BR112015003004B1 - Análogos de piridazina 1,4-dissubstituída, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

análogos de piridazina 1,4- dissubstituída, seus usos, combinação e composição farmacêutica. (i) a presente invenção fornece um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um método para fabricar os compostos da invenção, e seus usos terapêuticos. a presente invenção também fornece uma combinação de agentes farmacologicamente ativos e uma composição farmacêutica.

Description

ANÁLOGOS DE PIRIDAZINA 1,4-DISSUBSTITUÍDA, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[001] Atrofia muscular espinhal proximal (SMA) é um grupo clinicamente heterogêneo, herdado de distúrbios neuromusculares caracterizados por degeneração das células do corno anterior da medula espinhal. Pacientes sofrem de fraqueza simétrica de músculos do tronco e dos membros, as pernas sendo mais afetadas do que os braços e os músculos proximais mais fracos do que os distais; músculos do diafragma, faciais e oculares são poupados. Existem três formas de SMA de início da infância (Tipos I, II e III), e uma forma IV de início na idade adulta relativamente recentemente categorizada, todas as quais podem ser distinguidas com base na idade de início e severidade do curso clínico avaliado por exame clínico, biópsia muscular E eletromI-ografia (EMG) (Munsat T L, Davies K E (1992)).
[002] O Tipo I (doença Werdnig-Hoffmann) é a forma mais aguda e severa, com início antes de seis meses e morte geralmente antes de dois anos; as crianças nunca são capazes de sentar sem apoio. Os sintomas da doença podem estar presentes no útero, como redução de movimentos fetais; no nascimento; ou mais frequentemente, dentro dos primeiros quarto meses de vida. As crianças afetadas são particularmente flexíveis, experimentam dificuldades de alimentação e respiração diafragmática, e são caracterizadas por uma fraqueza geral nos músculos intercostais e respiratórios auxiliares. As crianças afetadas nunca se sentam ou ficam em pé e geralmente morrem antes da idade de 2 anos; a morte é geralmente devido à insuficiência respiratória.
[003] O Tipo II (forma crônica, intermediária) tem início entre seis e oito meses de idade; fasciculações musculares são comuns, e os reflexos do tendão reduzem progressivamente. As crianças são incapazes de ficar em pé ou andar sem auxílio. Problemas de alimentação e deglutição não estão geralmente presentes em SMA do Tipo II, embora em alguns pacientes um tubo de alimentação possa tornar-se necessário. A maioria dos pacientes geralmente desenvolve uma escoliose muscular progressiva que pode requerer correção cirúrgica. Como os pacientes com a doença Tipo I, limpeza de secreções traqueais e tosse pode tornar-se difícil por causa de má função bulbar e músculos intercostais fracos. Estes pacientes têm profunda hipoto-nia, paralisia flácida simétrica, e nenhum controle de movimento da cabeça.
[004] O Tipo III (doença de Kugelberg-Welander, ou Atrofia Muscular Espinhal Juvenil) é uma forma crônica, branda, com início após a idade de 18 meses; conquista de marcos motores é normal, e a deambulação pode ser preservada até idades variáveis. Estes pacientes frequentemente desenvolvem escoliose, e sintomas de super uso da articulação, geralmente causados por fraqueza, são frequentemente observados. A expectativa de vida é quase normal, porém a qualidade de vida é significantemente comprometida.
[005] Tipos I, II e III progridem ao longo do tempo, acompanhados por deterioração da condição do paciente.
[006] O Tipo IV de início na idade adulta é caracterizado por fraqueza na segunda ou terceira década de vida, com comprometimento motor brando não acompanhado por problemas respiratórios ou nutricionais. SMA de adulto é caracterizado por início insidioso e progressão muito lenta. Os músculos bulbares são raramente afetados em Tipo IV. Não está claro que a SMA Tipo IV está etiologicamente relacionada com as formas Tipos I-III.
[007] Outras formas de atrofia muscular espinhal incluem doenças ligadas a X, atrofia muscular espinhal com angústia respiratória (SMARD), atrofia muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy, ou Atrofia Muscular Bulbo-Espinhal), e atrofia muscular espinhal distal.
[008] SMA é devido a mutações na Sobrevivência de Gene de Neurônio Motor (SMN), que existe em duas formas em seres humanos (SMN1 e SMN2). Perda de SMN é prejudicial para os neurônios motores e resulta em insuficiência neuromuscular, uma característica da doença. De um ponto de vista genético, SMA é uma condição recessiva autossômica, causada por rompimento de gene SMN1, localizado em 5q13 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165). Mais do que 98% dos pacientes com atrofia muscular espinhal têm um rompimento homozigoto de SMN1 por deleção, reorganização, ou mutação. Todos estes pacientes, entretanto, retêm pelo menos uma cópia de SMN2.
[009] No nível genômico, apenas cinco nucleotídeos foram constatados diferenciarem o gene SMN1 do gene SMN2. Além disso, os dois genes produzem idênticos mRNAs, exceto para uma mudança de nucleotídeo silencioso no éxon 7, isto é, um C→T mudam seis pares de base dentro do éxon 7 em SMN2. Esta mutação modula a atividade de um realçador de união de éxon (Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). O resultado desta e das outras mudanças de nucleotídeo nas regiões intrônicas e promotoras é que a maioria de SMN2 é alternativamente unida, e suas transcrições não possuem éxons 3, 5, ou 7. Ao contrário, o mRNA transcrito do gene SMN1 é geralmente um mRNA de tamanho natural, com apenas uma pequena fração de suas transcrições unidas para remover éxon 3, 5, ou 7 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). Todos os indivíduos com SMA têm pelo menos uma, e geralmente duas a quatro cópias do gene SMN2, que codifica a mesma proteína como SMN1; entretanto, o gene SMN2 produz apenas baixos níveis de proteína SMN de tamanho natural.
[0010] A proteína 8ΜΝΔ7 é não funcional e supõe-se ser rapidamente degradada. Cerca de 10% de SMN2 pré-mRNA são apropriadamente unidos e Subsequentemente transferidos para dentro de proteína SMN de tamanho natural (FL-SMN), e o restante sendo a copia de SMNΔ7. A eficiência de união de SMN2 pode ser dependente da severidade da doença, e a produção de uma transcrição de tamanho natural de SMN2 pode variar de 10% a 50%. Além disso, a presença ou ausência do gene SMN1, aproximadamente 90% dos quais se tornam o produto de gene FL-SMN e proteína, influencia a severidade de SMA, se ou não ele pode compensar para as cópias de SMNΔ7 truncadas. Um baixo nível de proteína de SMN permite desenvolvimento embriônico, porém não é suficiente para sustentar a sobrevivência de neurônios motores da coluna espinhal.
[0011] A severidade clínica de pacientes de SMA inversamente correlaciona-se com o número de genes de SMN2 e com o nível de proteína de SMN funcional produzida (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307-6311) (Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368) (Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205-1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).
[0012] Estratégias terapêuticas atuais para SMA são principalmente centradas na elevação dos níveis de proteína de SMN de tamanho natural (Tipo selvagem), modulando união no sentido de inclusão do éxon 7, estabilizando a proteína do Tipo selvagem, e em uma menor extensão, na restauração da função muscular em SMA fornecendo suporte trófico ou inibindo atrofia muscular esqueletal.
[0013] O mecanismo que leva a perda de neurônio motor e à atrofia muscular ainda permanence obscuro, embora a disponibilidade de modelos animais da doença esteja aumentando rapidamente o conhe-cimento neste campo (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:84958; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). Também a função de proteína de SMN é ainda parcialmente desconhecida, e estudos indicam que ela pode estar emvolvida em metabolismode mRNA (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9), e provavelmente em transporte de proteínas/mRNA para junções neuromus-culares (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).
[0014] Além dos SMAs, uma subclasse de artrogripose múltipla congênita Tipo neurogênica (AMC congênita) foi separadamente reportada envolver a deleção de gene SMN1, sugerindo que algum grau de patologia naqueles afligidos é provavelmente devido a baixos níveis de SMN de neurônio motor. (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32. AMC congênita afeta seres humanos e animais, por exemplo, cavalos, gado vacum, ovelhas, cabras, porcos, cães, e gatos. (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). Além disso, constatou-se que o risco de desenvolvimento ou da severidade de esclerose lateral amiotrófica (ALS) está correlacionado com baixos níveis de SMN de neurônio motor.
[0015] Não existe nenhuma cura para SMA disponível até esta data e, portanto, seria vantajoso fornecer novos métodos para a modulação de SMN a fim de tratar aqueles afligidos com SMA, com AMC congênita neurogênica, ALS, ou com outras condições relacionadas com deficiência de SMN. Seria também vantajoso fornecer novos alvos de fármaco que pudessem ser usados como uma base para desenvolver terapêuticas efetivas ou diagnósticos para tais condições neuronais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Neste contexto permanece uma necessidade de novos tratamentos e terapias para Atrofia Muscular Espinhal. A invenção fornece compostos, sais dos mesmos, formulações farmacêuticas dos mesmos e combinações dos mesmos cujos compostos são moduladores de Atrofia Muscular Espinhal. A invenção também fornece métodos de tratamento, prevenção, ou melhora da Atrofia Muscular Espinhal, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva de um modulador de SMN (por exemplo, um composto da invenção).
[0017] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que aspectos especificados em cada modalidade possam ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer outras modalidades.
[0018] Dentro de certos aspectos, moduladores de SMN fornecidos aqui são compostos de Fórmula I e sais dos mesmos:
Figure img0001
[0019] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a definição de Fórmula (I) ou sub-Fórmulas da mesma e um ou mais veículos farmaceuticamente aceita-veis.
[0020] Em outra modalidade, a invenção fornece uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de acordo com a definição de Fórmula (I) ou subFórmulas da mesma e um ou mais terapeuticamente ativos.
[0021] Uma modalidade da invenção é para fornecer um método de tratamento, prevenção, ou melhora de uma condição relacionada com a deficiência de SMN, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um modulador de SMN, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0022] Outra modalidade da invenção é um método de modulação da proteína de SMN por meio da administração de um modulador de SMN. Em outra modalidade, o referido modulador de SMN é capaz de aumentar um ou mais dos níveis de FL-SMN ou SMNΔ7. Em ainda outra modalidade, o referido modulador de SMN é capaz de prevenir o éxon 7 de ser unido a partir da transcrição de SMN.
[0023] A presente invenção é com base na descoberta de que os moduladores de SMN da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula (I) e/ou compostos de Fórmula (I-A) são capazes de modular proteínas de SMN, por exemplo, por meio da ativação do promotor de SMN, modulação de união (por exemplo, prevenindo o éxon 7 de ser desunido do gene de SMN), e/ou modulação da estabilidade de proteína de SMN.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024] Como notado acima, a presente invenção fornece compostos que modula atividade de SMN. Tais compostos podem ser usados in vitro ou in vivo para modular (preferivelmente aumentar) atividade e produção de SMN em uma variedade de contextos.
[0025] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que modulam a atividade de SMN. Compostos de Fórmula I são representados pela estrutura:
[0026] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece compostos, ou sais dos mesmos (preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) de acordo com Fórmula (I).
