛋白用作其中一种底物，而第二底物可以是可商购获得的Ρ5-Ρ5'荧光底物。将这些底物中的每一个与重组BACE(R&D(目录号931-AS-050)以例如96孔板格式孵育。对于MBP-C125底物，可使用AlphaLisa测定法作为读出，测量得自BACE裂解的C-99产物。对于P5-5'底物，可将BACE裂解时的荧光损失用作读出。对于SPR测定法，将进行乙内酰脲与通过重组方式制备(Libeu等(2012)PLoS ONE 7(6):e40027)的APP胞外域(eAPP)片段的结合分析。ABBI将抑制MBP-C125和/或荧光底物的BACE裂解，并且还将结合到APP的胞外域，诸如APP230-624片段。
其它无细胞测定法
可用于证明活性剂的抑制活性的示例性测定法例如在WO2000/017369、WO 2000/0003819以及美国专利No.5,942,400和5,744,346中有所描述。此类测定法可在无细胞的孵育中或在使用表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞以及具有α-分泌酶和β-分泌酶裂解位点的APP底物的细胞孵育中进行。
在一个示例性实施方案中，将所关注的药剂与含有APP的α-分泌酶和β-分泌酶裂解位点的APP底物接触，例如，将完整的APP或变体、APP片段、或含有氨基酸序列KM-DA或NL-DA(APP-SW)的重组或合成APP底物在存在α-分泌酶和/或β-分泌酶、其片段、或具有α-分泌酶或β-分泌酶活性并有效裂解APP的α-分泌酶或β-分泌酶裂解位点的合成或重组多肽变体的情况下在适于酶的裂解活性的孵育条件下孵育。具有所需活性的药剂降低或防止APP底物的裂解。合适的底物任选地包括衍生物，所述衍生物可以是含有底物肽和可用于促进肽或其α-分泌酶和/或β-分泌酶裂解产物的纯化或检测的修饰的融合蛋白或肽。有用的修饰包括：供抗体结合的已知抗原表位的插入；标签或可检测部分的连接，结合底物的连接等。
用于无细胞体外测定法的合适的孵育条件包括例如：约200纳摩尔至10微摩尔底物，约10至200皮摩尔酶，和约0.1纳摩尔至10微摩尔药剂，在水溶液中，在4-7的适当pH下，在约37℃下，持续约10分钟至3小时的时间段。这些孵育条件仅为示例性的，并可根据特定测定组分和/或所需测量系统的需要而变化。针对特定测定组分的孵育条件的优化应考虑到所用的具体α-分泌酶和/或β-分泌酶及其最佳pH，可能在该测定法中使用的任何另外的酶和/或标志物等。此类优化是常规的并且将无需过度实验。
另一示例性测定法利用具有融合到APP-SW的C-端125个氨基酸的麦芽糖结合蛋白(MBP)的融合肽。通过抗MBP捕获抗体在测定底物上捕获MBP部分。在存在α-分泌酶和/或β-分泌酶的情况下孵育所捕获的融合蛋白分别导致底物在α-分泌酶和/或β-分泌酶裂解位点处裂解。该系统可用于筛选所关注的药剂的抑制活性。裂解活性的分析可例如通过裂解产物的免疫测定法进行。一种此类免疫测定法例如使用抗体SW192来检测在裂解的融合蛋白的羧基末端所暴露的独特表位。该测定法在例如美国专利No.5,942,400中有所描述。
细胞测定法
可使用许多基于细胞的测定法评估所关注的药剂对以下方面的活性：相对的α-分泌酶活性与β-分泌酶活性和/或APP的加工以释放淀粉样Aβ低聚物与非淀粉样Aβ低聚物。在细胞内并且在存在或不存在药剂的情况下APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶的接触可用于证明药剂的α-分泌酶促进和/或β-分泌酶抑制活性。优选地，在存在药剂的情况下的测定法提供与非抑制对照相比至少约30％、最优选至少约50％的酶活性抑制。
在一个实施方案中，使用天然表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞。或者，修饰细胞以表达重组的α-分泌酶和/或β-分泌酶或合成的变体酶，如上所讨论。可以将APP底物添加到培养基并优选地在细胞中表达。可以使用以下细胞：天然表达ΑΡΡ、ΑΡΡ的变体或突变形式的细胞，或经转化以表达APP的同种型、突变体或变体ΑΡΡ、重组或合成ΑΡΡ、ΑΡΡ片段、或含有α-分泌酶和/或β-分泌酶APP裂解位点的合成APP肽或融合蛋白的细胞，前提条件是允许所表达的APP接触酶并且可以分析酶裂解活性。
通常由APP加工Αβ的人细胞系提供有用的手段以测定药剂的抑制活性。可例如通过免疫测定法，诸如蛋白质印迹或酶联免疫测定(EIA)诸如通过ELISA来测量Αβ和/或其它裂解产物的产生以及向培养基中的释放。
可将表达APP底物和活性α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在存在药剂的情况下孵育，以证明α-分泌酶和/或β-分泌酶相比于对照的相对酶活性。α-分泌酶与β-分泌酶的相对活性可通过分析APP底物的一种或多种裂解产物而测量。例如，抑制β-分泌酶对底物APP的活性将减少特异性β-分泌酶诱导的APP裂解产物诸如Aβ(如，Aβ40或Aβ42)、sAPPβ和APPneo的释放。促进或增强α-分泌酶对底物APP的活性预计将增加特异性α-分泌酶诱导的APP裂解产物诸如sAPPα和p3肽的释放。
尽管神经细胞和非神经细胞加工并释放Αβ，但内源性β-分泌酶活性水平较低并且通常难以被EIA检测。因此，使用已知具有增强的β-分泌酶活性、增强的APP至Αβ加工和/或增强的Aβ产生的细胞类型是优选的。例如，用APP的瑞典突变形式(APP-SW)、用印地安那突变形式(APP-IN)或用APP-SW-IN转染细胞提供具有增强的β-分泌酶活性并产生可容易测量的Aβ量的细胞。
在此类测定法中，例如，将表达ΑΡΡ、α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在适于在APP底物上的裂解位点处发挥α-分泌酶和/或β-分泌酶酶活性的条件下在培养基中孵育。在将细胞暴露于药剂后，释放进培养基中的Aβ的量和/或细胞裂解物中APP的CTF99片段的量与对照相比降低。可例如通过与特异性抗体的免疫反应来分析APP的裂解产物，如上所讨论。
在某些实施方案中，用于分析α-分泌酶和/或β-分泌酶活性的优选细胞包括原代人神经元细胞、原代转基因动物神经元细胞(其中所述转基因为ΑΡΡ)以及其它细胞，诸如表达APP的稳定293细胞系的那些细胞，例如APP-SW。
体内测定法：动物模型
可将多种动物模型用于分析所关注的药剂对以下方面的活性：相对的α-分泌酶和/或β-分泌酶活性和/或加工APP以释放Αβ。例如，可将表达APP底物、α-分泌酶和/或β-分泌酶的转基因动物用于证明药剂的抑制活性。已经例如在美国专利No.5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015和5,811,633以及在Ganes等(1995)Nature 373:523中描述了某些转基因动物模型。优选的是表现出与AD的病理生理学相关的特性的动物。向本文所述的转基因小鼠施用药剂为证明药剂的抑制活性提供了替代方法。在药学上有效的载体中并经由以适当的治疗量到达靶组织的施用途径来施用药剂也是优选的。
在β-分泌酶裂解位点处β-分泌酶介导的APP裂解和Aβ释放的抑制可在这些动物中通过测量动物体液诸如脑脊液或组织中的裂解片段进行分析。同样，在α-分泌酶裂解位点处α-分泌酶介导的APP裂解和sAPPα的释放的促进或增强可在这些动物中通过测量动物体液诸如脑脊液或组织中的裂解片段进行分析。在某些实施方案中，分析脑组织的Aβ沉积物或斑块是优选的。
在APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶在存在药剂时在足以允许酶介导的APP裂解和/或从底物释放Αβ的条件下相接触时，可取的药剂有效降低β-分泌酶裂解位点处β-分泌酶介导的APP裂解和/或有效降低Aβ的释放量。药剂还优选地有效增强α-分泌酶裂解位点处α-分泌酶介导的APP裂解和增加sAPPα的释放量。当此类接触是向动物模型施用药剂时，例如，如上所述，所述药剂有效减少动物脑组织中的Αβ沉积，并降低β淀粉样蛋白斑块的数量和/或大小。当此类施用面向人类受试者时，所述药剂有效抑制或减缓特征为提高的Aβ量的疾病的进展，减缓AD的进展，和/或防止处于所述疾病风险中的患者的AD的发作或发生。
监测临床功效的方法
在多种实施方案中，疗效可通过将开始施用药剂(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)之前的疾病参数的基线测量值与施用药剂或类似物之后一个或多个时间点的相同参数进行比较来确定。可以测量的一个示例性参数为APP加工的生物标志物(如，肽低聚物)。此类生物标志物包括但不限于血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊液(CSF)中升高的sAPPα、p3(Αβ17-42或Αβ17-40)、sAPPβ、可溶性Αβ40和/或可溶性Αβ42水平。升高的sAPPα和/或p3水平以及下降的sAPPβ和/或APPneo水平的检测是治疗有效的指标。相反地，下降的sAPPα和/或p3水平和/或升高的sAPPβ、APPneo、Tau或磷酸化-Tau(pTau)水平的检测是治疗无效的指标。
确定疗效的另一参数是脑中淀粉样蛋白斑块沉积物的水平。淀粉样蛋白斑块可使用本领域已知的任何方法确定，例如，如通过CT、PET、PIB-PET和/或MRI确定。药剂)(如，本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药)的施用可导致斑块形成速率的降低，甚至脑中斑块沉积物的缩退或减少。疗效也可通过观察受试者认知能力的稳定化和/或改善来确定。可使用任何本领域所接受的方法来评估认知能力，包括例如临床痴呆评定(CDR)、简易精神状态检查(MMSE)或Folstein测试、在DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版)或DSM-V中列出的评估标准等。
可使用本领域已知的任何方法监测临床功效。监测功效的可测量的生物标志物包括但不限于监测sAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPneo和p3(如，Aβ17-42或Aβ17-40)的血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊液(CSF)水平。升高的sAPPα和/或p3水平以及下降的sAPPβ和/或APPneo水平的检测是治疗或预防方案有效的指标。相反地，下降的sAPPα和/或p3水平以及升高的sAPPβ和/或APPneo水平的检测是治疗或预防方案无效的指标。其它生物标志物包括Tau和磷酸化-Tau(pTau)。下降的Tau和pTau水平的检测是治疗或预防方案有效的指标。
也可通过测量脑中的淀粉样蛋白斑块负荷来确定功效。当脑中的淀粉样蛋白斑块负荷未增加或降低时，治疗或预防方案被认为是有效的。相反地，当脑中的淀粉样蛋白斑块负荷增加时，治疗或预防方案被认为是无效的。淀粉样蛋白斑块负荷可使用本领域已知的任何方法确定，如，包括CT、PET、PIB-PET和/或MRI。
也可通过测量受试者的认知能力来确定功效。认知能力可使用本领域已知的任何方法测量。示例性测试包括指定临床痴呆评定(CDR)分数或应用简易精神状态检查(MMSE)(Folstein等,Journal ofPsychiatric Research 12(3):189-98)。例如，当应用CDR或MMSE时，保持相同分数或实现改善的分数的受试者表明治疗或预防方案是有效的。相反地，例如，当应用CDR或MMSE时，收到指示认知能力下降的分数的受试者表明治疗或预防方案无效。
在某些实施方案中，监测方法可包括：在施用药剂的剂量之前确定受试者中可测量的生物标志物或参数(如，淀粉样蛋白斑块负荷或认知能力)的基线值，并将其与治疗后相同的可测量生物标志物或参数的值进行比较。
在其它方法中，确定对照群体的可测量的生物标志物或参数的对照值(如，平均值和标准偏差)。在某些实施方案中，对照群体中的个体未接受先前治疗且未患有AD、MCI也无发生AD或MCI的风险。在此类情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的。在其它实施方案中，对照群体中的个体未接受先前治疗并且已被诊断为患有AD或MCI。在此类情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是无效的。
在其它方法中，监测目前未接受治疗但已经历先前的疗程的受试者的生物标志物或临床参数中的一个或多个以确定是否需要恢复治疗。可将受试者中生物标志物或临床参数中的一个或多个的测量值与先前的疗程之后受试者中先前实现的值进行比较。或者，可将受试者中测得的值与经历疗程之后的受试者群体中所确定的对照值(平均值加标准偏差/ANOVA)进行比较。或者，可将受试者中的测量值与保持无疾病症状的预防性治疗的受试者群体中的，或显示出疾病特性改善的治疗性治疗的受试者群体中的对照值进行比较。在此类情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的且不必恢复。在所有这些情况下，相对于对照水平的显著性差异(如，大于标准偏差)是应在受试者中恢复治疗的指标。
在某些实施方案中，用于分析的组织样品通常为得来自受试者的血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊液。
药剂盒。
在多种实施方案中，可将其在本文所述的活性剂(如，乙内酰脲)封装在多剂量或单剂量容器中。封装的药剂可以以药剂盒提高，药剂盒例如包括可以组装以供使用的组成部分。例如，冻干形式的活性剂和合适的稀释剂可以作为在使用前进行组合的单独组分提供。药剂盒可以包括活性剂和用于共施用第二治疗剂。活性剂和第二治疗剂可以作为单独的组成部分提供。药剂盒可以包括多个容器，每个容器容纳化合物的一个或多个单位剂量。容器优选地适合于所需的施用模式，包括但不限于用于经口施用的片剂、凝胶胶囊、缓释胶囊等；用于肠胃外施用的贮库产品、预装注射器、安瓿、小瓶等；以及用于局部施用的贴剂、药贴、乳膏等，例如，如本文所述。
在某些实施方案中，提供药剂盒，其中该药剂盒包括：本文所述的一种或多种乙内酰脲化合物或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，其优选地以药物组合物提供并处于一个或多个合适的容器中和/或具有合适的包装；任选地一种或多种另外的活性剂，如果存在其优选地作为药物组合物提供并处于一个或多个合适的容器中和/或具有合适的包装；以及任选地使用说明书，例如如何施用所述化合物或组合物的书面说明书。
在另一实施方案中，提供这样的药剂盒，其包括单个容器或多个容器：(a)包含一种或多种如权利要求1所述的化合物和/或如图1和图2中所示的化合物1-10中的任一种，或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物的药学上可接受的组合物，任选地包含一种或多种另外的治疗剂的药学上可接受的组合物；以及任选地其用途的使用说明书。该药剂盒可任选地包括适于一种或多种预期用途的标签(如，指导性材料)。
与任何药物产品一样，设计包装材料和/或容器以在储存和装运期间保证产品的稳定。此外，药剂盒可包括使用说明书或可建议使用者(比如医师、技师或患者)关于如何作为所关注疾病的预防性、治疗性或改善性治疗而正确地施用组合物的其它信息材料。在一些实施方案中，说明书可指明或建议给药方案，其包括但不限于实际的剂量和监测程序。
