JP6773820B2 - Bace仲介性appプロセシングを調節するヒダントイン - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、2013年2月12日出願のUSSN61/763,830の利益および該USSN61/763,830に対する優先権を請求する。
[政府の支援に関する陳述]
該当なし。
アミロイドβペプチド(Aβ)は、βアミロイド線維および斑の主要構成要素であり、これらは、増え続ける病状数における役割を有するものとみなされている。このような病状の例には、以下に限定されるわけではないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失(アルツハイマー病およびパーキンソン病と関連した記憶喪失を含む。)、注意欠陥症候群(アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した注意欠陥症候群を含む。)、認知症(初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した認知症)、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害(アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した嗅覚障害を含む。)、β−アミロイド血管症(脳アミロイド血管症を含む。)、遺伝性脳出血、軽度認知障害(「MCI」)、緑内障、アミロイドーシス、II型糖尿病、血液透析(β2ミクログロブリンおよびそこから生じる合併症)、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性脳損傷およびこれらに類するものが含まれる。
Aβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(「APP」)と呼ばれる膜貫通型タンパク質のタンパク質分解によって生成される短鎖ペプチドである。Aβペプチドは、AβのN末端近くの位置でβセクレターゼ活性によって、およびAβのC末端近くの位置でγセクレターゼ活性によってAPPの開裂から作られる(APPは、αセクレターゼ活性によって開裂し、結果的に可溶性APPαとして公知の分泌型のアミロイド非形成断片を生じる。)。β部位APP開裂酵素(「BACE−1」)は、βセクレターゼ活性によるAβの生成の原因となる主要なアスパルチルプロテアーゼとみなされる。BACE−1の阻害は、Aβの生成を阻害することが示されてきた。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で2000万人を超える人が罹患していると概算され、認知症の最も普遍的な要因であると考えられている。世界人口が高齢化するにつれ、アルツハイマー病(AD、現に米国ではおよそ540万人)を罹患している人の数は、増え続けるであろう。アルツハイマー病は、進行性認知症および記憶喪失と関連した神経変性疾患である。ADの2つの鍵となる特徴は、特定の脳領域のADにおける凝集性Aβペプチドを含有する細胞外沈着物の蓄積およびニューロン性シナプスの喪失である。ADの病因は複雑だが、遺伝的および生化学的エビデンスを強要することは、Aβの過剰生成、またはこのペプチドを除去し損ねることは、まずアミロイド沈着を通じてADをもたらすアミロイドカスケードにおける最初期の事象であり、このことがAD罹患脳組織を特徴づける神経原線維変化の形成、ニューロンの機能不全およびミクログリア活性化に関与すると推定されることを示唆している。
Aβの蓄積は、遺伝的および生化学的エビデンスを強要することからわかるように、神経変性をもたらす複雑なカスケードにおける最初期の事象であるとみなされる。アミロイドカスケードの仮説(HardyおよびAllsop(1991)Trends Pharmacol.Sci.,12:383〜388、Selkoe(1996)J.Biol.Chem.,271:18295〜18298、Hardy(1997)Trends Neurosci.,20:154〜159、HardyおよびSelkoe(2002)Science,297:353〜356)は、Aβの過剰生成、またはこのペプチドを除去し損ねることが主としてアミロイド沈着を通じてADへと至り、該アミロイド沈着は、AD罹患脳組織の顕著な特徴である神経原線維変化の形成、ニューロンの機能不全およびミクログリア活性化に関与すると推定されている(Busciglioら.(1995)Neuron,14:879〜888、Gotzら(1995)EMBO J.,14:1304〜1313、Lewisら(2001)Science,293:1487〜1491、Hardyら(1985)Nat Neurosci.,1:355〜358)。
ADの病因におけるAβの原因である役割を考慮すると、Aβの水準を低下させまたは神経毒性Aβ種の形成を予防する新規の治療戦略は、該疾患の進行を予防または遅延させる方法として示唆されてきた。実際、この十年間にわたる主要な着目点は、脳Aβ精製および凝集を阻害すること、実質性Aβのクリアランスを増大させること、ならびにAβ誘導性細胞死に干渉することであった。
膜結合型プロテアーゼであるβセクレターゼおよびγセクレターゼによるAPPの連続的な開裂は結果として、Aβの形成を生じる。βセクレターゼ経路に対する競合的なタンパク質分解性経路であるαセクレターゼ経路は結果として、Aβドメイン内のAPPの開裂を生じ、これによりAβの発生を不可能にする(Selkoe(2001)Physiol.Rev.,81:741〜766、Hussainら(1999)Mol.Cell.Neurosci.,14:419〜427、Sinhaら(1999)Nature,402:537〜540、Vassarら(1999)Science,286:735〜741)。β部位APP開裂酵素1型(BACE1)は、βアミロイド形成経路におけるAPPの第一の開裂を仲介する主要なβセクレターゼ活性として同定された(同上)。
BACE1とは、特にペプシンファミリー由来の真核生物アスパラギン酸プロテアーゼとの相同性を保有する501個のアミノ酸からなるタンパク質である(Yanら(1999)Nature,402:533〜537)。他のアスパラギン酸プロテアーゼと同様に、BACE1は、成熟タンパク質を放出するためにフューリンによって開裂されるプロドメインを有する酵素原として合成される。BACE1は、外部ドメイン(sAPPβ)を細胞外空間へ放出するためにAPPを開裂する管腔活性部位を有するI型膜貫通タンパク質である。残余のC末端断片(CTF)は、γセクレターゼによるさらなる開裂を受け、AβおよびAPP細胞内C末端ドメイン(AICD)の放出に至る。
前記プレセニリンは、γセクレターゼの主要酵素成分であると提唱されており、APPのその不精確な開裂は、C末端における数個のアミノ酸だけ長さが変化するある範囲のAβペプチドを生成する。Aβの大部分は通常、アミノ酸40で終止する(Aβ40)が、42アミノ酸変異体(Aβ42)はより凝集しやすいことが示されており、老年性斑形成をし始めると仮定されていた。γセクレターゼの調節は、38アミノ酸変異体(Aβ38)を増加させることをもたらすこともできる。競合するαセクレターゼ経路は、αおよびγセクレターゼによる連続的な開裂の結果である。ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼファミリーの3つのメタロプロテアーゼ(ADAM9、10、および17)は、Aβ配列内の位置16におけるAPPを開裂するαセクレターゼ活性についての候補として提唱されている。過剰発現実験を用いて、ADAM−10は、APPの開裂について見込みのあるαセクレターゼであることが示されてきた(Vassar(2002)Adv.Drug Deliv.Rev.,54:1589〜1602、Buxbaumら(1998)J.Biol.Chem.,273:27765〜27767、Koikeら(1999)Biochem.J.,343(第2編):371〜375)。この開裂は、神経保護機能を示す外部ドメイン(sAPPα)も放出する(Lammichら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96:3922〜3927)。83アミノ酸CTF(C83)のその後の開裂は、非アミロイド形成性であるp3、およびAICDを放出する(Furukawaら(1996)J.Neurochem.,67:1882〜1896)。これらの断片の機能は完全には解明されていないが、AICDは細胞内シグナル伝達を仲介すると仮定されている。
アミロイド前駆体タンパク質(APP)からのAβの生成を調節する代謝経路を明確にする研究は、Aβを生成するセクレターゼが良好な治療標的であり、その理由は、βセクレターゼまたはγセクレターゼのいずれかの阻害がAβ精製を制限するからであることを示している。βセクレターゼがAPPプロセシングを開始し、かつしたがって、Aβの生成、その阻害における律速段階として機能するという事実は、多くの研究グループによる尽力を集めてきた。特許文献に由来する例は増大しつつあり、これには例えば、W02006009653、W02007005404、W02007005366、W02007038271、W02007016012、US2005/0282826、US2007072925、W02007149033、W02007145568、W02007145569、W02007145570、W02007145571、W02007114771、US20070299087、W02005/016876、W02005/014540、W02005/058311、W02006/065277、W02006/014762、W02006/014944、W02006/138195、W02006/138264、W02006/138192、W02006/138217、W02007/050721、W02007/053506、W02007/146225、W02006/138230、W02006/138265、W02006/138266、W02007/053506、W02007/146225、W02008/073365、W02008/073370、W02008/103351、US2009/041201、US2009/041202、およびW02010/047372を含む。
プロテアーゼ阻害戦略に関する1つの制限は、BACEまたはγセクレターゼ複合体など、与えられた標的となるプロテアーゼのすべての基質の開裂の阻害である。γセクレターゼの場合、APP以外の基質(ノッチなど)はγセクレターゼ阻害に関して可能性のある副作用、およびγセクレターゼ阻害薬に関する近年の失敗についての懸念を高める。セマガセスタットの使用と関連した問題は、このような懸念を強めるよう機能する。
BACEは、Aβ42の生成およびアルツハイマー病(AD)の病因をもたらすAPPのプロセシングに関与する鍵となる酵素である。BACE−1(BACEとも呼ぶ。)は、その発見以来、評判の良い研究領域となり、おそらく、医薬研究についての最も約束された標的としてγセクレターゼを上回った。標的としてのγセクレターゼに伴う問題は、ノッチに関するその公知の開裂であり、これは、ニューロンの発達における重要な機能を与える。プレセニリンノックアウトマウスは、異常な体節形成および体長の短縮した軸方向の骨格の発達、ならびに脳出血を示した(Shenら(1997)Cell,89:629〜639、Wongら(1997)Nature,387:288〜292)。対照的に、いくつかのグループは、BACE1ノックアウトマウスが健常であり、かつ有害作用の徴候を示していないと報告した(Luoら(2001)Nat.Neurosci.,4:231〜232、Roberdsら(2001)Hum.Mol.Genet.,10:1317〜1324)が、あるグループは、別の生存可能かつ繁殖力のあるマウスにおけるわずかな神経化学的欠陥および行動変化を指摘した(Harrisonら(2003)Mol.Cell Neurosci.,24:646〜655)。近年の研究は、BACE1ノックアウトマウスが末梢神経のミエリン形成不全を呈することを示している(Willemら(2006)Science,314:664〜666)が、ミエリン形成がすでに生じている成体動物におけるBACE1阻害の結果は不明瞭である。近年、BACE1は、ST6GalI、PSGL−1、電位開口型ナトリウムチャネルのサブユニット、APP様タンパク質(APLP)、LDL受容体関連タンパク質(LRP)および、最近では、III型ニューレグリン1(NRG1)を含む複数の基質を開裂することが報告されている(Willemら(2006)Science,314:664〜666、Huら(2006)Nat.Neurosci.,9:1520〜1525)。BACE1を直接的に阻害する結果はそれゆえ、なおも完全には理解されていない。
遷移状態の阻害薬と複合体形成したBACE−1活性部位の分子モデリング(Sauderら(2000)J.Mol.Biol.,300:241〜248)およびその後のX線結晶解析(Hongら(2000)Science,290:150〜153、Maillardら(2007)J.Med.Chem.,50:776〜781)は、BACE−1と基質の間の相互作用についての決定的な情報を提供した。構造上、BACE−1活性部位は、他のアスパルチルプロテアーゼよりも開いておりかつ疎水性が低く、有効なインビボでのBACE阻害薬酵素の開発を困難にしている。直接的なBACE阻害薬の開発に関して薬剤発見のための多大な尽力が集められているが、臨床試験においてこれまで有意に進展したものはない。
LY2811376およびCTS21166などのいくつかのBACE阻害薬が臨床試験に入ったが、安全性の理由から第I相を越えて前進することはなかった。BACEに関する他の生理学的基質の発見は、BACE阻害薬またはBACE調節薬に関する臨床開発における主要な懸念をもたらし、かつ該疾患のための療法としてのこれらの阻害薬の進展における有意な障害であり得る。
W02006009653 W02007005404 W02007005366 W02007038271 W02007016012 US2005/0282826 US2007072925 W02007149033 W02007145568 W02007145569 W02007145570 W02007145571 W02007114771 US20070299087 W02005/016876 W02005/014540 W02005/058311 W02006/065277 W02006/014762 W02006/014944 W02006/138195 W02006/138264 W02006/138192 W02006/138217 W02007/050721 W02007/053506 W02007/146225 W02006/138230 W02006/138265 W02006/138266 W02007/053506 W02007/146225 W02008/073365 W02008/073370 W02008/103351 US2009/041201 US2009/041202 W02010/047372
ある実施形態において、APPに対するBACE活性を阻害するのに有効なヒダントイン化合物が本明細書に提供される。特定の理論に結び付けられることなく、本明細書で同定されるヒダントインの活性は、特に当該部分がBACE/APPを形成する場合、BACEに対するおよび/またはAPPに対する結合と関連しているようにみえると考えられる。したがって、本明細書に説明される化合物が、APP結合性BACE阻害薬(ABBI)として本明細書で指定される化合物の新たなクラスを示しかつAPP加工を調節するための新たな機序を提供すると考えられる。本明細書に説明されるヒダントインは、改善された脳浸透性および機能的BACE阻害を示すように見える。
種々の態様において、本明細書で熟考される本発明は、以下の実施形態のうちのいずれか1つ以上を含むことがあるが、これらに限定される必要はない。
実施形態1:式:
による化合物
(式中、Mは
であり、Rは、C=O、C=S、C−NH、およびC=NHからなる群から選択され、かつ波線によって表される結合は、RがC=O、C=S、またはC=NHである場合には単結合、RがC−NHである場合には二重結合であり、RおよびRは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、但し、波線によって表される結合が二重結合である場合、Rは非存在であることを条件とし、Rは、アリール、置換アリール、二置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、二置換ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、Xは、C−ハロゲン(例えば、ClまたはF)、CH、およびNからなる群から選択され、AはメチルまたはHであり、RおよびRは独立して、ハロゲン、H、アルキル、アリール、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、RおよびRは独立して非存在でありまたは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキ(thioalky)からなる群から選択され、かつXがCの場合、Rはパラ位で−OCHFと単置換されたフェニルではない。)あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。
実施形態2:実施形態1の化合物(式中、該化合物は、式
による化合物である。)。
実施形態3:実施形態1の化合物(式中、該化合物は、式
による化合物である。)。
実施形態4:実施形態1〜3のうちのいずれか1つによる化合物(式中、RおよびRは独立して、ハロゲン、H、アルキル、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。)。
実施形態5:実施形態1〜4のうちのいずれか1つによる化合物(式中、Xは、CHおよびNからなる群から選択され、かつRおよびRは独立して選択されたハロゲンである。)。
実施形態6:実施形態1〜5のうちのいずれか1つによる化合物(式中、RはC=NHである。)。
実施形態7:実施形態1〜5のいずれか1つによる化合物(式中、RはC=Oである。)。
実施形態8:実施形態6の化合物(式中、該化合物は式
を有する化合物である。)。
実施形態9:実施形態8の化合物(式中、RおよびRは独立して選択されたハロゲンである。)。
実施形態10:実施形態9の化合物(式中、RおよびRは同じハロゲンである。)。
実施形態11:実施形態9の化合物(式中、RおよびRは両方ともFである。)。
実施形態12:実施形態7の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態13:実施形態7の化合物(式中、該化合物は、式
の化合物である。)。
実施形態14:実施形態7の化合物(式中、該化合物は、式
の化合物である。)。
実施形態15:実施形態3の化合物(式中、RはC=Sである。)。
実施形態16:実施形態1〜5のいずれか1つによる化合物(式中、RはC−NHでありかつ該化合物は式
を有する化合物である。)。
実施形態17:実施形態16の化合物(式中、該化合物は、式
の化合物であり、式中、RおよびRは独立して、非存在でありまたはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつX、Y、およびZは独立して、CHまたはNである。)。
実施形態18:実施形態1〜17のいずれか1つによる化合物(式中、RおよびRは異なるハロゲンである。)。
実施形態19:実施形態1〜17のいずれか1つによる化合物(式中、RおよびRは同じハロゲンである。)。
実施形態20:実施形態1〜19のいずれか1つによる化合物(式中、RおよびRは独立して、ClまたはFである。)。
実施形態21:実施形態17の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態22:実施形態1〜7および15〜21のいずれか1つによる化合物(式中、XはCHである。)。
実施形態23:実施形態1〜7および15〜22のいずれか1つによる化合物(式中、RはHまたはCHである。)。
実施形態24:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態25:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態26:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態27:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態28:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態29:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態30:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態31:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態32:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態33:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態34:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態35:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態36:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態37:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態38:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態39:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態40:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態41:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態42:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
を有する化合物である。)。
実施形態43:実施形態3の化合物(式中、該化合物は、式
あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。
実施形態44:実施形態1〜43のうちのいずれか1つによる化合物であって、該化合物は、実質的に純粋なS鏡像異性体である。
実施形態45:実施形態1〜43のうちのいずれか1つによる化合物であって、該化合物は、実質的に純粋なR鏡像異性体である。
実施形態46:実施形態1〜45のうちのいずれか1つによる化合物であって、該化合物は、APPへおよび/または前記酵素BACEへおよび/またはAPP/BACE複合体へ結合する。
実施形態47:実施形態1〜45のうちのいずれか1つによる化合物であって、該化合物は、APPへ結合しかつ前記酵素BACEを阻害する。
実施形態48:医薬として許容し得る担体および実施形態1〜47のうちのいずれか1つによる化合物を含む医薬製剤。
実施形態49:実施形態48の製剤であって、該製剤は、経口送達、等伝達性送達(isophoretic delivery)、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために調合される。
実施形態50:実施形態48の製剤であって、該製剤は、経口投与のために調合される。
実施形態51:実施形態48の製剤であって、該製剤は、無菌である。
実施形態52:実施形態48〜51のいずれか1つによる製剤であって、該製剤は、単位薬用量製剤である。
実施形態53:アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させ、ならびに/またはアルツハイマー病へのアルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害進行を予防もしくは遅延させる方法であって、該方法には、該方法を必要とする対象へ、実施形態1〜47のいずれか1つによる化合物、または実施形態48〜52のいずれか1つによる製剤を、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させるための、および/またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させるための、および/またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるための十分量で投与することを含む。
実施形態54:実施形態53の方法であって、該方法は、認知機能としては無症候性の、アルツハイマー病の前段階の容態から、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害への移行を予防または遅延させる方法である。
実施形態55:実施形態53の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防または遅延させる方法である。
実施形態56:実施形態53の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させることを含む。
実施形態57:実施形態53の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防または遅延させることを含む。
実施形態58:実施形態53〜57のいずれか1つによる方法であって、前記対象はヒトである。
実施形態59:実施形態53〜58のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、50歳以上の臨床上正常なヒト対象におけるAβのバイオマーカーの陽性を呈する。
実施形態60:実施形態53〜58のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、無症候性脳アミロイドーシスを呈する。
実施形態61:実施形態53〜58のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、下流の神経変性と組み合わさって脳アミロイドーシスを呈する。
実施形態62:実施形態53〜58のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、下流の神経変性および微妙な認知/行動の低下と組み合わさって脳アミロイドーシスを呈する。
実施形態63:実施形態61〜62のいずれか1つによる方法であって、前記下流の神経変性は、タウ、およびFDG取り込みからなる群から選択されるニューロン損傷に関する1つ以上の高くなったマーカーによって判定される。
実施形態64:実施形態60〜63のいずれか1つによる方法であって、前記脳アミロイドーシスは、PET、またはCSF分析、および構造MRI(sMRI)によって判定される。
実施形態65:実施形態53〜64のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、軽度認知障害と診断された対象である。
実施形態66:実施形態53〜65のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、0を上回りかつ約1.5を下回る評点の臨床的認知症を示す。
実施形態67:実施形態53〜66のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、ヒトである。
実施形態68:実施形態53〜67のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を発症する危険がある。
実施形態69:実施形態53〜68のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を有することに対して家族性危険を有する。
実施形態70:実施形態53〜68のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異を有する。
実施形態71:実施形態53〜68のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、APOEε4対立遺伝子を有する。
実施形態72:実施形態53〜71のいずれか1つによる方法であって、前記化合物の投与は、MCIからアルツハイマー病への進行を遅延または予防する。
実施形態73:実施形態53〜72のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなくかつ有さない。
実施形態74:実施形態53〜72のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病もしくは統合失調症を有するとしてまたはパーキンソン病もしくは統合失調症に対する危険があるとして診断されてはいない。
実施形態75:実施形態53〜72のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害に対する危険があるとして診断されてはいない。
実施形態76:実施形態53〜75のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、Aβ42、sAPPβ、総タウ(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける低下、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、およびsAPPα/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける上昇を生じる。
実施形態77:実施形態53〜76のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる。
実施形態78:実施形態53〜76のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑形成の速度の低下を生じる。
実施形態79:実施形態53〜76のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる。
実施形態80:実施形態53〜76のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点(CDR)の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度の低下を生じる。
実施形態81:実施形態53〜76のいずれか1つによる方法であって、前記対象はヒトであり、かつ前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる。
実施形態82:実施形態53〜81のいずれか1つによる方法であって、前記化合物または製剤は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
実施形態83:実施形態53〜81のいずれか1つによる方法であって、前記化合物または製剤は経口投与される。
実施形態84:実施形態53〜83のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、少なくとも3週間の期間にわたる。
実施形態85:実施形態53〜83のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、少なくとも6か月間の期間にわたる。
実施形態86:アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させ、および/またはアルツハイマー病を逆転させ、および/またはアルツハイマー病の進行速度を低下させる方法であって、該方法には、アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させ、および/またはアルツハイマー病を逆転させ、および/またはアルツハイマー病の進行速度を低下させることを必要とする対象へ、実施形態1〜47のいずれか1つによる化合物、または実施形態48〜52のいずれか1つによる製剤を、アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させ、および/またはアルツハイマー病を逆転させ、および/またはアルツハイマー病の進行速度を低下させるのに十分な量で投与することを含む。
実施形態87:実施形態86の方法であって、前記対象はヒトである。
実施形態88:実施形態87の方法であって、前記対象は、少なくとも50歳のヒトである。
実施形態89:実施形態86〜88のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、初期アルツハイマー病と診断されている。
実施形態90:実施形態86〜88のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、中期アルツハイマー病と診断されている。
実施形態91:実施形態86〜88のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、後期アルツハイマー病と診断されている。
実施形態92:実施形態86〜91のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の重症度を低下させる。
実施形態93:実施形態86〜91のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させる。
実施形態94:実施形態86〜91のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の進行速度を低下させる。
実施形態95:実施形態86〜94のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、Aβ42、sAPPβ、総タウ(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける低下、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、およびsAPPα/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける上昇を結果的に生じる。認知上無症候性のアルツハイマー病の前段階の容態からアルツハイマー病の前段階の認知障害への移行を予防または遅延させる方法である。
実施形態96:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる。
実施形態97:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における班形成の速度の低下を生じる。
実施形態98:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる。
実施形態99:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点(CDR)の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度における低下を生じる。
実施形態100:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記対象はヒトであり、かつ前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる。
実施形態101:実施形態86〜95のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、脳アミロイドーシスおよび/または下流の神経変性の低下を結果的に生じる。
実施形態102:実施形態101の方法であって、前記下流の神経変性は、タウ、FDG取り込み、sAPPαの減少、sAPPβの増加、およびAβからなる群から選択されるニューロン損傷に関する1つ以上のマーカーによって判定される。
実施形態103:実施形態101〜102のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記脳アミロイドーシスは、アミロイド/タウ結合薬を使用するPET、CSF分析、および構造MRI(sMRI)によって判定される。
実施形態104:実施形態86〜103のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を示す臨床的認知症評点を示す。
実施形態105:実施形態86〜104のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、アルツハイマー病を有することについての家族性危険を有する。
実施形態106:実施形態86〜105のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異を有する。
実施形態107:実施形態86〜105のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、APOEε4対立遺伝子を有する。
実施形態108:実施形態86〜107のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなくかつ有さない。
実施形態109:実施形態86〜107のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病もしくは統合失調症を有するとしてはまたはパーキンソン病もしくは統合失調症に対する危険があるとして診断されてはいない。
実施形態110:実施形態86〜109のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害を有さない。
実施形態111:実施形態86〜110のいずれか1つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害に対する危険を有するとしてまたは該危険にあるとして診断されてはいない。
実施形態112:実施形態86〜111のいずれか1つによる方法であって、前記化合物は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
実施形態113:実施形態86〜112のいずれか1つによる方法であって、前記化合物は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために製剤される。
実施形態114:実施形態86〜113のいずれか1つによる方法であって、前記化合物は経口投与される。
実施形態115:実施形態86〜114のいずれか1つによる方法であって、前記投与は少なくとも3週間の期間にわたる。
実施形態116:実施形態86〜114のいずれか1つによる方法であって、前記投与は、少なくとも6か月間の期間にわたる。
実施形態117:実施形態53〜116のいずれか1つによる方法であって、前記化合物は、ジスルフィラムならびに/またはその類似体、ホノキオールならびに/またはその類似体、トロピセトロンならびに/またはその類似体、ニメタゼパムならびに/またはその類似体、トロピノールエステルならびに/またはその関連エステルおよび/もしくは類似体、TrkAキナーゼ阻害薬(例えば、ADDN−1351)ならびに/またはその類似体、D2受容体アゴニスト、α1−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびにこれらのフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含むがこれらに限定されないAPP特異的BACE阻害薬からなる群から選択される1つ以上の薬剤との組み合わせで投与される。
実施形態118:実施形態117の方法であって、前記化合物はトロピセトロンとの組み合わせで投与される。
実施形態119:哺乳類動物における進行を遅延させ、加齢黄斑変性(AMD)を呈しまたは逆転させる方法であって、該方法には、該哺乳類動物へ実施形態1〜47のいずれか1つによる化合物または実施形態48〜52のいずれか1つによる製剤を、該哺乳類における進行を遅延させ、加齢黄斑変性を停止または逆転させるのに十分な量で投与することを含む。
実施形態120:BACE活性と関連した疾患または障害の治療を必要とする対象における該治療のための方法であって、該方法には、該対象へ、治療有効量の実施形態1〜47のいずれか1つによる化合物、または実施形態48〜52のいずれか1つによる製剤を提供することを含む。
実施形態121:実施形態120の方法であって、前記疾患または障害は、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、HCHWA−D、認知機能低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群から選択される。
実施形態122:実施形態121の方法であって、前記疾患または障害は、アミロイド沈着物および/または神経原線維濃縮体の生成を特徴とする。
実施形態123:実施形態1〜47のいずれか1つによる化合物または実施形態48〜52のいずれか1つによる製剤を含有する1つ以上の容器を含むキット。
