TW201412721A - １，４－雙取代嗒□類似物及ｓｍｎ缺乏相關病況之治療方式 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽；□用於製造本發明化合物之方式及其治療用途。本發明進一步提供藥理活性劑之組合及醫藥組合物。

Description

1,4-雙取代嗒 類似物及SMN缺乏相關病況之治療方式
近側脊髓性肌萎縮(SMA)係特徵在於脊髓之前角細胞變性之神經肌肉病症的遺傳、臨床上異質群組。患者遭受軀幹及四肢肌肉之對稱性無力，腿較臂受累更重且近側肌肉較遠側肌肉更無力；隔膜、面部及眼部肌肉瘦弱。存在三種形式之兒童期發作型SMA(I、II及III型)及相對最近分類之成年期發作形式IV，其皆可基於以下得以區分：發作之年齡及藉由臨床檢查、肌肉活檢及肌電圖(EMG)評定之臨床過程之嚴重程度(Munsat T L,Davies K E(1992))。
I型(韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))係最急性且嚴重形式，在6個月之前發作且通常在2歲之前死亡；兒童在無支撐情況下決不能坐立。疾病之症狀可出現在子宮中，表現為胎兒運動減少；在出生時；或更經常在生命前四個月內。受累兒童尤其無精打采，經歷進食困難及腹式呼吸，且特徵在於肋間及輔助呼吸肌中廣泛性無力。受累兒童決不坐立或站立且通常在2歲之前死亡；死亡通常係由於呼吸功能不全。
II型(中間、慢性形式)在6個月與18個月之間發作；肌纖維自發性收縮常見，且腱反射漸進減少。兒童在無幫助下不能站立或行走。進食及吞嚥問題通常不存於II型SMA中，但在一些患者中，進食管可為必需的。大多數患者通常發生進行性肌肉脊柱側凸，其可能需要手術 矯正。與患有I型疾病之患者一樣，由於差的延髓功能及弱的肋間肌肉，氣管分泌物之清除及咳嗽可能變得困難。該等患者具有極重度張力過低、對稱性遲緩性癱瘓及頭部運動失去控制。
III型(庫格爾貝格-韋蘭德病((Kugelberg-Welander disease)或青少年脊髓性肌萎縮)係輕度、慢性形式，在18個月後發作；運動里程碑成績正常，且可保存輕運動直至可變年齡。該等患者經常發生脊柱側凸，且經常觀察到關節使用過度之症狀，其通常係由無力引起。預期壽命幾乎正常但生活品質顯著受損。
I、II及III型隨時間進展，伴隨有患者之病況惡化。
成年期發作型IV之特徵在於在生命之第二十或第三十年無力，輕度運動受損不伴隨呼吸或營養問題。成年SMA之特徵在於發作隱蔽且進展極慢。在IV型中，延髓肌極少受累。不明顯地，IV型SMA在病因學上與I-III型形式相關。
其他形式之脊髓性肌萎縮包括X染色體性聯疾病、具有呼吸窘迫之脊髓性肌萎縮(SMARD)、脊髓及延髓肌萎縮(肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)或球-脊髓性肌萎縮)及遠側脊髓性肌萎縮。
SMA係由於運動神經元存活(SMN)基因突變，其以兩種形式存於人類中(SMN1及SMN2)。SMN喪失對運動神經元有害且引起神經肌肉功能不全，即一種疾病之標誌。自遺傳觀點來看，SMA係常染色體陰性病況，其係由位於5q13中之SMN1基因之破壞引起(Lefebvre S.等人(1995)Cell 80：155-165)。98%以上具有脊髓性肌萎縮之患者因缺失、重排或突變具有SMN1之同型破壞。然而，所有該等患者保留至少一個SMN2拷貝。
於基因組層面，僅發現5個區分SMN1基因與SMN2基因的核苷酸。此外，兩個基因產生相同mRNA，只是外顯子7中沉默核苷酸變化，亦即SMN2中之外顯子7內部有C→T變化6個鹼基對。此突變調節 外顯子剪接增強子之活性(Lorson及Androphy(2000)Hum.Mol.Genet.9：259-265)。內含子及啟動子區域中之此及其他核苷酸變化的結果在於大多數SMN2或者經剪接，且其轉錄物無外顯子3、5或7。相比之下，自SMN1基因轉錄之mRNA通常係全長mRNA，僅一小部分其轉錄物經剪接以移除外顯子3、5或7(Gennarelli等人(1995)Biochem.Biophys.Res.Commun.213：342-348；Jong等人(2000)J.Neurol.Sci.173：147-153)。所有SMA個體皆具有至少一個、且通常2至4個SMN2基因拷貝，其編碼與SMN1相同之蛋白質；然而，SMN2基因僅產生低含量之全長SMN蛋白。
SMN△7蛋白無功能且據信快速降解。約10% SMN2 mRNA前體適當經剪接且隨後轉譯成全長SMN蛋白(FL-SMN)，且剩餘部分係SMN△7拷貝。SMN2剪接之效率可取決於疾病之嚴重程度，且SMN2之全長轉錄物之產生可在10%至50%範圍內。此外，SMN1基因(其約90%變為SMN基因產物及蛋白質)之存在或不存在因其是否可補償經截短SMN△7拷貝而影響SMA之嚴重程度。低含量之SMN蛋白容許胚胎發育，但不足以維持脊髓之運動神經元之存活。
SMA患者之臨床嚴重程度與SMN2基因之數目及所產生功能SMN蛋白之含量逆相關(Lorson C L等人(1999)PNAS；96：6307-6311)(Vitali T.等人(1999)Hum Mol Genet；8：2525-2532)(Brahe C.(2000)Neuromusc.Disord.；10：274-275)(Feldkotter M等人(2002)Am J Hum Genet；70：358-368)(Lefebvre S等人(1997)Nature Genet；16：265-269)(Coovert D D等人(1997)Hum Mol Genet；6：1205-1214)(Patrizi A L等人(1999)Eur J Hum Genet；7：301-309)。
SMA之當前治療策略大部分集中於升高全長(野生型)SMN蛋白含量、調節朝向外顯子7納入之剪接、穩定野生型蛋白質，且在較小程度上，集中於藉由提供營養支持或藉由抑制骨骼肌萎縮恢復SMA中 之功能。
導致運動神經元喪失及肌萎縮及機制仍不明了，但疾病之動物模型之可用性係此領域中之快速增加之知識(Frugier T等人(2000)Hum Mol.Genet.9：849-58；Monani U R等人(2000)Hum Mol Genet 9：333-9；Hsieh-Li H M等人(2000)Nat Genet 24：66-70；Jablonka S等人(2000)Hum Mol.Genet.9：341-6)。SMN蛋白之功能亦仍部分未知，且研究指示其可參與mRNA機制(Meister G等人(2002).Trends Cell Biol.12：472-8；Pellizzoni L等人(2002).Science.298：1775-9)，且可能係蛋白質/mRNA至神經肌肉接面之運輸中之快速增加之知識(Ci-fuentes-Diaz C等人(2002)Hum Mol.Genet.11：1439-47；Chan Y B等人(2003)Hum Mol.Genet.12：1367-76；McWhorter M L等人(2003)J.Cell Biol.162：919-31；Rossoll W等人(2003)J.Cell Biol.163：801-812)。
除SMA外，神經型先天性多數關節彎曲(先天性AMC)之亞類已經單獨報告可涉及SMN1基因缺失，此表明彼等受折磨個體之一些程度之病理可能係由於低含量之運動神經元SMN。(L.Burgien等人，(1996)J.Clin.Invest.98(5)：1130-32。先天性AMC累及人類及動物，例如，馬、牛、綿羊、山羊、豬、狗及貓。(M.Longeri等人，(2003)Genet.Sel.Evol.35：S167-S175)。同時，已發現肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之發生或嚴重程度之風險與低含量之運動神經元SMN相關。
迄今為止無可用之SMA之治癒且因此，可有利地提供調節SMN以治療彼等受SMA、神經性先天性AMC、ALS或其他SMN缺乏相關病況折磨者的新穎方式。可進一步有利地提供新穎藥物靶標，其可用作研發用於該等神經元病況之有效治療劑或診斷劑之基礎。
業內仍需要脊髓性肌萎縮之新治療及療法。本發明提供化合物、其鹽、其醫藥調配物及其組合，該等化合物係脊髓性肌萎縮調節劑。本發明進一步提供治療、預防或改善脊髓性肌萎縮之方式，其包含向有需要之個體投與有效量之SMN調節劑(例如，本發明化合物)。
本文闡述本發明之各個實施例。應認識到在每一實施例中所指明各特徵可與其他指明特徵組合以提供其他實施例。
在某些態樣內，本文提供之SMN調節劑係式I化合物及其鹽：
在另一實施例中，本發明提供包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義之化合物及一或多種治療活性劑的組合，具體而言醫藥組合。
本發明之一個實施例提供治療、預防或改善SMN缺乏相關病況之方式，其包含向有需要之個體投與有效量之SMN調節劑或包含其之醫藥組合物。
本發明之另一實施例係經由投與SMN調節劑調節SMN蛋白之方式。在另一實施例中，該SMN調節劑能夠增加一或多種FL-SMN或SMN△7含量。在又一實施例中，該SMN調節劑能夠防止外顯子7自SMN轉錄物剪接。
本發明係基於以下發現：本發明之SMN調節劑(例如，式(I)化合物及/或式(I-A)化合物)能夠經由(例如)SMN啟動子活化、剪接調節(例如，防止外顯子7自SMN基因剪接出)及/或SMN蛋白穩定性調節調節SMN蛋白。
如上文所述，本發明提供調節SMN活性之化合物。在多種情況下，該等化合物可在活體外或活體內用於調節(較佳增加)SMN產生及活性。
在第一實施例中，本發明提供式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其調節SMN活性。式I化合物係由結構代表：在第一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其鹽(較佳其醫藥上可接受之鹽)。
A係2-羥基-苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基，其中2個C1-C4烷基可與其結合之原子組合形成5至6員環且經0或1個選自側氧基、肟及羥基之取代基取代；鹵基C1-C4烷基、二鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C3-C7環烷基、鹵基C1-C4烷氧基、二鹵基C1-C4烷氧基、三鹵基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、雜芳基、經羥基取代之C1-C4烷基、經芳基取代之C1-C4烷氧基、胺基、-C(O)NHC1-C4烷基-雜芳基、-NHC(O)-C1-C4烷基-雜芳基、C1-C4烷基C(O)NH-雜芳基、C1-C4烷基NHC(O)-雜芳基、3至7員環烷基、5至7員環烯基或含有1或2個獨立地選自S、O及N之雜原子的5、6或9員雜環，其中雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷 基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係2-萘基，其視情況在3-位置經羥基取代且另外經0、1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C5烷氧基，其中該烷氧基未經取代或經以下取代：羥基、C1-C4烷氧基、胺基、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)2C1-C4烷基、伸烷基4至7員雜環、4至7員雜環及單-及二-C1-C4烷基胺基；或A係具有1至3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基由苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的二環雜芳基，該二環雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單-及二-C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基；或A係具有12或13個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的三環狀雜芳基，該三環狀雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、經羥基、C1-C4烷氧基、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及雜芳基取代之C1-C4烷氧基，其中該雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1- C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；B係下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R與R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1與R3組合形成C1-C3伸烷基；R1與R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其附接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X係CRARB、O、NR7或鍵；R7係氫或C1-C4烷基；RA及RB獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA與RB組合形成二價C2-C5伸烷基；Z係CR8或N；在Z係N時，X係鍵；R8係氫或與R6組合形成雙鍵；或B係下式之基團：
其中p及q係獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13係獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14係獨立地選自氫、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R11係氫、C1-C4烷基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基；R12係氫或C1-C4烷基；或R9與R11組合形成具有4至7視情況經1至3個 C1-C4烷基取代之環原子的飽和氮雜環；或R11與R12組合形成具有4至7個視情況經1至3個C1-C4烷基取代之環原子的飽和氮雜環。
在第二實施例中，本發明係第一實施例之化合物或其鹽，其中A係具有1至3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基由苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的二環狀雜芳基，該雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單-及二-C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基。
在第三實施例中，本發明係第一實施例之化合物或其鹽，其中A係2-羥基-苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、雜芳基及經羥基或胺基取代之C1-C4烷基，該雜芳基具有5或6個環原子、1或2個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基。
在第四實施例中，本發明係第一實施例之化合物或其鹽，其中A係2-萘基，其視情況在3-位置經羥基取代且另外經0、1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基，其中該烷氧基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、胺基、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)2C1-C4烷基、4至7員雜環及單-及二-C1-C4烷基胺基取代。
在第五實施例中，本發明係第一至第四實施例之化合物或其鹽，其中B係下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R5及R6係氫；或R與R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1與R3組合形成C1-C3伸烷基；R1與R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其附接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X係CRARB、O、NR7或鍵；RA及RB獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA與RB組合形成二價C2-C5伸烷基；Z係CR8或N；在Z係N時，X係鍵；R8係氫或與R6組合形成雙鍵。
在第六實施例中，本發明係第一至第四實施例之化合物或其鹽，其中B係下式之基團：
其中p及q係獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13係獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14係獨立地選自氫、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R11係氫、C1-C4烷基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基； R12係氫或C1-C4烷基；或R9與R11組合形成具有4至7視情況經1至3個C1-C4烷基取代之環原子的飽和氮雜環；或R11與R12組合形成具有4至7個視情況經1至3個C1-C4烷基取代之環原子的飽和氮雜環。
在第七實施例中，本發明係第一或第三實施例之化合物或其鹽，該化合物由式(II)代表：
其中R15係氫、羥基、C1-C4烷氧基，該烷氧基視情況經羥基、甲氧基、胺基、單-及二-甲基胺基或嗎啉取代。
在第八實施例中，本發明係第一或第四實施例之化合物或其鹽，該化合物由式(III)代表：
其中R16係具有1個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經C1-C4烷基取代。
在第九實施例中，本發明係第一至第四、第七及第八實施例之化合物或其鹽，其中B係選自由以下組成之群 其中Z係O或N(Me)；且R17係氫或甲基。
在第十實施例中，本發明係第一至第五及第七至第九實施例之化合物或其鹽，其中X係-O-。
在第十一實施例中，本發明係第一至第五及第七至第九實施例之化合物或其鹽，其中B係：
在第十二實施例中，本發明係第八至第十一實施例之化合物或其鹽，其中R16係：
在第十三實施例中，本發明係第一實施例之化合物或其鹽，其中該化合物具有式(IV)：
其中X係-O-或 ；R’係視情況經0、1或2個選自以下之基團取代之5-員雜 芳基：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基。
在第十四實施例中，本發明係選自由以下組成之群之化合物或其鹽：6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；2-(6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基胺基)-嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯并[b]-噻吩-5-甲腈；6-(喹啉-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；3-(苯并[b]-噻吩-2-基)-6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒；2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)苯酚；6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)萘-2-酚；6-(苯并[b]-噻吩-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；7-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)異喹啉；6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)異喹啉；N-甲基-6-(喹啉-7-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺； N-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-嗒-3-基)-甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-苯基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-(6-喹喏啉-2-基-嗒-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-(6-喹啉-3-基-嗒-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；N-甲基-6-(酞-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(2-甲基苯并-[d]噁唑-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺； 3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；5-氯-2-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；3-(6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；5-氯-2-(6-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基胺基)嗒-3-基)苯酚；4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈；3-[6-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-萘-2-酚；2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-4-三氟甲基-苯酚；2-氟-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；3,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；4,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；4,5-二氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈；1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3- 基)萘-2-酚；6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；N-烯丙基-3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲醯胺；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-(4-羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-(2-嗎啉基-乙基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(5-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H- 吡唑-1-基)苯酚；2-{6-[(2-羥基-乙基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；2-(6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-((-2-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；(S)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基甲氧基)嗒-3-基)苯酚；(R)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基甲氧基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-((3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-苯酚；2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；5-吡唑-1-基-2-[6-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚.；2-(6-六氫吡-1-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；3-[6-(氮雜環丁-3-基胺基)-嗒-3-基]-萘-2-酚；2-[6-(氮雜環丁-3-基胺基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚； 2-[6-(3,5-二甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(7-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-(6-[1,4]二氮雜環庚-1-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-嗒-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3-羥基-甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(1,7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(4-胺基-4-甲基-六氫吡啶-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3-二甲基-胺基-六氫吡啶-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3,3-二甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-(6-(7-(2-羥基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]-壬-2-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；3-(6-(六氫吡-1-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-嗒-3-基]-苯酚；2-(6-六氫吡啶-4-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚； 3-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(六氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯；7-(3-胺基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-酚；N-[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-乙醯胺；7-(3-羥基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(六氫吡啶-4-基甲基)嗒-3-基)萘-2-酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒- 3-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-(6-((6S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2-萘甲腈；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)萘-2-酚；1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)萘-2-酚；7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡 啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯酚；5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；3',5-二甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-醇；3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；3-乙氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；3-(環丙基甲氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇；5-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈；2-(6-((2,2-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯酚；4-(1H-吲哚-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-(環戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H- 吡唑-3-基)苯酚；4-(4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；4-(4-羥基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(4-羥基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(1H-吲唑-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯酚；6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮；6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-7-醇；6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟鹽酸鹽；5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二 氫-1H-茚-1,6-二醇；2-胺基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇鹽酸鹽；9-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-8-醇鹽酸鹽；4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺；4-(4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚；6-(3-(苄基氧基)異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(1-(苄基氧基)異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽；4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽；4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽；5-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽；3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽；5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3- 基)苯酚鹽酸鹽；3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽；3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽；5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；4-(3-羥基-4-(6-甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯 基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-3-醇；1-環丙基-4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚；5-(環戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚；5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5- (5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(4-硝基-1H-咪唑-2-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；1-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羥基-4-(6-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯 酚；及4-(4-(6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)嗒-3-基)-3-羥基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
在第十五實施例中，本發明係包含治療有效量之第一至第十四實施例中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
在第十六實施例中，本發明係包含治療有效量之第一至第十四實施例中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性併用製劑的組合。
在第十七實施例中，本發明係治療、預防或改善SMN缺乏相關病況之方式，其包含向有需要之個體投與有效量之第一至第十四實施例中任一項之化合物或其鹽。
在第十八實施例中，本發明係第十七實施例之方式，其中該SMN缺乏相關病況係脊髓性肌萎縮。
在第十九實施例中，本發明係第一至第十四實施例中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在第二十實施例中，本發明係第一至第十四實施例中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療SMN缺乏相關病況。
在第二十一實施例中，本發明係第二十實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療脊髓性肌萎縮。
在第二十二實施例中，本發明係第一至第十四實施例中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療脊髓性肌萎縮之藥劑。
出於闡釋本說明書之目的，將使用以下定義，且若適宜，以單數使用之術語亦可包括複數且反之亦然。
本文所用術語「SMN調節劑」包括諸如本發明化合物等試劑， 其具有藉由多種可能機制中之至少一者調節(例如，增加)SMN蛋白含量的能力。機制之非限制性組包括SMN啟動子活化、剪接調節(例如，防止外顯子7自SMN基因剪接出)及SMN蛋白穩定性調節。SMN調節劑可經由該等機制中之任一者調節(例如，增加)FL-SMN及/或SMN△7含量，及/或可防止SMN△7被降解。
本文所用術語「本發明化合物」包括(但不限於)式(I)化合物及式(I-A)化合物。
本文所用術語「SMN缺乏相關病況」包括(但不限於)脊髓性肌萎縮(SMA)、神經型先天性多數關節彎曲(先天性AMC)及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本文所用術語「脊髓性肌萎縮」、「SMA」包括三種形式之兒童期發作型SMA：I型(韋德尼希-霍夫曼病)；II型(中間、慢性形式)、III型(庫格爾貝格-韋蘭德病或青少年脊髓性肌萎縮)；成年期發作型IV；以及其他形式之SMA，包括X染色體性聯疾病、具有呼吸窘迫之脊髓性肌萎縮(SMARD)、脊髓及延髓肌萎縮(肯尼迪氏病或球-脊髓性肌萎縮)及遠側脊髓性肌萎縮。
出於闡釋本說明書之目的，將使用以下定義且若適宜，以單數使用之術語亦可包括複數且反之亦然。
本文所用術語「C1-10烷基」係指具有1至10個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。相應地來解釋術語「C1-6烷基」及「C1-4烷基」。C1-10烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
本文所用術語「C1-10伸烷基」係指如上文所定義之具有1至10個碳原子之二價烷基。相應地來解釋術語「C1-6伸烷基」及「C1-4伸烷 基」。C1-10伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。
本文所用術語「鹵基C1-10烷基」係指如本文所定義C1-10烷基，其中至少一個氫原子由鹵基原子替代。鹵基C1-10烷基可為單鹵基C1-10烷基、二鹵基C1-10烷基或多鹵基C1-10烷基，包括全鹵基C1-10烷基。單鹵基C1-10烷基在烷基內可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基C1-10烷基及多鹵基C1-10烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基C1-10烷基含有至多12、或10、或8、或6、或4、或3或2個鹵基。鹵基C1-10烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基C1-10烷基係指所有氫原子皆經鹵基原子替代之C1-10烷基。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至20個碳原子之芳香族烴基團。通常，芳基係具有6至20個碳原子之單環狀、二環狀或三環狀芳基且包括一或多個稠合至一或多個非芳香族烴環之芳香族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基.。
本文所用術語「C1-10烷氧基」係指C1-10烷基-O-，其中C1-10烷基係如上.文中所定義。C1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基-及癸氧基-。
本文所用術語雜環基(「heterocyclyl」或「heterocyclo」)係指飽和或不飽和非芳香族環或環系統，其係含有1、2或3個選自O、S及N 之雜原子的4-、5-、6-或7員單環狀環、含有1、2、3、4或5個選自O、S及N之雜原子的7-、8-、9-、10-、11-或12員二環狀環系統或10-、11-、12-、13-、14-或含有1、2、3、4、5、6或7個選自O、S及N之雜原子的15員三環狀環系統，其中N及S亦可視情況經氧化成各種氧化態。雜環基團可經由雜原子或碳原子附接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環狀環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、六氫吡、六氫吡啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫、二硫、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷及硫嗎啉。
本文所用術語「C3-12環烷基」係指3至12個碳原子之飽和或不飽和單環狀、二環狀或三環狀烴基團。術語「C3-18環烷基」係指3至8個碳原子之完全飽和或不飽和單環狀烴基團。例示性單環狀烴基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性二環狀烴基團包括莰基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基。例示性三環狀烴基團包括(例如)金剛烷基。
本文所用術語「C3-12環烷基氧基」係指C3-12環烷基-O-，其中C3-12環烷基係如上文中所定義。C3-12環烷基氧基之代表性實例包括(但不限於)單環狀基團，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基、環戊烯基氧基、環己基氧基及環己烯基氧基及諸如此類。例示性二環狀烴基團包括莰基氧基、吲哚基氧基、六氫吲哚基氧基、四氫萘基氧基、十氫萘基氧基、二環[2.1.1]己基氧基、二環[2.2.1]庚基氧基、二環[2.2.1]庚烯基氧基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基氧基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基氧基、二環[2.2.2]辛基氧基及諸如此類。例示性三環狀烴基團包括(例如)金剛烷基氧基。
本文所用術語「芳氧基」係指--O-芳基及--O-雜芳基二者，其中芳基及雜芳基係如本文所定義。
本文所用術語「雜芳基」係指含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5-、6-或7員單環狀芳香族環、含有1、2、3、4或5個選自O、S及N之雜原子的8-、9-或10員稠合二環狀環系統或含有1、2、3、4、5或6個選自O、S及N之雜原子的11-、12-、13-或14員稠合三環狀環系統，其中二環狀或三環狀環系統中之至少一個環係完全芳香族環。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-嗒基、3-、4-或5-吡基、2-吡基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-哢啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啶基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩 并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-噁基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡并[2,3-d]嗒基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧呯基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基(benzazepinyl)、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
本文所用術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
本文所用術語「異構體」係指具有相同分子式但原子佈置及構型不同之不同化合物。同樣，本文所用術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構構型的任一者且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可附接至碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋異構體。「對映異構體」係一對彼此不可重疊鏡像之立體異構體。對映異構體對之1：1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語可用於指示外消旋混合物。「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統來 詳細說明絕對立體化學。當化合物係純淨對映異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學結構定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此等可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純淨形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光活性(R)-及(S)-異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦欲包括所有互變異構體形式。
本文所用術語「鹽」(「salt」或「salts」)係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。具體而言，「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及特性之鹽且其通常在生物上或在其他方面係期望的。在許多情形中，本發明化合物藉助所存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸 鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬鹽。在某些實施例中，該等鹽可衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼可包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體化合物(鹼性或酸性部分)來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑或二者之混合物中實施。通常，若可行，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim，Germany，2002)。
本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是由具有選定原子質量或質量數之原子替代一或多個原子。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種如本文所定義經同位素標記之化合物，例如，彼等存在諸如3H、13C及14C等放射性同位素者。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(14C)、反應動力學研究(例如，2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射計算機化斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈檢驗)或患者之放射性治療。具體而言，18F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
此外，較重同位素，尤其氘(亦即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如，活體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改良。應瞭解，在此上下文中氘被視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。如本文所用術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。倘若本發明化合物之取代基指明為氘，則此化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者熟知 之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適宜同位素標記試劑代替先前採用的未標記試劑製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能夠起氫鍵之施體及/或受體作用的基團之本發明化合物(即式(I)化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在式I化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
術語「治療有效量」之本發明化合物係指可使個體產生生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進程或預防疾病等之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時對以下有效之本發明化合物的量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由運動神經元存活(SMN)基因或基因產物、或由SMN△7降解或由FL-SMN及SMN△7之相對含量介導之；或(ii)與SMN活性相關，或(iii)以SMN活性(正常或異常)為特徵之病況或病症或疾病；或(2)降低或抑制SMN活性；或(3)降低或抑制SMN1或SMN2之表現。
在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞、或組織或非細胞生物材料或介質時可有效地至少部分降低或抑制SMN之活性；或至少部分降低或抑制SMN之表現之本發明化合物的量，在兩種情形下皆係藉由調節FL-SMN及SMN△7之相對含量。
片語「治療有效量」及「有效量」在本文中用於指足以將宿主之活動、功能及反應之臨床上顯著缺陷減少至少約15%、較佳至少 50%、更佳至少90%且最佳防止該缺陷的量。或者，治療有效量足以引起宿主之臨床上顯著病況/症狀之改良。
有效量可端視諸如個體個頭及體重、疾病類型或本發明具體化合物等因素而有所變化。舉例而言，本發明化合物之選擇可影響「有效量」之構成。熟習此項技術者應能對本文所含因素進行研究並作出關於本發明化合物之有效量的決定而無需過多實驗。
投與方案可影響有效量之構成。本發明化合物可在SMN缺乏相關病況開始之前或之後投與個體。此外，若干分開劑量以及錯開劑量可每日或依次投與，或者該劑量可連續輸注，或者可係濃注。此外，依據治療或預防情形的緊急程度，本發明化合物之劑量可按比例增加或降低。
本文所用術語「個體」係指動物。通常，動物係哺乳動物。舉例而言，個體亦係指靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體係靈長類。在又一些實施例中，個體係人類。
本文所用術語「抑制」(「inhibit」、「inhibition」或「inhibiting」)係指減輕或抑制給定之病況、症狀、或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