在一些实施方案中，说明书可包括指明施用所述组合物可导致不良反应的信息材料，所述不良反应包括但不限于变态反应，比如过敏性反应。信息材料可指明变态反应可能仅表现为轻微的痒疹，或可能很严重并包括红皮病、血管炎、过敏性反应、斯-琼综合征(Steven-Johnson syndrome)等。在某些实施方案中，信息材料可指明过敏性反应可以是致命的并且可在任何外源蛋白引入体内时发生。在某些实施方案中，信息材料可指明这些变态反应本身可表现为荨麻疹或皮疹，并发展成致命的全身性反应并且在暴露比如10分钟之后迅速发生。信息材料还可以指明变态反应可导致受试者经历感觉异常、低血压、喉水肿、精神状态变化、面部或咽血管性水肿、气道阻塞、支气管痉挛、荨麻疹和瘙痒症、血清病、关节炎、过敏性肾炎、肾小球肾炎、颞动脉炎(temporal arthritis)、嗜酸性细胞增多症或其组合。
虽然指导性材料通常包括书面或印刷材料，但是它们不限于此。本文考虑了能够存储此类说明并将它们传达给使用者的任何介质。此类介质包括但不限于电子存储介质(如，磁盘、磁带、磁盒、芯片)、光学介质(如，CD ROM)等。此类介质可包括通往提供此类指导性材料的互联网网站的地址。
在一些实施方案中，药剂盒可包括一种或多种包装材料，比如箱、瓶、管、小瓶、容器、喷雾器、吸入器、静脉(I.V.)输液袋、封袋等；和药剂(包含本文所述的活性剂)的至少一个单位剂型和包装材料。在一些实施方案中，药剂盒还包括将组合物用作所关注疾病的预防性、治疗性或改善性治疗的说明书。
在一些实施方案中，制品可包括一种或多种包装材料，比如箱、瓶、管、小瓶、容器、喷雾器、吸入器、静脉(I.V.)输液袋、封袋等；和在包装材料内的第一组合物，其包含含有一种或多种本文所述的乙内酰脲或其互变异构体或立体异构体，或所述乙内酰脲、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，或其类似物、衍生物或前药的药剂的至少一个单位剂型，连同第二组合物，其包含第二药剂，比如用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂(例如，如本文所述)、或任何前药、共同药物(codrug)、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。在一些实施方案中，制品还可以包括将组合物用作所关注疾病的预防性、治疗性或改善性治疗的说明书。
实施例
提供以下实施例以说明而非限制要求保护的发明。
实施例1
化合物1 5-(3,5-二氟苯基)-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮(乙内酰脲-1)的合成
步骤1：(3,5-二氟苯基)(2-苯基-1,3-二噻烷-2-基)甲醇的合成
将2-苯基-1,3-二噻烷(1.791g,9.12mmol)溶于20ml无水THF并冷却到0℃。将BuLi(6.84ml,10.94mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将3,5-二氟苯甲醛(1.00ml,9.12mmol)在THF(10ml)中的溶液加入，并将混合物搅拌30分钟，然后经1小时升至环境温度，再用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂得到作为浓稠黄色油的粗(3,5-二氟苯基)(2-苯基-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.15g，9.31mmol，收率104％)。将残余物带到下一步。
步骤2：2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-1-苯乙酮的合成
将(3,5-二氟苯基)(2-苯基-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.15g,9.31mmol)溶于15ml乙腈和2.5ml水。将10ml乙腈中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(5.00g,11.63mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在30分钟后，TLC(25％EtOAC/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(12.5％EtOAc/己烷)纯化得到作为淡黄色固体的2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-1-苯乙酮(1.10g,4.43mmol,48％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤3：1-(3,5-二氟苯基)-2-苯乙烷-1,2-二酮的合成
将2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-1-苯乙酮(1.10g,4.43mmol)与乙酸铜水合物(44mg,0.22mmol)和硝酸铵(0.30g,3.75mmol)一起溶于80％乙酸。将混合物回流2.5小时，然后冷却。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)并用盐水(2x25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗材料通过柱层析(5％EtOAc/己烷)纯化得到作为亮黄色固体的1-(3,5-二氟苯基)-2-苯乙烷-1,2-二酮(1.10g，4.43mmol，定量)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤4：5-(3,5-二氟苯基)-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(3,5-二氟苯基)-2-苯乙烷-1,2-二酮(0.99g,4.02mmol)、脲(0.435g,7.24mmol)在乙醇(20ml)和水(5ml)中的溶液加入固体NaOH(0.29g,7.24mmol)。将反应混合物回流直至TLC(50％EtOAc/己烷)分析表明完全反应。将反应混合物用水(30ml)稀释并用2M HCl小心酸化到pH 5。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取并用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物用丙酮和己烷混合物研磨得到作为固体的5-(3,5-二氟苯基)-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮(0.220g)，如通过NMR光谱所判断，该固体被水高度水化。该固体在真空下加热(120℃)过夜后得到作为白色粉末的所需产物(0.20g,0.69mmol,17％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 11.31(brs,1H),9.44(s,1H),7.37(m,6H),7.10(d,J＝6.77Hz,2H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δppm 173.89,163.52,163.39,161.06,160.93,155.78,143.79,143.70,143.61,139.16,128.82,128.44,126.26,110.12,110.04,109.93,109.85,104.11,103.86,103.60,69.43(注意：在多种情况下观察到了C-F耦合，从而产生二重峰和三重峰信号；LC(220nm)：Rt＝4.09min，LC纯度：95.8％，m/z(M-1)：300.3。
实施例2
FAH-2：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H- 咪唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OMe2(0.70ml,7.62mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(0.90ml,8.94mmol)和3,5-二氟苯甲醛(1.00ml,8.94mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x20ml)洗涤，再将滤液用盐水(50ml)、饱和NaHCO3(3x50ml)、10％KOH溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为白色针状晶体的2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(2.14g,9.21mmol,103％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤2：(4-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基) 甲醇的合成
将2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(2.14g,9.21mmol)溶于20ml无水THF并冷却到0℃。将BuLi(8.50ml,10.20mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。将4-(二氟甲氧基)苯甲醛(1.30ml,9.33mmol)在THF(10ml)中的溶液加入，并将混合物搅拌10分钟，然后经10分钟升至环境温度，再用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去得到残余物，将残余物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化得到作为浓稠黄色油的(4-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(1.90g,4.70mmol,51％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮的 合成
将(4-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(1.90g,4.70mmol)溶于15ml乙腈和2.5ml水。将10ml乙腈中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(2.53g,5.87mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在30分钟后，TLC(25％EtOAC/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(12.5％EtOAc/己烷)纯化得到作为淡黄色固体的2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(0.460g,1.46mmol,31％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤4：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮的 合成
将2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(0.46g,1.46mmol)与乙酸铜水合物(26mg,0.13mmol)和硝酸铵(0.18g,2.25mmol)一起溶于80％乙酸。将混合物回流90分钟，然后冷却。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)并用盐水(2x25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使粗产物通过硅胶塞、蒸发并与甲苯(3x20ml)共沸以除去过量的乙酸得到作为亮黄色固体的粗1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.456g,1.46mmol,100％)。将粗固体带到下一步。
步骤5：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基 -1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
向乙醇(20ml)和水(5ml)中的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.456g,1.46mmol)加入1-甲基胍盐酸盐(0.16g,1.46mmol)和碳酸钾(0.61g,4.38mmol)。使混合物回流3小时，然后冷却到环境温度。在真空中除去挥发物，将残余物吸收到水中再萃取到氯仿(50ml)中。将有机部分用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。将粗材料通过柱层析(EtOAc)纯化得到作为玻璃状物的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.172g,0.47mmol)，如通过NMR分析所判断，该玻璃状物被乙酸乙酯严重污染。将玻璃状物带到无水乙醇(3ml)中并用己烷(1ml)分层，得到浑浊溶液。将溶液旋转蒸发得到在静置时固化的油。将该油干燥过夜，所得的重量为0.150g。如通过NMR分析所判断，固体含有乙醇和己烷溶剂残余物。因此，将固体再次溶于异丙醇、旋转蒸发并在高真空和90℃下干燥过夜，得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.130g,0.35mmol,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(d,J＝8.79Hz,2H),7.10-7.00(m,4H),6.70(tt,J＝8.73,2.32Hz,1H),6.53(t,JH-F＝73.76Hz,1H),5.45(brs,1H),3.11(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 178.619,164.122,163.996,161.650,161.524,155.704,150.742,150.714,150.687,145.164,145.081,144.991,137.735,128.390,119.444,118.328,115.743,113.158,110.329,110.255,110.138,110.065,103.421,103.169,102.917,77.203,25.966(注意：在多种情况下观察到了C-F耦合，从而产生二重峰和三重峰信号)；LC(260nm)：Rt＝3.899min，LC纯度：96.3％，m/z(M-1)：366。
实施例3