実施形態124:実施形態123のキットであって、該キットには、ジスルフィラムならびに/またはその類似体、ホノキオールならびに/またはその類似体、トロピセトロンならびに/またはその類似体、ニメタゼパムならびに/またはその類似体、トロピノールエステルならびに/またはその関連エステルおよび/もしくは類似体、TrkAキナーゼ阻害薬(例えば、ADDN−1351)ならびに/またはその類似体、D2受容体アゴニスト、α1−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびにこれらのフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含むがこれらに限定されないAPP特異的BACE阻害薬からなる群から選択される第二の薬剤をさらに含む。
実施形態125:実施形態124のキットであって、前記第二の薬剤はトロピセトロンである。
実施形態126:実施形態123〜125のいずれか1つによるキットであって。該キットに含有される活性薬についての薬用量および治療処方を教示する説明材料をさらに含む。
実施形態127:実施形態1〜126のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−2を明確に除外する。
実施形態128:実施形態1〜127のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−3を明確に除外する。
実施形態129:実施形態1〜128のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−1を明確に除外する。
実施形態130:実施形態1〜129のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−4を明確に除外する。
実施形態131:実施形態1〜130のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−5を明確に除外する。
実施形態132:実施形態1〜131のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−6を明確に除外する。
実施形態133:実施形態1〜132のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−7を明確に除外する。
実施形態134:実施形態1〜133のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−8を明確に除外する。
実施形態135:実施形態1〜134のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−10を明確に除外する。
実施形態136:実施形態1〜135のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−11を明確に除外する。
実施形態137:実施形態1〜136のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−12を明確に除外する。
実施形態138:実施形態1〜137のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−13を明確に除外する。
実施形態139:実施形態1〜138のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−14を明確に除外する。
実施形態140:実施形態1〜139のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−15を明確に除外する。
実施形態141:実施形態1〜140のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−17を明確に除外する。
実施形態142:実施形態1〜141のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−19を明確に除外する。
実施形態143:実施形態1〜142のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−22を明確に除外する。
実施形態144:実施形態1〜143のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−23を明確に除外する。
実施形態145:実施形態1〜144のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−25を明確に除外する。
実施形態146:実施形態1〜145のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−27を明確に除外する。
実施形態147:実施形態1〜146のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はFAH−28を明確に除外する。
実施形態148:実施形態1〜147のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、本明細書に説明される化合物(類)(またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物)は、痙攣および/またはてんかんと診断されておらずかつ痙攣および/またはてんかんのための治療下にない対象へ投与される。
実施形態149:実施形態1〜148のいずれか1つによる化合物、方法、またはキットであって、本明細書に説明される化合物(類)(またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物)は、以下、すなわち、不整脈、てんかん、脳神経外科的状態、末梢神経障害、関節リウマチ、発作予防、発作、てんかん重責状態、および/または三叉神経痛のうちの1つ以上のための治療へ供されていない、および/または該1つ以上と診断されていない。および/または該1つ以上のための治療下にない対象へ投与される。
(定義)
別段の記載がない限り、化合物に対する(例えば、本明細書に説明されるヒダントインに対する)引用は、示される構造名または化学名の化学実体の医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、互変異性体、代替固体形態、非共有結合複合体、およびこれらの組み合わせを含むよう広範に解釈されるべきである。
一般的に、水素またはHなどのある元素に対する引用は、該元素の異性体を全部含むよう意味する。例えば、R基が水素またはHを含むと定義される場合、該R基は重水素およびトリチウムも含む。したがって、同位体標識された化合物は、本発明の範囲内である。
医薬として許容し得る塩とは、動物またはヒトへの投与に適した親化合物の何らかの塩である。医薬として許容し得る塩とはまた、酸、別の塩、または酸もしくは塩へと転換されたプロドラッグの投与の結果として、インビボで形成し得る何らかの塩を指す。塩は、共役酸または共役塩基など、1つ以上の対応する対イオンと結合した該化合物の1つ以上のイオン性形態を含む。塩は、1つ以上の脱プロトン化した酸性基(例えば、カルボン酸)、1つ以上のプロトン化した塩基性基(例えば、アミン類)、またはその両方(例えば、両性イオン)から形成することができまたはこれらを組み込むことができる。
プロドラッグとは、投与後に治療活性のある化合物へ転換された化合物である。例えば、転換は、本化合物のカルボン酸基のC−Cアルキルエステル、またはいくつかの他の生物学的に変わりやすい基など、エステル基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ調製は当該技術分野で周知である。例えば、Richard B.Silverman,薬剤設計および薬剤作用の有機化学第2版(Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2dEd.),Elsevier Academic Press:アムステルダム,2004,496〜557頁における1章である「プロドラッグおよび薬剤送達システム」は、前記対象に関するさらなる詳細を提供する。
互変異性体とは、互いに平衡状態にある異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子、または水素化物イオンの転移によって関連付けられることがある。
立体化学が別段に明確に示されない限り、構造は、あらゆる可能性のある立体異性体を純粋にまたは何らかの起こり得る混合物中に含むよう企図される。
代替固体形態とは、本明細書に説明される手順を実施することから結果的に生じ得るのとは異なる固体形態である。例えば、代替固体形態は、多形、異なる種類の無定形固体形態、ガラス、またはこれらに類するものであることがある。種々の実施形態において、本明細書に説明される化合物のいずれかの代替固体形態が企図される。
一般に、「置換された」とは、以下に規定されるような有機基(例えば、アルキル基)に含有される水素原子に対する1つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置換された該有機基を指す。置換された基にはまた、炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、二重結合または三重結合を含む、ヘテロ原子への1つ以上の結合によって置換された基を含む。したがって、置換された基は、別段の指定がない限り、1つ以上の置換で置換される。いくつかの実施形態において、置換された基は、1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換される。置換基の例には、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI)、ヒドロキシル、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、およびヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル(オキソ)、カルボキシル、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、N−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジ化物、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアナート、イソチオシアナート、シアナート、チオシアナート、イミン、ニトロ基、ニトリル(すなわち、CN)、並びにこれらに類するものが含まれる。
用語「アルキル」は、通常のアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルとして、およびシクロアルキル−アルキルとしても公知の何らかのおよびすべての基を指しおよび網羅する。実例となるアルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、オクチル、およびデシルが含まれるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、多環式を含む環状の飽和ヒドロカルビル基を指す。例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジシクロペンチル、ノルボルニル、オクタヒドロナプチル(octahydronapthyl)、およびスピロ[3.4]オクチルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子(C1−12アルキル)、または1〜9個の炭素原子(C1−9アルキル)、または1〜6個の炭素原子(C1−6アルキル)、または1〜5個の炭素原子(C1−5アルキル)、または炭素原子(C1−4アルキル)、または1〜3個の炭素原子(C1−3アルキル)、または1〜2個の炭素原子(C1−2アルキル)を含有する。
例として、用語「C1−6アルキル基」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−アミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基、およびn−ヘキシル基によって具現化されることがある。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用する場合、単一の末端酸素原子を通じて結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」基は、アルキルが先に定義されたような−O−アルキルとして表されることがある。用語「アリールオキシ」は、類似の様式で使用され、以下に定義されるようなアリールとともに、−O−アリールとして表されることがある。用語「ヒドロキシ」とは−OHを指す。
同様に、用語「アルキルチオ」は本明細書で使用する場合、単一の末端硫黄原子を通じて結合したアルキル基を意味する。「アルキルチオ」基は、アルキルが先に定義されたような−S−アルキルとして表されることがある。用語「アリールチオ」は同様に使用され、以下に定義されるようなアリールとともに、−S−アリールとして表されることがある。用語「メルカプト」とは−SHを指す。
アリール基は、ヘテロ原子を含有していない環状芳香族炭化水素である。アリール基には、単環式、二環式および多環式の環系を含む。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は6〜14この炭素を含有し、その他においては6〜12個または6〜10個でさえ、炭素原子を該基の環部分に含有する。句「アリール基」には、縮合芳香−脂肪環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの)など、縮合環を含有する基が含まれるが、該環員のうちの1つへ結合した、アルキル基またはハロ基など、他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は単置換されまたは1回を超えて置換されることがある。例えば、単置換されたアリール基には、2置換、3置換、4置換、5置換、または6置換されたフェニルまたはナフチル基を含むがこれらに限定されず、該単置換されたアリール基は、上述に列挙された置換基などの置換基で置換されることがある。
用語「ヘテロアリール基」は、O、SおよびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または縮合環芳香族複素環基を指す。該芳香族複素環基が縮合環を有する場合、部分的に水素化された単環式基を含むことができる。このようなヘテロアリール基の例には、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、(1,2,3)−および(1,2,4)−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ[b]チオフェニル基、チエノ[2,3−b]チオフェニル基、(1,2)−および(1,3)−ベンゾキサチオール基、クロメニル基、2−オキソクロメニル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ならびにカルバゾリル基が含まれる。
化合物の「誘導体」とは、化学修飾が該化合物の1つ以上の官能基において生じる、化学的に修飾された化合物を意味する。しかしながら、誘導体は、その由来となる化合物の薬理学的活性を保持または亢進すると期待される。
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、局所投与および全身投与を指し、例えば、腸内、非経口、肺、および局所/経皮的投与を含む。本明細書に説明される方法における使用を認める薬剤(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ)のための投与経路には、対象への例えば、経口(経口(p.o.))投与、鼻内投与もしくは吸入投与、坐剤、局所接触物、経皮送達(例えば、経皮パッチを介する)としての投与、髄腔内(IT)投与、静脈内(「iv」)投与、腹腔内(「ip」)投与、筋肉内(「im」)投与、病巣内投与、または皮下(「sc」)投与、または徐放性装置、例えば小型浸透圧ポンプの植え込み、デポー製剤などが含まれる。投与は、非経口的および経粘膜的(例えば、口腔、鼻内、膣内、直腸内、または経皮的)を含む何らかの経路によって可能である。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、イオノフォアおよび頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。
用語「全身投与」および「全身に投与された」は、本明細書に説明される薬剤または組成物を哺乳類動物へ投与し、それにより該薬剤または組成物が、医薬作用の標的部位を含む体内の部位へ、循環器系を介して送達される方法を指す。全身投与には、経口、鼻内、直腸内および非経口投与(例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下など、消化管を通ること以外の投与)が含まれるが、これらに限定されない。
用語「同時投与すること」または「同時投与」または「とともに投与すること」は、例えば本明細書に説明される活性薬、例えば本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ、および第二の活性薬(例えば、認知亢進薬)に関して使用する場合、該薬剤および/該第二の活性薬の両方が生理学的効果を同時に達成するような該薬剤および/該第二の活性薬の投与を指す。しかしながら、該2つの薬剤は一緒に投与される必要はない。ある実施形態において、ある薬剤の投与は、その他の投与に先行することができる。同時の生理学的効果は、循環器系において同時に両薬剤の存在を必ずしも必要とする必要がない。しかしながら、ある実施形態において、同時投与することは典型的には結果的に、両薬剤が、何らかの付与された用量についての該薬剤の最大血清濃度の有意な分数(例えば、20%以上、好ましくは30%または40%以上、より好ましくは50%または60%以上、最も好ましくは70%または80%または90%以上)で体内に同時に存在することを生じる。
用語「有効量」または「医薬的有効量」とは、望ましい結果をもたらすのに必要な1つ以上の薬剤の量および/または薬用量、および/または投薬計画、例えば、軽度認知障害(MCI)と関連した1つ以上の症状を哺乳類動物において緩和するのに十分な量、あるいは哺乳類動物の脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患の重症度を弱めもしくは進行を遅延させるのに十分な量(例えば、治療的有効量)、哺乳類動物の脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患の危険性を低下させもしくは発症を遅延させ、および/または究極的な重症度を低下させるのに十分な量(例えば予防有効量)を指す。
句「投与されることになっている原因」とは、係争中の薬剤の対象への投与を制御および/または可能にする、医薬専門家(例えば、医師)、または対象の医学的ケアを制御する人によって取られる行為を指す。投与されることになっている原因は、対象のための診断および/または適切な治療的もしくは予防的投与計画の決定を包含することができる。このような処方には、例えば、処方箋を作成すること、診療記録に注釈をつけること、およびこれらに類することを含むことができる。
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」および「治療」とは、該用語が適合する疾患もしくは容態のいずれかの、またはこのような疾患もしくは容態の1つ以上の症状の発症を遅延させ、進行を遅滞もしくは逆転させ、重症度を低下させ、または該疾患もしくは容態のいずれかまたはこのような疾患もしくは容態の1つ以上の症状を緩和もしくは予防することを指す。
用語「軽減すること」とは、前記病状または疾患の1つ以上の症状の低下または除去、および/あるいは該病状または疾患の1つ以上の症状の速度の低下または発症もしくは重症度の遅延、および/あるいは該病状または疾患の予防を指す。ある実施形態において、病状または疾患の1つ以上の症状の低下または除去には、該病状または疾患の特徴である1つ以上のマーカーの低下または除去(例えば、総Tau(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比の低下または除去、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、sAPPα/Aβ42比などからなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける増加)、および/あるいは1つ以上の診断基準(例えば、臨床的認知症評点(CDR))を含むことができるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、句「から本質的になる」とは、方法または組成物において列挙される活性医薬の属または種を指し、さらに、列挙される適応症または目的に対してそれ自体に実質的な活性を有さない他の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、句「から本質的になる」は、列挙された薬剤以外の(例えば、ガランギン、ルチン、およびそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグなどのASBI以外の)神経薬理学的活性を有する1つ以上の追加的な薬剤の包含を明白に除外する。いくつかの実施形態において、句「から本質的になる」は、1つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の包含を明白に除外する。
用語「対象」、「個体」、および「患者」は交換可能に、哺乳類動物、好ましくはヒトまたは非ヒト霊長類動物を指すが、飼い慣らされた哺乳類動物(例えば、イヌまたはネコ)、実験用哺乳類動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット)および農業用哺乳類動物(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ)も指す。種々の実施形態において、該対象は、病院、精神医学ケア施設における医師または他の医療従事者のケアの下にある、外来患者または他の臨床関係者としてのヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年男子、青年女子、男児、女児)であり得る。ある実施形態において、該対象は、医師または他の医療従事者のケアまたは処方の下にはないことがある。
用語「製剤」または「薬剤製剤」または「剤形」または「医薬製剤」は本明細書で使用する場合、対象への送達のための少なくとも1つの治療薬または薬剤を指す。ある実施形態において、剤形は、与えられた「製剤」または「薬剤製剤」を含んでおり、トローチ錠、丸薬、錠剤、カプセル薬、坐剤、膜、ストリップ、液体、貼付薬、フィルム、ゲル、スプレーの形態または他の形態で患者へ投与してもよい。
用語「粘膜」とは一般的に、身体における粘膜で被覆された何らかの生体膜を指す。ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は本明細書において、頬、舌全体、鼻内、舌下、肺、直腸、および膣の粘膜を含むがこれらに限定されない、身体中に認められる何らかの粘膜を介して投与することができる。口腔粘膜および腸粘膜を通じての吸収は関心対象である。したがって、経口、頬、舌下、歯肉および口蓋での吸収は、本明細書で意図される。
用語薬剤の「経粘膜」送達およびこれに類するものは、粘膜を横切るまたは通過する送達のすべての形態を包含するよう意味する。
用語「生物接着」は本明細書で使用する場合、生物学的表面、例えば粘膜への剤形の接着の過程を指す。
「徐放性薬剤送達」とは、インビボでの所望の薬物動態特性を達成するための、制御された様式における与えられた剤形からの薬剤の放出または投与を指す。「徐放性」薬剤送達の一態様は、薬剤放出の所望の動態を確立するための該製剤および/または剤形を操作する能力である。
「持効性薬剤送達」とは、数分間から数時間、数日、数週間または数か月間まで延びることがある長期にわたりなおも特異的な時間にわたって持続した様式における源(例えば薬剤製剤)からの薬剤の放出または投与を指す。種々の実施形態において、用語「持効性の」は、数分間から1日までに及ぶ時間にわたる薬剤の一貫したおよび/または実質的に定常の水準の送達を指すために使用され、静脈内投与から得られたものなど、即時放出相の欠如を特徴とする特性を有する。
用語「Tmax」は本明細書で使用する場合、観察される最大血漿濃度の時点を意味する。
用語「Cmax」は本明細書で使用する場合、観察される最大血漿濃度を意味する。
用語「血漿t1/2」は本明細書で使用する場合、観察される「血漿半減期」を意味し、その最大値(Cmax)の50%に到達するために薬剤血漿濃度に必要とされる時間を表す。血漿t1/2は、薬理学的効果の平均持続時間の測定を容易にする。加えて、血漿t1/2は、同じまたは異なる経路を介した送達後の異なる検査品の持続時間の直接的かつ意味のある比較を容易にする。
用語「最適な治療ターゲティング比」または「OTTR」は、薬剤血漿濃度が等量の静脈投与後のCmaxを上回る関心対象の剤形で得られるCmaxの比を乗じた薬剤排出半減期によって標準化されたCmaxの50%を上回って維持される時間として定義される治療水準で表される平均時間を表し、式OTTR=(C静脈内 max/Cmax)×(用量/用量静脈内)(Cmaxの50%を上回る時間)/(薬剤の末端静脈内排除半減期)によって算出される。
用語「実質的に純粋な」は、さらなる精製が該化合物の物理的もしくは化学的特性を検出可能に変化させないであろうような純度、または該特性を検出可能に変化させないであろうように十分に純粋であることを評価するために、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)など、当業者によって使用される標準的な分析方法によって測定されるような容易に検出可能な不純物を含んでいないように見えるよう十分に均一であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための該化合物の精製のための方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体または異性体からなる混合物であることがある。このような場合において、さらなる精製は、該化合物の比活性を高め得る。
用語「実質的に純粋な」は、鏡像異性体に関して使用する場合、ある特定の鏡像異性体(例えば、S鏡像異性体またはR鏡像異性体)はその立体異性体を実質的に含んでいないことを示す。種々の実施形態において、実質的に純粋なとは、特定の鏡像異性体が該精製された化合物の少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%、または少なくとも99%であることを示す。実質的に純粋な鏡像異性体を生成する方法は当業者に周知である。例えば、単一の立体異性体、例えば立体異性体を実質的に含んでいない鏡像異性体は、光学的に活性のある分解薬を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割によって得られることがある(E.L.Eliel,McGraw Hillによる炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(1962)、Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283〜302)。缶のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶もしくは他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、該ジアステレオマーの分離、および該純粋な立体異性体への転換、ならびに(3)直接的にキラル条件の下での実質的に純粋なもしくは濃縮した立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない何らかの適切な方法によって分離および単離すべきである。鏡像異性体の分離のための別のアプローチは、サービスあたりの課金ベースのChiral Technologies (www.chiraltech.com)によって実施されるなどの、ジアセルキラルカラムおよび有機移動相を用いた溶出を用いることである。
図1は、種々のヒダントインを示す。 図1A参照。 図2は、種々のヒダントインを示す。 図3は、ヒダントインとBACE1のFLAP領域との提唱される相互作用のモデル。下部のパネルは、B環3,4−置換基とFLAPとの相互作用を示し、Trp76は、Trp−76−→Tyr−71H結合を崩壊させて、Tyr−71を左へさっと動かして、A環を含有するジフルオロと相互作用する。 図4は、表面プラズモン共鳴(SPR)スクリーニングによって測定されるeAPP575−624へのAPP結合BACE阻害薬(ABBI)FAH−3結合を示す。APPの外部ドメインに対する該化合物の結合親和性を、SPRを用いて測定した。本発明者らは、APPの外部ドメインの断片に対する化合物の親和性を測定するための技術を開発した。化合物3結合実験については、TRX−eAPP575−624基質を使用した。eAPPをCM5ビアコアチップ(GE Healthcare)へ結合した。種々の濃度の化合物3を、チップ上を流れる流れに使用し、プラズモン共鳴信号は、ビアコアT100を用いて測定した。 図5は、FAH−3によるAβ生成の阻害を示す。 図6Aは、図6Bに示すPSGL−BACE開裂と比較した場合のAPP−BACE開裂の阻害についてのABBIの選択性を示す。 図6A参照。
種々の実施形態において、新規の機序によってβセクレターゼ仲介性APPプロセシングを阻害するように見えるヒダントインが識別される。特に、特定の理論に結び付けられることなく、これらの分子はBACEおよび/またはAPPおよび/またはBACE/APP複合体と相互作用し、それによりMBP−C125 APP基質のBACE開裂を阻害し、C99およびβ部位ペプチド基質(P5−P5’)の生成の阻害を結果として生じる。加えて、本明細書で識別される種々のヒダントインは、神経芽細胞SHSY5YにおけるAβ42を阻害する。さらに、本発明者らは、本明細書で識別されるヒダントインの活性がBACEおよび/またはAPPへの結合と、特にこれらの部分がBACE/APP複合体を形成する場合に関連しているように見えることを示す。したがって、本明細書に説明される化合物は、APP結合性BACE阻害薬(ABBI)として本明細書で指定される新たなクラスの化合物を表し、APPプロセシングを調節するための新たな機序を提供する。本明細書に説明されるヒダントインは、改善された脳への透過性および機能的BACE阻害を示すように見える。
ABBIは、APPおよび/またはBACEおよび/またはAPP/BACE複合体に特異的であり、かつABBIが典型的には酵素または他の酵素複合体に対する他の基質に関して活性がないので、望ましくない副作用がより少ないことを示すと考えられている。γセクレターゼの阻害薬に関して、ノッチなどAPP以外の基質は、γセクレターゼ阻害の潜在的な副作用に対する懸念を高め、γセクレターゼ阻害薬セマガセスタットの近年の失敗は、このような懸念を強めるよう機能する。同様にBACEの場合において、例えば、PSGL1またはLRPなどの非APP基質の阻害は、有害な副作用を生じ得る。それゆえ、所望のBACE阻害薬は、BACEと結合/相互作用しないがむしろAPPへ、またはAPP/BACE複合体へ結合してAPP特異的BACE複合体阻害(ABBI)をもたらすものであろう。
このようなABBIは潜在的に、APP−BACE複合体と、例えば膜で相互作用と相互作用するであろうし、pH<5でBACEが完全に活性のある初期のエンドソームにおいて、該APP−BACEから「活性のある」複合体への移行を防止する。いくつかのβ部位結合抗体は、BACEによるAPPの開裂を、およびADの動物モデルにおける作用も遮断することが示されているが、有効な医薬開発にとって、低分子量有機分子は典型的には、抗体などの比較的大きな生体分子よりもむしろ好ましい。
本発明者らが本明細書で最初のABBIの識別に関して報告するデータは、このようなアプローチが実現可能であることを示している。特定の理論に結び付けられることなく、ABBIは、特にAPP/BACE複合体においてAPPと相互作用して、それによりアミロイド前駆体タンパク質(APP)のBACE開裂を阻害するが他の基質のタンパク質分解性開裂は阻害しないことによって、BACE活性を阻害するように見える。このような治療薬は、アルツハイマー病(または他のアミロイド形成性疾患)の治療薬の新たな種類を表すと考えられる。
BACE1の活性部位は、フラップによって覆われている。長さ14残基の単一のフラップは、該活性部位を収容して該活性部位の中心部を覆う裂溝に対して垂直なαヘアピン構造を形成する。触媒作用の周期の間、フラップは基質(APP)が触媒作用性裂溝へと入るのを可能にして、加水分解生産物を放出することもするよう開く。最初に、本明細書に説明されるヒダントインは、化合物0(図1に示す。)のアミノヒダントインへジハロ(例えばジフルオロ)環を導入して、化合物1(これも図1に示す。)を生成することによって生成された。特定の理論に結び付けられることなく、該ジハロ環はFLAP相互作用(例えば、FLAP残基Tyr−71との(Πスタッキングを通じての)およびTrp−76との(OCF2との相互作用を通じての)相互作用)を導入し、APPが活性部位へ入るのをおよび/または開裂産物から出るのを制限するFLAPの移動を制限する(例えば、図3を参照されたい。)。このことは、低分子(分子量400未満)の脳浸透性BACE阻害薬(ABCI)の新たなファミリーを提供する。
化合物2および他のヒダントインを生成した(例えば、これらのヒダントインに関する化合物1〜5の薬物動態評価は、NTgマウスを用いた脳取り込みアッセイにおいて測定した(例えば、表1を参照されたい)。)。また、化合物1が5mpkで同じ動物におけるAβ42を低下させるのに対し、化合物3が1mpkでAβを低下させることも測定した。
前記化合物はビアコアアッセイを用いてeAPPと相互作用する(例えば、図4を参照されたい。)ことも示された。本明細書で企図されるヒダントインはしたがって、望ましい薬物動態特性を示しかつ、APPおよび/またはBACE/APP複合体との相互作用ならびにAβ42の低下によって立証されるように望ましい活性を有する。
膜結合型プロテアーゼβセクレターゼおよびγセクレターゼによるAPPの連続的な開裂は結果的にAβの形成を生じる。β部位APP開裂酵素1(BACE1)を、βアミロイド形成性経路におけるAPPの第一の開裂を仲介する主要なβセクレターゼ活性として同定した。本明細書に説明されるABBI化合物がAPPでBACE1活性を特異的に遮断する能力の点で、これらのABBI化合物が、Aβ水準を低下させることができ、または神経毒性Aβ種の形成を防止することができると考えられている(および本明細書に呈されるデータは示す。)。したがって、これらの化合物は、該疾患の進行を予防もしくは遅延させ、および/またはアミロイド形成性疾患経路の前臨床性症状発現の進行を予防もしくは遅延させると考えられている。
したがって、これらの薬剤(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)が、前臨床期アルツハイマーの認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、前臨床期アルツハイマーの容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させ、および/または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進するために使用できることが考えられる。ある実施形態において、これらの薬剤は、アルツハイマー病の治療において使用することができる(例えば、該疾患の重症度を弱化させるため、および/または該疾患の1つ以上の症状を寛解させるため、および/または該疾患の進行を遅延させるため)。
(治療法および予防法)
種々の実施形態において、活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)を利用する治療法および/または予防法が提供される。典型的には、該方法は、1つ以上の活性薬を対象へ(例えば、該方法を要するヒトへ)、望ましい治療結果または予防結果を実現させるのに十分な量で投与することを包含する。
(予防)
ある実施形態において、活性薬(本明細書に説明されるヒダントインもしくはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は種々の予防の脈絡において利用される。したがって、例えば、ある実施形態において、該活性薬は、前臨床期アルツハイマー型認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、ならびに/または前臨床期アルツハイマー容態および/もしくは認知障害のさらに1つの症状を寛解させ、ならびに/または前臨床期アルツハイマー容態および/もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるのに使用することができる。
したがって、ある実施形態において、本明細書に説明される予防法は、初期アルツハイマー病(AD)病理学的変化の「危険にある」とおよび/またはエビデンスを有すると識別されてはいるが、MCIまたは認知症についての臨床基準を満たしていない対象について意図される。特定の理論に結び付けられることなく、該疾患のこの「前臨床」期でさえ、AD病理生理学的過程(AD−Pと略記。例えば、Sperlingら(2011)Alzheimer’s & Dementia,1〜13を参照されたい。)を示唆するバイオマーカーエビデンスを有する完全に無症候性の個体から、非常にわずかな低下をすでに示しているが、MCIについての標準化された基準をなおも満たしていないバイオマーカー陽性個体までの連続体を表すと考えられる(Albertら(2011)Alzheimer’s and Dementia,1〜10(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008を参照されたい。)。
この後者の群の個体は、「非正常、非MCI」として分類され得るが、「前駆症状性」または「前臨床性」または「無症候性」または「前顕性」と呼ぶことができるであろう。種々の実施形態において、前駆症状性ADに関するこの連続体は、(1)AD−Pバイオマーカー陽性の時点でAD型認知症を発症させる危険の高いことがわかっているもしくは考えられる1つ以上のアポリポタンパク質E(APOE)ε4対立遺伝子を保有する個体、および(2)病気に関して前駆症状性バイオマーカー陽性期にある、および臨床症状および認知症への進行をほぼ確実に示す、常染色体優性の突然変異の保有者も包含することができるが、これらに限定される必要はない。
AD−Pの最も広範に検証されたバイオマーカーが異常となり、かつ同様に順序だった様式で上限に到達するバイオマーカーモデルが提唱されている(例えば、Jackら(2010)Lancet Neurol.,9:119〜128を参照されたい。)。このバイオマーカーモデルは、(前臨床期AD/AD)の提唱された病理生理学的シーケンスに匹敵し、ADの前臨床(無症候)期を追跡することと関連している(例えば、Sperlingら(2011)Alzheimer’s & Dementia,1〜13における図3を参照されたい。)。脳アミロイドーシスのバイオマーカーには、CSF Aβ42の減少およびポジトロン断層撮影法(PET)による画像処理における高いアミロイドトレーサー保持を含むがこれらに限定されない。高いCSFタウはADに特異的ではなく、ニューロン損傷のバイオマーカーであると考えられている。代謝低下の側頭頭頂パターンでのPETにおける低いフルオロデオキシグルコース18F(FDG)取り込みは、AD関連シナプス機能障害のバイオマーカーである。内側頭葉、傍辺縁系皮質および側頭頭頂皮質を包含する特徴的なパターンにおける構造的磁気共鳴画像法(MRI)における脳萎縮は、AD関連神経変性のバイオマーカーである。他のマーカーには、MRI、FDG−PET、または血漿バイオマーカーを含むがこれらに限定されない(例えば、Vemuriら(2009)Neurology,73:294〜301、Yaffeら(2011)JAMA 305:261〜266を参照されたい。)。
ある実施形態において、本明細書に企図される予防法に適した対象には、無症候性脳アミロイドーシスを罹患していることを特徴とする対象を含むが、これに限定されない。種々の実施形態において、これらの固体は、PETアミロイド画像法における高いトレーサー保持および/またはCSFアッセイにおける低いAβ42によるAβ蓄積に関するバイオマーカーエビデンスを有するが、典型的には、神経変性またはわずかな認知上のおよび/もしくは行動上の総体症状を示唆する追加的な脳の変化に関する検出可能なエビデンスはない。
Aβの市販のCSFおよびPET画像処理バイオマーカーが主として、アミロイドの原線維状形態のアミロイドの蓄積および沈着に関するエビデンスを提供することは特筆される。データは、Aβの可溶性形態またはオリゴマー形態が斑と平衡状態にありそうであり、このことが貯蔵器として機能することがあることを示唆している。ある実施形態において、可溶性形態のAβしか存在しない識別可能な前斑期があることは意図される。ある実施形態において、アミロイドのオリゴマー形態が病理学的カスケードにおいて決定的であることがあり、かつ有用なマーカーを提供することは意図される。加えて、初期のシナプス変化は、アミロイドの蓄積のエビデンスの前に存在することがある。