在一個實施例中，本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)係指減輕或改善包括彼等患者不能感受到之物理參數的至少一個物理參數。在又一實施例中，「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)係指在物理方面調節疾病或病症(例如，經由穩定可感受到之症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如，經由穩定物理參 數)或二者皆有。在再一實施例中，「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)係指預防或延遲疾病或病症之開始或發展或進程。
如本文所用，若個體在生物、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中所用之本文所用術語「一」(「a」、「an」)、「該」(「the」)及類似術語皆理解為涵蓋單數與複數二者。
除非本文另有說明或上下文明顯矛盾，否則，本文所述之所有方法可以任何適宜順序實施。除非另外闡明，否則，本文所提供之任何及所有實例或實例性語言(例如，「例如」)僅意欲用於更好地闡釋本發明且並不對本發明範圍加以限制。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構體或對映異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中均至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，本文所用之本發明化合物可以可能之異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中的一種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋異構體或其混合物。
任何所得異構體混合物皆可基於其成份之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分段結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋異構體。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋異構體拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可使用鹼性部分藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如，高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
本發明化合物可以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼基團及酸基團二者存於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式來獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。本發明化合物可固有地或藉由設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式二者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係彼等常用於醫藥技術者，其已知對接受者無害者，例如水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指溶劑分子係水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多晶型。
本發明進一步包括本發明製程之任何變化形式，其中使用在其任一階段獲得之中間產物作為起始材料且實施剩餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下原位形成，或其中反應組份係以其鹽或光學純對映體形式使用。
本發明化合物及中間體亦可根據通常彼等熟習此項技術者已知 之方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配用以特定投與途徑，例如，經口投與、非經腸投與及直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製備。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如殺菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑、以及佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物係包含活性成份以及以下物質之錠劑或明膠膠囊：稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、磺著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要包含崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/或吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知方法經膜包衣或腸包衣。
適用於經口投與之組合物包括有效量的呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式的本發明化合物。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一種或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成份與適於製造錠劑且在醫藥上 可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，此等賦形劑為：惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑係無包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供較長時間之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。用於經口使用之調配物可提供為硬明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或可提供為軟明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑較佳係自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習用混和、造粒或包衣方法來製備且含有約0.1-75%或含有約1-50%之活性成份。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適宜載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收性藥理上可接受之溶劑以助於穿過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，包含背襯元件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲存器；視情況包含速度控制障壁以便以受控之預定速度長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚上之構件。
適用於外敷施用(例如，施用至皮膚及眼腈)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等外敷遞送系統尤其適用於表皮施用以(例如)治療皮膚癌、用以(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防用 途。因而，其特別適用於外敷施用，包括業內熟知之化妝品用調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用外敷施用亦可係關於吸入或鼻內施用。其可在使用或未使用適宜推進劑下以乾燥粉末形式(單獨、呈(例如)乾燥摻合物與乳糖之混合物、或與(例如)磷脂之混合組份顆粒形式)自乾燥粉末吸入器、或以氣溶膠噴霧投遞形式自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器方便地遞送。
本發明進一步提供包含作為活性成份之本發明化合物的無水醫藥組合物及劑型，此乃因水可促使某些化合物降解。
可使用無水或含低水分之成份在低水分或低濕氣條件下製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。無水醫藥組合物可製備並儲存以維持其無水屬性。因此，使用已知材料包裝無水組合物以防止暴露於水中以使其可包括於適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供包含一種或多種可降低作為活性成份之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱作「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如，抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
呈游離形式或呈鹽形式之式I化合物呈現有價值之藥理特性，例如，全長SMN蛋白產生調節特性，例如，如以下部分中提供之活體外及活體內測試中所指示且因此指示可用於療法或用作研究化學試劑，例如用作工具化合物。
因此，作為又一實施例，本發明提供式(I)化合物或其鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，療法係選自可藉由調節全長SMN蛋白產生得以治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自上述列 表，適宜地脊髓性肌萎縮。
在另一實施例中，本發明提供治療藉由調節全長SMN蛋白產生來治療之疾病的方式，其包含向需要該療法之患者投與治療上可接受之量的式(I)化合物或其鹽。在又一實施例中，疾病係選自上述列表，適宜地脊髓性肌萎縮。
因此，作為又一實施例，本發明提供式(I)化合物或其鹽之用途，其用於製造藥劑。在又一實施例中，藥劑係用於治療可藉由調節全長SMN蛋白產生得以治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自上述列表，適宜地脊髓性肌萎縮。
本發明之醫藥組合物或組合針對約.05-70kg或約1-20kg之個體可呈約0.01-1000mg活性成份、或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約0.01-1mg或約0.01-0.1mg或約1-50mg活性成份的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量端視個體種類、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。熟習此項技術的內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需各活性成份的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴子)或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體內測試中證明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式於活體外施加及以經腸、非經腸(較佳靜脈內)方式(例如)作為懸浮液或水溶液於活體內施加。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。端視投與途徑，活體內之治療有效量可介於約0.1mg/kg與500mg/kg之間，或約1mg/kg與100mg/kg之間。
本發明化合物可在投與一或多種其他治療劑的同時或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與，或以相同醫藥組合物與其他藥劑一起投與。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種另一治療劑之產物，其作為組合製劑同時、分開或依序用於療法中。在一個實施例中，療法係治療脊髓性肌萎縮。以組合製劑形式提供之產物包括包含一起存於相同醫藥組合物中之式(I)化合物及其他治療劑、或呈分開形式(例如呈套組形式)之式(I)化合物及其他治療劑的組合物。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及另一治療劑之醫藥組合物。視情況，醫藥組合物可包含如上文所述醫藥上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有式(I)化合物。在一個實施例中，該套組包含用於單獨地保留該等組合物之構件，諸如容器、分立式瓶或分立式箔片包。此套組之實例係泡罩包裝，通常用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類。
本發明套組可用於投與不同的劑型(例如，經口及非經腸劑型)，以不同的劑量間隔投與單獨的組合物，或逐步地增加獨立的組合物相對於彼此之劑量。為有助於順應性，本發明套組通常包含關於投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與其他治療劑可由相同的或不同的生產商生產及/或調配。此外，可在如下情形下將本發明化合物與另一治療劑一起帶入組合療法中：(i)在對內科醫師發放組合產品之前(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組情形中)；(ii)在即將投藥前由內科醫師自身(或在內科醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如，在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間。
以下實例僅欲闡釋本發明而不應理解為限制本發明。溫度係以攝氏度給出。若無另外說明，則所有蒸發皆係在通常介於約15mm Hg與100mm Hg(=20-133毫巴)之低壓下實施。終產物、中間體及起 始材料之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及光譜特徵分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係彼等業內習用者。
用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒皆市面有售或可藉由熟習此項技術者所習知之有機合成方法來製得(Houben-Weyl第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示為熟習此項技術者所習知之有機合成方法來製得。
化合物之製備
應理解，在以下說明中，僅在該等貢獻產生穩定化合物時，允許取代基及/或所繪示式之變量之組合。
彼等熟習此項技術者亦應瞭解，在下述製程中，中間體化合物之官能基可能需要由適宜保護基團加以保護。該等官能基包括羥基、苯酚、胺基及羧酸。適於羥基或苯酚之保護基團包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基(例如，第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、四氫吡喃基、苄基、經取代之苄基、甲基及諸如此類。適於胺基、醯胺基及胍基之保護基團包括第三丁氧羰基、苄基氧基羰基及諸如此類。適於羧酸之保護基團包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可根據彼等熟習此項技術者熟知且如本文中所述之標準技術添加或移除保護基團。保護基團之使用詳細闡述於Green,T.W.及P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。保護基團亦可為聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯甲基-氯化物樹脂。
因此，彼等熟習此項技術者應瞭解，儘管本發明化合物之該等經保護衍生物可能不具有同樣之藥理學活性，但其可投與個體並其後在身體內代謝形成具有藥理學活性之本發明化合物。因此，該等衍生 物可闡述為「前藥」。本發明化合物之所有前藥皆包括於本發明之範圍內。
以下反應圖闡釋製造本發明化合物之方式。應理解，熟習此項技術者應能夠藉由類似方式或藉由熟習此項技術者已知之方式製造該等化合物。一般而言，起始組份及試劑可自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis公司、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA、Strem、其他商業供應商等來源獲得，或根據彼等熟習此項技術者已知之來源合成，或如本發明中所述製備。除非另外定義，否則A、B、X、R、R1、R2、R3、R4係如說明書中所定義。
一般而言，本發明式(I)之嗒化合物可遵循反應圖1中所述之通用程序合成。
上述反應圖之起始材料有市售或可根據熟習此項技術者已知之方式或藉由本文揭示之方式製備。一般而言，本發明化合物係以上述反應圖1如下製備：二-鹵基嗒 (1)在置換反應或金屬介導之交叉偶合反應(Buchwald)中與醇或胺(B)反應，以提供嗒中間體(2)。鹵化物化合物(2)與經取代之芳基或雜芳基化合物A(例如酸或酸酯)之間之過渡金屬介導之偶合反應(例如Suzuki反應)提供本發明之式(I)化合物 (3)。
以互補方式，式(I)化合物可遵循反應圖2中所述之通用程序合成。
上述反應圖之起始材料有市售或可根據熟習此項技術者已知之方式或藉由本文揭示之方式製備。一般而言，本發明化合物係以上述反應圖2如下製備：二-鹵基嗒 (1)在過渡金屬介導之交叉偶合反應(例如Suzuki反應)中與經取代之芳基或雜芳基化合物A(例如酸或酸酯)反應，以提供嗒中間體(4)。嗒中間體(4)經由置換反應與醇或胺(B)反應，以提供本發明式(1)之嗒 (3)。
式(I)化合物可遵循反應圖3中所述之通用程序製備。
上述反應圖之起始材料有市售或可根據熟習此項技術者已知之方式或藉由本文揭示之方式製備。一般而言，本發明化合物係以上述反應圖3如下製備：二-鹵基嗒 (1)在過渡金屬介導之交叉偶合反應(例如Suzuki反應)中與經取代之芳基或雜芳基化合物A(例如酸或酸酯)反應，以 提供嗒中間體(4)。嗒中間體(4)經由第二金屬介導之交叉偶合(例如Suzuki反應)反應，以提供本發明式(I)之嗒 (3)。
對於多個芳香族A基團(例如經取代苯、萘基、雜芳基及諸如此類)及對於多個胺或醇B基團(例如經取代胺基六氫吡啶、六氫吡、高六氫吡、4-羥基六氫吡啶及諸如此類)而言，可遵循通用反應圖1、2及3以提供本發明之式(I)化合物。可能需要常規保護基團策略來達成最終式(I)化合物。
用於合成本發明化合物之所有起始材料、構造塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑、觸媒及清除劑均有市售或可藉由熟習此項技術者已知之有機合成方式產生。此外，本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之有機合成方式如以下實例中所示產生。
以下實例僅欲闡釋本發明而不應理解為限制本發明。溫度係以攝氏溫度錶示。若無另外說明，則所有蒸發皆係在較佳介於約15mm Hg與100mm Hg(=20毫巴至133毫巴)之低壓下實施。終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及光譜特徵分析法(例如LCMS、NMR、CHN)。所用縮寫係彼等業內習用者，在實驗部分結束時提供其列表。
製備1 中間體1-1：6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成：
向300mL圓底燒瓶中之3,6-二氯嗒(4g,26.8mmol)及N,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-胺(7.32g,43.0mmol)中添加丁-1-醇(67mL)，從而產生無色溶液。將混合物加熱至120℃並保持72h。使用旋轉蒸發器 移除丁-1-醇。將殘餘物分配在水與DCM之間，且用DCM進一步萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並於真空中濃縮。將黑色粗物質在少量EtOAc中攪拌過夜，且收集所得米色固體以提供6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺，中間體1-1(4.18g，14.78mmol，55.0%產率)。LCMS Rt=0.8min(條件B),MS(M+1)=283.5。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.40(d,J=9.60Hz,1H),7.14(d,J=9.60Hz,1H),4.96-5.13(m,1H),2.93(s,3H),1.59-1.68(m,2H),1.51(t,J=12.38Hz,2H),1.20(s,6H),1.33(s,6H)。
製備2 中間體1-2：6-氯-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
將3,6-二氯嗒(6.26g,42mmol)及2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-胺(14.7mL,84mmol)之混合物於120℃下攪拌1h，純淨。向此粗製混合物中添加正丁醇(40mL)，且將反應物於120℃下攪拌1h。將粗製反應混合物冷卻至室溫並在水及CH2Cl2中稀釋。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。自CH3CN重結晶粗物質，從而產生米色固體狀6-氯-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺，中間體1-2(7.3g)。LCMS Rt=1.10min(條件B),MS(M+1)=269.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08(d,J=9.3Hz,1H),6.54(d,J=9.3Hz,1H),4.53(d,J=7.6Hz,1H),4.05-4.26(m,1H),1.98(dd,J=12.6,3.8Hz,2H),1.22(s,6H),1.08(s,6H),0.93(表觀t,J=12.1Hz,2H)。
製備3 中間體1-3：3-氯-6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒 之合成
向2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-醇(106mg,0.67mmol)存於DMF(6.7mL)中之溶液中添加60% wt NaH(35mg,0.87mmol)。將溶液於RT下攪拌30min，隨後添加3,6-二氯嗒(100mg,0.67mmol)並將反應物攪拌1h。將粗製反應混合物稀釋於EtOAc中。將有機層用水(5×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生3-氯-6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒，中間體1-3(135mg)。粗物質未經進一步純化即使用。LCMS Rt=1.22min(條件B)；MS(M+1)=270.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.53(s,1H),7.37(d,J=9.1Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),5.68-5.78(m,1H),2.20(dd,J=12.4,4.0Hz,2H),1.32(s,6H),1.27-1.29(m,2H),1.20(s,6H)。
製備4 中間體1-4：6-氯-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
向冷卻至0℃之6-氯-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺，中間體1-5(4.0g,14.1mmol)存於DMF(140mL)中之懸浮液中逐份添加60% wt NaH(735mg,18.39mmol)。將反應升溫至RT並攪拌60分鐘。60分鐘後，添加甲基碘(0.88mL,14.1mmol)並將反應物額外攪拌3h，隨後於室溫下用水緩慢驟冷。將粗製反應混合物稀釋於EtOAc中。將有機層用水(5×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生6-氯-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒- 3-胺，中間體1-4(3.98g)。粗物質未經進一步純化即繼續使用。LCMS Rt=1.16min(條件B),MS(M+1)=297.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.10(d,J=9.6Hz,1H),6.69(d,J=9.6Hz,1H),4.79-5.00(m,1H),2.86(s,3H),2.22(s,3H),1.61-1.73(m,2H),1.48-1.57(m,2H),1.14(s,6H),1.10(s,6H)。
中間體1-5：6-氯-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
此物質係以兩批製備。
批次1：將1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-胺(15.1g,89.0mmol)及3,6-二氯嗒(6.6g,44.3mmol)之混合物於120℃下純淨加熱30min。粗物質固化並將其重新懸浮於正丁醇(45mL)中。將粗製混合物於120℃下額外攪拌2h，隨後加熱至160℃並保持1h，隨後冷卻，並與批次2組合用於處理。
批次2：將1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-胺(14.2g,83mmol)及3,6-二氯嗒(6.2g,41.6mmol)存於正丁醇(10mL)中之混合物於120℃下加熱120min。粗物質固化並將其重新懸浮於正丁醇(15mL)中並於120℃下加熱1h。將此粗物質與批次1組合用於處理及純化。向合併之粗物質中添加水及CH2Cl2，並分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。自CH3CN(400mL)重結晶粗物質，從而產生6-氯-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺，中間體1-5(15.5g，第一批)。使用CH3CN重複重結晶，從而產生第2批6-氯-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-5(3.98g)。LCMS Rt=1.10min(條件B)；MS(M+1)=283.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15(d,J=9.3Hz,1H),6.65(d,J=9.3Hz,1H),4.70(d,J=7.3 Hz,1H),4.08-4.26(m,1H),2.31(s,3H),1.89-2.09(m,2H),1.42(表觀t,J=12.1Hz,2H),1.21(s,6H),1.15(s,6H)。
製備5 中間體2-1：3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 之合成：
步驟1：(4-溴-3-甲氧基苯基)肼
將4-溴-3-甲氧基苯胺(3.0g,14.85mmol)懸浮於濃HCl(50mL)中並將混合物在冰水浴中冷卻至0℃。向反應混合物中極緩慢地添加亞硝酸鈉(1.23g,17.82mmol)存於10mL水中溶液。混合物變為黃色，隨後褐色，伴隨黃色濁度，指示重氮化。將重氮鹽於0℃下保持1小時且隨後極緩慢地添加氯化錫(II)二水合物(10.05g,44.5mmol)存於濃HCl(20mL)中之溶液(小心，極端放熱)。將反應物於0℃下攪拌2h，隨後於RT下過夜。過濾反應物並用冷H2O洗滌濾餅，從而得到淺棕色固體狀(4-溴-3-甲氧基苯基)肼(3.1g,MS：218[M+H+])。
步驟2：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑
經幾分鐘向(4-溴-3-甲氧基苯基)肼(62g,245mmol)存於乙醇(310mL)中之溶液中添加四甲氧基丙烷(40.2g,245mmol)，且將混合物加熱至70℃之內部溫度。將混合物於70℃下攪拌1.5h，隨後緩慢冷卻至RT。在真空中移除乙醇並將殘餘物在EtOAc中製成漿液。用1M氫氧化鈉水溶液(約700mL)中和殘餘物以引起沈澱。過濾兩相混合物並用EtOAC萃取濾液，經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供30g黑色固體狀1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(30g,MS：254[M+H+].)。
步驟3：1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯 基)-1H-吡唑
向2L圓底燒瓶中添加1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(28.5g,113mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(42.9g,169mmol)、碳酸鉀(15.56g,113mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.20g,11.26mmol)，之後添加二噁烷(700mL)。將反應混合物由N2吹掃並在N2下於84℃之內部溫度下攪拌過夜。經由可棄式過濾漏斗過濾反應混合物並濃縮至矽膠上。使用管柱層析(存於庚烷中之20% EtOAc)純化混合物。收集並濃縮期望部分以提供13.5g 1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑。
步驟4：3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒
將3,6-二氯吡地(11.99g,80mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑(16.1g,53.6mmol)、碳酸鈉(17.06g,161mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷加合物(3.07g,3.75mmol)裝入配備有磁性攪拌棒及氮入口之250mL 3頸圓底燒瓶。添加1,4-二噁烷(274mL)及去離子水(46mL)並將反應混合物抽空並回填氮三次。將反應混合物在teflon加熱區中加熱至85℃並保持16h。在真空中移除1,4-二噁烷之後，將殘餘物在乙酸乙酯中製成漿液並經由矽藻土填充之玻璃燒結漏斗過濾。將濾液濃縮至矽膠上並在330g用存於庚烷中之10-35%乙酸乙酯洗脫之矽膠管柱上純化。將含有產物之部分濃縮至10體積%，在3：1乙酸乙酯：庚烷(100mL)中製成漿液，於RT下攪拌1h，且隨後過濾，以提供7g(46%)固體狀3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.12(dd,J=8.80,11.30Hz,2H),8.05(d,J=1.88Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(d,J=1.25Hz,1H),7.54(d,J=9.03Hz,1H),7.35(dd,J=1.44,8.22Hz,1H),6.55(s,1H),4.00(s,3H)。
製備6 中間體2-2：2-(6-氯嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
於0℃下向3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒(中間體2-1，8.6g，30mmol)存於DCM(150mL)中之溶液中添加BCl3(1M，存於DCM中，91mL，91mmol)並將反應物於RT下攪拌5h。於0℃下向反應物中添加MeOH(50mL)，隨後將反應物升溫至RT並在減壓下蒸發溶劑。將粗物質用熱CH3CN處理，隨後冷卻至5℃。過濾混合物並得到黃色固體狀2-(6-氯嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚中間體2-2(7.6g,86%)。MS[M+H]：273.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.59(t,J=2.0Hz,1H)。
製備7 中間體3-1：7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-2-酚之合成
向含有7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-酚(2.03g,6.17mmol)之250mL燒瓶中添加雙(四甲基乙二醯)二硼(3.13g,12.33mmol)、KOAc(3.63g,37.0mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.504g,0.617mmol)。隨後添加DMSO(30.8mL)，並附接回流冷凝器。將反應混合物抽空，隨後填充N2(2×)，隨後於100℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫， 經由矽藻土(預填充過濾漏斗)使用EtOAc過濾，並在真空中濃縮成粗製油狀物。急驟層析，用5-30% EtOAc/庚烷洗脫，從而得到無色油狀產物7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-酚(58%產率)。LCMS Rt=1.72min(條件C),MS(M+1)=377.6。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.07(s,1H),7.68(t,J=8.91Hz,3H),7.36-7.43(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.09(s,1H),7.02(d,J=2.51Hz,1H),6.92(dd,J=8.78,2.51Hz,1H),5.21(s,2H),1.40(s,12H)。
製備8 中間體4-1：(6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇之合成
步驟1. (S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙酸乙酯
向(S)-乳酸乙酯(11.8g,100mmol)存於DMF(50mL)中之溶液中添加咪唑(10.2g,150mmol)。將混合物在冰浴中冷卻並以三份添加第三丁基二甲基矽基氯(15.8g,105mmol)，每次添加之間間隔30min。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用Et2O(50mL×2)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在真空下(bp 70℃至78℃，0.5mmHg)蒸餾殘餘物，從而得到22.07g(95%)(S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.32(q,J=6.6Hz,1H),4.11-4.25(m,2H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)。
步驟2. (S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙醛
於-78℃下經20min向(S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙酸乙酯 (6.3g,27.1mmol)存於CH2Cl2(22mL)中之溶液中添加54.2mL DIBAL(1.0M，存於CH2Cl2中，54.2mmol)。於-78℃下攪拌2h之後，於相同溫度下向溶液中添加甲醇(3mL)。將混合物升溫至RT並向溶液中添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(60mL)。將所得混合物劇烈攪拌3h。將混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取，並將合併之萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。在真空(bp 50℃至52℃，0.5mmHg)蒸餾殘餘物，從而得到2.5g(49%)(S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙醛：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.59(d,J=1.3Hz,1H),4.07(dq,J=6,9,1.3Hz,1H),1.26(d,J=6.9Hz,3H),0.93(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
步驟3. (S,E)-N-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)亞丙基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺
向(S)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙醛(2.07g,11.0mmol)存於二氯甲烷(60mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(1.51g,11.0mmol)及MgSO4(3.97g,33.0mmol)。在攪拌過夜後，將混合物經由矽藻土過濾並用二氯甲烷洗滌。在減壓下移除溶劑，此時獲得3.38g(100%)淺黃色油狀(S,E)-N-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)亞丙基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺，其未經純化即用於下一步驟：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.44(s,2H),4.24-4.34(m,1H),3.73(s,3H),1.23(d,J=6.6Hz,3H),0.82(s,9H),0.00(s,3H)，-0.02(s,3H)。
步驟4. (S)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮
於0℃下向(S,E)-N-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)亞丙基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺(3.38g,11mmol)存於二氯甲烷(90mL)中之溶液中添加TMSOTf(2.2mL,12.1mmol)及第三丁基二甲基(4-甲基戊-1,3-二烯-2- 基氧基)矽烷(9.35g,44mmol)。於0℃下攪拌2天後，將反應混合物傾倒至NaHCO3水溶液(100mL)中，之後用二氯甲烷(100mL×2)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，並蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF(60mL)中並隨後向溶液中添加41.8mL TBAF(1M，存於THF中，41.8mmol)。將混合物攪拌12h，用水(100mL)驟冷，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，並將合併之萃取物經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮溶劑之後，藉由管柱層析(Et2O/庚烷)純化產物，從而產生1.3g(41%)(S)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮及1.0g(31%)(R)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮。
(S)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮：LCMS(m/z,MH+)：292.4；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.13(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),3.84(d,J=15.2Hz,1H),3.63-3.70(m,1H),3.65(s,3H),3.56(d,J=15.2Hz,1H),3.36(qd,J=8.5,5.9Hz,1H),2.93(dt,J=8.2,4.8Hz,1H),2.40(d,J=15.2Hz,1H),2.29-2.36(m,1H),2.08-2.17(m,2H),1.17(s,3H),1.14(s,3H),0.81(d,J=6.1Hz,3H)。
(R)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮：LCMS(m/z,MH+)：292.4；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),4.09(d,J=16.7Hz,1H),3.82-3.92(m,1H),3.74(s,3H),3.26(d,J=16.7Hz,1H),2.71-2.78(m,1H),2.55-2.66(m,2H),2.23(ddd,J=14.7,4.5,2.5Hz,1H),2.15(dd,J=13.6,2.5Hz,1H),1.70(br.,s,1H),1.29(s,3H),1.00(s,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟5. (S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮
向(S)-6-((S)-1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基六氫吡啶- 4-酮(0.28g,0.96mmol)存於MeOH(40mL)中之溶液中添加乙酸(0.055mL,0.96mmol)及氫氧化鈀(0.13g,0.96mmol)。在脫氣後，將混合物在氫下攪拌過夜。將混合物經由矽藻土過濾，用MeOH(20mL)洗滌，並在真空中濃縮，從而產生0.11g(67%)(S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6. (S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮
向(S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮(0.11g,0.64mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加咪唑(0.13g,1.93mmol)及TBSCl(0.14g,0.96mmol)。將混合物攪拌過夜。將反應混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(20mL)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而得到65mg(35%)(S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.99(dq,J=6.3,2.8Hz,1H),2.96-3.04(m,1H),2.21-2.32(m,3 H),2.13(d,J=13.1Hz,1H),1.26(s,3H),1.12(d,J=6.1Hz,3H),1.05(s,3H),0.91(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)。
步驟7. (6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇
於0℃下向(S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-酮(42mg,0.15mmol)存於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaBH4(5.6mg,0.15mmol)。在將混合物攪拌1h後，將混合物用水(5mL)稀釋並用EtOAc(20mL)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，從而產生32mg(76%)(6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇(非對映異構體之5：1混合物)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.17-4.27(m,1H),3.71-3.78(m,1H),2.92-3.02(m,1H),1.56-1.67(m,2H),1.30-1.37(m,2H),1.25(s,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),1.02(s,3H),0.83(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。
通用方式1-1 Suzuki交叉偶合之代表性程序(習用加熱)
向含有氯嗒(1當量)之小瓶中添加酸酯(2當量)、Na2CO3(3當量)及Pd(PPh3)4(0.1當量)。添加DME(0.2M)及H2O(0.8M)並將反應混合物抽空，並填充N2(2×)。將反應物於90℃下加熱18h，冷卻至RT，隨後經由矽藻土(預填充漏斗)過濾，用MeOH洗滌。使用1M HCl將濾液酸化至pH 3，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(5-7管柱體積)，隨後用存於MeOH中之2N NH3洗脫。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而提供期望產物。
通用方式1-2 Suzuki偶合之代表性程序
向含有氯嗒中間體(例如1-1)(1當量)、酸(1.6當量)及Na2CO3(3當量)存於濕EtOH(0.2M)中之混合物的微波小瓶中添加SiliaCat® DPP-Pd(0.05當量)。密封反應混合物，隨後經由微波輻照於130℃下加熱35min。經由小的矽藻土塞過濾反應混合物，用MeOH/DCM洗滌，隨後在真空中濃縮至乾燥。將所得褐色殘餘物分配在5% MeOH/DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。在分離後，用5% MeOH/DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於MeOH中，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次，隨後用3N NH3/MeoH洗脫。蒸發溶劑，從而得到粗產物。將粗產物溶解於MeOH/DCM中，隨後添加3g siliabond® DMT(鈀清除劑)並將混合物於RT下攪拌1h。過濾混合物，隨後在真空中濃縮至乾燥，從而得到 期望產物。
通用方式1-3 Suzuki偶合之代表性程序
向微波小瓶中添加氯嗒中間體(例如1-1)(1當量)、酸試劑(2當量)及Na2CO3(3當量)。隨後向反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1當量)，之後添加DME(0.2M)及H2O(0.8M)。密封反應混合物，隨後抽空並填充N2(2×)，並經由微波輻照於125℃下加熱30min。將反應混合物經由矽藻土過濾並用DCM洗滌。將所得濾液用1M Na2CO3水溶液洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，從而得到粗產物。藉由急驟層析純化粗產物，從而得到米色固體狀產物。
通用方式1-4 Suzuki偶合之代表性程序
向5mL微波小瓶中添加酸酯(0.36mmol)、嗒中間體(0.36mmol)、Na2CO3(1.08mmol)、DME(0.58mL)及H2O(0.14mL)。將小瓶用N2脫氣5min，隨後添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(29.4mg,0.04mmol)。將反應混合物經由微波輻照於120℃下加熱45min。將粗製混合物用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾，隨後在真空中濃縮。急驟層析，用0-100% EtOAc/庚烷洗脫，從而得到產物。
通用方式2-1 酸酯形成之代表性程序
向含有芳基溴(6.17mmol)之250mL圓底燒瓶中添加雙(四甲基乙二醯)二硼(12.3mmol)、KOAc(37.0mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.617mmol)。隨後添加DMSO(31mL)，並附接回流冷凝器。將反應混合物抽空，隨後填充N2(2×)，隨後於100℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT，隨後經由矽藻土(預填充過濾漏斗)使用EtOAc過濾，並在真空中濃縮成粗製油狀物。急驟層析，用5-30% EtOAc/庚烷洗 脫，從而得到產物。
通用方式3-1 脫除甲氧基保護基(苯硫酚)之代表性程序
向存於NMP中之甲氧基基質(0.2M)中添加苯硫酚(1當量)及碳酸鉀(1當量)並將反應物於190℃下在Biotage® Initiator微波反應器中攪拌15min。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(2g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化反應混合物。在蒸發之後，經由反相HPLC純化該物質。
通用方式3-2 脫除甲氧基保護基(BBr 3 )之代表性程序
將甲氧基基質(1當量)溶解於CH2Cl2(0.03M)中並在冰浴中冷卻。逐滴添加BBr3存於CH2Cl2中之1M溶液(3當量)。將粗製反應混合物於RT下攪拌過夜，隨後用CH2Cl2及水稀釋。將有機層稀釋於EtOAc中並用飽和NaHCO3水溶液(2×)、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。經由HPLC、管柱層析或重結晶純化粗產物。
通用方式3-3 脫除甲氧基保護基(LiI，可力丁(collidine))之代表性程序
向甲氧基基質(1當量)存於2,4,6可力丁(0.03M，經MgSO4乾燥並過濾)中之溶液中添加無水LiI(9當量)。將反應物於170℃下攪拌4hr，隨後冷卻並用少量MeOH、EtOAc及H2O稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗產物。
通用方式4-1 苄基之氫解之代表性程序.
