JP2022523154A - スプライシングを調節するための方法および組成物 - Google Patents
スプライシングを調節するための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022523154A JP2022523154A JP2021546237A JP2021546237A JP2022523154A JP 2022523154 A JP2022523154 A JP 2022523154A JP 2021546237 A JP2021546237 A JP 2021546237A JP 2021546237 A JP2021546237 A JP 2021546237A JP 2022523154 A JP2022523154 A JP 2022523154A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- fluoro
- pyridazine
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 140
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 417
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 dehydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 309
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 276
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 271
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 248
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 211
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 175
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 142
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 84
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 76
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 69
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 56
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HNEXFBUVJLQNKX-GDUHTRTMSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3R,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@H](C[C@H]2N[C@@H]3CCC2)[C@@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-GDUHTRTMSA-N 0.000 claims description 2
- FURQXUBOEDUTGE-XXTHSBEZSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CN(C)N=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F FURQXUBOEDUTGE-XXTHSBEZSA-N 0.000 claims description 2
- URBXUFAMOPFYSR-JKLQHZFJSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CNN=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F URBXUFAMOPFYSR-JKLQHZFJSA-N 0.000 claims description 2
- GBIWFFQXJBZLAZ-ZNEWLNCYSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(6-methoxypyridazin-4-yl)phenol Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CN=NC(OC)=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F GBIWFFQXJBZLAZ-ZNEWLNCYSA-N 0.000 claims description 2
- AURZSSRIDIEPIC-JKLQHZFJSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-pyrazol-1-ylphenol Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(N4N=CC=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F AURZSSRIDIEPIC-JKLQHZFJSA-N 0.000 claims description 2
- GGCJWBRBBZITKO-TWDDROGUSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound F[C@@H]1[C@]2(CCC[C@@](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)O)(N2)C)C GGCJWBRBBZITKO-TWDDROGUSA-N 0.000 claims description 2
- REVWNFGCHNYIIR-XXTHSBEZSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CNN=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F REVWNFGCHNYIIR-XXTHSBEZSA-N 0.000 claims description 2
- HVJYBCCYVAGVMD-MJFFMMMISA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1OC=NN=1)O)N2 HVJYBCCYVAGVMD-MJFFMMMISA-N 0.000 claims description 2
- RFDKOGGOAFUSGZ-MJFFMMMISA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=NN=1)O)N2 RFDKOGGOAFUSGZ-MJFFMMMISA-N 0.000 claims description 2
- CLFNSLXJXSGEGN-FAFONEJGSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound CN(C=C1)N=C1C(C=C1)=CC(O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F CLFNSLXJXSGEGN-FAFONEJGSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-BQULDOBHSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@@H](C[C@H]2N[C@@H]3CCC2)[C@@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-BQULDOBHSA-N 0.000 claims description 2
- FSPKALTYEYTCEO-SLGDFGKJSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)phenol Chemical compound OC(C=C(C=C1)C(C=C2)=CN3C2=NN=C3)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F FSPKALTYEYTCEO-SLGDFGKJSA-N 0.000 claims description 2
- BBJAOQABWIWEGO-SLGDFGKJSA-N 2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)phenol Chemical compound OC(C=C(C=C1)C2=CC3=NN=CN3C=C2)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F BBJAOQABWIWEGO-SLGDFGKJSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-NZIIXAFUSA-N 2-[6-[[(1R,2S,3R,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@H](C[C@H]2N[C@@H]3CCC2)[C@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-NZIIXAFUSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-OPMXSGTGSA-N 2-[6-[[(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@@H](C[C@H]2N[C@@H]3CCC2)[C@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-OPMXSGTGSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-SNDIGXPUSA-N 2-[6-[[(1S,2R,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@H](C[C@@H]2N[C@H]3CCC2)[C@@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-SNDIGXPUSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-LAKFJOCUSA-N 2-[6-[[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@@H](C[C@@H]2N[C@H]3CCC2)[C@@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-LAKFJOCUSA-N 0.000 claims description 2
- FURQXUBOEDUTGE-ADHNFCLRSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CN(C)N=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F FURQXUBOEDUTGE-ADHNFCLRSA-N 0.000 claims description 2
- URBXUFAMOPFYSR-NMIHRBCNSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CNN=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F URBXUFAMOPFYSR-NMIHRBCNSA-N 0.000 claims description 2
- GBIWFFQXJBZLAZ-CDIGIKMISA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(6-methoxypyridazin-4-yl)phenol Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CN=NC(OC)=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F GBIWFFQXJBZLAZ-CDIGIKMISA-N 0.000 claims description 2
- AURZSSRIDIEPIC-NMIHRBCNSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-pyrazol-1-ylphenol Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(N4N=CC=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F AURZSSRIDIEPIC-NMIHRBCNSA-N 0.000 claims description 2
- GGCJWBRBBZITKO-BUZMGHMJSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CN(C)N=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F GGCJWBRBBZITKO-BUZMGHMJSA-N 0.000 claims description 2
- REVWNFGCHNYIIR-ADHNFCLRSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C4=CNN=C4)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F REVWNFGCHNYIIR-ADHNFCLRSA-N 0.000 claims description 2
- AMUQOTQDFBTQBB-ZHPMQELBSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1OC=NN=1)O)N2 AMUQOTQDFBTQBB-ZHPMQELBSA-N 0.000 claims description 2
- HVJYBCCYVAGVMD-VWRIWDLUSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1OC=NN=1)O)N2 HVJYBCCYVAGVMD-VWRIWDLUSA-N 0.000 claims description 2
- RFDKOGGOAFUSGZ-VWRIWDLUSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=NN=1)O)N2 RFDKOGGOAFUSGZ-VWRIWDLUSA-N 0.000 claims description 2
- CLFNSLXJXSGEGN-XKWBKWALSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound CN(C=C1)N=C1C(C=C1)=CC(O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@H](C[C@@H]1N[C@H]2CCC1)[C@H]2F CLFNSLXJXSGEGN-XKWBKWALSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-NITZCXFCSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)O)N2 HNEXFBUVJLQNKX-NITZCXFCSA-N 0.000 claims description 2
- HNEXFBUVJLQNKX-LFUWLEDKSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=CC(C(C=C2)=CC(O)=C2C(N=N2)=CC=C2O[C@@H](C[C@@H]2N[C@H]3CCC2)[C@H]3F)=C1 HNEXFBUVJLQNKX-LFUWLEDKSA-N 0.000 claims description 2
- IYJJWOOOOJMNHG-SLGDFGKJSA-N 4-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-(fluoromethyl)pyridin-2-one Chemical compound OC(C=C(C=C1)C(C=CN2CF)=CC2=O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F IYJJWOOOOJMNHG-SLGDFGKJSA-N 0.000 claims description 2
- CAIILLAJQVQTPD-SLGDFGKJSA-N 4-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=C1)C)=O)O)N2 CAIILLAJQVQTPD-SLGDFGKJSA-N 0.000 claims description 2
- MBLLMWOCOKQMKO-FAFONEJGSA-N 4-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CN(C=CC(C(C=C1)=CC(O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F)=N1)C1=O MBLLMWOCOKQMKO-FAFONEJGSA-N 0.000 claims description 2
- DIDZOWZTDRDLON-SHLYYBDNSA-N 4-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound OC(C=C(C=C1)C(C=CN2)=CC2=O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H](C[C@H]1N[C@@H]2CCC1)[C@@H]2F DIDZOWZTDRDLON-SHLYYBDNSA-N 0.000 claims description 2
- IYJJWOOOOJMNHG-HSXWNHFCSA-N 4-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-(fluoromethyl)pyridin-2-one Chemical compound OC(C=C(C=C1)C(C=CN2CF)=CC2=O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@H](C[C@@H]1N[C@H]2CCC1)[C@H]2F IYJJWOOOOJMNHG-HSXWNHFCSA-N 0.000 claims description 2
- CAIILLAJQVQTPD-HSXWNHFCSA-N 4-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=C1)C)=O)O)N2 CAIILLAJQVQTPD-HSXWNHFCSA-N 0.000 claims description 2
- MBLLMWOCOKQMKO-XKWBKWALSA-N 4-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CN(C=CC(C(C=C1)=CC(O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@H](C[C@@H]1N[C@H]2CCC1)[C@H]2F)=N1)C1=O MBLLMWOCOKQMKO-XKWBKWALSA-N 0.000 claims description 2
- DIDZOWZTDRDLON-KKRJTYNWSA-N 4-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound OC(C=C(C=C1)C(C=CN2)=CC2=O)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@H](C[C@@H]1N[C@H]2CCC1)[C@H]2F DIDZOWZTDRDLON-KKRJTYNWSA-N 0.000 claims description 2
- PNXOMPXRKIHHKS-FRYIKTPZSA-N 4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C#N)=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F PNXOMPXRKIHHKS-FRYIKTPZSA-N 0.000 claims description 2
- HJSXCHTUPGDNGB-ZIBCJSCZSA-N 4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound F[C@@H]1[C@]2(CCC[C@@](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)O)(N2)C)C HJSXCHTUPGDNGB-ZIBCJSCZSA-N 0.000 claims description 2
- WOSOIFHZVKRSJD-LSJNVOPQSA-N 4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)O)N2 WOSOIFHZVKRSJD-LSJNVOPQSA-N 0.000 claims description 2
- DERZOIQXIRJLTK-MJFFMMMISA-N 4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)O)N2 DERZOIQXIRJLTK-MJFFMMMISA-N 0.000 claims description 2
- PNXOMPXRKIHHKS-AFYVEPGGSA-N 4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C#N)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F PNXOMPXRKIHHKS-AFYVEPGGSA-N 0.000 claims description 2
- HJSXCHTUPGDNGB-WLRLJWMZSA-N 4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=CC(C#N)=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F HJSXCHTUPGDNGB-WLRLJWMZSA-N 0.000 claims description 2
- WOSOIFHZVKRSJD-ZHPMQELBSA-N 4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)O)N2 WOSOIFHZVKRSJD-ZHPMQELBSA-N 0.000 claims description 2
- DERZOIQXIRJLTK-VWRIWDLUSA-N 4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)O)N2 DERZOIQXIRJLTK-VWRIWDLUSA-N 0.000 claims description 2
- VLTRSRBBCJDTLA-XWGXVMGYSA-N 4-fluoro-2-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]sulfanyl]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NN(C=1)C)O)C=1N=NC(=CC=1)S[C@@H]1[C@@H]([C@H]2CCC[C@@H](C1)N2)F VLTRSRBBCJDTLA-XWGXVMGYSA-N 0.000 claims description 2
- VLTRSRBBCJDTLA-OEUULTMXSA-N 4-fluoro-2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]sulfanyl]pyridazin-3-yl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenol Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NN(C=1)C)O)C=1N=NC(=CC=1)S[C@H]1[C@H]([C@@H]2CCC[C@H](C1)N2)F VLTRSRBBCJDTLA-OEUULTMXSA-N 0.000 claims description 2
- YVABHTWBUOQBRQ-LTAMNYLTSA-N 5-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-3-methyl-1,3-oxazol-2-one Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CN(C(O1)=O)C)O)N2 YVABHTWBUOQBRQ-LTAMNYLTSA-N 0.000 claims description 2
- YVABHTWBUOQBRQ-SDMSHCJZSA-N 5-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-3-methyl-1,3-oxazol-2-one Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CN(C(O1)=O)C)O)N2 YVABHTWBUOQBRQ-SDMSHCJZSA-N 0.000 claims description 2
- KUWRWCGWJHOGSH-IRXUHAHVSA-N 6-[4-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-3-methylpyrimidin-4-one Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=N1)C)=O)O)N2 KUWRWCGWJHOGSH-IRXUHAHVSA-N 0.000 claims description 2
- KUWRWCGWJHOGSH-VBHDVNTPSA-N 6-[4-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-3-hydroxyphenyl]-3-methylpyrimidin-4-one Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=N1)C)=O)O)N2 KUWRWCGWJHOGSH-VBHDVNTPSA-N 0.000 claims description 2
- KKYLTUYJFHPSAE-UZVYXBEXSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CN(C)C4=O)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F KKYLTUYJFHPSAE-UZVYXBEXSA-N 0.000 claims description 2
- VTPYTEPLMGIUOA-XODARUQUSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(N=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F VTPYTEPLMGIUOA-XODARUQUSA-N 0.000 claims description 2
- GMUHJYGAZLPBKN-TWDDROGUSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(N(C)C=C4)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F GMUHJYGAZLPBKN-TWDDROGUSA-N 0.000 claims description 2
- GWQZQHWCEJMRNY-RXOYHEDQSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CN(C)C4=O)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F GWQZQHWCEJMRNY-RXOYHEDQSA-N 0.000 claims description 2
- AGTQXFGGPQVGMQ-UZVYXBEXSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(N=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F AGTQXFGGPQVGMQ-UZVYXBEXSA-N 0.000 claims description 2
- QYEWIHKVAYGGCU-GIALRWNJSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-N-methylquinoline-2-carboxamide Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CC(C(NC)=O)=N4)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F QYEWIHKVAYGGCU-GIALRWNJSA-N 0.000 claims description 2
- UCGPAFNUXIKSRT-PJTPKWCPSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]isoquinolin-7-ol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C=1C=C3C=CN=CC3=CC=1O)N2 UCGPAFNUXIKSRT-PJTPKWCPSA-N 0.000 claims description 2
- QMICYVLASOGWHZ-PHVMSGICSA-N 6-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinolin-7-ol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C=1C=C3C=CC=NC3=CC=1O)N2 QMICYVLASOGWHZ-PHVMSGICSA-N 0.000 claims description 2
- KKYLTUYJFHPSAE-URHOCTSQSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CN(C)C4=O)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F KKYLTUYJFHPSAE-URHOCTSQSA-N 0.000 claims description 2
- VTPYTEPLMGIUOA-IYERYRBDSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(N=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F VTPYTEPLMGIUOA-IYERYRBDSA-N 0.000 claims description 2
- GCQXYKVLOYNDFU-ZUUNWQIRSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-hydroxy-N,N-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C4=CC(OC(C(N(C)C)=O)=C5)=C5C=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F GCQXYKVLOYNDFU-ZUUNWQIRSA-N 0.000 claims description 2
- GWQZQHWCEJMRNY-LPHRJVMESA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CN(C)C4=O)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F GWQZQHWCEJMRNY-LPHRJVMESA-N 0.000 claims description 2
- AGTQXFGGPQVGMQ-URHOCTSQSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(N=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F AGTQXFGGPQVGMQ-URHOCTSQSA-N 0.000 claims description 2
- QYEWIHKVAYGGCU-ZUUNWQIRSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-7-hydroxy-N-methylquinoline-2-carboxamide Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C=CC(C(NC)=O)=N4)C4=C4)=C4O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F QYEWIHKVAYGGCU-ZUUNWQIRSA-N 0.000 claims description 2
- UCGPAFNUXIKSRT-GQNJESKTSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]isoquinolin-7-ol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C=1C=C3C=CN=CC3=CC=1O)N2 UCGPAFNUXIKSRT-GQNJESKTSA-N 0.000 claims description 2
- QMICYVLASOGWHZ-NVSNEXJBSA-N 6-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinolin-7-ol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C=1C=C3C=CC=NC3=CC=1O)N2 QMICYVLASOGWHZ-NVSNEXJBSA-N 0.000 claims description 2
- RMNUKHKCLVGILE-UZVYXBEXSA-N 7-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-6-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@](CC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(C=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F RMNUKHKCLVGILE-UZVYXBEXSA-N 0.000 claims description 2
- BXXFVKJLKDQVPG-PJTPKWCPSA-N 7-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]isoquinolin-6-ol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3C=CN=CC3=C1)O)N2 BXXFVKJLKDQVPG-PJTPKWCPSA-N 0.000 claims description 2
- UIUWHVPQYDSDKD-PHVMSGICSA-N 7-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinolin-6-ol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3C=CC=NC3=C1)O)N2 UIUWHVPQYDSDKD-PHVMSGICSA-N 0.000 claims description 2
- GWRUISFAUGCPMC-ZNCHCJAXSA-N 7-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinoxalin-6-ol Chemical compound F[C@@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C[C@@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3N=CC=NC3=C1)O)N2 GWRUISFAUGCPMC-ZNCHCJAXSA-N 0.000 claims description 2
- RMNUKHKCLVGILE-URHOCTSQSA-N 7-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-6-hydroxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C[C@@](CC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C(C=CN4C)=C5)C4=O)=C5O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F RMNUKHKCLVGILE-URHOCTSQSA-N 0.000 claims description 2
- FJSABPVTNJAERD-BUZMGHMJSA-N 7-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-6-hydroxy-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C[C@@](CCC1)(C[C@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C4=C5)N(C)C=CC4=O)=C5O)N=N3)N[C@]1(C)[C@@H]2F FJSABPVTNJAERD-BUZMGHMJSA-N 0.000 claims description 2
- BXXFVKJLKDQVPG-GQNJESKTSA-N 7-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]isoquinolin-6-ol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3C=CN=CC3=C1)O)N2 BXXFVKJLKDQVPG-GQNJESKTSA-N 0.000 claims description 2
- UIUWHVPQYDSDKD-NVSNEXJBSA-N 7-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinolin-6-ol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3C=CC=NC3=C1)O)N2 UIUWHVPQYDSDKD-NVSNEXJBSA-N 0.000 claims description 2
- GWRUISFAUGCPMC-IIAQOFDSSA-N 7-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]quinoxalin-6-ol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CCC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C3N=CC=NC3=C1)O)N2 GWRUISFAUGCPMC-IIAQOFDSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 155
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 69
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 233
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 219
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 172
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 134
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 130
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 110
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 107
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 106
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 54
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 54
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 53
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 52
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 52
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 46
- 239000002585 base Substances 0.000 description 42
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 41
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 39
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 38
- 210000001324 spliceosome Anatomy 0.000 description 37
- 239000000306 component Substances 0.000 description 32
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 29
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 28
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 24
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 24
- 108091029842 small nuclear ribonucleic acid Proteins 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 17
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 17
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 108010086857 U5 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 12
- 102000006837 U5 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 10
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 10
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 10
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 8
- 108010091808 U4-U6 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 8
- 102000018686 U4-U6 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 8
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 8
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 6
- 108091026828 U2 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029782 Nuclear Cap-Binding Protein Complex Proteins 0.000 description 4
- 108020003584 RNA Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 108020004688 Small Nuclear RNA Proteins 0.000 description 4
- 102100030056 Splicing factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010091281 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 4
- 102000018165 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 4
- 108010072724 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 4
- 102000006986 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N dCTP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000864761 Homo sapiens Splicing factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000808799 Homo sapiens Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007460 Long intergenic noncoding RNA Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710153291 Splicing factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038501 Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Human genes 0.000 description 3
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 102100021986 Apoptosis-stimulating of p53 protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091026815 Competing endogenous RNA (CeRNA) Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028895 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M Human genes 0.000 description 2
- 108010042923 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein Group M Proteins 0.000 description 2
- 102000005646 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Human genes 0.000 description 2
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 2
- 101100091360 Homo sapiens RNPC3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000829212 Homo sapiens Serine/arginine repetitive matrix protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000643391 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000587434 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000700734 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000679343 Homo sapiens Transformer-2 protein homolog beta Proteins 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100027303 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024372 Nuclear cap-binding protein subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032342 Nuclear cap-binding protein subunit 2 Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026085 RNA-binding region-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100023657 Serine/arginine repetitive matrix protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035719 Serine/arginine-rich splicing factor 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029665 Serine/arginine-rich splicing factor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029288 Serine/arginine-rich splicing factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108091007415 Small Cajal body-specific RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100035040 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Human genes 0.000 description 2
- 101710186483 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- 102100022572 Transformer-2 protein homolog beta Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026837 U5 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000015585 poly-pyrimidine tract binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010063723 poly-pyrimidine tract binding protein Proteins 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000014891 regulation of alternative nuclear mRNA splicing, via spliceosome Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CNC(=O)NC1=O HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHFJAFKPCMUJU-MINVPOHDSA-N 2-[6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-5-pyrazol-1-ylphenol Chemical compound F[C@H]1[C@@H]2CC[C@H](C[C@H]1OC1=CC=C(N=N1)C1=C(C=C(C=C1)N1N=CC=C1)O)N2 LGHFJAFKPCMUJU-MINVPOHDSA-N 0.000 description 1
- RNXLHFQYBINJSN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-1h-purin-6-one Chemical compound CC1(N)NC(=O)C2=NC=NC2=N1 RNXLHFQYBINJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(methoxyamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CONCC1=CNC(=S)NC1=O WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSABPVTNJAERD-TWDDROGUSA-N 7-[6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-6-hydroxy-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C[C@](CCC1)(C[C@@H]2OC3=CC=C(C(C=C(C4=C5)N(C)C=CC4=O)=C5O)N=N3)N[C@@]1(C)[C@H]2F FJSABPVTNJAERD-TWDDROGUSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,8-diamine Chemical compound NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- 101000668428 Arabidopsis thaliana Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100478296 Arabidopsis thaliana SR45A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000654924 Arachis hypogaea Putative stilbene synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000040350 B family Human genes 0.000 description 1
- 108091072128 B family Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034799 CCAAT/enhancer-binding protein delta Human genes 0.000 description 1
- 101100281516 Caenorhabditis elegans fox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024108 Dystrophin Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100036123 Far upstream element-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133942 Far upstream element-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004460 Fungal RNA Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035617 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B Human genes 0.000 description 1
- 102100023434 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A0 Human genes 0.000 description 1
- 102100035621 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028155 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035669 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141326 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C Proteins 0.000 description 1
- 102100024002 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U Human genes 0.000 description 1
- 108010085697 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein U Proteins 0.000 description 1
- 108010019372 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006479 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000945965 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein delta Proteins 0.000 description 1