Figure img0002
[0027] A é 2-hidróxi-fenila que é substituído por 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C4alquila, em que 2 grupos C1-C4 alquila podem combinar com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de 5 a 6 membros e é substituído por 0 ou 1 substituintes selecionados de oxo, óxima e hidróxi, haloC1-C4 alquila, di-haloC1-C4 alquila, tri-haloC1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcóxi- C3-C7 cicloalquila, haloC1-C4 alcóxi, di-haloC1-C4 alcóxi, tri-haloC1-C4 alcóxi, hidróxi, ciano, halogênio, amino, mono e di-C1-C4alquilamino, heteroarila, C1-C4alquila substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi substituído por arila, amino, -C(O)NH C1-C4alquila - heteroarila, -NHC(O)- C1-C4alquil- heteroarila, C1-C4alquil C(O)NH- heteroarila, C1-C4alquil NHC(O)- heteroarila, cicloalquila de 3 a 7 membros, cicloalquenila de 5 a 7 membros ou heterociclo de 5, 6 ou 9 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados de S, O e N, em que heteroarila tem 5, 6 ou 9 átomos de anel, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de óxo, hidróxi, nitro, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4 alquenila, C1-C4 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, C1-C4 alquil-OH, tri-haloC1-C4alquila, mono- e di-C1-C4alquilamino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, heterociclo C1-C4 alquila de 4 a 7 membros, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila; ou A é 2-naftila opcionalmente substituído na posição 3 com hidróxi e adicionalmente substituído por 0, 1, ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, ciano, halogênio, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C1-C5alcóxi, em que o alcóxi é não substituído ou substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino, N(H)C(O)C1-C4alquila, N(H)C(O)2 C1-C4alquila, heterociclo de 4 a 7 membros de alquileno, heterociclo de 4 a 7 membros e mono e di-C1-C4alquilamino; ou A é heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio de anel, cujo heteroarila de 6 membros é substituído por fenila ou um heteroarila tendo 5 ou 6 átomos de anel, 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S e substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de C1-C4alquila, mono- e di-C1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila; ou A é heteroarila bicíclico tendo 9 a 10 átomos de anel e 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cujo heteroarila bicíclico é substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi e C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono- e di-C1-C4alquilamino; ou A é heteroarila tricíclico tendo 12 ou 13 átomos de anel e 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cujo heteroarila tricíclico é substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino, mono- e di-C1-C4alquilamino e heteroarila, em que o referido heteroarila tem 5, 6 ou 9 átomos de anel, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S e substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de oxo, hidróxi, nitro, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alquenila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, C1-C4alquil-OH, tri-haloC1-C4alquila, mono- e di-C1-C4alquilamino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, heterociclo C1-C4 alquila de 4 a 7 membros, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila; B é um grupo da Fórmula:
Figure img0003
[0028] em que m, n e p são independentemente selecionados de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquila, cujo alquila é opcionalmente substituído por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; ou R e R3, empregados em combinação formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros fundido tendo 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais selecionados de N, O ou S; R1 e R3, empregados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R1 e R5, empregados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono aos quais eles ligam-se, formam um C3-Cecicloalquila espirocíclico; X é CRaRb, O, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou C1-C4alquila; Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4alquila, ou Ra e Rb, tomados em combinação, formam um grupo C2-C5alquileno divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomado em combinação com Re forma uma ligação dupla; ou B é um grupo da Fórmula:
Figure img0004
[0029] em que p e q são independentemente selecionados do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4alquila; R10 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, amino, mono- e di-C1-C4alquilamino e C1-C4alquila, cujo alquila é opcionalmente substituído por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R11 é hidrogênio, C1-C4alquila, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R12 é hidrogênio ou C1-C4alquila; ou R9 e R11, empregados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos de anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila; ou R11 e R12, empregados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos de anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila.
[0030] Em uma segunda modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira modalidade, ou um sal do mesmo, em que A é heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio de anel, cujo heteroarila de 6 membros é substituído por fenila ou um heteroarila tendo 5 ou 6 átomos de anel, 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S e substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de C1-C4alquila, mono-e di-C1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila; ou A é heteroarila bicíclico tendo g a 10 átomos de anel e 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cujo heteroarila é substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi e C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono e di-C1-C4alquilamino.
[0031] Em uma terceira modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira modalidade, ou um sal do mesmo, em que A é 2-hidróxi-fenila que é substituído por 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C4alquila, haloC1-C4alquila C1-C4alcóxi, hidróxi, ciano, halogênio, amino, mono- e di-C1-C4alquilamino, heteroarila e C1-C4 alquila substituído por hidróxi ou amino, cujo heteroarila tem 5 ou 6 átomos de anel, 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S e substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, mono-e di-C1-C4 alquilamino, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, heterociclo C1-C4 alquila de 4 a 7 membros, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila.
[0032] Em uma quarta modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira modalidade, ou um sal do mesmo, em que A é 2-naftila opcionalmente substituído na posição 3 com hidróxi e adicionalmente substituído por 0, 1, ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, ciano, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C1-C4 alcóxi, em que o alcóxi é não substituído ou substituído por hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino, N(H)C(O)C1-C4alquila, N(H)C(O)2 C1-C4 alquila, heterociclo de 4 a 7 membros e mono e di-C1-C4 alquilamino; ou
[0033] Em uma quinta modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira a quarta modalidades, ou um sal do mesmo, em que B é um grupo da Fórmula:
Figure img0005
[0034] em que m, n e p são independentemente selecionados de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, cujo alquila é opcionalmente substituído por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R5 e R6 são hidrogênio; ou R e R3, empregados em combinação formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros fundido tendo 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais selecionados de N, O ou S; R1 e R3, empregados em combinação formam um grupo C1-C3 alquileno; R1 e R5, empregados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono aos quais eles ligam-se, formam um C3-Cecicloalquila espirocíclico; X é CRaRb, O, NR7 ou uma ligação; Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4 alquila, ou Ra e Rb, tomados em combinação, formam um grupo C2-C5 alquileno divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomado em combinação com R6 forma uma ligação dupla.
[0035] Em uma sexta modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira a quarta modalidades, ou um sal do mesmo, em que B é um grupo da Fórmula:
Figure img0006
[0036] em que p e q são independentemente selecionados do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4alquila; R10 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, amino, mono- e di-C1-C4alquilamino e C1-C4alquila, cujo alquila é opcionalmente substituído por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R11 é hidrogênio, C1-C4alquila, amino ou mono- e di-C1-C4alquilamino; R12 é hidrogênio ou C1-C4alquila; ou R9 e R11, empregados em combinação formam um azaci-clo saturado tendo 4 a 7 átomos de anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila; ou R11 e R12, empregados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos de anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila.
[0037] Em uma sétima modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira ou terceira modalidades, ou um sal do mesmo, cujo composto é representado pela Fórmula (II):
Figure img0007
[0038] em que R15 é hidrogênio, hidroxila, C1-C4alcóxi, cujo alcóxi é opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, amino, mono- e di-metilamino ou morfolina.
[0039] Em uma oitava modalidade, a invenção é um composto da primeira ou quarta modalidades, ou um sal do mesmo, cujo composto é representado pela Fórmula (III):
Figure img0008
[0040] em que R16 é um heteroarila de 5 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e 0 ou 1 heteroátomo de anel adicional selecionado de N, O ou S, em que o heteroarila é opcionalmente substituído por C1-C4alquila.
[0041] Em uma nona modalidade, a invenção é um composto da primeira a quarta, sétima e oitava modalidades, ou sal do mesmo, em que B é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0009
[0042] em que Z é O ou N(Me); e R17 é hidrogênio ou metila.
[0043] Em uma décima modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira a quinta e sétima a nona modalidades, ou sal do mesmo, em que X é -O-.
[0044] Em uma décima primeira modalidade, a invenção é um composto de acordo com a primeira a quinta e sétima a nona modalidades, ou sal do mesmo, em que B é:
Figure img0010
[0045] Em uma décima segunda modalidade, a invenção é um composto da oitava a décima primeira modalidades, ou sal do mesmo, em que R16 é:
Figure img0011
[0046] Em uma décima terceira modalidade, a invenção é um composto da primeira modalidade, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula (IV):
Figure img0012
[0047] em que X é -O- ou
Figure img0013
; R’ é um heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído por 0, 1, ou 2 grupos selecionados de oxo, hidróxi, nitro, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alquenila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, C1-
C4alquil-OH, tri-haloC1-C4alquila, mono- e di-C1-C4alquilamino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidróxiC1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquila, heterociclo C1-C4 alquila de 4 a 7 membros, aminoC1-C4alquila e mono- e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila.
[0048] Em uma décima quarta modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, selecionado do grupo que consiste em:
[0049] 6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0050] 6-(benzo[b]tio-fen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0051] 2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino)-piridazin-3-il)fenol;
[0052] 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzo[b]-tiofeno-5-carbonitrila;
[0053] 6-(quinolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0054] 3-(benzo[b]-tiofen-2-il)-6-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-ilóxi)piridazina;
[0055] 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)fenol;
[0056] 6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[0057] 6-(benzo[b]-tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0058] 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina;
[0059] 6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina;
[0060] N-metil-6-(quinolin-7-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0061] N-metil-6-(quinolin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0062] 6-(isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0063] 6-(isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0064] 6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piridazin-3-il)-metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0065] metil-[6-(6-fenil-piridin-3-il)-piridazin-3-il]-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0066] metil-[6-(6-pirrol-1-il-piridin-3-il)-piridazin-3-il]-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0067] metil-[6-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)-piridazin-3-il]-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0068] metil-(6-quinoxalin-2-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0069] metil-(6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina;
[0070] N-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0071] 6-(benzo[c][1,2,5]oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0072] 6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0073] 6-(2-metilbenzo-[d]oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0074] 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[0075] 5-cloro-2-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[0076] 3-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[0077] 5-cloro-2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)fenol;
[0078] 4-hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila;
[0079] 3-[6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilóxi)-piridazin-3-il]-naftalen-2-ol;
[0080] 2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-4-triflúormetil-fenol;
[0081] 2-flúor-6-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0082] 3,5-dimetóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0083] 4,5-dimetóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0084] 5-metóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0085] 4,5-diflúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0086] 5-flúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0087] 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila;
[0088] 1 -alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[0089] 6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[0090] N-alil-3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida;
[0091] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[0092] 5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0093] 5-(4-hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[0094] 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[0095] 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[0096] 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[0097] 5-(3-amino-pirazol-1-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
[0098] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolino-etil)-1H-pirazol-4-il)fenol;
[0099] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[00100] 5-(5-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00101] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00102] 2-{6-[(2-hidróxi-etil)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-5-pirazol-1-il-fenol;
[00103] 2-(6-(piperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00104] 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00105] 2-(6-((-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00106] 2-(6-((-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00107] 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridazin-3-il)fenol;
[00108] 2-(6-((-2-metilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00109] (S)-5-(1H-Pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)piridazin-3-il)fenol;
[00110] (R)-5-(1 H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)piridazin-3-il)fenol;
[00111] 2-(6-((3-flúorpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-fenol;
[00112] 2-[6-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilóxi)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00113] 5-pirazol-1-il-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilóxi)-piridazin-3-il]-fenol;
[00114] 5-(1H-Pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol.;
[00115] 2-(6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il-fenol;
[00116] 3-[6-(azetidin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-naftalen-2-ol;
[00117] 2-[6-(azetidin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00118] 2-[6-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00119] 2-[6-(7-metil-2,7-diaza-espiro[4,4]non-2-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00120] 2-(6-[1,4]diazepan-1-il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il-fenol;
[00121] 2-{6-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-5-pirazol-1 -il-fenol;
[00122] 2-[6-(3,6-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol;
[00123] 2-[6-(2,7-diaza-espiro[3,5]non-7-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00124] 2-[6-(3-hidróxi-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00125] 2-[6-(1,7-diaza-espiro[4,4]non-7-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00126] 2-[6-(4-amino-4-metil-piperidin-1-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol;
[00127] 2-[6-(3-dimetil-amino-piperidin-1-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00128] 2-[6-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilamino)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00129] 2-[6-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1-il-fenol;
[00130] 2-(6-(7-(2-hidroxietil)-2,7-diazaespiro[4,4]-nonan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00131] 2-(6-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00132] 3-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00133] 5-pirazol-1-il-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il]-fenol;
[00134] 2-(6-piperidin-4-il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il-fenol;