在25mL圓底燒瓶中，向存於EtOH(1.5mL)中之苄基保護之基質(75mg,0.155mmol)中添加Pd/C(1.6mg,0.016mmol)或Pd(OH)2(2.2 mg,0.016mmol)。添加1M HCl溶液(0.25mL,0.25mmol)並將反應容器抽空。使H2鼓泡通過溶液達5min，隨後在H2下於RT下攪拌反應物。18h後，將反應混合物經由矽藻土過濾並用MeOH/DCM洗滌。在真空中移除溶劑並將粗物質溶解於MeOH中，並藉由製備型HPLC(10-30% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化。將殘餘物溶解於MeOH/DCM中，使用1M HCl酸化至約pH 3，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(3-4管柱體積)，隨後用2N NH3/MeOH洗脫。蒸發溶劑，從而得到期望產物。
通用方式4-2 氫化之代表性程序
向含有10% Pd/C(0.026mmol)之25mL圓底燒瓶中添加存於MeOH(2.5mL)中之基質(0.52mmol)。使H2鼓泡通過溶液達5min，隨後在H2下於55psi及RT下攪拌反應物。18h後，將反應混合物經由矽藻土過濾並用MeOH洗滌。在真空中移除溶劑。將所得油狀物溶解於MeOH中，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(5-7管柱體積)，隨後用存於MeOH中之2N NH3洗脫，從而提供期望產物。
通用方式5-1 苯酚烷基化之代表性程序
於RT下向苯酚(1.489mmol)存於丙酮(15mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.489mmol)。將反應混合物攪拌5min，隨後一次性添加溴化物(682mg,2.98mmol)，之後添加NaI(446mg,2.98mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌過夜，用丙酮過濾，隨後在真空中濃縮。將所得殘餘物分配在Et2O(60mL)與水(20mL)之間。分離後，將有機層用飽和亞硫酸鈉水溶液(20mL)、2M Na2CO3及鹽水洗滌。隨後將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。急驟層析，從而得到期望產 物。
通用方式6-1 SnAr反應之代表性程序
將中間體2-2(50mg,0.174mmol)、六氫吡-1-甲酸第三丁基酯(59mg,0.314mmol)、DIPEA(0.06mL,0.349mmol)及正丁醇(0.1mL)組合於4mL反應小瓶中並加熱至120℃過夜。將反應物冷卻至RT並添加EtOAc。過濾白色固體並用EtOAc洗滌，溶解於DCM中並用H2O洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到期望產物。藉由急驟管柱或HPLC純化，從而提供期望化合物。
實例1-1：6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
向2mL微波小瓶中添加6-氯-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-2(100mg,0.37mmol)、萘-2-基酸(96mg,0.56mmol)、Na2CO3(118mg,1.17mmol)、水(0.25mL)、DME(1mL)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(30mg,0.037mmol)。將反應容器密封並在微波中於120℃下加熱45min。將粗製混合物用EtOAc稀釋，隨後用水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經由二氧化矽層析純化粗產物，從而產生6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(86mg)。LCMS Rt=1.39min(條件B)；MS(M+1)=361.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.30(s,1H),8.12(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.76-7.84(m,2H),7.67(d,J=9.3Hz,1H),7.37-7.48(m,2H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),4.82(br.m,1H),4.31-4.51 (m,2H),2.07(dd,J=12.9,3.5Hz,2H),1.35(s,6H),1.22(s,6H)。
以下化合物係使用與實例1-1中類似之程序製備：
實例1-22：N-甲基-6-(酞 -6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
將6-溴酞(0.11g,0.50mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(0.16g,0.58mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲 基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(0.14g,0.55mmol)、乙酸鉀(0.15g,1.5mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(0.04g,0.05mmol)存於二噁烷(3mL)中之混合物於80℃下加熱3h。添加碳酸鉀(0.20g,1.5mmol)及水(0.4mL)並將混合物於90℃下攪拌48h。在冷卻後，藉由固相萃取(SiliaBond Carbonate®，MeOH作為洗脫劑)純化反應物。在減壓下蒸發溶劑後，經由反相製備型HPLC使用經3% n-PrOH改質之存於水中之5%至95%乙腈純化所得物質。LCMS：Rt=0.43min[M+H](LCMS方式Q)；377.245；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.74-9.62(m,2H),8.75(s,1H),8.74(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.12(d,J=9.5Hz,1H),7.19(d,J=9.5Hz,1H),5.19(tt,J=12.0,3.5Hz,1H),2.98(s,3H),1.56(dd,J=12.0,3.5Hz,2H),1.45(t,J=12.0Hz,2H),1.27(s,6H),1.10(s,6H)。
以下化合物係使用與實例1-1中類似之程序利用高通量平行溶液相合成技術製備。
以下最終化合物係使用與實例1-1中類似之程序之後若適當如通用方式3-1及3-2中所概述脫除甲氧基保護基製備。
實例4-1：5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-苯酚之合成
步驟1：6-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-1使中間體1-1與(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)酸反應。在SCX純化後獲得淺棕色固體(94%產率)。無需進一步層析。MS(M+1)=449.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.79-7.67(m,2 H)7.43-7.27(m,5 H)7.10(dd,J=11.37,2.27Hz,1 H)6.99(d,J=9.60Hz,1 H)6.88(td,J=8.46,2.27Hz,1 H)5.20(s,2 H)5.10-4.98(m,1 H)2.90(s,3 H)1.51(dd,J=12.13,3.54Hz,2 H)1.41(t,J=12.13Hz,2 H)1.24(s,6 H)1.11(s,1 H)1.08(s,6 H)。
步驟2：5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-苯酚
遵循通用方式4-1，於RT下向6-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(198mg,0.441mmol)存於MeOH(2mL)/EtOAc(2mL)中之溶液中添加Pd/C(10% wt,47.0mg,0.044mmol)。將反應混合物抽空並填充H2(2×)，隨後在H2氣氛下攪拌4h並經由矽藻土使用MeOH過濾。在真空中濃縮濾液，從而得到黃色油狀物，將其重新溶解於DCM中並在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀標題化合物(129mg，82%產率)LCMS Rt=0.49min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=359.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 14.10(br.s,1H),8.11(d,J=9.60Hz,1H),7.83-7.92(m,1H),7.32(d,J=10.11Hz,1H),6.67-6.77(m,2H),4.83-4.98(m,1H),2.95(s,3H),1.54(dd,J=12.13,3.54Hz,2H),1.43(t,J=12.13Hz,2H),1.25(s,6H), 1.09(s,6H)。
實例5-1：3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苄腈之合成
步驟1：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苄腈
向含有6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(1.1g,2.88mmol)、Pd2(dba)3(0.26g,0.29mmol)、dppf(0.32g,0.58mmol)、鋅粉(75mg,1.15mmol)及氰化鋅(1.0g,8.63mmol)之燒瓶中添加DMA(8.99mL)。將反應物於150℃下攪拌18h。將粗製反應混合物冷卻至RT，隨後用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。將濾液用1M NaOH(4×)、水(6×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析純化粗產物，從而產生3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈(1.1g)。LCMS Rt=1.02min(條件B)；MS(M+1)=380.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=9.6Hz,1H),7.38(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.21(d,J=1.5Hz,1H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),5.12-5.28(m,1H),3.90(s,3H),3.00(s,3H),1.71(dd,J=12.5,3.4Hz,2H),1.42-1.51(m,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步驟2：3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苄腈
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-3使用LiI及可力丁，製備3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈。 LCMS Rt=0.52min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=366.2。NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27(d,J=9.85Hz,1H),8.08(d,J=8.08Hz,1H),7.28-7.46(m,3 H),4.99(br.s,1H),2.97(s,3H),1.37-1.60(m,4H),1.25(s,6H),1.08(s,6H)。
實例6-1：1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
步驟1：6-(6-(烯丙基氧基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺：
向6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(208mg,0.53mmol)存於DMF(5.3mL)中之溶液中添加60% wt NaH(47mg,1.17mmol)，之後添加烯丙基碘(54μL,0.59mmol)。將反應物於RT下攪拌10min。將粗製反應混合物用EtOAc稀釋。將有機層用水(5×)及鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗產物，從而產生6-(6-(烯丙基氧基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(85mg)。LCMS Rt=1.46min(條件B)；MS(M+1)=431.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.79(d,J=9.9Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),6.09-6.23(m,1H),5.51(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.36(dd,J=10.5,1.4Hz,1H),5.16-5.31(m,1H),4.66-4.74(m,2H),3.03(s,3H),1.76(dd,J=12.5,3.4Hz,2H),1.45-1.53(m,2H),1.41(s,6H),1.24(s,6H)。
步驟2：1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘2-酚
將含有6-(6-(烯丙基氧基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(40mg,0.09mmol)之燒瓶放置於220℃下之預加熱油浴中10min。10min後，使燒瓶冷卻至RT。經由HPLC(XBridge C8,H2O(0.1% NH4OH水溶液作為改質劑/CH3CN)純化粗產物，從而產生1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(25mg)。LCMS Rt=1.20min(條件B)；MS(M+1)=431.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.21(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.71-7.86(m,2H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),6.03-6.21(m,1H),5.18-5.39(m,1H),5.15(dd,J=6.9,1.6Hz,1H),5.11(dd,J=13.9,1.8Hz,1H),3.88(d,J=5.6Hz,2H),3.03(s,3H),1.76(dd,J=12.4,3.3Hz,2H),1.43-1.57(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
實例7-1：6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
步驟1：3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯嗒
向存於DME(100mL)及水(25mL)中之3,6-二氯嗒(4.18g,28.1mmol)及Na2CO3(8.93g,84mmol)中添加苯并[b]噻吩-2-基酸(5g,28.1mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.69g,0.84mmol)。將反應物在真空下抽空並用N2吹掃3×。將反應物於85℃下加熱18h並冷卻至RT。經由矽藻土過濾粗產物並用EtOAc、之後CH2Cl2沖洗。在真空下濃縮粗 濾液並在CH2Cl2及水中稀釋。分離有機層，並將剩餘乳液用1M HCl酸化並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物。部分濃縮產物以提供沈澱，對其進行過濾，從而產生淺黃色固體狀3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯嗒(2.36g)。自CH3CN重結晶濾液，從而產生3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯嗒(0.46g)。LCMS Rt=1.57分鐘(條件B)；(M+1)=247.1。
步驟2：6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向2mL微波小瓶中之3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯嗒(100mg,0.41mmol)存於正丁醇(2mL)中之懸浮液中添加1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-胺(276mg,1.62mmol)及DIPEA(0.14mL,0.81mmol)。密封反應容器並於180℃經由微波輻射加熱180min。將粗製反應混合物稀釋於EtOAc中。將有機層用水(5×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經由HPLC純化粗產物，從而產生25mg 6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺。LCMS Rt=0.54min(LCMS方式Q)；(M+1)=381.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73-7.82(m,1 H),7.64-7.73(m,1 H),7.54(d,J=9.1Hz,1 H),7.53(s,1H),7.21-7.34(m,2 H),6.56(d,J=9.3Hz,1 H),4.55(d,J=7.8Hz,1 H),4.14-4.32(m,1 H),2.20(s,3 H),1.93(dd,J=12.4,3.8Hz,2 H),1.30(表觀t,J=12.1Hz,2 H),1.07(s,6 H),1.10(s,6 H)。
實例8-1：N-烯丙基-3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯甲醯胺之合成
步驟1：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯甲酸
向微波小瓶中添加6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，100mg，0.35mmol)、4-二羥硼基-3-甲氧基苯甲酸(76mg,0.39mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(29mg,0.035mmol)、Na2CO3(112mg,1.06mmol)、DMF(2mL)及水(0.5mL)。密封微波小瓶並在微波中於120℃下加熱45min。將粗製反應混合物冷卻並稀釋於水及醚中。用醚萃取水層。將所得乳液稀釋於水及1M NaOH中。將水層用1M HCl緩慢酸化並用醚再次萃取。在減壓下濃縮有機層，且將所得沈澱懸浮於10mL MeOH中並過濾。濃縮濾液且未經進一步純化即使用。LCMS Rt=0.63min(條件B)；MS(M+1)=399.0
步驟2：N-烯丙基-3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯甲醯胺之合成
向粗製3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲酸(0.354mmol)存於DMF(4mL)及CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加TEA(0.40mL,2.83mmol)、烯丙基胺(0.053mL,0.71mmol)及HATU(202mg,0.53mmol)。將粗製反應物在RT下靜置過夜。將粗製混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用CH2Cl2稀釋。將有機層用水(6×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經由HPLC純化粗產物，從而產生N-烯丙基-3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲醯胺(8.2mg)。LCMS Rt=1.08min(條件B)；MS(M+1)=438.1
步驟3：遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-2使用三溴化硼，製備N-烯丙基-3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲醯胺。NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.14(d,J=10.10Hz,1H),7.85(d,J=8.08Hz,1H),7.42(d,J=1.77Hz,1H), 7.39(dd,J=8.21Hz,1.89Hz,1H),7.31(d,J=9.85Hz,1 H),5.95(ddt,J=17.18Hz,10.36Hz,5.43Hz,5.43Hz,1H),5.25(dq,J=17.18Hz,1.60Hz,1H),5.15(dq,J=10.33Hz,1.44Hz,1H),5.11(br.s,1H),4.00(dt,J=5.49Hz,1.55Hz,2H),3.02(s,3H),1.65-1.74(m,2H),1.52-1.63(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
實例9-1：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
步驟1：6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
在如通用方式1-2中所述之標準Suzuki偶合方式下使中間體2-1之步驟3之1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑與中間體1-1偶合，從而提供6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺。
步驟2：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
如通用方式3-1中所述，向含有存於NMP(5mL)中之6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(520mg,1.24mmol)及K2CO3(171mg,1.24mmol)的微波小瓶中添加苯硫酚(0.127mL,1.24mmol)。將微波小瓶抽空並填充N2(2×)。將反應混合物在微波中於190℃下加熱30min。將反應混合物經由矽藻土(預填充過濾漏斗)過濾，用MeOH洗滌。使用1M HCl水溶液將濾液酸化至pH 3且隨後吸附至甲醇條件化SCX(10g)管柱上。將管柱用 甲醇洗滌若干次，隨後用存於甲醇溶液中之2N氨洗脫。收集並在真空中濃縮產物，從而得到粗產物，藉由製備型HPLC在鹼性條件下對其進行純化，從而提供2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(198mg,MS：407.25[M+H+],LC/MS Rt=0.53min(LCMS方式Q)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.86(d,J=2.02Hz,1H),7.71(d,J=10.11Hz,1H),7.63(d,J=1.52Hz,1H),7.54(d,J=8.59Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),6.91(d,J=9.60Hz,1H)6.31-6.41(m,1H),4.76-4.95(m,1H),2.89-3.01(m,3H),1.62(dd,J=12.13,3.54Hz,2H),1.34(br.s,2H),1.27(s,6H),1.10(s,6H)。
實例10-1：5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-苯酚之合成
步驟1：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶4-基)胺基)嗒 -3-基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺
向3-甲氧基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲酸(620mg,1.56mmol)存於DMF(10mL)及CH2Cl2(10mL)中之粗溶液中添加炔丙基胺(129mg,2.33mmol)、DIPEA(0.82mL,4.67mmol)及HATU(887mg,2.33mmol)。將反應物於RT下攪拌過夜，隨後用水及EtOAc稀釋。分離各層並濃縮水層並將其部分溶解於MeOH中。過濾所得白色沈澱，並濃縮MeOH濾液。將濾液溶解於MeOH中並過濾所得沈澱。濃縮濾液並經由HPLC(C18 sunfire管柱，20% CH3CN/H2O至100% CH3CN，0.1% NH4OH水溶液作為改質劑)純化，從而產生3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基) 嗒-3-基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(190mg)。LCMS Rt=0.86min(條件B)；MS(M+1)=436.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.82(d,J=9.6Hz,1 H),7.73(d,J=8.1Hz,1 H),7.58(d,J=1.5Hz,1 H),7.52(dd,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.10(d,J=9.6Hz,1 H),5.15-5.27(m,1H),4.18(d,J=2.3Hz,2 H),3.93(s,3 H),2.99(s,3 H),2.63(t,J=2.5Hz,1 H),1.67(dd,J=12.5,3.4Hz,2 H),1.54(t,J=12.5Hz,2 H),1.33(s,6 H),1.20(s,6 H)。
步驟2：6-(2-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(190mg,0.44mmol)存於二噁烷(8mL)中之溶液中添加60% wt NaH(52mg,1.31mmol)。將反應物回流5h，隨後冷卻至RT並稀釋於EtOAc及水中。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗物質，從而產生6-(2-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(106mg)。LCMS Rt=0.97min(條件B)；MS(M+1)=436.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),5.20-5.39(m,1H),3.96(s,3H),2.99(s,3H),2.43(s,3H),1.74(dd,J=12.4,3.3Hz,2H),1.47-1.59(m,2H),1.43(s,6H),1.31(s,6H)。
步驟3. 5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-苯酚
向6-(2-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(106mg,0.24mmol)存於2,4,6可力丁(8mL，經MgSO4乾燥並過濾)中之溶液中添加無水LiI(292mg,2.18 mmol)。將反應物攪拌於170℃下攪拌4h，隨後冷卻並用少量MeOH及EtOAc(150mL)及H2O(30mL)稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗產物，從而提供2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(49mg)。LCMS Rt=0.55min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=422.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.12(d,J=9.9Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=6.1,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(d,J=10.1Hz,1H),6.92(d,J=1.0Hz,1H),5.03-5.14(m,1H),3.01(s,3H),2.43(d,J=1.2Hz,3H),1.68(dd,J=12.6,3.5Hz,2H),1.56(t,J=12.3Hz,2H),1.37(s,6H),1.21(s,6H)。
實例11-1：5-(4-羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1. (1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
將4-(羥基甲基)吡唑(500mg,5.10mmol)、水楊醛肟(140mg,1.019mmol)、碳酸銫(4.98g,15.29mmol)、氧化亞銅(58.2mg,0.306mmol)、碘溴苯甲醚(1.59g,5.10mmol)及N,N-二甲基-甲醯胺(10mL)之混合物組合於配備有N2入口及磁性攪拌棒之微波小瓶中。在氮氣氛下於90℃下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物冷卻至RT，隨後經由矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(存於庚烷中之10%至60% EtOAc)純化粗物質，從而產生(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(800mg,MS：285.3[M+H+])。
步驟2. (1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯 基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
向微波小瓶中添加(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(400mg,1.41mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(538mg,2.12mmol)、乙酸鉀(415mg,4.24mmol)、PdCl2(dppf)(103mg,0.14mmol)及dppf(78mg,0.14mmol)，之後添加1,4-二噁烷(6mL)。將反應混合物用N2吹掃並在N2氣氛下於90℃下攪拌過夜。經由可棄式過濾漏斗過濾反應混合物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(存於庚烷中之10%至60% EtOAc)純化，從而得到(1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(300mg,MS：331.2[M+H+].)。
步驟3. (1-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
向微波小瓶中添加(1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(87mg,0.26mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(74.5mg,0.26mmol)、磷酸鉀(168mg,0.79mmol)、Pd2(dba)3(12.06mg,0.01mmol)及SPhos(10.82mg,0.03mmol)，之後添加1,4-二噁烷(5mL)/H2O(1mL)。將小瓶用N2吹掃10min並將反應混合物於100℃下在微波中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到(1-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(100mg,MS：451.4[M+H+].)。
步驟4 5-(4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-1，得到淺黃色粉末狀標題化合物(30mg)。MS：437.2[M+H+],LCMS Rt=0.48min(LCMS 方式Q)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.88(s,1H),7.73(d,J=10.11Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J=8.08Hz,1 H),7.20-7.27(m,2H),6.93(d,J=10.11Hz,1H),4.86(t,J=12.13Hz,1H),4.61(s,2H),2.91-2.98(m,3H),1.62(dd,J=12.38,3.28Hz,2H),1.32-1.37(m,2H),1.28(s,6H),1.11(s,6H)。
實例12-1：5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1. 1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑
將2-(2-吡啶基)苯并咪唑(287mg,1.469mmol)、碳酸銫(5.98g,18.36mmol)、碘化銅(I)(280mg,1.469mmol)及DMF(5mL)之混合物組合於配備有N2入口及磁性攪拌棒之微波小瓶中。將漿液於60℃下加熱1h，之後添加咪唑(500mg,7.34mmol)及1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(2.3g,7.34mmol)。將反應混合物於90℃下加熱2天。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(存於庚烷中之10%至40% EtOAc)純化粗物質，從而產生1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(1.25g,MS：255.2[M+H+])
步驟2. (4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基) 酸
於-78℃下經15min向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑存於THF(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加存於己烷中之2.5M正丁基鋰(0.348ml,0.869mmol)。在添加完成後，將反應溶液於-78℃下攪拌15min，並添加硼酸三甲基酯(0.353mL,3.16mmol)。將反應物升溫至RT並繼續攪拌過夜。將反應物用1M HCl水溶液驟冷至pH 2，用水稀釋並用 DCM(3×)萃取。產物保留於水溶液中，在真空中對其進行濃縮，從而產生粗製(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)酸(120mg,MS：219.2[M+H+])。
步驟3. 6-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)酸(120mg,0.55mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(156mg,0.55mmol)、磷酸鉀(351mg,1.65mmol)、Pd2(dba)3(25.2mg,0.028mmol)及SPhos(22.6mg,0.05mmol)，之後添加1,4-二噁烷(2mL)/H2O(0.5mL)。將小瓶用N2吹掃10分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱40min。將反應混合物在真空中濃縮並藉由1M HCl水溶液調節至pH 3，隨後裝載於SCX管柱上。將管柱用甲醇洗滌並用存於甲醇中之2N NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到6-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(90mg,MS：421.4[M+H+])。
步驟4：5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，得到淺黃色粉末狀5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基-)嗒-3-基)苯酚(8mg,MS：407.2[M+H+],LCMS Rt=0.40min(LCMS方式Q)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.82(br.s,1H),7.70(d,J=10.11Hz,1H),7.55(d,J=8.59Hz,1H),7.23(br.s,1H),7.12(br.s,1H),7.02(d,J=2.02Hz,1H),6.92(d,J=10.11Hz,1H),6.85(dd,J=8.59,2.02Hz,1H),4.86-4.92(m,1H),2.94(s,3H),1.62(dd,J=12.63,3.54Hz,2H),1.36(br.s,2H),1.28(s,6H),1.11(s,6H)。
實例13-1：5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡 啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-胺
將吡唑-4-胺二鹽酸鹽(0.75g,4.79mmol)、水楊醛肟(0.131g,0.96mmol)、碳酸銫(4.69g,14.38mmol)、氧化亞銅(0.06g,0.29mmol)、1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.5g,4.79mmol)及N,N-二甲基-甲醯胺(5mL)之混合物組合於配備有N2入口及磁性攪拌棒之微波小瓶中。在氮氣氛下於90℃下將反應混合物攪拌過夜。將所得溶液冷卻至RT，隨後經由矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(存於庚烷中之10%至60% EtOAc)純化粗物質，從而產生1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-胺(250mg,MS：270.2[M+H+])。
步驟2：1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑-4-胺
向微波小瓶中添加1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-胺(250mg,0.93mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(355mg,1.39mmol)、乙酸鉀(543mg,5.59mmol)、PdCl2(dppf)(68.20mg,0.09mmol)及dppf(51.70mg,0.09mmol)，之後添加1,4-二噁烷(2mL)。將反應混合物用N2吹掃並在N2保護下於90℃下攪拌過夜。經由可棄式過濾漏斗過濾反應混合物，在真空中濃縮並藉由管柱層析(存於庚烷中之10%至60% EtOAc)純化，從而得到1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-胺(160mg,MS：316.2[M+H+])。
步驟3：6-(4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-胺(92mg,0.29mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(75mg,0.27mmol)、磷酸鉀(169mg,0.78mmol)、Pd2(dba)3(12.14mg,0.01mmol)及SPhos(10.89mg,0.03mmol)，之後添加1,4-二噁烷(1mL)/H2O(0.2mL)。將小瓶用N2吹掃10分鐘並將反應混合物於100℃下在微波反應器中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3，隨後裝載於SCX管柱上。將管柱用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到6-(4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(100mg,MS：436.4[M+H+].)。
步驟4：5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
如通用方式3-1中所述，向含有6-(4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(100mg,0.23mmol)及K2CO3(31.7mg,0.23mmol)及NMP(2mL)之微波小瓶中添加苯硫酚(0.02mL,0.23mmol)。將微波小瓶抽空並填充N2(2×)。將反應混合物在微波反應器中於190℃下加熱20min，隨後經由矽藻土(預填充過濾漏斗)利用甲醇過濾。使用1M HCl水溶液將濾液酸化至pH 3且隨後吸附至甲醇條件化SCX管柱上。將管柱用甲醇洗滌若干次，隨後用存於甲醇溶液中之2N氨洗脫。收集洗脫劑，在真空中濃縮，隨後藉由製備型HPLC在鹼性條件下純化，從而產生5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(50mg,MS：422.26[M+H+]；LCMS Rt=0.43min(LCMS方式Q)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68(d,J=10.11Hz,1H),7.49(d,J=8.59Hz,1H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.18(dd,J=8.59, 2.53Hz,1H),7.12(d,J=2.02Hz,1H),6.89(d,J=9.60Hz,1H),4.77-4.93(m,1H),2.92(s,3H),1.61(dd,J=12.38,3.28Hz,2H),1.33(t,J=12.38Hz,2H),1.27(s,6H),1.10(s,6H)。
實例14-1：5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
向25mL微波小瓶中添加4-溴-3-甲氧基苯酚(1.0g,4.93mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(1.88g,7.39mmol)、乙酸鉀(2.41g,24.63mmol)、PdCl2(dppf)(0.36g,0.49mmol)、dppf(0.27g,0.49mmol)及1,4-二噁烷(10mL)。將反應溶液用氮(3×)吹掃並於90℃下攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物並用EtOAC洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生褐色液體，藉由矽膠層析(10%-50% EtOAc/庚烷)對其進行純化，從而得到3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(700mg,MS：251.4[M+H+].)。
步驟2：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
向微波小瓶中添加3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(500mg,2.0mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(565mg,2.0mmol)、磷酸鉀(1.27g,6.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)及SPhos(82mg,0.2mmol)，之後添加1,4-二噁烷(5mL)/H2O(1mL)。將小瓶用N2吹掃10min並將反應混合物於100℃下在微波反應器中加熱1 小時。在真空中濃縮反應混合物並使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3，隨後裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集並乾燥產物部分，從而得到3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚，其未經進一步純化即使用。
步驟3：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯
於RT下向3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(120mg,0.32mmol)存於DCM(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.113mL,0.810mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(116mg,0.32mmol)。將反應混合物升溫至RT並攪拌2h。將反應物用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，使用1M HCl水溶液將其調節至pH 3並裝載於SCX管柱上。將粗產物用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集並乾燥產物部分，從而得到三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(140mg,MS：503.4[M+H+].)。
步驟4：6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(60mg,0.12mmol)、1H-吡唑-4-酸(25.5mg,0.13mmol)、磷酸鉀(76mg,0.36mmol)、Pd2(dba)3(6mg,5.9umol)及SPhos(5mg,0.012mmol)，之後添加1,4-二噁烷(1mL)/H2O(0.2mL)。將小瓶用N2吹掃10分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物並使用1M HCl水溶液將粗產物調節至pH 3，隨後裝載於SCX管柱上。將粗產物 用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集並乾燥產物部分，從而得到6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(MS：421.4[M+H+].)。
步驟5：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，得到淺黃色粉末狀2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(8mg,MS：407.2[M+H+]；LCMS Rt=0.48min(LCMS方式Q)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.83(s,2H),7.75(d,J=10.11Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.01(d,J=8.08Hz,1H),6.93(d,J=10.11Hz,1H),4.85(t,J=12.38Hz,1H),2.94(s,3H),1.63(dd,J=12.13,3.03Hz,2H),1.36(t,J=12.38Hz,2H),1.29(s,6H),1.13(s,6H)。
實例15-1：5-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-苯酚之合成
步驟1：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-硝基-1H-吡唑
將1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(3.99g,12.75mmol)、3-硝基-1H-吡唑(1.730g,15.30mmol)、水楊醛肟(0.350g,2.55mmol)、Cu2O(0.146g,1.020mmol)及CS2CO3(6.23g,19.13mmol)存於DMF(13mL)中之混合物用N2脫氣並於95℃下加熱過夜。在冷卻至RT後，經由矽藻土過濾混合物並用EtOAc沖洗。用水及鹽水洗滌濾液。將有機溶液經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於5% MeOH/DCM中，並 過濾沈澱，用5% MeOH/DCM沖洗並乾燥，從而產生2.3g白色固體狀1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-硝基-1H-吡唑。藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷=10：90至50：50)純化上述處理之濾液，從而產生額外760mg淺黃色固體狀1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-硝基-1H-吡唑。
步驟2：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
於0℃下向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-硝基-1H-吡唑(2.3g,7.72mmol)存於DCM(24mL)及乙酸(6.18mL,108mmol)中之混合物中添加鋅粉(2.52g,38.6mmol)。將反應混合物於0℃至RT下攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗並在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(EtOAc/庚烷=10：90至50：50)純化殘餘物，從而產生白色發泡體，將其溶解於6mL甲苯中，濃縮並乾燥，從而產生1.9g白色粉末狀1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺。
步驟3. 1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑-3-胺
將1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(1g,3.73mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(1.989g,7.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.273g,0.373mmol)、dppf(0.207g,0.373mmol)及乙酸鉀(2.56g,26.1mmol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之脫氣反應混合物於88℃下加熱過夜。在冷卻至RT後，將混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濃縮濾液並藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷=10：90至50：50，隨後50：50至60：40)純化殘餘物，從而產生930mg白色固體狀1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-胺。
步驟4. 6-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
將1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-胺(474mg,1.505mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫 吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(370mg,1.308mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(76mg,0.065mmol)及1M NaHCO3(330mg,3.92mmol)存於1,4-二噁烷(7mL)及水(2.3mL)中之脫氣反應混合物於100℃下加熱14h。在冷卻至RT後，將混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，並濃縮濾液。將殘餘物懸浮於MeOH中，使用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3並裝載於10g SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌，隨後用存於MeOH中之2N NH3洗脫。濃縮所收集部分，從而產生淺褐色油狀物，用醚對其進行處理並濃縮，從而產生570mg淺褐色固體狀6-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺。
步驟5. 5-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
將6-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(135mg,0.310mmol)、K2CO3(42.8mg,0.310mmol)及苯硫酚(0.032mL,0.310mmol)存於NMP(2mL)中之脫氣混合物於190℃下在微波輻射下加熱20min。在添加另一0.05mmol苯硫酚及K2CO3後，將混合物於190℃下在微波輻射下再加熱10min。將混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3，隨後裝載於5g SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2N NH3洗脫。濃縮所收集部分並將其溶解於MeOH與DMSO之混合物，隨後藉由製備型HPLC純化，從而產生95mg深黃色固體狀5-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚。LCMS Rt=0.47min(LCMS方式Q),MS(M+1)=422.3,HRMS：422.2672[M+H+]。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.08(d,J=10.10Hz,1H),7.98(d,J=3.03Hz,1H),7.80(d,J=9.09Hz,1H),7.31(d,J=10.10Hz, 1H),7.15-7.22(m,2H),5.91(d,J=2.53Hz,1H),5.06(m,1H),3.01(s,3H),1.70(m,2H),1.51-1.65(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
以下最終化合物係使用與實例9-1至15-1中類似之程序及如通用方式部分中所概述之通用方式製備。
實例17-1：2-(6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
步驟1. 4-((6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基苯基)嗒 -3-基)氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於0℃下向存於THF(3mL)中之4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.17g,0.82mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，0.82mL，0.82mmol)並將混合物於0℃下攪拌10min。於0℃下向反應物中添加3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 中間體2-1(0.13g,0.45mmol)並將混合物於RT下攪拌1h。在減壓下蒸發後，藉由二氧化矽層析(存於庚烷中之70%至100% EtOAc)純化粗物質，從而產生無色固體狀4-((6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.18g,89%)。
步驟2：3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒
於0℃下向存於DCM(3mL)中之4-((6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.18g,0.40mmol)中添加三氟乙酸(1mL)。將反應物於RT下攪拌1h。向NaOH水溶液(1M)中添加反應混合物並用氯仿/丙-2-醇(3：1)萃取水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而得到無色固體狀3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒(0.14g,100%)。
步驟3：2-(6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1利用苯硫酚，於190℃下將3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒(70mg,0.20mmol)用存於NMP(1.3mL)中之苯硫酚(27mg,0.24mmol)及K2CO3(25mg,0.18mmol)處理15min。HPLC純化(0.1%三氟乙酸作為改質劑)，從而得到黃色固體狀2-(6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(12mg,18%)。LCMS Rt=0.50min(LCMS方式Q)；[M+H]：338.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.01(bs,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.46(bs,2H),8.45(d,J=9.5Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,2.5Hz,2H),7.44(d,J=9.5Hz,1H),6.51-6.62(m,1H),5.51(tt,J=7.5,3.5Hz,1H),3.33(br.s,2H),3.20(br.s,2H),2.18-2.31(m,2H),2.01(ddt,J=13.5,8.5,4.0Hz,2H)。
實例17-2：2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
步驟1：3-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒
於0℃下向存於THF(3mL)中之2,6-二甲基六氫吡啶-4-醇(0.09g,0.66mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，0.72mL，0.72mmol)並將混合物於0℃下攪拌10min。於0℃下向反應物中添加3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 中間體2-1(0.15g,0.51mmol) 並將混合物於RT下攪拌1h。添加水並用氯仿/丙-2-醇(3：1)萃取水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(矽膠經Et3N飽和，存於DCM中之1%至15% MeOH)純化粗物質，從而產生無色固體狀3-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒(59mg,31%)。將3-(((2R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒及3-(((2S,6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒(91mg,47%)之外消旋混合物分離為無色固體(下文實例17-3、17-4之中間體)。
步驟2：2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
遵循去保護之通用方式3-1利用苯硫酚，於190℃下將3-(((2S,4r,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒(55mg,0.15mmol)用存於NMP(1.5mL)中之苯硫酚(0.11M，存於NMP中，1.5mL，0.17mmol)及K2CO3(18mg,0.13mmol)處理15min。在HPLC純化(0.1%三氟乙酸作為改質劑)後，藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(2g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)將含有產物之部分游離鹼化。在減壓下蒸發，從而得到黃色固體狀2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(9mg,17%)。LCMS Rt=0.50min(LCMS方式Q)；[M+H]：366.191；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(bs,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.45(d,J=9.5Hz,1H),8.12(bs,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.43(d,J=9.5Hz,1H),6.56(dd,J=2.5,2.0Hz,1H),5-38-5.60(m,1H),3.47(bs,2H),2.45(bs,2H),1.59(q,J=12.0Hz,2H),1.32(d,J=6.5Hz, 6H)。
實例17-3及17-4：2-(6-((-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚，對映異構體1及對映異構體2之合成
遵循通用方式3-1使分離自實例17-2之步驟1之外消旋混合物去保護。於190℃下將外消旋體(91mg,0.24mmol)用存於NMP(1.6mL)中之苯硫酚(30mg,0.27mmol)及K2CO3(30mg,0.22mmol)處理15min。在製備型HPLC純化(0.1%三氟乙酸作為改質劑)後，藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(2g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使期望部分游離鹼化。經由正相製備型HPLC(AD-H4.6×250mm管柱，存於庚烷中之40% EtOH(二乙胺作為改質劑))分離對映異構體1及對映異構體2。得到兩種固體(5mg(6%)及3mg(3%))。LCMS Rt=0.50min(LCMS方式Q)；[M+H]：366.21；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.16(bs,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.40(d,J=9.5Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=2.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.35(d,J=9.5Hz,1H),6.54(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),5.52(td,J=10.0,5.0Hz,1H),3.29-3.45(m,1H),3.07(dqd,J=9.5,6.5,3.0Hz,1H),2.09-2.22(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.67(ddd,J=12.0,10.0,5.0Hz,1H),1.20-1.28(m,1H),1.18(d,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H)。
實例17-5：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒 -3-基)苯酚 之合成
步驟1. 3-((6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 -3-基)氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
於0℃下向存於THF(3.3mL)中之3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.18g,0.98mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，0.98mL，0.98mmol)並將混合物於50℃下攪拌10min。於0℃下向反應物中添加3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 中間體2-1(0.12g,0.40mmol)並將混合物於RT下攪拌2h。添加水(0.1mL)並在減壓下濃縮溶劑，從而得到(0.18g,100%)褐色固體。
步驟2：3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒
於0℃下向存於DCM(3mL)中之3-((6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.18g,0.40mmol)中添加三氟乙酸(1mL)。將反應物於RT下攪拌2天。向NaOH水溶液(1M)中添加反應混合物並用氯仿/丙-2-醇(3：1)萃取水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而得到褐色固體狀3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒(0.14g,100%)。
步驟3：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒 -3-基)苯酚
遵循苯酚去保護之通用方式3-1利用苯硫酚，於190℃下將3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒(91mg,0.24mmol)用存於NMP(1.6mL)中之苯硫酚(30mg,0.27mmol)及K2CO3 (30mg,0.22mmol)處理15min。在HPLC純化(0.1%三氟乙酸作為改質劑)後，藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(2g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)將含有產物之部分游離鹼化。在減壓下濃縮溶劑並得到淺褐色固體(83mg,68%)。LCMS Rt=0.48min(LCMS方式Q)；[M+H]：324.1457；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.62(bs,1H),7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.97(d,J=9.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),7.12(d,J=9.5Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),5.74(ddt,J=7.0,5.0,2.5Hz,1H),3.24-3.31(m,2H),3.17-3.24(m,1H),3.02(ddd,J=11.0,8.5,5.5Hz,1H),2.20-2.33(m,1H),2.02-2.11(m,1H)。
實例17-6及17-7：2-(6-(((2S,4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚，對映異構體1及對映異構體2之合成
向存於THF(3mL)中之順式-2-甲基六氫吡啶-4-醇(0.10g,0.68mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，1.4mL，1.4mmol)並將混合物於50℃下攪拌10min。於0℃下向反應物中添加2-(6-氯嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚中間體2-2(0.08g,0.28mmol)並將混合物於RT下攪拌2天。添加三氟乙酸(0.3mL)並在減壓下蒸發溶劑。經由製備型HPLC(存於水中之5%至95%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化粗物質。經由製備型SFC分離對映異構體1及對映異構體2。得到兩種固體(10mg(10%)及(15mg(16%))。
實例17-6，對映異構體1 LCMS Rt=0.48min(LCMS方式Q)； [M+H]：352.1；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(d,J=9.5Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.26(d,J=9.5Hz,1H),6.50-6.56(m,1H),5.31(tt,J=11.0,4.5Hz,1H),3.20(ddd,J=13.0,4.5,2.5Hz,1H),2.90-2.97(m,1H),2.84(td,J=13.0,2.5Hz,2H),2.31(dddq,J=17.0,12.0,4.5,2.5zHz,2H),1.63(tdd,J=13.0,11.0,4.5Hz,1H),1.32-1.38(m,1H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)
實例17-7，對映異構體2 LCMS Rt=0.48min(LCMS方式Q)；[M+H]：352.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.2(bs,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.40(d,J=9.5Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.37(d,J=9.5Hz,1H),6.51-6.59(m,1H),5.24(tt,J=11.0,4.5Hz,1H),3.06(ddd,J=12.0,4.5,2.5Hz,1H),2.70-2.81(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.09-2.23(m,2H),1.47(qd,J=12.0,4.5Hz,1H),1.13-1.21(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,3H)。
實例17-8及17-9：(5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基甲氧基)嗒 -3-基)苯酚，對映異構體1及對映異構體2之合成
向存於THF(1.4mL)中之吡咯啶-3-基甲醇(0.06g,0.64mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，0.7mL，0.7mmol)並將混合物於50℃下攪拌10min。於0℃下向反應物中添加2-(6-氯嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚中間體2-2(0.05g,0.18mmol)並將混合物於RT下 攪拌1h。在減壓下蒸發溶劑。經由反相製備型HPLC(存於水中之5%至95%乙腈，5mM NH4OH作為改質劑)純化粗物質。經由製備型SFC分離對映異構體1及對映異構體2。得到兩種固體(11mg(17%)及12mg(20%)。
實例17-8，對映異構體1 LCMS Rt=0.48min(LCMS方式Q)；[M+H]：338.161；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.31(d,J=9.5Hz,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.34(d,J=9.5Hz,1H),6.51-6.56(m,1H),4.55-4.66(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.21-3.28(m,1H),3.10-3.19(m,1H),3.04(dd,J=11.5,7.0Hz,1H),2.86(hept,J=7.0Hz,1H),2.20(dtd,J=13.5,8.1,5.5Hz,1H),1.84(dq,J=13.5,7.5Hz,1H)。
實例17-9，對映異構體2 LCMS Rt=0.47min(LCMS方式Q)；[M+H]：338.161；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.0(bs,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.44(d,J=9.5Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.45(d,J=9.5Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),4.42-4.60(m,2H),3.36(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),3.22-3.32(m,1H),3.16(m,1H),3.07(dd,J=11.5,7.0Hz,1H),2.84(pentet,J=7.5Hz,1H),2.14(dtd,J=13.0,7.5,5.5Hz,1H),1.81(dq,J=13.0,7.5Hz,1H)。
若適當，以下最終化合物係使用與實例17-1至17-9中類似之程序及如通用方式部分中所概述之通用方式製備。
實例17-13：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
步驟1：3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒
將4-氯-2-甲氧基苯基酸(1.12g,6.00mmol)、中間體1-3(1.94g,7.20mmol)、SiliaCat® DPP-Pd(1.15g,0.30mmol)及碳酸鉀存於乙醇/水(10：1,33mL)中之混合物回流加熱5h。蒸發溶劑並將所得褐色殘餘物分配在DCM與8% K2CO3水溶液之間。在分離後，用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。藉由急驟層析(30uM胺，-(CH2)3NH2，功能化矽膠，存於庚烷中之30%至100% Et2O)純化粗物質，從而產生期望產物(75%)與中間體1-3(25%)之混合物(1.76g)。[M+H]：376.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),5.68(tt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.85(s,3H),1.99-2.11(m,2H),1.20-1.30(m,8H),1.10(s,6H)。
步驟2：3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒
向含有3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(0.36g,0.96mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)-1H-吡唑(0.47g,2.4mmol)及K2CO3(0.53g,3.8mmol)存於乙醇/水(10：1,6.6mL)中之混合物的微波小瓶中添加SiliaCat® DPP-Pd(0.37g,0.10mmol)。密封反應混合物，隨後在微波反應器中於160℃下加熱1h。在冷卻後，藉由固相萃取(5g SiliaBond Carbonate®，MeOH作為洗脫劑)純化反應物。在真空中濃縮濾液並藉由急驟層析(矽膠經Et3N飽和，存於DCM中之2%至25% MeOH)純化所得殘餘物，從而產生期望產物(0.08mg,21%)。[M+H]：408.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.01(bs,1H),8.33(bs,1H),8.05(bs,1H),7.94(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=1.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.14(d,J=9.5Hz,1H),5.57-5.74(m,1H),3.90(s,3H),2.00-2.14(m,2H),1.17-1.31(m,8H),1.11(s,6H)。
步驟3：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚. 鹽酸鹽
遵循苯酚去保護之通用方式3-1利用苯硫酚，於190℃下將3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(0.58mg,1.41mmol)用存於NMP(9mL)中之苯硫酚(0.15mg,1.36mmol)及K2CO3(0.23mg,1.64mmol)處理15min。在純化(0.1%三氟乙酸作為改質劑)後，藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(5g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)將期望部分游離鹼化。在減壓下蒸發溶劑。將所得灰棕色固體溶解於CH3CN/H2O/MeOH(6/1/6mL)中並添加SiliaMetS ® DMT(2.7g,1.4mmol)並將混合物振盪18h。隨後經由小的矽藻土塞過濾混合物並藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(5g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化濾液。在真空中濃縮溶劑並將所得固體懸浮於CH3CN/H2O(4/1mL)中。添加存於1,4-二噁烷(4當量)中之4N HCl並在真空中濃縮溶劑，從而得到黃 色固體(59mg,9%)。LCMS RT=0.51min(LCMS方式Q)；[M+H]：394.2225；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=12.0Hz,1H),8.49(d,J=9.5Hz,1H),8.36(d,J=12.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=9.5Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),5.63-5.87(m,1H),2.34(dd,J=13.0,4.0Hz,2H),1.81(dd,J=13.0,10.5Hz,2H),1.53(s,6H),1.50(s,6H)。
實例18-1：2-(6-六氫吡 -1-基-嗒 -3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚HCl鹽之合成
步驟1(N-芳基化)：4-(6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 -3-基)六氫吡 -1-甲酸第三丁基酯
遵循SNAr之通用方式6-1，將中間體2-1(50mg,0.174mmol)、六氫吡-1-甲酸第三丁基酯(59mg,0.314mmol)、DIPEA(0.06mL,0.349mmol)及正丁醇(0.1mL)組合於4mL反應小瓶中並於120℃下加熱過夜。將反應物冷卻至RT並添加EtOAc。濾出所形成白色固體並用EtOAc洗滌，溶解於DCM中並用H2O洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而得到期望產物。
步驟2：將4-(6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)六氫吡-1-甲酸第三丁基酯(49.2mg,0.11mmol)、K2CO3(15.6mg,0.11mmol)、苯硫酚(17.2uL,0.17mmol)及NMP(0.23mL)組合於2mL微波小瓶中並在微波中於190℃下加熱0.5hr。將反應混合物冷卻至RT並用5%檸檬酸水溶液酸化。添加EtOAc並藉由過濾分離所得產物沈澱。 步驟3：將步驟2之沈澱溶解於存於1,4-二噁烷(2mL)中之4M HCl中並於RT下攪拌0.5hr，隨後濃縮以提供2-(6-(六氫吡-1-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(11.0mg，0.03mmol，30%產率)。LCMS Rt=0.46min,M+1=323.5(LCMS方式Q)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.32(br.s,2H),8.60(d,J=2.3Hz,1H),8.40(d,J=10.0Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.85(m,2H),7.43-7.56(m,2H),6.54-6.63(m,1H),3.86-4.02(m,4H),3.41-3.78(m,2H),2.60-2.83(m,2H)。
以下化合物係使用與實例18-1中類似之程序製備：
實例19-1：5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-嗒 -3-基]-苯酚之合成
步驟1：自中間體2-1及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯使用Suzuki偶合之通用方式1-4製備4-(6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(151mg,0.35mmol，100%產率)。LCMS Rt=1.58min,M+1=434.8(條件B)。
步驟2：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)苯酚係遵循BBr3去保護之通用方式3-2製備。
將4-(6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(50mg,0.12mmol)溶解於DCM(0.6mL)中。將溶液冷卻至-78℃並逐滴添加存於DCM(0.6mL)中之1M BB3。自冰浴移除所得懸浮液並於RT下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，用MeOH稀釋，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(5-7管柱體積)，隨後用存於MeOH中之2N NH3洗脫以提供期望產物5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3- 基)苯酚(9.7mg,0.03mmol，25%產率)。LCMS Rt=0.49min,M+1=320.1(LCMS方式Q)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.52(d,J=9.5Hz,1H),8.19(dd,J=9.0,3.0Hz,2H),7.80(d,J=1.3Hz,1H),7.43-7.61(m,2H),6.89-7.03(m,1H),6.52-6.66(m,1H),3.56-3.73(m,2H),3.02-3.15(m,2H),2.66-2.74(m,2H)。
實例19-2：2-(6-六氫吡啶-4-基-嗒 -3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚之合成
向含有10% Pd/C(27.7mg,0.026mmol)之圓底燒瓶中添加存於MeOH(2.5mL)中之5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-嗒-3-基]-苯酚(實例19-1)(166mg,0.52mmol)。使H2鼓泡通過溶液達5min，隨後在H2下於55psi及RT下攪拌反應物。18hr後，將反應混合物經由矽藻土過濾並用MeOH洗滌。在真空中移除溶劑並將所得油狀物溶解於MeOH中，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(5-7管柱體積)，隨後用存於MeOH中之2N NH3洗脫以提供期望產物2-(6-(六氫吡啶-4-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(19.8mg，0.06mmol，11%產率)。LCMS Rt=0.48min,M+1=322.6(LCMS方式Q)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=9.3Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),7.76-7.92(m,2H),7.47-7.56(m,2H),6.59(dd,J=2.5,1.8Hz,1H),3.24(s,2H),3.07-3.19(m,1H),2.84(td,J=12.2,2.4Hz,2H),2.00(s,2H),1.77-1.92(m,2H)。
以下化合物係使用與實例19-1及19-2中類似之程序製備：
實例20-1：3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)萘-2,7-二酚之合成
步驟1：遵循通用方式1-1之Suzuki交叉偶合之代表性程序，使中間體3-1與中間體1-3反應以提供7-(苄基氧基)-6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2-酚(163mg,0.337mmol)。LCMS Rt=1.12min,M+1=484.3(條件B)。
步驟2：3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚
(33mg，0.084mmol，54.1%產率)係自7-(苄基氧基)-6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2-酚遵循氫解之通用方式4-1製備。LCMS Rt=0.50min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=394.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.40(br.s,1H),9.84(s,1H),8.47(d,J=9.54Hz,1H),8.43(s,1H)7.74(d,J=8.78Hz,1H),7.40(d,J=9.54Hz,1H),7.09(s,1H),6.87-6.95(m,2H),5.62-5.73(m,1H),2.11(d,J=9.29Hz,2H),1.39(br.s,2H).1.25(br.s,6H),1.12(br.s,6H)。
實例20-2：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2,7-二酚之合成
步驟1：遵循通用方式1-1之Suzuki交叉偶合之代表性程序，使中間體3-1與中間體1-1反應以提供7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(1.25g，2.36mmol，89%產率)。LCMS Rt=0.97min,M+1=497.8(條件C)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 7.91(s,1H),7.76(d,J=9.54Hz,2H),7.66(d,J=8.78Hz,2H),7.34-7.40(m,2H),7.31(s,2H),7.18-7.27(m,2H),6.97-7.05(m,2H),6.91(dd,J=8.78,2.26Hz,1H),5.18(m,3H),2.92(s,3H),1.60-1.68(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.32(s,6H),1.18(s,6H)。
步驟2：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基) 萘-2,7-二酚(43mg，0.097mmol，48.2%產率)係自7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚遵循氫解之通用方式4-1製備。LCMS Rt=0.48min,M+1=407.2(LCMS方式Q)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.27(d,J=10.04Hz,1H),8.20(br.s,3H),7.71(d,J=8.78Hz,1H),7.35(d,J=9.79Hz,1H),7.05(s,1H),6.85-6.94(m,2H),5.27(br.s,1H),3.03(s,3H),1.71-1.91(m,4H),1.54(s,6H),1.39(s,6H)。
實例20-3：3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2,7-二酚之合成
步驟1：遵循通用方式1-1之Suzuki交叉偶合之代表性程序，使中間體3-1與中間體1-2反應以提供7-(苄基氧基)-6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(49mg，0.096mmol，52%產率)。LCMS Rt=1.16min(條件C)；MS(M+1)=483.8。
步驟2：3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚(3mg，0.007mmol，38%產率)係自7-(苄基氧基)-6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚遵循氫解之通用方式4-1製備。LCMS Rt=0.47min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=393.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.42(d,J=9.29Hz,1H),8.16(s,1H),7.79(d,J=8.53Hz,1H),7.64(d,J=9.54Hz,1H),7.15(s,1 H),6.96-7.02(m,2H),4.51(t,J=11.92Hz,1H),2.96-3.04(m,1H),2.68(s,1H),2.35(dd,J=13.55,3.01Hz,2H),1.69-1.75(m,2H),1.64(s,6H),1.56(s,6H)。
實例20-4：[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯之合成
步驟1：(3-((7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯
遵循苯酚烷基化之通用方式5-1使用7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-酚(506.5mg,1.54mmol)及3-溴丙基胺基甲酸第三丁基酯(409mg,1.72mmol)且在管柱層析(用3-80% EtOAc/庚烷洗脫)後，獲得米色固體狀(3-((7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(706mg，94%產率)。MS(M-Boc)=388.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.99(s,1H),7.59(d,J=9.60Hz,1H),7.54(d,J=8.08Hz,2H),7.42(t,J=7.58Hz,2H),7.32-7.37(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.00(m,2H),5.26(s,2H),4.68(br.s,1H),4.14(t,J=6.06Hz,2H),3.37(q,J=6.40Hz,2H),2.09-2.01(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟2：(3-((7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用(3-((7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(659mg,1.36mmol)得到米色固體狀(3-((7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(662mg，87%產率)。MS(M- t Bu)=478.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(s,1H),7.65-7.72(m,3H),7.39(t,J=7.33Hz,2H),7.29-7.34(m,1H),7.08(s,1H),7.04(d, J=2.53Hz,1H),6.98(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),5.23(s,2H),4.70(br.s,1H),4.16(t,J=6.06Hz,2H),3.38(q,J=6.57Hz,2H),2.00-2.10(m,2H),1.47(s,9H),1.41(s,12H)。
步驟3：(3-((7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯
遵循Suzuki偶合之通用方式1-1使中間體1-1(242.5mg,0.86mmol)與(3-((7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(662mg,1.18mmol)反應，其中具有以下改質：藉由急驟層析(用存於MeOH/DCM中之1-15% 7N NH3洗脫)純化而非SCX純化粗物質，從而得到黃色油狀物。將油狀物與Et2O一起研磨，隨後在真空中濃縮至乾燥，從而得到淺黃色固體狀(3-((7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(492mg，83%產率)。MS(M+1)=654.8。
步驟4：(3-((7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯
於RT下向(3-((7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(492mg,0.752mmol)之EtOAc(5mL)/MeOH(5mL)溶液中添加Pd/C(10% wt 80mg,0.075mmol)。將反應混合物抽空並填充H2(2×)，隨後於RT下在H2(1atm)下攪拌16h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌，洗滌，隨後在真空中濃縮至乾燥，從而得到淺棕色固體。將固體溶解於DCM中，隨後吸附至二氧化矽結合之胺管柱(Si-NH2管柱10g，Varian商標，Bond Elut NH2)上。隨後用MeOH(150mL)洗滌管柱，隨後在真空中濃縮溶劑，從而得到黃色油狀物。將油狀物溶解於Et2O中，隨後在真空中濃縮，從而得到灰棕色固體狀標題化合物(386 mg，91%產率)。MS(M+1)=564.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.29(br.s,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J=10.10Hz,1H),7.76(d,J=9.09Hz,1H),7.34(d,J=10.11Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J=2.53Hz,1H),6.94(dd,J=9.09,2.53Hz,1H),4.89-5.06(m,1H),4.56(s,1H),4.09(t,J=6.32Hz,2H),3.09-3.16(m,2H),2.98(s,3H),1.80-1.95(m,2H),1.50-1.61(m,2H),1.44(t,J=12.38Hz,2H),1.38(s,9H),1.27(s,6H),1.10(s,6H)。
實例20-5：7-(3-胺基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-萘-2-酚之合成
於RT下向實例20-4(289.4mg,0.513mmol)存於DCM(6ml)中之溶液中添加TFA(1.5ml,19.47mmol)。將反應混合物於RT下攪拌30min，用MeOH稀釋，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱(10g)上。將管柱用MeOH洗滌若干次，隨後用存於MeOH中之3N NH3洗脫。蒸發溶劑，從而得到灰棕色固體狀標題化合物(178mg，75%產率)。LCMS Rt=0.44min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=464.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.35(s,1H),8.28(d,J=9.60Hz,1H),7.77(d,J=9.09Hz,1H),7.36(d,J=9.60Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),7.11(d,J=2.53Hz,1H),6,96(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),4.91-5.04(m,1H),4.56(s,1H),4.17(t,J=6.32Hz,2H),2.98(s,3H),2.88(d,J=7.07Hz,2H),1.90-2.05(m,2H),1.46-1.62(m,4H),1.30(s,6H),1.14(s,6H)。
實例20-6：N-[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒 -3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-乙醯胺之合成
於RT下向實例20-5(50mg,0.108mmol)及TEA(0.747ml,5.39mmol)存於DMSO(2ml)中之溶液中添加N-乙醯氧基琥珀醯亞胺(98mg,0.624mmol)。將反應混合物於RT下攪拌30min，隨後在真空中濃縮以移除過量Et3N。藉由製備型HPLC(用具有0.1% TFA改質劑之5-80% MeCN/H2O洗脫)純化所得殘餘物。合併含有產物之適當部分，隨後吸附至MeOH條件化SCX管柱(5g，BSA Varian商標)上。將管柱用MeOH洗滌若干次，隨後用存於MeOH中之3N NH3洗脫。蒸發溶劑，從而得到黃色油狀物。向油狀物中添加Et2O，隨後濃縮至乾燥，從而得到黃橙色固體狀標題化合物(30mg，55%產率)。LCMS Rt=0.52min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=506.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.27(br.s,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J=10.10Hz,1H),7.77(d,J=9.09Hz,2H),7.35(d,J=9.60Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J=2.02Hz,1H),6.95(dd,J=9.09,2.53Hz,1H),4.92-5.04(m,1H),4.11(t,J=6.32Hz,2H),3.20-3.28(m,2H),2.98(s,3H),1.87-1.96(m,2H),1.82(s,3H),1.55-1.63(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.30(s,6H),1.14(s,6H)。
實例20-7：7-(3-羥基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
步驟1：3-(苄基氧基)-6-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2-溴萘
遵循苯酚烷基化之通用方式5-1，於RT下向7-(苄基氧基)-6-溴萘-2-酚(490mg,1.489mmol)存於丙酮(14.90mL)中之溶液中添加CS2CO3(485mg,1.489mmol)。將反應混合物攪拌5min，隨後添加((3-溴丙氧基)甲基)苯(682mg,2.98mmol)，之後添加NaI(446mg,2.98mmol)。將反應混合物加熱至60℃並攪拌過夜，隨後過濾，用丙酮洗滌並在真空中濃縮。將所得殘餘物分配在Et2O(60mL)與水(20mL)之間。分離後，將有機層用飽和亞硫酸鈉水溶液(20mL)、2M Na2CO3及鹽水洗滌。隨後將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析(10-60% EtOAc/庚烷)，從而得到白色固體狀3-(苄基氧基)-6-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2-溴萘(422mg，0.884mmol，60%產率)(以30% EtOAc洗脫)。LCMS Rt=1.81min(條件C)；LCMS(M+1)=479.9。
步驟2：2-(3-(苄基氧基)-6-(3-(苄基氧基)丙氧基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(355mg，0.677mmol，81%產率)係自溴化物使用酸酯形成之以下通用方式2-1製備。LCMS Rt=1.89min(條件C)；MS(M+1)=525.3。
步驟3：6-(3-(苄基氧基)-6-(3-(苄基氧基)丙氧基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(59mg，0.091mmol，27%產率)係經由Suzuki反應自酸酯及中間體1-1遵循通用方式1-1製備。LCMS Rt=1.50min(條件C)；MS(M+1)=645.3。
步驟4：7-(3-羥基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-酚(10mg，0.021mmol，23%產率)係自6-(3-(苄基氧基)-6-(3-(苄基氧基)丙氧基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺遵循氫解之通用方式4-1製備。LCMS Rt=0.53min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=465.2。1H NMR(400MHz, 二氯甲烷-d2)δ ppm 7.97-8.08(m,2H),7.63-7.72(m,1H),7.19(d,J=9.79Hz,1H),7.04-7.12(m,1H),7.01(d,J=8.28Hz,1H),6.89-6.97(m,1H),4.99(br.s,1H),4.13-4.24(m,2H),3.74-3.85(m,2H),3.30-3.38(m,1H)2.97(br.s,3H),2.12(br.s,1H)2.01-2.10(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.39-1.50(m,2H),1.34(br.s,6H),1.17(br.s,6H)。
實例20-8：7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(15mg，0.031mmol，27%產率)係以類似於實例21-7之方式製備。LCMS Rt=0.53min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=479.2。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 8.01-8.07(m,2H),7.69(d,J=9.09Hz,2H),7.20(s,1H),7.09(d,J=9.85Hz,1H),7.00(d,J=2.02Hz,1H),6.95(d,J=8.84Hz,1H),5.42(t,J=12.51Hz,1H),4.15(t,J=6.32Hz,2H),3.58(t,J=6.19Hz,2H),3.35(s,3H),3.01(s,3H),1.94-2.14(m,4H),1.77(dd,J=13.39,3.28Hz,2H),1.58(s,6H),1.51(s,6H)。
實例20-9：7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)萘-2-酚係以類似於實例21-7之方式製備。LCMS Rt=0.43min(LCMS方式Q)；MS(M+1)=507.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.49(d,J=9.79Hz,1H),8.34(s,1H)7.79(d,J=9.03Hz,1H),7.36(d,J=9.54Hz,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J=2.26Hz,1H),7.01(dd,J=9.03,2.51Hz,1H),5.80-5.91(m,1H),4.29(t,J=5.40Hz,2H),3.73-3.79(m,4H),2.91(t,J=5.40Hz,2H),2.63-2.72(m,4H),2.51(dd,J=13.80,4.02Hz,2H),1.85(dd,J=13.43,10.92Hz,2H),1.64(s,6H),1.56(s,6H)。
實例21-1：3-(6-(六氫吡啶-4-基甲基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
步驟1：4-((6-氯嗒 -3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向含有4-亞甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(487mg,2.47mmol)之燒瓶中添加存於THF(5.4mL,2.72mmol)中之0.5M 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷。將反應物於65℃下回流1h，隨後添加至3,6-二氯嗒(368mg,2.47mmol)、K2CO3(1.0g,7.41mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(101mg,0.12mmol)存於1,4-二噁烷(5.2mL)及水(0.88mL)中之脫氣懸浮液中。將所得反應混合物於60℃下加熱3h，隨後冷卻至RT並用EtOAc稀釋。將懸浮液經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。矽膠層析，用0-100 EtOAc/庚烷，從而得到產物4-((6-氯嗒-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(376mg，1.21mmol，49%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),3.74-4.05(m,2H),2.85(d,J=7.3Hz,2H),2.54-2.79(m,2H),1.82-2.01(m,1H),1.48-1.62(m,2H),1.38(s,9H),0.97-1.18(m,2H)。
步驟2：4-((6-(3-甲氧基萘-2-基)嗒-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(63mg，0.145mmol，45%產率)係自4-((6-氯嗒-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及(3-甲氧基萘-2-基)酸使用通用方式1-4製備。
步驟3：3-(6-(六氫吡啶-4-基甲基)嗒-3-基)萘-2-酚(31mg，0.097mmol，67%產率)係自4-((6-(3-甲氧基萘-2-基)嗒-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯使用通用方式3-2製備。LCMS Rt=0.53min,M+1=320.2(LCMS方式Q)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.62(s,1H),8.51(d,J=9.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.48(ddd,J=8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),2.85-2.99(m,4H),2.41-2.48(m,2H),1.84-1.99(m,1H),1.48-1.65(m,2H),1.10-1.27(m,2H)。
實例21-2：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：2,2,6,6-四甲基-4-亞甲基六氫吡啶三氟乙酸酯
向含有存於醚(8mL)中且冷卻至0℃之甲基三苯基溴化鏻(5.2g,14.5mmol)的100mL燒瓶中添加第三丁醇鉀(2.2g,19.3mmol)。將所得懸浮液於0℃下攪拌0.5h，之後逐滴添加存於醚(5mL)中之2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-酮(1.0g,6.44mmol)。將所得混合物於RT下攪拌過夜，此時添加額外第三丁醇鉀(0.72g,6.44mmol)及甲基三苯基溴化鏻(1.7g,4.83mmol)。將反應物於RT下攪拌4h，隨後冷卻至0℃並用水驟冷，用1M HCl水溶液酸化並用醚(3×)洗滌。將水性混合物用2 M NaOH調節至pH 10並用醚(3×)萃取。將有機萃取物用三氟乙酸酸化，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到褐色油狀期望產物2,2,6,6-四甲基-4-亞甲基六氫吡啶三氟乙酸鹽(1.7g，4.46mmol，70%產率)，1H NMR(DMSO-d6)δ 8.53(br.s,2H),5.00(s,2H),2.20-2.30(m,4H),1.33(s,12H)。
步驟2：3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒
向含有2,2,6,6-四甲基-4-亞甲基六氫吡啶三氟乙酸酯(250mg,0.936mmol)之燒瓶中添加存於THF(3.7mL,1.87mmol)中之0.5M 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷。將反應物於65℃下回流1h，隨後添加存於THF(0.75mL,0.375mmol)中之0.5M 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷並繼續回流1h。向中間體2-1(268mg,0.936mmol)、K2CO3(388mg,2.81mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(38mg,0.05mmol)存於1,4-二噁烷(2.7mL)及水(0.45mL)中之脫氣懸浮液中添加所得混合物並於90℃下加熱過夜，隨後冷卻至RT並用EtOAc稀釋。將懸浮液經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。將產物吸附至甲醇-條件化SCX(5g)管柱上。將管柱用甲醇洗滌若干次，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集產物並在真空中濃縮，從而得到粗產物。3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒。LCMS Rt=0.92min,M+1=406.3。
步驟3：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚(56.1mg，0.143mmol，18%產率)係自3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒使用通用方式3-1製備。LCMS Rt=0.52min,M+1=392.3(LCMS方式Q)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz, 1H),7.45-7.59(m,2H),6.59(dd,J=2.5,1.8Hz,1H),2.84(d,J=7.0Hz,2H),2.21-2.42(m,1H),1.46(d,J=11.8Hz,2H),0.67-1.30(m,14H)。
實例22-1：3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚之合成
步驟1：3-(苄基氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯(18.8g,76mmol)及碳酸鉀(5.26g,38.1mmol)存於DMF(190mL)中之混合物中添加苄基溴(3.17mL,26.6mmol)。將混合物攪拌過夜，用200mL水稀釋並藉由緩慢添加濃鹽酸酸化至pH 1。將溶液用1：1乙酸乙酯/醚(6×)萃取並將合併之萃取物用水(8×)、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮成橙色固體。將固體懸浮於DCM(200mL)中並攪拌過夜。藉由過濾移除固體(主要未反應之4-溴-3,5-二羥基苯甲酸酯)並將濾液濃縮成橙色油狀物，藉由管柱層析(80g矽膠，庚烷洗脫中之2：1 DCM，之後DCM洗脫)對其進行純化，從而提供3-(苄基氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(4.66g)。MS(M+1)=337.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.32-7.57(m,6H),7.26(d,J=1.52Hz,1H),5.77(s,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H)以及二-苄基化3,5-雙(苄基氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(1.8g)。
步驟2：3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(3.69g,10.94mmol)及碳酸鉀(3.03g,21.98mmol)存於DMF(27mL)中之混合物中添加甲基碘(0.753mL,12.04mmol)。將混合物攪拌過夜，此後將其用水稀釋並用 乙酸乙酯(4×)萃取。將合併之萃取物用水(8×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，從而提供白色固體狀3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.72g)。MS(M+1)=351.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.31-7.59(m,7H),5.24(s,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H)。
步驟3：3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.72g,10.59mmol)存於1：1 MeOH/THF(50mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1M,53.0mL,53.0mmol)。10分鐘後，在減壓下移除揮發物並藉由添加濃鹽酸將溶液酸化至pH 1，從而形成黏稠白色沈澱。將混合物用乙酸乙酯(2×)及DCM(3×)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，從而提供白色固體狀3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(3.41g)。MS(M-1)=335.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.49(m,7H),5.16(s,2H),3.91(s,3H)。
步驟4：3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(2.0g,5.93mmol)及4滴DMF存於DCM(40mL)中之懸浮液中緩慢添加草醯氯(0.57mL,6.52mmol)。3小時後，移除溶劑並將殘餘物重新溶解至DCM(10mL)中。向此溶液中緩慢添加炔丙基胺(0.46mL,7.12mmol)及三乙胺(2.5mL,17.8mmol)存於DCM(2mL)中之混合物。30分鐘後，將溶液用醚稀釋，用水(2×)、1M鹽酸(2×)、水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮成黃色固體。將固體與二乙醚一起研磨並在真空下乾燥，從而提供米色固體狀3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(1.88g)。MS=374.0(M+1)。
步驟5. 2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.455g,1.22mmol)存於二噁烷(12mL)中之溶液中添加氫化鈉(60% wt, 0.146g,3.65mmol)並將混合物回流加熱6小時。將混合物冷卻至RT，藉由緩慢添加水驟冷並用乙酸乙酯稀釋。將混合物用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。急驟管柱層析(12g二氧化矽，存於DCM中之2%乙酸乙酯)，從而提供米色固體狀2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(198mg)。MS=374(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55(d,J=7.58Hz,2H),7.43(t,J=7.33Hz,2H),7.32-7.39(m,2H),7.27(d,J=2.02Hz,1H),6.89(d,J=1.01Hz,1H),5.27(s,2H),4.02(s,3H),2.44(d,J=1.52Hz,3H)。
步驟6：(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基) 酸