- 101000854036 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B Proteins 0.000 description 1
- 101000685879 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A0 Proteins 0.000 description 1
- 101000854014 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001079106 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854041 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A3 Proteins 0.000 description 1
- 101100340769 Homo sapiens ILF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033293 Homo sapiens Interleukin enhancer-binding factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000637342 Homo sapiens Nucleolysin TIAR Proteins 0.000 description 1
- 101001135406 Homo sapiens Polypyrimidine tract-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001125496 Homo sapiens Pre-mRNA-processing factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000574013 Homo sapiens Pre-mRNA-processing factor 40 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101001076721 Homo sapiens RNA-binding protein 38 Proteins 0.000 description 1
- 101000707770 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000616167 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000616192 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000585255 Homo sapiens Steroidogenic factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000828537 Homo sapiens Synaptic functional regulator FMR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000658084 Homo sapiens U2 small nuclear ribonucleoprotein auxiliary factor 35 kDa subunit-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000823796 Homo sapiens Y-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101710166698 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039060 Interleukin enhancer-binding factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039062 Interleukin enhancer-binding factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023408 KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710094958 KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021833 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 101710155665 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 101100206733 Mus musculus Tia1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108700021638 Neuro-Oncological Ventral Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100110007 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) asd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100281518 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) fox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108700031302 Nuclear Factor 45 Proteins 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100032138 Nucleolysin TIAR Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100033280 Polypyrimidine tract-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029522 Pre-mRNA-processing factor 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100025822 Pre-mRNA-processing factor 40 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 230000008306 RNA looping Effects 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024939 RNA-binding motif protein, X chromosome Human genes 0.000 description 1
- 101710176041 RNA-binding motif protein, X chromosome Proteins 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025859 RNA-binding protein 38 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000621 Ribonuclease P Proteins 0.000 description 1
- 102000004167 Ribonuclease P Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020004422 Riboswitch Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710190353 Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031436 Splicing factor 3B subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021816 Splicing factor 3B subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710190370 Splicing factor 3B subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021815 Splicing factor 3B subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021818 Splicing factor 3B subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100023532 Synaptic functional regulator FMR1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091026838 U1 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 101150056683 U11 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091026904 U11 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091026909 U12 minor spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100035036 U2 small nuclear ribonucleoprotein auxiliary factor 35 kDa subunit-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091026831 U4 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091026822 U6 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 101150105896 Uts2b gene Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZAGSTRIDUNNOY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O IZAGSTRIDUNNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Chemical group 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019697 pre-mRNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091016292 pre-mRNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004292 pyrrolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])N=C(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940096976 rectal foam Drugs 0.000 description 1
- 229940041666 rectal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037436 splice-site mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 101150058668 tra2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、(i)同じであり、水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、(i)同じであり、水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、RB1は、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから選択され、mが、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、RB1は、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから選択され、mが、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
式中、RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから選択される。
本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が各々、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に指示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
「本開示(this disclosure)の化合物(複数可)」、「本開示(the present disclosure)の化合物(複数可)」、「小分子立体調節因子(複数可)」、「小分子スプライシング調節因子(複数可)」、「立体調節因子(複数可)」、「スプライシング調節因子(複数可)」、「スプライシングを修飾する化合物(複数可)」および「スプライシングを修飾している化合物(複数可)」、「SMSM」、または「標的RNAに結合する小分子」という用語は、本明細書で交換的に使用され、本明細書に開示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩(例えば、薬学的に許容される塩)を指す。「本開示(this disclosure)の化合物(複数可)」、「本開示(the present disclosure)の化合物(複数可)」、「小分子立体調節因子(複数可)」、「小分子スプライシング調節因子(複数可)」、「立体調節因子(複数可)」、「スプライシング調節因子(複数可)」、「スプライシングを修飾する化合物(複数可)」および「スプライシングを修飾している化合物(複数可)」、「SMSM」、または「標的RNAに結合する小分子」という用語は、細胞構成成分(例えば、DNA、RNA、プレmRNA、タンパク質、RNP、snRNA、炭水化物、脂質、補因子、栄養素、および/または代謝物)に結合し、かつ標的ポリヌクレオチド、例えば、プレmRNAのスプライシングを調節する小分子を意味する。例えば、SMSMは、標的ポリヌクレオチド、例えば、変異、非変異、バルジ形成、および/または異常なスプライス部位を有するRNA(例えば、プレmRNA)に直接または間接的に結合することができ、結果として標的ポリヌクレオチドのスプライシングの調節をもたらす。例えば、SMSMは、タンパク質、例えば、スプライセオソームタンパク質またはリボ核タンパク質に直接または間接的に結合することができ、結果としてタンパク質の立体調節および標的RNAのスプライシングの調節をもたらす。例えば、SMSMは、スプライセオソーム構成成分、例えば、スプライセオソームタンパク質またはsnRNAに直接または間接的に結合することができ、結果としてプライセオソームの立体調節および標的ポリヌクレオチドのスプライシングの調節をもたらす。これらの用語は、オリゴヌクレオチドからなる化合物を明確に除外する。これらの用語は、標的RNAの1つ以上の二次構造エレメントまたは三次構造エレメントに結合し得る小分子化合物を含む。これらの部位には、RNA三本鎖、3WJ、4WJ、平行Y接合部、ヘアピン、バルジループ、シュードノット、内部ループ、および他のより高次のRNA構造モチーフが含まれる。
本開示の化合物およびその薬学的に許容される組成物が、標的RNAに関連する疾患または状態の治療、予防、または改善に使用するための薬剤として有効であることが見出された。本開示は、ある特定の低分子化学分子が、本明細書で小分子スプライシング調節因子(SMSM)と称されるプレmRNA分子におけるスプライシング事象を修飾することができるという予想外の発見を提供する。これらのSMSMは、特定のプレmRNA分子における特定のスプライシング事象を調節することができる。これらのSMSMは、スプライシング事象を修飾するための様々な機構によって動作することができる。例えば、本開示のSMSMは、1)スプライシング複合体、スプライセオソーム、および/またはそれらの構成成分、例えば、hnRNP、snRNP、SR-タンパク質、および他のスプライシング因子もしくはエレメントの形成および/または機能および/または他の特性に干渉し、結果的にプレmRNA分子におけるスプライシング事象の防止または誘導をもたらすことができる。別の例として、2)遺伝子産物、例えば、hnRNP、snRNP、SRタンパク質、および他のスプライシング因子の転写後調節(例えば、スプライシング)を防止および/または修飾し、その後、スプライセオソームまたはスプライシング複合体構成成分の形成および/または機能に関与することができ、3)hnRNP、snRNP、SRタンパク質、および他のスプライシング因子を含むが、これらに限定されない遺伝子産物のリン酸化、グリコシル化、および/またはその他の修飾を防止および/または修飾し、その後、スプライセオソームまたはスプライシング複合体構成成分の形成および/または機能に関与することができ、4)例えば、配列特異的様式でRNAと塩基対形成することを含まない機構を介して特定のスプライシング事象が防止または誘導されるように特定のプレmRNAに結合するおよび/または別様に影響を及ぼすことができる。本開示の小分子は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは抗原オリゴヌクレオチドとは異なり、それに関連していない。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、(i)同じであり、水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、(i)同じであり、水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、当該化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、mが、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、mが、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、mが、0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、mは、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、3または4である。いくつかの実施形態では、mは、0である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。いくつかの実施形態では、mは、4である。
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、mが、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、RB1は、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
式中、RBが各々独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、mが、0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、mは、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、3または4である。いくつかの実施形態では、mは、0である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。いくつかの実施形態では、mは、4である。
式中、RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
式中、環Q基が各々、1~3個のRBで任意に置換されてもよく、RBが各々独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式中、環Q基が各々、1~3個のRBで任意に置換されてもよく、RBが各々独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式中、環Q基が各々、1、2、3、4、または5個のRBで任意に置換されてもよく、RBが各々独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式中、RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Q基が各々、1、2、3、4、または5個のRBで任意に置換されてもよく、RBが各々独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、RB1は、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
6-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,5R,6R,7S)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,5S,6S,7R)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,5R,6R,7S)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,5S,6S,7R)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3R,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3R,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-クロロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-クロロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-フルオロ-6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-フルオロ-6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
3-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
3-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3r,5S,7s)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-(3-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)フェノール、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリミジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリミジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-(フルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-(フルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-6-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-6-オール、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-7-オール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-7-オール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-3-イル)フェノール、
5-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン、
5-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリダジン-4-イル)フェノール、
5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3S,5S)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3S,5S)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、もしくは
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物である。
本明細書に記載の化合物は、標準の合成技法を使用して、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で既知の方法を使用して合成することができる。別途指示されない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技法、および薬理学の従来の方法を用いることができる。化合物は、標準の有機化学技法、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry,6th Edition,John Wiley and Sons,Incに記載のものを使用して調製することができる。溶媒、反応温度、反応時間の変動、ならびに異なる化学試薬および他の反応条件などの本明細書に記載の合成変換の代替の反応条件が用いられてもよい。出発材料は、商業的供給源から入手可能であり得るか、または容易に調製することができる。ほんの一例として、例示的なSMSMを調製するためのスキームが提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセシングを促進する1つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975、Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)で見つけることができ、これらは、かかる開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
広範な転写後プロセシングは、真核生物プレmRNAが成熟して核から細胞質に出る前に起こり、これには、5’末端での7-メチルグアノシンキャップの付加、3’末端でのポリAテールの切断および付加、ならびにスプライセオソームによる介在配列またはイントロンの除去が含まれる。より高等の真核生物の遺伝子の大多数は、エクソンのリーディングフレームを維持するために高精度かつ高忠実度でスプライシングされた複数のイントロンを含む。プレmRNAのスプライシングは、小核リボ核タンパク質(snRNP)複合体(例えば、snRNP U1、U2、U4、U5、U6、U11、U12m U4atc、およびU6atc)およびスプライセオソームタンパク質を含む多数のタンパク質、ならびに正にも負にも作用するスプライシング調節因子のアレイによる境界でのかつイントロンおよびエクソン内での短いコンセンサス配列の認識を利用することができる。
本開示は、標的RNAのスプライシングの活性を調節する好ましい薬物特性を有する小分子の使用を企図する。標的ポリヌクレオチドのスプライシングを調節する小分子スプライシング調節因子(SMSM)が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、SMSMは、標的RNAに結合し、それを調節する。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的RNAに結合し、調節するSMSMのライブラリが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、標的RNAは、mRNAである。いくつかの実施形態では、標的RNAは、mRNA 非コードRNAである。いくつかの実施形態では、標的RNAは、プレmRNAである。いくつかの実施形態では、標的RNAは、hnRNAである。いくつかの実施形態では、小分子は、標的RNAのスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的RNAの配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的RNAの隠れたスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的RNAに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、スプライシング複合体構成成分に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的RNAおよびスプライシング複合体構成成分に結合する。
プレmRNAなどのmRNAの異常なスプライシングは、欠陥タンパク質をもたらす可能性があり、対象に疾患または障害を引き起こす可能性がある。本明細書に記載の組成物および方法は、プレmRNAなどのmRNAのこの異常なスプライシングを減少させ、この異常なスプライシングによって引き起こされる疾患または障害を治療することができる。
シス作用エレメントにおける変異および/または異常な二次もしくは三次RNA構造は、プレmRNAの三次元構造変化を誘導し得る。シス作用エレメントにおける変異および/または異常な二次RNA構造は、プレmRNAが、例えば、少なくとも1つのsnRNA、または少なくとも1つのsnRNP、または少なくとも1つの他の補助スプライシング因子に結合したときに、プレmRNAの三次元構造変化を誘導し得る。例えば、非標準スプライス部位配列のsnRNAに対する非標準塩基対合により、バルジが形成され得る。例えば、5’ssがU1~U12 snRNAまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも1つの変異を含む5’ssがU1~U12 snRNAまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、隠れた5’ssがU1~U12 snRNAまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも1つの変異を含む隠れた5’ssがU1~U12 snRNAまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、3’ssがU2 snRNAまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、3’ssがU2 snRNAまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、隠れた3’ssがU2 snRNAまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、隠れた3’ssがU2 snRNAまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。U1およびU2のタンパク質構成成分は、バルジを形成するために存在しても存在しなくてもよい。例示的な5’スプライス部位変異ならびに/またはバルジ構造を誘導し得る異常な二次構造および/もしくは三次構造が本明細書に記載される。本明細書に開示される方法におけるポリヌクレオチドは、本明細書に記載の例示的な5’スプライス部位配列のうちのいずれか1つを含むことができる。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物のスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または状態(例えば、がんおよび神経変性疾患)の治療、予防、および/またはその進行の遅延における使用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライシングを調節し、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物の転写的に不活性なバリアントまたは転写物を誘導することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライシングを調節し、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物の転写的に活性なバリアントまたは転写物を抑制する。
PDS5B,PDXK,PDZRN3,PELI2,PGK1,PGM2,PHACTR4,PHEX,PHKB,PHLDB2,PHTF1,PIAS1,PIGF,PIGN,PIGT,PIK3C2G,PIK3CG,PIK3R1,PIP5K1A,PITRM1,PIWIL3,PKD1,PKD2,PKHD1L1,PKIB,PKLR,PKM1,PKM2,PLCB1,PLCB4,PLCG1,PLD1,PLEKHA5,PLEKHA7,PLEKHM1,PLKR,PLXNC1,PMFBP1,POLN,POLR3D,POMT2,POSTN,PPFIA2,PPP1R12A,PPP3CB,PPP4C,PPP4R1L,PPP4R2,PRAME,PRC1,PRDM1,PRIM1,PRIM2,PRKAR1A,PRKCA,PRKG1,PRMT7,PROC,PROCR,PRODH,PROSC,PROX1,PRPF40B,PRPF4B,PRRG2,PRUNE2,PSD3,PSEN1,PSMAL,PTCH1,PTEN,PTK2,PTK2B,PTPN11,PTPN22,PTPN3,PTPN4,PTPRD,PTPRK,PTPRM,PTPRN2,PTPRT,PUS10,PVRL2,PYGM,QRSL1,RAB11FIP2,RAB23,RALBP1,RALGDS,RB1CC1,RBL2,RBM39,RBM45,REC8,RFC4,RFT1,RFTN1,RHPN2,RIF1,RLN3,RMND5B,RNF11,RNF32,RNFT1,RNGTT,ROCK1,ROCK2,RP1,RP11-265F1,RP13-36C9,RP6KA3,RPAP3,RPGR,RPN1,RPS6KA6,RRM1,RRP1B,RSK2,RTEL1,RTF1,RUFY1,RYR3,SAAL1,SAE1,SBCAD,SCN11A,SCN1A,SCN2A,SCN3A,SCN4A,SCN5A,SCN8A,SCNA,SCO1,SCYL3,SDK1,SDK2,SEC24A,SEC24D,SEC31A,SEL1L,SENP3,SENP6,SENP7,SERPINA1,SETD3,SETD4,SEZ6,SFRS12,SGCE,SGOL2,SGPL1,SH2D1A,SH3BGRL2,SH3PXD2A,SH3PXD2B,SH3RF2,SH3TC2,SIPA1L2,SIPA1L3,SIVA1,SKAP1,SKIV2L2,SLC12A3,SLC13A1,SLC22A17,SLC25A14,SLC28A3,SLC38A1,SLC38A4,SLC39A10,SLC4A2,SLC6A11,SLC6A13,SLC6A6,SLC6A8,SMARCA1,SMARCA5,SMC5,SMN2,SMTN,SNCAIP,SNRK,SNRP70,SNX6,SOD1,SPAG9,SPATA13,SPATA4,SPATS1,SPECC1L,SPINK5,SPP2,SPTA1,SRP72,SSX3,SSX5,SSX9,STAG1,STAMBPL1,STARD6,STAT6,STK17B,STX3,STXBP1,SUCLG2,SULF2,SUPT16H,SUPT6H,SV2C,SYCP1,SYCP2,SYT6,SYTL5,TAF2,TBC1D26,TBC1D29,TBC1D3G,TBC1D8B,TBCEL,TBK1,TBPL1,TCEB3,TCF12,TCP11L2,TDRD3,TEAD1,TECTB,TEK,TET2,TFRC,TG,TGM7,TGS1,THOC2,TIAL1,TIAM2,TIMM50,TLK2,TM4SF20,TM6SF1,TMEM156,TMEM194A,TMEM27,TMEM77,TMF1,TMPRSS6,TNFRSF10A,TNFRSF10B,TNFRSF8,TNK2,TNKS,TNKS2,TOM1L1,TOM1L2,TOP2B,TP53,TP53BP2,TP53I3,TP53INP1,TP63,TRAF3IP3,TRAPPC2,TRIM44,TRIM65,TRIML1,TRIML2,TRPM3,TRPM5,TRPM7,TSC1,TSC2,TSHB,TSPAN7,TTC17,TTLL5,TTLL9,TTN,TTPAL,TTR,TUSC3,TXNDC10,UBE3A,UCK1,UGT1A1,UHRF1BP1,UNC45B,UNC5C,USH2A,USP1,USP38,USP39,USP6,UTP15,UTP18,UTP20,UTRN,UTX,UTY,UVRAG,UXT,VAPA,VPS29,VPS35,VPS39,VTI1A,VTI1B,VWA3B,WDFY2,WDR16,WDR17,WDR26,WDR44,WDR67,WDTC1,WRNIP1,WWC3,XRN1,XRN2,XX-FW88277,YARS,YGM,ZBTB20,ZC3H7A,ZC3HAV1,ZC3HC1,ZFYVE1,ZNF114,ZNF169,ZNF326,ZNF365,ZNF37A,ZNF618、またはZWINT遺伝子によってコードされるポリヌクレオチドの異常なスプライシングなどのスプライシングを調節することができる。
RFC4,RFT1,RFTN1,RHPN2,RIF1,RLN3,RMND5B,RNF11,RNF32,RNFT1,RNGTT,ROCK1,ROCK2,RP1,RP11-265F1,RP13-36C9,RP6KA3,RPAP3,RPGR,RPN1,RPS6KA6,RRM1,RRP1B,RSK2,RTEL1,RTF1,RUFY1,RYR3,SAAL1,SAE1,SBCAD,SCN11A,SCN1A,SCN2A,SCN3A,SCN4A,SCN5A,SCN8A,SCNA,SCO1,SCYL3,SDK1,SDK2,SEC24A,SEC24D,SEC31A,SEL1L,SENP3,SENP6,SENP7,SERPINA1,SETD3,SETD4,SEZ6,SFRS12,SGCE,SGOL2,SGPL1,SH2D1A,SH3BGRL2,SH3PXD2A,SH3PXD2B,SH3RF2,SH3TC2,SIPA1L2,SIPA1L3,SIVA1,SKAP1,SKIV2L2,SLC12A3,SLC13A1,SLC22A17,SLC25A14,SLC28A3,SLC38A1,SLC38A4,SLC39A10,SLC4A2,SLC6A11,SLC6A13,SLC6A6,SLC6A8,SMARCA1,SMARCA5,SMC5,SMN2,SMTN,SNCAIP,SNRK,SNRP70,SNX6,SOD1,SPAG9,SPATA13,SPATA4,SPATS1,SPECC1L,SPINK5,SPP2,SPTA1,SRP72,SSX3,SSX5,SSX9,STAG1,STAMBPL1,STARD6,STAT6,STK17B,STX3,STXBP1,SUCLG2,SULF2,SUPT16H,SUPT6H,SV2C,SYCP1,SYCP2,SYT6,SYTL5,TAF2,TBC1D26,TBC1D29,TBC1D3G,TBC1D8B,TBCEL,TBK1,TBPL1,TCEB3,TCF12,TCP11L2,TDRD3,TEAD1,TECTB,TEK,TET2,TFRC,TG,TGM7,TGS1,THOC2,TIAL1,TIAM2,TIMM50,TLK2,TM4SF20,TM6SF1,TMEM156,TMEM194A,TMEM27,TMEM77,TMF1,TMPRSS6,TNFRSF10A,TNFRSF10B,TNFRSF8,TNK2,TNKS,TNKS2,TOM1L1,TOM1L2,TOP2B,TP53,TP53BP2,TP53I3,TP53INP1,TP63,TRAF3IP3,TRAPPC2,TRIM44,TRIM65,TRIML1,TRIML2,TRPM3,TRPM5,TRPM7,TSC1,TSC2,TSHB,TSPAN7,TTC17,TTLL5,TTLL9,TTN,TTPAL,TTR,TUSC3,TXNDC10,UBE3A,UCK1,UGT1A1,UHRF1BP1,UNC45B,UNC5C,USH2A,USP1,USP38,USP39,USP6,UTP15,UTP18,UTP20,UTRN,UTX,UTY,UVRAG,UXT,VAPA,VPS29,VPS35,VPS39,VTI1A,VTI1B,VWA3B,WDFY2,WDR16,WDR17,WDR26,WDR44,WDR67,WDTC1,WRNIP1,WWC3,XRN1,XRN2,XX-FW88277,YARS,YGM,ZBTB20,ZC3H7A,ZC3HAV1,ZC3HC1,ZFYVE1,ZNF114,ZNF169,ZNF326,ZNF365,ZNF37A,ZNF618、またはZWINT mRNA、例えば、プレmRNAの異常なスプライシングなどのスプライシングを調節するスプライス調節化合物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATP11CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATP13A5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATP6V1G3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATP7AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATP7BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATXN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ATXN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、B2MのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、B4GALNT3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BBOX1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BBS4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BCL2様11(BIM)のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BCS1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BMP2KのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BMPR2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BRCA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BRCA2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BRCC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BRSK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BRSK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BTAF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、BTKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C10orf137のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C11orf30のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C11orf65のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C11orf70のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C12orf51のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C13orf1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C13orf15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C14orf101のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C14orf118のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C15orf29のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C15orf42のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C15orf60のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C16orf33のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C16orf38のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C16orf48のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C18orf8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C19orf42のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf107のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf114のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf130のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf149のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf27のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf71のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf87のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1orf94のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C1RのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C20orf74のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C21orf70のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C2orf55のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C3orf23のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C4orf18のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C4orf29のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C5orf34のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C6orf118のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C8BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C8orf33のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C9orf114のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C9orf43のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C9orf86のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、C9orf98のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CA11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAB39のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACHD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACNA1BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACNA1CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACN
A1GのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACNA1HのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CACNA2D1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CALCAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CALCOCO2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAMK1DのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAMKK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAPN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAPN9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CAPSLのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CARKDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CATのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CBX1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CBX3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC102BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC131のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC146のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC18のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CCDC81のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CD1BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CD33のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CD4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CD46のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDC14AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDC16のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDC2L5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDC42BPBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDCA8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH23のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH24のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDH9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDK5RAP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDK6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CDK8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CELのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CELSR3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CENPIのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CENTB2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CENTG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CEP110のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CEP170のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CEP192のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CETPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CFBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CFHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CFTRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CGNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CGNL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHAF1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHD9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHIC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CHN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLCN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLEC16AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLIC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLINT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLPBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CLPTM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CMIPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CMYA5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CNGA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CNOT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CNOT7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CNTN6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COG3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL11A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL11A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL12A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL14A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL15A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL17A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL19A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL1A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL1A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL22A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL24A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL25A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL29A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL2A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL3A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL4A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL4A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL4A5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL4A6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL5A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL6A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL7A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL9A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COL9A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COLQのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COMTD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COPAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COPB2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COPS7BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、COPZ2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CPSF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CPXM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CR1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CREBBPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CRKRSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CRYZのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CSE1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CSTBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CSTF3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CT45-6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CUBNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CUL4BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CUL5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CXorf41のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYBBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYFIP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP17のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP19のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP24A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP27A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP3A4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP3A43のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP3A5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP4F2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、CYP4F3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DAZ2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DCBLD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DCCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DCTN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DCUN1D4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DDA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DDEF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DDX1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DDX24のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DDX4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DENND2DのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DEPDC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DESのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DGAT2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DHFRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DHRS7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DHRS9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DIP2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DMDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。