[00135] 3-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00136] 3-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00137] 3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00138] 3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00139] 3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00140] 3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00141] 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00142] 3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00143] terc-butil éster de ácido [3-(7-hidróxi-6-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ilóxi)-propil]-carbâmico;
[00144] 7-(3-amino-propóxi)-3-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ol;
[00145] N-[3-(7-hidróxi-6-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ilóxi)-propil]-acetamida;
[00146] 7-(3-hidroxipropóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00147] 7-(3-metoxipropóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00148] 7-(2-morfolinoetóxi)-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00149] 3-(6-(piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00150] 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol;
[00151] 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
[00152] 2-(6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00153] 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftonitrila;
[00154] 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol;
[00155] 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol;
[00156] 1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00157] 1-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol;
[00158] 7-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00159] 7-metóxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00160] 7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00161] 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol;
[00162] 7-(diflúormetil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00163] 7-((4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)óxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00164] 7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol;
[00165] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benzeno-1,3-diol;
[00166] 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00167] 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol;
[00168] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol;
[00169] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol;
[00170] 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00171] 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[00172] 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenol;
[00173] 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(piridin-3-il)fenol;
[00174] 5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00175] 3',5-dimetóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol;
[00176] 3-(benzilóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
[00177] 3-etóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
[00178] 3-(ciclopropilmetóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
[00179] 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol;
[00180] 5-cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00181] 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00182] 3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila;
[00183] 2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00184] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00185] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenol;
[00186] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)fenol;
[00187] 4-(1H-indol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00188] 4-(ciclopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00189] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-3-il)fenol;
[00190] 4-(4-hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol;
[00191] 4-(4-hidróxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00192] 4-(4-hidróxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol;
[00193] 5-(1H-indazol-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00194] 4-cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00195] 4-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00196] 5-flúor-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00197] 5-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00198] 5-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-5-il)fenol;
[00199] 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona;
[00200] 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1,4-di-hidroindeno[1,2-c]pirazol-7-ol;
[00201] sal de cloridrato de oxima de 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona;
[00202] 5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,6-diol;
[00203] sal de cloridrato de 2-amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol;
[00204] sal de cloridrato de 9-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol;
[00205] 4-hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida;
[00206] 4-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00207] 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol;
[00208] 6-(3-(benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[00209] 6-(1-(benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
[00210] sal de cloridrato de 3-flúor-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00211] sal de cloridrato de 4-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona;
[00212] sal de cloridrato de 4-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00213] sal de cloridrato de 5-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00214] sal de cloridrato de 3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol;
[00215] sal de cloridrato de 5-cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00216] sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00217] sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[00218] 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00219] 5-(3-hidróxi-4-(6-metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol;
[00220] 4-(3-hidróxi-4-(6-metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol;
[00221] 5-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00222] 5-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-3-(triflúormetil)piridin-2-ol;
[00223] 5-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00224] 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00225] 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00226] 4-(3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol;
[00227] 5-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00228] 4-(3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00229] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol;
[00230] 5-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-3-ol;
[00231] 1 -ciclopropil-4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona;
[00232] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenol;
[00233] 5-(ciclopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00234] 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00235] 5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00236] 5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00237] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)fenol;
[00238] 5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00239] 5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00240] 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00241] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol;
[00242] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)fenol;
[00243] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenol;
[00244] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol;
[00245] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-nitro-1H-imidazol-2-il)fenol;
[00246] 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenol;
[00247] 5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
[00248] 1-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
[00249] 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00250] 2-(6-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00251] 2-(6-((3aR,6aS)-5-metil-hhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00252] 4-(3-hidróxi-4-(6-(5-metil-hhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00253] 4-(3-hidróxi-4-(6-((3aR,6aR)-1-metil-hhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00254] 2-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; e
[00255] 4-(4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridazin-3-il)-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.
[00256] Em uma décima quinta modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00257] Em uma décima sexta modalidade, a invenção é uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais coagentes terapeuticamente ativos.
[00258] Em uma décima sétima modalidade, a invenção é um método para tratar, prevenir ou melhorar uma condição relacionada com a deficiência de SMN, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto ou sal do mesmo de qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades.
[00259] Em uma décima oitava modalidade, a invenção é o método da décima sétima modalidade, em que a referida condição relacionada com a deficiência de SMN é atrofia muscular espinhal.
[00260] Em uma décima nona modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[00261] Em uma vigésima modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma condição relacionada com a deficiência de SMN.
[00262] Em uma vigésima primeira modalidade, a invenção é o composto de acordo com a vigésima modalidade, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de atrofia muscular espinhal.
[00263] Em uma vigésima segunda modalidade, a invenção é o uso de um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima quarta modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de atrofia muscular espinhal.
[00264] Para propósitos de interpretar esta especificação, as seguintes definições aplicarão e quando for o caso, os termos usados no singular também incluirão plural e vice-versa.
[00265] Como usado aqui, o termo "modulador de SMN" inclui agentes, tais como os compostos da invenção, que possuem a habilidade para modular, por exemplo, aumentar, níveis de proteína de SMN por pelo menos um de múltiplos mecanismos possíveis. Um conjunto não limitante de mecanismos inclui ativação de promotor de SMN, modulação de splicing (por exemplo, prevenindo exon7 de ser desunido do gene SMN), e modulação de estabilidade de proteína de SMN. Moduladores de SMN podem modular, por exemplo, aumentar níveis de FL-SMN e/ou SMNΔ7 por meio de qualquer de referidos mecanismos, e/ou podem prevenir SMNΔ7 de ser degradado.
[00266] Como usado aqui, o termo "compostos da invenção" inclui, porém não são limitados aos compostos de Fórmula (I) e o compostos de Fórmula (I-A)
[00267] Como usado aqui, o termo "condições relacionadas com deficiência de SMN" inclui, porém não é limirado à atrofia muscular espinhal (SMA), artrogripose múltipla congénita Tipo neurogénico (AMC congênita), e esclerose lateral amiotrófica (ALS).
[00268] Como usado aqui, o termo "Atrofia Muscular Espinhal", "SMA," inclui três formas de SMA de início na infância: Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann); Tipo II (intermediário, forma crônica), Tipo III (doença de Kugelberg-Welander, ou atrofia muscular espinhal juvenil); Tipo IV de início na idade adulta; bem como outras formas de SMA, incluindo doença ligada ao X, atrofia muscular espinhal com angústia respiratória (SMARD), atrofia muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy, ou Atrofia Muscular Bulbo-Espinhal), e atrofia muscular espinhal distal.
[00269] Para propósitos de interpretar esta especificação, as seguintes definições aplicarão e quando for o caso, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
[00270] Como usado aqui, o termo "C1-10 alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente sa-turada tendo 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "C1-6 alquila" e "C1-4alquila" devem ser construídos conformemente. Exemplos representativos de C1-10 alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2- dimetilpenti-la, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[00271] Como usado aqui, o termo "C1-10 alquileno" se refere ao grupo alquila divalente como definido aqui acima tendo 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "C1-6 alquileno" e "C1-4 alquileno" devem ser construídos conformemente. Exemplos representativos de C1-10 alquileno incluem, porém não são limitados a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metil-hexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno e n-decileno.
[00272] Como usado aqui, o termo "haloC1-10alquila" se refere a um grupo C1-10alquila como definido aqui, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de halo. O grupo haloC1-10alquila pode ser monoaloC1-10alquila, di-haloC1-10alquila ou polialoC1-10alquila incluindo perhaloC1-10alquila. Um monoaloC1-10alquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor no grupo alquila. Os grupos di-haloC1-10alquila e polialoC1-10alquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo no alquila. Tipicamente, o grupo polialoC1-10alquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de haloC1-10alquila incluem flúormetila, diflúormetila, triflúormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentaflúoretila, heptaflúorpro-pila, diflúorclorometila, dicloroflúormetila, diflúoretila, diflúorpropila, di-cloroetila e dicloropropila. Um grupo perhaloC1-10alquila se refere a um grupo C1-10 alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.
[00273] O termo "arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, arila é arila monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 6-20 átomos de carbono e inclui um ou mais aneis aromáticos fundidos a um ou mais aneis hidrocarboneto não aromáticos. Exemplos não limitantes incluem fenila, naftila ou tetra-hidronaftila.
[00274] Como usado aqui, o termo "C1-10 alcóxi" se refere a C1-10alquil-O-, em que C1-10 alquila é definido aqui acima. Exemplos representativos de C1-10 alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptiló-xi, octilóxi- e decilóxi-.
[00275] Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" se refere a um sistema de anel ou anel não aromático saturado ou não saturado, que é um anel monocíclico 4, 5, 6, ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, um sistema de anel bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 membros contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de O, S e N, ou um sistema de anel tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 heteroátomos selecionados de O, S e N, onde o N e S podem também opcionalmente ser oxidados para vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode ser ligado por meio de um heteroátomo ou um átomo de carbono. O heterociclila pode incluir aneis fundidos ou em ponte bem como anéis espirocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di-hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano e tiomorfolina.
[00276] Como usado aqui, o termo "C3-12 cicloalquila" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, saturados ou não saturados de 3 a 12 átomos de carbono. O termo "C3-18Cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico totalmente saturado ou não saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Os grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila. Os grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, bici-clo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6- trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptila, biciclo[2,2,2]octila. Os grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplares incluem, por exemplo, adamantila.
[00277] Como usado aqui o termo "C3,12cicloalquilóxi" se refere a C3-12cicloalquil-O-, em que C3-12cicloalquila é definido aqui acima. Exemplos representativos de C3,12cicloalquilóxi incluem, porém não são limitados a, grupos monocíclicos tais como ciclopropóxi, ciclobutó-xi, ciclopentilóxi, ciclopentenilóxi, ciclo-hexilóxi e ciclo-hexenilóxi e similares. Os grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bor-nilóxi, indilóxi, hexa-hidroindilóxi, tetra-hidronaftilóxi, deca-hidronaftilóxi, biciclo[2,1,1]hexilóxi, biciclo[2,2,1]heptilóxi, bici-clo[2,2,1]heptenilóxi, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilóxi, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilóxi, biciclo[2,2,2]octilóxi e similares. Os grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplares incluem, por exemplo, adamanti-lóxi.
[00278] Como usado aqui, o termo "arilóxi" se refere a tanto um grupo --O-arila quanto um --O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos aqui.
[00279] Como usado aqui, o termo "heteroarila" se refere a um anel aromático monocíclico de 5, 6, ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9, ou 10 membros contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de O, S e N, ou um sistema de anel tricíclico fundido de 11, 12, 13, ou 14 membros contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos selecionados de O, S e N, em que pelo menos um dos aneis dos sistemas de anel bicíclicos ou tricíclicos é totalmente aromático. Os grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1- , 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d]tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, e 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
[00280] Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00281] Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma Fórmula molecular, porém diferem em organização e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho que não se sobrepõem um ao outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racê-mica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levorotatória) que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha de sódio D. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos ou axes e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando sintomas quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ter configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquila dissubstituído, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também destinadas ser incluídas.
[00282] Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" referem-se a um sal de adição de base ou adição de ácido de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis." O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do compostos dêsta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.
[00283] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brome-to/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfor-nato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malona- to, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato e triflúora-cetato.