向2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(197mg,0.526mmol)存於THF(1.3mL)中且冷卻至-78℃之攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，存於己烷中，232uL，0.579mmol)。將溶液攪拌15分鐘，此後添加硼酸三甲基酯(235uL,2.11mmol)並使溶液緩慢升溫至RT過夜。將反應物藉由添加0.1M HCl驟冷並用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。急驟管柱層析(12g二氧化矽，存於DCM中之0-100%乙酸乙酯，經30管柱體積)，從而提供白色發泡體狀(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(63mg)。MS=340.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.46(m,5H),7.25(d,J=1.01Hz,1H),7.08(br.s,1H),6.85(d,J=1.01Hz,1H),5.17(s,2H),3.95(s,3H),2.38(d,J=1.52Hz,3H)。
步驟7：6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
將(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(63mg,0.186mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺中間體1-1(35mg,0.124mmol)、碳酸鈉(39.4mg,0.371mmol)存於3：1 DME/水(825uL)中之混合物用無水氮氣流脫氣5分鐘。添加肆(三 苯基膦)鈀(0)(21mg,0.019mmol)並將混合物經由微波輻照於150℃下加熱15分鐘。過濾粗反應物，將濾液用存於MeOH中之2M HCl酸化，且隨後濃縮至乾燥。將殘餘物重新溶解於甲醇中並吸附至MeOH條件化SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌若干次(3-4管柱體積)，隨後用存於MeOH中之3.5N氨洗脫。蒸發洗脫劑，從而得到淺褐色發泡體狀產物。急驟管柱層析(4g矽膠，0-40%含7N氨之MeOH溶液之DCM梯度溶液，經30管柱體積)，從而提供白色固體狀6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺。MS=542.4(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.45(d,J=1.01Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.21-7.33(m,5H),7.14(d,J=9.60Hz,1H),6.98(d,J=1.01Hz,1H),5.28(m,1H),5.17(s,2H),3.86(s,3H),3.01(s,3H),2.47(d,J=1.01Hz,3H),1.71 5(dd,J=12.1,3.7Hz,2H),1.62(t,J=12.1Hz,2H),1.41(s,6H),1.27(s,6H)。
步驟8. 3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚
在氮氣氛下向6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(36mg,0.066mmol)存於1：1乙酸乙酯/MeOH(1.3mL)中之溶液中添加炭載鈀(10% Pd含量，7mg，6.6umol)。將氣氛替換為氫(氣球)並將混合物於RT下快速攪拌過夜。將溶液用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將濾液濃縮成黃色殘餘物並用存於MeOH中之HCl(藉由向1mL MeOH中緩慢添加乙醯氯(14uL,0.199mmol)產生)酸化。將溶液在真空下濃縮，將殘餘物重新溶解於MeOH中，並裝載於經過MeOH前處理之SCX管柱上。將管柱用MeOH(20mL)洗滌並用存於MeOH(20mL)中之3.5N氨洗脫。蒸發洗脫劑，從而得到淺黃色殘餘物狀產物。用二乙醚超音波處 理，從而形成淺黃色固體。在減壓下移除溶劑，從而提供3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(22mg)。LCMS Rt=0.54min(LCMS方式Q)；MS=352.3(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.22(d,J=10.11Hz,1H),7.18-7.29(m,3H),6.96(d,J=1.01Hz,1H),5.07-5.20(m,1H),3.98(s,3H),3.03(s,3H),2.46(d,J=1.52Hz,3H),1.73(dd,J=12.5,3.4Hz,2H),1.62(t,J=12.5Hz,2H),1.42(s,6H),1.26(s,6H)。
實例23-1：2-(6-((6S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
步驟1. 3-((6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒
於0℃下向3-氯-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒 中間體2-1(32mg,0.11mmol)及(6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇(中間體4-1,32mg,0.11mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1M，存於THF中，0.45mL，0.45mmol)。在RT下將反應混合物攪拌1h。隨後將混合物用飽和氯化銨溶液(10mL)驟冷並用存於二氯甲烷(20mL)中之10% MeOH萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而得到56mg(94%)3-((6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒：LCMS(m/z,MH+)：538.5；1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ 8.05(d,J=8.1Hz,1 H),8.01(d,J=2.5Hz,1 H),7.97(d,J=9.1Hz,1 H),7.76(d,J=1.5Hz,1 H),7.55(d,J=2.0Hz,1 H),7.30(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H),6.94(d,J=9.1Hz,1 H),6.54-6.47(m,1 H),5.79-5.87(m,1 H),3.96(s,3 H),3.83-3.93(m,1 H),3.07-3.17(m,1 H),2.13-2.22(m,1 H),2.05-2.12(m,1 H),1.43-1.57(m,2 H),1.27(s,3 H),1.16(d,J=6.6Hz,3 H),1.14(s,3 H),0.90(s,9 H),0.10(s,3 H),0.08(s,3 H)。
步驟2. 2-(6-((6S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
於0℃下向3-((6S)-6-((S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)-6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嗒(56mg,0.1mmol)存於CH2Cl2(2mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1M，存於庚烷中，0.13mL，0.13mmol)。將混合物攪拌過夜。將反應混合物用水驟冷且隨後用飽和NaHCO3溶液鹼化。將有機層用存於二氯甲烷(10mL×3)中之10% MeOH萃取。將合併之萃取物經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由HPLC純化，從而產生12mg(28%)2-(6-((6S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚：LCMS Rt=0.52min(LCMS方式Q)；MS=410.3(M+1)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.23(d,J=9.6Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.22(d,J=9.6Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),5.59-5.66(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.02-3.11(m,1H),2.03-2.15(m,2H),1.49-1.59(m,2H),1.24(s,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),1.10(s,3H)。
製備9 中間體5-1：7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(1.25g，2.366mmol，89%產率)係自7-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-酚(1.45g,3.85mmol)及中間體1-1(0.75g,2.65mmol)使用Suzuki偶合之通用方式1-1製備。M+1=497.8。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.91(s,1H),7.76(d,J=9.54Hz,2H),7.66(d,J=8.78Hz,2H),7.34-7.40(m,2H),7.31(s,2H),7.18-7.27(m,2H),6.97-7.05(m,2H),6.91(dd,J=8.78,2.26Hz,1H),5.18(m,3H),2.92(s,3H),1.60-1.68(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.32(s,6H),1.18(s,6H)。
製備10 中間體5-2：三氟甲磺酸7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基酯之合成
向7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(中間體5-1，3g，6.04mmol)存於DCM(30mL)中之反應混合物中以兩份添加Et3N(2.10mL,15.10mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(2.158g,6.04mmol)。將混合物於RT下攪拌3h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物裝載至兩個10g SCX管柱上，用MeOH洗滌， 並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而產生灰色固體狀中間體5-2(3.47g，91%產率)。MS(M+1)=629.5。
製備11 中間體5-3：三氟甲磺酸7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基酯之合成
於-78℃下向中間體5-2(500mg,0.795mmol)存於DCM(4mL)中之混合物中緩慢添加BBr3(存於DCM中之1M溶液，2.4mL，2.4mmol)。將混合物於-78℃下攪拌10分鐘，隨後升溫至RT並攪拌1.5小時。將反應物用MeOH驟冷並濃縮。將殘餘物裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌，用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而產生淺黃色固體狀中間體5-3(382mg，89%產率)。MS(M+1)=539.3。
製備12 中間體5-4：6-(3-(苄基氧基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
於0℃下向7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(中間體5-1，500mg，1.01mmol)存於DMF(3mL)中之反應混合物中添加60% wt NaH(48.3mg,1.21mmol)。將混合 物攪拌0.5h，隨後添加甲基碘(0.063mL,1.01mmol)。將混合物於RT下攪拌1.5小時，隨後添加另一份甲基碘(0.063mL,1.01mmol)。將反應混合物於RT下攪拌過夜，隨後緩慢用水驟冷。將殘餘物分配在水與DCM之間，且將水層進一步用DCM萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(0-20% 1.5M NH3，存於MeOH/DCM中)純化殘餘物，從而產生中間體5-4及6-(3-(苄基氧基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺之混合物，其未經進一步純化即使用(412mg，80%產率)。MS(M+1)=511.5。
製備13 中間體6-1：三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基酯之合成
步驟1：6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)酸(1.2g，61%純，2.307mmol)與中間體1-1(246mg,0.871mmol)反應。在急驟管柱層析純化後獲得灰棕色固體狀化合物6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(405mg，90%產率)。MS(M+1)=515.5。
步驟2：4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚
自化合物6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(405mg,0.787mmol)，遵循 苄基之氫解之通用方式4-1，在SCX管柱純化後獲得化合物4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3(三氟甲氧基)苯酚(335mg，100%產率)。MS(M+1)=425.3。
步驟3：三氟甲磺酸4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基酯
向4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(360mg,0.848mmol)存於DCM(5mL)中之懸浮液中添加Et3N(0.296ml,2.120mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(364mg,1.018mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物裝載至5g SCX管柱上，用MeOH洗滌，用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，並經由急驟管柱層析純化粗產物，從而產生灰棕色固體狀三氟甲磺酸4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基酯(361mg,76%)。MS(M+1)=557.5
步驟4：三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基酯
將三氟甲磺酸4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基酯(360mg,0.647mmol)、碘苯二乙酸酯(375mg,1.164mmol)及Pd(OAc)2(7.3mg,0.032mmol)存於AcOH(3.0mL)及Ac2O(3.0mL)中之混合物於60℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用NaHCO3水溶液鹼化並用DCM萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並濃縮。將粗物質裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3稀釋。濃縮含有產物之部分。在急驟管柱層析及HPLC純化後獲得黃色固體狀化合物三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基酯(110mg,28%)。MS(M+1)=573.2。
製備14 中間體6-2：三氟甲磺酸3-羥基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯之合成
步驟1：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
向500mL壓力容器中添加4-溴-3-甲氧基苯酚(8.12g,40mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(22.4g,88.0mmol)、乙酸鉀(27.4g,280mmol)、dppf(2.22g,4.00mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.93g,4.00mmol)。添加二噁烷(120mL)並將反應混合物用氮吹掃25分鐘。隨後密封反應混合物並於85℃下攪拌20h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，並濃縮成深褐色液體。使液體通過矽膠(60g)塞，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，從而提供白色固體狀3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(4.0g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.60(d,J=8.1Hz,1H),6.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),3.64(s,3H),1.35(s,12H)。
步驟2：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
向25mL微波小瓶中添加3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(2.90g,10.8mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，2.55g，9.00mmol)、NaHCO3(2.27g,27.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.520g,0.450mmol)。添加二噁烷(45mL)及水(15mL)，並將反應混合物用氮吹掃10分鐘。將反應混合物在微波輻照下於110℃下加熱16h。在冷卻至RT後，將混 合物經由矽藻土過濾，依序用乙酸乙酯、DCM及MeOH洗滌濾墊。濃縮濾液，從而得到褐色固體，藉由急驟層析(80g二氧化矽，0-20%含2M氨之MeOH溶液之DCM梯度溶液)對其進行純化，從而提供3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(1.6g)。MS(M+1)=371.3。
步驟3：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯
向冷卻至0℃之3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚及三乙胺(1.5mL,11mmol)之混合物中逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(2.160g,6.05mmol)。使混合物升溫至RT並攪拌2h。再添加一份N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(0.30g,0.86mmol)並將混合物於RT下攪拌過夜。將溶液用飽和NaHCO3水溶液稀釋並用DCM(2×)萃取。濃縮萃取物並藉由急驟層析(40g二氧化矽，0-25% MeOH之DCM梯度溶液)純化殘餘物，從而提供三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(1.8g)。MS(M+1)=503.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=9.6Hz,1H),7.17(d,J=2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.44-5.59(m,1H),3.92(s,3H),3.04(s,3H),1.98(m,J=8.1Hz,4H),1.65(s,6H),1.53(s,6H)。
步驟4：三氟甲磺酸3-羥基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯
將三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(2.6g,5.17mmol)、Pd(OAc)2(58mg,0.259mmol)及碘苯二乙酸酯(2.33g,7.24mmol)存於1：1乙酸/乙酸酐(42mL)中之混合物於50℃下加熱8h。將混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。急驟層析(10-100% EtOH，存於DCM中，之後7：1 EtOH/7N氨， 於MeOH洗脫中)，從而提供標題化合物及相應乙酸酯(乙酸3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基酯)之混合物。在濃縮後，將混合物吸收於甲醇中並於70℃下加熱4h。蒸發溶劑，從而提供淺棕色固體狀三氟-甲磺酸3-羥基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(1.25g)。MS(M+1)=519.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.08(d,J=10.1Hz,1H),7.23(d,J=10.1Hz,1H),6.57(s,2H),5.16(t,J=12.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.02(s,3H),1.69-1.77(m,2H),1.56-1.67(m,2H),1.41(s,6H),1.27(s,6H)。
製備15 中間體7-1：6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
步驟1：6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.0mg,4.15mmol)，從而得到6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.16g)MS[M+H+]=289.2。
步驟2：6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
遵循Suzuki偶合之通用方式1-4使用6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(300mg,1.06mmol)及6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，611 mg，2.12mmol)，從而得到6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(433mg)MS[M+H+]=409.7。
製備16 中間體8-1：5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加中間體1-1(2.83g,10.0mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)酸及K3PO4(5.52g,26.0mmol)。隨後向混合物中添加第2代XPhos Precatalyst(0.32g,0.40mmol)，之後添加1：1 THF/水(50mL)。密封反應混合物並於RT下攪拌4h，隨後用CH2Cl2(2×)萃取。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(3當量，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化粗物質。在真空中濃縮溶劑，從而得到褐色凝膠狀標題化合物(2.87g,77%)。[M+H]：373.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.43(td,J=8.5,7.0Hz,1H),7.36(d,J=9.5Hz,1H),7.08(d,J=9.5Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.92(td,J=8.5,1.0Hz,1H),5.07(bs,1H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),1.47-1.55(m,2H),1.33-1.48(m,2H),1.24(s,6H),1.09(s,6H)。
步驟2：6-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶4-基)嗒 -3-胺
將存於二噁烷(40mL)中之(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(1.83g,4.91mmol)、 [Ir(COD)(OMe)]2(0.16g,0.24mmol)、dtbpy(0.13g,0.24mmol)及雙(四甲基乙二醯)二硼(1.87g,7.37mmol)於80℃下加熱過夜。在真空下移除揮發物。添加EtOH(20mL)、H2O(20mL)及CuBr2(3.29g,14.7mmol)。將混合物回流加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT並在真空下移除揮發物。添加7% NH4OH水溶液並用DCM(3×)萃取水相。隨後藉由矽膠管柱層析(1-10%含7N氨之MeOH溶液之CH2Cl2之梯度溶液)純化產物，從而產生期望產物(6-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺)及4-溴-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(1.26g)之不可分離之混合物。[M+H]：451.3。
步驟3：5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
將6-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(0.81g,1.80mmol)及吡啶鹽酸鹽(1.65g,14.3mmol)在Biotage® Initiator微波反應器中加熱至190℃並保持45min。將反應混合物稀釋於MeOH/DMSO中，並經由反相製備型HPLC(存於水中之5%至95%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulphonic Acid®(4當量，甲醇作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在真空中濃縮溶劑，從而得到灰棕色固體狀5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(0.19g,23%)。[M+H]：439.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.96(d,J=10.0Hz,1H),7.27(d,J=10.0Hz,1H),6.97(t,J=2.0Hz,1H),6.89(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),5.07-5.35(m,1H),3.02(s,3H),1.73(dd,J=12.5,3.5Hz,2H),1.62(t,J=12.5Hz,2H),1.41(s,6H),1.27(s,6H)。
製備17 中間體9-1：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯之合成
步驟1：(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶及N2入口之5L圓底燒瓶中添加4-溴-3-甲氧基苯酚(254g,1251mmol)、DCM(2500mL)及DIPEA(437mL,2502mmol)。將反應混合物在冰浴中冷卻，之後添加第三丁基氯二甲基矽烷(198g,1314mmol)。將反應混合物於RT下攪拌過夜，且隨後用水稀釋。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而提供(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(472g，1250mmol，100%產率)。MS(M+1)=319.2。
步驟2：第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基)二甲基矽烷
向含有(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.9g,6mmol)及二噁烷(60mL)之500mL圓底燒瓶中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.05g,12.00mmol)、乙酸鉀(2.35g,24.00mmol)、dppf(0.333g,0.600mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.49g,0.600mmol)。將反應物抽空並填充N2兩次且隨後於90℃下攪拌過夜。隨後將反應物用MeOH稀釋，經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮後，藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷(0-15%)純化殘餘物，從而提供白色固體狀第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)二甲基矽烷(1.6g，4.17mmol，70%產率)，MS(M+1)=365.2。
步驟3：3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基) 嗒 -3-基)苯酚
向配備有回流冷凝器、N2入口、熱電偶及頂置式攪拌器之20L夾套式反應器中裝入2.7L二噁烷，之後裝入第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)二甲基矽烷(290g,557mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1,113g,398mmol)及碳酸氫鈉(100g,1194mmol)。添加700mL水，之後添加Pd(PPh3)4(27.6g,23.88mmol)。將反應混合物於72℃下加熱過夜。在冷卻至RT後，分離各層。濃縮有機層，並藉由矽膠層析使用存於DCM中之5% MeOH(含有1% TEA)純化殘餘物，從而提供期望產物3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(83g，211mmol，53%產率)。MS=371.4。
步驟4：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯
將3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(1.6g,4.32mmol)及Et3N(1.50mL,10.8mmol)存於DCM(40mL)中之混合物在冰水浴中冷卻，並添加逐滴N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(2.16g,6.05mmol)。於RT下攪拌2h後，添加另一0.2當量N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺，並將反應物攪拌過夜。將反應物用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，分離並濃縮，並藉由層析管柱使用MeOH/DCM(0-25%)純化殘餘物，從而提供中間體9-1三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(1.8g，3.58mmol，83%產率)，MS=503.2。
製備18 中間體9-2：三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯之合成
將配備有磁性攪拌棒及N2入口之1L圓底燒瓶在冰水浴中冷卻，並添加三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(37.00g,68.6mmol)及DCM(360mL)。經由注射器緩慢添加三溴化硼(1M，存於DCM中，120mL)。於RT下攪拌4h後，將反應物用甲醇驟冷，並於RT下攪拌15分鐘。濃縮反應混合物，從而提供黏性玻璃狀固體，將其在MeOH(360mL)中之1M HCl中回流過夜。在冷卻至RT後，濃縮該物質，且將殘餘物在二噁烷(18mL)中之4N HCl中攪拌過夜。過濾，從而得到期望產物三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯中間體9-2(36g，68.6mmol，>100%產率)之HCl鹽，MS(M+1)=489.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.06(d,J=11.6Hz,1H),8.28(d,J=10.1Hz,1H),8.13(d,J=12.1Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=9.1Hz,1H),7.08-7.12(m,1H),4.99(br.s.,1H),3.03(s,3H),2.03(t,J=12.9Hz,2H),1.80(d,J=10.6Hz,2H),1.54(s,6H),1.48(s,6H)。
製備19 中間體9-3：6-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
向微波小瓶中添加三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(中間體9-1，4.0g，7.96 mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(4.45g,17.51mmol)、乙酸鉀(4.69g,47.8)、PdCl2(dppf)．CH2Cl2(0.65g,0.79mmol)、dppf(0.44g,0.79mmol)及1,4-二噁烷(10mL)。將反應溶液用氮(3×)吹掃並於90℃下攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生褐色液體，藉由矽膠層析(10%-60% EtOAc/庚烷)對其進行純化，從而得到6-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(1.6g,MS：481.5[M+H+])。
通用方式1-5 Suzuki偶合之代表性程序
向微波小瓶中添加氯嗒中間體(例如中間體1-1)(1當量)、酸試劑(1.2-1.5當量)、Pd(PPh3)4(0.1當量)及Na2CO3或NaHCO3(2.5-3當量)，之後添加1,4-二噁烷及H2O(4：1)。密封反應混合物，隨後抽空並填充N2(4×)並經由微波輻照於120℃下加熱1h。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc或10% MeOH/DCM洗滌。將所得濾液濃縮並使用1M HCl水溶液酸化至pH 3，隨後裝載於SCX管柱上，用MeOH洗滌，並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。將含有產物之部分濃縮並經由急驟管柱層析純化，從而得到期望產物。
通用方式1-6 Suzuki偶合之代表性程序
向微波小瓶中添加鹵基-嗒基質(1當量)、酸或酸酯試劑(2.5當量)及Na2CO3(3當量)。隨後向反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1當量)，之後添加二噁烷/水(6/1,0.1M)。密封反應混合物並在Biotage® Initiator微波反應器中於130℃下加熱1h。將反應混合物經由矽藻土過濾並用甲醇洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液並經由反相製備型HPLC(0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化粗產物。藉由捕捉及釋放使用 SiliaBond Propylsulphonic Acid®(4當量，甲醇作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在真空中濃縮溶劑並將所得固體懸浮或溶解於CH3CN/H2O(3/1mL)中。添加1M HCl水溶液(3當量)並在真空中濃縮溶劑，從而得到呈鹽酸鹽形式之期望化合物。
通用方式7-1 硼化/溴化之代表性程序
將2,6-經取代之苯基嗒中間體(例如6-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺)(1當量)、雙(四甲基乙二醯)二硼(1.5當量)、4,4’-二-第三丁基聯吡啶(dtbpy)(0.2當量)及[Ir(COD)(OMe)]2(0.2當量)存於1,4-二噁烷中之混合物抽空，隨後填充N2(4×)，隨後於90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT並濃縮。向殘餘物中添加CuBr2(3當量)、MeOH及水(1：1)。將混合物於85℃下加熱過夜，隨後冷卻至RT，用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。經由急驟管柱層析(MeOH/DCM)純化殘餘物，從而得到期望產物。
實例24-1：7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2-萘甲腈之合成
將三氟甲磺酸7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-基酯(21mg,0.033mmol)、氰化鋅(5.00mg,0.043mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.8mg,1.6μmol)存於DMF(0.8mL)中之脫氣混合物於120℃下在微波輻照下加熱1h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌並濃縮。將殘餘物裝載至1g SCX管柱上，用 MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分。經由HPLC純化粗產物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(6.9mg，50%產率)。LCMS Rt=0.55min[方式Q],MS(M+1)=416.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.26(s,1H),8.16(d,J=9.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J=9.6Hz,1H),5.05(t,J=11.9Hz,1H),2.94(s,3H),1.61(dd,J=13.1,3.5Hz,2H),1.49(t,J=12.4Hz,2H),1.30(s,6H),1.14(s,6H)。
實例24-2：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-7-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-酚之合成
步驟1：6-(3-(苄基氧基)-6-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
將中間體5-2(125mg,0.199mmol)、鉀-1-三氟硼酸基甲基六氫吡啶(44.8mg,0.219mmol)、乙酸鈀(2.2mg,9.9μmol)、X-Phos(9.5mg,0.020mmol)及Cs2CO3(194mg,0.596mmol)存於THF(1mL)及水(0.1mL)中之脫氣反應混合物於80℃下加熱25h。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並藉由添加1M HCl水溶液酸化至pH 3。將殘餘物裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。將含有產物之部分濃縮並經由HPLC純化粗產物，從而產生標題化合物(34mg)。MS(M+1)=578.7。
步驟2：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-7-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-酚
將6-(3-(苄基氧基)-6-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(34mg,0.059mmol)及10% wt Pd/C(0.3mg,3μmol)存於MeOH(3mL)及EtOAc(3mL)中之H2吹掃混合物在H2氣氛下於RT下攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH沖洗並濃縮。經由HPLC純化粗物質，從而產生黃色固體狀期望產物(15mg，52.3%產率)。LCMS Rt=0.45min[方式Q],MS(M-1)=486.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.16(s,1H),8.12(d,J=10.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.15-7.22(m,2H),7.14(s,1H),4.98(t,J=12.1Hz,1H),3.49(s,2H),2.89(s,3H),2.37(br.s.,4H),1.34-1.60(m,10H),1.29(s,6H),1.13(s,6H)。
實例24-3：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)萘-2-酚之合成
將中間體5-3(50mg,0.093mmol)、鉀-1-三氟硼酸基甲基吡咯啶(26.6mg,0.139mmol)、乙酸鈀(1.0mg,4.6μmol)、X-phos(4.4mg,9.3μmol)及Cs2CO3(91mg,0.28mmol)存於THF(1mL)及水(0.1mL)中之脫氣反應混合物於100℃下在微波輻照下加熱1h。將反應混合物濃縮，藉由添加1M HCl水溶液酸化至pH 3並裝載於SCX管柱上，隨後用MeOH洗滌，並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分並經由HPLC純化粗物質，從而產生白色固體狀期望產物(6mg,13%產率)。MS(M+1)=473.32。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.29(s,1H),8.26(d,J=10.1Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.29-7.36(m,2H),7.25(s,1H),5.11(t,J=12.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.01(s,3H),2.56-2.67(m,4H),1.77-1.89(m,4H),1.65-1.74(m,2H),1.52-1.63(m,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
實例24-4：1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 - 3-基)萘-2,7-二酚之合成
步驟1：7-(苄基氧基)-1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚
於0℃下向7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(100mg,0.201mmol)存於DMF(1mL)中之混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(39.4mg,0.221mmol)。將反應混合物於RT下攪拌1.5h，隨後裝載至2g SCX管柱上，用MeOH洗滌，並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分並經由矽膠急驟管柱層析純化粗物質，從而產生褐色固體狀期望產物(33.6mg，29%產率)。MS(M+1)=577.3。
步驟2：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-7-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-酚
於-78℃下向7-(苄基氧基)-1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(29mg,0.050mmol)存於DCM(1mL)中之混合物中緩慢添加BBr3(存於DCM中之1M溶液，0.25mL，0.25mmol)。將混合物於-78℃下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌2h。將反應物用MeOH驟冷並濃縮。將殘餘物裝載至1g SCX管柱上，用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而產生淺褐色固體狀期望產物(14mg，57%產率)。LCMS Rt=0.54min[方式Q],MS(M+1)=487.2。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.18-8.29(m,2H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J=10.1Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),5.16(t,J=11.9Hz,1H),3.03(s,3H),1.72-1.80 (m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.45(s,6H),1.29(s,6H)。
實例24-5：1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2,7-二酚之合成
步驟1：7-(苄基氧基)-1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚
於室溫下向7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(100mg,0.201mmol)存於DMF(2mL)中之反應混合物中添加N-氯琥珀醯亞胺(32.3mg,0.242mmol)。將反應混合物攪拌過夜，隨後裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌，並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分並經由矽膠急驟管柱層析純化，從而產生呈淺褐色產物形式之標題化合物(25mg，23%產率)。MS(M+1)=531.6。
步驟2：1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2,7-二酚
於-78℃下向7-(苄基氧基)-1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(25mg,0.047mmol)存於DCM(1mL)中之混合物中緩慢添加BBr3(存於DCM中之1M溶液，0.25mL，0.25mmol)。將混合物於-78℃下攪拌10分鐘，隨後升溫至RT並攪拌1.5h。將反應物用MeOH驟冷並濃縮。將殘餘物裝載至1g SCX管柱上，用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而產生淺褐色固體狀期望產物(10mg，48.2%產率)。LCMS Rt=0.54min[方式Q],MS(M+1)=441.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.17-8.27 (m,2H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J=10.1Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),5.13(t,J=11.9Hz,1H),3.02(s,3H),1.71-1.79(m,2H),1.59-1.68(m,2H),1.44(s,6H),1.28(s,6H)。
實例24-6：7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
遵循苄基之氫解之通用方式4-1，自中間體5-4(70mg,0.14mmol)製備7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚。在HPLC純化後獲得白色固體(30mg，52%產率)。LCMS Rt=0.57min[方式Q],MS(M+1)=421.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.25(d,J=9.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=9.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(d,J=2.5Hz,1H),6.93(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),5.10(t,J=12.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.02(s,3H),1.68-1.76(m,2H),1.55-1.65(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
實例24-7：7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
步驟1：6-(3-(苄基氧基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向中間體5-4(400mg,0.783mmol)存於DMSO(1.5mL)及水(3mL)中之混合物添加37% wt甲醛(0.087mL,1.2mmol)及甲酸(0.060mL,1.6mmol)。將混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。在每 次額外添加一份甲醛(0.087mL,1.28mmol)及甲酸(0.060ml,1.6mmol)後，將混合物於120℃下在微波輻照下加熱20分鐘達兩次。將反應混合物濃縮並裝載至5g SCX管柱上，用MeOH洗滌，用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分並藉由急驟管柱層析(0-20% 1.5M NH3，存於MeOH/DCM中)純化粗產物，從而產生灰棕色固體狀期望產物(340mg，83%產率)。MS(M+1)=525.6。
步驟2：7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚
自化合物6-(3-(苄基氧基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(200mg,0.381mmol)，遵循苄基之氫解之通用方式4-1，在急驟管柱層析(0-15% 1.5M NH3，存於MeOH/DCM中)純化後獲得灰棕色固體狀化合物7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(150mg，91%產率)。藉由添加4M HCl水溶液(0.2mL，2.3當量)、之後凍乾將產物轉化為HCl鹽。LCMS Rt=0.53min[方式Q],MS(M+1)=435.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.52(d,J=10.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),7.04(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),5.06(t,J=11.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.20(s,3H),2.90(s,3H),2.38(t,J=13.1Hz,2H),2.11(dd,J=13.6,3.0Hz,2H),1.63(s,6H),1.62(s,6H)。
實例24-8：7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體5-3(100mg,0.186mmol)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-酸頻哪醇酯(50.7mg,0.241mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(10.73mg,9.28μmol)存於1,4-二噁烷(2mL)及1M Na2CO3水溶液(0.46mL,0.464mmol)之脫氣反應混合物反應。藉由HPLC純化粗產物，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(65mg，73%產率)。LCMS Rt=0.60min[方式Q],MS(M+1)=473.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.20-8.40(m,2H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.35(d,J=10.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.37(br.s.,1H),5.13(t,J=12.0Hz,1H),4.37(d,J=2.5Hz,2H),3.99(t,J=5.6Hz,2H),3.04(s,3H),2.67(s,2H),1.68-1.78(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
實例24-9：3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)萘-2-酚之合成
自化合物7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(200mg,0.381mmol)，遵循通用方式4-1，在HPLC純化後獲得白色固體狀化合物3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)萘-2-酚(11mg，24%產率)。LCMS Rt=0.59min[方式Q],MS(M+1)=475.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.25-8.32(m,2H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(d,J=10.1Hz,1H),7.19-7.27(m,2H),5.12(t,J=12.9Hz,1H),4.09(dd,J=10.6,3.0Hz,2H),3.62(td,J=11.2,3.3Hz,2H),3.04(s,3H),2.94(dt,J=10.5,5.6Hz,1H),1.81-1.97(m,4H),1.68-1.76(m, 2H),1.55-1.65(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
實例24-10：7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚之合成
步驟1：6-(3-(苄基氧基)-6-乙烯基萘-2-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使乙烯基酸頻哪醇酯(100mg,0.651mmol)與中間體5-2(315mg,0.501mmol)反應。在SCX純化後獲得灰棕色固體(250mg，98%產率)。粗物質未經進一步純化即繼續使用。MS(M+1)=507.5。
步驟2：7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2-萘醛
於RT下向6-(3-(苄基氧基)-6-乙烯基萘-2-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(106mg,0.209mmol)及四氧化鋨(4% wt水溶液，0.080mL，0.013mmol)存於5：1 THF/水(60mL)中之混合物中添加過碘酸鈉(112mg,0.523mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜並隨後用20% Na2S2O3水溶液驟冷。將粗製混合物用NaHCO3水溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物裝載至2g SCX管柱上，用MeOH洗滌，用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，從而產生75mg灰棕色固體，其包含標題化合物及相應二甲基縮醛之1：1混合物。將此混合物溶解至DCM(1.5mL)及TFA(0.22mL)中並於RT下攪拌2h。將混合物濃縮，用NaHCO3水溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮， 從而產生淺褐色固體狀7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2-萘醛。粗物質未經進一步純化即繼續使用。MS(M+1)=509.4。
步驟3：6-(3-(苄基氧基)-6-(二氟甲基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
於0℃下向7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2-萘醛(75mg,0.147mmol)存於DCM(1.5mL)中之混合物中添加二乙基胺基三氟化硫(DAST)(0.058mL,0.44mmol)。將混合物於0℃下攪拌10分鐘，隨後升溫至RT並攪拌2天。於0℃下將反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(20.6mg，26%產率)。MS(M+1)=531.1。
步驟4：7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚
自化合物6-(3-(苄基氧基)-6-(二氟甲基)萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(15mg,0.028mmol)，遵循苄基之氫解之通用方式4-1，在HPLC純化後獲得化合物7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(6mg,50%產率)。LCMS Rt=0.60min[方式Q],MS(M+1)=441.3。1H NMR(甲醇-d4 δ 8.37(s,1H),8.29(d,J=9.6Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),6.87(t,J=58.0Hz,1H),5.23(t,J=12.1Hz,1H),3.03(s,3H),1.74-1.83(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.47(s,6H),1.28-1.37(m,6H)。
實例24-11及24-12：7-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-酚及7-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3- 基)萘-2-酚之合成
步驟1：3-((7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基)氧基)-3-甲基丁-1-醇及4-((7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)萘-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
向50mL圓底燒瓶中添加存於THF(8.6mL)中之7-(苄基氧基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(實例20-2，步驟1，640mg，1.289mmol)及3-甲基丁烷-1,3-二醇(550μL,5.15mmol)，從而產生淺棕色溶液。添加三苯基膦(744mg,2.84mmol)及DIAD(560μl,2.71mmol)，並將混合物在氮下於室溫下攪拌。在攪拌過夜後，將反應物濃縮至乾燥，隨後添加水及EtOAc，並分離有機層。將有機層用0.2N HCl萃取，隨後添加飽和NaHCO3以中和水層，隨後將其用EtOAc(2×)萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗物質(立體異構體之約1：1混合物)未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：遵循氫解之通用方式4-1自苄基加合物製備7-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(43mg，0.097mmol，12%產率，2個步驟)及7-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚(29mg，0.058mmol，9%產率，2個步驟)。藉由製備型HPLC(Waters Sunfire 30mm ID×50mm，0.1% TFA，25-50% ACN/H2O)純化並分離，從而提供立體異構體產物。
7-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚：LCMS Rt=0.52min[方式Q],M+1=493.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.04(s,1H),8.00(d,J=10.04Hz,1H),7.68(d,J=9.03Hz,1H),7.29(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.04(d,J=10.04Hz,1H),6.98(dd,J=2.26,8.78Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.00(t,J=5.90Hz,2H),3.49(s,2H),3.04(s,3H),2.04(t,J=5.90Hz,2H),1.73(dd,J=3.39,12.42Hz,2H),1.40-1.47(m,8H),1.38(s,6H),1.21(s,6H)。
7-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚：LCMS Rt=0.54min[方式Q],M+1=493.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95-8.03(m,2H),7.66(d,J=8.78Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),6.99-7.07(m,2H),6.93(dd,J=2.38,8.91Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.31(t,J=6.27Hz,2H),3.04(s,3H),2.07(t,J=6.15Hz,2H),1.72(dd,J=3.39,12.42Hz,2H),1.38(m,8H),1.35(s,6H),1.21(s,6H)。
實例25-1：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二酚之合成
步驟1：6-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體1-1(566mg,2.0mmol)與2,6-二甲氧基苯基酸(437mg,2.4mmol)反應。在急驟管柱層析純化後獲得灰棕色固體狀6-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基 六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(375mg，49%產率)。MS(M+1)=385.4。
步驟2：6-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
遵循硼化/溴化之通用方式7-1使6-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(240mg,0.624mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(238mg,0.936mmol)、4.4’-二-第三丁基-聯吡啶(dtbpy,3.4mg,0.012mmol)及[Ir(COD)(OMe)]2(4.1mg,6.2μmol)反應，並在急驟管柱層析及HPLC純化後獲得黃色固體狀6-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(176mg，60%產率)。MS(M+1)=465.4。
步驟3：6-(2,6-二甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使6-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(63mg,0.136mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(52.8mg,0.272mmol)反應。在管柱層析後獲得黃色固體狀標題化合物(43mg，70%產率)。MS(M+1)=451.5。
步驟4：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)萘-1,3-二酚
自化合物6-(2,6-二甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(43mg,0.095mmol)，遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚(22.1mg,0.2mmol)，在HPLC純化後得到淺黃色固體狀化合物2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二酚(20mg，45%產率)。LCMS Rt=0.41min[方式Q],MS(M+1)=423.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60(d,J=10.1Hz,1H),7.91(s,2H),7.20(d,J=10.1Hz,1H), 6.66(s,2H),5.01(t,J=12.4Hz,1H),2.90-3.01(m,3H),1.64-1.73(m,2H),1.52-1.61(m,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
實例25-2：3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
步驟1：1-(苄基氧基)-2-溴-3-甲氧基苯
於RT下向3-(苄基氧基)-2-溴苯酚(2.55g,9.14mmol)存於DMF(8mL)中之混合物中添加K2CO3(1.894g,13.70mmol)及MeI(0.63mL,10.05mmol)。將反應混合物攪拌過夜，隨後用水驟冷並用EtOAc稀釋。將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(2.66g，99%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ 7.49(d,J=7.1Hz,2H),7.36-7.43(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.20(t,J=8.3Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),5.18(s,2H),3.92(s,3H)。
步驟2：(2-(苄基氧基)-6-甲氧基苯基) 酸
於-78℃下經15分鐘向1-(苄基氧基)-2-溴-3-甲氧基苯(2.66g,9.07mmol)存於THF(20mL)中之混合物中逐滴添加丁基鋰(2.5M，存於THF中，4mL，9.98mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加硼酸三甲基酯(4.0mL,36.3mmol)。使混合物升溫至RT並攪拌過夜。將混合物用1M HCl水溶液驟冷至pH 2並用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而得到白色固體狀期望產物(1.07g，46%產率)。MS(M+1)=259.4。
步驟3：6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體1-1(391mg,1.384mmol)與(2-(苄基氧基)-6-甲氧基苯基)酸(500mg,1.94mmol)反應。在急驟管柱層析純化後獲得灰棕色固體狀6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(358mg，56%產率)。MS(M+1)=461.5。
步驟4：6-(2-(苄基氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
自化合物6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(300mg,0.651mmol)，遵循硼化/溴化之通用方式7-1，在急驟管柱層析純化後獲得6-(2-(苄基氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(170mg，50%純，24%產率)。MS(M+1)=541.4。
步驟5：6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使6-(2-(苄基氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺129mg，50%純，0.12mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(46.4mg,0.24mmol)反應。在HPLC純化後獲得黃色固體狀6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(14mg，22%產率)。MS(M+1)=527.4。
步驟6：3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
自化合物6-(2-(苄基氧基)-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(14mg,0.027mmol)， 遵循苄基之氫解之通用方式4-1，在HPLC純化後獲得化合物3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(4.2mg，35%產率)。LCMS Rt=0.43min[方式Q],MS(M+1)=437.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.23(d,J=10.1Hz,1H),8.01(br.s.,2H),7.22(d,J=10.1Hz,1H),6.79-6.87(m,2H),5.13(t,J=12.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),1.72-1.82(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.45(s,6H),1.30(s,6H)。
實例25-3：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚之合成
步驟1：4-(苄基氧基)-1-溴-2-(三氟甲氧基)苯
於RT下向4-溴-3-(三氟甲氧基)苯酚(2.97g,11.6mmol)存於DMF(10mL)中之混合物中添加Cs2CO3(5.65g,17.3mmol)及苄基氯(1.46mL,12.7mmol)。將反應混合物攪拌過夜，隨後用水驟冷並用EtOAc稀釋。將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(3.92g，98%產率)。1H NMR(甲醇-d4)δ 7.51(d,J=9.1Hz,1H),7.40-7.45(m,4H),7.34-7.40(m,1H),6.97(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),6.82(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),5.06(s,2H)。
步驟2：(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基) 酸
於-78℃下經10分鐘向4-(苄基氧基)-1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(1.8g,5.19mmol)存於THF(20mL)中之混合物中逐滴添加丁基鋰(2.5M，存於THF中，2.28mL，5.70mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌1h， 隨後添加硼酸三甲基酯(1.73mL,15.6mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物自二乙醚濃縮三次並將殘餘物在高真空上乾燥，從而提供膠質固體狀標題化合物(2.2g，61%純，83%產率)。粗物質未經進一步純化即繼續使用。MS(M-1)=311.3
步驟3：6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)酸(360mg，61%純，0.692mmol)與中間體1-2(93mg,0.346mmol)反應。在急驟管柱層析純化後獲得白色固體狀6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(121mg，70%產率)。MS(M+1)=501.3。
步驟4：4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚
自化合物6-(4-(苄基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(120mg,0.24mmol)，遵循苄基之氫解之通用方式4-1，在SCX管柱純化後獲得4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(98mg，100%產率)。MS(M+1)=411.3。
步驟5：三氟甲磺酸4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基酯
向4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(98mg,0.239mmol)存於DCM(2mL)中之懸浮液中添加Et3N(0.083mL,0.597mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(172mg,0.48mmol)。添加DMF(0.5mL)以有助於溶解。將溶液在室溫下攪拌過夜，隨後濃縮。將殘餘物裝載至2g SCX管柱上，用MeOH洗滌，用存於MeOH中之2M NH3洗脫。濃縮含有產物之部分，並經由急驟管 柱層析純化粗物質，從而產生灰棕色固體狀標題化合物(89mg,69%)。MS(M+1)=543.3。
步驟6：三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基酯
將三氟甲磺酸4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基酯(86mg,0.16mmol)、碘苯二乙酸酯(71.5mg,0.222mmol)及Pd(OAc)2(3.6mg,0.016mmol)存於AcOH(0.6mL)及Ac2O(0.6mL)中之混合物於75℃下加熱3小時。在添加另一40mg碘苯二乙酸酯後，隨後將混合物於80℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2M NH3稀釋。濃縮含有產物之部分。將殘餘物用7M NH3/MeOH處理並於40℃下攪拌4h。經由急驟管柱層析純化粗物質，從而產生灰棕色固體狀標題化合物(32mg,36.1%)。MS(M+1)=559.4。
步驟7：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基酯(32mg,0.043mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(16.68mg,0.086mmol)反應。在HPLC純化後獲得黃色固體狀5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚。藉由添加1M HCl水溶液(0.1mL，2.3當量)、之後凍乾將產物轉化為HCl鹽(10mg，45%產率)。LCMS Rt=0.48min[方式Q],MS(M+1)=477.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.17(s,2H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),7.68(d,J=9.6Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),4.49(t,J=12.1Hz,1H),2.33(dd,J=13.6,3.5Hz,2H),1.70(t,J=12.9Hz,2H), 1.61(s,6H),1.54(s,6H)。
實例25-4：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚之合成
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體6-1(40mg,0.070mmol)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(29.1mg,0.140mmol)反應，並獲得白色固體狀2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(7.5mg，21%產率)。LCMS Rt=0.52min[方式Q],MS(M+1)=505.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.25(d,J=9.6Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),5.24(t,J=11.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.02(s,3H),1.72-1.82(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
實例25-5：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚之合成
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體6-1(35mg,0.061mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(23.72mg,0.122mmol)反應，並獲得白色固體狀2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(27mg， 90%產率)。LCMS Rt=0.50min[方式Q],MS(M+1)=491.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.02(br.s.,2H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.25(d,J=9.6Hz,1H),7.18(d,J=1.5Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),5.26(t,J=11.9Hz,1H),3.01(s,3H),1.72-1.84(m,2H),1.61-1.72(m,2H),1.45(s,6H),1.30(s,6H)。
實例25-6：4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成
根據Suzuki偶合之通用方式1-5，使中間體6-1(40mg,0.070mmol)與1-甲基吡啶-2-酮-4-酸頻哪醇酯(32.8mg,0.140mmol)反應，且獲得白色固體狀4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。藉由添加存於二噁烷中之4M HCl(0.1mL，5.7當量)、之後蒸發溶劑，將產物轉化為HCl鹽(14.5mg，36%產率)。LCMS Rt=0.50min[方式Q],MS(M+1)=532.3。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.16-8.21(m,1H),8.06-8.13(m,1H),7.81(d,J=7.1Hz,1H),7.30(s,2H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.69(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),5.02(br.s.,1H),3.63(s,3H),3.21(s,3H),2.01-2.13(m,4H),1.64(s,6H),1.57(s,6H)。
實例26-1：3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
將三氟甲磺酸3-羥基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(中間體6-2，100mg，0.193mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(120mg,0.579mmol)及碳酸鈉(102mg,0.964mmol)存於3：1 DME/水(1.9mL)中之混合物用無水氮氣流脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(16.7mg,0.014mmol)並將混合物在微波輻照下於90℃下加熱1小時。將混合物分配在水與二氯甲烷之間並將有機相用存於MeOH中之HCl(4當量)酸化，並濃縮至乾燥。將粗物質裝載至SCX管柱(1g，經過MeOH前處理)上，用MeOH洗滌，並用7N氨之MeOH溶液洗脫。將洗脫劑濃縮至乾燥並藉由急驟層析(12g二氧化矽，1-12%含7N氨之MeOH溶液之DCM梯度溶液)純化，從而提供淺黃色固體狀3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚(55mg)。LCMS Rt=0.44min[方式Q],MS(M+1)=451.5。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.25(d,J=10.11Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J=10.11Hz,1H),6.74-6.85(m,2H),5.05(t,J=12.38Hz,1H),3.95(s,3H),3.95(s,3H),3.01(s,3H),1.65-1.75(m,2H),1.50-1.64(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
以下化合物係以類似於實例26-1之方式之方式製備。
實例27-1：3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚之合成
步驟1：3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(實例22-1之步驟1，5.36g，15.9mmol)及碳酸鉀(5.49g,39.7mmol)存於DMF(53.0mL)中之混合物中添加(2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl,3.10mL,17.5mmol)，並將混合物於室溫下攪拌2天。額外添加一份SEM-Cl(3.10mL,17.5mmol)並將混合物額外攪拌4小時。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉與1：1乙酸乙酯/二乙醚之間。將有機相用水(5×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮成淺橙色油狀物。將粗產物溶解至2：1四氫呋喃/甲醇(100mL)中並添加氫氧化鈉水溶液(2.0M,63.6mL,127mmol)。將溶液攪拌1小時，此後經由旋轉蒸發移除揮發物。藉由緩慢添加濃鹽酸將剩餘溶液酸化至pH 3，用二氯甲烷(1×)萃取，隨後用1：1醚/乙酸乙酯(4×)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮成固體。將粗產物與庚烷一起研磨並在真空下乾燥，從而提供白色固體狀3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸(6.36g)。MS(M+1)=453.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.59(m,7H)5.36(s,2H)5.18-5.28(m,2H)3.75-3.90(m,2H)0.92-1.03(m,2H)0.00(s,9H)。
步驟2：3-(苄基氧基)-4-溴-N-(丙-2-炔基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲醯胺
向3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸(6.142g,13.55mmol)及Mukaiyama試劑(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，5.19g，20.3mmol)存於二氯甲烷(135mL)中之混合物中添加三乙胺(7.55mL,54.2mmol)。將溶液攪拌10分鐘，此後添加炔丙基胺(1.74mL,27.1mmol)。將溶液攪拌過夜。將溶液用1：1乙酸乙酯/二乙醚稀釋並用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(40g矽膠，乙酸乙酯之二氯甲烷梯度溶液)純化粗產物，從而提供橙色油狀3-(苄基氧基)-4-溴-N-(丙-2-炔基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲氧基)-苯甲醯胺(6.49g)。MS(M+1)=492.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.55(m,5H)7.13(dd,J=11.37,1.77Hz,2H)6.23(br.s.,1H)5.34(s,2H)5.20(s,2H)4.22(dd,J=5.05,2.53Hz,2H)3.81(dd,J=9.09,7.58Hz,2H)2.28(t,J=2.78Hz,1H)0.91-1.00(m,2H)-0.03-0.03(m,9H)。
步驟3：2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑
向3-(苄基氧基)-4-溴-N-(丙-2-炔基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲氧基)苯甲醯胺(6.49g,13.2mmol)存於二噁烷(100mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.953g,39.7mmol)並將混合物回流加熱過夜。將溶液冷卻至室溫並藉由緩慢添加飽和NaHCO3驟冷。將溶液用乙酸乙酯/二乙醚稀釋並用水(5×)、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮成褐色稠液體。急驟層析(80g矽膠，存於庚烷中之5-40% EtOAc)，從而提供橙色油狀2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲 氧基)苯基)-5-甲基噁唑(3.33g)。MS(M+1)=492.21。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30-7.58(m,7H),6.86(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.25(s,2H),3.80-3.92(m,2H),2.41(s,3H),0.95-1.04(m,2H),0.02(s,10H)。
步驟4：(2-(苄基氧基)-6-羥基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基) 酸
向2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑(1.2g,2.447mmol)存於THF(6mL)中且冷卻至-78℃之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，存於庚烷中，1.17mL，2.94mmol)。將溶液攪拌30分鐘，此後經由單一份添加硼酸三甲基酯(0.82mL,7.34mmol)。移除冷卻浴並經2小時使溶液升溫至室溫。添加HCl水溶液(0.1M)，之後添加1：1乙酸乙酯/二乙醚。將溶液用0.1M HCl、水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將所得固體用DCM洗滌，從而提供105mg(2-(苄基氧基)-6-羥基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(MS(M+1)=326.2)及3-(苄基氧基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(MS(M+1)=282.2)之3：1米色固體狀混合物。此混合物未經進一步純化即使用。
步驟5：3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚
將6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，45mg，0.16mmol)、粗(2-(苄基氧基)-6-羥基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(103mg，0.239mmol，基於75%純度)及碳酸鈉(51mg,0.48mmol)存於3：1 DME/水中之混合物用無水氮氣流脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(18.39mg,0.016mmol)並將混合物在微波輻照下於140℃下加熱30分鐘。將混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機相用存於MeOH中之HCl(3當量)酸化並濃縮至乾燥。將粗物質裝載至SCX管柱(1g，經過MeOH前處理)上，用MeOH洗滌，並用7N氨 之MeOH溶液洗脫。將洗脫劑濃縮至乾燥並藉由急驟層析(12g二氧化矽，2-20%含7N氨之MeOH溶液之DCM梯度溶液)純化，從而提供淺黃色固體狀3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚。LCMS Rt=0.61min[方式Q],MS(M+1)=528.5。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.18(d,J=10.10Hz,1H),7.28-7.51(m,6H),7.23(d,J=1.52Hz,1H),7.13(d,J=10.11Hz,1H),6.95(d,J=1.52Hz,1H),5.25(s,2H),5.14(t,J=11.87Hz,1H),2.99(s,3H),2.45(d,J=1.01Hz,3H),1.66-1.75(m,2H),1.53-1.64(m,2H),1.40(s,6H),1.25(s,6H)。
實例27-2：3-乙氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚之合成
步驟1：3-(苄基氧基)-2-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚
向2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑(0.60g,1.22mmol)存於THF(8mL)中之溶液中添加濃鹽酸(3mL)並於室溫下攪拌3小時。將溶液用水稀釋並用1：1乙酸乙酯/二乙醚(4×)萃取。將萃取物用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮成固體。將固體與庚烷(2×)一起研磨並在真空下乾燥，從而提供米色固體狀3-(苄基氧基)-2-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(412mg)。MS(M+1)=360.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(d,J=7.07Hz,2H),7.36-7.43(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.23(d,J=1.52Hz,1H),6.86(d,J=1.52Hz,1H),5.24(s,2H),4.21(q,J=6.74Hz,2H),2.41(d,J=1.01Hz,3H),1.50(t,J=6.82Hz,3H)。
步驟2：2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-乙氧基苯基)-5-甲基噁唑
向3-(苄基氧基)-2-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(412mg,1.14mmol)及碳酸鉀(632mg,4.58mmol)存於DMF(2.8mL)中之混合物中添加碘乙烷(111uL,1.37mmol)。在攪拌2小時後，將溶液用1：1乙酸乙酯/二乙醚稀釋，用水(5×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，從而提供白色結晶固體狀2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-乙氧基苯基)-5-甲基噁唑(421mg)。MS(M+1)=388.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(d,J=7.07Hz,2H),7.36-7.43(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.23(d,J=1.52Hz,1H),6.86(d,J=1.52Hz,1H),5.24(s,2H),4.21(q,J=6.74Hz,2H),2.41(d,J=1.01Hz,3H),1.50(t,J=6.82Hz,3H)。
步驟3：(2-(苄基氧基)-6-乙氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基) 酸
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟6之方式製備。MS(M+1)=354.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.27-7.46(m,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),6.90(d,J=1.0Hz,1H),5.14(s,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.40(d,J=1.0Hz,3H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟4：6-(2-(苄基氧基)-6-乙氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟7之方式製備。MS(M+1)=556.5。
步驟5：3-乙氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚.
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟8之方式製備。LCMS Rt=0.53min[方式Q],MS(M+1)=466.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.30(d,J=9.60Hz,1H),7.26(d,J=9.60Hz,1H),7.20(d,J=4.04Hz,2H),6.95(s,1H),5.17(br.s.,1H),4.23(q,J=6.91Hz,2H),3.03(s,3H),2.45(s,3H),1.72-1.81(m,2H),1.59-1.71(m,2H),1.49(t,J= 6.82Hz,3H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
實例27-3：3-(環丙基甲氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚之合成
步驟1：2-(3-(苄基氧基)-4-溴-5-(環丙基甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑
標題化合物係自3-(苄基氧基)-2-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚(實例27-2，步驟1)及溴甲基)環丙烷以類似於實例27-2之步驟2之方式合成。MS(M+1)=416.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23-7.52(m,7H),6.83(d,J=1.01Hz,1H),5.19(s,2H),3.94(d,J=6.70Hz,2H),2.36(d,J=1.01Hz,3H),1.23-1.35(m,1H),0.53-0.65(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。
步驟2：(2-(苄基氧基)-6-(環丙基甲氧基)-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基) 酸
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟6之方式製備。MS(M+1)=380.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30-7.50(m,8H),7.26(s,1H),6.92(d,J=1.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.02(d,J=7.1Hz,2H),2.45(d,J=1.0Hz,3H),1.30-1.43(m,1H),0.68-0.78(m,2H),0.38-0.45(m,2H)。
步驟3：6-(2-(苄基氧基)-6-(環丙基甲氧基)-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟7之方式製備。MS(M+1)=582.5。
步驟4：3-(環丙基甲氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4- 基)胺基)-嗒 -3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚
標題化合物係以類似於實例22-1之步驟8之方式製備。LCMS Rt=0.55min[方式Q],MS(M-1)=489.9。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.43(d,J=10.11Hz,1H),7.25(d,J=10.11Hz,1H),7.19(d,J=1.52Hz,1H),7.14(d,J=1.52Hz,1H),6.94(d,J=1.01Hz,1H),5.13(t,J=12.13Hz,1H),4.01(d,J=7.07Hz,2H),3.02(s,3H),2.45(d,J=1.01Hz,3H),1.66-1.75(m,2H),1.52-1.63(m,2H),1.40(s,6H),1.30-1.37(m,1H),1.24(s,6H),0.62-0.74(m,2H),0.35-0.46(m,2H)。
實例28-1：2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇之合成
步驟1：5-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
於0℃下向5-溴-6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(400mg,1.659mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加60% wt NaH(80mg,1.991mmol)。將混合物自0℃攪拌至室溫並保持0.5小時，隨後逐滴添加2-三甲基矽基乙氧基甲基氯化物(SEMCl,0.352mL,1.991mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水驟冷並用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(10-100% EtOAc/庚烷，隨後0-10% DCM/MeOH)純化殘餘物，從而得到油狀標題化合物(310mg，50.3%產率)。MS(M+1)=373.1。
步驟2：6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑及(6-甲氧基-2- 甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 酸
將5-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(145mg,0.390mmol)、雙(四甲基乙二醯)二硼(218mg,0.859mmol)、Pd(dppf)Cl2(31.9mg,0.039mmol)、dppf(21.7mg,0.039mmol)及乙酸鉀(192mg,1.95mmol)存於二噁烷(1.5mL)中之脫氣反應混合物於90℃下加熱過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮成褐色油狀物。藉由急驟管柱層析(10-100% EtOAc/庚烷)純化粗產物，從而得到6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑及(6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)酸(126.8mg，89.3%總產率)之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(M+1)=分別為419.4及337.2。
步驟3：6-(6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使(6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)酸及頻哪醇酯(78mg,0.139mmol)與中間體1-1(26mg,0.092mmol)之混合物反應。在急驟管柱層析純化後獲得6-(6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(44mg，89%產率)。MS(M+1)=539.7。
步驟4：2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
自6-(6-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(44mg,0.082mmol)，遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3.2使用BBr3，在HPLC純化後獲得白色固體狀2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫 吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(16mg，50%產率)。LCMS Rt=0.40min[方式Q],MS(M+1)=395.4。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.15(d,J=10.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),6.97(s,1H),5.07(t,J=11.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.55(s,3H),1.65-1.77(m,2H),1.51-1.65(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
實例29-1：5-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
根據Suzuki偶合之通用方式1-5使中間體1-1與5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚反應。在HPLC純化後獲得黃色固體狀5-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚。LCMS Rt=0.54min[方式Q],MS(M+1)=375.2。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.16(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=10.1Hz,1H),6.91-7.05(m,2H),5.28-5.44(m,1H),3.06(s,3H),1.88-2.05(m,4H),1.65(s,6H),1.52(s,6H)。
實例30-1：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：遵循Suzuki偶合之通用方式1-4自1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基-1H-吡唑(中間體2-1，步驟3，447mg，1.49mmol)及中間體1-2(200mg,0.744mmol)製備6-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(148 mg，0.353mmol，48%產率)。LCMS Rt=0.95min(LCMS，條件B)；MS(M-+1)=407.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.97-8.06(m,2H),7.73-7.82(m,2H),7.52(d,J=2.01Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),6.64(d,J=9.29Hz,1H),6.47-6.54(m,1H),4.49(d,J=8.03Hz,1H),4.27-4.42(m,1H),3.95(s,3H),2.12(dd,J=3.76,12.55Hz,2H),1.33(s,6H),1.17(s,6H),1.03(t,J=12.05Hz,2H)。
步驟2：5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，得到淺黃色粉末狀標題化合物(8mg)。LCMS Rt=0.48min[方式Q]；MS(M+1)=393.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.29(d,J=2.51Hz,1H),8.05(d,J=9.79Hz,1H),7.89(d,J=8.53Hz,1H),7.76(d,J=1.51Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.06(d,J=9.79Hz,1H),6.56(t,J=2.13Hz,1H),4.41-4.56(m,1H),2.08(dd,J=3.51,12.80Hz,2H),1.40(s,6H),1.16-1.27(m,8H)。
實例30-2：3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苄腈之合成
向微波小瓶中添加3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈(實例5-1，步驟1，100mg，0.264mmol)及吡啶鹽酸鹽(610mg,5.27mmol)，並將混合物於150℃下在微波中加熱90分鐘。將反應混合物溶解於MeOH/DMSO中，並藉由製備型HPLC(Waters Sunfire 30mm ID×50mm,0.1% TFA,15-40% ACN/H2O)純化，從而提供作為微量產物之標題化合物(3mg,0.008 mmol)。LCMS Rt=0.47min(方式Q)；MS(M+1)=352.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81(d,J=9.54Hz,1H),7.65(d,J=8.03Hz,1H),7.34(d,J=1.51Hz,1H),7.18(dd,J=1.76,8.28Hz,1H),6.87(d,J=9.54Hz,1H),4.83(br.s.,1H),4.40(d,J=7.53Hz,1H),2.11(dd,J=3.64,12.67Hz,2H),1.59(td,J=7.72,15.18Hz,1H),1.33-1.43(m,7H),1.25(br.s.,6H)。
實例31-1：2-(6-((2,2-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚之合成
向存於THF(2.2mL)及DMF(0.6mL)中之2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇(0.22g,1.66mmol)中添加第三丁醇鉀(1.0M，存於THF中，2.2mL，2.2mmol)並將混合物於50℃下攪拌10分鐘。於0℃下向反應物中添加中間體2-2(0.15g,0.55mmol)並將混合物於RT下攪拌4h。添加碳酸氫鈉溶液並將水相用3：1氯仿與丙-2-醇(2×)萃取。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC(存於水中10%至60%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化粗物質。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Tosic Acid®(5g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在減壓下蒸發，從而得到灰棕色固體狀2-(6-((2,2-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚(0.11g,53%)。LCMS Rt=0.52min[方式Q]；[M+H]：366.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(bs,1H),8.60(d,J=2.5Hz,1H),8.44(d,J=9.5Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.40(d,J=9.5Hz,1H),6.61-6.54(m,1H), 5.45(td,J=10.5,5.0Hz,1H),2.94-2.76(m,2H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.49-1.30(m,2H),1.13(s,3H),1.10(s,3H)。
實例32-1：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
步驟1：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚遵循酸酯形成之通用方式2-1使用3-溴-4-甲氧基苯酚(1.0g,4.90mmol)，得到4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(1.23mg)MS[M+H+]=251.1。
步驟2：4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
向微波小瓶中添加4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(400mg,1.60mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，452mg，1.60mmol)、磷酸鉀(1.4g,6.40mmol)、Pd2(dba)3(146mg,0.16mmol)及SPhos(65.7mg,0.16mmol)，之後添加1,4-二噁烷(4mL)/H2O(0.8mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱2h。在真空中濃縮反應混合物。使用12M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載至SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(491mg)MS[M+H+]=371.2。
步驟3：三氟甲磺酸4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基酯
於RT下向4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺 基)嗒-3-基)苯酚(490mg,1.32mmol)存於DCM(8mL)中之溶液中添加三乙胺(0.461mL,3.31mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(472mg,1.32mmol)。將反應混合物升溫至RT並攪拌2小時，隨後用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，使用1M HCl水溶液將其調節至pH 3並裝載至SCX管柱上。將粗產物用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集並乾燥產物部分，從而得到三氟甲磺酸4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(665mg)MS[M+H+]=503.2。
步驟4：6-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加三氟甲磺酸4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(100mg,0.20mmol)、1H-吡唑-4-基酸(33.4mg,0.30mmol)、磷酸鉀(127mg,0.60mmol)、Pd2(dba)3(18.22mg,0.02mmol)及SPhos(16.4mg,0.04mmol)，之後添加1,4-二噁烷(1.6mL)/H2O(0.4mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到6-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(68mg)MS[M+H+]=421.3。
步驟5：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，得到標題化合物。MS[M+H+]=407.3,LCMS Rt=0.51min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.42(d,J=9.79Hz,1H),7.99-8.12(m,3H),7.48 (d,J=7.78Hz,1H),7.35(d,J=9.79Hz,1H),6.90(d,J=8.28Hz,1H),4.84-5.10(m,1H),2.97(s,3 H),1.49-1.58(m,2H),1.37-1.49(m,2H),1.23-1.28(m,7H),1.09(s,6H)。
以下化合物係使用如實例32-1中所述類似之程序製備，之後若適當，如通用方式3-1及3-2中所概述脫除甲氧基保護基。
，下化合物係使用如實例14-1中所述之類似程序利用如通用方式3-2中概流之脫除甲氧基保護甚製備：
實例34-1：4-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
步驟1：4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用(1H-吡唑-4-基)酸(161mg,1.44mmol)及1-溴-5-氯-4-碘-2-甲氧基苯(500mg,1.44mmol)，得到4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑(300mg)MS[M+H+]=286.8。
步驟2：4-(2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑(300mg,1.04mmol)，得到4-(2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑(178mg)MS[M+H+]=335.2。
步驟3：6-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用4-(2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑(118mg,0.35mmol)及6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，100mg，0.35mmol)，得到6-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(138mg)MS[M+H+]=455.0。
步驟4：4-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，製備標題化合物。MS[M+H+]=441.3,LCMS Rt=0.54min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.72(br.s.,1H),13.13(br.s.,1H),8.29(d,J=10.04Hz,1H),8.04-8.26(m,2H),8.01(s,1H),7.35(d,J=9.79Hz,1H),7.20(s,1H),4.81-5.23(m,1H),2.95(s,3H),1.36-1.63(m,4H),0.96-1.32(m,12H)。