FAH-3：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H- 咪唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OMe2(1.40ml,15.25mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(1.81ml,17.87mmol)和3,5-二氟苯甲醛(2.00ml,17.87mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用另外的DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用另外的DCM(3x20ml)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(3x50ml)、10％KOH溶液(2x50ml)、水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为白色固体的2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(4.12g,17.73mmol,99％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
尝试1：
将氯二氟乙酸钠(3.23g,21.15mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.44g,10.58mmol)、碳酸钾(2.19g,15.87mmol)在DMF(8ml)和水(2ml)的混合物中的溶液在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，再添加浓HCl(1.5ml)然后是水(2.1ml)。将反应混合物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为棕色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(0.244g,1.31mmol,12％)和作为棕色固体的回收到的4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.164g,8.55mmol,81％)。
除了不存在水外，再次重复实验。简而言之，实验在下面给出：
尝试2：
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为棕色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管(Pasteur pipette)柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。
最后，使用尝试2中的条件重复实验，分离到了另外1.4g所需的产物。
步骤3：(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻 烷-2-基)甲醇的合成
将2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(3.12g,13.43mmol)溶于30ml无水THF并冷却到-10℃。将BuLi(1.6M,12.0ml,19.20mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌15分钟得到血红色溶液。将4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(2.50g,13.43mmol)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物搅拌15分钟，然后经10分钟升至环境温度，再用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并对残余物进行快速层析(10％EtOAc/己烷)得到作为在静置时固化的浓稠油的(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.07g,7.22mmol,55％)。NMR与提出的结构一致。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基 乙酮的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.07g,7.34mmol)溶于乙腈(15ml)和水(2.5ml)。将乙腈(10ml)中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(3.94g,9.17mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在20分钟后，TLC(20％EtOAc/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化两次得到作为淡黄色油的2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(0.853g,2.60mmol,35％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷 -1,2-二酮的合成
将2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(0.853g,2.60mmol)与乙酸铜水合物(52mg,0.26mmol)和硝酸铵(0.156g,1.95mmol)一起溶于80％乙酸。将混合物回流90分钟，然后冷却。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)并用盐水(2x25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物与甲苯共沸以除去乙酸，并将残余物(0.737g,2.26mmol,87％)直接用于下一阶段中。
步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯 基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
向1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(737mg,2.26mmol)在乙醇(15ml)和二噁烷(15ml)中的混合物加入1-甲基胍盐酸盐(990mg,9.04mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。将在水(5ml)中的碳酸钠(958mg,9.04mmol)加入，再将混合物浸入85℃的油浴中并搅拌3小时。TLC(EtOAc)表明完全反应。将反应混合物冷却到环境温度并浓缩。通过快速层析(EtOAc)进行纯化得到作为黄色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.52g,1.36mmol,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34–7.24(m,2H),7.08-6.97(m,3H),6.74–6.66(m,1H),6.47(t,JH-F＝74.03Hz,1H),5.45(brs,2H),3.11(s,3H),2.25(s,3H)；LC(260nm)：Rt＝3.919min，LC纯度：96.1％，m/z(M+1)：382，LC(220nm)：Rt＝3.922min，LC纯度：96.8％。
实施例4
FAH-5：2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑 -5(4H)-酮的合成
2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OMe2(2.50mL,27.5mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(3.70mL,36.6mmol)和3,5-二氟苯甲醛(4.10mL,36.6mmol)在DCM(75mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用另外的DCM(50mL)稀释，通过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用另外的DCM(3x50mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(3x100mL)、10％KOH溶液(2x100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物通过二氧化硅垫过滤，并将二氧化硅垫用10％乙酸乙酯/己烷混合物(3x20mL)洗涤。蒸发有机萃取物得到作为结晶状白色固体的2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(8.44g,36.3mmol,99％)。NMR与提出的结构一致。
(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(3,5-二甲基苯基)甲醇的合成
将2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(8.00g,34.4mmol)溶于100mL无水THF并冷却到-10℃。将BuLi(1.6M,34mL,54.4mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌15分钟得到棕色溶液。将3,5-二甲基苯甲醛(4.84g,36.1mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入，并将反应混合物搅拌15分钟，然后经30分钟升至环境温度，再用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物通过快速层析(10％EtOAc/己烷)纯化得到作为在静置时固化的浓稠油的(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(3,5-二甲基苯基)甲醇(6.60g,18.01mmol,52％)。NMR与提出的结构一致。
1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)-2-羟基乙酮的合成
将(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(3,5-二甲基苯基)甲醇(6.60g,18.01mmol)溶于乙腈(75mL)和水(15mL)的溶液。在环境温度下将双(三氟乙酰氧基)碘苯(9.68g,22.51mmol)分成多个部分加入剧烈搅拌的溶液中。在60分钟后，TLC(20％EtOAC/己烷)分析似乎表明完全反应。将乙酸乙酯(150mL)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x50mL)和盐水(50mL)冲洗。将有机部分经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化得到作为被原料(约10％)污染的淡黄色固体的1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)-2-羟基乙酮(2.10g，7.60mmol，42％，NMR表明纯度为约90％)；Rf(10％EtOAc/己烷)：0.20对于原料和产物均相同。然而，NMR与作为主要组分的产物的提出结构一致。
1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)乙烷-1,2-二酮的合成
将1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)-2-羟基乙酮(2.10g,7.60mmol)与乙酸铜水合物(0.15g,0.76mmol)和硝酸铵(0.46g,5.70mmol)一起溶于80％乙酸(10mL)。将混合物回流90分钟，然后冷却。将绿色反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)并用盐水(2x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。对残余物进行快速层析(20％EtOAc/己烷)得到作为黄色固体的1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(1.13g,4.12mmol,54％)。NMR与提出的结构一致。
2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑 -5(4H)-酮(FAH5)的合成
向1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,5-二甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(500mg,1.82mmol)在乙醇(15mL)和二噁烷(15mL)中的混合物加入1-甲基胍盐酸盐(799mg,7.29mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。将在水(5mL)中的碳酸钠(773mg,7.29mmol)加入，再将混合物浸入85℃的油浴中并搅拌4小时。TLC(EtOAc)表明完全反应。将反应混合物冷却到环境温度并浓缩。将残余物通过柱层析(EtOAc，50％EtOAc/己烷)纯化两次并最终通过PTLC(氯仿)纯化，得到作为在高真空和60℃下干燥36小时后的白色固体的2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.20g,0.61mmol,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07(d,J＝6.83Hz,2H),7.02(brs,2H),6.91(brs,1H),6.69(t,J＝8.48Hz,1H),5.22(s,2H),3.10(s,3H),2.27(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 164.1,163.9,161.6,161.5,155.3,145.4,140.4,138.2,129.7,124.5,110.5,110.4,110.3,110.2,103.0,77.2,25.9,21.41,(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(230nm)Rt(min)＝3.97，LC纯度＝95.29％；m/z：实测值[M+H]+＝330.1，预期值[M+H]+＝330.1(C18H18F2N3O)。
实施例5
FAH-4(ITH002329)的合成