[00284] Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[00285] Ácidos orgânicos dos quais os sais pode ser derivados incluem, por exemplo, acético ácido, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfosalicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00286] Bases inorgânicas das quais os sais pode ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais de colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; particularmente sais adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, calcio e magnésio.
[00287] Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamin, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometami-na.
[00288] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto origem, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica da base apropriada (tais como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo formas de base livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, uso de meio não aquoso Tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00289] Qualquer Fórmula dada aqui é também destinada a representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas retratadas pelas Fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton simples (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados desta invenção e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível por um reagente isotopicamente não rotulado.
[00290] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzida ou uma melhora em índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento iso-tópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico. Se um substituinte em um composto desta invenção for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[00291] Os compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas preparações e exemplos anexos usando reagentes isotopicamente rotulados apropriados no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.
[00292] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[00293] Compostos da invenção, isto é, compostos de Fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula (I) por procedimentos formadores de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contacto em compostos de solução de Fórmula (I) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolando cocristais assim formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Consequentemente a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto de Fórmula (I).
[00294] O termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou sintomas de melhora, condições de alívio, progressão da doença lenta ou retardada, ou prevenção da doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é efetiva para (1) pelo menos aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar parcialmente uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pelo gene Survival of Motor Neuron (SMN) ou produto de gene, ou por degradação de SMNΔ7, ou pelos níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7 (ii) associada com atividade de SMN, ou (iii) caracterizada por atividade (normal ou anormal) de SMN; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de SMN; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de SMN1 ou SMN2.
[00295] Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é efetiva para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de SMN; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de SMN, em ambos os casos modulando os níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7.
[00296] As frases "quantidade terapeuticamente efetiva" e "quantidade efetiva" são usados aqui para significar uma quantidade suficiente para reduzir por pelo menos cerca de 15 por cento, preferivelmente por pelo menos 50 por cento, mais preferivelmente por pelo menos 90 por cento, e mais preferivelmente prevenir, um déficit clinicamente significante na atividade, função e resposta do hospedeiro. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente efetiva é suficiente para causar uma melhora em uma condição/sintoma clinicamente significante no hospedeiro.
[00297] A quantidade efetiva pode variar dependendo de tais fatores como o tamanho e peso do indivíduo, o Tipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade efetiva." Alguém versado na técnica seria capaz de estudar os fatores contidos aqui e preparer a determinação considerando a quantidade efetiva dos compostos da invenção sem indevida experimentação.
[00298] O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade efetiva. O composto da invenção pode ser administrado ao indivíduo antes ou após o início de uma condição relacionada com a deficiência de SMN. Além disso, diversas dosagens divididas, bem como, dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção de bolus. Além disso, as dosagens do(s) com-posto(s) da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
[00299] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos, macho ou fêmea), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00300] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de base de um processo ou atividade biológica.
[00301] Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, diminuindo ou parando ou reduzindo a desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar," "tratando," ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, através da estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, através da estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar," "tratando," ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[00302] Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medi-calmente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[00303] Como usado aqui, o termo "um, uma(a)," "um, uma(an)," "o, a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto plural a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
[00304] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo "tal como") fornecidos aqui destinam-se apenas para iluminar melhor a invenção e não representam uma limitação no escopo da invenção de outro modo reivindicado.
[00305] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similares) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes de átomos com ligações não saturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[00306] Conformemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[00307] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas sobre a base das diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou óticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
[00308] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com uma base ou ácido oticamente ativo, e liberando o composto acídico ou básico oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas óticas, por exemplo, por cristalização fracionalde um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, ácido tartárico de di-O,O'-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um ad-sorvente quiral.
[00309] Compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de profármaco dos mesmos.
[00310] Quando tanto um grupo básico quanto um grupo de ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwiteriônicas.
[00311] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é pretendido que a invenção abranja tantoas formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas ser inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.
[00312] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por planejamento formar polimorfos.
[00313] A invenção também inclui qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtido em qualquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as etapas restantes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou material oticamente puro.
[00314] Compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos um no outro de acordo com métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00315] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas às operações farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento, bem como, adjuvantes, tais como preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[00316] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
[00317] diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
[00318] lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
[00319] aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado,
[00320] desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
[00321] absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
[00322] Comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[00323] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade efetiva de um composto da invenção na forma de comprimidos, losangos, suspensões oleosas ou aquosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservativos a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tais como, monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou cáulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00324] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxos. Referidas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes preservativos, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Referidas composições são preparadas de acordo com métodos de misturas, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
[00325] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade efetiva de um composto da invenção com um veículo adequado. Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
[00326] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para liberação por aerosol ou similares. Tais sistemas de liberação tópicos em particular serão apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático e cremes solares, loções, sprays e similares. Eles são desse modo particularmente adequados para uso em tópico, incluindo cosmético, formulações bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes realçadores de tonicidade, tampões e preservativos.
[00327] Como usado aqui uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Eles podem ser convenientemente liberados na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturado, por exemplo com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, vaporizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelante adequado.
[00328] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[00329] Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando umidade baixa ou anidrosa contendo ingredientes e umidade baixa ou condições de umidade baixa. Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidrosa seja mantida. Conformemente, composições anidrosas são empacotadas usando materiais conhecidos para prevenir exposição à água, tal que elas possam ser incluídas em kits formulares adequados. Exemplos de empacotamento adequado incluem, porém não são limitados a, hermeticamente selados folhas finas de alumínio, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frasconetes), embalagens de blister, e embalagens de tiras.
[00330] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo irá decompor-se. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não são limitados a, antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
[00331] Os compostos de Fórmula I em forma livre ou em forma de sal, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de produção de proteína SMN de tamanho natural, por exemplo como indicado em testes in vitro e in vivo como fornecido nas seções seguintes, e são portanto indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos de ferramenta.
[00332] Desse modo, como uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em terapia. Em uma outra modalidade, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada por modulação de produção de proteína SMN de tamanho natural. Em outra modalidade, uma doença é selecionada da lista acima mencionada, adequadamente atrofia muscular espinhal.
[00333] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma doença que é tratada por modulação de produção de proteína SMN de tamanho natural compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo a um paciente em necessidade de tal terapia. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada da lista acima mencionada, adequadamente atrofia muscular espinhal.
[00334] Desse modo, como uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo para a fabricação de um medicamento. Em uma outra modalidade, o medicamento é para tratamento de uma doença que pode ser tratada por modulação de produção de proteína de SMN. Em outra modalidade, a doença é selecionada da lista acima mencionada, adequadamente atrofia muscular espinhal.
[00335] Uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode ser em dosagem única de cerca de 0,01 a 1000 mg de ingrediente ativo(s) para um indivíduo de cerca de 0,5 a 70 kg ou cerca de 1 a 20 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 0,01 a 1 mg ou cerca de 0,01 a 0,1 mg ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente efetiva de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações das mesmas, é dependente das espécies do indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade dos mesmos sendo tratados. Um médico, clínico ou veterinário versado pode prontamente determinar a quantidade efetiva de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[00336] As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo entericamente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente efetiva in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.
[00337] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou após, um ou mais outro agente terapêutico. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente rotina de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica como os outros agentes.
[00338] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto compreendendo um composto de Fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma atrofia muscular espinhal. Produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo o composto de Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêuti-co(s) juntos na mesma composição farmacêutica, ou o composto de Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[00339] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, uma composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[00340] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de Fórmula (I). Em uma modalidade, o kit compreende meios para separadamente reter referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou embalagem de folha fina de alumínio dividida. Um exemplo de um tal kit é uma embalagem de blister, como tipicamente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e similares.
[00341] O kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas contra uma outra. Para auxiliar o cumprimento, o kit da invenção tipicamente compreende direções para administração.
[00342] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser reunidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação aos médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos médicos em si (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos pacientes em si, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.
[00343] Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações sobre ela. As temperaturas são fornecidas em graus Celsius. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, mi-croanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. Abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.
[00344] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, e catalisadores utilizados para síntese dos compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de sínteses orgânicas conhecidos por alguém versado na técnica (Hou-ben-Weila 4a Ed. 1952, Methods of Organics Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de sínteses orgânicas conhecidos por alguém versado na técnica como mostrado nos seguintes exemplos.
Preparações de Compostos
[00345] É entendido que na seguinte descrição, combinações de substituintes e/ou variáveis das Fórmulas retratadas são permissíveis somente se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
[00346] Será também apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos descritos abaixo, os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila, benzila substituída, metila, e similares. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butóxicarbonila, benzilóxicarbonila, e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquila, arila ou arilalquila.
[00347] Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como descrito aqui. O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organics Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. O grupo de proteção pode também ser uma resina de polímero, tais como uma resina de Wang ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.
[00348] Será também apreciado por aqueles versados na técnica que, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um indivíduo e depois disso metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem portanto ser descritos como "profármacos". Todos os profármacos de compostos desta invenção são incluídos no escopo da invenção.
[00349] Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para preparar os compostos desta invenção. É entendido que alguém versado na técnica seria capaz de preparar estes compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Em geral, os componentes de partida e reagentes podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybrid-ge, Matrix Scientific, TCI, e Flúorchem USA, Strem, outros fornecedores comerciais, ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas por aqueles versados na técnica, ou preparados como descrito nesta invenção. A, B, X, R, R1, R2, R3, R4, são definidos como na especificação a menos que especificamente definidos.
[00350] Em geral, os compostos de piridazina de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 1.
Figure img0014
Figure img0015
[00351] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima 1 como segue:
[00352] Di-halopiridazina (1) reage em uma reação de deslocamento ou uma reação de acoplamento cruzado mediado por metal (Bu-chwald) com um álcool ou um amina (B) para fornecer intermediário de piridazina (2). Reação de acoplamento cruzado mediado por metal de transição, tal como uma reação Suzuki, entre composto de haleto (2) e um composto de arila ou heteroarila substituído A, tal como um ácido de boronato ou boronato éster, fornece composto (3) de Fórmula (I) da invenção.
[00353] De uma maneira complementar, compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 2.
Figure img0016
[00354] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima 2 como segue:
[00355] Di-halopiridazina (1) reage na reação de acoplamento cruzado mediado por metal de transição, tais como uma reação Suzuki, com um composto arila ou heteroarila substituído A, tal como um éster ou ácido de boronato, para fornecer intermediário de piridazina (4). Intermediário de piridazina (4) reage por meio de uma reação de deslocamento com um álcool ou um amina (B) para fornecer piridazina (3) de Fórmula (I) da invenção.
[00356] Compostos de Fórmula (I) podem também ser preparados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 3.
Figure img0017
[00357] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima 3 como segue:
[00358] Di-halopiridazina (1) reage na reação de acoplamento cruzado mediado por metal de transição, tal como uma reação Suzuki, com um composto arila ou heteroarila substituído A, tal como um éster ou ácido de boronato, para fornecer intermediário de piridazina (4). Intermediário de piridazina (4) reage por meio de segundo acoplamento cruzado mediado por metal, tal como uma reação Suzuki, para fornecer piridazina (3) de Fórmula (I) da invenção.
[00359] Esquemas Gerais 1, 2 e 3 podem ser seguidos para uma variedade de grupos aromáticos, tais como fenois, naftilas, heteroarilas substituídos, e similares, e para uma variedade de grupos amina ou álcool B tais como aminopiperidinas, piperazinas, homopiperazinas, 4-hidróxi piperidinas substituídos, e similares, para fornecer compostos de Fórmula (I) da invenção. Estratégias de grupo de proteção de rotina podem ser requeridas para alcançar compostos de Fórmula finais (I).
[00360] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, catalisadores e catadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânicos conhecidos por alguém versado na técnica. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânicos conhecidos por alguém versado na técnica como mostrado nos seguintes exemplos.