ある実施形態において、本明細書に意図される予防法に適した対象には、シナプス機能障害および/または早期神経変性のエビデンスを有する、アミロイド陽性を特徴とする対象を含むがこれに限定されない。種々の実施形態において、これらの対象は、アミロイド陽性のエビデンスおよび「下流の」AD関連ニューロン損傷の1つ以上のマーカーの存在を有する。ニューロン損傷の実例となるが非限定的なマーカーには(1)高いCSFタウまたはホスホタウ、(2)FDG−PETでのAD様パターン(すなわち、後部帯状回、楔前部皮質、および/または側頭頭頂皮質)における代謝低下、ならびに(3)特異的解剖学的分布(すなわち、外側頭頂皮質および内側頭頂皮質、後部帯状回、および外側側頭皮質)における皮質の菲薄化/灰白質の喪失および/または体積MRIでの海馬萎縮を含むがこれらに限定されない。他のマーカーには、既定ネットワーク接続性に関するfMRI尺度を含むが、これに限定されない。ある実施形態において、FDG−PETおよびfMRIなどの機能的画像処理技術によって評価されるような初期シナプス機能障害は、体積喪失の前に検出可能である可能性がある。特定の理論に結び付けられることなく、早期神経変性のエビデンスを有するアミロイド陽性個体は、軌道から下へとより遠い(すなわち、前臨床期(無症候性)ADのより後期の病期にある)ことがある。
ある実施形態において、本明細書に意図される予防法に適した対象には、神経変性およびわずかな認知低下のエビデンスを有する、アミロイド陽性を特徴とする対象を含むが、これに限定されない。特定の理論に結び付けられることなく、アミロイド蓄積、早期神経変性のバイオマーカーエビデンス、およびわずかな認知低下のエビデンスを有するアミロイド陽性の個体は、前臨床性(無症候性)ADの後期にあり、軽度認知障害(MCI)についての臨床的基準で境界区域に到達中であると考えられる。これらの個体は、標準的な認知尺度において「正常な」範囲内でなおも実行してさえ、該個体自体の基線からの低下のエビデンスを示すことがある(特に認知的予備力の代理が考慮される場合)。特定の理論に結び付けられることなく、特にエピソード記憶尺度を負荷しながらのより高感度の認知尺度は、アミロイド陽性個体における非常にわずかな認知障害を検出することがある。ある実施形態において、基準には、記憶低下または他のわずかな神経行動変化に関する自己愁訴を含むが、これに限定されない。
上述のように、本明細書に説明される予防法を受け入れられる対象/患者には、疾患(例えば、MCIなど、アミロイド斑形成を特徴とする病因)の危険にあるが症状を示していない個体、および或る症状またはマーカーを現に示している対象を含む。MCIおよび後期アルツハイマー病の危険が一般的には加齢とともに高まることは公知である。したがって、他の公知の危険因子を持たない無症候性対象において、ある実施形態においては、予防的適用は、軽度認知障害(MCI)の発症もしくは究極的な重症度を予防もしくは遅延させるために、ならびに/またはMCIから初期アルツハイマー病(AD)への進行を遅延もしくは予防するために、50歳を超える対象、または55歳を超える対象、または60歳を超える対象、または65歳を超える対象、または70歳を超える対象、または75歳を超える対象、または80歳を超える対象に対して企図される。
ある実施形態において、本明細書に説明される方法は特に、アルツハイマー病(または他のアミロイド形成性病因)の公知の遺伝的危険性を有する個体にとって、無症候性であるかまたは疾患の症状を示しているかどうかによらず、特に有用である。このような個体には、MCIまたはADを経験した親類(例えば、親、祖父母、兄弟姉妹)を有する個体、および遺伝子マーカーもしくは生化学的マーカーの分析によって危険が判定された個体を含む。アルツハイマー病に対する危険に関する遺伝子マーカーには例えば、APP遺伝子における突然変異、特に位置717ならびに、それぞれハーディ突然変異およびスウェディッシュ突然変異と呼ばれる位置670および671における突然変異を含む(Hardy(1997)Trends.Neurosci.,20:154〜159を参照されたい。)。危険に関する他のマーカーには、プレセニリン遺伝子(PS1およびPS2)における突然変異、ADの家族歴、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異、APOEε4対立遺伝子、高コレステロール血漿または粥状硬化症を有することを含む。アルツハイマー病の発症についてのさらなる感受性遺伝子は、Sleegersら(2010)Trends Genet.26(2):84〜93において総説されている。
いくつかの実施形態において、前記対象は、無症候性であるが、MCIまたはアルツハイマー病を発症することについての家族性および/または遺伝的危険因子を有する。無症候性患者において、治療は、何らかの年齢で開始できる(例えば、約20歳、約30歳、約40歳、約50歳)。しかしながら、通常、患者が少なくとも約40歳、または少なくとも約50歳、または少なくとも約55歳、または少なくとも約60歳、または少なくとも約65歳、または少なくとも約70歳に到達するまでに、治療を開始する必要があるとは限らない。
いくつかの実施形態において、前記対象は、例えば経度認知障害(MCI)またはアルツハイマー病(AD)の症状を呈する。アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症および上述の危険因子の存在から認識することができる。加えて、いくつかの診断検査がADを有する個体を識別するのに利用可能である。これらには、CSFタウの測定、ホスホタウ(pTau)、Aβ42濃度およびC末端で開裂したAPP断片(APPネオ)を含む。高い総タウ(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比、ならびに低いAβ42濃度、Aβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα濃度、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、およびsAPPα/Aβ42比は、ADの存在を示す。いくつかの実施形態において、前記対象または患者は、MCIを有すると診断される。高濃度の尿神経糸タンパク質(neural thread protein(NTP))ならびに/または高濃度の血漿α2−マクログロブリン(α2M)および/もしくは補体因子H(CFH)もMCIおよび/またはADのバイオマーカーである(例えば、Anoopら(2010)Int.J.Alzheimer’s Dis.2010:606802を参照されたい。)。
ある実施形態において、治療を受け入れられる対象は、加齢関連記憶障害(AAMI)または軽度認知障害(MCI)を有することがある。本明細書に説明される方法は、MCIの予防および/または治療に特に十分に適している。このような場合において、該方法は、MCIの発症を遅延または予防することができ、およびまたはMCIの特徴である1つ以上の症状を低下させることができ、および/またはMCIから初期、中期、もしくは後期アルツハイマー病への進行を遅延もしくは予防することができ、または該疾患の究極的な重症度を低下させることができる。
(軽度認知障害(MCI))
軽度認知障害(MCI)(初期認知症または記憶分離障害(isolated memory impairment)としても公知)は、年齢および教育に対して期待されるものを超える認知障害であるが典型的には日常活動を有意に妨害しない認知障害を有する個体へ与えられた診断である(例えば、Petersenら(1999)Arch.Neurol.56(3):303〜308を参照されたい。)。多くの場合において、正常な加齢と認知症の間の境界または移行期であると考えられている。MCIは、種々の症状とともに存在する可能性があるが、記憶喪失が主たる症状である場合、「健忘性MCI」と呼ばれ、アルツハイマー病についての危険因子として頻繁に見られる(例えば、Grundmanら(2004)Arch.Neurol.61(1):59〜66、およびインターネットにおいては、en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment−cite_note−Grundman−1を参照されたい)。個体が記憶以外の領域における障害を有する場合、しばしば非健忘性単一領域または多重領域MCIとして分類され、これらの個体は、他の認知症(例えば、レヴィ小体を伴う認知症)へと転換しそうなエビデンスがある。健忘性MCI患者がアルツハイマー病についての神経病理学的基準に合わないことがあるものの、患者がアルツハイマー病を進展させる移行期にあることがあることを示唆するエビデンスがあり、この仮定した移行期にある患者は、新皮質におけるびまん性アミロイドおよび内側側頭葉における頻繁な神経原線維変化を示した(例えば、Petersenら(2006)Arch.Neurol.63(5):665〜72を参照されたい。)。
MCIの診断は典型的には、臨床所見、神経画像、血液検査および神経心理学的検査を含む包括的臨床評価を包含する。ある実施形態において、MICについての診断基準には、Albertら(2011)Alzheimer’s & Dementia.1〜10によって説明されるものを含むがこれに限定されない。本明細書に説明されるように、診断基準には、(1)応用画像処理技術または脳脊髄液分析へのアクセス無しで医療従事者によって使用され得る中心的な臨床基準、および(2)臨床治験を含む臨床研究設定において使用され得る研究基準を含む。第二のセットの基準は、画像処理および脳脊髄液法を基にしたバイオマーカーの使用を組み込む。ADによる軽度認知障害についての第一セットの基準は、バイオマーカーの調査結果の存在および性質に応じて、4つの水準の確実性を有する。
ある実施形態において、MCIの臨床評価/診断は、(1)患者もしくは情報提供者もしくは臨床医によって報告される認知の変化を反映する懸念(すなわち、経時的な低下に関する過去のまたは観察されたエビデンス)、(2)典型的には記憶を含む1つ以上の認知領域における障害に関する客観的エビデンス(すなわち、多重領域における認知機能の水準を確立するための公式のまたは病床での検査)、(3)機能異常における独立性の保存、(4)認知症ではない、およびある実施形態においては、(5)AD病理生理学的過程と一致したMCIの病因を包含する。典型的には、認知低下に関する血管上の要因、外傷上の要因、および医学的要因は、可能な場合、除外されている。ある実施形態において、実行可能な場合、認知における長期的な低下に関するエビデンスが同定される。診断は、関連性がある場合、ADの遺伝的因子と一致した病歴によって補強される。
認知領域における障害に関して、その人の先行水準と比較した認知の変化についての関係に関するエビデンスがあるべきである。患者の年齢及び教育的背景について期待されるであろうよりも大きな1つ以上の認知領域におけるより低い遂行能力に関するエビデンスがあるべきである。この変化は、記憶、実行機能、注意、言語、および視空間的技術を含む種々の認知領域において生じることができる。エピソード記憶(すなわち、新たな情報を隔週および保持する能力)における障害は、AD型認知症の診断へとその後進行するMCI患者において最も普遍的にみられる。
機能的能力における独立性の保存に関して、MCIを有する人が買い物を実行するのに使用する複雑な機能的課題を実行する軽度の問題を通常有することは特筆される。該MCIを有する人は、このような活動を実行することにおいて、過去と比べ時間がよりかかり、あまり効率的ではなくなり、かつより多くの尽力を払うことがある。それにもかかわらず、該MCIを有する人は一般的に、最低限の支援または補助で日常生活における機能に関する独立性を維持する。
認知症に関して、社会的または職業的機能における有意な障害に関するエビデンスがないという認知変化は、十分に軽度であるべきである。個体が一度評価されたに過ぎない場合、該個体について期待されたであろうものを超えて認知性能が損なわれるという病歴および/またはエビデンスから変化が推測される。
認知検査は、個体についての認知障害の程度を客観的に評価するために最適である。MCIを有する個体についての認知検査における評点は典型的には、文化的に適切な規範的なデータを基にして年齢および教育が一致した階級についての(つまり、利用可能な場合、障害のある領域についての)平均を典型的には1〜1.5標準偏差ほど下回る。
エピソード記憶(すなわち、新たな情報を学習および保持する能力)は、AD型認知症の診断へとその後進行するMCI患者において最も普遍的にみられる。数年以内のAD型認知症への進行に関して高い尤度を有する該MCI患者を識別するのに有用な種々のエピソード記憶検査がある。これらの検査は典型的には、即時想起および遅延想起の両方を評価し、それにより遅延を上回る保持を判定することが可能である。多くのしかしすべてではないが、この点において有用と立証された検査は、複数の試行を用いたワードリスト学習検査である。このような検査は、学習の割合を経時的に、学習試行の時間経過にわたって獲得される最大量と同様に明らかにする。該検査はまた、該個体が実際に即時想起に関する課題に対して注意を払っていることを示すのにも有用であり、次いで、遅延早期に関して保持された材料の相対量を評価するための基線として使用することができる。このような検査の例には、自由なおよび手がかりつきの選択的想起検査、レイの聴覚性口語学習検査、およびカリフォルニア口語学習検査を含むがこれらに限定されない。他のエピソード記憶尺度には、ウェクスラーの記憶尺度改訂版(または他の版)の論理記憶IおよびIIなど、1節の即時想起および遅延早期、ならびにウェクスラーの記憶尺度改訂版IおよびIIの視覚的再生下位検査など、非口語材料に関する即時想起および遅延想起を含むがこれらに限定されない。
他の認知領域がMCIを有する個体において損なわれることが可能であるので、記憶に加えて複数の領域を検討することが望ましい。これらには、実行機能(例えば、設定移行、推理、問題解決、計画立案)、言語(例えば、命名、流暢さ、表現力のある発話、および理解力)、視空間技術、および注意制御(例えば、単純かつ分割した注意)を含むがこれらに限定されない。多くの臨床的神経心理学的手法は、これらの認知領域を評価するために利用可能であり、それにはトレイルメイキングテスト(実行機能)、ボストン命名検査、文字および分類の流暢さ(言語)、図の複写(空間的技術)、ならびに順唱(注意)を含むがこれらに限定されない、
上述のように、遺伝的因子はMCIの診断へと組み込むことができる。ADの常染色体優性形態が存在することが判っている場合(すなわち、APP、PS1、PS2における突然変異)、MCIの発症とは、AD型認知症に対する前駆症状で一番ありそうである。これらの症例の大部分は、ADを早期に発症する(すなわち、65歳未満での発症)。
加えて、後期に発症するAD型認知症の発症に及ぼす遺伝的な影響がある。例えば、アポリポタンパク質E(APOE)遺伝子における1つまたは2つのε4対立遺伝子の存在は、後期発症性AD型認知症についての危険を高めるものとして広範に受け入れられた遺伝的変異である。エビデンスは、MCIに対する臨床的、認知的、および病因的基準を満たしかつAPOEε4陽性でもある個体が、この遺伝的特徴を有さない個体よりも数年以内にAD型認知症へとより進行するようであることを示唆している。追加的な遺伝子は重要な役割を担っているがAPOEよりも小さな役割であり、かつAD型認知症への進行についての危険の変化も与えると考えられている(例えば、Bertramら(2010)Neuron,21:270〜281を参照されたい。)。
ある実施形態において、本明細書に説明される予防法に適した対象には、先に説明した中心的臨床基準のうちの1つ以上を有すると識別された対象および/または例えば以下に説明するようにMCIについての1つ以上の「研究基準」を用いて識別された対象を含むが、これらに限定される必要はない。
MCIの識別/予後についての「研究基準」には、MCI症候群がADの病理生理学的過程による尤度を増すバイオマーカーを含むが、これに限定されない。特定の理論に結び付けられることなく、臨床基準およびバイオマーカーの共同適用は、MCI症候群がAD病理生理学的過程によるという種々の水準の確実性を結果として生じることができると考えられる。ある実施形態において、最もよく研究されておりかつ臨床転帰へ適用された2種類のバイオマーカーが意図される。これらには、「Aβ」(CSF Aβ42および/またはPETアミロイド画像処理を含む。)および「ニューロン損傷のバイオマーカー」(CSFタウ/pタウ、MRIにおける海馬および内側側頭葉の萎縮、およびPETまたはSPECTにおける側頭頭頂部/楔前部の代謝低下または低灌流を含むがこれらに限定されない。)を含む。
特定の理論に結び付けられることなく、Aβおよびニューロン損傷(タウ/p‐tauの増加、またはADの局部解剖学的パターン特徴の画像処理バイオマーカーのいずれでも)の両方に関するエビデンスが互いに、AD型病理生理学的過程の存在する最高の確率を与えることが考えられている。逆に、これらのバイオマーカーが負の場合、このことは、代替的な診断の尤度に関する情報を提供することがある。バイオマーカーの所見は矛盾しているかもしれないことが認識されており、したがって、何らかのバイオマーカーの組み合わせが、鑑別診断の脈絡で使用されることを示しており(指標)、かつそれ自体傾向に関与しないことが認識される。異常性に関する重症度の変化は、広範な適用について正確に定量化することが困難な異なる尤度または予後を与えることがあることは認識される。
臨床的および認知的MCI症候群が病因としてADと一致する前記潜在的なMCI対象者について、バイオマーカー分析の追加は診断における確実性の水準を生じる。エピソード記憶障害および当然のことと思われている退行性病因のエビデンスを含む、MCIに関する該臨床的および認知的症候群が確立された最も典型的な例において、最もありがちな原因は、ADの神経変性過程である。AD型認知症への進行の尤度は、認知低下の重症度およびAD病理生理学が潜在的な原因であることを示唆しているエビデンスの性質とともに変化する。特定の理論に結び付けられることなく、ニューロン損傷を反映する陽性マーカーは、認知症への信号が数年以内に生じかつAβ蓄積およびニューロン損傷の両方を反映する正の知見が、該診断がADによるMCIであるという最高の尤度を与えるという尤度を高める。
陽性Aβバイオマーカーおよびニューロン損傷の陽性バイオマーカーは、MCI症候群がAD過程によりかつ該対象が本明細書に説明される方法に対して十分に適しているという兆候を提供する。
ニューロン損傷バイオマーカーが検査されなかったもしくは検査できない状況における陽性Aβバイオマーカー、またはAβバイオマーカーが検査されなかったもしくは検査できない状況におけるニューロン損傷の陽性バイオマーカーは、MCI症候群がADによるという中間的な尤度を示す。このような対象は、本明細書に説明される方法に十分適していると考えられる。
Aβおよびニューロン損傷の両方についての陰性バイオマーカーは、MCI症候群がADによるものではないことを示唆している。このような場合において、該対象は、本明細書に説明される方法に十分に適していないことがある。
磁気共鳴画像法が、軽度認知障害から病状の最も悪化したアルツハイマー病への脳における灰白質の進行性喪失を含む悪化を観察することができるというエビデンスがある(例えば、Whitwellら(2008)Neurology 70(7):512〜520を参照されたい。)。PiB PET画像法として公知の技術は、βアミロイド沈着物へ選択的に結合するC11トレーサーを用いて生きている対象におけるこのような沈着物の部位および形状を明確に示すために使用される(例えば、Jackら(2008)Brain 131(第3部):665〜680を参照されたい。)。
ある実施形態において、MCIは典型的には、1)記憶障害のエビデンス、2)一般的な認知能力および機能的能力の保存、ならびに3)診断された認知症の欠如がある場合に診断される。
ある実施形態において、MCIおよびアルツハイマー病の病期は、臨床的認知症評点(CDR)の点数によって一部識別/類別することができる。CDRは、アルツハイマー病および関連認知症に対して適用可能な認知遂行能力および機能遂行能力に関する6つのドメイン、すなわち、記憶、見当識、判断および問題解決、共同体における事柄、家庭および趣味、ならびに身の回りの世話を特徴づけるために使用される5点法である。各評点を作成するための情報は、患者の半構造化した問診および信頼可能な情報提供者または付帯事実源(例えば、家族構成員)を通じて得られる。
CDR表は、問診データおよび臨床判断を基にして適切な評点を作成する上で臨床医を誘導する説明上のよりどころを提供する。各ドメインについての評点に加えて、全体的なCDR点数は、アルゴリズムの使用を通じて算出してもよい。この点数は、障害/認知症の患者の水準を特徴づけおよび追跡するために有用である。すなわち、0=正常、0.5=非常に軽度の認知症、1=軽度認知症、2=中等度認知症、および3=高度認知症である。実例となるCDR表を表2に示す。
約0.5または約0.5〜1.0のCDR評点はしばしば、臨床的に関連性のあるMCIと見なされる。より高いCDR評点は、アルツハイマー病への進行を示す可能性がある。
ある実施形態において、本明細書に説明される1つ以上の薬剤(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の投与は、タウ、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42および/もしくはAβ42/Aβ40比からなる群から選択される1つ以上の構成要素の水準のCSFにおける低下がある場合、ならびに/または前記対象の脳における斑の量の減少がある場合、ならびに/または前記対象の認知能力における改善がある場合、ならびに/または前記対象による生活の質における知覚される改善がある場合、ならびに/または臨床的認知症評点(CDR)における有意な減少がある場合、ならびに/または臨床的認知症評点における増加率が遅延または停止する場合、ならびに/またはMCIから初期のADへの進行が遅延または停止する場合、有効であるように見える。
いくつかの実施形態において、MCIの診断は、いくつかの臨床検査の結果を考慮することによって判定することができる。例えば、Grundmanら(2004)Arch Neurol 61:59〜66は、MCIの診断が、客観的な記憶欠陥を確立するための単純な記憶検査(段落の想起)、記憶を越えたより広範な認知低下を除外するための一般的な認知の尺度(以下により具体的に論議される精神状態短時間検査(MMSE))、ならびに患者の記憶不安および記憶喪失を実証しかつ患者が認知症ではなかったことを確認するための患者および介護者に対する構造化された問診(CDR)を用いた臨床的な効率性により確立することができると報告している。MCI患者は、平均して、その一連に含まれる非記憶認知尺度において健常者を1標準偏差(SD)未満ほど下回って実行する。学習、注意、知覚速度、カテゴリーの流暢性、および実行機能に関する検査は、MCI患者において障害があることがあるが、これらは、記憶欠陥よりもさほど優性ではない。
(アルツハイマー病(AD))
ある実施形態において、活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントインまたはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、アルツハイマー病の治療に企図される。このような場合において、本明細書に説明される方法は、アルツハイマー病(AD)の発症を予防もしくは遅延させる上で、前記対象が臨床的AD診断へと移行した場合のADの重症度を低下させる上で、および/またはアルツハイマー病の1つ以上の症状を緩和する上で有用である。
特に、アルツハイマー病が初期である場合、前記方法は、ADの特徴的な1つ以上の症状を低下もしくは排除でき、および/またはMCIから初期またはより後期のアルツハイマー病への進行を遅延もしくは予防することができる。
アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症および先に説明した危険因子の存在から認知することができる。加えて、多くの診断検査は、ADを有する個体を識別するのに有用である。アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症、および先に説明した危険因子の存在から認知することができる。加えて、多くの診断検査は、ADを有する個体を識別するために利用可能である。これらには、CSFタウ、ホスホタウ(pTau)、sAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42の水準および/またはC末端開裂型APP断片(APPネオ)の測定を含む。高いタウ、pTau、sAPPβ、および/もしくはAPPネオ、ならびに/または低いsAPPα、可溶性Aβ40、および/もしくは可溶性Aβ42の水準は、特に鑑別診断の脈絡においては、ADの存在を意味することができる。
ある実施形態において、治療を受けることができる対象は、アルツハイマー病を有していることがある。アルツハイマー病を罹患している個体は、アルツハイマー病および関連障害学会(ADRDA)の基準によって診断することもできる。NINCDS−ADRDAアルツハイマー病基準は、1984年に米国国立神経障害・伝達障害・脳卒中研究所ならびにアルツハイマー病・関連障害学会(現在はアルツハイマー病学会として公知)によって提唱されたので、アルツハイマー病(AD)の診断においてとりわけ使用される(McKhannら(1984)Neurology 34(7):939〜44)。これらの基準によると、認知障害の存在および疑わしい認知症症候群は、可能なまたは蓋然的なADの臨床診断についての神経心理学的検査によって確認されるべきである。しかしながら、組織病理学的確認(脳組織の顕微鏡検査)が傾向診断に対して一般的に使用される。NINCDS−ADRDAアルツハイマー病基準は、ADにおいて障害があるかもしれない8つの認知領域を明示する。すなわち、言語、知覚技能、注意、構築能力、見当識、問題解決および機能的能力である。これらの基準は、良好な信頼性および妥当性を示してきた。
患者の機能に関する基線評価は、精神状態短時間検査(MMSE)(Folsteinら(1975)J.Psychiatric Research 12(3):189〜198)、ならびにアルツハイマー病の状態および機能で患者を評価するための包括的尺度であるアルツハイマー病評価尺度(ADAS)などの従来の心理測定基準を用いて実施することができる(例えば、Rosenら(1984)Am.J.Psychiatr.,141:1356〜1364を参照されたい。)。これらの心理測定尺度は、アルツハイマー病の容態の進行の基準を提供する。適切な定性的生活尺度も治療を監視するのに使用することができる。疾患進行の程度は、精神状態短時間検査(MMSE)を用いて判定することができる(例えば、Folsteinら、上述を参照されたい。)。25点以上のいかなる評点(30点中)も有効に正常である(無処置)。これを下回ると評点は高度(9点以下)、中等度(10〜20点)、または軽度(21〜24点)アルツハイマー病を示すことができる。
アルツハイマー病は、表3に示すような1)中等度認知低下(軽度または初期アルツハイマー病)、2)中等度に重症の認知低下(中等度または中期アルツハイマー病)、3)重度の認知低下(中等度に重症のまたは中期アルツハイマー病)、および4)非常に重症の認知低下(高度または後期アルツハイマー病)を含む種々の病期へ分けることができる。
種々の実施形態において、アルツハイマー病と診断された対象への本明細書に説明される1つ以上の薬剤の投与は、タウ、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、および/またはおよびAβ42/Aβ40比からなる群から選択される1つ以上の構成要素の水準のCSFにおける低下がある場合に、ならびに/あるいは、対象の脳における斑の量の減少がある場合に、ならびに/あるいは対象の脳における斑形成の速度(CDR)の低下がある場合に、ならびに/あるいは対象における認知能力の改善がある場合に、ならびに/あるいは、対象による生活の質における知覚された改善がある場合に、ならびに/あるいは、ADの進行が遅延もしくは停止した場合(例えば、表3に列挙したようなある病期から別の病気への移行が遅延もしくは停止した場合)に、有効であるように見える。
ある実施形態において、本方法を受けることのできる対象は一般的に、アルツハイマー病以外の神経学的疾患もしくは障害がない。例えば、ある実施形態において、該対象は、パーキンソン病および/または統合失調症、および/または精神病などの神経学的疾患もしくは障害を発症させる危険性を有さないおよび該危険性にない。
(活性薬)
本明細書に説明される方法は、1つ以上の活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の投与が、脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病、黄斑変性症、およびこれらに類するものの治療および/または予防における使用を認めるという発見に一部基づいている。
ある実施形態において、前記活性薬は、式I
による化合物(例えば、ヒダントイン)であり、式中、Mは
であり、
かつRは、C=O、C=S、C−NH2およびC=NHからなる群から選択され、波線によって表される結合は、RがC=O、C=S、またはC=NHである場合に単結合であり、RがC−NHである場合に二重結合であり、RおよびRは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、但し、波線によって表される結合が二重結合である場合、Rは非存在であることを条件とし、Rは、アリール、置換アリール、二置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、二置換ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、Xは、C−ハロゲン、CH、およびNからなる群から選択され、AはメチルまたはHであり、RおよびRは独立して、ハロゲン、H、アルキル、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、RおよびRは独立して非存在でありまたはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキ(thioalky)、かつXがCの場合、Rはパラ位で−OCHFと単置換されたフェニルではない。また、その医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の医薬として許容し得る塩、およびこれらに類するものも企図される。
ある実施形態において、前記化合物は、式IV
による化合物、または式V
による化合物である。
ある実施形態において、上述の化合物のうちの何らかに関して、Xは、C−ハロゲン、CH、およびNからなる群から、またはCH、およびNからなる群から選択され、かつRおよびRは独立して選択されたハロゲンである。ある実施形態において、上述の化合物のうちの何らかに関して、RはC=NHでありまたはRはC=Oである。
ある実施形態において、前記化合物は、式VI
による化合物である。式VIの化合物のある実施形態において、RおよびRは独立して選択されたハロゲンである。式VIの化合物のある実施形態において、RおよびRは同じハロゲンである(例えば、両方ともF、両方ともClなど)。
ある実施形態において、前記化合物は、式Vによる化合物であり、この中で該化合物は、式VII
の化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式VIII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式IX
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式Vの化合物であり、式中RはC=Sである。
ある実施形態において、前記化合物は、RがC−NHである化合物であり、かつ該化合物は式X
の化合物であり、式VIIIのある実施形態において、該化合物は、式XI
による化合物であり、式中RおよびRは独立して非存在でありまたは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつX、YおよびZは独立してCHまたはNである。先の式のうちのいずれかのある実施形態において、RおよびRは異なるハロゲンである(例えば、R=ClかつR=F、R=FかつR=Cl、およびこれらに類するもの)。先の式のうちのいずれかのある実施形態において、RおよびRは同じハロゲンである(例えば、両方ともCl、両方ともFなど。)。
ある実施形態において、前記化合物は、式XII
の化合物である。
先の化合物のうちのいずれかのある実施形態において、XはCHである。先の化合物のいずれかのある実施形態において、RはHまたはCHである。
ある実施形態において、前記化合物は、式XIII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XIV
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XV
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XVI
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XVII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XVIII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XIX
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XX
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXI
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXIII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXIV
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXV
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXVI
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXVII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXVIII
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXIX
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXX
による化合物である。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXXI
による化合物である。
ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、FAH−2を明確に除外する。ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、FAH−3を明確に除外する。ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、FAH−2およびFAH−3を明確に除外する。
ある実施形態において、前記化合物は、式XXXII
による化合物、またはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である。
ある実施形態において、先の化合物のうちのいずれかは、実質的に純粋なS鏡像異性体である。ある実施形態において、先の化合物のうちのいずれかは、実質的に純粋なR鏡像異性体である。
本明細書に企図される種々の化合物には、表4に示す化合物を含む。
これらの化合物に関して、医薬として許容し得る塩、互変異性体、互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像体、およびその鏡像体の医薬として許容し得る塩も企図される。追加的に、これらの化合物の実質的に純粋なS鏡像異性体または実質的に純粋なR鏡像異性体は企図される。
種々の実例となるが非限定的なヒダントインは、図1および図2においても示す。ある実施形態において、医薬として許容し得る塩、互変異性体、互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、および鏡像異性体の医薬として許容し得る塩が企図される。
図1におけるある分子に関して、特定の理論に結び付けられることなく、メチルおよびOCHFを有するB環は、3,4置換にともなう潜在能力の増大を示すと考えられる。この種の置換パターンは、BACEフラップのTyr−71とTrp−76の相互作用を中断しかつTyr−71を左にフリップさせてA環のジフルオロ基と相互作用させておく、該フラップのTrp−76と相互作用すると考えられる(図3も参照されたい。)。
ある実施形態において、前記化合物は、実質的に純粋な「S」鏡像異性体である。ある実施形態において、前記化合物は、実質的に純粋な「R」鏡像異性体である。ある実施形態において、前記化合物は、APPへおよび/または酵素BACEへおよび/またはAPP/BACE複合体へ結合する。
本明細書に説明されるようなヒダントインを調製する方法は、当業者に公知である。一般的に、あるアプローチにおいて、関連するヒダントイン(例えば、ジフルオロヒダントイン)は、ジオンへ転換されかつ尿素と縮合して実施例1に説明するようなヒダントインを生じる3,4ジフルオロベンズアルデヒドから調製されるであろう。
FAH−1、FAH−2、FAH−3、FAH−4、FAH−5、FAH−17、FAH−17HCl塩、FAH−22、FAH−23、FAH−27、およびFAH−28(表4を参照されたい。)の合成についての実例となるプロトコルは、実施例1〜11に提供する。本明細書に説明される追加的な化合物の合成は、本明細書に提供される合成スキームの直接的な変法である。
種々の活性薬および合成スキームは、実例でありかつ非限定的であるよう企図される。本明細書に提供される教示を用いて、数多くのその他(例えば、ヒダントインまたはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、当業者によって合成および識別することができる。
先に説明したあるAPP選択的BACE阻害薬に関する実例となる活性は表5に示す。
(医薬製剤)
ある実施形態において、本明細書に説明される1つ以上の活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該 ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ)は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えばアミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物、MCIからアルツハイマー病への進行についての危険にある哺乳類動物、などへ投与される。ある実施形態において、該活性薬は、前臨床期アルツハイマーの容態および/または認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、および/または前臨床期アルツハイマー認知障害の1つ以上の症状を寛解させ、および/または前臨床期アルツハイマーの容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させ、および/または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進するために投与される。
ある実施形態において、本明細書に説明される1つ以上の活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該
ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ)は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えばMCIのアルツハイマー病以外の容態における アミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物へ投与される。実例となる容態には、ダウン症候群患者のAD型症状、緑内障、黄斑変性症(例えば、加齢関連黄斑変性(AMD))、アミロイド形成と関連した糖尿病、スクレイピー、ウシ海綿状脳症(例えば、BSE)、外傷性脳損傷(「TBI」)、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびこれらに類するものなどの神経変性疾患を含むII型糖尿病の治療における嗅覚障害、II型糖尿病を含むが、これらに限定されない。アミロイド形成/沈着を特徴とすることを特徴とする他の容態は考慮に入れられる。このような容態には、ハンチントン病、甲状腺の髄様癌、不整脈、孤立性心房アミロイドーシス、粥状硬化症、関節リウマチ、大動脈中膜アミロイド、プロラクチノーマ、家族性アミロイド多発ニューロパチー、遺伝性の非ニューロパチー性全身アミロイドーシス、透析関連アミロイドーシス、フィンランド人型アミロイドーシス、格子状角膜ジストロフィー、脳アミロイド血管症(例えば、アイスランド人型)、全身性ALアミロイドーシス、孤発性封入体筋炎、脳血管性認知症、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