2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OMe2(1.40ml,15.25mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(1.81ml,17.87mmol)和3,5-二氟苯甲醛(2.00ml,17.87mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用另外的DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用另外的DCM(3x20ml)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(3x50ml)、10％KOH溶液(2x50ml)、水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为白色固体的2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(4.12g,17.73mmol,99％)。
3-(二氟甲氧基)苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(12.48g,82mmol)和3-羟基苯甲醛(5.00g,40.9mmol)在DMF(75ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(8.49g,61.4mmol)的DMF溶液(25ml)。使反应物再老化2小时，然后冷却。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(4x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为棕色油的3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.50g,14.52mmol,36％)。NMR与提出的结构一致。
(3-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇的 合成
将2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷(3.37g,14.52mmol)溶于30ml无水THF并冷却到-10℃。将BuLi(1.6M,12.0ml,19.20mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌15分钟得到血红色溶液。将3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.50g,14.52mmol)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物搅拌15分钟，然后经10分钟升至环境温度，再用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并对残余物进行快速层析(10％EtOAc/己烷)得到作为在静置时固化的浓稠油的(3-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.33g,8.23mmol,57％)。NMR与提出的结构一致。
2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮的合成
将(3-(二氟甲氧基)苯基)(2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.33g,8.23mmol)溶于15ml乙腈和2.5ml水。在环境温度下将10ml乙腈中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(4.43g,10.29mmol)缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在30分钟后，TLC(20％EtOAC/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化两次得到作为淡黄色油的2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(1.01g,3.21mmol,39％)。NMR与提出的结构一致。
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮的合成
将2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮(1.00g,3.18mmol)与乙酸铜水合物(0.13g,0.64mmol)和硝酸铵(0.19g,2.39mmol)一起溶于80％乙酸(10ml)。将混合物回流90分钟，然后冷却。将铜色反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)并用盐水(2x25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。对残余物进行快速层析(20％EtOAc/己烷)得到作为黄色油的1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.46g,1.48mmol,47％)。对柱的进一步洗脱得到作为油的原料(0.40g，1.27mmol，回收率40％)。将所需的产物按原样使用。
2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪 唑-5(4H)-酮的合成
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(463mg,1.48mmol)在乙醇(15ml)和二噁烷(15ml)中的混合物加入1-甲基胍盐酸盐(650mg,5.93mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。将在水(5ml)中的碳酸钠(629mg,5.93mmol)加入，再将混合物浸入85℃的油浴中并搅拌3小时。TLC(EtOAc)表明完全反应。将反应混合物冷却到环境温度并浓缩。将残余物通过PTLC(EtOAc)纯化两次得到作为在高真空和60℃下干燥48小时后的黄色固体的2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.22g,0.60mmol,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38–7.29(m,2H),7.24(宽m,1H),7.10–7.00(m,3H),6.71(m,1H),6.49(t,JH-F＝74.03Hz,1H),5.61(brs,2H),3.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm178.30,164.13,164.00,161.66,161.53,156.03,151.27,151.24,151.21,145.00,144.92,144.83,142.88,129.90,123.81,118.73,118.42,118.17,115.84,113.25,110.30,110.22,110.11,110.03,103.47,103.22,102.97,74.92,25.95(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(220nm)：Rt＝3.85min，LC纯度：95.6％，m/z[M]+＝367.9，
实施例6
FAH-17：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪 唑-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OEt2(4.30ml,34.8mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(4.07ml,40.3mmol)和3-氟苯甲醛(5.00g,40.3mmol)在DCM(201ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x50ml)洗涤)，再将滤液用盐水(100ml)、饱和NaHCO3(3x100ml)、10％KOH溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。过滤并蒸发有机萃取物。将产物用5％乙酸乙酯:己烷纯化得到作为半透明油的2-(3-氟苯基)-1,3-二噻烷(8.71g,39.0mmol,97％)。将油直接用于下一步。NMR与提出的结构一致。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为棕色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。
最后，使用尝试2中的条件重复实验，分离到了另外1.4g所需的产物。
步骤3：(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(3-氟苯 基)甲醇的合成
将2-(3-氟苯基)-1,3-二噻烷(4.00g,18.66mmol)溶于无水THF(93.5mL)并冷却到-10℃。将nBuLi(1.6M,14.00ml,22.40mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌30分钟，得到深红色溶液。将4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(3.47g,18.66mmol)在THF(93.5ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后经1h升至环境温度，并用饱和氯化铵溶液(7.5ml)猝灭再用EtOAc(50ml)稀释。将有机相用水(2x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在过滤并浓缩后，将粗产物通过快速柱层析(15％EtOAc/Hex)纯化得到作为油的(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(6.00g,14.96mmol,80％)。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基乙酮 的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-二氟苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.07g,7.34mmol)溶于乙腈(15ml)和水(2.5ml)。将乙腈(10ml)中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(3.94g,9.17mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在20分钟后，TLC(20％EtOAc/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化两次得到作为淡黄色油的2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基乙酮(0.853g,2.60mmol,35％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1,2-二 酮的合成
使用1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酮(0.500g,1.612mmol)根据代表性程序合成了1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)乙烷-1,2-二酮，并得到了作为黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.3881g,78％)。NMR与提出的结构一致。
步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H- 咪唑-5(4H)-酮的合成
将在水(4.6mL)中的碳酸钾(0.516g,4.87mmol)加入1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.375g,1.217mmol)、1-甲基胍盐酸盐(0.533g,4.87mmol)、二噁烷(19mL)和乙醇(25mL)的混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌4h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(100ml)中再用水(2x25mL)洗涤。将反应混合物在85℃下搅拌4h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(100ml)中再用水(2x25mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并通过快速层析(60％EtOAc/Hex至100％EtOAc)纯化然后从CHCl3/己烷中重结晶得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(216mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.13(m,5H),6.96(m,2H),6.46(t,J＝74.1Hz,1H),5.73(s,2H),3.09(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.87,163.90,161.46,155.70,149.21,143.36,138.01,130.04,130.02–129.79(m),125.73,122.70(d,J＝2.9Hz),118.75,116.17,114.45(dd,J＝38.7,22.0Hz),113.60,75.07,25.87,16.35。(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(260nm)Rt(min)＝3.923，LC纯度＝96％；m/z：实测值[M+H]+＝364.2，预期值[M+H]+＝364.3(C17H14F3N3O)。
实施例7
(FAH-17HCl盐)
将2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.50g,1.38mmol)溶于无水DCM(66ml)，然后添加HCl(1M的乙醚溶液，2.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在真空中蒸发掉溶剂得到作为白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮盐酸盐(0.50g,1.20mmol,87％)。1H NMR(d6-DMSO)：11.78(brs,1H),9.73(brs,1H),7.53-7.06(m,8H),3.19(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(d6-DMSO)：176.62,176.99,172.57,163.63,161.20,157.95,150.07,150.04,140.36,140.30,134.40,129.86,126.60,123.70,119.52,119.00,116.96,116.47,116.26,114.64,114.41,70.30,27.43,16.40(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)：LC(220nm)：Rt＝3.84min，纯度96.5％；MS：对于C18H16F3N3O2，预期值[M+H]+＝364.3，实得值为364.1