例えば、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DMDのエクソン51a プレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DMTF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAH3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAH8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAI1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAJA4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAJC13のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNAJC7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DNTTIP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DOCK10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DOCK11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DOCK4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DPP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DPP4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DPY19L2P2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DSCC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DUX4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DVL3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DYNC1H1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、DYSFのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ECM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EDEM3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EFCAB3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EFCAB4BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EFNA4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EFTUD2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EGFRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EIF3AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ELA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ELA2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EMCNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EMDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EML5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ENPP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPB41L5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPHA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPHA4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPHB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPHB2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPHB3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EPS15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERBB4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERCC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERCC8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERGIC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERMNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERMP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ERN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ETS2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ETV4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EVC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EXO1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、EXOC4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F13A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、F8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM134AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM13A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM13B1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM13C1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM161AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM176BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM184AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM19A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM20AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM23BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAM65CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FANCAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FANCCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FANCGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FANCMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FANK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FAR2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FBN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FBXO15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FBXO18のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FBXO38のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FCGBPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FECHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FEZ2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGD6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGFR1OPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGFR1OP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGFR2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FGRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FIXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FKBP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FLJ35848のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FLJ36070のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FLNAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FNBP1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FOLH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FOXM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FRAS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FUT9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FZD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、FZD6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GAB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GALCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GALNT3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GAPDHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GARTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GAS2L3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GBAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GBGT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GCGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GCGRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GCKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GFM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GHRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GHVのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GJA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GLAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GLT8D1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GNASのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GNB5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GOLGB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GOLT1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GOLT1BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GPATCH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GPR158のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GPR160のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRAMD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRHPRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRIA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRIA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRIA4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、
本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRIN2BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRM3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRM4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GRNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GSDMBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GSTCDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GSTO2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、GTPBP4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HADHAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HBA2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HBBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HCKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HDAC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HDAC5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HDXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HEPACAM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HERC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HEXAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HEXBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HIPK3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HLA-DPB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HLA-GのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HLCSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HLTFのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HMBSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HMGCLのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HNF1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HNRNPH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HP1BP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HPGDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HPRT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HPRT2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HSF2BPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HSF4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HSPA9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HSPG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HTTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、HXAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ICA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IDH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IDSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IFI44LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IKBKAPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IL1R2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IL5RAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IL7RAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IMMTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、INPP5DのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、INSRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、INTS3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、INTUのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IPO4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IPO8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IQGAP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ISL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITFG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITGALのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITGB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITGB2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITGB3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITGB4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITIH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ITPR2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、IWS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、JAG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、JAK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、JAK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、JMJD1CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KALRNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KATNAL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KCNN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KCNT2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA0256のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA0528のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA0564のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA0586のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1033のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1166のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1219のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1409のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1622のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIAA1787のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF16BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF3BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF5AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF5BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIF9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KINのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIR2DL5BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIR3DL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KIR3DL3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KLF12のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KLF3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KLHL20のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KLK12のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KLKB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KPNA5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KRASのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KREMEN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KRIT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KRT5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、KRTCAP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、L1CAMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、L3MBTLのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、L3MBTL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LACE1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LAMA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LAMA2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LAMA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LAMB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LARP7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LDLRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LENG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LGALS3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LGMNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LHCGRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LHX6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LIMCH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LIMK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LMBRD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LMBRD2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LMLNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LMNAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LMO2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LOC389634のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LOC390110のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LPAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LPCAT2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LPLのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRP4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRPPRCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRRC19のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRRC42のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRRK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LRWD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LUMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LVRNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LYNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、LYSTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MADDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAGI1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MA
GT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MALT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAP2K1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAP4K4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAPK8IP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAPK9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MAPTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MATN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MCF2L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MCM6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MDGA2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MEGF10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MEGF11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MEMO1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、METのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MGAMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MGAT4AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MGAT5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MGC16169のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MGC34774のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MIB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MIER2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MKKSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MKL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MLANAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MLH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MLL5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MLXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MMEのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MPDZのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MPIのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MRAP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MRPL11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MRPL39のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MRPS28のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MRPS35のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MS4A13のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MSH2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MSMBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MST1RのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MTDHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MTF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MTHFRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MTIF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MUC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MUTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MVKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYCBP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYH2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYO19のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYO3AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYO9BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYOM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、MYOM3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NAGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NARG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NARG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NCOA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NDC80のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NDFIP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NEBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NEDD4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NEK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NEK11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NEK5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NFE2L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NFIAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NFIXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NFKBIL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NFRKBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NKAIN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NKAPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NLRC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NLRC5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NLRP13のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NLRP7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NLRP8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NME7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NOL10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NOS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NOS2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NOTCH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NPM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NR1H4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NR4A3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NRXN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NSMAFのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NSMCE2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NT5CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NT5C3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUBP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUBPLのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUDT5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUMA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUP160のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUP88のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUP98のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、NUPL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OATのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OBFC2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OBFC2BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OLIG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OPA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OPN4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OPTNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OSBPL11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OSBPL8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OSGEPL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OTCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、OXTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PADI4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PAHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PAN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PAPOLGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PARD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PARVBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PAWRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PBGDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PBRM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PCBP4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PCCAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PCNXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PCOTHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDCD4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDE10AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDE8BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDIA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDK4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDLIM5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDS5AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDS5BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDXKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PDZRN