實例34-2：4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
步驟1：4-(2-氟-4-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向反應燒瓶中添加4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(500mg,2.26mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(998mg,3.39mmol)、磷酸鉀(1.4g,6.79mmol)及XPhosPalladacycle(178mg,0.23mmol)，之後添加DMF(11mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並反應混合物於50℃下在微波中加熱16h。在真空中濃縮反應混合物並藉由矽膠純化粗產物，從而得到4-(2-氟-4-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(700mg)MS[M+H+]=307.5。
步驟2：4-(2-氟-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
於RT下向4-(2-氟-4-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(700mg,2.27mmol)存於DCM(11.4mL)中之溶液中添加三乙胺(01.27mL,9.08mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加N-苯基三 氟甲烷磺醯亞胺(973mg,2.72mmol)。使反應混合物升溫至RT並攪拌2小時。將反應物用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，在矽膠上對其進行純化，從而得到4-(2-氟-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(724mg)MS[M+H+-BOC]=341.0。
步驟3：4-(2-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用4-(2-氟-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(635mg,1.44mmol)，得到標題化合物(170mg)。MS[M+H+]=419.3。
步驟4：4-(2-氟-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向微波小瓶中添加4-(2-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(98mg,0.23mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，66.3mg，0.23mmol)、磷酸鉀(199mg,0.94mmol)、Pd2(dba)3(21.5mg,0.02mmol)及SPhos(9.62mg,0.02mmol)，之後添加1,4-二噁烷(0.4mL)/H2O(0.9mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘且隨後於100℃下在微波中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到4-(2-氟-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(126mg)MS[M+H+]=539.2。
步驟5：4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡定-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，得到標題化合物。 MS[M+H+]=425.3,LCMS Rt=0.48min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.58(s,1H),13.15(br.s.,1H),7.90-8.39(m,3H),7.83(d,J=12.55Hz,1H),7.24-7.41(m,2H),4.80-5.17(m,1H),2.95(s,3H),1.38-1.56(m,4H),1.25(s,6H),1.09(s,6H)。
實例34-3：5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(535mg,2.12mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，500mg，1.77mmol)、磷酸鉀(1.5g,7.07mmol)、Pd2(dba)3(162mg,0.18mmol)及SPhos(72.6mg,0.18mmol)，之後添加1,4-二噁烷(3.7mL)/H2O(0.7mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3，裝載於SCX管柱上並用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(620mg)MS[M+H+]=373.3。
步驟2：(2-氟-4-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基) 酸
遵循Ir硼化之通用方式7-1使用6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(100mg,0.23mmol)，得到 (2-氟-4-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)酸(101mg)MS[M+H+]=417.3。
步驟3：6-(4-氟-5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用(2-氟-4-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)酸(50mg,0.12mmol)及4-溴-1H-咪唑(35.3mg,0.24mmol)，得到6-(4-氟-5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(52.7mg)MS[M+H+]=439.3。
步驟4：5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，製備標題化合物。MS[M+H+]=425.3,LCMS Rt=0.42min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.18-8.27(m,2H),8.12(d,J=10.04Hz,1H),7.49(d,J=2.26Hz,1H),7.32(d,J=10.04Hz,1H),6.73(d,J=12.55Hz,1H),5.23-5.43(m,1H),2.95(s,3H),1.84-1.95(m,4H),1.56(s,6H),1.42(s,6H)。
以下最終化合物係使用如實例34-3中所述類似之程序製備：
實例35-1：6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
步驟1：6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.0mg,4.15mmol)，得到6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.16g)MS[M+H+]=289.2。
步驟2：6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮： 中間體7-1
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(300mg,1.06mmol)及6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1,611 mg,2.12mmol)，得到6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(433mg)MS[M+H+]=409.7。
步驟3：6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，製備標題化合物。MS[M+H+]=395.2,LCMS Rt=0.47min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.50(s,1H),8.29(d,J=10.04Hz,1H),8.10(s,1H),7.37(d,J=10.04Hz,1H),7.08(s,1H),4.86-5.27(m,1H),3.02-3.11(m,2H),2.97(s,3H),2.62-2.72(m,2H),1.37-1.59(m,4H),1.25(s,6H),1.09(s,6H)。
實例35-2：6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-7-醇之合成
步驟1：6-(7-甲氧基-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向含有甲苯(1.0mL)之100mL圓底燒瓶中添加6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(中間體7-1，330mg，0.81mmol)、甲酸乙酯(0.13mL,1.62mmol)及氫化鈉(97mg,2.42mmol)。將反應混合物於RT下攪拌16h，隨後在真空中濃縮。添加乙醇(5.0mL)、乙酸(0.51mL,8.89mmol)及肼水合物(0.53mL,10.50mmol)。將混合物於80℃下回流3h並在真空中濃縮。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載至SCX管柱上。 將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到6-(7-甲氧基-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(75mg)MS[M+H+]=433.5。
步驟2：6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-7-醇
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，得到標題化合物。MS[M+H+]=419.2,LCMS Rt=0.47min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.86(s,1H),12.82(br.s.,1H),8.24(d,J=10.04Hz,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J=10.04Hz,1H),7.13(s,1H),4.78-5.12(m,1H),3.60(s,2H),2.96(s,3H),1.36-1.64(m,4H),1.18-1.35(m,7H),1.09(br.s.,6H)。
實例35-3：6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟鹽酸鹽之合成
向微波小瓶中添加6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(實例35-1，150mg，0.38mmol)、羥基胺鹽酸鹽(264mg,3.80mmol)、吡啶(0.25mL,3.04mmol)及MeOH(1.0mL)。將所得懸浮液於RT下攪拌1.5小時。將反應混合物用過量乙酸酸化並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到標題化合物。MS[M+H+]=410.2,LCMS Rt=0.48min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.94-11.13(m,1H),8.91-9.21(m, 1H),8.29(d,J=10.04Hz,1H),8.09-8.21(m,1H),7.83(s,1H),7.52-7.73(m,1H),7.08(s,1H),4.83-5.31(m,1H),2.91-3.04(m,5H),2.74-2.85(m,2H),1.91-2.09(m,2H),1.79(d,J=10.79Hz,2H),1.53(s,6H),1.47(s,6H)。
實例35-4：5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1,6-二醇之合成
向微波小瓶中添加6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(實例35-1，50mg，0.13mmol)、硼氫化鈉(9.59mg,0.25mmol)及MeOH(1.5mL)。將所得懸浮液於RT下攪拌2小時。將反應混合物用過量乙酸酸化並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到標題化合物。MS[M+H+]=397.3,LCMS Rt=0.46min[LCMS方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.11(d,J=9.54Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J=9.54Hz,1H),6.99(s,1H),5.16(t,J=6.53Hz,1H),5.01-5.13(m,1H),2.95-3.08(m,4H),2.73-2.86(m,1H),2.41-2.54(m,1H),1.91(s,1H),1.53-1.78(m,4H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
實例35-5：2-胺基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇鹽酸鹽之合成
步驟1：5-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-2-胺
向含有乙醇(1.2mL)之微波小瓶中添加6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(中間體7-1，100mg，0.25mmol)、硫脲(55.9mL,0.73mmol)及碘(124mg,0.49mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將混合物用MeOH稀釋並裝載至SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到5-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-2-胺(114mg)MS[M+H+]=465.0。
步驟2：2-胺基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，製備標題化合物。MS[M+H+]=451.2,LCMS Rt=0.46min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.25-9.36(m,1H),8.36-8.44(m,1H),8.33(d,J=9.85Hz,1H),7.89(s,1H),7.75-7.85(m,1H),7.21(s,1H),4.76-5.12(m,1H),3.76(s,2H),3.04(s,3H),2.08(t,J=12.88Hz,2H),1.72-1.88(m,2H),1.44-1.60(m,12H)。
實例35-6：9-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-8-醇鹽酸鹽之合成
步驟1：4-羥基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯
向含有DCM(86mL)之250mL圓底燒瓶中添加4-(2-胺基乙基)-2-甲氧基苯酚鹽酸鹽(3.5g,17.19mmol)、TEA(7.2mL,51.6mmol)及Boc-酐(3.94mg,18.04mmol)。將所得混合物於RT下攪拌18小時，隨後用DCM稀釋，用H2O、1N HCl水溶液及鹽水洗滌，隨後將有機層用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到4-羥基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯(4.59g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),6.85(t,J=5.52Hz,1H),6.72(d,J=1.76Hz,1H),6.63-6.68(m,1H),6.55(dd,J=8.03,1.76Hz,1H),3.74(s,3H),3.01-3.13(m,2H),2.53-2.62(m,2H),1.37(s,9H)。
步驟2：4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯
向含有乙腈(18.7mL)之250mL圓底燒瓶中添加4-羥基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.74mmol)、2-溴丙烷(0.51g,4.11mmol)及碳酸鉀(1.5g,11.22mmol)。將所得懸浮液於65℃下攪拌18小時。實施2-溴丙烷(0.51g,4.11mmol)之第二添加並再繼續加熱18小時。在真空中濃縮反應混合物。將所得油狀物溶解於EtOAc中並用H2O、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，隨後用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc純化粗產物)，從而得到4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯(0.81g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm6.84(d,J=8.03Hz,1H),6.67-6.75(m,2H),4.37-4.70(m,2H),3.86(s,3H),3.27-3.46(m,2H),2.68-2.81(m,2H),1.45(s,9H),1.37(d,J=6.02Hz,6H)。
步驟3：2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽
在50mL圓底燒瓶中合併4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯(810mg,2.62mmol)及HCl(4M，存於1,4-二噁烷中)(6.5mL,26.2mmol)。將懸浮液於RT下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮，從而得到2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(643mg)MS[M+H+]=210.3。
步驟4：2-甲醯胺基-N-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基)乙醯胺
將2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(487mg,2.33mmol)吸收至MeOH中並裝載至SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到游離鹼2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙胺。將此物質溶解於THF(23.3mL)中並添加2-甲醯胺基乙酸(360mg,3.49mmol)、DCC(528mg,2.56mmol)、HOBt(392mg,2.56mmol)及NMM(1.02mL,9.31mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌3小時，用醚稀釋並經由矽藻土過濾。藉由矽膠層析(存於DCM中之25%-50% AcOH)純化濾液，從而得到2-甲醯胺基-N-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基)乙醯胺(650mg)MS[M+H+]=295.3。
步驟5：9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
向50mL圓底燒瓶中添加2-甲醯胺基-N-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯乙基)乙醯胺(600mg,2.04mmol)，之後添加乙腈(10.2mL)及POCl3(0.57mL,6.12mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持1小時，隨後在真空中濃縮。向所得油狀物中添加H2O及飽和碳酸鈉水溶液，隨後用EtOAc(2×)萃取溶液。將有機萃取物合併，用硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-10% MeOH)純化粗產物，從而得到9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉(182mg)MS[M+H+]=259.2。
步驟6：8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-醇
向50mL圓底燒瓶中添加9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉(180mg,0.70mmol)、氯仿(13mL)及甲磺酸(1.3mL,20.02mmol)。將所得混合物於63℃下加熱2h，隨後冷卻至RT並在真空中濃縮。向所得油狀物中添加H2O及飽和碳酸鈉水溶液。將溶液用EtOAc(2×)萃取，並將有機萃取物合併，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-醇。(151mg)MS[M+H+]=217.4。
步驟7：三氟甲磺酸8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基酯
於RT下向8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-醇(196mg,2.27mmol)存於DCM(5.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.38mL,2.72mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(356mg,0.98mmol)。將反應混合物升溫至RT並攪拌2h。將反應物用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，在矽膠上對其進行純化以提供三氟甲磺酸8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基酯(316mg)MS[M+H+]=348.9。
步驟8. 8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用三氟甲磺酸8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基酯(316mg,1.24mmol)，得到8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉(271mg)MS[M+H+]=327.4。
步驟9：6-(8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉(104mg,0.32mmol)及6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，90mg，0.32mmol)，得到6-(8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(140mg)MS[M+H+]=447.6。
步驟10：9-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-8-醇
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，得到標題化合物。MS[M+H+]=433.3,LCMS Rt=0.40min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.97(d,J=1.26Hz,1H),8.46(d,J=10.04Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J=1.25Hz,1H),7.85(d,J=10.04Hz,1H),7.10(s,1H),5.08-5.35(m,1H),4.50(t,J=6.65Hz,2H),3.26-3.31(m,2H),3.17(s,3H),1.99-2.11(m,4H),1.67(s,6H),1.57(s,6H)。
實例36-1：4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺之合成
步驟1：3-溴-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺
向含有3-溴-4-甲氧基苯甲酸(500mg,2.16mmol)及DCM(5mL)之100mL圓底燒瓶中添加草醯氯(0.23mL,2.60mmol)及DMF(0.1mL,0.13mmol)。將反應混合物於RT下攪拌1小時並在真空中濃縮。於0℃下將所得無色油狀物吸收至DCM(2.5mL)中並添加至(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(241mg,2.16mmol)、TEA(0.60mL,4.33mmol)及DCM (2.5mL)之混合物中。將反應混合物於RT下攪拌0.5小時，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-10% MeOH)純化粗物質，從而得到3-溴-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(702mg)MS[M+H+]=325.9。
步驟2：(2-甲氧基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺甲醯基)苯基) 酸
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用3-溴-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(552mg,1.70mmol)，得到(2-甲氧基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺甲醯基)苯基)酸(492mg)MS[M+H+]=290.1。
步驟3：4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用(2-甲氧基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺甲醯基)苯基)酸(613mg,2.12mmol)及6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，300mg，1.06mmol)，得到4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(522mg)MS[M+H+]=492.6。
步驟4：4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，製備標題化合物。MS[M+H+]=478.3,LCMS Rt=0.46min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.31(d,J=2.26Hz,1H),8.18(d,J=10.04Hz,1H),7.78(dd,J=8.66,2.13Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J=10.04Hz,1H),7.01(d,J=8.53Hz,1H),5.06-5.27(m,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.54-1.67(m,2H), 1.42(s,6H),1.27(s,6H)。
實例37-1：4-(4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
向100mL圓底燒瓶中添加碘化銅(I)(30.4mg,0.16mmol)、2-(2-吡啶基)苯并咪唑(31.2mg,0.16mmol)、碳酸銫(625mg,1.92mmol)及DMF(5.3mL)。將反應混合物加熱至60℃並保持1h，隨後添加(1H-吡唑-3-基)甲醇(235mg,2.40mmol)及2-溴-4-碘-1-甲氧基苯(500mg,1.60mmol)並將混合物於100℃下加熱18小時。將反應物冷卻，用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液並藉由矽膠層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc)純化，從而得到(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(353mg)MS[M+2H+]=285.0。
步驟2：(1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(353mg,1.25mmol)，得到(1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(412mg)MS[M+H+]=331.2。
步驟3：(1-(4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
向微波小瓶中添加(1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(254mg,0.77mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體1-1，145mg，0.51 mmol)、磷酸鉀(435mg,2.05mmol)、Pd2(dba)3(46.9mg,0.05mmol)及SPhos(21.1mg,0.05mmol)，之後添加1,4-二噁烷(1.3mL)/H2O(0.3mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱2h。在真空中濃縮反應混合物。使用12M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載至SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到(1-(4-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(231mg)MS[M+H+]=451.3。
步驟4：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-1，製備標題化合物。MS[M+H+]=437.3,LCMS Rt=0.50min[方式Q]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(d,J=0.50Hz,1H),8.38(d,J=10.04Hz,1H),8.19(d,J=2.76Hz,1H),7.69(dd,J=8.78,2.51Hz,1H),7.63(s,1H),7.36(d,J=10.04Hz,1H),7.04(d,J=8.78Hz,1H),4.87-5.13(m,2H),4.45(d,J=5.27Hz,2H),2.97(s,3H),1.36-1.67(m,4H),1.25(s,7H),1.09(s,6H)。
實例38-1：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒
向50mL燒瓶中添加2,2,6,6-四甲基-4-亞甲基六氫吡啶2,2,2-三氟乙酸酯(1.1g,4.12mmol)及9-BBN(0.5M，存於THF中)(16.5mL, 8.23mmol)並將反應混合物於65℃下加熱1h。將反應物冷卻至RT並添加存於1,4-二噁烷(8.5mL)/H2O(1.7mL)中之3,5-二氯嗒(0.61g,4.12mmol)、K2CO3(1.7g,12.35mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.17g,0.21mmol)並於60℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。使用12M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載至SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒(1.1g)MS[M+H+]=268.2。
步驟2：3-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒 -3-基)苯酚
遵循Suzuki偶合之標準通用方式1-4使用第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)二甲基矽烷(408mg,1.12mmol)及3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒(200mg,0.75mmol)，得到3-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚(165mg)MS[M+H+]=356.1。
步驟3：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒 -3-基)苯基酯
於RT下向3-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚(165mg,0.46mmol)存於DCM(2.8mL)中之溶液中添加TEA(0.162mL,1.16mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(174mg,0.49mmol)。將反應混合物升溫至RT並攪拌2h。將反應物用碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用1M HCl水溶液將粗產物調節至pH 3並裝載於SCX管柱上，隨後用甲醇洗滌並用存於甲醇中之2N氨洗脫。收集並乾燥產物部分，從而得到三氟甲磺酸3-甲氧基- 4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯基酯(160mg)MS[M+H+]=488.0。
步驟4：3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒
向微波小瓶中添加三氟甲磺酸3-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯基酯(160mg,0.33mmol)、1H-吡唑-4-基酸(73.4mg,0.66mmol)、磷酸鉀(209mg,0.99mmol)、Pd2(dba)3(30.1mg,0.03mmol)及SPhos(26.9mg,0.06mmol)，之後添加1,4-二噁烷(2.6mL)/H2O(0.7mL)。將小瓶用N2吹掃5分鐘並將反應混合物於100℃下在微波中加熱1h。在真空中濃縮反應混合物。使用1M HCl水溶液將粗物質調節至pH 3並裝載於SCX管柱上。將粗物質用甲醇洗滌，隨後用存於甲醇中之2N氨洗脫。濃縮含有產物之部分，從而得到3-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒(133mg)MS[M+H+]=406.2。
步驟5：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之標準通用方式3-2，得到標題化合物。MS[M+H+]=392.4,LCMS Rt=0.45min[方式Q]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.65(br.s.,1H),13.05(br.s.,1H),8.47(d,J=9.03Hz,1H),8.18(br.s.,2H),8.01(d,J=8.28Hz,1H),7.84(d,J=9.03Hz,1H),7.24-7.33(m,2H),2.83(d,J=7.03Hz,2H),2.20-2.37(m,1H),1.44(dd,J=12.55,2.76Hz,2H),1.08(s,6H),0.99(s,6H),0.86(t,J=12.42Hz,2H)。
實例39-1：6-(3-(苄基氧基)異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
步驟1：3-(苄基氧基)-6-溴異喹啉
向含有6-溴異喹啉-3-醇(500mg,2.23mmol)之25mL圓底燒瓶中添加存於DMF(10mL)中之TEA(0.467mL,3.35mmol)及苄基溴(0.319mL,2.68mmol)，從而產生褐色溶液。將反應物加熱至80℃過夜。在冷卻至RT後，在真空中濃縮反應混合物，並吸收至DCM及水中。用DCM(2×)萃取水，並將合併之有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(10-30-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而提供標題化合物(132mg，0.420mmol，19%產率)。M+1=316.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.92(s,1H),7.85(d,J=1.25Hz,1H),7.74(d,J=8.78Hz,1H),7.31-7.52(m,6H),6.99(s,1H),5.48(s,2H)。
步驟2：3-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)異喹啉
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用3-(苄基氧基)-6-溴異喹啉(125mg,0.398mmol)，製備標題化合物(115mg，0.398mmol，80%產率)。M+1=362.3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(s,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J=8.28Hz,1H),7.72(dd,J=8.28,1.00Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.12(s,1H),5.48(s,2H),1.40(s,12H)。
步驟3：6-(3-(苄基氧基)異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
標題化合物(38mg，0.077mmol，49%產率)係遵循Suzuki偶合之通用方式1-4自3-(苄基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異 喹啉(115mg,0.318mmol)及中間體1-1(45mg,0.159mmol)製備。LCMS Rt=0.61min[方式Q]；MS(M+1)=482.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.95(s,1H),8.21(s,1H),8.01-8.09(m,2H),7.96(d,J=9.79Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.23(s,1H),7.16(d,J=9.79Hz,1H),5.40(s,2H),5.28(t,J=11.67Hz,1H),3.00(s,3H),1.67-1.73(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
實例39-2：6-(1-(苄基氧基)異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺之合成
步驟1：1-(苄基氧基)-7-溴異喹啉
向含有7-溴異喹啉-1-醇(500mg,2.23mmol)之25mL圓底燒瓶中添加存於DMF(10mL)中之TEA(0.467mL,3.35mmol)及苄基溴(0.319mL,2.68mmol)，從而產生褐色溶液。將反應物加熱至80℃過夜。在冷卻至RT後，在真空中濃縮反應混合物，並吸收至DCM及水中。用DCM(2×)萃取水層，並將合併之有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(10-30-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，從而提供標題化合物(640mg，2.037mmol，91%產率)。M+1=316.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.62(d,J=2.01Hz,1H),7.73(dd,J=2.13,8.41Hz,1H),7.39(d,J=8.28Hz,1H),7.28-7.36(m,5H),7.11(d,J=7.53Hz,1H),6.46(d,J=7.28Hz,1H),5.23(s,2H)。
步驟2：1-(苄基氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)異 喹啉
遵循酸酯形成之通用方式2-1使用1-(苄基氧基)-7-溴異喹啉(250mg,0.796mmol)，得到標題化合物(207mg，0.573mmol，72%產率)。M+1=362.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(s,1H),8.00(dd,J=7.91,1.13Hz,1H),7.47(d,J=7.78Hz,1H),7.27-7.34(m,5H),7.11(d,J=7.53Hz,1H),6.46(d,J=7.28Hz,1H),5.23(s,2H),1.36(s,12H)。
步驟3：6-(1-(苄基氧基)異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
標題化合物(120mg，0.249mmol，94%產率)係遵循Suzuki反應之通用方式1-4自1-(苄基氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異喹啉(144mg,0.398mmol)及(中間體1-1，75mg，0.265mmol)製備。LCMS Rt=0.57min[方式Q]；MS(M+1)=482.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.81(d,J=2.01Hz,1H),8.39(dd,J=8.41,1.88Hz,1H),7.99(d,J=9.79Hz,1H),7.76(d,J=8.53Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.46(d,J=7.28Hz,1H),7.26-7.37(m,5H),7.24(d,J=9.79Hz,1H),6.76(d,J=7.53Hz,1H),5.29(s,2H),3.01(s,3H),1.71-1.78(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
實例40-1：3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
遵循Suzuki交叉偶合之通用方式1-6，使5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(中間體8-1)與(2- 甲氧基吡啶-4-基)酸反應且經由反相製備型HPLC(存於H2O中之10%至30% CH3CN)純化粗產物。在鹽形成後，得到黃色固體狀3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽(5.7mg)。LCMS Rt=0.56min[方式Q]；[M+H]：466.4；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.25(d,J=5.5Hz,1H),8.20(d,J=10.0Hz,1H),7.71(d,J=10.0Hz,1H),7.30(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.21(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J=1.0Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),4.01(s,3H),3.14(s,3H),2.03(d,J=8.5Hz,4H),1.67(s,6H),1.56(s,6H)。
實例40-2：4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成
將3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽(實例40-1，10mg，0.02mmol)及吡啶鹽酸鹽(50mg,0.43mmol)於170℃下在Biotage® Initiator微波反應器中加熱15分鐘。將反應混合物用MeOH/DMSO稀釋，並經由反相製備型HPLC(存於水中之10%至45%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulphonic Acid®(4當量，甲醇作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在真空中濃縮溶劑並將所得固體懸浮於CH3CN/H2O(3/1mL)中。添加1M HCl水溶液(3當量)並在真空中濃縮溶劑，從而得到黃色固體狀標題化合物(3mg,26%)。LCMS Rt=0.47min[方式Q]；[M+H]：452.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(d,J= 10.0Hz,1H),8.07(d,J=10.0Hz,1H),7.69(d,J=6.5Hz,1H),7.25(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),6.85(dd,J=6.5,1.5Hz,1H),5.07(bs,1H),3.21(s,3H),2.20-2.00(m,4H),1.66(s,6H),1.59(s,6H)。
實例40-3：4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成
遵循Suzuki交叉偶合之通用方式1-6，使1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮與5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(中間體8-1)反應並經由反相製備型HPLC(存於H2O中之10%至30% CH3CN)純化粗產物。在鹽形成後，得到黃色固體狀4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(10mg,12%)。LCMS Rt=0.49min[方式Q]；[M+H]：466.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.22(d,J=10.0Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),7.24-7.13(m,2H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.72(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),5.30-5.15(m,1H),3.64(s,3H),3.16(s,3H),2.04(d,J=8.0Hz,4H),1.67(s,6H),1.57(s,6H)。
實例40-4：5-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成
遵循Suzuki交叉偶合之通用方式1-6，使5-溴-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮反應並經由反相製備型HPLC(存於H2O中之10%至30% CH3CN)純化粗產物。在鹽形成後，得到黃色固體狀5-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(8.0mg,11%)。LCMS Rt=0.49min[方式Q]；[M+H]：466.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(d,J=10.0Hz,1H),8.08(d,J=10.0Hz,1H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.23(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.75(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),5.06(bs,1H),3.66(s,3H),3.21(s,3H),2.19-2.01(m,4H),1.66(s,6H),1.59(s,6H)。
實例40-5：3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
步驟1：3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒
向微波小瓶中添加中間體1-3(2.14g,7.92mmol)、(2-氟-4-甲氧基苯基)酸(2.02g,11.9mmol)及0.5M K3PO4水溶液(32ml,16mmol)。向混合物中添加第2代XPhos Precatalyst(0.19g,0.24mmol)， 之後添加THF(16mL)。密封反應混合物並於RT下攪拌2h，隨後用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而提供褐色固體狀3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(2.85g,90%)。[M+H]：360.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.90(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.81(t,J=9.0Hz,1H),7.18(d,J=9.5Hz,1H),6.94(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.88(dd,J=13.0,2.5Hz,1H),5.79(tt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.24(dd,J=12.0,4.0Hz,2H),1.43(t,J=12.0Hz,2H),1.37(s,6H),1.26(s,6H)。
步驟2：3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚
將3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(1.08g,3.00mmol)溶解於CH2Cl2(15mL)中並逐滴添加BBr3存於CH2Cl2(7.5mL,7.5mmol)中之1M溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜，隨後用CH2Cl2及pH 4緩衝水溶液稀釋。將水相用3：1氯仿/丙-2-醇(2×)洗滌，隨後用飽和NaHCO3鹼化至pH 8。將水相用3：1氯仿/丙-2-醇(4×)萃取。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。得到褐色固體狀3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚(0.59g,52%)。[M+H]：346.4；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.88(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.69(t,J=9.0Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),6.76(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.65(dd,J=13.0,2.0Hz,1H),5.78(tt,J=11.0,4.0Hz,1H),2.26(dd,J=12.5,4.0Hz,2H),1.47(t,J=12.0Hz,2H),1.39(s,6H),1.29(s,6H)。
步驟3：三氟甲磺酸3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯基酯
在微波小瓶中混合3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧 基)嗒-3-基)苯酚(0.70g,2.03mmol)、N-苯基雙(三氟甲烷-磺醯亞胺)(0.72g,2.03mmol)、K2CO3(0.84g,6.08mmol)及THF(10mL)。將反應混合物在Biotage® Initiator微波反應器中加熱至120℃並保持10分鐘。在真空下移除揮發物。添加1M NaOH水溶液並用DCM(2×)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析使用矽膠(10-50%含(3/1)EtOAc/2N NH3之EtOH溶液之庚烷梯度溶液洗脫)純化粗物質，從而產生紅灰色固體狀三氟甲磺酸3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基酯(0.63g,66%)。[M+H]：478.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.09(t,J=8.6Hz,1H),7.99(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.50(dd,J=10.6,2.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.24(d,J=9.5Hz,1H),5.82(tt,J=11.2,4.2Hz,1H),2.24(dd,J=12.6,4.1Hz,2H),1.43(t,J=11.7Hz,2H),1.36(s,6H),1.25(s,6H)。
步驟4：三氟甲磺酸3-氟-5-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯基酯
將三氟甲磺酸3-氟-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基酯(0.48g,1.01mmol)、PhI(OAc)2(0.46g,1.41mmol)及Pd(OAc)2(68mg,0.10mmol)溶解於乙酸(4mL)及乙酸酐(4mL)之混合物中。將混合物於80℃下攪拌3h。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(5當量，CH3CN作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化粗反應物。在真空中濃縮溶劑並得到綠色固體狀三氟甲磺酸3-氟-5-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基酯(0.50g,100%)。[M+H]：494.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.09(t,J=8.5Hz,1H),7.99(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.50(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.24(d,J=9.5Hz,1H),5.82(tt,J=11.0,4.0Hz,1H),2.24(dd,J=12.5,4.0Hz, 2H),1.43(t,J=12.0Hz,2H),1.36(s,6H),1.25(s,6H)。
步驟5：3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽
遵循Suzuki交叉偶合之代表性程序通用方式1-6，使三氟甲磺酸3-氟-5-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基酯與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯反應並經由反相製備型HPLC(存於H2O中之10%至30% CH3CN)純化粗產物。在鹽形成後，得到黃色固體狀3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚水合物之鹽酸鹽(49mg,25%)。LCMS Rt=0.49min；[M+H]：412.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.51(d,J=9.5Hz,1H),8.26(s,2H),7.87(d,J=9.5Hz,1H),7.21(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),7.16(s,1H),5.77(tt,J=10.5,4.0Hz,1H),2.52(dd,J=14.0,4.0Hz,2H),1.93(dd,J=14.0,10.5Hz,2H),1.64(s,6H),1.59(s,6H)。
實例40-6：5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
步驟1：6-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
將(4-氯-2-氟苯基)酸(4.29g,24.6mmol)、中間體1-1(6.63g,23.4mmol)及Na2CO3(7.45g,70.3mmol)用N2脫氣10分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.96g,1.17mmol)。將反應混合物於90℃下加熱2h。在真空中濃縮反應混合物，隨後添加CH2Cl2及1M HCl。將水相用CH2Cl2洗滌，隨後用6M NaOH溶液鹼化至pH 14。隨後用CH2Cl2(3×) 萃取水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而得到褐色固體狀6-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(8.40g,95%)。[M+H]：377.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87(t,J=8.5Hz,1H),7.76(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.17(d,J=9.5Hz,1H),5.13-5.36(m,1H),1.69(dd,J=12.5,3.5Hz,2H),1.57(t,J=12.5Hz,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步驟2：5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚.鹽酸鹽.