实施例8
FAH-22的合成
2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OEt2(2.61ml,21.16mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(2.48ml,24.47mmol)和3-氟-5-甲基苯甲醛(3.38g,24.47mmol)在DCM(122ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(100ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x100ml)洗涤)，再将滤液用盐水(100ml)、饱和NaHCO3(3x100ml)、10％KOH溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为浅粉色固体的2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷(4.69g,77％)。将产物不进一步纯化而用于下一步。NMR与提出的结构一致。
4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为棕色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。分离到了1.4g所需的产物。
(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2- 基)甲醇的合成
使用2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷(0.932g,4.08mmol)和4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(0.760g,4.08mmol)根据代表性程序制备了(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇，其得到了作为黄色油的(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(0.413g,24％)。NMR与提出的结构一致。
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酮 的合成
使用(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(0.400g,0.965mmol)根据代表性程序合成了2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酮，并得到作为黄色固体的2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酮(162mg,47％)。NMR与提出的结构一致。注意：还回收到了(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氟-5-甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲酮(104mg,22％)。
1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟-5-甲基苯基)乙烷-1,2-二 酮的合成
使用2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酮(0.150g,0.463mmol)根据代表性程序合成了1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟-5-甲基苯基)乙烷-1,2-二酮并得到了作为黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟-5-甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(0.1134g,74％)。NMR与提出的结构一致。
2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1-甲 基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
将在水(2.3mL)中的碳酸钾(0.149g,1.407mmol)加入1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1,2-二酮1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟-5-甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(0.1134g,0.352mmol)、1-甲基胍盐酸盐(0.154g,1.407mmol)、二噁烷(5.46mL)和乙醇(7.10mL)的混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌1.5h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(50ml)中再用水(2x15mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并通过快速层析(1％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化五次得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(85mg,75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),7.02(s,1H),6.95(m,2H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.45(t,J＝74.1Hz,1H),5.26(s,2H),3.07(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.52,163.88,161.44,155.75,149.22(t,J＝2.5Hz),141.88(dd,J＝288.6,7.8Hz),138.02,130.05(d,J＝9.4Hz),125.75,123.30(d,J＝2.5Hz),118.75(d,J＝7.5Hz),116.21,115.32(d,J＝21.0Hz),113.63,111.33(d,J＝23.3Hz),74.72,25.83,21.46(d,J＝1.8Hz),16.33。(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(220nm)Rt(min)＝4.007，LC纯度＝98％；m/z：实测值[M+H]+＝378.2，预期值[M+H]+＝378.4(C19H18F3N3O2)。
实施例9
FAH-23：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪 唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OEt2(2.28ml,18.46mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(2.16ml,21.34mmol)和3-氯苯甲醛(3.00g,21.34mmol)在DCM(107ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x10ml)洗涤)，再将滤液用盐水(100ml)、饱和NaHCO3(3x100ml)、10％KOH溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为无色固体的2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷(4.62g,92％)。将产物不进一步纯化而用于下一步。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为黄色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。分离到了1.4g所需的产物。
步骤3：(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2- 基)甲醇的合成
将2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷(0.92g,3.98mmol)溶于无水THF(20mL)并冷却到-29℃。将nBuLi(1.6M,2.99ml,4.78mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-29℃下搅拌30分钟，得到深红色溶液。将4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(0.74g,3.98mmol)在THF(19.8ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物在-29℃下搅拌15分钟，然后经1h升至环境温度，并用饱和氯化铵溶液(7.5ml)猝灭再用EtOAc(50ml)稀释。将有机相用水(2x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在过滤并浓缩后，将粗产物通过快速柱层析(15％EtOAc/己烷)纯化得到作为油的(2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)甲醇(0.81g,1.94mmol,49％)。NMR与提出的结构一致。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙酮 的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.07g,7.34mmol)溶于乙腈(15ml)和水(2.5ml)。将乙腈(10ml)中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(3.94g,9.17mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在20分钟后，TLC(20％EtOAc/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化两次得到作为淡黄色油的2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙酮(0.803g,2.4mmol,32％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二 酮的合成
将(2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2-基)(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)甲醇(0.80g,1.92mmol)在氮气氛围下溶于二氯甲烷(24.29ml)和叔丁醇(5.14ml,53.7mmol)。将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(2.04g,4.80mmol)加入，并将反应物在室温下搅拌过夜。将硫代硫酸钠(5ml,1M)加入，并对层进行分离。将有机相用碳酸氢钠洗涤，并将溶剂蒸发。以25％乙酸乙酯己烷在制备型层析板上纯化得到作为黄色固体的1-(3-氯苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(0.41g,1.27mmol,66％)，并将黄色固体直接用于下一阶段。
步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H- 咪唑-5(4H)-酮的合成
将在水(7.85mL)中的碳酸钾(0.522g,4.93mmol)加入1-(3-氯苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-1,2-二酮(0.40g,1.23mmol)、1-甲基胍盐酸盐(0.54g,4.93mmol)、二噁烷(19.13mL)和乙醇(24.87mL)的混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌1.5h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(50ml)中再用水(2x15mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并在PTLC(1％MeOH的EtOAc溶液)和柱层析(50-90％乙酸乙酯:己烷)上纯化三次得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(3-氯苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.20g,0.52mmol,43％)。1H NMR(CDCl3)：7.48(s,1H),7.30-7.20(m,5H),7.0(s,1H),6.48(t,1H,J＝74.1Hz),4.50(brs,2H),3.12(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(CDCl3)：178.45,155.74,149.25,143.22,137.90,134.32,130.05,127.12,125.74,125.36,118.78,116.17,113.6074.73,25.89,16.35(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(220nm)：Rt＝3.95min，纯度96.6％；MS：对于C18H16ClF2N3O2，预期值[M+H]+＝380.8，实得值380.1
实施例10
化合物FAH-27：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-甲基苯基)-1-甲 基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：2-(3-甲基苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OEt2(2.67ml,21.60mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(2.53ml,24.97mmol)和3-甲基苯甲醛(3.00g,24.97mmol)在DCM(125ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x10ml)洗涤)，再将滤液用盐水(100ml)、饱和NaHCO3(3x100ml)、10％KOH溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为浅棕色固体的2-(间甲苯基)-1,3-二噻烷(4.66g,85％)。将产物不进一步纯化而用于下一步。质子NMR与提出的结构一致。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为黄色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。分离到了1.4g所需的产物。