[00361] Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações nela. As temperaturas são fornecidas em graus centígrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microa-nálises e características espectroscópicas, por exemplo, LCMS, RMN, CHN. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica, uma lista dos quais é fornecida no final da seção experimental.
PREPARAÇÃO 1
intermediário 1-1: Síntese de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina:
Figure img0018
[00362] À 3,6-dicloropiridazina (4 g, 26,8 mmol) e N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (7,32 g, 43,0 mmol) em um frasco de base redonda de 300 mL foi adicionado butan-1-ol (67 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura foi aquecida para 120°C durante 72 h. Butan-1-ol foi removido usando um evaporador rotatório. O resíduo foi dividido entre água e DCM, e a camada de água foi também extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas em vácuo. O material bruto preto foi agitado em pequenas quantidades de EtOAc durante a noite, e o sólido não totalmente branco resultante foi coletado para fornecer 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 1-1 (4,18 g, 14,78 mmol, 55,0% de produção). LCMS Rt = 0,8 min (condição B), MS (M+1) = 283,5. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,40 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1H), 4,96-5,13 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,51 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 2
intermediário 1-2: Síntese de 6-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0019
[00363] Uma mistura de 3,6-dicloropiridazina (6,26 g, 42 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (14,7 mL, 84 mmol) foi agitada a 120 oC durante 1 h, pura. A esta mistura bruta foi adicionado n-butanol (40 mL), e a reação foi agitada a 120 oC durante 1 h. A mistura de reação bruta foi resfriada para temperatura ambiente e diluída em água e CH2Cl2. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O material bruto foi recristalizado de CH3CN para fornecer 6-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 1-2 (7,3 g) como um sólido não totalmente branco. LCMS Rt = 1,10 min (condição B), MS (M+1) = 269,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,08 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,05-4,26 (m, 1H), 1,98 (dd, J=12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,08 (s, 6H), 0,93 (aparente t, J=12,1 Hz, 2H).
PREPARAÇÃO 3
Intermediário 1-3: Síntese de 3-cloro-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)piridazina
Figure img0020
[00364] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol (106 mg, 0,67 mmol) em DMF (6,7 mL) foi adicionado NaH a 60% peso (35 mg, 0,87 mmol). A solução foi agitada em RT durante 30 min, em seguida 3,6-dicloropiridazina (100 mg, 0,67 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação bruta foi diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5X), salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-cloro-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)piridazina, intermediário 1 -3 (135 mg). O material bruto usado sem outra purificação. LCMS Rt = 1,22 min (condição B); MS (M+1) = 270,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,91 (d, >9,1 Hz, 1H), 5,68-5,78 (m, 1H), 2,20 (dd, >12,4, 4,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,27-1,29 (m, 2H), 1,20 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 4
Intermediário 1-4: Síntese de 6-cloro-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0021
[00365] A uma suspensão de 6-cloro-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 1-5, (4,0 g, 14,1 mmol) em DMF (140 mL) resfriada para 0°C foi adicionado NaH a 60% peso (735 mg, 18,39 mmol) porção a porção. A reação foi aquecida para RT e agitada durante 60 minutos. Após 60 minutos, iodeto de metila (0,88 mL, 14,1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada mais 3 h, em seguida lentamente saciada com água em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5X), salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-cloro-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, intermediário 1-4 (3,98 g). O material bruto foi realizado sem outra purificação. LCMS Rt = 1,16 min (condição B), MS (M+1) = 297,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,10 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,79-5,00 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).
intermediário 1-5: Síntese de 6-cloro-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0022
[00366] Este material foi preparado em duas bateladas.
[00367] Batelada 1: Uma mistura de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (15,1 g, 89,0 mmol) e 3,6-dicloropiridazina (6,6 g, 44,3 mmol) foi aquecida pura a 120 oC durante 30 min. O material bruto solidificou-se e foi novamente suspenso em n-butanol (45 mL). A mistura bruta foi agitada a 120 oC durante mais 2 h, em seguida aquecida para 160 oC durante 1 h, em seguida resfriada, e combinada com batelada 2 para preparação.
[00368] Batelada 2: Uma mistura de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (14,2 g, 83 mmol) e 3,6-dicloropiridazina (6,2 g, 41,6 mmol) em n-butanol (10 mL) foi aquecida a 120 oC durante 120 min. O material bruto solidificou-se e foi novamente suspenso em n-butanol (15 mL) e aquecido a 120 oC durante 1 h. Este material bruto foi combinado com batelada 1 para preparação e purificação. Água e CH2Cl2 foram adicionados ao material bruto combinado e a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e con-centrada. O material bruto foi recristalizado de CH3CN (400 mL) para fornecer 6-cloro-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, intermediário 1-5 (15,5 g, primeira colheita). Recristalização foi repetida usando CH3CN para fornecer uma segunda colheita de 6-cloro-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina intermediário 1-5 (3,98 g). LCMS Rt = 1,10 min (condição B); MS (M+1) = 283,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,08-4,26 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,89-2,09 (m, 2H), 1,42 (aparente t, J=12,1 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 1,15 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 5
Intermediário 2-1: Síntese de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina:
Figure img0023
Step 1: (4-Bromo-3-metoxifenil)hidrazina
[00369] 4-Bromo-3-metoxianilina (3,0 g, 14,85 mmol) foi suspenso em HCl concentrado (50 mL) e a mistura foi resfriada para 0°C no banho de água-gelo. Uma solução de nitrito de sódio (1,23 g, 17,82 mmol) em 10 mL de água foi adicionada muito lentamente à mistura de reação. A mistura tornou-se amarela, em seguida marrom com uma névoa amarela indicando diazotização. O sal de diazônio foi mantido a 0°C durante uma hora e em seguida uma solução de di-hidrato de cloreto de estanho (II) (10,05 g, 44,5 mmol) em HCl concentrado (20 mL) foi adicionada muito lentamente (cuidado, extremamente exotérmica). A reação foi agitada durante 2 h a 0°C em seguida em RT durante a noite. A reação foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com H2O frio para fornecer (4-bromo-3-metoxifenil)hidrazina como um sólido casta-nho (3,1 g, MS: 218 [M+H+]).
Etapa 2:1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol
[00370] A uma solução de (4-bromo-3-metoxifenil)hidrazina (62 g, 245 mmol) em etanol (310 mL) foi adicionado tetrametoxipropano (40,2 g, 245 mmol) durante alguns minutos, e a mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 70°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 h, em seguida lentamente resfriada para RT. Etanol foi removido em vácuo e o resíduo foi suspenso em EtOAc. O resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio aquoso a 1 M (~700 mL) para causar precipitação. A mistura bifásica foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAC, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para fornecer 30 g de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol como um sólido preto (30 g, MS: 254 [M+H+].).
Etapa 3: 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol
[00371] 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol (28,5 g, 113 mmol), bis(pinacolato)dibóro (42,9 g, 169 mmol), carbonato de potássio (15,56 g, 113 mmol), e aduto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (9,20 g, 11,26 mmol) foram adicionados a um frasco de base redonda de 2 L, seguidos por adição de dioxano (700 mL). A mistura de reação foi purgada por N2 e agitada sob N2 em uma temperatura interna de 84°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um funil fltrante descartável e concentrada em sílica-gel. A mistura foi purificada usando cromatografia de coluna (20% de EtOAc em heptanos). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para fornecer 13,5 g de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol.
Etapa 4: 3-cloro-6-(2-metóxi-4-( 1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina
[00372] 3,6-Dicloropiridizina (11,99 g, 80 mmol), 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (16,1 g, 53,6 mmol), carbonato de sódio (17,06 g, 161 mmol), e aduto de diclorome-tano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (3,07 g, 3,75 mmol) foram carregados para um frasco de base redonda de 250 mL de 3 gargalos equipado com uma barra agitadora magnética e entrada de nitrogênio. 1,4-Dioxano (274 mL) e água deionizada (46 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi evacuada e novamente carregada com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi aquecida em um bloco de aquecimento teflon para 85°C durante 16 h. Após remover o 1,4-dioxano em vácuo, o resíduo foi suspenso em acetato de etila e filtrado através de um funil fritado de vidro empacotado por celi-ta. O filtrado foi concentrado em sílica-gel e purificado em uma coluna de sílica-gel de 330 g, eluindo com 10-35% de acetato de etila em hep-tanos. As frações contendo produto foram concentradas para 10% de volume, suspensas em 3:1 de acetato de etila:heptanos (100 mL), agitadas em RT durante 1 h, e em seguida filtradas para fornecer 7 g (46%) de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina como um sólido. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,12 (dd, J=8,80, 11,30 Hz, 2H), 8,05 (d, J=1,88 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (d, J=1,25 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,03 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=1,44, 8,22 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
PREPARAÇÃO 6
Intermediário 2-2: Síntese de 2-(6-cloropiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
Figure img0024
[00373] BCl3 (1 M em DCM, 91 mL, 91 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina (Intermediário 2-1, 8,6 g, 30 mmol) em DCM (150 mL) a 0°C e a reação foi agitada durante 5 h em RT. MeOH (50 mL) foi adicionado à reação a 0° C, em seguida a reação foi aquecida para RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com com CH3CN quente, em seguida resfriado para 5°C. A mistura foi filtrada e 2-(6-cloropiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol Intermediário 2-2 (7,6 g, 86%) foi fornecido como sólido amarelo. MS [M+H]: 273,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,95 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, >8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,59 (t, J=2,0 Hz, 1H).
PREPARAÇÃO 7
Intermediário 3-1: Síntese de 7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol
Figure img0025
[00374] Bis(pinacolato)dibóro (3,13 g, 12,33 mmol), KOAc (3,63 g, 37,0 mmol), e aduto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,504 g, 0,617 mmol) foram adicionados a um frasco de 250 mL contendo 7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-ol (2,03 g, 6,17 mmol). DMSO (30,8 mL) foi em seguida adicionado, e um condensador de refluxo ligado. A mistura de reação foi evacuada, em seguida carregada com N2 (2X), em seguida aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celita (funil filtrante pré-empacotado) usando EtOAc, e concentrada em vácuo para um óleo bruto. Cromatografia flash, eluindo com 5-30% de EtOAc/heptano, forneceu o produto, 7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol, (58% de produção) como um óleo incolor. LCMS Rt = 1,72 min (condição C), MS (M+1) = 377,6. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,68 (t, J=8,91 Hz, 3H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,02 (d, J=2,51 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=8,78, 2,51 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 1,40 (s, 12H).