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PELI2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PGK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PGM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PHACTR4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PHEXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PHKBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PHLDB2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PHTF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIAS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIGFのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIGNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIGTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIK3C2GのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIK3CGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIK3R1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIP5K1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PITRM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PIWIL3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKD2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKHD1L1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKIBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKLRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PKM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLCB1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLCB4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLCG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLEKHA5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLEKHA7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLEKHM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLKRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PLXNC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PMFBP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、POLNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、POLR3DのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、POMT2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、POSTNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPFIA2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPP1R12AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPP3CBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPP4CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPP4R1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PPP4R2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRAMEのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRDM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRIM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRIM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRKAR1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRKCAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRKG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRMT7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PROCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PROCRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRODHのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PROSCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PROX1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRPF40BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRPF4BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRRG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PRUNE2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PSD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PSEN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PSMALのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTCH1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTENのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTK2BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPN11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPN22のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPN4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPRDのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPRKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPRMのプレmRNAのスプライシングを
調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPRN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PTPRTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PUS10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PVRL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、PYGMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、QRSL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RAB11FIP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RAB23のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RALBP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RALGDSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RB1CC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RBL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RBM39のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RBM45のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、REC8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RFC4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RFT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RFTN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RHPN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RIF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RLN3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RMND5BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RNF11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RNF32のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RNFT1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RNGTTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ROCK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ROCK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RP11-265F1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RP13-36C9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RP6KA3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RPAP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RPGRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RPN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RPS6KA6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RRM1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RRP1BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RSK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RTEL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RTF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RUFY1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、RYR3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SAAL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SAE1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SBCADのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN11AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN3AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN4AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN5AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCN8AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCNAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCO1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SCYL3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SDK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SDK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SEC24AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SEC24DのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SEC31AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SEL1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SENP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SENP6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SENP7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SERPINA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SETD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SETD4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SEZ6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SFRS12のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SGCEのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SGOL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SGPL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH2D1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH3BGRL2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH3PXD2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH3PXD2BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH3RF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SH3TC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SIPA1L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SIPA1L3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SIVA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SKAP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SKIV2L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC12A3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC13A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC22A17のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC25A14のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC28A3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC38A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC38A4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC39A10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC4A2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC6A11のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC6A13のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC6A6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SLC6A8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SMARCA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SMARCA5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SMC5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SMTNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SNCAIPのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SNRKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SNRP70のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SNX6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SOD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPAG9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPATA13のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPATA4のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPATS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPECC1LのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPINK5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SPTA1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SRP72のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SSX3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SSX5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SSX9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STAG1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STAMBPL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STARD6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STAT6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STK17BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STX3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、STXBP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SUCLG2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SULF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SUPT16HのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SUPT6HのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SV2CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SYCP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SYCP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SYT6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、SYTL5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TAF2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBC1D26のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBC1D29のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBC1D3GのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBC1D8BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBCELのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TBPL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TCEB3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TCF12のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TCP11L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TDRD3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TEAD1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TECTBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TEKのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TET2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TFRCのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TGM7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TGS1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、THOC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TIAL1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TIAM2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TIMM50のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TLK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TM4SF20のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TM6SF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMEM156のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMEM194AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMEM27のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMEM77のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMF1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TMPRSS6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNFRSF10AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNFRSF10BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNFRSF8のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNK2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNKSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TNKS2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TOM1L1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TOM1L2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TOP2BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TP53のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TP53BP2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TP53I3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TP53INP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TP63のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRAF3IP3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRAPPC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRIM44のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRIM65のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRIML1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRIML2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRPM3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRPM5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TRPM7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TSC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TSC2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TSHBのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TSPAN7のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTC17のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTLL5のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTLL9のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTPALのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TTRのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TUSC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、TXNDC10のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UBE3AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UCK1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UGT1A1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UHRF1BP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UNC45BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UNC5CのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、USH2AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、USP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、USP38のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、USP39のプレmRNAのス
プライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、USP6のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTP15のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTP18のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTP20のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTRNのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTXのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UTYのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UVRAGのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、UXTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VAPAのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VPS29のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VPS35のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VPS39のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VTI1AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VTI1BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、VWA3BのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDFY2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDR16のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDR17のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDR26のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDR44のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDR67のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WDTC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WRNIP1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、WWC3のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、XRN1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、XRN2のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、XX-FW88277のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、YARSのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、YGMのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZBTB20のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZC3H7AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZC3HAV1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZC3HC1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZFYVE1のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF114のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF169のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF326のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF365のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF37AのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZNF618のプレmRNAのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSMSM化合物およびそれらの使用方法は、ZWINTのプレmRNAのスプライシングを調節することができる。
RYR3,SAAL1,SAE1,SBCAD,SCN11A,SCN1A,SCN2A,SCN3A,SCN4A,SCN5A,SCN8A,SCNA,SCO1,SCYL3,SDK1,SDK2,SEC24A,SEC24D,SEC31A,SEL1L,SENP3,SENP6,SENP7,SERPINA1,SETD3,SETD4,SEZ6,SFRS12,SGCE,SGOL2,SGPL1,SH2D1A,SH3BGRL2,SH3PXD2A,SH3PXD2B,SH3RF2,SH3TC2,SIPA1L2,SIPA1L3,SIVA1,SKAP1,SKIV2L2,SLC12A3,SLC13A1,SLC22A17,SLC25A14,SLC28A3,SLC38A1,SLC38A4,SLC39A10,SLC4A2,SLC6A11,SLC6A13,SLC6A6,SLC6A8,SMARCA1,SMARCA5,SMC5,SMN2,SMTN,SNCAIP,SNRK,SNRP70,SNX6,SOD1,SPAG9,SPATA13,SPATA4,SPATS1,SPECC1L,SPINK5,SPP2,SPTA1,SRP72,SSX3,SSX5,SSX9,STAG1,STAMBPL1,STARD6,STAT6,STK17B,STX3,STXBP1,SUCLG2,SULF2,SUPT16H,SUPT6H,SV2C,SYCP1,SYCP2,SYT6,SYTL5,TAF2,TBC1D26,TBC1D29,TBC1D3G,TBC1D8B,TBCEL,TBK1,TBPL1,TCEB3,TCF12,TCP11L2,TDRD3,TEAD1,TECTB,TEK,TET2,TFRC,TG,TGM7,TGS1,THOC2,TIAL1,TIAM2,TIMM50,TLK2,TM4SF20,TM6SF1,TMEM156,TMEM194A,TMEM27,TMEM77,TMF1,TMPRSS6,TNFRSF10A,TNFRSF10B,TNFRSF8,TNK2,TNKS,TNKS2,TOM1L1,TOM1L2,TOP2B,TP53,TP53BP2,TP53I3,TP53INP1,TP63,TRAF3IP3,TRAPPC2,TRIM44,TRIM65,TRIML1,TRIML2,TRPM3,TRPM5,TRPM7,TSC1,TSC2,TSHB,TSPAN7,TTC17,TTLL5,TTLL9,TTN,TTPAL,TTR,TUSC3,TXNDC10,UBE3A,UCK1,UGT1A1,UHRF1BP1,UNC45B,UNC5C,USH2A,USP1,USP38,USP39,USP6,UTP15,UTP18,UTP20,UTRN,UTX,UTY,UVRAG,UXT,VAPA,VPS29,VPS35,VPS39,VTI1A,VTI1B,VWA3B,WDFY2,WDR16,WDR17,WDR26,WDR44,WDR67,WDTC1,WRNIP1,WWC3,XRN1,XRN2,XX-FW88277,YARS,YGM,ZBTB20,ZC3H7A,ZC3HAV1,ZC3HC1,ZFYVE1,ZNF114,ZNF169,ZNF326,ZNF365,ZNF37A,ZNF618またはZWINT
本明細書に記載の組成物および方法は、異常なプレmRNAスプライシングなどの異常なスプライシングに関連するヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。本明細書に記載の組成物および方法は、プレmRNAなどのmRNAを調節することによってヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、核酸が治療される疾患または障害の病因において異常にスプライシングされていない場合であっても、その核酸のスプライシングを調節することによってヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。
本開示は、疾患、障害、または状態の治療、予防、および/またはその進行の遅延における使用のための本明細書に記載のSMSMを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、表2A、表2B、表2C、および表2D中の疾患、障害、または状態の治療、予防、および/またはその進行の遅延における使用のための本明細書に記載のSMSMを含む薬学的組成物に関する。
本明細書に記載の組成物は、非経口、静脈内、皮内、筋肉内、結腸内、直腸、または腹腔内を含む様々な方法で対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、小分子スプライシング調節因子またはその薬学的に許容される塩は、対象の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、非経口、静脈内、筋肉内、または経口投与することができる。小分子スプライシング調節因子を含む経口薬剤は、液剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与に好適な任意の形態とすることができる。経口製剤は、胃内での溶解を防止または低減するためにさらにコーティングまたは処理することができる。本開示の組成物は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して対象に投与することができる。本開示における使用に好適な製剤および送達方法は、当該技術分野で一般に周知である。例えば、本明細書に記載の小分子スプライシング調節因子は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに薬学的組成物として製剤化することができる。本組成物は、pH調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含む生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。
本開示の方法で利用されるSMSMは、例えば、対象の要件、治療されるおよび/もしくは画像化される状態の重症度、ならびに/または用いられるSMSMに応じて変化し得る投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、特定の対象において診断された疾患の種類および病期、ならびに/またはSMSMとともに使用される画像化法の種類を考慮して経験的に決定することができる。本開示との関連で、対象に投与される用量は、対象における有益な診断または治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。用量のサイズは、特定の対象におけるSMSMの投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定することもできる。
ある特定の事例では、本明細書に記載の少なくとも1つのSMSMを別の治療薬と組み合わせて投与するのが適切である。例えば、本明細書に記載の化合物SMSMは、第2の治療薬と同時投与することができ、ここで、SMSMおよび第2の治療剤は、治療される疾患、障害、または状態の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療薬のみの投与よりも大きい全体的利益を提供する。
本明細書に記載のSMSMおよび方法で治療することができる対象は、選択的スプライシングを受けるmRNAを産生する任意の対象とすることができ、例えば、対象は、植物または動物などの真核生物対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象は、胎児、胚、または小児である。いくつかの実施形態では、対象は、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ、実験動物、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類である。
遺伝子発現実験は、多くの場合、2つ以上の実験条件下で発現されるmRNAなどの遺伝子発現産物の相対量を測定することを含む。これは、遺伝子発現産物の特定の配列のレベルの変化が、その遺伝子発現産物によってコードされるタンパク質の必要性の変化を示唆し、恐らく恒常性応答または病理学的状態を示す可能性があるためである。
試料、例えば、生体試料は、対象から採取され、検査されて、対象が選択的スプライシングを受けるmRNAを産生するかを決定することができる。生体試料は、複数の生体試料を含むことができる。複数の生体試料は、2つ以上の生体試料、例えば、約2~1000、2~500、2~250、2~100、2~75、2~50、2~25、2~10、10~1000、10~500、10~250、10~100、10~75、10~50、10~25、25~1000、25~500、25~250、25~100、25~75、25~50、50~1000、50~500、50~250、50~100、50~75、60~70、100~1000、100~500、100~250、250~1000、250~500、500~1000、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、またはそれ以上の生体試料を含むことができる。生体試料は、複数の対象から得ることができ、複数の試料の複数のセットが得られる。生体試料は、約2~約1000、またはそれ以上の対象、例えば、約2~1000、2~500、2~250、2~100、2~50、2~25、2~20、2~10、10~1000、10~500、10~250、10~100、10~50、10~25、10~20、15~20、25~1000、25~500、25~250、25~100、25~50、50~1000、50~500、50~250、50~100、100~1000、100~500、100~250、250~1000、250~500、500~1000、または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、68、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950~1000、またはそれ以上の対象から得ることができる。
アミノアルコール(AA)の合成:
スキームAA-1:二環式アミノアルコール
AA1.PFDOD(rac-tert-ブチル(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート、tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートとtert-ブチル(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートとのラセミ混合物))の合成
L-Selectride(登録商標)(リチウムトリ-sec-ブチボロヒドリド、1.2当量、233.4mmol、234mL、THF中1M)をrac-tert-ブチル(1S,2S,5R)-2-フルオロ-3-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(50g、194.5mmol)のTHF(2L)混合物に-78℃で添加した。混合物をこの温度で2時間撹拌した。水(300mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体としてrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(ラセミPFDOD)を得た(30.2g、収率65%)。LCMS:m/z 204.1[M-55]+.
AA2.rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミTFDOD)の合成
TMSCl(19.2g、17.78mmol)およびトリエチルアミン(17.78g、17.78mmol)をtert-ブチル3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(20g、8.89mmol)のDMF(270mL)撹拌溶液に添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。水(300mL)を反応物に添加し、その後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、21gのtert-ブチル3-((トリメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボキシレートを得た(収率79%)。LCMS:m/z 298.2[M+H]+;tR=2.33分.
Selectfluor(商標)(14.16g、40mmol)をtert-ブチル3-((トリメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボキシレート(6g、20mmol)の乾燥CH3CN(120mL)混合物溶液に0℃で添加した。添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、3.84gのrac-tert-ブチル(1S,2S,5S)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを得た(収率78%)。LCMS:m/z 188.2[M-55]+;tR=1.86分.
THF(L-Selectride(登録商標)、19.5mL、19.5mmol)中1Mリチウムトリイソブチルヒドロボレートをrac-tert-ブチル(1S,2S,5S)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(3.6g、15mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に-78℃で添加した。添加した後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。水(100mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/石油エーテル)により精製して、2.6gのrac-(1S,2S,5R)-tert-ブチル2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(収率72%)。LCMS:m/z 190.2[M+H-56]+;tR=1.63分.
AA3.2-(6-((1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノールおよび2-(6-((1R,3S,5S)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(ラセミTBdFOD)の合成
2,5-ジメトキシ-2,5-ジヒドロフラン(97.5g、750mmol)を水(650mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で塩酸水溶液(3.75mL、2M)で処理した。混合物を撹拌しながら96℃に加熱し、反応溶液が98~99℃に達するまでメタノール水溶液(約100mL)を反応混合物から蒸留した。反応物を周囲温度に冷却し、アセトンジカルボン酸(146g、1.33mol)を一度に添加し、その後、リン酸水素ナトリウム(53.25g、375mmol)および水酸化ナトリウム(15.0g、375mmol)の水(500mL)溶液を添加した。1,4-ジオキサン(100mL)を添加し、ベンジルアミン塩酸塩(71.75g、502mmol)の水(330mL)溶液を10分間かけて滴加した。混合物をさらに4時間急速に撹拌し、塩酸水溶液(2M)で酸性化した。ジクロロメタン(500mL)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。水相を分離し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液をジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。水相を収集し、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル(1000mL×3)で抽出した。有機画分を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色の油として36gの6-ヒドロキシ-8-ベンジル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(エキソ-とエンド-6-ヒドロキシ-8-ベンジル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンとの混合物を含む)を得て(収率21%)、これを次のステップで直接使用した。LCMS:m/z 232.1[M+H]+;tR=1.52分.
TBSCl(18.7g、124.6mmol)を6-ヒドロキシ-8-ベンジル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(24g、104mmol)およびイミダゾール(10.6g、156mmol)のCH2Cl2(500mL)撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(14%EtOAc/石油エーテル)により精製して、茶色の油として28gの8-ベンジル-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを得た(収率78%)。LCMS:m/z 346.2[M+H]+;tR=2.46分.
Ac2O(7.9g、78mmol)をrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(18g、52mmol)、Et3N(10.5g、104mmol)、およびDMAP(634mg、122mmol)のTHF(200mL)撹拌溶液に0℃で添加した。添加した後、混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-14%EtOAc/石油エーテル)により精製して、16gのrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテートを得た(収率78%)。LCMS:m/z 390.1[M+H]+;tR=2.57分.
TBAF(43.3mL、43.3mmol、THF中1M溶液)をrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテート(13g、33.4mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、H2O(30mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、8.7gのrac-(1R,3R,5R)-8-ベンジル-6-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテートを得た(収率91%)。LCMS:m/z 276.2[M+H]+;tR=1.76分.