步骤3：(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-甲基苯基)-1,3-二噻烷 -2-基)甲醇的合成
将2-(间甲苯基)-1,3-二噻烷(2.00g,9.51mmol)溶于无水THF(47.5mL)并冷却到-29℃。将nBuLi(1.6M,7.13ml,11.41mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-10℃下搅拌30分钟，得到深红色溶液。将4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(1.77g,9.51mmol)在THF(47.5ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物在-29℃下搅拌15分钟，然后经1h升至环境温度，并用饱和氯化铵溶液(7.5ml)猝灭再用EtOAc(50ml)稀释。将有机相用水(2x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在过滤并浓缩后，将粗产物通过快速柱层析(15％EtOAC/Hex)纯化得到作为油的(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(间甲苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.73g,6.88mmol,72％)。NMR与提出的结构一致。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-甲基苯基)-2-羟基乙 酮的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(间甲苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.70g,6.81mmol)在氮气氛围下溶于二氯甲烷(86ml)和叔丁醇(18.28ml,191mmol)。将戴斯-马丁过碘烷(7.22g,17.02mmol)加入，并将反应物在室温下搅拌过夜。将硫代硫酸钠(5ml,1M)加入，并对层进行分离。将有机相用碳酸氢钠洗涤，并将溶剂蒸发。以5％乙酸乙酯/己烷在柱层析上纯化得到作为黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(间甲苯基)乙烷-1,2-二酮(1.44g,4.75mmol,70％)。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-甲基苯基)乙烷-1,2- 二酮的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(间甲苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.70g,6.81mmol)在氮气氛围下溶于二氯甲烷(86ml)和叔丁醇(18.28ml,191mmol)。将戴斯-马丁过碘烷(7.22g,17.02mmol)加入，并将反应物在室温下搅拌过夜。将硫代硫酸钠(5ml,1M)加入，并对层进行分离。将有机相用碳酸氢钠洗涤，并将溶剂蒸发。以5％乙酸乙酯/己烷在柱层析上/纯化得到作为黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(间甲苯基)乙烷-1,2-二酮(1.44g,4.75mmol,70％)，并直接用于下一阶段。
步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-甲基苯基)-1-甲基 -1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
将在水(27.23mL)中的碳酸钾(1.81g,17.09mmol)加入1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(间甲苯基)乙烷-1,2-二酮(1.30g,4.27mmol)、1-甲基胍盐酸盐(1.87g,17.09mmol)、二噁烷(66.3mL)和乙醇(86mL)的混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌1.5h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(50ml)中再用水(2x15mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并通过PTLC(1％MeOH的EtOAc溶液)纯化三次且通过柱层析(50-90％乙酸乙酯:己烷)纯化一次得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.39g,1.07mmol,25％)。1H NMR(CDCl3)：7.34(s,1H),7.24-7.10(m,5H),6.95(d,1H,J＝8Hz),6.47(t,1H,J＝74.1Hz),6.05(brs,2H),3.04(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(CDCl3)：178.55,155.97,149.14,149.12,149.09,141.16,138.14,130.20,128.35,127.56,125.94,124.16,118.83,118.61,116.25,113.67,74.74,25.70,21.52,16.32(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(220nm)：Rt＝3.85min，纯度97.3％；MS：对于C19H19F2N3O2，预期值[M+H]+＝360.4，实得值为360.2
实施例11
FAH-28：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲 基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：2-(3-三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷的合成
在0℃下将BF3.OEt2(1.84ml,14.90mmol)逐滴加入1,3-丙二硫醇(1.74ml,17.23mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g,17.23mmol)在DCM(86ml)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌1小时，此时TLC(5％EtOAc/己烷)表明完全反应。然后将反应混合物用DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤(并将硅藻土垫用另外的DCM(3x10ml)洗涤)，再将滤液用盐水(100ml)、饱和NaHCO3(3x100ml)、10％KOH溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，最后经硫酸钠干燥。将有机萃取物过滤并蒸发得到作为无色固体的2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷(4.62g,17.30mmol,100％)。将产物不进一步纯化而用于下一步。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛的合成
在95℃下将氯二氟乙酸钠(2.60g,17.04mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.16g,8.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液经3小时加入含有碳酸钾(1.77g,12.78mmol)的DMF溶液(15ml)。使反应物再老化15分钟，然后冷却。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物用10％(m/v)LiCl水溶液(3x25ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到残余物，将残余物进行快速层析(15％EtOAc/己烷)得到作为黄色油的4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(021GLM-053_1(2),1.00g,5.37mmol,63％)。将该油与之前实验的油合并，并通过用10％EtOAC/己烷洗脱的巴斯德吸管柱，得到在静置时固化的油(1.315g，7.06mmol，经两次反应为67％)。质子NMR与提出的结构一致。分离到了1.4g所需的产物。
步骤3：(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3- 二噻烷-2-基)甲醇的合成
将2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷(2.00g,7.57mmol)(021STM-080)溶于无水THF(38mL)并冷却到-29℃。将nBuLi(1.6M,5.67ml,9.08mmol)在氮气下逐滴加入，并将混合物在-29℃下搅拌30分钟，得到深红色溶液。将4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯甲醛(1.41g,7.57mmol)在THF(38ml)中的溶液逐滴加入，并将混合物在-29℃下搅拌15分钟，然后经1h升至环境温度，并用饱和氯化铵溶液(7.5ml)猝灭再用EtOAc(50ml)稀释。将有机相用水(2x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在过滤并浓缩后，将粗产物通过快速柱层析(5-15％EtOAc/Hex)纯化得到作为金色油的(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.29g,4.55mmol,60％)。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2- 羟基乙酮的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-三氟甲基苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(3.07g,7.34mmol)溶于乙腈(15ml)和水(2.5ml)。将乙腈(10ml)中的双(三氟乙酰氧基)碘苯(3.94g,9.17mmol)在环境温度下缓慢加入剧烈搅拌的溶液中。在20分钟后，TLC(20％EtOAc/己烷)分析表明完全反应。将EtOAc(150ml)加入，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)冲洗。干燥有机部分，并在真空中除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化两次得到作为淡黄色油的2-(4-(二氟甲氧基)-3-三氟甲基苯基)-1-(3-甲基苯基)-2-羟基乙酮(0.803g,2.4mmol,32％)。质子NMR与提出的结构一致。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯 基)乙烷-1,2-二酮的合成
将(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.20g,4.88mmol)在氮气氛围下溶于二氯甲烷(61.8ml)和叔丁醇(13.08ml,137mmol)。将戴斯-马丁过碘烷(5.18g,12.21mmol)加入，并将反应物在室温下搅拌过夜。将硫代硫酸钠(5ml,1M)加入，并对层进行分离。将有机相用碳酸氢钠洗涤，并将溶剂蒸发。以5％乙酸乙酯/己烷在柱层析上/纯化得到作为黄色固体的1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二酮(1.20g,3.35mmol,69％)，将该黄色固体直接用于下一阶段。
步骤6：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1- 甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
将在水(20.46mL)中的碳酸钾(1.36g,12.84mmol)加入1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二酮(1.15g,3.21mmol)、1-甲基胍盐酸盐(1.41g,12.84mmol)、二噁烷(49.8mL)和乙醇(64.8mL)的混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌1.5h。在真空中除去挥发物，并将残余物带到氯仿(50ml)中再用水(2x15mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并通过PTLC(1％MeOH的EtOAc溶液)纯化三次且通过柱层析(50-90％乙酸乙酯:己烷)纯化一次得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.18g,0.44mmol,14％)。1H NMR(CDCl3)：7.80(s,1H),7.70(d,1H,J＝8Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz),7.45-7.41(m,1H),7.32(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.0(d,1H,J＝8Hz),6.48(t,1H,J＝74.1Hz),5.64(brs,2H),3.10(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(CDCl3)：178.78,156.18,156.09,156.07,149.23,142.39,138.11,130.71,130.13,128.99,125.72,122.72,118.73,116.15,113.57,75.05,25.84,16.33(请注意：由于存在氟原子，注意到了产生解析不良的三重峰和二重峰的J2 C-F–J4 C-F耦合)；LC(220nm)：Rt＝4.04min，纯度96.6％；MS：对于C19H16F5N3O2，预期值[M+H]+＝414.3，实得值为414.1