將6-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(50mg,0.13mmol)、PhI(OAc)2(60mg,0.19mmol)及Pd(OAc)2(8.9mg,0.013mmol)溶解於乙酸(0.6mL)及乙酸酐(0.6mL)之混合物中。將混合物於40℃下攪拌過夜。添加硫代硫酸鈉溶液並將混合物於RT下攪拌8天。添加碳酸鉀溶液並將反應物pH調節至10。用二氯甲烷及甲醇(9：1)萃取水相(2×)。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由反相製備型HPLC(存於水中之10%至30%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化粗物質。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulphonic Acid®(4當量，CH3CN作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在真空中濃縮溶劑並將所得固體懸浮於CH3CN/H2O(3/1mL)中。添加1M HCl水溶液(3當量)，並在真空中濃縮揮發物，從而得到黃色固體狀5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚之鹽酸鹽(19mg,33%)。LCMS Rt=0.57min[方式Q]；[M+H]：393.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.21(d,J=10.0Hz,1H),7.99(d,J=10.0Hz,1H),6.99(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),6.94(t,J=2.0Hz,1H),5.09(bs,1H),3.18(s,3H),1.98-2.12(m,4H),1.65(s,6H), 1.57(s,6H)。
實例40-7：3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之合成
向微波小瓶中添加5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(實例40-6，0.32g，0.82mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,3.40mmol)及Cs2CO3(5.52g,26.0mmol)。隨後向混合物中添加XPhos Precatalyst(60mg,0.08mmol)，之後添加二噁烷(5mL)及水(0.9mL)。密封反應混合物並於130℃下在Biotage® Initiator微波反應器中加熱2h。將反應混合物經由矽藻土過濾並用甲醇洗滌濾餅。於真空中濃縮濾液。經由反相製備型HPLC(存於水中之10%至45%乙腈，0.1%三氟乙酸作為改質劑)純化粗產物。藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulphonic Acid®(4當量，甲醇作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)使含有產物之適當部分游離鹼化。在真空中濃縮溶劑並將所得固體溶解於MeOH中。添加SiliaMetS ® DMT(6當量)並將混合物振盪18h。過濾固體並在真空中濃縮濾液。將所得固體懸浮於CH3CN/H2O(6/2mL)中。添加1M HCl水溶液(3當量)並在真空中濃縮揮發物，從而提供黃色固體狀3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚之鹽酸鹽(47mg)。LCMS Rt=0.48min[方式Q]；[M+H]：425.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.25-8.32(m,1H),8.14(s,2H),8.04(d,J=10.0Hz,1H),7.19(dd,J=11.5,1.5Hz,1H),7.11(s,1H), 5.10(bs,1H),3.19(s,3H),1.91-2.24(m,4H),1.66(s,6H),1.57(s,6H)。
實例40-8：3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之合成
步驟1：6-(2-氟-6-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
遵循Suzuki交叉偶合之通用方式1-6，使6-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺、4-溴-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體8-1，步驟2，0.10g，0.22mmol，2個立體異構體之總量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.14g,0.67mmol)之混合物反應。藉由管柱層析使用矽膠及1-15%含7N氨之MeOH溶液之CH2Cl2之梯度溶液洗脫來純化粗產物。得到無色固體狀期望產物(6-(2-氟-6-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺)及6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺之不可分離之混合物(80mg,80%)。[M+H]：453.4。
步驟2：3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽
將6-(2-氟-6-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺及6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒- 3-胺(0.03g，0.07mmol，2個立體異構體之總量)之混合物溶解於CH2Cl2(0.2M)中。快速添加BBr3存於CH2Cl2(0.3mL,3.5mmol)中之1M溶液。將反應混合物攪拌3h。於0℃下向反應物中添加MeOH，隨後在減壓下濃縮溶劑。經由反相製備型HPLC(存於水中之15%至45%乙腈，5mM氫氧化銨作為改質劑)純化粗物質。在真空中濃縮溶劑並將所得固體懸浮於CH3CN/H2O(4/1mL)中。添加1M HCl水溶液(3當量)並在真空中濃縮揮發物，從而得到黃色固體狀3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚之鹽酸鹽(5mg,15%)。LCMS Rt=0.50min[方式Q]；[M+H]：439.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.20(d,J=12.0Hz,1H),8.29(d,J=12.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J=9.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(bs,1H),7.09(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),7.04(s,1H),4.92(bs,1H),3.88(s,3H),3.03(s,3H),2.05(t,J=13.0Hz,2H),1.81(dd,J=13.0,3.5Hz,2H),1.53(s,6H),1.49(s,6H)。
實例41-1：5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
遵循Suzuki偶合之通用方式1-3，向25mL微波小瓶中添加3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(94mg,0.400mmol)、三氟甲磺酸3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基酯(中間體9-2，105mg，0.2mmol)、碳酸氫鈉(50.4mg,0.600mmol)及Pd(PPh3)4(11.56mg,10.00μmol)，之後添加二噁烷(2mL)及水(0.5mL)。將反應混合物用N2吹掃10分鐘，並在微波中於100℃下加熱1h，隨後用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。將濾液用1N HCl酸化至pH約為3，並裝載至SCX管柱上。將管柱用MeOH洗滌並用存於MeOH中之2N NH3洗脫。在濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(55mg，0.120mmol，60%產率)，LCMS：Rt=0.50min[方式Q]；MS(M+1)=448.4；1H NMR(甲醇-d4)δ 8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.11(d,J=9.1Hz,1H),7.85(d,J=7.1Hz,1H),7.22-7.33(m,4H),7.06(s,1H),5.10(m,1H),3.97(s,3H),3.03(s,3H),1.74(dd,J=12.6,3.0Hz,2H),1.59(t,J=12.4Hz,2H),1.42(s,6H),1.26(s,6H)。
以下化合物係使用如實例41自中間體1-1、1-3或實例32-1之步驟4中之類似程序及如通用方式部分中概述之通用方式製備。
實例42-1：5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：6-(4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加6-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體9-3，100mg，0.21mmol)、2-溴-1H-咪唑(61.2mg,0.42mmol)、 Na2CO3(44mg,0.42mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(14mg,0.02mmol)，之後添加DME(1mL)/EtOH(0.25mL)/H2O(0.25mL)。將小瓶用N2吹掃10min並將反應混合物於150℃下在微波反應器中加熱20min。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生粗產物，藉由矽膠層析(5%-15% MeOH/DCM)對其進行純化，從而得到6-(4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(40mg,MS：421.3[M+H+])。
步驟2：5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，於190℃下將6-(4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(40mg,0.1mmol)用存於NMP(2mL)中之苯硫酚(0.01mL,0.11mmol)及K2CO3(13mg,0.1mmol)處理30min，從而得到淺黃色粉末狀5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(6mg)。MS：407.4[M+H+]；LCMS Rt=0.40min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.00(d,J=10.11Hz,1H),7.68-7.78(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.19(d,J=10.11Hz,1H),7.05(s,2H),4.96(br.s.,1H),2.90(s,3H),1.58(dd,J=12.38,3.28Hz,2H),1.46(t,J=12.38Hz,2H),1.28(s,6H),1.12(s,6H)。
實例42-2：5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
於0℃下向4-溴-1H-咪唑(1.0g,6.8mmol)存於THF(15mL)中之混合物中添加NaH(327mg,8.16mmol)。將混合物於0℃至RT下攪拌0.5h。逐滴添加SEMCl(1.45mL,8.16mmol)並將反應混合物於RT下攪拌2h。將反應混合物用水驟冷並用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠層析(10-100% EtOAc/庚烷，隨後0-15%MeOH/DCM)對其進行純化，從而得到4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.36g,MS：279.3[M+H+])。
步驟2：6-(2-甲氧基-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加6-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體9-3，50mg，0.10mmol)、4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(57.7mg,0.21mmol)、Na2CO3(22mg,0.21mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(7.3mg,0.01mmol)，之後添加DME(1mL)/EtOH(0.25mL)/H2O(0.25mL)。將小瓶用N2吹掃10分鐘並將反應混合物於150℃下在微波反應器中加熱20分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生粗產物，藉由矽膠層析(5%-15% MeOH/DCM)對其進行純化，從而得到6-(2-甲氧基-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(50mg)。MS：551.6[M+H+])。
步驟3：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，於190℃下將6-(2-甲氧基-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(50mg,0.09mmol) 用存於NMP(2mL)中之苯硫酚(0.01mL,0.11mmol)及K2CO3(12mg,0.09mmol)處理30分鐘，從而得到2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯酚及雜質(50mg,MS：537.6[M+H+])。
步驟4：5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
向含有存於EtOH(1.0mL)/DCM(1.0mL)及濃HCl(8.5μL)中之2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯酚(前一步驟之混合物，50mg，0.09mmol)的微波小瓶中添加BBr3(0.46mL,0.46mmol)。將小瓶用N2(2×)吹掃並將反應混合物於110℃下在微波反應器中加熱30min。將反應混合物經由矽藻土過濾(預填充過濾漏斗)，用MeOH洗滌。使用1N HCl將濾液酸化至pH 3並藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(1g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化。在蒸發後，經由反相HPLC純化該物質，從而得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(2mg)。MS：407.4[M+H+]。LCMS Rt=0.40min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.01(d,J=9.60Hz,1H),7.57-7.74(m,2H),7.39(s,1H),7.14-7.30(m,3H),4.98(br.s.,1H),2.92(s,3H),1.62(d,J=13.14Hz,2H),1.52(t,J=12.38Hz,2H),1.32(s,6H),1.16(s,6H)。
實例42-3：5-(咪唑并[1,2-a]吡 -3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚之合成
步驟1：6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡 -3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺
向微波小瓶中添加6-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(中間體9-3，50mg，0.1mmol)、3-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡(49.6mg,0.21mmol)、Na2CO3(44mg,0.42mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(7mg,0.01mmol)，之後添加DME(1mL)/EtOH(0.25mL)/H2O(0.25mL)。將小瓶用N2吹掃10分鐘並將反應混合物於150℃下在微波反應器中加熱20min。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生粗產物，藉由矽膠層析(5%-15% MeOH/DCM)對其進行純化，從而得到6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(49mg)。MS：476.5[M+H+])。
步驟2：5-(咪唑并[1,2-a]吡 -3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)苯酚
遵循脫除甲氧基保護基之通用方式3-1使用苯硫酚，於190℃下將6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(49mg,0.1mmol)用存於NMP(2mL)中之苯硫酚(0.01mL,0.12mmol)及K2CO3(14mg,0.11mmol)處理30分鐘，從而得到5-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚(8mg)。MS：458.4[M+H+]；LCMS Rt=0.47min[方式Q]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.16(s,1H), 8.41(d,J=5.05Hz,1H),7.92-7.97(m,2H),7.88(d,J=10.11Hz,1H),7.75(d,J=8.08Hz,1H),7.31(s,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=9.60Hz,1H),4.99(br.s.,1H),3.05(s,3H),1.72(d,J=12.13Hz,2H),1.46(t,J=12.38Hz,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
實例42-4：2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒 -3-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡 -3-基)苯酚之合成
於78℃下向6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺(實例42-3，50mg，0.1mmol)存於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加BBr3存於DCM(0.52mL)中之1M溶液。將粗製反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。於0℃下將反應物用NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物。使用1N HCl將粗產物酸化至pH 3並藉由捕捉及釋放使用SiliaBond Propylsulfonic Acid®(1g，MeOH作為洗脫劑及存於MeOH中之2N氨溶液用以釋放該物質)純化。在蒸發後，經由反相HPLC純化該物質，從而得到2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡-3-基)苯酚(4mg)。MS：462.4[M+H+]；LCMS Rt=0.36min[方式Q]；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.03(d,J=10.11Hz,1H),7.74(d,J=9.09Hz,1H),7.22(d,J=10.11Hz,1H),6.96(s,2H),6.99(s,1H),5.02(br.s.,1H),3.88-4.09(m,4H),3.11(t,J=5.31Hz,2H),2.92(s,3H),1.62(d,J=12.63Hz,2H),1.51(t,J=12.38Hz,2H),1.31(s,6H),1.16(s,6H)。
以下化合物係使用與實例42-1至42-4中類似之程序及如通用方式部分中所概述之通用方式製備。
實例43-1：2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚之合成
步驟1：(3aR,6aS)-5-(6-氯嗒 -3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向3,6-二氯嗒(462mg,3.10mmol)存於正丁醇(8mL)中之溶液中添加DIPEA(1.354ml,7.75mmol)及(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(658mg,3.1mmol)。將反應混合物於120℃下加熱2小時，且隨後用DCM及水稀釋。分離有機層並濃縮成微褐色油狀物，藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/DCM)對其進行純化，從而得到(3aR,6aS)-5-(6-氯嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三 丁基酯(730mg，2.180mmol，70%產率)，MS(M+1)=325.2。
步驟2：(3aR,6aS)-5-(6-(4-氯-2-羥基苯基)嗒 -3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
將(3aR,6aS)-5-(6-氯嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(325mg,1mmol)、5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(280mg,1.100mmol)、碳酸鈉(318mg,3.00mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(61.2mg,0.075mmol)存於二噁烷(5mL)及水(5.00mL)中之反應混合物藉由鼓泡N2脫氣10分鐘。於90℃下加熱過夜後，將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濃縮濾液並藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，從而得到(3aR,6aS)-5-(6-(4-氯-2-羥基苯基)嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(180mg，0.432mmol，43.2%產率)MS(M+1)=417.0。
步驟3：(3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)嗒 -3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向10mL微波小瓶中添加(3aR,6aS)-5-(6-(4-氯-2-羥基苯基)嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(0.182g,0.437mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.385g,1.310mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(0.035g,0.044mmol)及Cs2CO3(0.427g,1.310mmol)，之後添加1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)。將反應混合物抽空並填充N2兩次，隨後於90℃下加熱過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並用DMSO及MeOH洗滌。將濾液用1N HCl酸化並於RT下攪拌3小時，隨後用DCM萃取。將水層用存於MeOH中之2M NH2鹼化並形成微褐色沈澱，將其過濾並用DMSO洗滌，從而得到灰色固體2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(82mg，0.224mmol，51.2%產 率)。MS(M+1)=349.1。濃縮DMSO洗滌溶液，從而得到期望(3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(75mg，0.167mmol，38%產率)之DMSO溶液，MS(M+1)=449.1，其直接用於下一步驟。
步驟4：2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒 3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
向(3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)嗒-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(75mg,0.167mmol)存於1mL二噁烷中之溶液中添加存於二噁烷(1mL,4.00mmol)中之4N HCl。將反應混合物於RT下攪拌過夜，且隨後用存於MeOH中之2N NH3鹼化以形成沈澱，經由離心分離以提供深色固體2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(50mg，0.136mmol，82%產率)MS(M+1)=349.1。
步驟5：2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基))六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
向2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(31.4mg,0.09mmol)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(47.1mg,0.270mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(57.2mg,0.270mmol)存於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加乙酸(0.013mL,0.225mmol)。將反應混合物於RT下攪拌過夜，隨後用水驟冷並用DCM稀釋。將有機層用1N HCl溶液酸化至約pH 3並過濾以移除不溶性物質。將濾液裝載至SCX管柱上，用MeOH洗滌，隨後用存於MeOH中之7N NH3洗脫。濃縮，從而提供微褐色固體2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(23mg，0.020mmol，51%產率)，MS(M+1)=507.1。
步驟6：2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒 -3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚
向2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(20mg,0.039mmol)存於二噁烷(2mL)中之溶液中添加存於二噁烷(1mL,4.00mmol)中之4N HCl。將反應混合物於RT下攪拌過夜，隨後用存於MeOH中之2N NH3鹼化並濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，從而產生米色固體2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(6.5mg，0.016mmol，41%產率)。LCMS Rt=0.87min[方式Q]；MS(M+1)=393.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.01(d,J=9.60Hz,1 H),7.93(s,2 H),7.69(d,J=8.08Hz,1 H),7.08-7.19(m,3 H),3.67-3.77(m,4 H),3.56(d,J=11.12Hz,2 H),3.11(br.s.,2 H),2.97-3.05(m,2 H),2.72(t,J=5.81Hz,2 H),2.63-2.70(m,2 H)。
以下化合物係使用與實例43-1中類似之程序及如通用方式部分中所概述之通用方式製備。
實例44：實例17-13 5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
步驟1a：3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 之製備
向30-L反應器中裝入3,6-二氯嗒(1kg,6.7mol)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-醇(1.05kg,6.7mol)及THF(5L)。將混合物攪拌並冷卻至-5℃。向反應器中緩慢添加溶解於THF(10L)中之tBuOK(1.13kg,10.1mol)，同時保持溫度於-5℃至0℃。在添加期間，反應混合物變為深褐色。在添加完成後，將混合物於-5℃至0℃下攪拌1小時，其後HPLC分析顯示反應完成。緩慢添加冰水(1：1,10kg)以驟冷反應。在減壓下濃縮混合物以移除大部分THF。將殘餘物EtOAc萃取兩次(10L+5L)。將合併之有機層用水(10L×3)洗滌，隨後在減壓下濃縮，從而產生黑色殘餘物。在攪拌的同時向此殘餘物中添加石油醚(25L)。藉由過濾移除所形成深色固體。在減壓下濃縮淺黃色濾液，從而產生黃色固體，將其於50℃下在真空中乾燥，從而產生3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(1.3kg,4.8mol)，且未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 270.1[M+H]；1H-NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.36(d,J=9.2Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,1H),5.74(m,1H),2.20(dd,J a =4Hz,J b=12.4Hz,2H),1.30(m,14H)。
步驟1b：5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚之製備
向30-L反應器中裝入2-溴-5-氯苯酚(2.0kg,9.65mol)、B2Pin2(2.7kg,10.6mol)、AcOK(1.9kg,19.3mol)及1,4-二噁烷(15L)。將混合物攪拌並用氮吹掃3次。在氮下添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(100g,0.12mol)並將混合物加熱至75℃(在強放熱情形下可移除油浴)。將混合 物於90℃下加熱16小時，其後HPLC分析顯示反應完成。在冷卻至35℃後，經由矽藻土塞過濾混合物。濾液5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(1.22kg,4.8mol)溶液未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 253.1[M-H]；1H-NMR：(CDCl3,400MHz)δ 9.2(br,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.64(d,J=1.6Hz,1H),6.62(dd,J b =8Hz,J b =1.6Hz,1H),1.05(s,12H)。
步驟2：5-氯-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之製備
向含有前一步驟之5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(1.22kg,4.8mol)的溶液中添加3-氯-6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒(1.17kg,4.4mol)。將K3PO4-3H2O(2.34kg,8.8mol)溶解於水(5L)中，隨後添加至上述溶液中。將混合物用氮吹掃3次。在氮下添加Pd(PPh3)4(500g,0.42mol)，並將反應混合物於89℃下加熱回流16小時。16小時後，HPLC顯示反應完成。在冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。向上述殘餘物中添加CH2Cl2(10L×3)及10% K2CO3溶液(15L)。分離併合併有機層，之後用水洗滌兩次(10L×2)並在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀物。使用MTBE(10L)溶解黃色油狀物。邊攪拌邊緩慢添加石油醚(4L)。藉由過濾移除所沈澱之幾種深色固體。在減壓下濃縮濾液並將其溶解於CH2Cl2(20L)中。緩慢添加2N HCl(5L)且形成大量沈澱。在攪拌另一1小時後，藉由過濾收集固體並用EtOAc(2L)洗滌。在真空中於50℃下乾燥固體，從而產生5-氯-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽(0.9kg,2.2mol)。MS m/z 362.0[M+H]+；1H-NMR：(DMSO-d 6,400MHz)δ 9.26(d,J=11.6Hz,1H),8.49(d,J=12Hz,1H),8.38(d,J=9.6Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=9.6Hz,1H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.02(dd,J a =2Hz,J b =8.4Hz,1H), 5.73(m,1H),2.31(dd,J a =4Hz,J b =13.2Hz,2H),1.84(dd,J a =11.6Hz,J b =2Hz,2H),1.51(s,6H),1.49(s,6H)。
步驟3：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚之製備
向1-L燒瓶中裝入5-氯-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽(9.2g,23mmol)、N-Boc-吡唑-4-酸頻哪醇酯(10.2g,35mmol)、Cs2CO3(15g,46mmol)、1,4-二噁烷(100mL)及水(25mL)。將混合物用氮吹掃3次。添加X-Phos(0.88g,1.85mmol)及Pd2dba3(0.845g,0.922mmol)。將混合物用氮吹掃3次，隨後於80℃下加熱3hr。藉由HPLC分析顯示反應完成。經20min緩慢添加37% HCl(10mL)。添加乙醇(100mL)及H2O(200mL)並將反應混合物加熱至75℃至80℃並保持16小時。將反應混合物冷卻至50℃至60℃，且過濾不溶性黑色固體。將濾液冷卻至30℃，並添加2N NaOH(50mL)以將溶液鹼化至pH 8-9。將所得沈澱攪拌30min，隨後過濾並在真空下於50℃下乾燥，從而產生黃色固體狀5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚。HRMS m/z 394.2239[M+H]；1H-NMR：(DMSO-d 6,400MHz)δ 13.2(br,1H),13.0(br,1H),8.44(d,J=8Hz,1H),8.14(br,2H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.39(d,J=12Hz,1H),7.24(d,J=8Hz,2H),5.64(m,1H),2.10(dd,J a =4Hz,J b =12Hz,2H),1.26-1.30(m,J=8Hz,2H),1.23(s,6H),1.10(s,6H)。13C-NMR：(DMSO-d 6,100MHz)δ 162.80,158.55,155.97,136.13,128.30,127.71,120.42,120.01,116.26,115.13,113.44,71.32,50.99,43.20,34.33,29.14。
步驟4：5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒 -3-基)苯酚鹽酸鹽之製備
向2-L燒瓶中添加5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡 啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚(50g,127mmol)、37% HCl(21mL,254mmol)、H2O(1L)及EtOH(1L)。亦添加SMOPEX-234(10g,Pd清除劑)及活化炭(10g)。將混合物在回流下(78℃)加熱3小時。使所得黑色混合物冷卻至60℃，並於50℃至60℃下濾出Pd清除劑。經1h將濾液逐漸冷卻至15℃，且形成淺黃色沈澱。2h後，藉由過濾收集固體，用EtOH(50mL)洗滌，並在真空下於50℃下乾燥，從而產生5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽(27.2g,63mmol)。HRMS m/z 394.2222[M+H]；1H-NMR：(DMSO-d 6,400MHz)δ 13.09(br,2H),9.41(d,J=12Hz,1H),8.61(d,J=12Hz,1H),8.49(d,J=Hz,1H),8.15(br,2H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,2H),5.72(m,1H),2.33(dd,J a =3.2Hz,J b =13.2Hz,2H),1.86-1.92(m,J a =8Hz,2H),1.23(s,6H),1.10(s,6H)；13C-NMR：(DMSO-d 6,100MHz)δ 162.34,158.51,156.41,136.29,128.72,127.94,120.40,119.95,116.37,115.18,113,45,67.94,56.69,29.23,25.10；XRPD：13.47505,14.29462,14.99017,16.55045,17.60726,19.69314,21.89296,23.89703,25.82989,27.13969,28.47844,36.94252,43.77528。
LCMS條件： 條件A：
管柱：Acquity BEH 1.7mm 2.1×50mm，於50℃下。
中性洗脫；梯度：在4.4min內2%至98% B -流速1mL/min；洗脫劑A：水+ 3.75mM乙酸銨+ 2% ACN；洗脫劑B：乙腈+ 7.5mM乙 酸銨；
條件B：
管柱：INERTSIL C8-3,3μm×33mm×3.0mm，於40℃下
流速：2mL/min
流動相：A)5mM HCOONH4水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1,v/v)
梯度：在2min內自5% A至95% B之線性梯度
條件Q：
Waters Acquity UPLC系統
Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um,2.1×30mm(零件號：186002349)
流速：1mL/min
溫度：55℃(管柱溫度)
流動相組成：
A.存於水中之0.05%甲酸。
B.存於甲醇中之0.04%甲酸
梯度洗脫：
縮寫：
生物實例1：
使用細胞SMN ELISA量測低分子量化合物對SMN蛋白升高之效應。將源自SMNdelta7小鼠模型之肌母細胞系之細胞(為Steve Burden,NYU友情所贈)以3000個細胞/孔之密度接種至384孔板中並用化合物處理24小時。藉由於4℃下用0.5ug/mL抗SMN mAb(BD Science，目錄號610647)塗佈384孔板(Immulon 4HB×)過夜來製備ELISA捕獲板。將板用110uL PBS-Tween(0.05% Tween-20,PBST)洗滌5次，用100uL存於PBST中之1% BSA封阻2小時並用100uL PBST洗滌(5次)。24小時化合物處理後，將細胞在冰上之經改質RIPA緩衝液中裂解1小時。隨後向ELISA捕獲板中添加20uL裂解物及20uL 1% BSA並於4℃下培 育過夜。將板用PBST洗滌(5次)且隨後於室溫下與一級兔抗SMN多株抗體(Santa cruz，目錄號SC-15320)之1：100稀釋液一起培育1小時且隨後用110uL PBST洗滌(5次)。此之後添加1：100山羊抗兔IgG-HRP連接之(Cell Signaling，目錄號7074)二級抗體並保持1小時。隨後用PBST洗滌板並於室溫下在振盪下與40uLTMB基質(Cell Signaling，目錄號7004L)一起培育1-10分鐘。藉由40uL停止溶液(Cell signaling，目錄號7002L)停止反應並於450nm下量測吸光度。數據報告為相對於DMSO對照之倍數活化及EC50。
ELISA分析條件1：化合物濃度在20nM至10uM範圍內；ELISA分析條件2：化合物濃度為100pM-10uM。

Claims (22)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， A係2-羥基-苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基，其中2個C1-C4烷基可與其結合之原子組合形成5至6員環且經0或1個選自側氧基、肟及羥基之取代基取代；鹵基C1-C4烷基、二鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C3-C7環烷基、鹵基C1-C4烷氧基、二鹵基C1-C4烷氧基、三鹵基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、雜芳基、經羥基取代之C1-C4烷基、經芳基取代之C1-C4烷氧基、胺基、-C(O)NHC1-C4烷基-雜芳基、-NHC(O)-C1-C4烷基-雜芳基、C1-C4烷基C(O)NH-雜芳基、C1-C4烷基NHC(O)-雜芳基、3至7員環烷基、5至7員環烯基或含有1或2個獨立地選自S、O及N之雜原子的5、6或9員雜環，其中雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係2-萘基，其視情況在3-位置經羥基取代且另外經0、1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4 烯基、C1-C5烷氧基，其中該烷氧基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、胺基、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)2C1-C4烷基、伸烷基4至7員雜環、4至7員雜環及單-及二-C1-C4烷基胺基取代；或A係具有1至3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基由苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係二環狀雜芳基，其具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，該二環狀雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單-及二-C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基；或A係三環狀雜芳基，其具有12或13個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，該三環狀雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、經羥基、C1-C4烷氧基、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及雜芳基取代之C1-C4烷氧基，其中該雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；B係下式之基團： 其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R與R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1與R3組合形成C1-C3伸烷基；R1與R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其附接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X係CRARB、O、NR7或鍵；R7係氫或C1-C4烷基；RA及RB獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA與RB組合形成二價C2-C5伸烷基；Z係CR8或N；在Z係N時，X係鍵；R8係氫或與R6組合形成雙鍵；或B係下式之基團： 其中p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R11係氫、C1-C4烷基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基；R12係氫或C1-C4烷基；或R9與R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1至3個C1-C4烷基取代；或R11與R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1至3個C1-C4烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係具有1至3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基由苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基；或A係二環狀雜芳基，其具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，該雜芳基經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單-及二-C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係2-羥基-苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、雜芳基及經羥基或胺基取代之C1-C4烷基，該雜芳基具有5或6個環原子、1或2個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4至7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單-及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係2-萘基，其視情況在3-位置經羥基取代且另外經0、1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基，其中該烷氧基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、胺基、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)2C1-C4烷基、4至7員雜環及單-及二-C1-C4烷基胺基取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中B係下式之基團： 其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代； R5及R6係氫；或R與R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1與R3組合形成C1-C3伸烷基；R1與R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其附接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X係CRARB、O、NR7或鍵；RA及RB獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA與RB組合形成二價C2-C5伸烷基；Z係CR8或N；在Z係N時，X係鍵；R8係氫或與R6組合形成雙鍵。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中B係下式之基團： 其中p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基取代；R11係氫、C1-C4烷基、胺基或單-及二-C1-C4烷基胺基；R12係氫或C1-C4烷基；或R9與R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況 經1至3個C1-C4烷基取代；或R11與R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1至3個C1-C4烷基取代。
  7. 如請求項1或3之化合物或其鹽，該化合物由式(II)代表： 其中R15係氫、羥基、C1-C4烷氧基，該烷氧基視情況經羥基、甲氧基、胺基、單-及二-甲基胺基或嗎啉取代。
  8. 如請求項1或4之化合物或其鹽，該化合物由式(III)代表： 其中R16係具有1個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經C1-C4烷基取代。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中B係選自由以下組成之群： 其中Z係O或N(Me)；且R17係氫或甲基。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中X係-O-。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中B係：
  12. 如請求項8之化合物或其鹽，其中R16係：
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物具有式(IV)： 其中 X係-O-或；R’係視情況經0、1或2個選自以下之基團取代之5員雜芳基：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單-及二-C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4-7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單- 及二-C1-C4烷基胺基C1-C4烷基。
  14. 一種化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；2-(6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基胺基)-嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯并[b]-噻吩-5-甲腈；6-(喹啉-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；3-(苯并[b]-噻吩-2-基)-6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒；2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)苯酚；6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)萘-2-酚；6-(苯并[b]-噻吩-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；7-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)異喹啉；6-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)異喹啉；N-甲基-6-(喹啉-7-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；N-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒 -3-胺；6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-嗒-3-基)-甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-苯基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-[6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-嗒-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-(6-喹喏啉-2-基-嗒-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；甲基-(6-喹啉-3-基-嗒-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺；N-甲基-6-(酞-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(2-甲基苯并-[d]噁唑-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；5-氯-2-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；3-(6-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基胺基)嗒-3-基)萘-2-酚； 5-氯-2-(6-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基胺基)嗒-3-基)苯酚；4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈；3-[6-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-萘-2-酚；2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-4-三氟甲基-苯酚；2-氟-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；3,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；4,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；4,5-二氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苄腈；1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺； N-烯丙基-3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯甲醯胺；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；5-(4-羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-(2-嗎啉基-乙基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(5-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-{6-[(2-羥基-乙基)-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚； 2-(6-(六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基氧基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-((-2-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；(S)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基甲氧基)嗒-3-基)苯酚；(R)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯啶-3-基甲氧基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-((3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-苯酚；2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；5-吡唑-1-基-2-[6-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-嗒-3-基]-苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-六氫吡-1-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；3-[6-(氮雜環丁-3-基胺基)-嗒-3-基]-萘-2-酚；2-[6-(氮雜環丁-3-基胺基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3,5-二甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯 酚；2-[6-(7-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-(6-[1,4]二氮雜環庚-1-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-嗒-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3-羥基-甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(1,7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(4-胺基-4-甲基-六氫吡啶-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3-二甲基-胺基-六氫吡啶-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-[6-(3,3-二甲基-六氫吡-1-基)-嗒-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；2-(6-(7-(2-羥基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]-壬-2-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚； 3-(6-(六氫吡-1-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-嗒-3-基]-苯酚；2-(6-六氫吡啶-4-基-嗒-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；3-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(六氫吡啶-4-基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯；7-(3-胺基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-酚；N-[3-(7-羥基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-嗒-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-乙醯胺；7-(3-羥基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基) 嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(六氫吡啶-4-基甲基)嗒-3-基)萘-2-酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-(6-((6S)-6-((S)-1-羥基乙基)-2,2-二甲基六氫吡啶-4-基氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；7-羥基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2-萘甲腈；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(六氫吡啶-1-基甲基)萘-2-酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)萘-2-酚；1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2,7-二酚；7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)萘-2-酚； 7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；7-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)萘-2-酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯酚；3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯酚；5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚； 3',5-二甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-醇；3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；3-乙氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；3-(環丙基甲氧基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-嗒-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇；5-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基q苄腈；2-(6-((2,2-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯酚；4-(1H-吲哚-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚； 4-(環戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯酚；4-(4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；4-(4-羥基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(4-羥基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(1H-吲唑-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-氯-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯酚；6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮；6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑-7-醇； 6-羥基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟鹽酸鹽；5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1,6-二醇；2-胺基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇鹽酸鹽；9-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-8-醇鹽酸鹽；4-羥基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲醯胺；4-(4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)甲基)嗒-3-基)苯酚；6-(3-(苄基氧基)異喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；6-(1-(苄基氧基)異喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)嗒-3-胺；3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽；4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽；4-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽；5-(3-氟-5-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽； 3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽；5-氯-3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚鹽酸鹽；3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽；3-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚鹽酸鹽；5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；4-(3-羥基-4-(6-甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2-醇； 5-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)氧基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-3-醇；1-環丙基-4-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚；5-(環戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚；5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚； 5-(咪唑并[1,2-a]吡-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡-3-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(4-硝基-1H-咪唑-2-基)苯酚；2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯酚；1-(3-羥基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺基)嗒-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-(3-羥基-4-(6-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 4-(3-羥基-4-(6-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)嗒-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；2-(6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)嗒-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；及4-(4-(6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)嗒-3-基)-3-羥基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
  15. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  16. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種治療活性併用製劑。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製造用以治療、預防或改善SMN缺乏相關病況之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該SMN缺乏相關病況係脊髓性肌萎縮。
  19. 如請求項1至4、13及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  20. 如請求項1至4、13及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療SMN缺乏相關病況。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療脊髓性肌萎縮。
  22. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療脊髓性肌萎縮之藥劑。
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