デス-マーチンペルヨージナン(13.9g、32.7mmol)をrac-(1R,3R,5R)-8-ベンジル-6-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテート(6g、21.8mmol)のCH2Cl2(60mL)撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、4.45gのrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテートを得た(収率60%)。LCMS:m/z 274.1[M+H]+;tR=1.85分.
DAST(52.5g、326mmol)を窒素雰囲気下でrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテート(8.9g、32.6mmol)のCH2Cl2(90mL)撹拌溶液に添加した。混合物を60℃(油浴)で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2(30mL×3)で抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-28%EtOAc/石油エーテル)により精製して、5.3gのrac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテートを得た(収率55%)。LCMS:m/z 296.2[M+H]+;tR=2.20分.
rac-(1S,3R,5R)-8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアセテート(1.9g、6.44mmol)、Pd/C(500mg、活性炭中10%)、および(Boc)2O(1.69g、7.73mmol)のMeOH(50mL)混合物をバルーン圧のH2下で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-37%EtOAc/石油エーテル)により精製して、1.5gのrac-tert-ブチル(1S,3R,5R)-3-アセトキシ-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(収率76%)。LCMS:m/z 328.1[M+23]+;tR=1.94分.
K2CO3(497mg、3.6mmol)をrac-tert-ブチル(1S,3R,5R)-3-アセトキシ-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(550mg、1.8mmo)のMeOH(5mL)撹拌溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/石油エーテル)により精製して、280mgのrac-tert-ブチル(1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミTBdFOD)を得た(収率68%)。LCMS:m/z 208.1[M-55]+;tR=1.62分.
AA4.rac-tert-ブチル(1S,5S,6S,7R)-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(ラセミMFDOD)の合成
AA5.ラセミTFUODの合成
rac-tert-ブチル(1R,2R,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(上記のTFDODの合成を参照のこと)(140g、1当量、575mmol)のメタノール(3.0L)溶液に炭酸カリウム(398g、5当量、2.88mol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(2000mL)中に注ぎ、TBME(500mL)で希釈した。水層をTBME(3×500mL)で3回抽出した。有機層をブライン(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体としておよそ2:1のrac-tert-ブチル(1R,2S,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:rac-tert-ブチル(1R,2R,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートである混合物を得た。粗生成物を高温ヘプタン(1.0L)中に溶解し、濾過した。ヘプタンを濃縮して800mLの体積にした。混合物を還流させて固体が存在しなくなるまで加熱した。その後、混合物を一晩かけて緩徐に室温に冷却させた。固体をp2フィルター上で濾過し、ヘプタン(3×350mL)で洗浄した。その後、淡黄色の固体を丸底フラスコに移し、真空中(5ミリバール、45℃)で乾燥させて、およそ7%の残留rac-tert-ブチル(1R,2R,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを含む117gのrac-tert-ブチル(1R,2S,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た。再結晶化手順を繰り返して、およそ3%の残留rac-tert-ブチル(1R,2R,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを含む103gのrac-tert-ブチル(1R,2S,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 4.71(dd,J=95.1,40.4Hz,3H),2.55-2.37(m,1H),2.18-1.82(m,3H),1.70-1.55(m,2H),1.51(d,J=0.8Hz,9H).
rac-tert-ブチル(1R,2S,5S)-2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(165.0g、1当量、678.2mmol)のMeOH(2000mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(51.31g、2当量、1.356mol)を0℃で添加した。室温で1時間後、反応物を水でクエンチし、メタノールを真空中で除去した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物rac-tert-ブチル(1R,2S,3R,5S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(156.0g)をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 4.73-4.16(m,3H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),2.45-2.23(m,2H),2.16-1.72(m,4H),1.42(s,9H).19F NMR(282MHz,クロロホルム-d)δ-193.79(dd,J=345.0,46.5Hz).
トリフェニルホスフィン(47.0g、2当量、179mmol)のTHF(280mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、36.3g、35.3mL、2当量、179mmol)を窒素下で撹拌しながら0℃で添加した。結果として得られた懸濁液を5分間撹拌し、その後、rac-tert-ブチル(1R,2S,3R,5S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(22.0g、1当量、89.7mmol)および4-ニトロ安息香酸(18.0g、1.2当量、108mmol)を添加した。結果として得られたオレンジ色の溶液を室温に加温させ、24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留油をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=0-30%EtOAc)により精製して、オフホワイトの固体としてrac-tert-ブチル(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(30.0g、84.8%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.28-8.21(m,2H),8.21-8.15(m,2H),5.37(ddd,J=17.1,10.2,5.3Hz,1H),4.35(d,J=39.1Hz,3H),2.12-1.88(m,2H),1.82-1.69(m,4H),1.44(d,J=14.1Hz,9H).19F NMR(282MHz,クロロホルム-d)δ-187.39(d,J=274.4Hz).
rac-tert-ブチル(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(38.0g、1当量、96.3mmol)のTHF/水(380mL)溶液に水酸化リチウム(12g、2.8当量、270mmol)を少量ずつに分けて0℃で添加した。添加した後、反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。出発材料が完全に消費されたことをTLC(ヘプタン/EtOAc=7:3)が示した。反応混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー((ヘプタン/EtOAc=0-50%EtOAc)により精製して、淡黄色の固体としてrac-tert-ブチル(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(17g、70%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 4.35(d,J=52.5Hz,4H),3.98(ddt,J=17.9,10.9,7.2Hz,1H),2.39(s,1H),2.04-1.82(m,3H),1.79-1.51(m,1H),1.45(s,10H).19F NMR(282MHz,クロロホルム-d)δ-186.72--191.79(m).13C NMR(75MHz,cdcl3)δ 153.11,95.51,93.08,80.18,68.13,67.88,54.83,52.52,38.03,28.39,28.38,28.36,28.34,23.66.
AA6.rac-tert-ブチル(1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(ラセミPFUOD)の合成
AA7.rac-(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-(4-メトキシベンジル)-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール(ラセミSPFDOD)の合成
AA8.rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミSTFDOD)の合成
クロロトリメチルシラン(8.58g、79mmol)を窒素保護下でtert-ブチル1,5-ジメチル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10g、39.5mmol)((LUZZIO,Michael;MCCARTHY,Kathleen;HANEY,William、METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING、WO2019/28440,2019,A1)およびEt3N(12.8g、118.5mmol)のDMF(140mL)撹拌溶液に0℃で添加した。添加した後、混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-6%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の液体として7.14gのtert-ブチル1,5-ジメチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボキシレートを得た(収率56%)。LCMS:m/z 326.3[M+H]+;tR=2.60分.
Selectfluor(商標)(22.0g、64.51mmol)を窒素保護下でtert-ブチル1,5-ジメチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボキシレート(14.0g、43.01mmol)のCH3CN(150 mL)撹拌溶液に3回に分けて0℃で添加した。その後、混合物を室温で3時間撹拌し、H2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、3.8gのrac-tert-ブチル(1S,2S,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得て(収率33%)(LCMS:m/z 216.1[M-55]+;tR=1.92分)、4gのrac-tert-ブチル(1S,2R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートも得た(収率35%)。LCMS:m/z 216.1[M-55]+;tR=1.95分.
NaBH4(1.5g、40mmol)をrac-tert-ブチル(1S,2S,5R)-2-フルオロ-3-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(7.2g、26.56mmol)のMeOH(80mL)溶液に室温で添加した。添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。水(100mL)を添加して反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、1.8gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た。LCMS:m/z 218.1[M-55]+;tR=1.36分.5.1gのrac-tert-ブチル(1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートも得た。LCMS:m/z 218.1[M-55]+;tR=1.48分.
AA9.tert-ブチル(1R,3s,5S,7r)-3-フルオロ-7-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(PBFDOD)の合成
NaH(20g、500mmol、鉱油中60%)をシクロペンタ-3-エノール(30g、357mmol)のTHF(500mL)溶液に0℃で添加した。20分間撹拌した後、BnBr(60.9g、356mmol)を添加した。反応物をで5時間撹拌し、H2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として62gの((シクロペンタ-3-エニルオキシ)メチル)ベンゼンを得た(収率98%)。LCMS:LCMS:m/z 197.2[M+H]+;tR=2.19分.
H2O(30mL)、DABCO(1.41g、12.6mmol)、K2OsO4(856mg、2.33mmol)、K3Fe(CN)6(47g、142.9mmol)、およびK2CO3(20g、145mmol)を((シクロペンタ-3-エニルオキシ)メチル)ベンゼン(8g、46mmol)のt-BuOH(30mL)溶液にで添加した。反応混合物をで2時間撹拌し、H2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として7.2gの4-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1,2-ジオールを得た(収率70%)。LCMS:LCMS:m/z 209.2[M+H]+;tR=1.55分.
NaIO4(8.33g、39mmol)を4-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール(8.1g、39mmol)のH2O(85mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。CH3CNを添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。CH3CNを残渣に添加し、結果として得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体として8gの4-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1,2-ジオールを得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS:m/z 247.2[M+CH3CN]+;tR=1.52分.
NH4OAc(16g、205mmol)および3-オキソペンタン二酸(30g、205mmol)を4-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール(粗物、34mmol)のHOAc(70mL)混合物に添加した。混合物を80℃で5時間撹拌し、H2Oで希釈した。HCl(1N)を添加して、pHを3にした。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出した。NaOH水溶液を水層に添加して、pHを10にした。水層をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%MeOH/CH2Cl2)により精製して、無色の油として1gの(1R,5S,7r)-7-(ベンジルオキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを得た(収率13%)。LCMS:LCMS:m/z 246.2[M+H]+;tR=1.14分.
Cbz-Cl(3.29g、19.27mmol)を(1R,5S,7r)-7-(ベンジルオキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(2.36g、9.63mmol)およびEt3N(3.89g、38.52mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に添加した。その後、反応物を室温で16時間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(60mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として1.92gの(1R,3r,5S)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率53%)。LCMS:m/z 402.2[M+H]+;tR=2.11分.
NaBH4(459mg、12.08mmol)を(1R,3r,5S)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(2.29g、6.04mmol)のMeOH(30mL)溶液に室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として619mgの(1R,3s,5S,7s)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率84%)。LCMS:m/z 404.2[M+H]+;tR=2.03分.
(1R,3s,5S,7s)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(1g、2.63mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液にDAST(634mg、3.94mmol)を-78℃で添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(60mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製して、無色の油として360mgの(1R,3r,5S,7s)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率36%)。LCMS:m/z 384.2[M+H]+;tR=2.24分.
Pd/C(200mg)および(Boc)2O(365mg、1.67mmol)を(1R,3r,5S,7s)-ベンジル3-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(320mg、0.84mmol)のMeOH(16mL)溶液に添加した。反応物を50℃で5時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として190mgの(1R,3s,5S,7r)-tert-ブチル3-フルオロ-7-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率78%)。LCMS:m/z 282.2[M-55]+;tR=1.75分.
AA10.ラセミPFUOUおよびPFDOUの合成
AA11.ラセミPFDSDの合成
NaH(185mg、46.3mmol、鉱油中60%)を2-ブロモ-5-クロロフェノール(8g、38.6mmol)のDMF(150mL)撹拌溶液に0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、MOMBr(7.25g、58mmol)を添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌し、NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として8.1gの1-ブロモ-4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼンを得た(収率84%)。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.24(s,2H).LCMS:tR=1.51分.
n-BuLi(5.76mL、14.4mmol)を1-ブロモ-4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(3g、12mmol)のTHF(40mL)撹拌溶液に窒素下で-78℃で添加した。-78℃で40分間撹拌した後、B(OMe)3(2g、19.2mmol)を添加した。混合物を室温に加温させ、16時間撹拌した。NH4Cl水溶液(10mL)を混合物に添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、3%EtOAc/石油エーテルから再結晶化して、オフホワイトの固体として1.6gの4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニルボロン酸を得た(収率62%)。LCMS:m/z 199.1[M-OH]+;tR=1.65分.
BB1-2.2-(4-クロロ-5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
臭素(3.52g、22mmol)を3-クロロ-4-フルオロフェノール(4.02g、20mmol)のCH2Cl2(80mL)撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチした。有機相を収集し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として2.5gの2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェノールを得た(収率44%)。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=6.6Hz,1H),5.45(s,1H).LCMS:tR=1.44分.
NaH(215mg、5.4mmol、鉱油中60%)を2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェノール(1g、4.48mmol)のDMF(14mL)撹拌溶液に0℃で添加した。30分間撹拌した後、ブロモ(メトキシ)メタン(428mg、8mmol)を添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラム(0-8%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として1.01gの1-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼンを得た(収率70%)。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=6.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.52(s,3H).
1-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(1.84g、6.82mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.60g、10.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(749mg、1.023mmol)、およびKOAc(1.34g、13.64mmol)のジオキサン(37mL)混合物を脱気し、100℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、粗反応混合物を精製して、2-(4-クロロ-5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを得ることができるか、または粗中間体生成物をその後の反応に使用することができる。
BB1-3.2-(4-クロロ-3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
BB1-4.4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イルボロン酸の合成
p-トルエンスルホン酸(22.5g、130.5mmol)およびLiCl(5.53g、130.5mmol)を5-ブロモ-2-クロロ-4-メトキシピリジン(5.8g、26.1mmol)のDMF(50mL)溶液に添加した。反応物を180℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機溶媒を水(125mL)およびブライン(125mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40-60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-オールを得た(4.1g、収率78%)。LCMS:m/z 207.9[M+H]+;tR=1.45分.
NaH(144mg、3.60mmol、鉱油中60%)を5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-オール(0.5g、2.4mmol)のDMF(5mL)溶液に0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、臭化ベンジル(0.34mL、2.88mmol)を0℃で添加した。その後、混合物を室温で16時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10-20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピリジンを得た(0.3g、収率42%)。LCMS:m/z 298.0[M+H]+;tR=1.48分.
4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピリジン(2.8g、9.38mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.6g、14.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.37g、1.88mmol)、およびKOAc(1.84g、18.76mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イルボロン酸を得た(1.7g、5.43mmol、収率57.9%)。LCMS:m/z 264.1[M+H]+;tR=1.63分.
BB3-1.2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノールの合成
ステップ2.2-アミノ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノールおよび2-アミノ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノールの合成
ステップ3.2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノールの合成。
BB3-3.4-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
MOMBr(1.25g、10mmol)を2-ブロモ-5-ヨードフェノール(1.5g、5mmol)およびK2CO3(1.38g、10mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に0℃で添加した。その後、混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-5%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の液体として1.45gの1-ブロモ-4-ヨード-2-(メトキシメトキシ)ベンゼンを得た(収率79%)。LCMS:tR=1.50分.
1-ブロモ-4-ヨード-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(3.3g、9.6mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.67g、9.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(866mg、1mmol)、およびK2CO3(2.66g、19.3mmol)のジオキサン(40mL)およびH2O(4mL)混合物を脱気し、105℃で8時間撹拌した。に冷却した後、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(10-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として2.5gの4-(4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを得た(収率69%)。LCMS:m/z 367.1[M+H]+;tR=2.03分.
4-(4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.5g、4.1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.1g、8.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(369mg、0.41mmol)、およびKOAc(804mg、8.2mmol)のジオキサン(20mL)混合物を脱気し、105℃で8時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、無色の油として0.81gの4-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを得た(収率48%)。LCMS:m/z 415.3[M+H]+;tR=2.10分.
一般方法BB3-4.二環式ボロニナートの合成
6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(Chen,Xinhai et al,“Preparation of imidazopyridine compounds as p53-mdm2 inhibitors,PCT国際出願第2018161871号、2018年9月13日)(2.3g、8.91mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液にBBr3(20mL、CH2Cl2中1N)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、pH値をK2CO3で9~10に調整した。混合物をCH2Cl2/MeOH(10:1、v/v、120mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として2gの6-ブロモ-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを得て(収率71%)、これを次のステップで直接使用した。LCMS:m/z 245.9[M+H]+;tR=1.51分.
NaH(656mg、16.4mmol、鉱油中60%)を6-ブロモ-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(2.0g、8.2mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、MOMBr(2.0g、16.4mmol)を添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌し、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をLiCl水溶液(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の油として2.0gの6-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを得た(収率72%)。LCMS:289.0[M+H]+;tR=1.72分.
6-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(2g、6.94mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.65g、10.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg、0.694mmol)、およびKOAc(2.04g、20.82mmol)のジオキサン(30mL)混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の油として2.0gの5-(メトキシメトキシ)-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを得た(収率87%)。LCMS:m/z 336.2[M+H]+;tR=1.81分.