实施例12
SPR分析
用Biacore T-100(GE Healthcare)以30μl/min的流量平行地对羧甲基化葡聚糖(CM-5)芯片的所有两个流通池FC1和FC2的表面依次用50mM NaOH、1mM HCl、0.05％H3PO4和20mM磷酸钠pH 7.4、125mM氯化钠洗涤1分钟。使用20mM磷酸盐、125mM氯化钠pH7.4经由胺偶合将融合蛋白固定到FC2上。该融合蛋白TRX-eAPP575-624–含有硫氧还蛋白(TRX)和APP胞外域(20-kDa)的第575-624位残基的融合体。该融合蛋白如Libeu等(JAD 2011)中所述而产生。将蛋白在20mM磷酸盐pH 6.5、125mM氯化钠中浓缩到2mg/ml，然后在20mM乙酸钠pH 5.0中溶解到50μg/ml的浓度。FC1用作参比池，仅采用缓冲液进行模拟固定化。对于所有池，流量均为10μl/min。将芯片用1M乙醇胺(pH 8.5)封闭。通过使达到50μM的不同浓度的抑制剂的DMSO溶液流动而测定结合到TRX-eAPP575-624的BACE抑制剂的最终RU值。在1％DMSO、20mM磷酸钠pH 7.4、125mM氯化钠、0.05％Tween中将化合物从10mM的DMSO溶液稀释到50μM，然后通过1.5的因子进行10步序列稀释。以60秒的结合期和240秒的解离期，记录了每个稀释的结合曲线。每个循环均在20℃下以20μl/min的恒定流量进行。以60μl/min再施加240秒的缓冲液流过池作为再生期，以促进化合物从蛋白质的完全解离。通过使用Biacore T100Evaluation软件减去参比和缓冲液信号得到传感图。通过PRISM(Graphpad Inc)对结合曲线建模。
实施例13
在SH-SY5Y细胞中测量Aβ42的实验方法
体外Aβ测试测定法：
将SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞以50,000个细胞/孔接种在96孔板中保持24h。然后，将它们的培养基更换成补充了所需浓度的乙内酰脲化合物(如，化合物3)的新鲜培养基。在24h后，将20μl培养基加到2μl具有1μM EDTA的完全蛋白酶抑制剂中，并保持在4℃下直至使用下文的ELISA测定法进行分析。
ELISA测定法：
还将得自Invitrogen的ELISA试剂盒用于一式两份地对Aβ1-42(KHB3544)定量。对于Aβ1-42超灵敏ELISA，将样品按1:2(50μl CSF加上50μl试剂盒提供的标准稀释缓冲液)稀释。根据制造商的说明进行测定。简言之，将标准品和样品加到用Hu Aβ的氨基末端特异性的单克隆捕获抗体预先包被的板上。将样品与进行测定的Aβ物质的羧基末端特异性的兔检测抗体(Ab)在室温下共孵育3小时，在4°(Aβ1-42)通过轻轻振摇过夜。洗涤后，使用辣根过氧化物酶标记的抗兔二抗检测结合的兔Ab。再次洗涤后，通过添加底物溶液用比色法(Spectramax 190,Molecular Devices)检测结合的HRP抗兔Ab。将1mM 4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF)蛋白酶抑制剂(101500,Calbiochem)加到标准品和样品中。
实施例14
脑摄取测试(PK)
一般来讲，如下进行了乙内酰脲的CNS暴露：研究由以下部分组成：在以10mg/kg经皮下(sc)施用分子而用乙内酰脲处理后，采集肝素化血浆和脑。通过在Integrated Analytical Solutions(网址ianalytical.net)进行的定量LC/MS/MS方法学来测定化合物的血浆和脑水平。用含有内标的乙腈:甲醇(1:1)混合物沉淀血浆样品。将脑样品在乙酸乙酯中直接匀化或用液-液方法从5M胍匀浆中提取。将所得的上清液蒸发至干燥并对其进行LC/MS/MS分析。对于每种化合物，将3只小鼠用于分析。然后计算脑与血浆比率和脑水平。
实施例15
ABBI的选择性：APP-BACE相对于PSLG1-BACE或NRG1-BACE 裂解的抑制
P5-P5'测定法：
为了测定APP-BACE1IC50，使用了Sigma BACE1底物(7-甲氧基香豆-4-乙酰基-[Asn670,Lue671]-淀粉样蛋白b/A4前体蛋白770片段667-676-(2,4二硝基苯基)Lys-Arg-Arg酰胺三氟乙酸盐)，遵照制造商方案。简而言之，将0.01单位的BACE1在室温下用BACE抑制剂孵育1h，然后将底物加到每个孔中，并立即以及在随后的2h中每30分钟读取一次荧光。通过将特定[BACE抑制剂]的荧光除以[BACE抑制剂]＝0μM的荧光而确定活性，使用GraphPad Prism 5将活性％相对于log[BACE抑制剂]作图以确定APP-BACE1(图6A)
PSGL1和NRG1测定法：
简而言之，为了测定PSGL-1-BACE1IC50IC50，将HEK 293细胞铺到24孔板中，并使用Lipofectamine 2000通过PSGL1/lacZ或NRG1/lacZ进行瞬时共转染；遵照制造商方案。将DNA-脂质复合物加到细胞中后两小时，将BACE抑制剂加到每个孔中，然后将细胞在37℃和5％CO2下孵育过夜。收集培养基以测定NRG1或PSGL1，并将细胞裂解以测量lacZ水平。对培养基执行Sigma SEAP试剂盒标准方案以检测PSGL1或NRG1的水平。遵照Promega试剂盒说明来测定lacZ浓度。使用GraphPad Prism 5对PSGL1/lacz比率相对于[BACE抑制剂]作图以确定针对每种底物的BACE1-IC50(图6B)。ABBI FAH17显示出针对APP比针对PSGL1>200倍的选择性。类似的测试表明FAH17针对APP比针对NRG1的选择性>10倍。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于示例性目的，并且本领域的技术人员将考虑对其作出多种修改或更改，而这些修改或更改将落在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的据此整体以引用方式并入。

Claims (126)

1.一种根据下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体、或其对映体的药学上可接受的盐，其中
M为
R7选自C＝O、C＝S、C-NH2和C＝NH，并且由波浪线表示的键在R7为C＝O、C＝S或C＝NH时为单键，而在R7为C-NH2时为双键；
R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基和芳基，前提条件是当所述由波浪线表示的键为双键时，则R9不存在；
R0选自芳基、取代的芳基、二取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、二取代的杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基和炔基；
X1选自C-卤素、CH和N；
A为甲基或H；
R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、芳基、三氯甲基和三氟甲基；
R3和R4独立地不存在或选自烷基、环烷基、烷氧基、硫代烷基；并且
当X1为C时，则R0不为在对位被–OCHF2单取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据下式的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据下式的化合物：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、三氯甲基和三氟甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中：
X1选自CH和N；并且
R5和R6为独立选择的卤素。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7为C＝NH。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7为C＝O。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5和R6为独立选择的卤素。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5和R6为相同的卤素。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R5和R6均为F。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
13.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
14.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
15.根据权利要求3所述的化合物，其中R7为C＝S。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7为C-NH2并且所述化合物为具有下式的化合物：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
其中：
R1和R2独立地不存在或选自烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；并且
X2、Y和Z独立地为CH或N。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R5和R6为不同的卤素。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R5和R6为相同的卤素。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地为Cl或F。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
22.根据权利要求1-7和15-21中任一项所述的化合物，其中X1为CH。
23.根据权利要求1-7和15-22中任一项所述的化合物，其中R8为H或CH3。
24.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
25.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
26.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
27.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
28.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
29.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
30.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
31.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
32.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
33.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
34.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
35.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
36.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
37.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
38.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
39.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
40.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
41.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
42.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
43.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体或其对映体的药学上可接受的盐。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中所述化合物为基本上纯的S对映体。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中所述化合物为基本上纯的R对映体。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物结合到APP和/或结合到酶BACE和/或结合到APP/BACE复合物。
47.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物结合到APP并抑制酶BACE。
48.一种药物制剂，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-47中任一项所述的化合物。
49.根据权利要求48所述的制剂，其中配混所述制剂以供经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
50.根据权利要求48所述的制剂，其中配混所述制剂以供经口施用。
51.根据权利要求48所述的制剂，其中所述制剂为无菌的。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的制剂，其中所述制剂为单位剂量制剂。
53.一种防止或延迟前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者以足以防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展的量施用根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或根据权利要求48-52中任一项所述的制剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法是防止或延迟从认知上无症状的前阿尔茨海默氏病症向前阿尔茨海默氏认知功能障碍的转变的方法。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法是防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作的方法。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法包括改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状。