PREPARAÇÃO 8
Intermediário 4-1: Síntese de (6S)-6-((S)-1-(terc- Butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ol
Figure img0026
Etapa 1. 2-(terc-Butildimetilsililóxi)propanoato de (S)-etila
[00375] A uma solução de lactato de (S)-etila (11,8 g, 100 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado imidazol (10,2 g, 150 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de terc-butildimetilsilila (15,8 g, 105 mmol) foi adicionado em três porções, em intervalos de 30 min entre cada adição. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com Et2O (50 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi destilado sob vácuo (bp 70-78 oC, 0,5 mmHg) para fornecer 22,07 g (95%) de 2-(terc-butildimetilsililóxi)propanoato de (S)-etila: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,32 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,11-4,25 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,29 (t, >7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Etapa 2. (S)-2-(terc-Butildimetilsililóxi)propanal
[00376] A uma solução de 2-(terc-butildimetilsililóxi)propanoato de (S)-etila (6,3 g, 27,1 mmol) em CH2Cl2 (22 mL) foram adicionados 54,2 mL de DIBAL (1,0 M em CH2Cl2, 54,2 mmol) durante 20 minutos a -78 oC. Após agitar durante 2 h a -78 oC, metanol (3 mL) foi adicionado à solução na mesma temperatura. A mistura foi deixada aquecer para RT e tartrato de sódio de potássio aquoso saturado (60 mL) foi adicio-nado à solução. A mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 3 h. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 2), e os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobre sulfato de sódio, e concentrados em vácuo. O resíduo foi destilado sob vácuo (bp 50-52 oC, 0,5 mmHg) para fornecer 2,5 g (49%) de (S)-2-(terc-butildimetilsililóxi)propanal: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,59 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,07 (dq, J=6,9, 1,3 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
Etapa 3. (S,E)-N-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)propilideno)-1-(4- metoxifenil)metanamina
[00377] A uma solução de (S)-2-(terc-butildimetilsililóxi)propanal (2,07 g, 11,0 mmol) em diclorometano (60 mL) foram adicionados (4-metoxifenil)metanamina (1,51 g, 11,0 mmol) e MgSO4 (3,97 g, 33,0 mmol). Após agitar durante a noite, a mistura foi filtrada através da ce-lita e lavada com diclorometano. O solvente foi removido sob pressão reduzida em que 3,38 g (100%) de (S,E)-N-(2-(terc- butildimetilsililóxi)propilideno)-1-(4-metoxifenil)metanamina foram obtidos como um óleo amarelo pálido que foi usado na etapa seguinte sem purificação: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,56 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,24-4,34 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,02 (s, 3H).
Etapa 4. (S)-6-((S)-1-Hidroxietil)-1-(4-metoxibenzil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona
[00378] A uma solução de (S,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)propilideno)-1-(4-metoxifenil)metanamina (3,38 g, 11 mmol) em diclorometano (90 mL) foram adicionados TMSOTf (2,2 mL, 12,1 mmol) e terc-butildimetil(4-metilpenta-1,3-dien-2-ilóxi)silano (9,35g, 44 mmol) a 0 oC. Após agitar durante 2 dias a 0 oC, a mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa (100 mL), segui-da por extração com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF (60 mL) e em seguida 41,8 mL de TBAF (1 M em THF, 41,8 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada durante 12 h, saciada com água (100 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 2), e os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4. Após o solvente ser concentrado em vácuo, o produto foi purificado por cromatografia de coluna (Et2O/Heptano) para fornecer 1,3 g (41%) de (S)-6-((S)-1-hidroxietil)-1-(4-metoxibenzil)- 2,2-dimetilpiperidin-4-ona e 1,0 g (31%) de (R)-6-((S)-1-hidroxietil)-1-(4-metoxibenzil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona.
[00379] (S)-6-((S)-1 -hidroxietil)-1 -(4-metoxibenzil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona: LCMS (m/z, MH+): 292,4; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,36 (qd, J=8,5, 5,9 Hz, 1H), 2,93 (dt, J=8,2, 4,8 Hz, 1H), 2,40 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,81 (d, J=6,1 Hz, 3H).
[00380] (R)-6-((S)-1 -hidroxietil)-1 -(4-metoxibenzil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona: LCMS (m/z, MH+): 292,4; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,30 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J=16,7 Hz, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (d, J=16,7 Hz, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 2H), 2,23 (ddd, J=14,7, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,15 (dd, J=13,6, 2,5 Hz, 1H), 1,70 (br., s, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Etapa 5. (S)-6-((S)-1-Hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona
[00381] A uma solução de (S)-6-((S)-1-hidroxietil)-1-(4-metoxibenzil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona (0,28 g, 0,96 mmol) em MeOH (40 mL) foram adicionados ácido acético (0,055 mL, 0,96 mmol) e hidróxido de paládio (0,13 g, 0,96 mmol). Após desgaseificar, a mistura foi agitada durante a noite sob hidrogênio. A mistura foi filtrada através da celita, lavada com MeOH (20 mL), e concentrada em vácuo para fornecer 0,11 g (67%) de (S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 6. (S)-6-((S)-1-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona
[00382] A uma solução de (S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona (0,11g, 0,64 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados imidazol (0,13 g, 1,93 mmol) e TBSCl (0,14 g, 0,96 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer 65 mg (35%) de (S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ona: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,99 (dq, J=6,3, 2,8 Hz, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 3 H), 2,13 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Etapa 7. (6S)-6-((S)-1-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ol
[00383] A uma solução de (S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)- 2,2-dimetilpiperidin-4-ona (42 mg, 0,15 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH4 (5,6 mg, 0,15 mmol) a 0 oC. Após a mistura ser agitada durante 1 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (EtOAc/Heptano) forneceu 32 mg (76%) de (6S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ol (uma mistura de 5:1 de diastereômeros): 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,17-4,27 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 2,92-3,02 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,83 (s, 9 H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
MÉTODO GERAL 1- Procedimento representativo para acoplamento cruzado Suzuki (aquecimento convencional)
[00384] O éster borônico (2 equivalentes), Na2CO3 (3 equivalentes), e Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) foram adicionados a um frasconete contendo o cloropiridazina (1 equivalente). DME (0,2 M) e H2O (0,8 M) foram adicionados e a mistura de reação foi evacuada, e carregada com N2 (2X). A reação foi aquecida a 90°C durante 18 h, resfriada para RT, em seguida filtrada através de celita (funil pré-empacotado) com uma lavagem de MeOH. O filtrado foi acidificado para pH 3 usando HCl a 1 M, em seguida adsorvida sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes (5-7 volumes de coluna) com MeOH, em seguida eluída com NH3 a 2 N em MeOH. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o produto desejado.
MÉTODO GERAL 1-2 Procedimento representativo para acoplamento Suzuki
[00385] SiliaCat® DPP-Pd (0,05 equivalentes) foi adicionado a um frasconete de micro-ondas contendo uma mistura de intermediário de cloropiridazina, tais como 1-1, (1 equivalente), ácido borônico (1,6 equivalentes), e Na2CO3 (3 equivalentes) em EtOH úmido (0,2 M). A mistura de reação foi selada, em seguida aquecida por meio de irradiação de micro-ondas a 130°C durante 35 min. A mistura de reação foi filtrada através de um pequeno tampão de celita com uma lavagem de MeOH/DCM, em seguida concentrada até a secura em vácuo. O resíduo marrom resultante foi dividido entre 5% de MeOH/DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após separação, a camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH/DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas até a secura em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH, em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes com MeOH, em seguida eluída com NH3 a 3 N /MeOH. Evaporação do solvente forneceu o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em MeOH/DCM em seguida 3 g de siliabond® DMT (limpador de paládio) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. A mistura foi filtrada em seguida concentrada até a secura em vácuo fornecendo o produto desejado.
MÉTODO GERAL 1-3 Procedimento representativo para acoplamento Suzuki
[00386] Intermediário de cloropiridazina, tais como 1-1, (1 equivalent), reagente de ácido borônico (2 equivalentes), e Na2CO3 (3 equivalentes) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) foi em seguida adicionado à mistura de reação seguido por adição de DME (0,2 M) e H2O (0,8 M). A mistura de reação foi selada, em seguida evacuada e carregada com N2 (2X), e aquecida por meio de irradiação de micro-ondas a 125 °C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com DCM. O filtrado resultante foi lavado com solução de Na2CO3 aquosa a 1 M. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash fornecendo o produto como um sólido não totalmente branco.
MÉTODO GERAL 1-4 Procedimento representativo para acoplamento Suzuki
[00387] Éster borônico (0,36 mmol), intermediário de piridazina (0,36 mmol), Na2CO3 (1,08 mmol), DME (0,58 mL), e H2O (0,14 mL) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas de 5 mL. O frasconete foi desgaseificado durante 5 min com N2, em seguida aduto de PdCl2(dppf)CH2Cl2 (29,4 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida por meio de irradiação de micro-ondas a 120°C durante 45 min. A mistura bruta foi diluída com EtOAc e filtrada através de celita, em seguida concentrada em vácuo. Cromatografia flash, eluindo com 0-100% de EtOAc/heptano, forneceu o produto.
MÉTODO GERAL 2-1 Procedimento representativo para formação de éster de boronato.
[00388] Bis(pinacolato) dibóro (12,3 mmol), KOAc (37,0 mmol), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,617 mmol) foram adicionados a um frasco de base redonda de 250 mL contendo um brometo de arila (6,17 mmol). DMSO (31 mL) foi em seguida adicionado, e condensado de refluxo ligado. A mistura de reação foi evacuada em seguida carregada com N2 (2X), em seguida aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para RT, em seguida filtrada através de celita (funil filtrante pré-empacotado) usando EtOAc, e concentrada em vácuo para um óleo bruto. Cromatografia flash, eluindo com 5-30% de EtOAc/heptano, forneceu o produto.
MÉTODO GERAL 3-1 Procedimento representativo para desproteção de metóxi (tiofe-nol)
[00389] Tiofenol (1 equivalente) e carbonato de potássio (1 equivalente) foram adicionados ao substrato de metóxi em NMP (0,2 M) e a reação foi agitada a 190°C durante 15 min em um reator de microondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi purificada por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (2 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Após evaporação, o material foi purificado por meio de HPLC de fase reversa.
MÉTODO GERAL 3-2 Procedimento representativo para desproteção de metóxi (BBr3)
[00390] O substrato de metóxi (1 equivalente) foi dissolvido em CH2CI2 (0,03 M) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução a 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (3 equivalentes) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação bruta foi agitada em RT durante a noite em seguida diluída com CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi diluída em EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2X), água, salmoura e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC, cromatografia de coluna ou recristalização.
MÉTODO GERAL 3-3 Procedimento representativo para desproteção de metóxi (LiI, co-lidina)
[00391] A uma solução do substrato de metóxi (1 equivalente) em 2,4,6 colidina (0,03 M, secada sobre MgSO4, e filtrada), foi adicionado LiI anidroso (9 equivalentes). A reação foi agitada a 170°C durante 4 hrs, em seguida resfriada e diluída com pequenas quantidades de MeOH, EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC.
MÉTODO GERAL 4-1 Procedimento representativo para hidrogenolise de grupo benzila.
[00392] Em um frasco de base redonda de 25 mL, Pd/C (1,6 mg, 0,016 mmol) ou Pd(OH)2 (2,2 mg, 0,016 mmol) foi adicionado ao substrato protegido por benzila (75 mg, 0,155 mmol) em EtOH (1,5 mL). Solução de HCl a 1 M (0,25 mL, 0,25 mmol) foi adicionada e o vaso de reação foi evacuado. H2 foi borbulhado através da solução durante 5 min, em seguida a reação foi agitada sob H2 em RT. Após 18 h, a mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi dissolvido em MeOH, e purificado por HPLC preparativa (10-30% de ACN/H2O com 0,1% de TFA). O resíduo foi dissolvido em MeOH/DCM, acidificado para aproximadamente pH 3 usando HCl a 1 M em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavadas diversas vezes (3-4 volumes de coluna) com MeOH em seguida eluída com NH3 a 2 N /MeOH. Evaporação do solvente forneceu o produto desejado.
MÉTODO GERAL 4-2 Procedimento representativo para hidrogenização
[00393] A um frasco de base redonda de 25 mL contendo 10% de Pd/C (0,026 mmol), foi adicionado o substrato (0,52 mmol) em MeOH (2,5 mL). H2 foi borbulhado através da solução durante 5 min, em seguida reação foi agitada sob H2 3,86 kg/cm2 (55 psi) em RT. Após 18 h, a mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com MeOH. O solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em MeOH em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes (5-7 volumes de coluna) com MeOH em seguida eluída com NH3 a 2 N em MeOH para fornecer o produto desejado.