BB3-6.7-(メトキシメトキシ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンの合成
H2O(12mL)中H2SO4(10.5mL)に4-ブロモ-3-メトキシアニリン(10.5g、51.7mmol)およびプロパン-1,2,3-トリオール(12.5g、135.7mmol)を添加した。混合物を110℃に加熱し、3-ニトロベンゼンスルホン酸(10g、49.5mmol)を少量ずつに分けて添加した。その後、H2O(15mL)、プロパン-1,2,3-トリオール(15mL)、およびH2SO4(15mL)を連続して添加した。混合物を140℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、NH3H2Oを添加してpHを8に調整した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(25-100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、灰色の固体として9.9gの6-ブロモ-7-メトキシキノリンを得た(収率83%)。LCMS:m/z 240.1[M+H]+;tR=1.54分.
6-ブロモ-7-メトキシキノリン(2g、8.4mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液にBBr3(40mL、CH2Cl2中1N)を25C℃で添加し、25℃で16時間撹拌し、LCMSにより監視した。その後、水(15mL)およびアンモニアメタノール溶液を添加して、pHを8~9にした。沈殿物を濾過により収集して、1.02gの6-ブロモキノリン-7-オールを得た。LCMS:m/z 226.0[M+H]+;tR=1.15分.
NaH(363mg、9.07mmol、鉱油中60%)を6-ブロモキノリン-7-オール(1.02g、4.53mmol)のTHF(65mL)撹拌溶液に25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、MOMBr(623mg、4.98mmol)を添加した。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、無色の油として780mgの6-ブロモ-7-(メトキシメトキシ)キノリンを得た(収率64%)。LCMS:LCMS:m/z 270.0[M+H]+;tR=1.67分.
6-ブロモ-7-(メトキシメトキシ)キノリン(100mg、0.42mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(159mg、0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg、0.084mmol)、およびKOAc(82mg、0.84mmol)のジオキサン(4mL)混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を次のステップで直接使用した。
BB3-7.6-(メトキシメトキシ)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンの合成
3-ブロモ-4-メトキシアニリン(10g、49.49mmol)、3-ニトロベンゼンスルホン酸(11.06g、54.44mmol)、プロパン-1,2,3-トリオール(45.58g、494.92mmol)、およびH2SO4(48.54g、494.92mmol)の水(60mL)混合物を16時間かけて140℃に加熱した。LCMSは出発材料の大半が消失したことを示し、混合物を氷水(200mL)中に注いだ。NH3.H2Oを混合物に滴加して、pHを約8にした。混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として7-ブロモ-6-メトキシキノリンを得た(6.81g、収率57%)。LCMS:m/z 237.9[M+H]+;tR=1.44分.
7-ブロモ-6-メトキシキノリン(6.3g、26.46mmol)のDCM(80mL)混合物にDCM(66mL)中1M BBr3を-78℃で滴加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。LCMSは出発材料の大半が消失したことを示し、0℃で氷水を滴加して混合物をクエンチした。水酸化ナトリウム溶液を混合物に添加し、pHを約7にした。固体を濾過して、白色の固体(ホウ酸含有)として8.2gの7-ブロモキノリン-6-オールを得た。LCMS:m/z 224.0[M+H]+;tR=1.12分.
7-ブロモキノリン-6-オール(2g、8.93mmol)およびDIPEA(2.31g、17.85mmol)のDCM(30mL)溶液に、MOMBr(1.67g、13.39mmol)を0℃で添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。LCMSは出発材料の大半が消失したことを示し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(50mL)および水(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、薄黄色の固体として7-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)キノリンを得た(920mg、収率38%)。LCMS:m/z 268.0[M+H]+;tR=1.53分.
7-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)キノリン(1.1g、4.1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.56g、6.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(300.2mg、0.41mmol)、およびKOAc(1.21g、7.68mmol)のジオキサン(15mL)混合物をN2下で100℃で16時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、薄黄色の油として6-(メトキシメトキシ)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンを得た(800mg、収率61%)。LCMS:m/z 234.0[M-81]+;tR=1.40分.
BB3-8.7-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
BBr3(20mL、CH2Cl2中1N)を7-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(WO 2015017589 A1)(1g、3.7mmol)のDCM(20mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、氷水でクエンチし、その後、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体として900mgの粗物7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オンを得た(収率95%)。LCMS:m/z 254.0[M+H]+;tR=1.39分.
NaH(425mg、10.6mmol、鉱油中60%)を7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(900mg、3.542mmol)のDMF(20mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。MOMBr(885mg、7.1mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を氷水でクエンチし、その後、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として780mgの7-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オンを得た(収率74%)。LCMS:m/z 300.0[M+H]+;tR=1.60分.
7-(メトキシメトキシ)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オン、7-(メトキシメトキシ)-1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-4(1H)-オン、6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オン、6-(メトキシメトキシ)-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-4(1H)-オン、5-(メトキシメトキシ)-N,N-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、および7-(メトキシメトキシ)-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-カルボキサミド。
1-(3-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)エタノン(3.00g、11.45mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(2.15g、12.59mmol)、およびK2CO3(3.16g、22.90mmol)のアセトン(100mL)溶液を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(0-20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として1-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)エタノンを得た(3.39g、収率83.9%)。LCMS:m/z=353.0[M+H]+,tR=2.04分.
CuBr2(4.30g、19.25mmol)のEtOAc(100mL)溶液に1-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)エタノン(3.39g、9.63mmol)のCHCl3(50mL)溶液を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、Celiteパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(0-10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として1-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-2-ブロモエタノンを得た(4.3g、収率78%)。LCMS:m/z=431.7[M+H]+,tR=2.06分.
1-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-2-ブロモエタノン(4.75g、11.02mmol)およびK2CO3(1.52g、11.02mmol)のDMF(20mL)溶液にチアゾリジン-2,4-ジオン(1.29g、11.02mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(0-33%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として3-(2-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-2-オキソエチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを得た(3.8g、収率83%)。LCMS:m/z=467.8[M+H]+;tR=1.96分.
3-(2-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-2-オキソエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン(3.8g、8.14mmol)のTHF(100mL)溶液にLiOH(2M、10mL)を0℃で添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加した。反応混合物をAcOHで中和し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(0-38%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として5-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)オキサゾール-2(3H)-オンを得た(1.3g、収率40.6%)。LCMS:m/z=393.9[M+H]+,tR=1.96分.
NaH(60%、397mg、9.93mmol)をN2雰囲気下で5-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)オキサゾール-2(3H)-オン(1.3g、3.31mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、CH3I(704mg、4.96mmol)を添加し、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として5-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オンを得た(1.0g、収率74%)。LCMS:m/z=407.9[M+H]+,tR=1.94分.
5-(3-(ベンジルオキシ)-4-ヨードフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン(1.2g、2.95mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.5g、5.89mmol)、PdCl2(dppf)(216mg、0.30mmol)、およびKOAc(578mg、5.89mmol)のDMSO(15mL)溶液をN2下で100℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として5-(3-(ベンジルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オンを得た(900mg、収率75%)。LCMS:m/z=407.9[M+H]+,tR=1.99分
BB3-11.2-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸エチル(1g、4.080mmol)のエタノール(10mL)溶液にNH2NH2(817mg、20.4mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをLCMSが示した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(0-10%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、447mgの4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾヒドラジドを得た(収率40%)。LCMS:m/z 233.0[M+H]+;tR=1.24分.
4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾヒドラジド(2.0g、8.66mmol)およびトリエトキシメタン(20mL)の混合物を120℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、ヘキサン(10mL)を混合物に添加し、沈殿物を濾過し、ケーキをヘキサンで洗浄して、1.8gの2-ブロモ-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノールを得た(収率86%)。LCMS:m/z 242.1[M+H]+;tR=1.63分.
2-ブロモ-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール(1.8g、7.47mmol)のTHF(20mL)溶液にNaH(896mg、22.41、鉱油中60%)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。MOMBr(1.8g、14.94mmol)をこの混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、1.8gの2-(4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールを得た(収率85%)。LCMS:m/z 285.0[M+H]+;tR=1.86分.
2-(4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(100mg、0.35mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(134mg、0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg、0.07mmol)、およびKOAc(69mg、0.7mmol)のジオキサン(4mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。反応が完了したことをLCMSが確認し、これを次のステップで直接使用した。LCMS:m/z 333.2[M+H]+;tR=1.99分.
4-(3-(ベンジルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-メチルピリミジン-2(1H)-オン、2-(3-(ベンジルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール、4-(3-(ベンジルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-メチルオキサゾール、2-(2-(ベンジルオキシ)-4-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、2-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール、および2-(2-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール。
6-ブロモ-7-メトキシキノキサリン(200mg、0.837mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(320mg、1.260mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg、0.170mmol)、AcOK(160mg、1.680mmol)のジオキサン(5mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で105℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、3,6-ジクロロピリダジン(150mg、1.004mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg、0.170mmol)、K2CO3(230mg、1.680mmol)、ジオキサン(5mL)、およびH2O(1mL)を添加した。反応物を105℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として105mgの6-(6-クロロピリダジン-3-イル)-7-メトキシキノキサリンを得た(収率46%)。LCMS:m/z 273.1[M+H]+;tR=1.50分.
ステップ2.7-(6-クロロピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オールの合成
NaH(153mg、3.8mmol、鉱油中60%)を7-(6-クロロピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オール(329mg、1.272mmol)のTHF(33mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。ブロモ(メトキシ)メタン(318mg、2.544mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として170mgの6-(6-クロロピリダジン-3-イル)-7-(メトキシメトキシ)キノキサリンを得た(収率44%)。LCMS:m/z 303.1[M+H]+;tR=1.53分.
一般方法F:
一般方法Fの具体的な実施例:
実施例1:2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノールおよび2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(化合物1-Ent1および1-Ent2)の合成
rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(ラセミPFDOD、7.0g、27.1mmol)およびNaH(3.2g、81.1mmol、鉱油中60%)のTHF(100mL)撹拌溶液に窒素保護下で3,6-ジクロロピリダジン(4.8g、32.4mmol)を0℃で添加した。添加した後、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として8.5gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率85%)。LCMS:m/z 316.1[M-55]+;tR=2.12分.
rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(10g、26.9mmol)、(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ボロン酸(6.1g、29.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.9g、5.4mmol)、K2CO3(7.45g、53.9mmol)のジオキサン(150mL)および水(20mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラム(0-30%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として10gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率73%)。LCMS:m/z 508.1[M+H]+;tR=2.32分.
rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(10g、19.7mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(3.5g、27.6mmol)、X-phos-Pd 2nd G(3.1g、3.9mmol)、K3PO4(8.4g、39.4mmol)のジオキサン(150mL)および水(20mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、濃縮し、シリカゲルカラム(0-60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として10gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-((6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率91%)。LCMS:m/z 554.3[M+H]+;tR=2.12分.
20gのラセミ材料を、キラルカラム(Daicel AD-Hカラム)上での超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離して、白色の固体として9.0gの第1の溶出エナンチオマー1-F3-Ent1(保持時間1.49分)および白色の固体として8.8gの第2の溶出エナンチオマー1-F3-Ent2(保持時間2.73分)を得た。追加の詳細を表Bに提供する。
CH2Cl2(100mL)およびMeOH(300mL)中化合物1-F3-Ent1(9g、16.2mmol)をジオキサン(360mL)中4N HClで処理した。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、その後、水中に溶解し、pHが8~9になるまで飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1(v/v、100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて、黄色の固体として6.317gの1-Ent1を得た(収率95%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.05(s,1H),8.47(d,J=9.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.98-7.84(m,2H),7.48(d,J=10.2Hz,1H),7.28-7.05(m,2H),6.05-5.81(m,1H),5.09-4.78(m,1H),3.87(s,3H),3.29-3.18(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.91-1.76(m,2H),1.75-1.56(m,4H).LCMS:m/z 410.2[M+H]+;tR=1.40分.比旋光度:[α]20 D +60.4(c=0.1971,CH3OH).
実施例2:2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノールおよび2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(2-Ent1、2-Ent2)の合成
3,6-ジクロロピリダジン(720mg、4.84mmol)を窒素保護下でrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(1.1g、4.03mmol)およびNaH(484mg、12.1mmol、鉱油中60%)のTHF(15mL)撹拌溶液に0℃で添加した。添加した後、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として1.3gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミ2-F1)を得た(収率84%)。LCMS:m/z 286.0[M-100]+;tR=2.04分.
rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.0g、2.59mmol)、4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニルボロン酸(616mg、2.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(379mg、0.52mmol)、およびK2CO3(716mg、5.18mmol)のジオキサン(10mL)および水(2mL)混合物を脱気し、110℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(10-60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として830mgのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミ2-F2)を得た(収率61%)。LCMS:m/z 522.0[M+H]+;tR=2.18分.
tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(500mg、0.96mmol)、(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(372mg、1.92mmol)、X-phos-Pd 2nd G(151mg、0.19mmol)、K3PO4(407mg、1.92mmol)のジオキサン(8mL)および水(2mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、濃縮し、シリカゲルカラム(0-60%EtOAc/石油エーテル)により精製した。反応を繰り返し、バッチを合わせて、白色の固体として3.6gのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-((6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得たを得た(収率77%)。LCMS:m/z 554.0[M+H]+;tR=1.96分.
3.6gのラセミ材料をキラルSFCにより分離して、白色の固体として1.5gの第1の溶出エナンチオマー2-F3-Ent1(保持時間1.41分)および白色の固体として1.5gの第2の溶出エナンチオマー2-F3-Ent2(保持時間1.81分)を得た。
キラル分離条件:
機器:SFC-80(Thar、Waters)
カラム:IG 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2 MEOH(0.2%メタノールアンモニア)=50/50
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:3分
試料溶液:15mLメタノール中200mg溶解
注入体積:1mL
化合物2-F3-Ent1(1.5g、2.71mmol)のMeOH(30mL)混合物にジオキサン(50mL)中4N HClを添加した。反応物を50℃で2時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を水中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを8~9に調整した。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1(v/v、100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて、1.03gの2-Ent1を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.17-12.91(m,2H),8.47(d,J=9.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=9.5Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),5.52(d,J=27.9Hz,1H),4.86-4.58(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.80-1.49(m,5H),1.20(s,6H).LCMS:m/z 410.0[M+H]+;tR=1.60分.比旋光度:[α]20 D+54.9(C=0.04,CH3OH).
実施例3:2-(6-((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)
ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノールおよび2-(6-((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(化合物35-Ent1および35-Ent2)の合成
NaH(588mg、14.7mol、鉱油中60%)をrac-(1S,2S,5R)-tert-ブチル2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.2g、4.9mol)(ラセミTFDOD)の乾燥THF(30mL)混合物に添加し、15分間撹拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(1.09g、7.35mmol)を混合物に添加し、反応物を50℃で6時間加熱した。水(10mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、1.5gのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート35-F1を得た(収率86%)。LCMS:m/z 358.2[M+H-56]+;tR=1.95分.
rac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(2g、5.6mmol)、4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニルボロン酸(1.46g、6.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.41g、0.56mmol)、およびK2CO3(1.55g、11.2mmol)のジオキサン(30mL)および水(6mL)混合物を脱気し、110℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(10-60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として2gのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(35-F2)を得た(収率72%)。LCMS:m/z 494.2[M+H]+;tR=2.13分.
rac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(35-F2、300mg、0.61mmol)、1H-ピラゾール(83mg、1.22mmol)、Pd2(dba)3(112mg、0.122mmol)、t-Bu XPhos(104mg、0.224mmol)、およびCs2CO3(398mg、1.22mmol)の2-メチルブタン-2-オール(8mL)混合物を脱気し、マイクロ波照射下で130℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の固体として300mgのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル2-フルオロ-3-(6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミ35-F3)を得た(収率76%)。LCMS:m/z 525.2[M+H]+;tR=2.03分.
300mgのラセミ36-F3を以下の条件で分離して、各々100mgのエナンチオマーを得た。
機器:SFC-80(Thar、Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/EtOH(1%メタノールアンモニア)=50/50
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:4.5分
試料溶液:18mLメタノール中300mg溶解
注入体積:1.0mL
第1の溶出エナンチオマーを35-F3-Ent1(保持時間2.86分)と称し、第2の溶出エナンチオマーを35-F3-Ent2(保持時間4.79分)と称した。絶対配置は決定されなかった。
ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノールおよび2-(6-((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(化合物35-Ent1および35-Ent2)の合成
ジオキサン(4N)中HCl(2mL)を35-F3-Ent1(100mg、0.186mmol)のCH2Cl2(1mL)撹拌溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、K2CO3水溶液を使用してpH値を約9に調整した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として63mgの35-Ent1を得た(収率73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.11(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,J=9.5Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.56-7.41(m,3H),6.57(s,1H),5.55-5.37(m,1H),4.90-4.82(m,1H),3.58(s,1H),3.49(s,1H),2.40(s,1H),2.09-1.99(m,1H),1.87-1.73(m,3H),1.69-1.58(m,2H)LCMS:m/z 382.2[M+H]+;tR=1.79分
以下の化合物を一般方法Fにより合成し、表Bに記載の条件を使用して中間体F3でキラル分離した。個々のエナンチオマーの絶対配置は決定されなかった。
36-Ent1および36-Ent2の合成:
機器:SFC-80(Thar、Waters)カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=45/55
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:5.0分
試料溶液:25mLメタノール中1800mg溶解
注入体積:1.9mL
実施例5:5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オールおよび5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール(化合物63-Ent1および63-Ent2)の合成。
NaH(588mg、14.7mol、鉱油中60%)をラセミTFDOD(1.2g、4.9mol)の乾燥THF(30mL)混合物に添加し、15分間撹拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(1.09g、7.35mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で6時間加熱した。水(10mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、1.5gのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(収率86%)。LCMS:m/z 358.2[M+H-56]+;tR=1.95分.