前記活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン)は、「天然」形態で、または所望の場合、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体、およびこれらに類するものの形態で投与することができ、但し、該塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体は、薬理学的に適切であり、すなわち、本方法において有効であることを条件とする。該活性薬の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の、および例えば、March(1992)応用有機化学:反応、機序および構造(Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure),第4版,ニューヨーク,Wiley−Interscienceによって説明される、および先に説明したような標準的な手順を用いて調製することができる。
例えば、医薬として許容し得る塩は、塩を形成することのできる官能性を有する本明細書に説明される何らかの薬剤について調製することができる。医薬として許容し得る塩とは、親化合物の活性を保有しかつ、該塩が投与される脈絡で該塩が投与される対象に及ぼす何らかの有害なまたは望ましくない効果を与えることのない、何らかの塩である。
種々の実施形態において、医薬として許容し得る塩は、有機塩基または無機塩基に由来してもよい。該塩は、一価または多価イオンであってもよい。特に関心対象なのは、無機イオンであり、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、モノアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、およびトリアルキルアミン類またはエタノールアミン類などのアミン類、特にアンモニウム塩を用いて生成してもよい。塩はまた、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子を用いて形成してもよい。
医薬として活性のある薬剤を塩、エステル、アミド、プロドラッグ、およびこれらに類するものとして製剤する方法は、当業者に周知である。例えば、塩は、適切な酸との反応を典型的に包含する従来の方法論を用いて遊離塩基から調製することができる。一般的に、該薬剤の塩基形態は、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒中に溶解し、そこへ該酸を添加する。結果として生じる塩は沈殿し、またはあまり極性のない溶媒の添加によって溶液の外へ持ち出せる。酸付加塩を調製するのに適した酸には、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、およびこれらに類するもの、ならびに無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。酸付加塩は、適切な塩基による処理によって遊離塩基へと再転換することができる。本明細書の活性薬のある特に好ましい酸付加塩には、塩化水素酸もしくは臭化水素酸を用いて調製することがあるなどのハロゲン化物の塩を含む。逆に、本発明の活性薬の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、またはこれらに類するものなどの医薬として許容し得る塩基を用いて類似の様式で調製される。特に好ましい塩基性塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩および銅塩を含む。
塩基性薬剤の塩形態の調製に関して、対イオンのpKaは好ましくは、該薬剤のpKaよりも少なくとも約2pH単位低い。同様に、酸性薬の塩形態の調製に関して、該対イオンのpKaは好ましくは、該薬剤のpKaよりも少なくとも約2pH単位高い。このことによって、対イオンは、溶液のpHをpH最大値よりも低い水準までにし、塩を平衡状態に到達させ、この時点で塩の溶解度は、遊離酸または遊離塩基の溶解度を上回る。活性のある医薬成分(API)におけるおよび酸もしくは塩基におけるイオン化可能な基のpKa単位の差に関する汎化則は、プロトンをエネルギーとして好ましいものに転移させることを意味する。APIおよび対イオンのpKaが有意に異なっていない場合、固体複合体は水性環境において形成することはあるが、迅速に釣り合いが取れなくなることがある(すなわち、薬剤および対イオンの個々の実体へと分解することがある。)。
好ましくは、前記対イオンは、医薬として許容し得る対イオンである。適切な陰イオン性塩形態には、酢酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、リン酸塩および二リン酸塩、サリチル酸塩およびジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩、およびこれらに類するものを含むのに対し、適切な陽イオン塩形態には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、およびこれらに類するもの含むが、それらに限定されない。
エステルの調製は典型的には、前記活性薬の分子構造内に存在するヒドロキシル基および/またはカルボキシル基の官能化を包含する。ある実施形態において、該エステルは典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体であり、すなわち、式RCOOHのカルボン酸に由来する部分であり、式中、Rはアルキ(alky)であり、好ましくは低級アルキルである。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解手順または加水分解手順を用いることによって、遊離酸へと再転換することができる。
アミドも、当業者に公知の技術または関連文献において説明される技術を用いて調製することができる。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いてエステルから調製してもよく、または該アミドは、酸無水物もしくは酸塩化物から、アンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって調製してもよい。
種々の実施形態において、本明細書に同定される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、本明細書に説明される病状/適応症(例えば、過剰のアミロイド斑形成および/または沈着あるいは望ましくないアミロイドまたは前アミロイドプロセシングを特徴とする病状)のうちの1つ以上の予防的および/または治療的処置のための非経口投与、局所投与、経口投与、鼻内投与(またはさもなくば吸入)、直腸、またはエアゾールもしくは経皮的などによる局所投与に有用である。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、薬理学的組成物を形成するための医薬として許容し得る担体(賦形剤)と組み合わせることもできる。医薬として許容し得る担体は、例えば、該組成物を安定化させるようまたは該活性薬の吸収を上昇もしくは低下させるよう作用する1つ以上の生理学的に許容し得る化合物を含有することができる。生理学的に許容し得る化合物には、例えば、グルコース、スクロール、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化物質、キレート薬、低分子量タンパク質、脂質などの保護および取り込み亢進物質、該活性薬のクリアランスもしくは加水分解を低下させる組成物、あるいは、賦形剤または他の安定化剤および/もしくは緩衝液を含むことができる。
特に錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびこれらに類するものの調製における使用に関する他の生理学的に許容し得る化合物には、結合剤、希釈剤/充填剤、崩壊剤、潤滑剤、懸濁剤、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
ある実施形態において、経口剤形(例えば、錠剤))を製造するために、賦形剤(例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、など)、任意の崩壊剤(例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドンなど)、結合剤(例えば、αデンプン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、など)、ならびに任意の潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000、など)は、例えば、前記1つのまたは複数の活性成分(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)へ添加され、結果として生じる組成物が圧縮される。必要な場合、圧縮された生成物は、例えば、錠剤をマスキングするために、または腸での溶解もしくは持効性放出のために、公知の方法を用いて被覆される。適切な被覆材料には、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、POLYOX(登録商標)イエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびオイドラギット(Rohm&Haas、独国、メタクリル酸−アクリル酸共重合体)を含むが、これらに限定されない。
他の生理学的に許容し得る化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖もしくは作用を防止するのに特に有用な保存剤を含む。種々の保存剤が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸を含む。当業者は、生理学的に許容し得る化合物を含む医薬として許容し得る担体の選択が、前記活性薬の投与経路におよび前記活性薬の特定の生化学的特徴に左右されることは認識している。
ある実施形態において、前記賦形剤は無菌であり、かつ一般的に望ましくない物質がない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって無菌化することができる。種々の経口剤形について、錠剤およびカプセルなどの賦形剤の無菌状態は必要ではない。米国薬局方/米国国民医薬品集の標準物質は通常十分である。
前記医薬組成物は、投与方法に応じて種々の単位剤形において投与することができる。適切な単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、パッチ剤、鼻スプレー、注射剤、植え込み可能な持効性放出製剤、粘膜接着フィルム、局所ワニス、液体複合体などを含むが、これらに限定されない。
本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水簸、乳化、封入、包括または凍結乾燥の過程によって製造することができる。医薬組成物は、該活性薬の加工を容易にする。医薬組成物は、1つ以上の生理学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤または医薬として使用することのできる調製物中への該活性薬の加工を容易にする補助剤を用いる従来様式で製剤することができる。適切な製剤は、選択された投与経路による。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、経口投与のために製剤される。経口投与のために、適切な製剤は、該活性薬を当該技術分野で周知の経口送達に適した医薬として許容し得る担体と組み合わせることによって容易に製剤することができる。このような担体で、本明細書に説明される活性薬は、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプレット剤、リゼンジ剤(lizenge)、ゲルキャップ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、およびこれらに類するものとして、治療されることになっている患者による経口消化のために製剤することができる。例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤については、適切な賦形剤には、糖類(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール)、セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、合成重合体(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP))などの充填剤、造粒剤、および結合剤を含むことができる。所望の場合、架橋性ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。所望の場合、固体剤形は、標準的な技術を用いて糖衣または腸溶コーティングしてもよい。腸溶コーティングした粒子の調製は、例えば、米国特許第4,786,505号および第4,853,230号に開示されている。
吸入による投与については、前記活性薬は、適切な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用で、圧縮されたパックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアゾールの場合において、薬用量単位は、測量された量を送達するために弁を提供することによって測定することができる。例えば、吸入器(inhaler)または吸入器(insufflator)における使用のためのゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジは、該化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤からなる粉末混合物を含有して製剤してもよい。
種々の実施形態において、前記活性薬は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用または膣用組成物中に製剤することができる。直腸送達または膣内送達のための活性薬を製剤する方法は、当業者に周知であり(例えば、Allen(2007)坐剤(Suppositories),Pharmaceutical Pressを参照されたい。)、典型的には、該活性薬を適切な塩基(例えば、親水性(PEG)、カカオバターまたはWitepsol W45などの親油性材料、Suppocire APおよびポリグリコール化グリセリドなどの両親媒性材料、ならびにこれらに類するもの)と組み合わせることを包含する。該塩基は、所望の融解/送達特性のために選択および調合される。
局所投与のために、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、溶剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤、および当該技術分野で周知のこれらに類するものとして製剤することができる。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、当業者に周知の標準的な方法に従って、全身的適用(例えば、注射剤として)のために製剤される。全身性製剤には、注射による投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射のために設計されたもの、および経皮、口腔内経粘膜、または肺への投与のために設計されたものを含むが、これらに限定されない。注射については、本明細書に説明される活性薬は、水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理学的塩類緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で、ならびに/あるいはあるエマルション製剤中で製剤することができる。該溶液は、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの調合剤を含有することができる。ある実施形態において、該活性薬は、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質非含有水を用いた使用前の構成のために、粉末形態で提供することができる。経粘膜投与については、および/または血液/脳関門通過については、浸透することになっている関門に対して適切な浸透剤を製剤中に使用することができる。このような浸透剤は一般的に、当該技術分野で公知である。注射剤製剤および吸入剤製剤は一般的に、無菌または実質的に無菌の製剤として提供される。
先に説明した製剤に加えて、前記活性薬は、デポー調製物としても製剤してもよい。このような長期作用型製剤は、植え込み(例えば、皮下にまたは筋肉内に)によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、前記活性薬は適切な重合体もしくは疎水性材料(例えば、許容し得る油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは、わずかに可溶性の誘導体として、例えば、わずかに可溶性の塩として製剤してもよい。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、従来の経皮薬剤送達系、すなわち経皮「パッチ」を用いて皮膚を通じて送達することもでき、この中で、該活性薬は典型的には、皮膚へ固定されることになっている薬剤送達装置として機能する層状構造内に含有される。このような構造において、該薬剤組成物は典型的には、上部裏打ち層の下にある層または「貯蔵器」中に含有される。この文脈における用語「貯蔵器」とは、皮膚表面への送達に究極的に利用可能な「活性成分」の量を指すものと認識される。したがって、例えば、「貯蔵器」がパッチの接着層もしくは裏打ち層において、または当業者に公知の種々の異なるマトリックス製剤のうちのいずれかにおいて活性成分を含んでもよい。該パッチは、単一の貯蔵器を含有してもよく、または複数の貯蔵器を含有してもよい。
1つの実例となる実施形態において、前記貯蔵器は、薬剤送達中に皮膚へシステムを固定するよう機能する医薬として許容し得る接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。適切な皮膚接触接着材料の例には、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタン、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。あるいは、薬剤含有貯蔵器および皮膚接触接着剤は、別個のかつ異なる層として、貯蔵器の下にある接着剤とともに存在し、この場合、該貯蔵器は先に説明したような重合体マトリックスであってもよく、または液体もしくはヒドロゲルの貯蔵器であってもよく、またはいくつかの他の形態をとってもよい。これらの層状物における裏打ち層は、装置の上面として機能し、好ましくは、「パッチ」の主要構造要素として機能して、その可撓性のほとんどを装置に提供する。裏打ち層に選択される材料は好ましくは、該活性薬および存在するその他の材料に対して実質的に不透過性である。
あるいは、他の医薬送達系を採用することができる。例えば、リポソーム、エマルション、およびマイクロエマルション/ナノエマルションは、医薬活性のある化合物を保護および送達するのに使用することがある送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶媒も採用することはできるが、通常、毒性がより大きいことに関する経費が掛かる。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、ナノエマルション中に製剤される。ナノエマルションには、水中油(O/W)ナノエマルションおよび油中水(W/O)ナノエマルションがあるが、これらに限定されない。ナノエマルションは、約20nm〜約1000nmに及ぶ平均液滴径のエマルションとして定義することができる。通常、平均液滴径は、約20nmもしくは50nmと約500nmの間である用語サブミクロンエマルション(SME)およびミニエマルションは同義語として使用する。
実例となる水中油(O/W)ナノエマルションには、小さな分子の界面活性剤もしくは洗浄剤から構成されるミセルである界面活性剤ミセル(例えば、SDS/PBS/2−プロパノール)、重合体、共重合体、もしくはブロック共重合体の界面活性剤から構成されるミセルである重合体ミセル(例えば、プルロニックL64/PBS/2−プロパノール)、1つを超える界面活性剤成分があるもしくはミセルの形成に液相(一般的にはアルコールまたは脂肪酸化合物)のうちの1つが関与するミセルである配合ミセル(例えば、オクタン酸/PBS/EtOH)、前記活性薬が補助界面活性剤として機能してミセルの内部を形成する配合ミセル、および前記活性薬が固体ナノ粒子の外部と結合したエマルションであるピッカリング(固相)エマルション(例えば、ポリスチレンナノ粒子/PBS/油相無し)を含むが、これらに限定されない。
実例となる油中水(W/O)ナノエマルションには、小さな分子の界面活性剤もしくは洗浄剤から構成されるミセルである界面活性剤ミセル(例えば、スルホコハク酸ジオクチル/PBS/2−プロパノール、ミリスチン酸イソプロピル/PBS/2−プロパノールなど)、重合体、共重合体、もしくはブロック共重合体の界面活性剤から構成されるミセルである重合体ミセル(例えば、プルロニック(登録商標)L121/PBS/2−プロパノール)、1つを超える界面活性剤成分があるもしくはミセルの形成に液相(一般的にはアルコールまたは脂肪酸化合物)のうちの1つが関与するミセルである配合ミセル(例えば、カプリン酸/カプリン酸ジグリセリド/PBS/EtOH)、前記活性薬が補助界面活性剤として機能してミセルの内部を形成する配合ミセル(例えば、活性薬/PBS/ポリプロピレングリコール)、および前記活性薬が固体ナノ粒子の外部と結合したエマルションであるピッカリング(固相)エマルション(例えば、キトサンナノ粒子/水相無し/鉱油)を含むが、これらに限定されない。
先に示したように、ある実施形態において、前記ナノエマルションは、1つ以上の界面活性剤または洗浄剤を含む。いくつかの実施形態において、該界面活性剤は非陰イオン性洗浄剤(例えば、ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテルなど)を含む。本発明における使用を認められる界面活性剤には、トゥイーン(登録商標)、トリトン(登録商標)、およびチロキサポール(登録商標)ファミリーの化合物などの界面活性剤を含むが、これらに限定されない。
ある実施形態において、前記エマルションはさらに、1つ以上の陽イオン性ハロゲン含有化合物を含み、これには塩化セチルピリジニウムを含むがこれに限定されない。なおもさらなる実施形態において、前記組成物はさらに、該組成物と微生物との相互作用を高める1つ以上の化合物(「相互作用亢進薬」)を含む(例えば、緩衝液中のエチレンジアミン四酢酸、またはエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸のようなキレート薬)。
いくつかの実施形態において、前記ナノエマルションはさらに、該エマルションの形成を支援するための乳化剤を含む。乳化剤には2つの隣接する液滴間の直接的な接触を防止する1種の連続膜を形成するための油/水界面で凝集する化合物を含む。本発明のある実施形態は、抗病原体性特性を損なうことなく所望の濃度へ水で容易に希釈してもよい水中油エマルション組成物を特徴とする。
水相中に分散した離散油滴に加えて、ある水中油エマルションは、小さな脂質小胞(例えば、水相の層によって互いから分離されているいくつかの実質的に同心の脂質二重層からしばしばなる脂質球)、ミセル(例えば、極性頭部基が水相へ外向きに面しかつ非極性の尾部が水相から離れて内向きに隔離するよう配置された50〜200個の分子からなる小さなクラスター中の両親媒性分子)、または成層相(各粒子が、水の薄膜によって分離された平行な両親媒性の二重層からなる脂質分散)などの他の脂質構造も含有することができる。
これらの脂質構造は、非極性残基(例えば、長い炭水化物鎖)を水から離れてクドウする疎水性の力の結果として形成される。先の脂質調製物は一般的に、界面活性剤脂質調製物(SLP)として説明することができる。SLPは粘膜に対して最低限の毒性があり、小腸内で代謝されると考えられている(例えば、Hamoudaら(1998)J.Infect.Disease 180:1939を参照されたい。)
ある実施形態において、前記エマルションは、水相中に分布する不連続な油相、アルコールおよび/もしくはグリセロールを含む第一の成分、ならびに界面活性剤もしくはハロゲン含有化合物を含む第二の成分を含む。該水相は、水(例えば、脱イオン水、蒸留水、水道水)および溶液(例えば、リン酸緩衝塩類溶液もしくは他の緩衝系)を含むがこれらに限定されない何らかの種類の水相を含むことができる。油相は、植物油(例えば、大豆油、アボカド油、亜麻仁油、ヤシ油、綿実油、スクアレン油、オリーブ油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ヒマワリ油)、動物油(例えば、魚油)、フレーバー油、水不溶性ビタミン、鉱油、およびモータ油を含むがこれらに限定されない何らかの種類の油を含むことができる。ある実施形態において、ある実施形態において、前記油相は、30〜90容積%、より好ましくは50〜80%の水中油エマルションを含む(例えば、最終エマルションの総容積の30〜90%を構成する。)。前記製剤は、特定の界面活性剤に限定される必要はないが、ある実施形態において、該界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤(例えば、TWEEN20(登録商標)、TWEEN40(登録商標)、TWEEN60(登録商標)、およびTWEEN80(登録商標))、フェノキシポリエトキシエタノール(例えば、TRITON(登録商標)X−100、X−301、X−165、X−102、およびX−200、ならびにTYLOXAPOL(登録商標))、またはドデシル硫酸ナトリウム、ならびにこれらに類するものである。
ある実施形態において、ハロゲン含有成分が存在する。ハロゲン含有化合物の性質は、いくつかの実施形態において、ハロゲン含有化合物は、塩化物塩(例えば、NaCl、KClなど)、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セチルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルエチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルトリブチルホスホニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、およびこれらに類するものを含む。
ある実施形態において、前記エマルションは、第四級アンモニウム化合物を含む。第四級アンモニウム化合物には、N−アルキルジメチルベンジルアンモニウムサッカリナート、1,3,5−トリアジン−1,3,5(2H,4H,6H)−トリエタノール、1−デカンアミニウム、N−デシル−N,N−ジメチル−、クロリド(もしくは)ヂデシルジメチルアンモニウムクロリド、2−(2−(p−(ジイソブチル)クレゾスキシ(cresosxy))エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、2−(2−(p−(ジイソブチル)フェノキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキル1または3ベンジル−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリニウムクロリド、アルキルビス(2−ヒドロキシエチル)ベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(100%C12)、アルキルジメチル3,4−ジクロロベンジルアンモニウムクロリド(50%C14、40%C12、10%C16)、アルキルジメチル3,4−ジクロロベンジルアンモニウムクロリド(55%C14、23%C12、20%C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(100%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(100%C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(41%C14、28%C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(47%C12、18%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(55%C16、20%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(58%C14、28%C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(60%C14、25%C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(61%C11、23%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(61%C12,23%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(65%C12、25%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(67%C12、24%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(67%C12、25%C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(90%C14、5%C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(93%C14、4%C12)、ジメチルベンジルアンモニウムクロリド(95%C16、5%C18)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(および)ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(脂肪酸におけるもの)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(C12−C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(C12−C18)、アルキルジメチルベンジルおよびジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド(90%C14、5%C16、5%C12)、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド(大豆油の脂肪酸におけるアルキル基およびアルケニル基の混合)、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(60%、C14)、アルキルジメチルイソプロイルベンジル(isoproylbenzyl)アンモニウムクロリド(50%C12、30%C14、17%C16、3%C18)、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド(58%C18,40%C16、1%C14、1%C12)、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド(90%C18、10%C16)、アルキルジメチル(エチルベンジル)アンモニウムクロリド(C12−18)、ジ−(C8−10)−アルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルビス(2−ヒドロキシエチル)オクチル水素アンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリド、ヘキサヒドロ1,3,5−トリス(thris)(2−ヒドロキシエチル)−s−トリアジン、ミリスタルコニウムクロリド(および)QuatRNIUM14、N,N−ジメチル−2−ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリド重合体、n−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、n−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、n−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチフェノキシエトキシエチル(octyphenoxyethoxyethyl)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、オキシジエチレンビス(アルキルジメチルアンモニウムクロリド)、第四級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチル、クロリド、トリメトキシシリ(trimethoxysilyl)プロピルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド、トリメトキシシリル第四級アンモニウム塩、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド、n−ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、n−ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、n−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、n−テトラデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、ならびにn−オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドを含むがこれらに限定されない。
ナノエマルション製剤およびこれを製造する方法は当業者に周知であり、例えば、米国特許第7,476,393号、第7,468,402号、第7,314,624号、第6,998,426号、第6,902,737号、第6,689,371号、第6,541,018号、第6,464,990号、第6,461,625号、第6,419,946号、第6,413,527号、第6,375,960号、第6,335,022号、第6,274,150号、第6,120,778号、第6,039,936号、第5,925,341号、第5,753,241号、第5,698,219号、および第5,152,923号ならびにFanunら(2009)ミクロエマルション:特性および応用(界面活性剤の科学)(Microemulsions:Properties and Applications(Surfactant Science),CRC Press,フロリダ州ボカラタン(Boca Ratan)において説明されている。
ある実施形態において、本明細書に説明される1つ以上の活性薬は、例えば、希釈のために準備された保管容器において(例えば、事前に測定された容積における)、または水、アルコール、過酸化水素、もしくは他の希釈剤のある容積への添加のために準備された可溶性カプセルにおいて、「濃縮物」として提供することができる。
(長時間放出(持効性放出)製剤)
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容しる塩もしくは溶媒和化合物、またはその類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の「長時間放出」製剤が企図される。種々の実施形態において、このような長時間放出製剤は、静脈内および従来の即時放出経口剤形の高いピークの血漿水準を回避するよう設計されている。
実例となる持効性製剤には、例えば、前記治療薬を含有する固体重合体の半透性マトリックスを含む。持効性材料の種々の使用は確立されており、当業者に周知である。持効性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最長で100日間を越えて該
化合物を放出する。治療用反応剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、安定化のための追加的な戦略を採用することができる。
ある実施形態において、このような「長時間放出」製剤は粘膜を利用し、錠剤の崩壊(または侵食)ならびに/または薬剤の溶解および錠剤からの経時的な放出を独立して制御して、より安全な送達特性を提供することができる。ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の経口製剤は、規定された量の時間にわたって送達される活性薬の規定された量を含む個々の反復用量を提供する。
1つの実例となる持効性製剤は、約0.01〜約99%(w/w)、もしくは約0.1〜約95%、もしくは約0.1%、もしくは約1%、もしくは約2%、もしくは約5%、もしくは約10%、もしくは約15%、もしくは約20〜約80%、もしくは約90まで%、もしくは約95%まで、もしくは約97%、もしくは約98%まで、もしくは約99%1の前記活性成分(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)、ならびに前記対象(患者)の標的粘膜への付着を提供しかつ以下、すなわち、単一の錠剤中において賦形剤の結合を提供する1つ以上の結合剤、賦形剤を形成する1つ以上のヒドロゲル、1つ以上の増量剤、1つ以上の潤滑剤、1つ以上の滑剤、1つ以上の可溶化剤、1つ以上の界面活性剤、1つ以上の香料、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の緩衝賦形剤、1つ以上のコーティング、1つ以上の徐放性調節剤、ならびに1つ以上の他の賦形剤および薬剤の溶解時間もしくは崩壊時間および動態を調節および制御しまたは活性薬を分解から防護する因子のうちの1つ以上をさらに含んでもよい1つ以上の粘膜付着薬(本明細書では「生体付着薬」とも呼ぶ。)を含む実質的に均一な組成物である。
種々の実施形態において、口腔内経粘膜送達のための持効性医薬剤形は、固体または非固体であることができる。1つの実例となる実施形態において、剤形は、唾液との接触後にヒドロゲルになる固体である。
適切な賦形剤には、市販の製品を製造するのに必要な、製剤へ添加される物質を含むがこれに限定されず、増量剤、結合剤、界面活性剤、生体付着剤、潤滑剤、崩壊剤、安定化剤、可溶化剤、滑剤、および添加剤または溶解時間もしくは崩壊時間に影響する因子を含むことができるが、これらに限定されない。適切な賦形剤は、先のものに限定されず、経口製剤における使用のための他の適切な非毒性の医薬として許容し得る担体は、Remingtonの医薬の科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第17版、1985年に見出すことができる。
ある実施形態において、口腔内経粘膜薬剤送達のために本明細書に説明される活性薬の長時間放出製剤には、薬剤送達中に口腔粘膜への付着を促進するための少なくとも1つの生体付着(粘膜付着)剤またはいくつかの生体付着剤の合剤を含む。加えて、該生体付着剤は、剤形侵食時間および/または、剤形が湿潤した場合の経時的な薬剤溶解動態を制御する上で有効でもあることがある。このような粘膜付着薬剤送達系は非常に有益であり、なぜなら、吸収部位での薬剤の残留時間を長期化することができ、かつ薬剤の生物学的利用率を高めることができるからである。ヒドロゲルを形成する粘膜付着重合体は典型的には親水性かつ膨潤可能であり、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアミンのような、付着を好む多くの水素結合形成基を含有する。乾燥形態で使用した場合、粘膜表面から水を吸収し、膨潤することにより、水素結合の、静電気の、疎水性のまたはファンデルワールスの相互作用を通じて重合体/粘膜相互作用に至る。