MÉTODO GERAL 5-1 Procedimento representativo para alquilação de fenol
[00394] Cs2CO3 (1,489 mmol) foi adicionado a uma solução do fenol (1,489 mmol) em acetona (15 mL) em RT. A mistura de reação foi agitada durante 5 min em seguida o brometo (682 mg, 2,98 mmol) foi adicionado todo de uma vez, seguido por adição de NaI (446 mg, 2,98 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, filtrada com acetona, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre Et2O (60 mL) e água (20 mL). Após separação, a camada orgânica foi lavada com solução de sulfito de sódio aquosa saturada (20 mL), Na2CO3 a 2 M, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. Cromatografia flash forneceu o produto desejado.
MÉTODO GERAL 6-1 Procedimento representativo para reação de SnAr
[00395] Intermediário 2-2 (50 mg, 0,174 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,314 mmol), DIPEA (0,06 mL, 0,349 mmol), e n-butanol (0,1 mL) foram combinados em um frasconete de reação de 4 mL e aquecidos para 120°C durante a noite. A reação foi resfriada para RT e EtOAc foi adicionado. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOAc, dissolvido em DCM e lavado com H2O. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado. Purificação por coluna flash ou HPLC forneceu o composto desejado.
Exemplo 1-1: Síntese de 6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0027
[00396] A um frasconete de micro-ondas de 2 mL foram adicionados 6-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina Intermediário 1-2 (100 mg, 0,37 mmol), ácido naftalen-2-ilborônico (96 mg, 0,56 mmol), Na2CO3 (118 mg, 1,17 mmol), água (0,25 mL), DME (1 mL), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (30 mg, 0,037 mmol). Um vaso de reação foi selado e aquecido em um micro-ondas a 120 oC durante 45 min. A mistura bruta foi diluída com EtOAc, em seguida a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica para fornecer 6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (86 mg). LCMS Rt = 1,39 min (condição B); MS (M+1) = 361,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,30 (s,1H), 8,12 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), 6,69 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,82 (br. m, 1H), 4,31-4,51 (m, 2H), 2,07 (dd, J=12,9, 3,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,22 (s, 6H).
[00397] Os seguintes compostos foram preparados usando proce- dimentos similares aos do Exemplo 1-1:
Figure img0028
Figure img0029
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Exempo 1-22: Síntese de N-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0033
[00398] Uma mistura de 6-bromoftalazina (0,11 g, 0,50 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,16 g, 0,58 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,14 g, 0,55 mmol), acetato de potássio (0,15 g, 1,5 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(N) com diclorometano (0,04 g, 0,05 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 h. Carbonato de potássio (0,20 g, 1,5 mmol) e água (0,4 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 48 h a 90°C. Após resfriar, a reação foi purificada por extração de fase sólida (Sili-aBond Carbonato®, MeOH como eluente). Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o material fornecido foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa usando 5 a 95% de acetonitrila em água modificada com 3% de n-PrOH. LCMS: Rt = 0,43 min [M+H] (LCMS método Q); 377,245; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74-9,62 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,74 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,19 (tt, J= 12,0, 3,5 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,56 (dd, J= 12,0, 3,5 Hz, 2H), 1,45 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).
[00399] Os seguintes compostos são preparados usando procedimentos similares aos do Exemplo 1-1 utilizando tecnologia de síntese de fase de solução paralela de taxa de transferência elevada.
Figure img0034
[00400] Os seguintes compostos finais foram preparados usando procedimentos similares aos do Exemplo 1-1, seguidos por desproteção de metóxi como delineado em MÉTODOS GERAIS 3-1 e 3-2 quando apropriado.
Figure img0035
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Figure img0040
Exemplo 4-1: Síntese de 5-flúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil· piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol
Figure img0041
Etapa 1: 6-(2-(Benzilóxi)-4-flúorfenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00401] Intermediário 1-1 e ácido (2-(benzilóxi)-4-flúorfenil)borônico foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 11 para acoplamento Suzuki. Um sólido castanho (94% de produção) foi obtido após purificação por SCX. Nenhuma outra cromatografia foi necessária. MS (M+1) = 449,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79-7,67 (m, 2 H) 7,43-7,27 (m, 5 H) 7,10 (dd, J=11,37, 2,27 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 6,88 (td, J=8,46, 2,27 Hz, 1 H) 5,20 (s, 2 H) 5,10-4,98 (m, 1 H) 2,90 (s, 3 H) 1,51 (dd, J=12,13, 3,54 Hz, 2 H) 1,41 (t, J=12,13 Hz, 2 H) 1,24 (s, 6 H) 1,11 (s, 1 H) 1,08 (s, 6 H)
Etapa 2: 5-Flúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol
[00402] Seguindo o MÉTODO GERAL 4-1, Pd/C (10% peso, 47,0 mg, 0,044 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(2-(benzilóxi)-4-flúorfenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (198 mg, 0,441 mmol) em MeOH (2 mL)/EtOAc (2 mL) em RT. A mistura de reação foi evacuada e carregada com H2 (2X), em seguida agitada sob atmosfera de H2 durante 4 h e filtrada através de celita usando MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo fornecendo um óleo amarelo, que foi novamente dissolvido em DCM e concentrado em vácuo fornecendo o composto título como um sólido amarelo (129 mg, 82% de produção). LCMS Rt = 0,49 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 359,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,10 (br. s, 1H), 8,11 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 7,32 (d, J=10,11 Hz, 1H), 6,67-6,77 (m, 2H), 4,83-4,98 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,54 (dd, J=12,13, 3,54 Hz, 2H), 1,43 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Exemplo 5-1: Síntese de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila
Figure img0042
Etapa 1: 3-Metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila
[00403] A um frasco contendo 6-(4-cloro-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (1,1 g, 2,88 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,29 mmol), dppf (0,32 g, 0,58 mmol), pó de zinco (75 mg, 1,15 mmol), e cianeto de zinco (1,0 g, 8,63 mmol) foi adicionado DMA (8,99 mL). A reação foi agitada a 150°C durante 18 h. A mistura de reação bruta foi resfriada para RT, em seguida diluída com EtOAc e filtrada através de celita. O filtrado foi lavado com NaOH a 1 M (4X), água (6X), e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para fornecer 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila (1,1 g). LCMS Rt = 1,02 min (condição B); MS (M+1) = 380,4. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,09 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,12-5,28 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,71 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Etapa 2: 3-Hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila
[00404] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-3 para desproteção de metóxi usando LiI e colidina, 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila foi preparado. LCMS Rt = 0,52 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 366,2. RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (d, J=9,85 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,28-7,46 (m, 3 H), 4,99 (br. s, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,371,60 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,08 (s, 6H).
Exemplo 6-1: Síntese de 1 -alil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0043
Etapa 1: 6-(6-(Alilóxi)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina:
[00405] A uma solução de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (208 mg, 0,53 mmol) em DMF (5,3 mL) foi adicionado NaH a 60% peso (47 mg, 1,17 mmol) seguido por iodeto de alila (54 μL, 0,59 mmol). A reação foi agitada em RT durante 10 min. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5X) e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer 6-(6-(alilóxi)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (85 mg). LCMS Rt = 1,46 min (condição B); MS (M+1) = 431,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,09-6,23 (m, 1H), 5,51 (dd, J=17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,36 (dd, J=10,5, 1,4 Hz, 1H), 5,16-5,31 (m, 1H), 4,664,74 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,76 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).
Etapa 2: 1-alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
[00406] Um frasco contendo 6-(6-(alilóxi)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (40 mg, 0,09 mmol) foi colocado em um banho de óleo preaquecido a 220°C durante 10 min. Após 10 min, o frasco foi deixado resfriar para RT. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC (XBridge C8, H2O (0,1% de NH4OH aq. como modificador/CH3CN) para fornecer 1-alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (25 mg). LCMS Rt = 1,20 min (condição B); MS (M+1) = 431,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=9,0, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,71-7,86 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,03-6,21 (m, 1H), 5,18-5,39 (m, 1H), 5,15 (dd, J=6,9, 1,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,76 (dd, J=12,4, 3,3 Hz, 2H), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 7-1: Síntese de 6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amin
Figure img0044
Etapa 1: 3-(Benzo[b]tiofen-2-il)-6-cloropiridazina
[00407] A 3,6-dicloropiridazina (4,18 g, 28,1 mmol) e Na2CO3 (8,93 g, 84 mmol) em DME (100 mL) e água (25 mL) foram adicionados ácido benzo[b]tiofen-2-ilborônico (5 g, 28,1 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,69 g, 0,84 mmol). A reação foi evacuada sob vácuo e purgada com N2 3X. A reação foi aquecida a 85 oC durante 18 h e resfriada para RT. O produto bruto foi filtrado através de celita e foi enxaguado com EtOAc seguido por CH2Cl2. O filtrado bruto foi concentrado sob vácuo e diluído em CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada, e a emulsão restante foi acidificada com HCl a 1 M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel. O produto foi parcialmente concentrado para fornecer um precipitado que foi filtrado para fornecer 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-6-cloropiridazina (2,36 g) como um sólido amarelo claro. O filtrado foi recristalizado de CH3CN para fornecer 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-6-cloropiridazina (0,46 g). LCMS Rt = 1,57 minutos (condição B); (M+1) = 247,1.
Etapa 2: 6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
[00408] A uma suspensão de 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-6-cloropiridazina (100 mg, 0,41 mmol) em n-butanol (2 mL) em um fras-conete de micro-ondas de 2 mL foram adicionados 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (276 mg, 1,62 mmol) e DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol). Um vaso de reação foi selado e aquecido por meio de radiação de micro-ondas durante 180 min a 180 oC. A mistura de reação bruta foi diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5X), salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer 25 mg de 6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina. LCMS Rt = 0,54 min (LCMS método Q); (M+1) = 381,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,73-7,82 (m, 1 H), 7,647,73 (m, 1 H), 7,54 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,21-7,34 (m, 2 H), 6,56 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,55 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 4,14-4,32 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,93 (dd, J=12,4, 3,8 Hz, 2 H), 1,30 (aparente t, J=12,1 Hz, 2 H), 1,07 (s, 6 H), 1,10 (s, 6 H).
Exemplo 8-1: Síntese de N-alil-3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida
Figure img0045
Etapa 1: Ácido 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzoico
[00409] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1-1, 100 mg, 0,35 mmol), ácido 4-borono-3-metoxibenzoico (76 mg, 0,39 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (29 mg, 0,035 mmol), Na2CO3 (112 mg, 1,06 mmol), DMF (2 mL) e água (0,5 mL). O frasconete de micro-ondas foi selado e aquecido em um micro-ondas a 120 oC durante 45 min. A mistura de reação bruta foi resfriada e diluída em água e éter. A camada aquosa foi extraída com éter. A emulsão resultante foi diluída em água e NaOH a 1 M. A camada aquosa foi acidificada com HCl a 1 M lentamente e extraída novamente com éter. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o precipitado resultante foi suspenso em 10 mL de MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado e usado sem outra purificação. LCMS Rt = 0,63 min (condição B); MS (M+1) = 399,0
[00410] Etapa 2: Síntese de N-alil-3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida
[00411] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6 tetra-metilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzoico bruto (0,354 mmol) em DMF (4 mL) e CH2Cl2 (4 mL) foram adicionados TEA (0,40 mL, 2,83 mmol), alil amina (0,053 mL, 0,71 mmol), e HATU (202 mg, 0,53 mmol). A reação bruta foi deixada agitar em RT durante a noite. A mistura bruta foi saciada com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada com água (6X), salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer N-alil-3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida (8,2 mg). LCMS Rt = 1,08 min (condição B); MS (M+1) = 438,1
[00412] Etapa 3: Seguindo o MÉTODO GERAL 3-2 para desproteção de metóxi usando tribrometo de bóro, N-alil-3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida foi preparado. RMN: 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,14 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,21 Hz, 1,89 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 5,95 (ddt, J=17,18 Hz, 10,36 Hz, 5,43 Hz, 5,43 Hz, 1H), 5,25 (dq, J=17,18 Hz, 1,60 Hz, 1H), 5,15 (dq, J=10,33 Hz, 1,44 Hz, 1H), 5,11 (br. s, 1H), 4,00 (dt, J=5,49 Hz, 1,55 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).