4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イルボロン酸(1.0g、3.80mmol)、rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(1.086g、3.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(556mg、0.76mmol)、およびK2CO3(1.05g、5.32mmol)のジオキサン(48mL)およびH2O(12mL)溶液を脱気し、100℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(760mg、収率35%)。LCMS:m/z 541.2[M+H]+;tR=2.10分.
1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸(349mg、2.77mmol)、rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.0g、1.848mmol)、K3PO4(784.5mg、3.696mmol)、およびX-PhosPdG2(290.9mg、0.370mmol)のジオキサン(36)およびH2O(14mL)混合物を脱気し、120℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-(ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(ラセミ63-I2、730mg、収率67%)。LCMS:m/z 587.3[M+H]+;tR=1.98分.
920mgのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(4-(ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミ63-I2)をキラルクロマトグラフィーにより分離して、410mgの第1の溶出エナンチオマー63-I2-Ent1(保持時間:2.19分)および350mgの第2の溶出エナンチオマー63-I2-Ent2(保持時間:3.4分)を得た。
機器:SFC-80(Thar、Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=30/70
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:6.5分
試料溶液:40mLメタノール中920mg溶解
注入体積:3mL
63-I2-Ent1(210mg、0.358mmol)およびPd/C(150mg)のEtOAc(15mL)およびMeOH(3mL)混合物を水素雰囲気下で20℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2-5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、白色の固体として63-I3-Ent1を得た(130mg、収率73%)。LCMS:m/z 497.3[M+H]+;tR=1.68分.
tert-ブチル63-I2-Ent2(150mg、0.256mmol)(210mg、0.358mmol)およびPd/C(120mg)のEtOAc(15mL)およびMeOH(3mL)混合物を水素雰囲気下で20℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2-5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、白色の固体として63-I3-Ent2を得た(90mg、収率71%)。LCMS:m/z 497.3[M+H]+;tR=1.67分.
63-I3-Ent1(100mg、0.201mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にHCl(5mL、ジオキサン中4M)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、濃縮した。粗固体を水(3mL)中に溶解した。pH値を飽和K2CO3水溶液で8~9に調整した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として63-Ent1を得た(63mg、収率79%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=9.3Hz,2H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.27(d,J=9.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.51-5.40(m,1H),4.95-4.82(m,1H),3.91(s,3H),3.61-3.56(m,3H),2.04-2.01(m,1H),1.84-1.78(m,3H),1.70-1.58(m,2H).LCMS:m/z 397.2[M+H]+;tR=1.29分.
実施例6:5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オールおよび5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール(64-Ent1および64-Ent2)の合成
機器:SFC-80(Thar、Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=40/60
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:8.3分
試料溶液:11mLメタノール中500mg溶解
注入体積:1.0mL
64-I2-Ent1は2.46分の保持時間を有し、64-I2-Ent2は4.21分の保持時間を有した。中間体64-I2-Ent1を使用して64-Ent1を作製し、中間体64-I2-Ent2を使用して64-I2-Ent2を作製した。絶対配置は決定されなかった。
一般方法K:
方法Kの具体的な実施例:
実施例7:2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノールおよび2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノール(化合物96-Ent1および96-Ent2)の合成
G2-Ent1(100mg、0.20mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(74.78mg、0.30mmol)、Pd2(dba)3(36.02mg、0.04mmol)、x-Phos(37.54mg、0.08mmol)、およびKOAc(38.64mg、0.40mmol)のジオキサン(2mL)混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌して、インサイチュで96-K1-Ent1を形成した。混合物を室温に冷却し、5-ブロモ-2-メチルチアゾール(78.10mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(28.81mg、0.04mmol)、K2CO3(54.41mg、0.40mmol)、ジオキサン(3mL)、およびH2O(1mL)を添加した。混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム(50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、105mgの96-F3-Ent1を得た(収率93%)。LCMS:m/z 571.3[M+H]+;tR=2.02分.
ジオキサン(4mL)中HCl(4N)を96-F3-Ent1(105mg、0.18mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、NH3/MeOH(7N)を添加して、pHを9にした。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(0-15%MeOH/CH2Cl2)により精製して、65mgの96-Ent1を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=9.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.05-5.88(m,1H),5.13-5.03(m 1H),3.50-3.33(m,2H),2.70(s,3H),2.21-2.07(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.65(m,4H).LCMS:m/z 427.0[M+H]+;tR=1.32分.
以下の化合物を一般方法Kにより合成し、表Bに記載の条件を使用して中間体F2でキラル分離した。別途記載されない限り、個々のエナンチオマーの絶対配置は決定されなかった。
一般方法Lの具体的な実施例:
実施例8:7-(6-((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オンの合成および7-(6-((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オンの合成(129-Ent1および129-Ent2)
7-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(150mg、0.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(190mg、0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)、AcOK(98mg、1mmol)のジオキサン(3.75mL)混合物を脱気し、窒素雰囲気下で105℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、rac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(ラセミ63-F1)(179mg、0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)、K2CO3(138mg、1mmol)、ジオキサン(3.75mL)、およびH2O(0.75mL)を添加した。混合物を脱気し、105℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-70%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として200mgのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル2-フルオロ-3-(6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イル)ピリダジン-3-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た(ラセミ129-L1、収率61%)。LCMS:m/z 541.2[M+H]+;tR=1.78分.
200mgのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル2-フルオロ-3-(6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イル)ピリダジン-3-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートをキラルカラム(OJ-Hカラム)で分離して、白色の固体として60mgの129-L1-Ent1と称する第1の溶出異性体(保持時間3.00分)および白色の固体として70mgの129-L1-Ent2異性体と称する第2の溶出異性体(保持時間3.79分)を得た。
機器:SFC-150(Thar、Waters)
カラム:OJ 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=80/20
流量:100g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:5分
試料溶液:20mLメタノール中250mg溶解
注入体積:1.9mL
HCl/ジオキサン(6mL、ジオキサン中4N)を129-L1-Ent1(60mg、0.111mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水を添加して黄色の固体を溶解し、K2CO3水溶液を添加してpHを8~9に調整した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として25mgの129-Ent1を得た(収率57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),8.69(s,1H),8.40(d,J=9.4Hz,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.41(d,J=9.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.51(d,J=7.4Hz,1H),5.60-5.39(m,1H),5.06-4.80(m,1H),3.68-3.52(m,2H),3.48(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.91-1.71(m,3H),1.71-1.57(m,2H).LCMS:m/z 397.1[M+H]+;tR=1.17分.
一般方法Mの具体的な実施例:
実施例9:6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オールおよび6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オール(化合物80-Ent1および80-Ent2)の合成
tert-ブチル6-ブロモ-7-メトキシイソキノリン(Christopher,J.A.et al.,J.Med.Chem 2009 52,309-3102)(600mg、2.52mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(959.95mg、3.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(368.80mg、0.50mmol)、およびKOAc(494.66mg、5.04mmol)のジオキサン(12mL)混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(749.68mg、2.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(368.80mg、0.50mmol)、K2CO3(696.62mg、5.04mmol)、ジオキサン(6mL)、およびH2O(6mL)を添加した。混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム(50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、黄色の油として600mgのrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-((6-(7-メトキシイソキノリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率41%)。LCMS:m/z 495.3[M+H]+;tR=1.89分.
BBr3(15mL、27%)をrac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-((6-(7-メトキシイソキノリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(600mg、1.21mmol)のCH2Cl2(6mL)撹拌溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、pHを8~9に調整した。混合物をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-15%MeOH/CH2Cl2)により精製して、黄色の固体として110mgのrac-6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オールを得た(収率24%)。LCMS:m/z 381.2[M+H]+;tR=1.59分.
110mgのラセミ材料rac-6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オールを以下のキラル条件で分離して、黄色の固体として40mgの第1の溶出エナンチオマーである80-Ent1(保持時間2.45分)および白色の固体として25mgの第2の溶出エナンチオマーである80-Ent2(保持時間3.11分)を得た。
機器:SFC-150(Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/EtOH(1%メタノールアンモニア)=50/50
流量:100g/分
背圧:100バール
検出波長:230nm
サイクル時間:10分
実施例10:化合物7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オールおよび7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オール(81-Ent1および81-Ent)の合成
機器:SFC-150(Thar、Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MEOH(0.2%メタノールアンモニア)=50/50
流量:80g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:8分
試料溶液:15mLメタノール中150mg溶解
注入体積:2mL
一般方法N:
一般方法Nの具体的な実施例:
実施例11:5-(4-(6-((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オンおよび5-(4-(6-((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン(化合物97-Ent1および97-Ent2)の合成
rac-(1S,2R,3S,5S)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(400mg、1.07mmol)、5-(3-(ベンジルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン(567mg、1.39mmol)、K2CO3(296mg、2.14mmol)、およびPd(dppf)Cl2(78mg、0.107mmol)のジオキサン(8mL)およびH2O(2mL)溶液を脱気し、N2雰囲気下で95℃で0.5時間撹拌した。水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(0-75%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体としてrac-(1S,2S,3R,5S)-tert-ブチル3-(6-(2-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(495mg、収率75%)。LCMS:m/z=617.0[M+H]+,tR=2.00分.
rac-(1S,2S,3R,5S)-tert-ブチル3-(6-(2-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(450mg、0.73mmol)およびPd/C(200mg)のEtOH(50mL)溶液を水素雰囲気下で20℃で3時間撹拌した。反応混合物をCeliteパッドに通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(0-20%EtOAc/CH2Cl2)により精製して、ラセミ体97-N1を得た。ラセミ体をキラルHPLCで精製して、白色の固体として第1の溶出異性体である97-N1-Ent1(100mg、tR-キラル=1.73分)および第2の溶出異性体である97-N1-Ent2(100mg、tR-キラル=4.50分)を得た。LCMS:m/z=527.3[M+H]+,tR=1.89分.
キラルHPLC条件:
機器:SFC-150(Waters)
カラム:IC 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/(MeOH/ACN(0.2 メタノールアンモニア)=1:1)=40/60
流量:120g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:3分
試料溶液:60mLメタノールおよびジクロロメタン中270mg溶解
注入体積:1.9mL)
97-N1-Ent1および97-N1-Ent2の絶対配置は決定されなかった。
97-N1-Ent1(95mg、0.18mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液にHCl/ジオキサン(10mL、ジオキサン中4N)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残渣をH2O(10mL)中に溶解し、NaHCO3水溶液で中和して、pHを8にした。固体を濾過により収集し、これをさらに精製して、黄色の固体として97-Ent1を得た(34mg、収率44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),8.43(d,J=9.6Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J=9.5Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.10-5.86(m,1H),5.08-4.80(m,1H),3.32-3.15(m,6H),2.18-1.96(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.76-1.52(m,4H).LCMS:m/z=427.2[M+H]+,tR=1.57分.
一般方法Nにより作製した化合物:
一般方法Oの具体的な実施例:
一般方法Qの具体的な実施例:
実施例12:4-クロロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノールおよび4-クロロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(化合物120-Ent1および120-Ent2)の合成
rac-tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-3-((6-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(方法Fにより調製したもの)(170mg、0.31mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にBBr3(5mL、CH2Cl2中1N)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、pHが8~9になるまで飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1(v/v、20mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(0-10%CH2Cl2/MeOH)により精製して、黄色の固体として30mgのrac-4-クロロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(ラセミ120)を得た(収率22%)。LCMS:m/z 444.2[M+H]+;tR=1.769分
70mgのrac-4-クロロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール(ラセミ120)を、キラルクロマトグラフィー(以下を参照のこと)を使用して分離して、黄色の固体として25mgの120-Ent1(保持時間1.82分)。(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=9.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J=9.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.14-5.77(m,1H),5.16-4.84(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.19(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.59(m,4H))および黄色の固体として20mgの120-Ent2(保持時間3.03分)(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=9.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.47(d,J=9.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.06-5.88(m,1H),5.16-4.84(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.19(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.59(m,4H))を得た。
キラルクロマトグラフィー条件:
機器:SFC-150(Thar、Waters)
カラム:AY 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MEOH(0.2%メタノールアンモニア)=40/60
流量:120g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:7分
試料溶液:20mLメタノール中70mg溶解
注入体積:1.9mL
一般方法R:
一般方法Rの具体的な実施例:
実施例13:tert-ブチル(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-3-((6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートおよびtert-ブチル(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-3-((6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(化合物140-Ent1および140-Ent2)の合成
1.5gのrac-(1S,2S,3R,5R)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを、以下の方法でキラルクロマトグラフィーにより分離して、620mgの140-F1-Ent1と称する第1の溶出異性体(保持時間:1.58分)および500mgの140-F1-Ent2と称する第2の溶出エナンチオマー(保持時間:2.45分)を得た。
機器:SFC-200(Thar、Waters)
カラム:AD 20×250mm、10um(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/MEOH(0.2%メタノールアンモニア)=90/10
流量:140g/分
背圧:100バール
検出波長:214nm
サイクル時間:4.0分
試料溶液:75mLメタノール中1500mg溶解
注入体積:2.5mL
140-F1-Ent2(130mg、0.36mmol)および2-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(0.35mmol、上述のようにインサイチュで調製したもの)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(53mg、0.075mmol)、K2CO3(100mg、0.75mmol)、および水(2mL)を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(0-50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、帯黄色の固体として100mgの140-L1-Ent2を得た。LCMS:m/z 528.3[M+H]+;tR=1.78分.
140-L1-Ent2(100mg、0.19mmol)のCH2Cl2(3mL)混合物にTFA(3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣を水中に溶解し、pHが8~9になるまで飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2/MeOH(10/1v/v、10mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて、35mgの140-Ent2を得た(収率48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.39(s,1H),9.39(s,1H),8.42(d,J=9.4Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.73-7.56(m,2H),7.46(d,J=9.4Hz,1H),5.68-5.32(m,1H),5.16-4.70(m,1H),3.79-3.55(m,2H),2.16-2.01(m,1H),1.92-1.76(m,3H),1.74-1.61(m,2H).LCMS:m/z 384.0[M+H]+;tR=1.51分.
一般方法Rにより作製した化合物:
3,6-ジクロロピリダジン(124mg、0.834mmol)を窒素保護下で(1R,3s,5S,7r)-tert-ブチル3-フルオロ-7-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(180mg、0.695mmol)およびNaH(111mg、2.78mmol、鉱油中60%)のTHF(18mL)撹拌溶液に0℃で添加した。添加した後、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(0-88%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として329mgの(1R,3r,5S)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートを得た(収率85%)。LCMS:m/z 394.1[M+Na]+;tR=2.13分.
(1R,3r,5S)-tert-ブチル3-(6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(219mg、0.59mmol)、4-(3-(メトキシメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(293mg、0.708mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg、0.118mmol)、K2CO3(163mg、1.18mmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(0.8mL)混合物を脱気し、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、白色の固体として120mgの(1R,5S,7r)-3-フルオロ-7-(6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンを得た(収率45%)。LCMS:m/z 624.3[M+H]+;tR=2.25分.
(1R,5S,7r)-3-フルオロ-7-(6-(2-(メトキシメトキシ)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン-3-イルオキシ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(120mg、0.19mmol)のCH2Cl2(2mL)およびMeOH(1mL)混合物にジオキサン(5mL)中4N HClを添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を水中に溶解し、pHが8~9になるまで飽和K2CO3水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1(v/v、100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(15%MeOH/CH2Cl2)により精製して、黄色の固体として44mgの2-(6-((1R,3r,5S)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノールを得た(収率48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.15(s,1H),13.01(s,1H),8.44(d,J=9.7Hz,1H),8.28-8.02(m,2H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=9.5Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),5.56-5.40(m,1H),5.30-5.03(m,1H),3.42(s,2H),2.28-2.11(m,4H),1.83-1.65(m,4H).LCMS:m/z 426.2[M+H]+;tR=1.52分.