実例となる適切な粘膜付着材料もしくは生体付着材料には、天然の、合成の、もしくは生体の重合体、脂質、リン脂質、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。天然のおよび/または合成の重合体の例には、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなど)、天然ゴム(グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ビーガムなど)、ポリアクリラート(CARBOPOL(登録商標)、ポリカルボフィルなど)、アルギナート、チオール含有重合体、POLYOX(登録商標)イレン、全分子量のポリエチレングリコール(PEG)(好ましくは1000Daと40,000Daの間の何らかの化学物質(直鎖または分枝鎖))、全分子量のデキストラン(好ましくは1000Daと40,000Daの間の何らかの源)、乳酸およびグリコール酸の組み合わせ(種々の粘度、分子量および乳酸:グリコール酸比のPLA、PGA、PLGA)によって調製されるものなどのブロック共重合体、何らかの数のポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体および反復単位の組み合わせ(PLURONICS(登録商標)、TEKTRONIX(登録商標)またはGENAPOL(登録商標)ブロック共重合体など)、物理的または化学的のいずれかで架橋した単位(例えば、PEG−PLAまたはPEG−PLGAの共重合体)の混合物からなる上述の共重合体の組み合わせを含む。好ましくは、生体付着賦形剤は、ポリエチレングリコール、POLYOX(登録商標)イエチレン、CARBOPOL(登録商標)(CARBOPOL(登録商標)71G、934P、971P、974P、およびこれらに類するもの)およびポリカルボフィル(NOVEON(登録商標)AA−1、NOVEON(登録商標)CA−1、NOVEON(登録商標)CA−2、およびこれらに類するもの)などのポリアクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体からなる群から選択され、最も好ましくは、ポリエチレングリコール、カルボポール、および/またはこれらのセルロース性誘導体もしくはそれらの組み合わせである。
ある実施形態において、粘膜付着/生体付着賦形剤は典型的には、1〜50%(w/w)、好ましくは1〜40%(w/w)であり、または最も好ましくは5〜30%(w/w)の間である。具体的な製剤は、何らかの組み合わせにおける1つ以上の異なる生体付着剤を含有してもよい。
ある実施形態において、口腔内経粘膜薬剤送達のための製剤には、単一剤形への賦形剤の結合を促進する1つの結合剤または2つ以上の結合剤の合剤も含む。実例となる結合剤には、セルロース性誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなど)、ポリアクリラート(CARBOPOL(登録商標)、ポリカルボフィルなど)、POVIDONE(登録商標)(全等級)、照射済みもしくは非照射の何らかの分子量もしくは等級のPOLYOX(登録商標)(登録商標)、デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、AVICEL(登録商標)、ならびにこれらに類するものからなる群から選択される結合剤を含む。ある実施形態において、該結合剤は典型的には、0.5〜60%(w/w)、好ましくは1〜30%(w/w)、および最も好ましくは1.5〜15%(w/w)で存在する。
ある実施形態において、前記製剤には、少なくとも1つのヒドロゲル形成賦形剤も含む。実例となるヒドロゲル形成賦形剤には、ポリエチレングリコールおよび、ホモ重合体であろうと架橋型ヘテロ重合体であろうとエチレングリコール骨格を有する他の重合体、POLYOX(登録商標)イエチレンホモ重合体などのエチレングリコール単位を使用するブロック共重合体(POLYOX(登録商標)(登録商標)N10/分子量=100,000、POLYOX(登録商標)−80/分子量=200,000、POLYOX(登録商標)1105/分子量=900,000、POLYOX(登録商標)−301/分子量=4,000,000、POLYOX(登録商標)−303/分子量=7,000,000、POLYOX(登録商標)WSR−N−60Kなどであり、これらはすべてUnion Carbideの商標である。)、全分子量および等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(METOLOSE(登録商標)90SH50000、METOLOSE(登録商標)90SH30000などであり、これらはすべて信越化学工業の商標である。)、ポロキサマー(LUTROL(登録商標)F−68、LUTROL(登録商標)F−127、F−105などであり、すべてBASF Chemicalsの商標である。)、GENAPOL(登録商標)、ポリエチレングリコール(PEG−1500、PEG−3500、PEG−4000、PEG−6000、PEG−8000、PEG−12000、PEG−20,000などのPEG)、天然ゴム(キサンガンガム、ローカストビーンガムなど)およびセルロース誘導体(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)、遊離もしくは架橋型のいずれかのポリアクリル酸系重合体およびこれらの組み合わせ、物理的な配合物であろうと架橋型であろうとポリ乳酸、ポリグリコール酸などの生分解性重合体およびこれらの何らかの組み合わせを含むがこれらに限定されない。ある実施形態において、該ヒドロゲル成分は架橋型であってもよい。該ヒドロゲル形成賦形剤は典型的には、0.1〜70%(w/w)、好ましくは1〜50%(w/w)または最も好ましくは1〜30%(w/w)で存在する。
ある実施形態において、前記製剤には、剤形の水和の際に優先的に薬剤分子へ付着してしたがって経口剤形からの拡散速度を低下させる物質である少なくとも1つの徐放性調節剤を含んでもよい。このような賦形剤は、製剤による水の取り込み速度を低下させることもあり、したがって、錠剤からのより長時間の薬剤の分解および放出が可能となる。一般に、選択された賦形剤は、親油性であり、疎水性または親油性の薬剤と自然に複合体形成することができる。放出修飾剤および前記薬剤の解離の程度は、製剤中の修飾剤対薬剤比を変化させることによって変動させることができる。加えて、このような相互作用は、製造過程における放出修飾剤と活性薬との適切な組み合わせによって適切に高まってもよい。あるいは、徐放性調節剤は正かまたは負のいずれかの正味の電荷を帯びた、かつ静電相互作用を介して活性薬へ結合することができしたがって、錠剤を通じての該活性薬の拡散および/または粘膜表面を通じての該活性薬の透過の動態の両方を調節することができる、合成のまたは生体重合体のいずれかの帯電した重合体であってもよい。先に触れた他の化合物と同様に、このような相互作用は可逆的であり、かつ活性薬による永久的な化学結合を包含していない。ある実施形態において、徐放性調節剤は典型的には、0〜80%(w/w)、好ましくは1〜20%(w/w)、最も好ましくは1〜10%(w/w)で存在してもよい。
種々の実施形態において、長時間放出製剤にはまた、当業者に公知の、経口剤形の開発に必要な他の従来の成分も含んでもよい。これらの成分には、1つ以上の増量剤(楽トース米国薬局方、デンプン1500、マンニトール、ソルビトール、マリトールもしくは他の非還元糖、微結晶性セルロース(例えば、AVICEL(登録商標))、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スクロース、およびこれらの混合物など)、少なくとも1つの可溶化剤(シクロデキストリン、pH調整剤、塩および緩衝液、界面活性剤、脂肪酸、リン脂質、脂肪酸の金属など)、金属塩および有機緩衝液(酢酸、クエン酸、酒石酸など)または無機緩衝液(リン酸、炭酸、重炭酸、ホウ酸、硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、メタ重亜硫酸、塩化物など)、金属の塩(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)、少なくとも1つの潤滑剤(ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の二価の陽イオン、タルク、モノステアリン酸グリセロールならびにこれらに類するものなど)、1つ以上の滑剤(コロイド状二酸化ケイ素、沈殿した二酸化ケイ素、フューム化したシリカ(CAB−O−SIL(登録商標)M−5P、Cabot Corporationの商標)、ステアロウェット(stearowet)およびステロテックス(sterotex)、シリカ(SILOID(登録商標)およびSILOX(登録商標)シリカ(Grace Davison Productsの商標)、Aerosil(Degussa Pharmaの商標)、高級脂肪酸、その金属塩、水素化した植物油およびこれらに類するもの)、香料または甘味料および着色料(アスパルテーム、マンニトール、ラクトース、スクロース、および他の人工甘味料、酸化第二鉄およびFD&Cレーキ)、物理的分解の化学物質から薬剤物質を安定化させるのを助けるための添加物(抗酸化物質、抗加水分解剤、凝集遮断剤など)を含んでもよい。抗酸化物質には、BHT、BHA、ビタミン類、クエン酸、EDTA、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、メチオニン、界面活性剤、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、メチオニンの塩などのアミノ酸類、pH調整剤、キレート剤およびに乾燥形態もしくは溶液形態における緩衝液、錠剤の崩壊動態および錠剤からの薬剤放出に影響するかもしれない1つ以上の賦形剤、およびしたがって薬物動態剤(当業者に公知のものなどでかつデンプン、カルボキシメチルセルロース型もしくは架橋型ポリビニルピロリドン(交差ポビドン、PVP−XLなど)、アルギナート、セルロース系崩壊剤(精製されたセルロース、メチルセルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol)およびカルボキシメチルセルロース)、セルロースの低分子量置換ヒドロキシプロピルエーテル、微結晶性セルロース(AVICEL(登録商標)など)、イオン交換樹脂(AMBRELITE(登録商標)IPR88など)、ゴム(アガー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカント)、グアーガム、カラヤゴム、キチンおよびキトサン、スメクタ(smecta)、ゲランガム、イサップキュラハスク(isapghula husk)、ポラクリリンカリウム(Tulsion339))、気体発生崩壊剤(重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムとともにあるクエン酸および酒石酸など)、グリコール酸デンプンナトリウム(EXPLOTAB(登録商標)およびPRIMOGEL(登録商標)など)、デンプンDCおよびこれらに類するもの、長時間薬剤放出に有用な何らかの種類の少なくとも1つの生分解性重合体を含んでもよい。例示的な重合体組成物には、乳酸およびグリコール酸のポリ無水物および共重合体、ポリ(dl−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリオルトエステル、タンパク質、ならびに多糖類を含むが、これらに限定されない。
ある実施形態において、前記活性薬は、血漿中の薬物動態を有意に調節するよう化学的に修飾することができる。このことは、例えば、部位特異的ペグ化を含むポリ(エチレングリコール)(PEG)との共役によって達成してもよい。ペグ化は、薬物動態を最適化することによって薬剤性能を改良するかもしれず、免疫原性および投薬頻度を低下させるかもしれない。
胃腸または口腔での経粘膜送達のための本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の製剤を製造する方法も提供される。1つの方法には、粉末摩砕工程、乾燥粉末混合工程、および直接圧縮を介した錠剤化の工程を含む。あるいは、湿式造粒過程を使用してもよい。このような方法(高剪断造粒過程など)は、活性成分およびおそらくはいくらかの賦形剤をミキサーの中で混合することを包含する。結合剤は、乾燥混合状態において添加されるもしくは造粒に使用される流体中で溶解される賦形剤のうちの1つであってもよい。造粒溶液または造粒懸濁液は、ミキサーの中の乾燥粉末へ添加して、所望の特徴に達するまで混合する。このことは通常、適切な溶解時間、内容物の均一性、および他の物理的特徴を有する剤形を製造するのに適した特徴である顆粒を製造する。湿式造粒工程の後、生成物はたいてい乾燥させ、および/または該生成物の大部分を所望の粒径範囲内で得るために、乾燥後に粉砕する。時には、生成物は振動造粒機などの装置、または粉砕機を用いて湿式造粒した後に乾燥させる。次に、乾式造粒は、ふるい装置による第一のスクリーニングによって許容可能な粒径範囲を得るよう加工した後、過剰な大きさの粒子を粉砕してもよい。
追加的に、前記製剤は、噴霧流動層造粒、押出し加工および回転楕円体化加工(spheronization)または流動層ロータ造粒など、当業者にすべて公知の代替的な造粒加工によって製造してもよい。
追加的に、本明細書に説明される活性薬の錠剤形態は、先に説明した通り製造された一次錠剤を、当該技術分野で公知の適切なコーティングを用いて被覆することによって調製してもよい。このようなコーティングは、活性中心が輸送および保管中に曝露される影響(大気の湿度、温度の変動)に対する損傷(磨滅、破壊、粉塵形成)から該中心を保護するよう意図しており、自然にこれらのフィルムコーティングは着色することもできる。水蒸気に対するフィルムコートの密封効果は、水蒸気透過性によって表される。コーティングは、ワースターコーティング、ドライコーティング、フィルムコーティング、流動層コーティング、パンコーティングなどの利用可能な加工のうちの1つによって実施してもよい。典型的なコーティング材料には、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体(PVPVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコール共重合体(PVA/PEG)、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、メタクリラート、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(全等級および全分子量のHPMC)、カラゲナン、シェラックおよびこれらに類するものを含む。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬を含む錠剤中心は、先に定義したものなどの材料が舌下腔における錠剤の生体接着を改善することができる生体接着性および/またはpH耐性材料で被覆することができる。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、包接複合体として製剤される。シクロデキストリン包接複合体に限定されないが、シクロデキストリンは、医薬包接複合体を形成するのに最も頻繁に使用される薬剤である。シクロデキストリン(CD)は、グルコースの環状オリゴマーであり、典型的には、α−1,4連結によって連結される6、7、または8個のグルコース単量体を含有する。これらのオリゴマーは通常、α−CD、β−CD、およびγ−CDとそれぞれ呼ばれる。12個までの単量体を含有するより高次のオリゴマーは公知であり、本明細書に説明される製剤において企図される。官能化シクロデキストリン包接複合体も企図される。実例としてだが非限定的な官能化シクロデキストリンには、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンのスルホナート、スルホナートおよびスルフィナート、またはジスルホナート、エーテル置換基の少なくとも1つがヒドロキシブテニルシクロデキストリンであるシクロデキストリンの混合型エーテルのスルホナート、スルホナートおよびスルフィナート、またはジスルホナートが含まれるがこれらに限定されない。実例となるシクロデキストリンには、スルホン酸化およびスルフィン酸化、またはジスルホン酸化されている少なくとも1つの2−ヒドロキシブテニル置換基を含む多糖エーテル、ならびにスルホン酸化およびスルフィン酸化、またはジスルホン酸化されている少なくとも1つの2−ヒドロキシブテニル置換基を含むアルキルポリグリコシドエーテルを含む。種々の実施形態において、スルホン酸化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと本明細書に説明される活性薬のうちの1つ以上の間に形成される包接複合体は企図される。シクロデキストリンを調製する方法、およびシクロデキストリン包接複合体は、例えば、米国特許公報第2004/0054164号およびその中に引用されている参考文献において、ならびに米国特許公報第2011/0218173号及びその中に引用されている参考文献において認められる。
(薬物動態(PK)および製剤属性)
本明細書に説明される長時間放出(徐放性)経口(胃腸管または経粘膜)製剤の1つの利点は、固体剤形であろうと液体ベースの剤形であろうと、即時放出製剤よりも長い持続時間で標的とされる治療ウィンドウ内に血漿薬剤濃度を維持することができるという点である。このような従来の即時放出製剤について典型的に観察される高いピークの血漿水準は典型的には、1〜12時間もしくはそれより長い時間にわたる薬剤の長時間放出によって鈍化される。加えて、血漿水準の迅速な低下は、該薬剤が錠剤の溶解時間の長さの間に口腔から血流中へと連続的に通過しているので、回避され、したがって、より安定した平衡状態を血漿薬物動態に提供する。加えて、本明細書に説明される剤形は、治療の安全性を損なう薬剤血漿薬物動態におけるピークおよびトラフが減少することにより、潜在的に有害な副作用を最小限にすることによって、治療の安全性を改善することがある。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬の口腔内経粘膜製剤は、粘膜を利用することによって、ならびにより安全な送達特性を提供するために経時的な錠剤崩壊(または侵食)と錠剤からの薬剤溶解および放出の両方を独立して制御することによって、静脈内のかつ従来の即時放出経口剤形の高いピーク血漿を回避するよう設計されている。本明細書に説明される経口製剤は、規定された量の活性薬を含む個々の反復用量を提供する。
本明細書に説明される生体付着性口腔内経粘膜製剤の利点は、固体剤形であろうと静脈内剤形であろうと、非常に一致した生物学的利用率を呈し、現に利用可能な剤形よりも長い持続時間で有意により低い変化を伴う標的にされた治療ウィンドウ内に血漿薬剤濃度を維持することができるという点である。加えて、血漿水準の迅速な低下は、該薬剤が錠剤の溶解時間の長さ以上の間に口腔もしくは胃腸管から血流へと連続的に通過しているので、回避され、したがって、従来の即時放出経口剤形と比較して、血漿薬物動態に長時間の平衡状態相を提供する。さらに、本明細書に説明される剤形は、治療の安全性を損ないかつ現に利用可能な剤形に典型的である薬剤血漿薬物動態におけるピークおよびトラフの相対的な低下により潜在的に有害な副作用を最小限にすることによって治療の安全性を改善することができる。
種々の実施形態において、本明細書に説明される生体付着製剤は、本明細書に説明される活性薬の薬物動態特性を操作および制御するよう設計することができる。このように、製剤は、「緩徐な」崩壊時間(および侵食動態特性)ならびに緩徐な薬剤放出を達成するよう調整することができ、したがって持続した薬剤作用を提供する非常に長時間の薬物動態特性を可能にすることができる。このような製剤は、迅速な立ち上がりをなおも提供するよう設計されることはあるが、該製剤はたいてい、持続した薬剤PKおよび効果を可能にし、その一方で生体付着、作用の再現性、鈍化したCmaxなどの錠剤の他の性能属性を維持するよう企図されている。
本発明の生体付着性経粘膜製剤の性能および属性は、製造過程とは無関係である。いくつかの従来の十分に確立されかつ当該技術分野で公知の過程は、本発明の製剤を、剤形の物理化学的特性またはインビボ性能に影響を与えることなく製造するのに使用することができる(湿式および乾式造粒、直接的な圧縮など)。
本発明の剤形の投与後の、本明細書に説明される活性薬の測定された血漿水準の長時間の平衡状態相を示す実例となる算術比は、用語「最適治療ターゲティング比」または「OTTR」であり、薬剤が治療水準で存在する平均時間を表し、薬剤血漿濃度が、等量の静脈投与後の標準化されたCmaxを上回る関心対象の剤形において得られるCmaxの比によって乗じられる薬剤の除去半減期によって標準化されたCmaxの50%を上回って薬剤血漿濃度が維持される時間として定義される。ある実施形態において、OTTRは、式OTTR=(C静脈内 max/Cmax)×(用量/用量静脈内)(Cmaxの50%を上回る時間)/(薬剤の末端静脈内除去半減期)によって算出することができる。
ある実施形態において、OTTRは、約15超、または約20超、または約25超、または約30超、または約40超、または約50超である。
(投与)
ある実施形態において、本明細書に説明される1つ以上の活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えば、アミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物、MCIからアルツハイマー病への進行についての危険にある哺乳類動物などへ投与される。ある実施形態において、活性薬は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させるために、および/またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させるために、および/またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるために、および/または非アミロイド形成性経路によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進するために投与される。ある実施形態において、1つ以上の活性薬は、初期、中期、または後期アルツハイマー病の治療のために、例えば、該疾患の重症度を低下させ、および/または該疾患の1つ以上の症状を寛解させ、および/または該疾患の進行を遅延させるために投与される。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、いくつかの経路のうちの何らかによって投与することができる。したがって、例えば、該活性薬は、経口で、非経口で(静脈内に(IV)、筋肉内に(IM)、デポIM、皮下的に(SQ)、およびデポSQ)、鼻内に(吸入)、髄腔内に、経皮的に(例えば、経皮パッチを介して)、局所的に、等伝達的にまたは直腸に投与することができる。典型的には、剤形は、脳への送達(例えば、血液脳関門の通過)を容易にするよう選択される。この脈絡において、本明細書に説明される化合物が容易に脳へ送達されることは留意される。当業者に公知の剤形は、該化合物の送達に適している。
種々の実施形態において、前記活性薬は、治療される対象に及ぼす望ましくない副作用の非存在下で(または副作用の許容され得る水準および/もしくは型の存在下で)予防上および/または治療上有用な効果を発揮するのに十分な量/薬剤投与計画で投与される。具体的な量/薬剤投与計画は、個体の体重、性別、年齢および健康状態、製剤、具体的な化合物の生化学的性質、生物活性、生物学的利用率および副作用に応じて変化する。
ある実施形態において、治療有効量または予防有効量は、治療される障害についての公知のインビトロおよびインビボでのモデル系において前記薬剤を検査することによって経験的に決定されてもよい。治療有効量または予防有効量は、低用量をまず投与し、次に望ましくない副作用が最小限あるもしくは全くないまま所望の効果に達する用量に到達するまで漸増させることによって決定することができる。
ある実施形態において、経口投与する場合、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害を予防もしくは遅延させるために、および/またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させるために、および/またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知機能低下からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるために、および/または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進するために、および/またはADを治療もしくは予防するために有効な本明細書に説明される薬剤の投与量は、約0.1〜約500mg/日もしくは約1,000mg/日、または約0.1〜約200mg/日、例えば、約1〜約100mg/日、例えば、約5〜約50mg/日に及ぶ。いくつかの実施形態において、前記対象は、約0.05〜約0.50mg/kg、例えば、約0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.33mg/kg、0.50mg/kgの用量で化合物を投与される。患者が単回用量で開始されることはあるが、該用量は、患者の容態が変化するにつれ、経時的に変化する(適宜増加または減少する)ことがあることは理解される。予後の評価に応じて、より多量の用量を使用してもよい。例えば、ある実施形態において、最大1000mg/日と同程度、例えば、5mg/日、10mg/日、25mg/日、50mg/日、100mg/日、200mg/日、300mg/日、400mg/日、500mg/日、600mg/日、700mg/日、800mg/日、900mg/日または1000mg/日を投与することができる。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、デポ筋肉内、皮下、またはデポ皮下によって投与することができる。ある実施形態において、非経口的に投与する場合、約0.5〜約100mg/日、好ましくは毎日約5〜約50mgの治療有効量を送達することができる。デポー製剤を注射のために、月1回または2週間に1回使用する場合、ある実施形態における用量は、約0.5〜約50mg/日であることができ、または月間用量は約15〜約1,500mgであることができる。一部、アルツハイマー病患者の忘却のため、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、舌下投与することができる。いくつかの実施形態において、舌下で与える場合、該化合物および/またはその類似体は、筋肉内投与について先に説明された量で1日1〜4回与えることができる。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、鼻内投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、当業者に公知のように、鼻内スプレーまたは乾燥散剤である。ある実施形態において、鼻内投与のための化合物および/またはその類似体の薬用量は、筋肉内投与について先に説明した量である。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、髄腔内投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、当業者に公知のような非経口剤形であることができる。ある実施形態において、髄腔内投与のための化合物および/その類似体の薬用量は、筋肉内投与について先に説明した量である。
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、局所投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、またはパッチである。局所的に投与する場合、薬用量は約1.0〜約200mg/日である。パッチによって送達することのできる量は制限されているので、2つ以上のパッチを使用してもよい。パッチの数および大きさは、化合物の治療有効量が当業者に公知であるように送達される限り、重要ではない。該化合物は、当業者に公知のように坐剤によって直腸投与することができる。ある実施形態において、坐剤によって投与する場合、治療有効量は約1.0〜約500mgである。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、当業者に公知のようにインプラントによって投与することができる。インプラントによって該化合物を投与する場合、治療有効量は、デポー投与について先に説明した量である。
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、複数回用量または単回用量の容器で封入することができる。封入した薬剤は、例えば、使用のために組み立てることのできる構成要素部分を含むキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥した形態における活性薬および適切な希釈剤は、使用前に組み合わせるための別個の構成要素として提供してもよい。キットには、活性薬および同時投与のための第二の治療薬を含んでもよい。該活性薬および第二の治療薬は、別個の構成要素部分として提供してもよい。キットには、複数の容器を含んでもよく、各容器は1回以上の単位用量の化合物を保持する。該容器は好ましくは、例えば本明細書に説明されるように、経口投与のための錠剤、ゲル、カプセル、持効性カプセル、およびこれらに類するもの、非経口投与のためのデポー製剤、事前充填した注射器、アンプル、バイアル、およびこれらに類するもの、ならびに局所投与のためのパッチ、医用パッド、クリーム、およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない所望の投与様式に適している。
種々の実施形態において、剤形は、前記対象へ1日1、2、3、または4回投与することができる。ある実施形態において、該化合物は、1日3回またはそれより少ない回数のいずれか、より好ましくは1回または2回投与されることが好ましい。ある実施形態において、該薬剤は、経口剤形で投与されることが好ましい。
実際の投薬量および投与頻度が治療中の特定の容態、治療中の容態の重症度、具体的な患者の年齢、体重、体調および、当業者である投薬医師に周知のとおり該個体が取る可能性のある他の投薬に左右されることは当業者に明白であるべきである。
前記組成物および方法はヒトにおける使用に関して本明細書に説明されているが該組成物および方法は、動物、例えば獣医学的使用にも適している。したがって、本明細書で企図されるある生物(対象)には、ヒト、非ヒト霊長類動物、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、有蹄動物、ウサギ、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
先の製剤および投与方法は、実例であるよう企図されており、非限定的である。本明細書に提供される教示を用いて、他の適切な製剤および投与様式を容易に考案することができることは認識される。
(併用療法)
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)は、MCIおよび/またはADを含む脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療または予防するのに使用される他の治療薬またはアプローチと併用することができる。したがって、ある実施形態において、本明細書に説明される少なくとも活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)を少なくとも1つの追加的な治療薬、および医薬として許容し得る担体もしくは希釈剤とともに含む医薬組成物が企図される。ある実施形態において、本明細書に説明される少なくとも活性薬を少なくとも1つの追加的な治療薬とともに投与することを含む治療法または予防法が企図される。
ある実施形態において、追加的な治療薬の非限定例には、ジスルフィラムおよび/またはその類似体、ホノキオールおよび/またはその類似体、トロピセトロンおよび/またはその類似体、ニメタゼパムおよび/またはその類似体(例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるUSSN13/213,960(米国特許公報第US−2012−0071468−A1)、およびPCT/US2011/048472(PCT公報第WO2012/024616号)を参照されたい。)、トロピノールエステルならびに/またはその関連するエステルおよび/もしくは類似体(例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるUSSN/61/514,381を参照されたい。)、TrkAキナーゼ阻害薬(例えば、ADDN−1351)および/またはその類似体(例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるUSSN61/525,076を参照されたい。)、D2受容体アゴニストおよびα1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ならびに、ガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびに本明細書に説明もしくは請求される他のフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含む本明細書に説明される活性薬についての参照により本明細書に組み込まれる2012年11月20日に出願のUSSN61/728,688において説明および/または請求されたAPP特異的BACE阻害薬(ASBI)を含むがこれらに限定されない。
追加的な治療薬の非限定例には、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および//またはアルツハイマー病の1つ以上の症状に有用な薬剤、(b)合成Aβを阻害するのに有用な薬剤、ならびに(c)神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤からなる群から選択される薬剤を含む。本明細書に説明される化合物(例えば、ヒダントイン)との併用のための追加的な治療薬の追加的な非限定例には、Aβおよび/またはその症状と関連した何らかの病状の治療、予防、発症の遅延、寛解に有用な薬剤を含む。Aβと関連した病状の非限定例には、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連した記憶喪失、パーキンソン病と関連した記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、および/もしくはダウン症候群と関連した注意欠陥症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および/もしくはダウン症候群と関連した認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および/もしくはダウン症候群と関連した嗅覚障害、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害(「MCI」)、緑内障、アミロイドーシス、2型糖尿病、血液透析合併症(血液透析患者におけるβサブユニット2ミクログロブリン症およびそこから生じる合併症に由来)、スクレイピー、牛海綿状脳炎(bovine spongiform encephalitis)、外傷性脳損傷(「TBI」)、およびクロイツフェルト・ヤコブ病を含み、該1つのまたは複数の病状を阻害するための有効量で本明細書に説明される少なくとも1つのヒダントイン化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を該患者へ投与することを含む。
ある実施形態において、このような追加的な治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、(−)−フェンセリン鏡像異性体、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロホニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを含むが、これらに限定されない。)、NMDA受容体アンタゴニスト(例えば、メマンチンを含むがこれに限定されない。)、ムスカリン性受容体アゴニスト(例えば、タルサクリジン、AF−102B、AF−267B(NGX−267)を含むがこれらに限定されない。)、ニコチン性受容体アゴニスト(例えば、イスプロニクリン(AZD−3480)を含むがこれに限定されない。)、βセクレターゼ阻害薬(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオンを含むが、これらに限定されない。)、γセクレターゼ阻害薬(例えば、セマガセスタット(LY−450139)、MK−0752、E−2012、BMS−708163、PF−3084014、ベガセスタット(GSI−953)、およびNIC5−15を含むが、これらに限定されない。)、Aβ凝集阻害薬(例えば、クリオキノール(PBT1)、PBT2、トラミプロサート(ホモタウリン)、シロイノシトール(別名、シロシクロヘキサンヘキソール、AZD−103およびELND−005)、Aβ断片による受動的免疫療法(例えば、バピネオズマブを含むがこれに限定されない。)およびエピガロカテキン−3−ガラート(EGCg)を含むが、これらに限定されない。)、シクロオキシゲナーゼII阻害薬などの抗炎症薬、ビタミンEおよびジンコリドなどの抗酸化物質、例えば、Aβペプチドによる免疫化もしくは抗Aβペプチド抗体の投与などの免疫学的アプローチ、スタチン、ならびにセレブロリジン(商標)、AIT−082(Emilieu,2000,Arch.Neurol.57:454)、ネトリン(Luorenco(2009)Cell Death Differ.,16:655〜663)、ネトリン模倣薬、NGF、NGF模倣薬、BDNFおよび他の将来の神経栄養薬、神経発生を促進する薬剤、例えば幹細胞療法などの直接的または間接的な神経栄養薬を含むが、これらに限定されない。MCIおよび/またはADを含む脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の治療または予防に有用なさらなる薬剤は、例えばMangialascheら(2010)Lancet Neurol.,9:702〜716において説明される。
ある実施形態において、本明細書に説明される化合物との併用のための追加的な治療薬の追加的な非限定例には、ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、mアゴニスト(アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコール、またはMcNa343)、またはmアンタゴニストコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、ドネペジル(アリセプト(登録商標)、ガランタミン(ラザダイン(登録商標))、およびリバスチジミン(rivastigimine)(イクセロン(登録商標))などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬)、N−メチル−D−アスパルタート受容体アンタゴニスト(例、NAMENDA(登録商標)(メマンチンHCl))、コリンエステラーゼ阻害薬およびN−メチル−D−アスパルタート受容体アンタゴニスト
の組み合わせ、γセクレターゼ調節薬、γセクレターゼ阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、神経炎症を低下させることのできる抗炎症薬、抗アミロイド抗体(Wyeth社/Elan社製バピネオゼマブ(bapineuzemab)など)、ビタミンE、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、CB1受容体インバースアゴニストもしくはCB1受容体アンタゴニスト、抗生物質、成長ホルモン分泌促進因子、ヒスタミンH3アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、PDE4阻害薬、GABAインバースアゴニスト、アミロイド凝集阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬、αセクレターゼ活性プロモーター、PDE−10阻害薬、タウキナーゼ阻害薬(例えば、GSK3β阻害薬、cdk5阻害薬、またはERK阻害薬)、タウ凝集阻害薬(例えば、REMBER(登録商標)、RAGE阻害薬(例えば、TTP488(PF−4494700)))、抗Aβワクチン、APPリガンド、インスリンを上方制御する薬剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンなどのスタチン類)および/もしくはコレステロール吸収阻害薬(エゼチミブなど)、またはHMG−CoA還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬の組み合わせ(例えば、VYTORIN(登録商標)など)などのコレステロール降下薬、フィブラート類(例えば、クロフィブラート、クロフィブライド、エトフィブラート、およびアルミニウムクロフィブラートなど)、フィブラートならびにこれステロース降下薬および/またはコレステロール吸収阻害薬の組み合わせ、ニコチン性受容体アゴニスト、ナイアシン、ナイアシンならびにこれステロース吸収阻害薬および/またはコレステロール降下薬の組み合わせ(例えば、SIMCOR(登録商標)(Abbott Laboratories社から入手可能なナイアシン/シムバスタチン))、LXRアゴニスト、LRP模倣薬、H3受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、hsp90阻害薬、5−HT4アゴニスト(例えば、PRX−03140(Epix Pharmaceuticals製))、5−HT6受容体アンタゴニスト、mGluR1受容体調節薬もしくはアンタゴニスト、mGluR5受容体調節薬もしくはアンタゴニスト、mGluR2/3アンタゴニスト、プロスタグランジンEP2受容体アンタゴニスト、PAI−1阻害薬、ゲルゾリンなどのAβ流出を誘導することのできる薬剤、金属−タンパク質減弱化合物(例えば、PBT2)、ならびにGPR3調節薬、ならびにジメボリン(例えば、DIMENBON(登録商標)、Pfizer製)などの抗ヒスタミン薬を含む。