57.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法包括防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。
58.根据权利要求53-57中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
59.根据权利要求53-58中任一项所述的方法，其中所述受试者在年龄为50岁或50岁以上的临床上正常的人受试者中表现出Aβ生物标志物阳性。
60.根据权利要求53-58中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出无症状的大脑淀粉样变性。
61.根据权利要求53-58中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出与下游神经变性组合的大脑淀粉样变性。
62.根据权利要求53-58中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出与下游神经变性和轻微认知/行为退化组合的大脑淀粉样变性。
63.根据权利要求61-62中任一项所述的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个升高的选自tau和FDG摄取的神经元损伤标志物确定。
64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性通过PET、或CSF分析和结构MRI(sMRI)确定。
65.根据权利要求53-64中任一项所述的方法，其中所述受试者是被诊断为患有轻度认知损害的受试者。
66.根据权利要求53-65中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出高于零且低于约1.5的临床痴呆评定。
67.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
68.根据权利要求53-67中任一项所述的方法，其中所述受试者处于发生阿尔茨海默氏病的风险中。
69.根据权利要求53-68中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患阿尔茨海默氏病的家族风险。
70.根据权利要求53-68中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变。
71.根据权利要求53-68中任一项所述的方法，其中所述受试者具有APOEε4等位基因。
72.根据权利要求53-71中任一项所述的方法，其中施用所述化合物来延迟或防止MCI向阿尔茨海默氏病进展。
73.根据权利要求53-72中任一项所述的方法，其中所述受试者无帕金森氏病或精神分裂症并且不具有帕金森氏病或精神分裂症的遗传风险因素。
74.根据权利要求53-72中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森氏病或精神分裂症或处于帕金森氏病或精神分裂症的风险中。
75.根据权利要求53-72中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为处于除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍的风险中。
76.根据权利要求53-75中任一项所述的方法，其中所述施用产生CSF中一种或多种选自Aβ42、sAPPβ、总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率的组成部分的水平降低，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率和sAPPα/Aβ42比率的组成部分的水平升高。
77.根据权利要求53-76中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块负荷的降低。
78.根据权利要求53-76中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块形成率的降低。
79.根据权利要求53-76中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者认知能力的改善。
80.根据权利要求53-76中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临床痴呆评定(CDR)的下降率的改善、稳定或降低。
81.根据权利要求53-76中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用产生所述人感知到的生活质量改善。
82.根据权利要求53-81中任一项所述的方法，其中所述化合物或制剂经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
83.根据权利要求53-81中任一项所述的方法，其中所述化合物或制剂经口施用。
84.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述施用在至少三周的时间段内。
85.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时间段内。
86.一种改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者以足以改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的量施用根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或根据权利要求48-52中任一项所述的制剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者为人。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述受试者为至少50岁的人。
89.根据权利要求86-88中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有早期阿尔茨海默氏病。
90.根据权利要求86-88中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有中期阿尔茨海默氏病。
91.根据权利要求86-88中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有晚期阿尔茨海默氏病。
92.根据权利要求86-91中任一项所述的方法，其中所述施用减轻阿尔茨海默氏病的严重性。
93.根据权利要求86-91中任一项所述的方法，其中所述施用改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。
94.根据权利要求86-91中任一项所述的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病的进展率。
95.根据权利要求86-94中任一项所述的方法，其中所述施用导致CSF中一种或多种选自Aβ42、sAPPβ、总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率的组成部分的水平降低，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率和sAPPα/Aβ42比率的组成部分的水平升高。是防止或延迟从认知上无症状的前阿尔茨海默氏病症向前阿尔茨海默氏认知功能障碍的转变的方法。
96.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块负荷的降低。
97.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块形成率的降低。
98.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者认知能力的改善。
99.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临床痴呆评定(CDR)的下降率的改善、稳定或降低。
100.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用产生所述人感知到的生活质量改善。
101.根据权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述施用导致减轻的大脑淀粉样变性和/或下游神经变性。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个选自tau、FDG摄取、sAPPα降低、sAPPβ升高和Aβ的神经元损伤标志物确定。
103.根据权利要求101-102中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性通过使用淀粉样蛋白/tau结合剂的PET、CSF分析和结构MRI(sMRI)确定。
104.根据权利要求86-103中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出指示阿尔茨海默氏病的临床痴呆评定。
105.根据权利要求86-104中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患阿尔茨海默氏病的家族风险。
106.根据权利要求86-105中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变。
107.根据权利要求86-105中任一项所述的方法，其中所述受试者具有APOEε4等位基因。
108.根据权利要求86-107中任一项所述的方法，其中所述受试者无帕金森氏病或精神分裂症并且不具有帕金森氏病或精神分裂症的遗传风险因素。
109.根据权利要求86-107中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森氏病或精神分裂症或处于帕金森氏病或精神分裂症的风险中。
110.根据权利要求86-109中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍。
111.根据权利要求86-110中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为具有除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍或处于除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍的风险中。
112.根据权利要求86-111中任一项所述的方法，其中所述化合物经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
113.根据权利要求86-112中任一项所述的方法，其中配制所述化合物以供经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、肠胃外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
114.根据权利要求86-113中任一项所述的方法，其中所述化合物经口施用。
115.根据权利要求86-114中任一项所述的方法，其中所述施用在至少三周的时间段内。
116.根据权利要求86-114中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时间段内。
117.根据权利要求53-116中任一项所述的方法，其中所述化合物与一种或多种选自双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物、托品醇酯和/或相关酯和/或其类似物、TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物、D2受体激动剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和APP-特异性BACE抑制剂的药剂联合施用，所述APP-特异性BACE抑制剂包括但不限于高良姜精、高良姜精前药、芦丁、芦丁前药以及其它类黄酮和类黄酮前药。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述化合物与托烷司琼联合施用。
119.一种减缓哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性(AMD)进展、停止或逆转哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物以足以减缓所述哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性进展、停止或逆转所述哺乳动物中的年龄相关性黄斑变性的量施用根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或根据权利要求48-52中任一项所述的制剂。
120.一种用于治疗有需要的受试者中的与BACE活性相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括：向所述受试者提供治疗有效量的根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或根据权利要求48-52中任一项所述的制剂。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、HCHWA-D、认知减退、老年痴呆、大脑淀粉样血管病和神经退行性障碍。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述疾病或障碍的特征为产生淀粉样蛋白沉积物和/或神经原纤维缠结。
123.一种包括一个或多个容器的药剂盒，所述容器容纳根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或根据权利要求48-52中任一项所述的制剂。
124.根据权利要求123所述的药剂盒，其中所述药剂盒还包括选自以下的第二药剂：双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物、托品醇酯和/或相关酯和/或其类似物、TrkA激酶抑制剂(如，ADDN-1351)和/或其类似物、D2受体激动剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和APP-特异性BACE抑制剂，所述APP-特异性BACE抑制剂包括但不限于高良姜精、高良姜精前药、芦丁、芦丁前药以及其它类黄酮和类黄酮前药。
125.根据权利要求124所述的药剂盒，其中所述第二药剂为托烷司琼。
126.根据权利要求123-125中任一项所述的药剂盒，其还包括教示所述药剂盒中所含的活性剂的剂量和治疗方案的指导性材料。
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