一般方法U:
化合物151-Ent1および151-Ent2を一般方法Xにより作製した:
1-Ent1の絶対配置を、Biotools,Inc.(Jupiter FL)により応用される振動円二色性の技法(“Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism,”Freedman,T.B.,Cao,X.,Dukor,R.K.;Nafie,L.A.Chirality,2003,743-758.)により割り当てた。VCD結果に基づいて、化合物1-Ent1を2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノールに割り当て、化合物1-Ent2を2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノールに割り当てた。
一般情報
VCD-分光計:ChiraiiR w/DuaiPEM
測定パラメータ
濃度:10mg/300uL
溶媒:CDCl3
分解能:4cm-1
PEMセッティング:1400cm-1
走査数/測定時間:1エナンチオマーあたり6時間
試料セル:BaF2
経路長:100um
計算詳細
ガウスバージョン:ガウス09
ボルツマン合計に使用した総低エネルギー配座異性体数:20
OFT計算のために設定した方法論および基準:B3L YP/6311 Gdp w/ CPCM(クロロホルム)
計算に使用したエナンチオマー:1S,2S,3R,5R
計算した総配座異性体数:53
報告書に示される低エネルギー立体配座数:1
信頼水準:99%
実施例A-1:細胞生存率および増殖
小分子スプライシング調節因子を、異なるがん細胞株を使用して用量応答アッセイで試験する。細胞を、最初に96ウェルプラスチック組織培養プレート(10,000細胞/ウェル)中にプレーティングする。細胞を500nMのSMSMまたはビヒクルのみ(DMSO)で48時間処理する。処理後、細胞をPBSで洗浄し、クリスタルバイオレット染色溶液で染色し、48~72時間乾燥させる。乾燥後、クエン酸ナトリウム緩衝液を各ウェルに添加し、室温で5分間インキュベートする。吸光度を、マイクロプレートリーダー(Biorad、Hercules,CA)を使用して450nMで測定する。各がん細胞株に対する相対細胞増殖を決定する。
SMSM投与の10日後または11日後のマウスの生存率を評価する。
SMSM抗腫瘍効果とビヒクル抗腫瘍効果を比較する用量範囲および時間経過試験を行う。
GM04724(CAG70/20)ハンチントン病患者リンパ芽球(Coriell)を、96ウェルv底プレート中に50,000細胞/ウェルでプレーティングする。プレーティング直後に、細胞に、2.5uM~0.15nM(0.1%DMSO)の範囲の濃度で24時間にわたって化合物を投与する。処理細胞を溶解させ、cDNAを、製造業者の指示に従ってFast Advanced Cells-to-Ct kit(Thermofisher A35378)を使用して合成する。各々2uLのcDNAをqPCR反応で使用して、ハンチンチン(HTT)転写物のイントロン49内への隠れたエクソンの化合物誘導性包含を確認する。qPCR反応物を、以下の表に示すプライマーおよびプローブを用いて、TaqMan(商標)Fast Advanced Master Mix[ThermoFisher、4444965]を使用して10uLの体積中384ウェルプレート中で調製する。反応物を、初期設定でQuant Studio 6 qPCR機器内で泳動させる。
HTTcryp49b-FAM:
プローブ:5’ CAGCAGAGCCCTGTCCTG 3’
プライマー1:5’ CCCACAGCGCTGAAGGA 3’
プライマー2:5’ TCCAGACTCAGCGGGATCT 3’
HTTex49_50-FAM:
プローブ:5’ TGGCAACCCTTGAGGCCCTGT 3’
プライマー1:5’ CCTCCTGAGAAAGAGAAGGACA 3’
プライマー2:5’ TCTGCTCATGGATCAAATGCC 3’
TBP-YAK(内因性対照)
プローブ:5’ CCGCAGCTGCAAAATATTGTATCCACA 3’
プライマー1:5’ TCGGAGAGTTCTGGGATT 3’
プライマー2:5’ AAGTGCAATGGTCTTTAGGT 3’
定量スプライシングアッセイ(HTT)データを実施例A-10の表A-10に示す。
化合物を、10μM~0.6nMの範囲の用量でGM04724(CAG 70/20)ハンチントン病患者リンパ芽球細胞上で試験する。4,500細胞/ウェルを384ウェルプレート中に播種する。CellTiter Glo(CTG)による平行生存率試験のために、1枚のプレートの複製を行う。化合物を48時間インキュベートする。mHTTタンパク質レベルを、以前に報告されたように(Macdonald et al.,2014)、Mesoscale Discovery(MSD)を介して2B7-MW1アッセイによって評価する。抗体対は、HTT立体配座および生物学的特性について2つの領域N17ドメインおよびポリQドメインを調べる以前に特徴付けされたモノクローナル(2B7およびMW1)で構成されている(Baldo et al.,2012、Ko et.,2001)。2B7-MW1は、処理時のHTTの対象/動物比レベルに依存する。2B7-MW1は、ポリQ伸長(例えば、伸長が高いほどシグナルが高い)およびmHTTサイズ(例えば、同様のポリQはより小さいHTTサイズでより高いシグナルをもたらす)に依存する。生存率の読み出しを、製造業者の指示に従ってCTGによって行う。結果を表A-5に示す。
化合物の透過性を、Absorption Systems(Exton,PA)によって行われたMDCK-MDR1アッセイ(カタログEA203)を使用してBBB透過能力について評価する。Wang,Q.Rager,J.D.;Weinstein,K.;Kardos,P.S.;Dobson,G.L.;Li,J.;Hidalgo,I.J.の「Evaluation of the MDR-MDCK cell line as a permeability screen for the blood-brain barrier」を参照されたい。
MDR1-MDCK細胞単層を、12ウェルアッセイプレート中のコラーゲン被覆微小孔膜上でコンフルエンスまで増殖させる。透過性アッセイ緩衝液は、pH7.4の10mMのHEPESおよび15mMのグルコースを含有するハンクス平衡塩溶液である。レシーバーチャンバ内の緩衝液は、1%ウシ血清アルブミンも含有する。投薬溶液濃度は、アッセイ緩衝液中の被験物質5μMである。細胞単層の頂端側(AからB)または基底外側(BからA)に投薬し、細胞単層を加湿インキュベータ内で37℃/5%CO2でインキュベートする。試料を120分時点でドナーチャンバおよびレシーバーチャンバから採取する。各決定を二連で行う。ルシファーイエローの流動も実験後に単層毎に測定して、流動期間中に細胞単層に損傷を負わせないことを確実にする。全ての試料を、エレクトロスプレーオン化を使用してLC-MS/MSによってアッセイする。分析条件を以下に概説する。
見かけの透過率(Papp)および回収率を以下のように計算し、
Papp=(dCr /dt)×Vr/(A×CA) (1)
回収率=100×((Vr×Cr final)+(Vd×Cd final))/(Vd×CN) (2)
式中、
dCr/dtは、時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度の勾配(μM s-1)であり、
Vrレシーバーコンパートメントの体積(cm3)であり、
Vdは、ドナーコンパートメントの体積(cm3)であり、
Aは、挿入面積(12ウェルの場合、1.13cm2)であり、
CAは、名目上の投薬濃度と測定された120分ドナー濃度との平均(μM)であり、
CNは、投薬溶液の名目上の濃度(μM)であり、
Cr finalは、インキュベーション期間終了時の累積レシーバー濃度(μM)であり、
Cd finalは、インキュベーション期間終了時のドナー濃度(μM)である。
液体クロマトグラフィー
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 30×2.1mm、1.7μm
M.P.緩衝液:25mMギ酸アンモニウム緩衝液、pH3.5
水性リザーバ(A):90%水、10%緩衝液
有機リザーバ(B):90%アセトニトリル、10%緩衝液
流量:0.7mL/分
勾配プログラム:
オートサンプラー:2μLの注入体積
洗浄1:水/メタノール/2-プロパノール:1/1/1、0.2%ギ酸
洗浄2:水中0.1%ギ酸
Claims (73)
- 式(I)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、同じであり、(i)水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 式(I)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 式(I)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、およびR17が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 式(II)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が、(i)同じであり、水素および重水素からなる群から選択されるか、または(ii)同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表3または表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 式(II)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、水素および重水素からなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表3中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 式(II)の化合物であって、
Aが、-CRA=CRA-であり、
Eが、-NR-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)(=NRE)-であり、
REが、水素、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C3アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C3アルキニルであり、
RAが各々独立して、水素、重水素、F、Cl、-CN、-OR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C4シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C3ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Qが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Xが、-O-または-S-であり、
Zが、CR2であり、
Wが、置換もしくは非置換C1-C3アルキレン、置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C3アルケニレン、置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレン、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキレンであり、
Rが、水素であり、
R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、または置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキルであり、
R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、およびR20が各々独立して、水素、重水素、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R15およびR18が同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルからなる群から選択され、
aが、0であり、
bが、0であり、
cが、1であり、
dが、1であるが、但し、前記化合物が表4中の化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - R19がFである、請求項4~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R20がFである、請求項4~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18の両方が水素である、請求項1、2、4、5、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18の両方が重水素である、請求項1、2、4、5、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18が、同じであり、F、-OR1、置換もしくは非置換C1-C3アルキル、置換もしくは非置換C1-C3フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C3ヘテロアルキルから選択される、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18が、同じであり、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18が、同じであり、F、-CH3、-CH2OH、-OCH2CN、-OH、-OCH3、-OCH2CN、-OCF3、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18が、同じであり、F、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18が、同じであり、F、-CH3、および-OCH3から選択される、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18の両方がFである、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R15およびR18の両方が-CH3である、請求項1、3、4、6、または7~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが置換もしくは非置換アリールである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが、
重水素、ハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-N(R1)2、-C(=O)R1、-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-C(=O)N(R1)2、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3-C7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換された2-ヒドロキシ-フェニルであり、
式中、R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 環Qが、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2-ヒドロキシ-フェニルである、請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが、置換もしくは非置換アリールで置換された2-ヒドロキシ-フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-N(R1)2、-C(=O)R1、-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-C(=O)N(R1)2、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3-C7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
式中、R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 環Qが、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2-ヒドロキシ-フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-N(R1)2、-C(=O)R1、-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-C(=O)N(R1)2、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3-C7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
式中、R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 環Qが置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが置換もしくは非置換5員もしくは6員単環式ヘテロアリールである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが置換もしくは非置換6員単環式ヘテロアリールである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RQが各々独立して、水素、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、および-OCH3から選択される、請求項29または30に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Pが置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項29~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Pが、
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから選択され、
mが、0、1、2、または3である、請求項29~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - 環Pが、
式中、RBが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、重水素置換C1-C6アルコキシ、-OCD3、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
RB1が、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-7シクロアルキル、および置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキルから選択され、
mが、0、1、2、または3である、請求項29~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - RBが各々独立して、水素、重水素、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OH、および-OCH3から選択される、請求項33または34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RBが各々独立して、水素、-F、または-OCH3である、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RB1が、水素、重水素、-CH3、-CF3、および-CD3から選択される、請求項33~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- mが1または2である、請求項33~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 環Qが、
重水素、ハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-N(R1)2、-C(=O)R1、-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-C(=O)N(R1)2、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C2-C6アルケニル、置換もしくは非置換C2-C6アルキニル、置換もしくは非置換C1-C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3-C7シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C7ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される0、1、および2個の置換基で3位が置換された2-ナフチルであり、
式中、R1が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換C1-C4アルキル、-CD3、置換もしくは非置換C1-C4ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。 - Wが置換もしくは非置換C1-C3アルキレンである、請求項1~43のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換-CH2CH2-である、請求項44に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換-CH2CH2CH2である、請求項44に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換C2-C3アルケニレンである、請求項1~43のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換C3-C8シクロアルキレンである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換シクロプロピレンである、請求項48に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換C2-C3アルケニレンである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが-CH=CH-である、請求項50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換C1-C2ヘテロアルキレンである、請求項1~43のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Wが置換もしくは非置換-CH2OCH2-である、請求項52に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R16およびR17のうちの1つ以上が独立して、F、-OR1、置換もしくは非置換置換もしくは非置換C1-C4アルキル、置換もしくは非置換C1-C4フルオロアルキル、および置換もしくは非置換C1-C4ヘテロアルキルから選択される、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R16およびR17のうちの1つ以上が独立して、F、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3から選択される、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R16およびR17のうちの1つ以上が独立して、F、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R16がHであり、R17がFである、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R16がFであり、R17がHである、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R2が、水素、-CH3、または-OCH3である、請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R2が水素である、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RAが各々独立して、水素、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2、または-CF3である、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RAが各々独立して、水素、F、Cl、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2、または-CF3である、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RAが各々独立して、水素、F、Cl、-CN、-CH3、または-OCH3である、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RAが各々独立して、水素、F、Cl、または-CH3である、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- RAが水素である、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Xが-O-である、請求項1~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- Xが-S-である、請求項1~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 以下である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
6-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-4(1H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,5R,6R,7S)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,5S,6S,7R)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,5R,6R,7S)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,5S,6S,7R)-6-フルオロ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3R,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3R,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-クロロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-クロロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-フルオロ-6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-フルオロ-6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
3-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
3-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3r,5S,7s)-7-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル、
5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-(3-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-(3-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)フェノール、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリミジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリミジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-(フルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-(フルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-6-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-6-オール、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノキサリン-6-オール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-7-オール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)キノリン-7-オール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルフラン-3-イル)フェノール、
5-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン、
5-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルオキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリダジン-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリダジン-4-イル)フェノール、
5-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
7-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オール、
7-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-6-オール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)イソキノリン-7-オール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(5-メチルピラジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-4-イル)フェノール、
6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フェノール、
5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
5-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-オール、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-フルオロ-2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-フルオロ-4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-フルオロ-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-1,5-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3S,5S)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,3R,5R)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,3S,5S)-6,6-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2R,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール、
2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール、または
2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール - R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18のうちの少なくとも1つがFである、請求項1~67のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18のうちの少なくとも1つがフッ素を含む、請求項1~67のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1~70のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
- 状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~70のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 状態または疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1~70のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962801729P | 2019-02-06 | 2019-02-06 | |
US201962801730P | 2019-02-06 | 2019-02-06 | |
US62/801,729 | 2019-02-06 | ||
US62/801,730 | 2019-02-06 | ||
PCT/US2020/017086 WO2020163647A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | Methods and compositions for modulating splicing |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022523154A true JP2022523154A (ja) | 2022-04-21 |
JPWO2020163647A5 JPWO2020163647A5 (ja) | 2023-02-14 |
Family
ID=71947938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021546237A Pending JP2022523154A (ja) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230054781A1 (ja) |
EP (1) | EP3921311A4 (ja) |
JP (1) | JP2022523154A (ja) |
KR (1) | KR20210135511A (ja) |
CN (1) | CN113661162A (ja) |
WO (1) | WO2020163647A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210135241A (ko) | 2019-02-05 | 2021-11-12 | 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물 |
EP3920928A4 (en) | 2019-02-06 | 2022-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING |
MX2022005254A (es) | 2019-11-01 | 2022-06-29 | Novartis Ag | El uso de un modulador de empalme para un tratamiento que retrasa la progresion de la enfermedad de huntington. |
MX2022013856A (es) | 2020-05-13 | 2023-04-05 | Chdi Foundation Inc | Moduladores htt para tratar la enfermedad de huntington. |
CN115716799A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-28 | 丽水绿氟科技有限公司 | 有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY174339A (en) * | 2012-08-13 | 2020-04-09 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions |
EP3256126B1 (en) * | 2015-02-09 | 2024-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for the treatment of cancer |
ES2879995T3 (es) * | 2015-12-10 | 2021-11-23 | Ptc Therapeutics Inc | Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington |
EA202090034A1 (ru) * | 2017-06-14 | 2020-04-16 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Способы модификации сплайсинга рнк |
GB2587457B (en) * | 2017-08-04 | 2022-06-01 | Skyhawk Therapeutics Inc | Methods and compositions for modulating splicing |
JP2021521200A (ja) * | 2018-04-10 | 2021-08-26 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 癌の処置のための化合物 |
-
2020
- 2020-02-06 EP EP20752875.3A patent/EP3921311A4/en active Pending
- 2020-02-06 JP JP2021546237A patent/JP2022523154A/ja active Pending
- 2020-02-06 KR KR1020217028123A patent/KR20210135511A/ko unknown
- 2020-02-06 CN CN202080027013.1A patent/CN113661162A/zh active Pending
- 2020-02-06 WO PCT/US2020/017086 patent/WO2020163647A1/en unknown
-
2021
- 2021-07-29 US US17/388,093 patent/US20230054781A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020163647A1 (en) | 2020-08-13 |
US20230054781A1 (en) | 2023-02-23 |
CN113661162A (zh) | 2021-11-16 |
EP3921311A1 (en) | 2021-12-15 |
EP3921311A4 (en) | 2022-11-09 |
KR20210135511A (ko) | 2021-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7135026B2 (ja) | スプライシングをモジュレートする方法および組成物 | |
JP2022519636A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022519311A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022525417A (ja) | 異常スプライシングを修正するための組成物および方法 | |
JP2022519323A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022521467A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022523154A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022519312A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022519296A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022523148A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022519637A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022519294A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 | |
JP2022520051A (ja) | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230206 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230206 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240229 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240306 |