したがって、ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、ジスルフィラムおよび/またはその類似体である(例えば、USSN13/213,960(米国特許公報第US−2012−0071468−A1号)、およびPCT/US2011/048472(PCT公報第WO2012/024616号)を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、ホノキオールおよび/またはその類似体である(例えば、USSN13/213,960(米国特許公報第US−2012−0071468−A1号)、およびPCT/US2011/048472(PCT公報第WO2012/024616号)を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、トロピセトロンおよび/またはその類似体である(例えば、USSN13/213,960(米国特許公報第US−2012−0071468−A1号)、およびPCT/US2011/048472(PCT公報第WO2012/024616号)を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、トロピセトロンである。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、ニメタゼパムおよび/またはその類似体である(例えば、USSN13/213,960(米国特許公報第US−2012−0071468−A1号),およびPCT/US2011/048472(PCT公報第WO2012/024616号)を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、トロピノールエステルまたは関連エステルである(例えば、USSN61/514,381を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、TrkAキナーゼ阻害薬(例えば、ADDN−1351)および/またはその類似体である(例えば、USSN61/525,076を参照されたい。)。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、D2受容体アゴニストおよび/
またはα1−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で製剤および/または方法における治療薬は、ガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、a、ならびに本明細書に説明もしくは請求される他のフラボノイド類を含むがこれらに限定されない本明細書に説明される活性薬についての参照により本明細書に組み込まれる2012年11月20日に出願のUSSN61/728,688において説明および/または請求されたASBIである。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で製剤および/または方法における治療薬は、1つ以上のコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬)である。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、1つ以上のムスカリン性アンタゴニスト(例えば、mアゴニストまたはmアンタゴニスト)である。
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される1つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに/または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される1つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および/または方法における治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬(例えば、(.+-.)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル-1]−1H−インデン−1−オンヒドロクロリド、すなわち、ドネペジルヒドロクロリドのARICEPT(登録商標)銘柄として入手可能なドネペジルヒドロクロリドなど、)、N−メチル−D−アスパルタート受容体阻害薬(例えば、ナメンダ(登録商標)(メマンチンHCl)など)、抗アミロイド抗体(Wyeth社/Elan社製のバピネオズマブなど)、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、および本明細書に説明されるヒダントイン以外のβセクレターゼ阻害薬からなる群から選択される1つ以上の化合物である。
(追加的な指示)
(加齢関連黄斑変性および緑内障におけるヒダントインの使用)
種々の実施形態において、APP結合性BACE阻害薬(ABBI)、例えば本明細書に説明される種々のヒダントインの使用は、アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに/またはアルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させること、またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させることに対して、ならびに/またはアルツハイマー病の治療に対して企図されてはいるが、ABBIに関する他の使用も企図される。特に、ある実施形態において、ABBIの使用は、加齢関連黄斑変性および/または緑内障の治療および/または予防に企図される。
特定の理論へ結び付けられることなく、タンパク質の異常な細胞外沈着は、加齢関連黄斑変性(AMD)の病因および進行に寄与し得ると考えられており、該細胞外沈着は、アルツハイマー病および粥状硬化症における症例でもある。両容態において、タンパク質沈着は、apoE、補体、およびAβペプチドなどの共有された多くの構成要素を含有する。例えば、ヒトAMDにおいて、Aβペプチド沈着は、ドルーゼンと関連しており、該ドルーゼンにおいてAβペプチドは蓄積し、活性化された補体構成要素と共局在する(Andersonら(2004)Exp.Eye.Res.,78:243〜256、Dentchevら(2003)Mol.Vis.,9:184〜190、Johnsonら(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:11830〜11835)。Luiblら(2006)J.Clin.Invest.,116:378〜385は、Aβのオリゴマー形態を特異的に認識する抗体を用いて、ヒトドナーの眼のドルーゼン、下位網膜色素上皮基底沈着物、および網膜色素上皮における潜在的に毒性のアミロイドオリゴマーの存在を示した。これらのAβオリゴマーは、ドルーゼンなしの齢の一致する対照ドナー眼においては検出されなかった。Isasら(2010)Invest.Ophthalmol Vis. Sci.,51:1304〜1310は、ドルーゼンにおける可溶性のかつ成熟型のAβ原線維を検出した。集約的に、これらの知見は、AMDの病因におけるAβを関係づけている。加えて、Aβペプチドは、AMDのマウスモデルにおける下位網膜色素上皮基底沈着物および血管新生障害において検出された(Dingら(2008)Vision Res.,48:339〜345、Malekら(2005)Proc Natl Acad Sci USA,102:11900〜11905)。このモデルにおいて、高齢ヒトAPOE4を標的とした置換を施術した(APOE4マウス)、高脂肪高コレステロール(HFC)食を給餌されたマウス(APOE4−HFCマウス)は、乾燥および湿潤の両AMDにおいて観察された形態学的特徴を呈する。これらの特徴には、網膜色素上皮下の厚い瀰漫性の沈着物、脂質およびタンパク質含有限局性ドルーゼン様沈着物、ブルッフ膜の肥厚化、光受容体変性の領域に対向した網膜色素上皮萎縮の斑状領域、ならびに随伴陰性変動を含む(Malekら(2005)Proc Natl Acad Sci USA,102:11900〜11905)。AMDのAPOE4−HFCマウスモデルにおいて、Aβ蓄積は、網膜色素上皮/脈絡膜の水準で損傷を引き起こすと考えられており、このモデルにおいて呈した視機能の低下をAβ40特異的抗体が部分的に減弱させることができることはすでに示されている(Dingら(2008)Vision Res.,48:339〜345)。Aβ40およびAβ42の両方を同時に標的とする抗Aβ免疫療法は、APOE4−HFCマウスにおける組織病理学的変化を遮断し、視機能を完全に保護することも示されている(Dingら(2011)Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.,108(28):E279〜E287)。
特定の理論によって結び付けられることなく、眼におけるAβへのAPPプロセシングは、網膜および網膜色素上皮(RPE)細胞層におけるBACEおよびγセクレターゼの活性によって生じること、ならびにsAPPαおよびAβは硝子体液中へと分泌されることが考えられる(例えば、Prakasamら(2008)J.Alzh.Dis.,20:1243〜1253を参照されたい。)。Aβはさらに、容易に測定される眼房水中へと輸送される。
これらの知見の点で、ABBI、例えば、本明細書に説明されるヒダントインは、加齢関連黄斑変性(AMD)および/または緑内障の治療または予防における使用を認めることができる。したがって、ABBIは、AMD(および/もしくは緑内障)の様相を遅延もしくは予防するために、および/またはAMDの1つ以上の症状を低下させるために、および/または該疾患の進行を遅延、停止、または逆転させるために、対象へ投与することができる。種々の実施形態において、1つ以上のABBI(例えば、本明細書に説明される活性薬のうちのいずれか1つ以上)は、対象(例えば、ヒト、非ヒト哺乳類動物)へこれらの目的のために投与される。先に説明したように、種々の実施形態において、ABBIは、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介した投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
ある実施形態において、前記投与は眼に対して直接である。したがってたとえば、ある実施形態において、前記薬剤は、点眼薬の形態で、眼内注射を介して、およびこれらに類するもので眼に投与することができる。
典型的には、ABBIは、有効量が投与様式によって変化するAMDまたは緑内障の治療および/または予防のための有効量で投与される。ある実施形態において、有効量とは、加齢関連黄斑変性(AMD)と関連した1つ以上の症状を哺乳類動物において緩和するのに十分な量である。ある実施形態において、該有効量とは、網膜ならびに/または網膜色素上皮細胞層における硝子体液および/もしくは眼房水ならびに/またはアミロイド沈着物Aβの減少を特徴とするAMD疾患(または緑内障)の危険を低下させもしくは発症を遅延させるのに、ならびに/または該疾患の究極的な重症度を低下させるのに十分な量である。
(APPプロセシングを評価するためのアッセイ系)
特定の理論に結び付けられることなく、本明細書に説明される活性薬(例えば、本明細書に説明されるヒダントインなどのABBI)は、非アミロイド形成性経路によるAPPのプロセシングを促進し、および/またはアミロイド形成性経路によるAPPのプロセシングを低下もしくは阻害すると考えられている。非アミロイド形成性経路において、APPは、APPsα外部ドメイン(「sAPPα」)を放出するAβ配列内のαセクレターゼによってまず開裂する。対照的に、アミロイド形成性毛色は、βセクレターゼがAβのアミノ末端でAPPを開裂する場合に惹起し、それによりAPPsβ外部ドメイン(「sAPPβ」)を放出する。非アミロイド形成性経路およびアミロイド形成性経路によるAPPプロセシングは、当該技術分野で公知であり、例えば、Xu(2009)J Alzheimers Dis.,16(2):211〜224、およびDe Strooperら(2010)Nat Rev Neurol 6(2):99〜107によって総説されている。
前記活性薬の効能を評価するための1つの方法は、アミロイド形成性経路によるAPPプロセシングの水準における低下もしくは除去、例えば、関心対象の薬剤の投与に応じたβセクレターゼ開裂によるAPPプロセシングの水準の低下もしくは除去を測定することである。βセクレターゼ開裂部位でのAPP開裂の程度を測定するためのアッセイは、当該技術分野で周知である。実例となるアッセイは、例えば、米国特許第5,744,346号および第5,942,400号に説明されている。sAPPαおよびsAPPβ、ならびにAPPネオおよびAβの生物試料の存在および水準を測定するためのキットは、例えばPerkinElmerから市販されている。
(ABBIアッセイ)
本明細書に説明される化合物のうちの何らかのAPP結合性BACE阻害薬(ABBI)活性は、例えば本明細書に説明されるアッセイを用いて容易に検証することができる。基礎的には、ある実施形態において、一対のアッセイを利用して、MBP−C125 APP基質のBACE開裂を阻害するABBI化合物を識別し、結果的にC99およびβ部位ペプチド基質(P5−P5’)の生成の阻害を生じ、また、例えば表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって測定されるように、APPと相互作用もする。
1つの実例となる実施形態において、MBP−C125 APP695野生型融合タンパク質は、基質のうちの1つとして使用することができ、第二の基質は、市販のP5−P5’蛍光基質であることができる。これらの基質の各々は、例えば96穴プレートフォーマットにおいて組換えBACE(R&D、カタログ番号931−AS−050)とともにインキュベートされる。MBP−C125基質については、BACE開裂からのC−99産物は、AlphaLisaアッセイを読出しとして使用して測定することができる。P5−5’基質については、BACE開裂の際の蛍光の喪失を読出しとして使用することができる。SPRアッセイについては、組換え調製されるAPPの外部ドメイン(eAPP)の断片に対するヒダントインの結合分析(Libeuら(2012)PLoS ONE 7(6):e40027)が実施されるであろう。ABBIは、MBP−C125および/または蛍光基質のBACE開裂を阻害するであろうし、またAPP230−624断片などのAPPの外部ドメインへ結合するであろう。
(他の無細胞アッセイ)
前記活性薬の阻害活性を示すのに使用することのできる実例となるアッセイは、例えば、WO2000/017369、WO2000/0003819、ならびに米国特許第5,942,400号および第5,744,346号に説明されている。このようなアッセイは、無細胞インキュベーションにおいて、またはαセクレターゼおよび/もしくはβセクレターゼならびにαセクレターゼおよびβセクレターゼの開裂部位を有するAPP基質を発現する細胞を用いた細胞インキュベーションにおいて実施することができる。
1つの実例となる実施形態において、関心対象の薬剤は、APPのαセクレターゼおよびβセクレターゼ開裂部位を含有するAPP基質、例えば、完全APPまたは変異体、APP断片、またはアミノ酸配列:KM−DAもしくはNL−DAを含有する組換えもしくは合成APP基質(APP−SW)と接触させ、αセクレターゼおよび/もしくはβセクレターゼ酵素、その断片、またはαセクレターゼもしくはβセクレターゼ活性を有しかつAPPのαセクレターゼもしくはβセクレターゼの開裂部位を、該酵素の開裂活性に適したインキュベーション条件下で開裂させるのに有効な合成もしくは組換えポリペプチド変異体の存在下でインキュベートする。所望の活性を有する薬剤は、APP基質の開裂を低下または防止する。適切な基質には任意に、基質ペプチドを含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体、ならびに該ペプチドまたはαセクレターゼおよび/もしくはβセクレターゼの開裂産物の生成もしくは検出を容易にするのに有用な修飾を含む。有用な修飾には、抗体結合に対する公知の抗原性エピトープの挿入、標識もしくは検出可能な部分の連結、結合基質の連結、およびこれらに類するものを含む。
無細胞インビトロアッセイに適したインキュベーション条件は例えば、水溶液中のおよそ200nM〜10μMの基質、およそ10〜200pMの酵素、およびおよそ0.1nM〜10μMの前記薬剤を、およそpH4〜7でおよそ37℃で、およそ10分間〜3時間の時間を含む。これらのインキュベーション条件は実例であるにすぎず、特定のアッセイ構成要素および/または所望の測定系に必要とされるように変化させることができる。特定のアッセイ構成要素のためのインキュベーション条件の最適化は、使用される特異的なαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素ならびにそのpHの至適性、該アッセイに使用され得る何らかの追加的な酵素および/またはマーカー、ならびにこれらに類するものを占めるべきである。このような最適化は常規であり、過度の実験を必要としない。
別の実例となるアッセイは、APP−SWのC末端の125個のアミノ酸へ融合したマルトース結合タンパク質(MBP)を有する融合ペプチドを利用する。MBPタンパク質は、抗MBP捕捉抗体によってアッセイ基質上に捕捉される。αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼの存在下で捕捉された融合タンパク質のインキュベーションは結果的に、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ開裂部位でそれぞれ基質の開裂を生じる。この系を使用して、関心対象の薬剤の阻害活性についてスクリーニングすることができる。開裂活性の分析は例えば、開裂産物のイムノアッセイによることが可能である。1つのこのようなイムノアッセイは、開裂した融合タンパク質のカルボキシ末端で露出した独特なエピトープを、例えば、抗体SW192を用いて検出する。このアッセイは、例えば米国特許第5,942,400号に説明されている。
(細胞アッセイ)
数多くの細胞系アッセイを使用して、関心対象の薬剤の活性をβセクレターゼ活性に対する相対的なαセクレターゼ活性に関して、および/またはアミロイド形成性Aβオリゴマー対非アミロイド形成性Aβオリゴマーを放出するためのAPPのプロセシングに関して評価することができる。細胞内でのかつ該薬剤の存在下または非存在下でのAPP基質とαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素との接触を使用して、該薬剤のαセクレターゼ促進および/またはβセクレターゼ阻害活性を示すことができる。好ましくは、該薬剤の存在下でのアッセイは、阻害されていない対照と比較した場合、酵素活性の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%の阻害を提供する。
一実施形態において、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼを天然に発言する細胞を使用する。あるいは、細胞を修飾して、先に論議したように、組換えαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼあるいは合成バリアント酵素を発現させる。APP基質は、培地へ加えてもよく、好ましくは該細胞中で発現する。APP、APPのバリアントもしくは突然変異体の形態を天然に発現する細胞、あるいはAPPの分子種、APPの突然変異体もしくはバリアント、組換えもしくは合成APP、APP断片、またはαセクレターゼおよび/もしくはβセクレターゼAPP開裂部位を含有する合成APPペプチドもしくは融合タンパク質を発現するよう形質転換された細胞を使用することができ、但し、発現したAPPは該酵素と接触することを許容され、かつ酵素開裂活性は分析することができるという条件付きである。
APPからAβを正常に加工するヒト細胞系列は、前記薬剤の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。培地中へのAβおよび/または他の開裂産物の生成および放出は例えば、ウェスタンブロットまたはELISAなどによる酵素免疫測定法(EIA)などのイムノアッセイによって測定することができる。
APP基質ならびに活性のあるαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼを発現する細胞は、前記薬剤の存在下でインキュベートして、対照と比較した場合のαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼの相対的な酵素活性を示すことができる。βセクレターゼに対するαセクレターゼの相対的な活性は、APP基質の1つ以上の開裂産物の分析によって測定することができる。例えば、基質APPに対するβセクレターゼ活性の阻害は、Aβ(例えば、Aβ40またはAβ42)、sAPPβおよびAPPネオなどの、特異的なβセクレターゼ誘導性APP開裂産物の放出を減少させると期待されるであろう。基質APPに対するαセクレターゼ活性の促進または亢進は、sAPPαおよびp3ペプチドなどの特異的なαセクレターゼ誘導性APP開裂産物の放出を増加させると期待されるであろう。
神経細胞および非神経細胞は両方ともAβを加工および放出するが、内在性βセクレターゼ活性の水準は低く、EIAによって検出するのがしばしば困難である。高いβセクレターゼ活性、APPからAβへの高いプロセシング、および/またはAβの高い産生を有することが公知である細胞型の使用はそれゆえ好ましい。例えば、APPのスウェーデン型突然変異形態(APP−SW);インディアナ型突然変異形態(APP−IN)、または高いβセクレターゼ活性を有しかつ容易に測定することができるAβの量を産生する細胞を提供するAPP−SW−INを用いたトランスフェクションである。
このようなアッセイにおいて、例えば、APP、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼを発現する細胞は、培地中で、APP基質におけるその開裂部位でαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素活性に適した条件下でインキュベートされる。該薬剤への該細胞の曝露の際に、培地中へ放出されるAβの量および/または細胞溶解液中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して減少している。APPの開裂産物は例えば、先に論議したように、特異的抗体を用いた免疫反応によって分析することができる。
ある実施形態において、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、ヒトニューロン初代培養細胞、導入遺伝子がAPPであるトランスジェニック動物ニューロン初代培養細胞、およびAPP、例えばAPP−SWを発現する安定した293細胞系列のものなどの他の細胞を含む。
(インビボでのアッセイ:動物モデル)
種々の動物モデルを使用して、関心対象の薬剤の活性を相対的αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ活性に関してならびに/またはAβを放出するためのAPPプロセシングに関して分析することができる。例えば、APP基質、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を使用して、該薬剤の阻害活性を示すことができる。あるトランスジェニック動物モデルは例えば、米国特許第5,877,399号、第5,612,486号、第5,387,742号、第5,720,936号、第5,850,003号、第5,877,015号、および第5,811,633号において、ならびにGanesら(1995)Nature 373:523において説明されている。ADの病理生理学と関連した特徴を呈する動物が好ましい。本明細書に説明されるトランスジェニックマウスへの該薬剤の投与は、該薬愛の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬として有効な担体におけるかつ適切な治療的量で標的組織に到達する投与経路を介した薬剤の投与も好ましい。
βセクレターゼ開裂部位でのAPPのβセクレターゼ仲介性開裂のおよびAβ放出の阻害は、これらの動物において、脳液または組織などの動物の体液における開裂断片の量によって分析することができる。同様に、αセクレターゼ開裂部位でのAPPのαセクレターゼ仲介性開裂の、およびsAPPαの放出の促進または亢進はこれらのどうぶつにおいて、脳液または組織などの動物の体液における開裂断片の量によって分析することができる。ある実施形態において、Aβ沈着物または斑についての脳組織の分析が好ましい。
前記薬剤の存在下でAPP基質をαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素と、APPの酵素仲介性開裂および/またはAβの該基質からの放出を可能にするのに十分な条件下で接触させると、所望の薬剤は、βセクレターゼ開裂部位でのAPPのβセクレターゼ仲介性開裂を低下させるのに有効であり、および/またはAβの放出量を減少させるのに有効である。該薬剤は好ましくは、αセクレターゼ開裂部位でのAPPのαセクレターゼ仲介性開裂を亢進するのに、およびsAPPαの放出量を増加させるのに有効でもある。このような接触が、例えば先に説明したように、動物モデルへの該薬剤の投与である場合、該薬剤は、動物の脳組織におけるAβ沈着物を減少させるのに、また、βアミロイド斑の数および/または大きさを減少させるのに有効である。このような投与がヒト対象に対してである場合、Aβ量の増加を特徴とする疾患の進行を阻害もしくは遅延させるのに、におけるADの信号を遅延させるのに、および/または疾患について危険のある患者におけるADの発症または発達を予防するのに有効である。
(臨床的効能を監視する方法)
種々の実施形態において、治療の有効性は、前記薬剤(例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の投与が始まる前の疾患のパラメータの基線の程度を、薬剤(類)または類似体が投与された後の1つ以上の時点の同じパラメータと比較することによって判定することができる。測定することのできる1つの実例となるパラメータは、APPプロセシングのバイオマーカー(例えば、ペプチドオリゴマー)である。このようなバイオマーカーには、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液(CSF)中の高水準のsAPPα、p3(Aβ17−42またはAβ17−40)、sAPPβ、可溶性Aβ40、および/または可溶性Aβ42を含むがこれらに限定されない。高水準のsAPPαおよび/またはp3、ならびに低水準のsAPPβおよび/またはAPPネオの検出は、該処置が有効であるという指標である。逆に、低水準のsAPPαおよび/またはp3、ならびに/あるいは高水準のsAPPβ、APPネオ、タウまたはホスホタウ(pTau)の検出は、該処置が有効ではないという指標である。
処置の有効性を判定するための別のパラメータは、脳中のアミロイド斑沈着物の水準である。アミロイド斑は、例えば、CT、PET、PIB−PETおよび/またはMRIによって測定されるように、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。薬剤(本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ)の投与は結果的に、斑形成の速度低下、さらには脳中の斑沈着物の退縮もしくは減少を生じることができる。処置の有効性は、対象の認知能力の安定化および/または改善を観察することによっても判定することができる。認知能力は、例えば、臨床的認知症評点(CDR)、精神状態短時間検査(MMSE)もしくはフォルスタイン検査、DSM−IV(精神障害の診断および統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版)もしくはDSM−Vに列挙される評価基準、およびこれらに類するものを含む、当該技術分野で受け入れられる何らかの方法を用いて評価することができる。
臨床効能は、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて監視することができる。効能を監視するための測定可能なバイオマーカーには、sAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPネオおよびp3(例えば、Aβ17−42またはAβ17−40)の血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液(CSF)水準を監視することを含むがこれらに限定されない。高水準のsAPPαおよび/またはp3ならびに低水準のsAPPβおよび/またはAPPネオの検出は、治療または予防の投薬計画が有効であるという標識である。逆に、低水準のsAPPαおよび/またはp3、ならびに高水準のsAPPβおよび/またはAPPネオの検出は、治療または予防の投薬計画が有効ではないという標識である。他のバイオマーカーにはタウおよびホスホタウ(pTau)を含む。低水準のタウおよびpTauの検出は、治療または予防の投薬計画が有効であるという標識である。
効能は、脳におけるアミロイド斑量を測定することによっても判定することができる。治療または予防の投薬計画は、脳におけるアミロイド斑量が増加していないまたは減少している場合に有効であるとみなす。逆に治療または予防の投薬計画は、脳におけるアミロイド斑量が増加している場合に有効ではないとみなす。アミロイド斑量は、例えば、CT,PET、PIB−PETおよび/またはMRIを含む、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。
効能は、対象の認知能力を測定することによっても判定することができる。認知能力は、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。実例となる検査には、臨床的認知症評点(CDR)の点数を割り当てること、または精神状態短時間検査(MMSE)(Folsteinら,Journal of Psychiatric Research 12(3):189〜98)を適用することを含む。同じ点数を維持するまたは改善された点数に到達する対象は、例えば、CDRまたはMMSEを適用した場合、治療または予防の投薬計画が有効であることを示す。逆に、認知能力の低下を示す点数を受理する対象は、例えば、CDRまたはMMSEを適用した場合、治療または予防の投薬計画が有効ではなかったことを示す。
ある実施形態において、前記監視方法は、薬剤の薬用量を投与する前の対象における測定可能なバイオマーカーまたはパラメータ(例えば、アミロイド斑量または認知能力)の基線値を測定すること、およびこれを治療後の同じ測定可能なバイオマーカーまたはパラメータについての値と比較することを必要とすることができる。
他の方法において、測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの対照値(例えば、平均および標準偏差)は、対照集団について測定される。ある実施形態において、対照集団における個体は、先行治療を受けておらずかつADおよびMCIを有さずかつADもしくはMCIを発症させる危険がない。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効とみなす。他の実施形態において、対照集団における個体は、先行治療を受けておらずかつADまたはMCIと診断される。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効ではないとみなす。
他の方法において、治療を今は受けていないが先行治療経過を受けたことのある対象は、バイオマーカーまたは臨床的パラメータのうちの1つ以上について監視して、治療の再開が必要かどうかを判定される。対象におけるバイオマーカーまたは臨床的パラメータのうちの1つ以上の測定値は、先行治療経過後の対象において既に達成された値と比較することができる。あるいは、対象において測定された値は、治療経過を経験した後の対象の集団において測定された対照値(平均+標準偏差/分散分析)と比較することができる。あるいは、該対象における測定値は、疾患の症状がないままである予防的処置をした対象の集団または疾患特徴の寛解を示す治療的処置をした対象の集団における対照値と比較することができる。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効であるとみなし、再開する必要はない。これらの場合すべてにおいて、対照水準に対する有意差(例えば標準偏差よりも高い)は、治療が対象において再開すべきであるという標識である。
ある実施形態において、分析用の組織試料は典型的には、対象由来の血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液である。
(キット)
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬(例えば、ヒダントイン)は、複数回用量または単回用量の容器に封入することができる。封入した薬剤は、例えば、使用のために組み立てることのできる構成要素部分を含むキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥した形態の活性薬および適切な希釈剤は、使用前の組み合わせのために別個の構成要素として提供されてもよい。キットには、同時投与のための活性薬および第二の治療薬を含んでもよい。該活性薬および第二の治療薬は、別個の構成要素部分として提供されてもよい。キットには、複数の容器を含んで、各容器が該化合物の1以上の単位用量を保持してもよい。該容器は好ましくは、所望の投与様式に適応しており、該投与様式には、例えば、本明細書に説明されるように、経口投与のための錠剤、ゲルカプセル、持効性カプセル、およびこれらに類するもの、非経口投与のためのデポー製剤、事前に充填された注射器、アンプル、バイアル、およびこれらに類するもの、ならびに局所的投与のためのパッチ、医用パッド、クリーム、およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない。
ある実施形態において、好ましくは医薬組成物として提供されかつ適切な1つのもしくは複数の容器中におよび/または適切な包装を用いて提供される、本明細書に説明される1つ以上のヒダントイン化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を含み、任意に1つ以上の追加的な活性薬が存在する場合、好ましくは医薬組成物としてかつ適切な1つのもしくは複数の容器中におよび/または適切な包装を用いて提供され、任意に、例えば該化合物もしくは組成物を投与する方法に関する説明の書かれた、使用のための説明書を含むキットが提供される。
別の実施形態において、単一の容器もしくは複数の容器、(a)請求項1に記載の1つ以上の化合物および/または図1および図2に示す化合物1〜10のうちのいずれか、あるいはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、1つ以上の追加的な治療薬を含む任意に医薬として許容し得る組成物、ならびに任意にこれらの使用の使用のための説明書を含むキットが提供される。該キットは任意に、意図した1回のまたは複数回の使用に適したラベル(例えば、説明材料)を含んでもよい。
何らかの医薬製品とともにある場合、包装材料および/または容器(類)は、保管および輸送中の製品の安定性を保護するよう設計される。加えて、キットには、例えば、医師、技師または患者などの利用者に、使用のための説明書または、懸念の疾患の予防的、治療的、または寛解的処置として組成物(類)を適切に投与する方法に関して忠告できる他の情報材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、説明書は、実際の用量および監視手順を含むがこれらに限定されない投薬計画を示すまたは示唆することができる。
いくつかの実施形態において、説明書には、組成物の投与が例えばアナフィラキシーなどのアレルギー反応を含むがこれに限定されない有害な反応を結果として生じる可能性があることを示す情報材料を含むことができる。該情報材料は、アレルギー反応が軽度のかゆみのある発疹としてのみ呈することがあり、または重度であることがあり、かつ紅皮症、血管炎、アナフィラキシー、スティーブン・ジョンソン症候群、およびこれらに類するものを含むことがあることを示すことができる。ある実施形態において、該情報材料は、アナフィラキシーが致死的である可能性があることを示してもよく、かつ何らかの外来タンパク質が体内へ導入される場合に生じることがあることを示してもよい。ある実施形態において、該情報材料は、これらのアレルギー反応が該反応自体を蕁麻疹または発疹として顕在化させて致死的全身性反応へと発達させることができ、かつ例えば10分以内などの曝露後すぐに生じることができることを示してもよい。該情報材料はさらに、アレルギー反応が対象に感覚異常、低血圧、喉頭浮腫、精神状態変化、顔面もしくは咽頭の血管性浮腫、気道閉塞、気管支痙攣、蕁麻疹および掻痒、血清病、関節炎、アレルギー性腎炎、糸球体腎炎、側頭関節炎(temporal arthritis)、好酸球増加、またはこれらの組み合わせを経験させることがあることを示すことができる。
説明材料は典型的には記載または印字された材料を含むが、該説明材料はこのようなものに限定されない。このような説明および該説明を保存して末端利用者へ伝達することのできる何らかの媒体は、本明細書で企図される。このような媒体には、電子記憶媒体(例えば、磁気的なディスク、テープ、カートリッジ、チップ)、光学媒体(例えば、CD−ROM)、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。このような媒体には、このような説明材料を提供するインターネットサイトへのアドレスを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、キットは例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー、吸入器、静脈(I.V.)バッグ、エンベロープ、およびこれらに類するもの、ならびに本明細書に説明される活性薬(類)を含む薬剤の少なくとも1つの単位剤形および包装材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットには、懸念の疾患についての予防的、治療的、または寛解的処置として該組成物を使用するための説明書も含む。
いくつかの実施形態において、製造品は、例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー、吸入器、静脈(I.V.)バッグ、エンベロープ、およびこれらに類するものなどの1つ以上の包装材料、ならびに本明細書に説明される1つ以上のヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該御変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグを含む少なくとも1つの単位剤形の薬剤を含む第一の組成物を包装材料内に、例えば、アルツハイマー病の治療および/もしくは予防において使用される薬剤(例えば、本明細書に説明されるもの)、またはその何らかのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、同類物、誘導体、塩、およびこれらの組み合わせなどの第二の薬剤を含む第二の組成物とともに含むことができる。いくつかの実施形態において、製造品には、懸念の疾患のための予防的、治療的、または寛解的処置として該組成物を使用するための説明書も含んでもよい。
(実施例)
以下の実施例は、請求する発明を説明するために提案するが、該発明を限定するものではない。
(実施例1)
(化合物1:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(ヒダントイン−1)の合成)
(工程1:(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−フェニル−1,3−ジチアン(1.791g、9.12mmol)を20mlの無水THF中に溶解し、0℃まで冷却した。BuLi(6.84ml、10.94mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(10ml)中の3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.00ml、9.12mmol)の溶液を添加し、該混合物を30分間撹拌した後、大気温まで1時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、粗(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.15g、9.31mmol、104%収率)を粘性のある黄色の油として得た。残渣を次の工程へと持ち込んだ。
(工程2:2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエタノンの合成)
(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.15g、9.31mmol)を15mlのアセトニトリルおよび2.5mlの水中に溶解した。10mlのアセトニトリル中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(5.00g、11.63mmol)を、前記激しく撹拌した溶液へ緩徐に大気温で添加した。30分後、TLC(25%EtOAC/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12.5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエタノン(1.10g、4.43mmol、48%)を淡黄色の固体として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程3:1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオンの合成)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエタノン(1.10g、4.43mmol)を80%酢酸中にジアセトキシ銅水和物(44mg、0.22mmol)および硝酸アンモニウム(0.30g、3.75mmol)とともに溶解した。該混合物を2.5時間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル(50ml)中に注ぎ、鹹水(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗愛量をカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(1.10g、4.43mmol、定量的)を明黄色の固体として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程4:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンの合成)
エタノール(20ml)および水(5ml)中の1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(0.99g、4.02mmol)、尿素(0.435g、7.24mmol)の溶液へ、固体のNaOH(0.29g、7.24mmol)を添加した。該反応混合物をTLC(50%EtOAc/ヘキサン)分析が反応の完了を示すまで還流した。反応混合物を水(30ml)で希釈し、2MのHClでpH5まで注意深く酸性化した。該反応混合物を酢酸エチル(100ml)で抽出し、水(50ml)および鹹水(50ml)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を得、該残渣をアセトンおよびヘキサンの混合物で倍散して、5−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.220g)を固体として得、該固体を水でNMR分光法によって判断されるように高度に水和した。該固体は、真空下で一晩加熱した(120℃)後、所望の生成物(0.20g、0.69mmol、17%)を白色の粉末として生じた。H NMR(400MHz,d−DMSO)δppm 11.31(brs,1H),9.44(s,1H),7.37(m,6H),7.10(d,J=6.77Hz,2H);13C NMR(100MHz,d−DMSO)δppm 173.89,163.52,163.39,161.06,160.93,155.78,143.79,143.70,143.61,139.16,128.82,128.44,126.26,110.12,110.04,109.93,109.85,104.11,103.86,103.60,69.43(注:C−Fカップリングは、二重項信号および三重項信号を生じるいくつかの場合において観察された。LC(220nm):R=4.09分、 LC純度:95.8%,m/z(M−1):300.3。
(実施例2)
(FAH−2の合成:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン))
(工程1:2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン)
BF.OMe(0.70ml、7.62mmol)を、0℃のDCM(50ml)中の1,3−プロパンジチオール(0.90ml、8.94mmol)および3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.00ml、8.94mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次にDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加的なDCM(3×20ml)で洗浄し)、濾液を鹹水(50ml)、飽和NaHCO(3×50ml)、10%KOH溶液(50ml)、水(50ml)および鹹水(50ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(2.14g、9.21mmol、103%)を白色の結晶針として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程2:(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(2.14g、9.21mmol)を20mlの無水THF中に溶解し、0℃まで冷却した、BuLi(8.50ml、10.20mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を0℃で15分間撹拌した。THF(10ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.30ml、9.33mmol)の溶液を添加し、該混合物を10分間撹拌した後、大気温まで10分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。該有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を真空除去して残渣を得、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(1.90g、4.70mmol、51%)を粘性のある黄色の油として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程3:2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(1.90g、4.70mmol)を15mlのアセトニトリルおよび2.5mlの水中に溶解した。10mlのアセトニトリル中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(2.53g、5.87mmol)を、前記激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。30分後、TLC(25%EtOAC/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12.5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.460g、1.46mmol、31%)を淡黄色の固体として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程4:1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.46g、1.46mmol)を80%酢酸中にジアセトキシ銅水和物(26mg、0.13mmol)および硝酸アンモニウム(0.18g、2.25mmol)とともに溶解した。該混合物を90分間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル(50ml)中へ注ぎ、鹹水(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。粗材料をシリカゲルプラグに通し、蒸発させおよびトルエン(3×20ml)と共沸させて、過剰の酢酸を除去して、粗1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.456g、1.46mmol、100%)を明黄色の固体として得た。粗固体を次の工程へと持ち込んだ。
(工程5:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
エタノール(20ml)および水(5ml)中の1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.456g、1.46mmol)へ、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(0.16g、1.46mmol))および炭酸カリウム(0.61g、4.38mmol)を添加した。該混合物を3時間還流させておいた後、大気温まで冷却した。揮発性物質を真空除去し、残渣を水中に取り、クロロホルム(50ml)中へと抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.172g、0.47mmol)をガラスとして得、該ガラスは、NMR分析によって判断されるように、酢酸エチルを多量に混入していた。該ガラスを無水エタノール(3ml)に取り、ヘキサン(1ml)で層状にして、混濁溶液を得た。該溶液を回転蒸発させて、油を得、該油を直立位で凝固させた。これを一晩乾燥させ、得られた重量は0.150gであった。該固体は、NMR分析によって判断されるように、エタノールおよびヘキサン溶媒残渣を含有していた。それゆえ、該固体をイソプロパノール中へ再度溶解し、回転蒸発させ、高真空下で90℃で一晩乾燥させて、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.130g、0.35mmol、24%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.47(d,J=8.79Hz,2H),7.10〜7.00(m,4H),6.70(tt,J=8.73,2.32Hz,1H),6.53(t,JH−F=73.76Hz,1H),5.45(brs,1H),3.11(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl)δppm 178.619,164.122,163.996,161.650,161.524,155.704,150.742,150.714,150.687,145.164,145.081,144.991,137.735,128.390,119.444,118.328,115.743,113.158,110.329,110.255,110.138,110.065,103.421,103.169,102.917,77.203,25.966(注:C−Fカップリングは、二重項信号および三重項信号を生じるいくつかの場合において観察された。);LC(260nm):R=3.899分,LC純度:96.3%,m/z(M−1):366。
(実施例3)
(FAH−3の合成:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−(4H)−オン)
(工程1:2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OMe2(1.40ml、15.25mmol)を0℃のDCM(50ml)中の1,3−プロパンジチオール(1.81ml、17.87mmol)および3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(2.00ml、17.87mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し、および該セライトパッドを追加的なDCM(3×20ml)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(3×50ml)、10%KOH溶液(2×50ml)、水(2×50ml)および鹹水(50ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(4.12g、17.73mmol、99%)を白色の固体として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程2:4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
(試行1)
DMF(8ml)および水(2ml)の混合物中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(3.23g、21.15mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.44g、10.58mmol)、炭酸カリウム(2.19g、15.87mmol)の溶液を100℃で2時間加熱した。該反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発させ、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)で処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(0.244g、1.31mmol、12%)を褐色の油として得、4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.164g、8.55mmol、81%)を褐色の固体として回収した。
本実験を、水を使わないことを除き、再度反復した。簡潔には、該実験は以下に付与する。
(試行2)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol)の溶液を3時間かけて、炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含有するDMF(15ml)の溶液へ95℃で添加した。該反応物をさらに15分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を10%(m/v)LiCl溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)で処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムを通過させて10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2回の反応を通じて67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
最後に、試行2における条件を用いた実験を反復し、追加的な1.4gの所望の生成物を単離した。
(工程3:(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(3.12g、13.43mmol)を30mlの無水THF中に溶解し、−10℃まで冷却した。BuLi(1.6M、12.0ml、19.20mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−10℃で15分間撹拌して、血液のような赤色の溶液を得た。THF(10ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(2.50g、13.43mol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を15分間撹拌した後、大気温まで10分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で処理して、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.07g、7.22mmol、55%)を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。NMRは、提案した構造と一致していた。
(工程4:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.07g、7.34mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(2.5ml)中に溶解した。アセトニトリル(10ml)中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.94g、9.17mmol)を、前記激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。20分後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.853g、2.60mmol、35%)を淡黄色の油として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程5:1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.853g、2.60mmol)を80%酢酸中に、ジアセトキシ銅水和物(52mg、0.26mmol)および硝酸アンモニウム(0.156g、1.95mmol)とともに溶解した。該混合物を90分間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル(50ml)中へ注ぎ、鹹水(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をトルエンとともに共沸させて酢酸を除去し、残渣(0.737g、2.26mmol、87%)を次の工程へと直接使用した。
(工程6:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
エタノール(15ml)およびジオキサン(15ml)中の1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(737mg、2.26mmol)の混合物へ、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(990mg、9.04mmol)を添加し、大気温で15分間撹拌した。水(5ml)中の炭酸ナトリウム(958mg、9.04mmol)を添加し、該混合物を85℃の油浴中に浸漬し、3時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温へ冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)による精製で、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.52g、1.36mmol、60%)を黄色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.34〜7.24(m,2H),7.08〜6.97(m,3H),6.74〜6.66(m,1H),6.47(t,JH−F=74.03Hz,1H),5.45(brs,2H),3.11(s,3H),2.25(s,3H);LC(260nm):R=3.919分,LC純度:96.1%,m/z(M+1):382,LC(220nm):R=3.922分,LC純度:96.8%。
(実施例4)
(FAH−5の合成:2−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン)
(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OMe(2.50ml、27.5mmol)を、DCM(75ml)中の1,3−プロパンジチオール(3.70ml、36.6mmol)および3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(4.10ml、36.6mmol)の溶液へ滴下して添加した。反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し、該セライトパッドを追加的なDCM(3×50ml)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(2×100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物をシリカパッドで濾過し、該シリカパッドを10%酢酸エチル/ヘキサン混合物(3×20ml)で洗浄した。有機抽出物を蒸発させて。2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(8.44g、36.3mmol、99%)を結晶性の白色の固体として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
((2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(3,5−ジメチルフェニル)メタノールの合成)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(8.00g、34.4mmol)を100mlの無水THF中に溶解し、−10℃にまで冷却した。BuLi(1.6M、34ml、54.4mmol)を窒素下で滴下して添加し、混合物を−10℃で15分間撹拌して、褐色の溶液を得た。THF(10ml)中の3,5−ジメチルベンズアルデヒド(4.84g、36.1mmol)の溶液を滴下して添加し、反応混合物を15分間撹拌した後、大気温まで30分かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(3,5−ジメチルフェニル)メタノール(6.60g、18.01mmol、52%)を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。NMRは、提案した構造と一致していた。
(1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(3,5−ジメチルフェニル)メタノール(6.60g、18.01mmol)を、アセトニトリル(75ml)および水(15ml)からなる溶液中に溶解した。ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(9.68g、22.51mmol)をいくつかの部分で激しく撹拌した溶液へ大気温で添加した。60分後、TLC(20%EtOAC/ヘキサン)分析は、反応の完了を示すように見えた。酢酸エチル(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で2回精製して、1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(2.10g、7.60mmol、42%、NMRによる約90%純度)を、出発材料(約10%)を混入した淡黄色の固体として得た。R(10%EtOAc/ヘキサン)。0.20は、出発材料および生成物の両方について同一であった。しかしながら、NMRは、主要な構成要素である生成物の提案した構造と一致していた。
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(2.10g、7.60mmol)を80%酢酸(10ml)中に、ジアセトキシ銅水和物(0.15g、0.76mmol)および硝酸アンモニウム(0.46g、5.70mmol)とともに溶解した。該混合物を90分間還流した後冷却した。該緑色の反応混合物を酢酸エチル(50ml)中へ注ぎ、鹹水(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)へ供して、1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(1.13g、4.12mmol、54%)を黄色の固体として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
2−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(FAH5)の合成
エタノール(15ml)およびジオキサン(15ml)中の1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(500mg、1.82mmol)の混合物へ、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(799mg、7.29mmol)を添加し、大気温で15分間撹拌した。水(5ml)中の炭酸ナトリウム(773mg、7.29mmol)を添加し、該混合物を85℃の油浴中へ浸漬し、4時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc、50%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製し、最終的にはPTLC(クロロホルム)によって精製して、60℃で36時間の高真空下での乾燥後に2−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.20g、0.61mmol、33%)を白色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.07(d,J=6.83Hz,2H),7.02(brs,2H),6.91(brs,1H),6.69(t,J=8.48Hz,1H),5.22(s,2H),3.10(s,3H),2.27(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl)δppm 164.1,163.9,161.6,161.5,155.3,145.4,140.4,138.2,129.7,124.5,110.5,110.4,110.3,110.2,103.0,77.2,25.9,21.41,(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングが特記される。)、LC(230nm)R(分)=3.97,LC純度=95.29%、m/z:実測値[M+H]=330.1、期待値[M+H]=330.1(C1818O)。
(実施例5)
(FAH−4(ITH002329)の合成)
(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF3.OMe2(1.40ml、15.25mmol)をDCM(50ml)中の1,3−プロパンジチオール(1.81ml、17.87mmol)および3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(2.00ml、17.87mmol)の溶液へ0℃で滴下して添加した。反応混合物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し、該セライトパッドを追加的なDCM(3×20ml)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(3×50ml)、10%KOH溶液(2×50ml)、水(2×50ml)および鹹水(50ml)で処理し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(4.12g、17.73mmol、99%)を白色の固体として得た。
3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
DMF(75ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(12.48g、82mmol)および3−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g、40.9mmol)の溶液を、95℃の炭酸カリウム(8.49g、61.4mmol)を含有するDMF(25ml)の溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに2時間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して、3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.50g、14.52mmol、36%)を黄色の油として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成
前記2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(3.37g、14.52mmol)を30mlの無水THF中に溶解して、−10℃まで冷却した。BuLi(1.6M、12.0ml、19.20mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−10℃で15分間撹拌して、血液のような赤色の溶液を得た。THF(10ml)中の3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.50g、14.52mmol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を15分間撹拌した後、大気温まで10分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)処理して、(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.33g、8.23mmol、57%)を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。NMRは、提案した構造と一致していた。
(2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.33g、8.23mmol)を15mlのアセトニトリルおよび2.5mlの水中に溶解した。10mlのアセトニトリル中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(4.43g、10.29mmol)を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。30分後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(1.01g、3.21mmol、39%)を淡黄色の油として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(1.00g、3.18mmol)を80%酢酸(10ml)中にジアセトキシ銅水和物(0.13g、0.64mmol)および硝酸アンモニウム(0.19g、2.39mmol)とともに溶解した。該混合物を90分間還流した後、冷却した。該銅色の反応混合物を酢酸エチル(50ml)中へ注ぎ、鹹水(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)へ供して、1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.46g、1.48mmol、47%)を黄色の油として得た。該カラムのさらなる溶出は、出発材料(0.40g、1.27mmol、40%収率)を油として生じた。所望の生成物を受容したように使用した。
(2−アミノ−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
エタノール(15ml)およびジオキサン(15ml)中の1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(463mg、1.48mmol)の混合物へ、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(650mg、5.93mmol)を添加し、大気温で15分間撹拌した。水(5ml)中の炭酸ナトリウム(629mg、5.93mmol)を添加し、該混合物を85℃の油浴中へと浸漬し、3時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温まで冷却して濃縮した。残渣をPTLC(EtOAc)によって2回精製し、60℃で48時間の高真空下での乾燥後に、2−アミノ−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.22g、0.60mmol、40%)を黄色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.38〜7.29(m,2H),7.24(ブロード m,1H),7.10〜7.00(m,3H),6.71(m,1H),6.49(t,JH−F=74.03Hz,1H),5.61(brs,2H),3.10(s,3H)、13C NMR(100MHz,CDCl)δppm 178.30,164.13,164.00,161.66,161.53,156.03,151.27,151.24,151.21,145.00,144.92,144.83,142.88,129.90,123.81,118.73,118.42,118.17,115.84,113.25,110.30,110.22,110.11,110.03,103.47,103.22, 102.97, 74.92, 25.95(注:フッ素原子の存在により、三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングが特記される。);LC(220nm):R=3.85分,LC純度:95.6%,m/z[M]=367.9。
(実施例6)
(FAH−17:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン)
(工程1:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OEt(4.30ml、34.8mmol)を0℃のDCM(201ml)中の1,3−プロパンジチオール(4.07ml、40.3mmol)および3−フルオロベンズアルデヒド(5.00g、40.3mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応完了を示した。該反応混合物を次にDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加のDCM(3×50ml)で洗浄し)、濾液を鹹水(100ml)、飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させた。該生成物を、5%酢酸エチル:ヘキサンを用いて精製して、2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン(8.71g、39.0mmol、97%)を無色透明の油として得た。該油を次の工程へと直接用いた。NMRは、提案した構造と一致していた。
(工程2:4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol)の溶液を、95℃で炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含有するDMF(15ml)の溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに15分間ねかしておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムを通過させて10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2つの反応にわたって67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
最終的に、試行2における条件を用いた実験を反復して、所望の生成物をさらに1.4g単離した。
(工程3:(2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(3−フルオロフェニル)メタノールの合成)
2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン(4.00g、18.66mmol)を無水THF(93.5ml)中に溶解し、−10℃まで冷却した。nBuLi(1.6M、14.00ml、22.40mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−10℃で30分撹拌して、暗赤色の溶液を得た。THF(93.5ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(3.47g、18.66mmol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を−10℃にし、15分間撹拌した後、大気温まで1時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(7.5ml)で急冷した後、EtOAc(50ml)で希釈した。有機相を水(2×20ml)、鹹水(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(6.00g、14.96mmol、80%)を油として得た。
(工程4:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.07g、7.34mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(2.5ml)中に溶解した。アセトニトリル(10ml)中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.94g、9.17mmol)を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。20分後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.853g、2.60mmol、35%)を淡黄色の油として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程5:1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタン−1,2−イオンの合成)
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオンを、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.500g、1.612mmol)を用いた代表的な手順に従って合成し、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.3881g、78%)を黄色の固体として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(工程6:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
水(4.6ml)中の炭酸カリウム(0.516g、4.87mmol)を1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.375g、1.217mmol)、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(0.533g、4.87mmol)、ジオキサン(19ml)、およびエチルアルコール(25ml)からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を85℃で4時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム(100ml)中に取り、水(2×25ml)で洗浄した。有機抽出物をMgSO上で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAcまで)による精製に次ぐCHCl/ヘキサンからの再結晶で、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(216mg、47%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.37〜7.13(m,5H),6.96(m,2H),6.46(t,J=74.1Hz,1H),5.73(s,2H),3.09(s,3H),2.23(s,3H)、13C NMR(101MHz,CDCl)δ178.87,163.90,161.46,155.70,149.21,143.36,138.01,130.04,130.02〜129.79(m),125.73,122.70(d,J=2.9Hz),118.75,116.17,114.45(dd,J=38.7,22.0Hz),113.60,75.07,25.87,16.35。(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される)、LC(260nm)R(分)=3.923、LC純度=96%、m/z:実測値[M+H]=364.2、期待値[M+H]=364.3(C1714O).
(実施例7)
(FAH−17 HCl塩)
2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.50g、1.38mmol)を無水DCM(66ml)中に溶解した後、HCl(ジエチルエーテル中の1M、2.2ml)を添加した。該混合物を室温で5分間撹拌し、溶媒を真空蒸発させて、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンヒドロクロリド(0.50g、1.20mmol、87%)を白色の固体として得た。H NMR(d−DMSO):11.78(brs,1H),9.73(brs,1H),7.53〜7.06(m,8H),3.19(s,3H),2.23(s,3H)、13C NMR(d−DMSO):176.62,176.99,172.57,163.63,161.20,157.95,150.07,150.04,140.36,140.30,134.40,129.86,126.60,123.70,119.52,119.00,116.96,116.47,116.26,114.64,114.41,70.30,27.43,16.40(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される、)、LC(220nm):R=3.84分、純度96.5%;MS:C1816について[M+H]=364.3を除き、364.1を得た。
(実施例8)
(FAH−22の合成)
(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジアチンの合成)
BF.OEt(2.61ml、21.16mmol)を0℃のDCM(122ml)中の1,3−プロパンジチオール(2.48ml、24.47mmol)および3−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒド(3.38g、24.47mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は、反応の完了を示した。該反応混合物を次にDCM(100ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加的なDCM(3×100ml)で洗浄し)、該濾液を鹹水(100ml)で洗浄し、飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン(4.69g、77%)を明桃色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。NMRは、提案した構造と一致していた。
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol)の溶液を95℃の炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含油するDMF(15ml)の溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに15分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせて、パスツールピペットカラムに通し、10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2回の反応を通じて67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。1.4gの所望の生成物を単離した。
((4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールを、2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン(0.932g、4.08mmol)および4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(0.760g、4.08mmol)を用いる代表的な手順に従って調製して、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(0.413g、24%)を黄色の油として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成
2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノンを、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(0.400g、0.965mmol)を用いる代表的な手順に従って合成し、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(162mg、47%)を黄色の固体として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。注:(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノン(104mg、22%)も回収した。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオンを、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.150g、0.463mmol)を用いる代表的な手順に従って合成し、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.1134g、74%)を黄色の固体として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
水(2.3ml)中の炭酸カリウム(0.149g、1.407mmol)を1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.1134g、0.352mmol)、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(0.154g、1.407mmol)、ジオキサン(5.46ml)、およびエチルアルコール(7.10ml)からなる混合物中へ添加した。該反応混合物を85℃で1.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム(50ml)に取り、水(2×15ml)で洗浄した。有機抽出物をMgSO上で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中の1%メタノール)による5回の精製で、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(85mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.28〜7.20(m,1H),7.02(s,1H),6.95(m,2H),6.77(d,J=9.3Hz,1H),6.45(t,J=74.1Hz,1H),5.26(s,2H),3.07(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl)δ178.52,163.88,161.44,155.75,149.22(t,J=2.5Hz),141.88(dd,J=288.6,7.8Hz),138.02,130.05(d,J=9.4Hz),125.75,123.30(d,J=2.5Hz),118.75(d,J=7.5Hz),116.21,115.32(d,J=21.0Hz),113.63,111.33(d,J=23.3Hz),74.72,25.83,21.46(d,J=1.8Hz),16.33。(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される。)、LC(220nm)R(分)=4.007、LC純度=98%、m/z:実測値[M+H]=378.2、期待値[M+H]=378.4(C1918)。
(実施例9)
(FAH−23の合成:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン)
(工程1:2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OEt(2.28ml、18.46mmol)を0℃のDCM(107ml)中の1,3−プロパンジチオール(2.16ml、21.34mmol)および3−クロロベンズアルデヒド(3.00g、21.34mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次にDCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加的なDCM(3×10ml)で洗浄し)、鹹水(100ml)、飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン(4.62g、92%)を無色の固体として得た。該生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
(工程2:4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol))の溶液を、95℃の炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含有するDMF(15ml)の溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに15分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。該有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させ、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムに通して10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2回の反応を通じて67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。1.4gの所望の生成物を単離した。
(工程3:(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン(0.92g、3.98mmol)を無水THF(20ml)中に溶解し、−29℃まで冷却した。nBuLi(1.6M、2.99ml、4.78mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−29℃で30分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。THF(19.8ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(0.74g、3.98mmol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を−29℃にし、15分間撹拌した後、大気温まで1時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(7.5ml)で急冷した後、EtOAc(50ml)で希釈した。該有機相を水(2×20ml)、鹹水(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)メタノール(0.81g、1.94mmol、49%)を油として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(工程4:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.07g、7.34mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(2.5ml)中に溶解した。アセトニトリル(10ml)中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.94g、9.17mmolを、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。20分後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)分析は、反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。該有機画分を乾燥させ、該溶媒を真空除去した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.803g、2.4mmol、32%)を淡黄色の油として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程5:1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
(2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)メタノール(0.80g、1.92mmol)をジクロロメタン(24.29ml)およびtert−ブタノール(5.14ml、53.7mmol)中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン(2.04g、4.80mmol)を添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5ml、1M)を添加し、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。25%酢酸エチルヘキサン中の調製用プレート上での精製で、1−(3−クロロフェニル)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.41g、1.27mmol、66%)を黄色の固体として得、次の工程へと直接使用した。
(工程6:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
水(7.85ml)中の炭酸カリウム(0.522g、4.93mmol)を、1−(3−クロロフェニル)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.40g、1.23mmol)、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(0.54g、4.93mmol)、ジオキサン(19.13ml)、およびエチルアルコール(24.87ml)からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を85℃で1.5時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、該残渣をクロロホルム(50ml)中に取り、水(2×15ml)で洗浄した。該有機抽出物をMgSO上で乾燥させた。PTLC(EtOAc中の1%MeOH)およびカラムクロマトグラフィー(50〜90%酢酸エチル:ヘキサン)における蒸発および3回の精製で、2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.20g、0.52mmol、43%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(CDCl):7.48(s,1H),7.30〜7.20(m,5H),7.0(s,1H),6.48(t,1H,J=74.1Hz),4.50(brs,2H),3.12(s,3H),2.26(s,3H)、13C NMR(CDCl):178.45,155.74,149.25,143.22,137.90,134.32,130.05,127.12,125.74,125.36,118.78,116.17,113.60 74.73,25.89,16.35(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される。)、LC(220nm):R=3.95分、純度96.6%、MS:[M+H]=380.8を除くC1816ClFについて380.1を得た。
(実施例10)
(化合物FAH−27の合成:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン)
(工程1:2−(3−メチルフェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OEt(2.67ml、21.60mmol)を0℃のDCM(125ml)中の1,3−プロパンジチオール(2.53ml、24.97mmol)および3−メチルベンズアルデヒド(3.00g、24.97mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、DCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加的なDCM(3×10ml)で洗浄し)、濾液を鹹水(100ml)、飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、3−(m−トリル)−1,3−ジチアン(4.66g、85%)を明褐色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程2:4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol)の溶液を、95℃の炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含有するDMF(15ml)溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに15分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。該有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムに通して10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2回の反応を通じて67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。1.4gの所望の生成物を単離した。
(工程3:(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−メチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−(m−トリル)−1,3−ジチアン(2.00g、9.51mmol)を無水THF(47.5ml)中に溶解し、−29℃まで冷却した。nBuLi(1.6M、7.13ml、11.41mmol)を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−10℃で30分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。THF(47.5ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.77g、9.51mmol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を−29℃にし、15分間撹拌した後、大気温まで1時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(7.5ml)で急冷した後、EtOAc(50ml)で希釈した。有機相を水(2×20ml)、鹹水(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%EtOAC/ヘキサン)によって精製して、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(m−トリル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.73g、6.88mmol、72%)を油として得た。NMRは、提案した構造と一致していた。
(工程4:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(m−トリル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.70g、6.81mmol)をジクロロメタン(86ml)およびtert−ブタノール(18.28ml、191mmol)中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン(7.22g、17.02mmol)を添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5ml、1M)を添加し、層を分離した。該有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。5%酢酸エチルヘキサン中でのカラムクロマトグラフィーにおける精製で、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(m−トリル)エタン−1,2−ジオン(1.44g、4.75mmol、70%)を黄色の固体として得た。
(工程5:1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(m−トリル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.70g、6.81mmol)をジクロロメタン(86ml)およびtert−ブタノール(18.28ml、191mmol)中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン(7.22g、17.02mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5ml、1M)を添加し、層を分離した。該有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。5%酢酸エチル/ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにおける精製で、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(m−トリル)エタン−1,2−ジオン(1.44g、4.75mmol、70%)を黄色の固体として得、直接次の工程へと使用した。
(工程6:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
水(27.23ml)中の炭酸カリウム(1.81g、17.09mmol)を、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(m−トリル)エタン−1,2−ジオン(1.30g、4.27mmol)、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(1.87g、17.09mmol)、ジオキサン(66.3ml)、およびエチルアルコール(86ml)からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を85℃で1.5時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、該残渣をクロロホルム(50ml)中に取り、水(2×15ml)で洗浄した。該有機抽出物をMgSO上で乾燥させた。蒸発ならびにPTLC(EtOAc中の1%MeOH)による3回の、およびカラムクロマトグラフィー(50〜90%酢酸エチル:ヘキサン)による1回の精製で、2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−メチル−4−(m−トリル)−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.39g、1.07mmol、25%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(CDCl):7.34(s,1H),7.24〜7.10(m,5H),6.95(d,1H,J=8Hz),6.47(t,1H,J=74.1Hz),6.05(brs,2H),3.04(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H)、13C NMR(CDCl):178.55,155.97,149.14,149.12,149.09,141.16,138.14,130.20,128.35,127.56,125.94,124.16,118.83,118.61,116.25,113.67,74.74,25.70,21.52,16.32(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される。)、LC(220nm):R=3.85分、純度97.3%、MS:[M+H]=360.4以外C1919について360.2を得た。
(実施例11)
(FAH−28の合成:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン)
(工程1:2−(3−トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアンの合成)
BF.OEt(1.84ml、14.90mmol)を0℃のDCM(86ml)中の1,3−プロパンジチオール(1.74ml、17.23mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.00g、17.23mmol)の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で1時間撹拌したところで、TLC(5%EtOAc/ヘキサン)は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、DCM(50ml)で希釈し、セライトで濾過し(かつ該セライトパッドを追加的なDCM(3×10ml)で洗浄し)、濾液を鹹水(100ml)、飽和NaHCO(3×100ml)、10%KOH溶液(100ml)、水(100ml)および鹹水(100ml)で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン(4.62g、17.30mmol、100%)を無色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。
(工程2:4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒドの合成)
DMF(15ml)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.60g、17.04mmol)および4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.16g、8.52mmol)の溶液を、95℃の炭酸カリウム(1.77g、12.78mmol)を含有するDMF(15ml)の溶液へ3時間かけて添加した。該反応物をさらに15分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。該有機抽出物を10%(m/v)LiCl水溶液(3×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)処理して4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(021GLM−053_1(2)、1.00g、5.37mmol、63%)を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせて、パスツールピペットカラムに通し、10%EtOAC/ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた(1.315g、7.06mmol、2回の反応を通じて67%)。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。1.4gの所望の生成物を単離した。
(工程3:(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールの合成)
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン(2.00g、7.57mmol)(021STM−080)を無水THF(38ml)中に溶解し、−29℃まで冷却した。nBuLi(1.6M、5.67ml、9.08mmol))を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−29℃で30分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。THF(38ml)中の4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.41g、7.57mmol)の溶液を滴下して添加し、該混合物を−29℃にし、15分間撹拌した後、大気温まで1時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(7.5ml)で急冷した後、EtOAc(50ml)で希釈した。有機相を水(2×20ml)、鹹水(1×20ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.29g、4.55mmol、60%)を金色の油として得た。
(工程4:2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエタノンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(3.07g、7.34mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(2.5ml)中に溶解した。アセトニトリル(10ml)中のビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.94g、9.17mmol)を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。20分後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)分析は反応の完了を示した。EtOAc(150ml)を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および鹹水(50ml)ですすいだ。該有機画分を乾燥させ、該溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(0.803g、2.4mmol、32%)を淡黄色の油として得た。プロトンNMRは、提案した構造と一致していた。
(工程5:1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジオンの合成)
(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.20g、4.88mmol)をジクロロメタン(61.8ml)およびtert−ブタノール(13.08ml、137mmol)中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン(5.18g、12.21mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5ml、1M)を添加し、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を蒸発させた。5%酢酸エチル/ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにおける精製で、1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジオン(1.20g、3.35mmol、69%)を黄色の固体として得、直接次の工程へと使用した。
(工程6:2−アミノ−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オンの合成)
水(20.46ml)中の炭酸カリウム(1.36g、12.84mmol)を1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジオン(1.15g、3.21mmol)、1−メチルグアニジンヒドロクロリド(1.41g、12.84mmol)、ジオキサン(49.8ml)、およびエチルアルコール(64.8ml)からなる混合物中へ添加した。該反応混合物を85℃で1.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム(50ml)中に取り、水(2×15ml)で洗浄した。有機抽出物をMgSO上で乾燥させた。蒸発ならびにPTLC(EtOAc中の1%MeOH)による3回の、およびカラムクロマトグラフィー(50〜90%酢酸エチル:ヘキサン)による1回の精製で、2−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5(4H)−オン(0.18g、0.44mmol、14%)をオフホワイト色の固体として得た。H NMR(CDCl):7.80(s,1H),7.70(d,1H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=8Hz),7.45〜7.41(m,1H),7.32(s,1H),7.28〜7.24(m,1H),7.0(d,1H,J=8Hz),6.48(t,1H,J=74.1Hz),5.64(brs,2H),3.10(s,3H),2.26(s,3H)、13C NMR(CDCl):178.78,156.18,156.09,156.07,149.23,142.39,138.11,130.71,130.13,128.99,125.72,122.72,118.73,116.15,113.57,75.05,25.84,16.33(注:フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるJ C−F−J C−Fカップリングは特記される。)、LC(220nm):R=4.04分、純度96.6%、MS:[M+H]=414.3を除くC1916について414.1を得た。
(実施例12)
(SPR分析)
カルボキシメチル化デキストラン(CM−5)チップの2つのフローセルFC1およびFC2全部の表面をビアコアT−100(GE Healthcare)を用いて30μl/分の流量を1分間用いることと併行して、50mM NaOH、1mM HCl、0.05%HPOおよび20mMリン酸ナトリウム、pH7.4、125mM塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。FC2へ20mMリン酸、125mM塩化ナトリウムpH7.4を用いてアミンカップリングを介して融合タンパク質を固定した。この融合タンパク質TRX−eAPP577〜624は、チオレドキシン(TRX)およびAPP外部ドメインの残基575〜624(20−kDa)からなる融合体を含有している。該融合タンパク質は、Libeuら(JAD 2011)において説明される通り生成される。該タンパク質を20mMリン酸pH6.5、125mM塩化ナトリウム中で2mg/mlへと濃縮した後、20mM酢酸ナトリウムpH5.0における50μg/mlの濃度へ溶解した。FC1は、緩衝液単独による擬似固定後の基準セルとして機能した。すべてのセルについて、流量は10μl/分であった。チップを1Mエタノールアミン(pH8.5)でブロッキングした。最終的なRU値を、TRX−eAPP577〜624へのBACE阻害薬結合について、DMSO中の該阻害薬の濃度を50μMまで変化させて流すことによって測定した。化合物をDMSO中の10mM溶液から1%DMSO、20mMリン酸ナトリウムpH7.4、125mM塩化ナトリウム、0.05%トゥイーン中の50μMまで希釈した後、10工程について1.5ずつ連続希釈した。結合トレースを各希釈について、60秒間の結合相および240秒間の解離相を用いて記録した。各周期を20℃で、20μl/分の定常流量で実施した。該セルにわたる60μl/分の緩衝液流量をさらに240秒間、再生相として適用して、該タンパク質からの該化合物の完全な解離を容易にした。ビアコアT100評価ソフトウェアを用いて基準信号および緩衝液信号の減算によって、センソグラムを得た。該結合曲線をPRISM(Graphpad社製)を用いてモデル化した。
(実施例13)
(SH−SY5Y細胞におけるAβ42測定についての実験方法)
(インビトロでのAβ検査アッセイ)
SH−SY5Y神経芽細胞腫細胞を96穴プレート中に50,000個/ウェルで播種して24時間置いた。次に、該細胞の培地を、所望の濃度のヒダントイン化合物(例えば、化合物3)を補充した新鮮培地と交換した。24時間後、20μlの培地を、1μMのEDTAを含有する2μlの完全プロテアーゼ阻害薬へ添加し、以下のELISAアッセイを用いた分析まで4℃で保管しておいた。
(ELISAアッセイ)
Invitrogen製のELISAキットも使用して、Aβ1−42(KHB3544)を二つ組で定量した。Aβ1−42高感度ELISAについて、試料を1:2に希釈した(50μlのCSF+50μlのキット提供の標準希釈緩衝液)アッセイを製造元の説明書に従って実施した。簡潔には、標準物質および試料を、HuAβのアミノ末端に特異的なモノクローナル捕捉抗体で事前に被覆しておいたプレートへ入れた。試料をAβ種のカルボキシ末端に特異的なウサギ検出抗体(Ab)と同時インキュベートして、室温で3時間4°で一晩(Aβ1−42)穏やかに揺らしながらアッセイした。洗浄後、結合したウサギAbを、セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識した抗ウサギ二次Abを用いて検出した。再度洗浄した後、結合したHRP抗ウサギAbを、基質溶液の添加によって比色測定で検出した(Spectramax 190、Molecular Devices)。1mMの4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド(AEBSF)プロテアーゼ阻害薬(101500、Calbiochem製)を標準物質および試料へ添加した。
(実施例14)
(脳取り込み検査(PK))
一般に、前記ヒダントインに関する中枢神経系曝露を次のとおり実施した。試験は、ヒダントイン分子10mg/kgの皮下(sc)投与後の該ヒダントインによる処置後のヘパリン処理済み血漿および脳の収集からなった。該化合物の血漿濃度および脳濃度を、Integrated Analytical Solutions(インターネットではinalytical.net)で実施する定量的LC/MS/MS法によって測定した。血漿試料を、内部標準物質を含有するアセトニトリル:メタノール(1:1)カクテルで沈殿させた。脳試料を酢酸エチル中で直接均質化し、または液体−液体法を用いた5Mグアニジン均質物から抽出した。結果として生じた上清は、蒸発して乾燥し、LC/MS/MS分析に供した。各化合物について3個体のマウスを分析に使用した。脳:血漿比および脳濃度を次に算出した。
(実施例15)
(ABBIの選択性:APP−BACE対PSLG1−BACEまたはNRG1−BACE開裂の阻害)
(P5−P5’アッセイ)
APP−BACE1のIC50を測定するために、Sigma製BACE1基質(7−メトキシクマリン−4−アセチル−[Asn670,Lue671]−アミロイドb/A4前駆体タンパク質770断片667〜676−(2,4ジニトロフェニル)Lys−Arg−Argアミドトリフルオロ酢酸塩)を使用し、製造元のプロトコルに従った。簡潔には、0.01単位のBACE1を室温で1時間、BACE阻害薬とともにインキュベートした後、該基質を各ウェルへ添加し、蛍光度を即時および30分ごとに2時間読み取った。活性を、特異的[BACE阻害薬]での蛍光を[BACE阻害薬]=0μMでの蛍光によって除することによって測定し、%活性をlog[BACE阻害薬]に対してプロットして、GraphPad Prism5を用いてAPP−BACE1を測定した(図6A)。
(PSGL1およびNRG1アッセイ)
簡潔には、PSGL−1−BACE1のIC50IC50を測定するために、HEK293細胞を24欠プレートに播種し、リポフェクタミン2000を用いてPSGL1/lacZまたはNRG1/lacZのいずれかのコンストラクトで一過性に同時トランスフェクトし、製造元のプロトコルに従った。該細胞へDNA−脂質複合体を添加した2時間後に、BACE阻害薬を各ウェルへ添加した後、細胞を37℃および5%COで一晩インキュベートした。培地を回収し、NRG1またはPSGL1を測定し、細胞を溶解してlacZ濃度を測定した。Sigma製SEAPキット標準プロトコルを培地に関して行い、PSGL1またはNRG1の濃度を検出した。プロメガ製キットの説明書に従って、lacZ濃度を測定した。PSGL1/lacz対[BACE阻害薬]の比をプロットして、GraphPad Prism 5を用いて各基質に関してBACE−IC50を測定した(図6B)。ABBI FAH17は、PSGL1よりもAPPに対して200倍超の選択性を示す。類似の検査では、FAH17は、NRG1よりもAPPに対して10倍超ほど選択的であることを示す。
本明細書に説明される実施例および実施形態は、説明目的のためにのみあるものであり、かつその点における種々の改変もしくは変更が、当業者に示唆されかつ、本出願の精神および権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることは理解される。本明細書に引用される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それらが全体としてすべての目的のために引用により本明細書により組み込まれる。

Claims (16)


  1. から成る群から選択される化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。

  2. による化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である、請求項1に記載の化合物。

  3. による化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である、請求項1に記載の化合物。
  4. R鏡像異性体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. S鏡像異性体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. APPへ、および/もしくは酵素BACEへ、および/もしくはAPP/BACE複合体へ結合する;または
    APPへ結合し、かつ酵素BACEを阻害する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 医薬として許容し得る担体および請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
  8. 経口送達、イソフォレティック送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介した投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために調合された、請求項7に記載の製剤。
  9. 経口投与のために調合された、請求項7に記載の製剤。
  10. 無菌化されている、請求項7に記載の製剤。
  11. 単位容量の製剤である、請求項7から10のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 医薬として使用するための、請求項7から11のいずれか一項に記載の製剤。
  13. (1)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに/または(2)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させること、ならびに/または(3)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させること、における治療上の使用のための、または(4)アルツハイマー病の治療方法における使用のための、または(5)BACE活性と関連した疾患または障害の治療方法における使用のための、または(6)哺乳類動物における加齢黄斑変性(AMD)の進行を遅延させ、停止しまたは逆転させる使用のための、請求項7から11のいずれか一項に記載の製剤であって、前記使用には、前記使用を必要とする対象へ、前記製剤の有効量を投与することを含む、製剤。
  14. (1)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに/または(2)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害の1つ以上の症状を寛解させること、ならびに/または(3)アルツハイマー病の前段階の容態および/もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させること、における治療上の使用のための、請求項13に記載の製剤であって、
    前記対象は、50歳以上の臨床上正常なヒト対象におけるAβのバイオマーカーの陽性を呈する;および/または
    前記対象は、下流の神経変性および微妙な認知/行動の低下と任意に組み合わさって、無症候性脳アミロイドーシスを呈する;および/または
    前記対象は、0を上回りかつ1.5を下回る評点の臨床的認知症を任意に示す、軽度認知障害と診断された対象である;および/または
    前記対象は、アルツハイマー病を発症する危険がある、および/または前記対象は、アルツハイマー病を有することに対して家族性危険を有する、および/または前記対象は、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異を有する、および/または前記対象は、APOEε4対立遺伝子を有する;および/または
    前記投与は、Aβ42、sAPPβ、総タウ(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける低下、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、およびsAPPα/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける上昇を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の脳における斑形成の速度の低下を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点(CDR)の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度の低下を生じる;および/または
    前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる、製剤。
  15. アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させ、および/またはアルツハイマー病を逆転させ、および/またはアルツハイマー病の進行速度を低下させるための、請求項13に記載の製剤であって、
    前記対象は、50歳以上のヒトである;または
    前記対象は、初期アルツハイマー病と診断されている;または
    前記対象は、中期アルツハイマー病と診断されている;または
    前記対象は、後期アルツハイマー病と診断されている;および/または
    前記投与は、アルツハイマー病の重症度を低下させる;または
    前記投与は、アルツハイマー病の1つ以上の症状を寛解させる;または
    前記投与は、アルツハイマー病の進行速度を低下させる;および/または
    前記投与は、Aβ42、sAPPβ、総タウ(tTau)、ホスホタウ(pTau)、APPネオ、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比およびtTau/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける低下、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、およびsAPPα/Aβ42比からなる群から選択される1つ以上の成分の水準のCSFにおける上昇を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の脳における班形成の速度の低下を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる;および/または
    前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点(CDR)の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度における低下を生じる;および/または
    前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる;および/または
    前記投与は、脳アミロイドーシスおよび/または下流の神経変性の低下を結果的に生じる;および/または
    前記対象は、アルツハイマー病を示す臨床的認知症評点を示す;および/または
    前記対象は、アルツハイマー病を有することについての家族性危険を有する、および/または前記対象は、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異を有する、および/または前記対象は、APOEε4対立遺伝子を有する、製剤。
  16. BACE活性と関連した疾患または障害の治療を必要とする対象における該治療のための、請求項13に記載の製剤であって、前記疾患または障害は、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、HCHWA−D、認知機能低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群から選択される、製剤。
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