Exemplo 9-1: Síntese de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1 -il)fenol
Figure img0046
Etapa 1: 6-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00413] 1 -(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol de Etapa 3 de Intermediário 2-1, foi acoplado com Intermediário 1-1 sob métodos de acoplamento Suzuki padrão como descrito em método geral 1-2 para fornecer 6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina.
Etapa 2: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 5- (1H-pirazol-1-il)fenol
[00414] Como descrito em método geral 3-1, tiofenol (0,127 mL, 1,24 mmol) foi adicionado a um frasconete de micro-ondas contendo 6- (2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (520 mg, 1,24 mmol) e K2CO3 (171 mg, 1,24 mmol) em NMP (5 mL). O frasconete de micro-ondas foi evacuado e carregado com N2 (2X). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 190°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita (funil filtrante pré-empacotado) lavando com MeOH. O filtrado foi acidificado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX (10 g) condicionada por metanol. A coluna foi lavada diversas vezes com metanol em seguida eluída com amônia a 2 N em solução de metanol. O produto foi coletado e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa sob condições básicas para fornecer 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol (198 mg, MS: 407,25 [M+H+], LC/MS Rt = 0,53 min (LCMS método Q); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,86 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,71 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 6,91 (d, J=9,60 Hz, 1H) 6,31-6,41 (m, 1H), 4,76-4,95 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 3H), 1,62 (dd, J= 12,13, 3,54 Hz, 2H), 1,34 (br. s, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).
Exemplo 10-1: Síntese de 5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol
Figure img0047
Etapa 1: 3-Metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida
[00415] A uma solução bruta de ácido 3-metóxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzoico (620 mg, 1,56 mmol) em DMF (10 mL) e CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados propargil amina (129 mg, 2,33 mmol), DIPEA (0,82 mL, 4,67 mmol) e HATU (887 mg, 2,33 mmol). A reação foi agitada em RT durante a noite, em seguida diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi concentrada e parcialmente dissolvida em MeOH. O precipitado branco resultante foi filtrado, e o filtrado de MeOH foi concentrado. O filtrado foi dissolvido em MeOH e o precipitado resultante filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC (coluna C18 sunfire, 20% de CH3CN/H2O a 100% de CH3CN, 0,1% de NH4OH aq. como modificador) para fornecer 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (190 mg). LCMS Rt = 0,86 min (condição B); MS (M+1) = 436,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,82 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 5,15-5,27 (m, 1H), 4,18 (d, J=2,3 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,63 (t, J=2,5 Hz, 1 H), 1,67 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 2 H), 1,54 (t, J=12,5 Hz, 2 H), 1,33 (s, 6 H), 1,20 (s, 6 H).
Etapa 2: 6-(2-Metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00416] A uma solução de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (190 mg, 0,44 mmol) em dioxano (8 mL) foi adicionado NaH a 60% peso (52 mg, 1,31 mmol). A reação foi refluxada durante 5 h, em seguida resfriada para RT e diluída em EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer 6-(2-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (106 mg). LCMS Rt = 0,97 min (condição B); MS (M+1) = 436,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,20-5,39 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,74 (dd, J=12,4, 3,3 Hz, 2H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,31 (s, 6H).
Etapa 3. 5-(5-Metil-oxazol-2-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin- 4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol
[00417] A uma solução de 6-(2-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (106 mg, 0,24 mmol) em 2,4,6 colidina (8 mL, secados sobre MgSO4, e filtrados), foi adicionado LiI anidroso (292 mg, 2,18 mmol). A reação foi agitada a 170°C durante 4 h, em seguida resfriada e diluída com pequenas quantidades de MeOH e EtOAc (150 mL) e H2O (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol (49 mg). LCMS Rt = 0,55 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 422,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,12 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=6,1, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,03-5,14 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,43 (d, J=1,2 Hz, 3H), 1,68 (dd, J=12,6, 3,5 Hz, 2H), 1,56 (t, J=12,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
Exemplo 11-1: Síntese de 5-(4-hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0048
Etapa 1. (1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il)metanol
[00418] Uma mistura de 4-(hidroximetil)pirazol (500 mg, 5,10 mmol), salicilaldóxima (140 mg, 1,019 mmol), carbonato de césio (4,98 g, 15,29 mmol), óxido cuproso (58,2 mg, 0,306 mmol), iodobromoanisol (1,59 g, 5,10 mmol) e N,N-dimetil-formamida (10 mL) foi combinada em um frasconete de micro-ondas equipado com uma entrada de N2 e barra agitadora magnética. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para RT, em seguida filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10% a 60% de EtOAc em heptanos) para fornecer (1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (800 mg, MS: 285,3 [M+H+].)
Etapa 2. (1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-il) metanol
[00419] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados (1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (400 mg, 1,41 mmol), bis(pinacolato)dibóro (538 mg, 2,12 mmol), acetato de potássio (415 mg, 4,24 mmol), PdCl2(dppf) (103 mg, 0,14 mmol), e dppf (78 mg, 0,14 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (6 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada sob uma atmosfera de N2 a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um funil filtrante descartável e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (10% a 60% de EtOAc em heptano) forneceu (1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (300 mg, MS: 331,2 [M+H+].).
Etapa 3. (1-(3-Metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol
[00420] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados (1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (87 mg, 0,26 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina intermediário 1-1 (74,5 mg, 0,26 mmol), fosfato de potássio (168 mg, 0,79 mmol), Pd2(dba)3 (12,06 mg, 0,01 mmol), e SPhos (10,82 mg, 0,03 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (5 mL)/H2O (1 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 min e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no microondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer (1-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (100 mg, MS: 451,4 [M+H+].).
Etapa 4 5-(4-(Hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00421] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido como um pó amarelo pálido (30 mg). MS: 437,2 [M+H+], LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,20-7,27 (m, 2H), 6,93 (d, J=10,11 Hz, 1H), 4,86 (t, J=12,13 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,91-2,98 (m, 3H), 1,62 (dd, J=12,38, 3,28 Hz, 2H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,11 (s, 6H).
Exemplo 12-1: Síntese de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0049
Etapa 1. 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol
[00422] Uma mistura de 2-(2-piridil)benzimidazol (287 mg, 1,469 mmol), carbonato de césio (5,98 g, 18,36 mmol), iodeto de cobre (I) (280 mg, 1,469 mmol) e DMF (5 mL) foi combinada em um frasconete de micro-ondas equipado com uma entrada de N2 e barra agitadora magnética. A suspensão foi aquecida a 60°C durante 1 h, seguida por adição de imidazol (500 mg, 7,34 mmol) e 1-bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (2,3 g, 7,34 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com EtOAc, e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10% a 40% de EtOAc em hep-tanos) para fornecer 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol (1,25 g, MS: 255,2 [M+H+]).
Etapa 2. Ácido (4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)borônico
[00423] A uma solução agitada de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol em THF (5 mL) foi adicionado n-butil lítio a 2,5 M em hexanos (0,348 mL, 0,869 mmol) gota a gota a -78°C durante 15 min. Após a a dição ser concluída, a solução de reação foi agitada a -78°C durante 15 min, e borato de trimetila (0,353 mL, 3,16 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para RT, e continuada a agitar durante a noite. A reação foi saciada com solução aquosa de HCl a 1 M para pH 2, diluída com água e extraída com DCM (3x). O produto manteve-se na solução aquosa que foi concentrada em vácuo para fornecer ácido (4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)borônico bruto (120 mg, MS: 219,2 [M+H+]).
Etapa 3. 6-(4-(1H-Imidazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00424] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados ácido (4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)borônico (120 mg, 0,55 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina in- termediário 1-1 (156 mg, 0,55 mmol), fosfato de potássio (351 mg, 1,65 mmol), Pd2(dba)3 (25,2 mg, 0,028 mmol), e SPhos (22,6 mg, 0,05 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (2 mL)/H2O (0,5 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante 40 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e ajustada para pH 3 por solução aquosa de HCl a 1 M, em seguida carregada sobre uma coluna SCX. A coluna foi lavada com metanol e eluída com NH3 a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina (90 mg, MS: 421,4 [M+H+]).
Etapa 4: 5-(1H-Imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00425] Seguindo MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino-)piridazin-3-il)fenol foi fornecido como um pó amarelo pálido (8 mg, MS: 407,2 [M+H+], LCMS Rt = 0,40 min (LCMS método Q); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,82 (br. s, 1H), 7,70 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,23 (br. s, 1H), 7,12 (br. s, 1H), 7,02 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,92 (d, J=10,11 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,62 (dd, J=12,63, 3,54 Hz, 2H), 1,36 (br. s, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,11 (s, 6H).
Exemplo 13-1: Síntese de 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0050
Etapa 1:1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-amina
[00426] Uma mistura de di-cloridrato de pirazol-4-amina (0,75 g, 4,79 mmol), salicilaldóxima (0,131 g, 0,96 mmol), carbonato de césio (4,69 g, 14,38 mmol), óxido cuproso (0,06 g, 0,29 mmol), 1-bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (1,5 g, 4,79 mmol) e N, N-dimetil-formamida (5 mL) foi combinada em um frasconete de micro-ondas equipado com uma entrada de N2 e barra agitadora magnética. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C durante a noite. A solução obtida foi deixada resfriar para RT, em seguida filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10% a 60% de EtOAc em hep-tanos) para fornecer 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-amina (250 mg, MS: 270,2 [M+H+].)
Etapa 2: 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-amina
[00427] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-4-amina (250 mg, 0,93 mmol), bis(pinacolato)dibóro (355 mg, 1,39 mmol), acetato de potássio (543 mg, 5,59 mmol), PdCl2(dppf) (68,20 mg, 0,09 mmol), e dppf (51,70 mg, 0,09 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada sob proteção de N2 a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um funil filtrante descartável, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia de coluna (10% a 60% de EtOAc em heptano) para fornecer 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-amina (160 mg, MS: 316,2 [M+H+].).
Etapa 3: 6-(4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00428] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 1-(3- metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-amina (92 mg, 0,29 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina intermediário 1-1 (75 mg, 0,27 mmol), fosfato de potássio (169 mg, 0,78 mmol), Pd2(dba)3 (12,14 mg, 0,01 mmol), e SPhos (10,89 mg, 0,03 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (1 mL)/H2O (0,2 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C em um reator de micro-ondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida o material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M, em seguida carregado sobre uma coluna SCX. A coluna foi lavada com metanol em seguida eluída com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto concentradas para fornecer 6-(4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, MS: 436,4 [M+H+].).
Etapa 4: 5-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00429] Como descrito em método geral 3-1, tiofenol (0,02 mL, 0,23 mmol) foi adicionado a um frasconete de micro-ondas contendo 6-(4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (31,7 mg, 0,23 mmol) e NMP (2 mL). O frasconete de micro-ondas foi evacuado e carregado com N2 (2X). A mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 190°C durante 20 min, em seguida filtrada através de celita (funil filtrante pré-empacotado) com metanol. O filtrado foi acidificado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por metanol. A coluna foi lavada diversas vezes com metanol em seguida elu-ída com amônia a 2 N em solução de metanol. O eluente foi coletado, concentrado em vácuo, em seguida purificado por HPLC preparativa sob condições básicas para fornecer 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (50 mg, MS: 422,26 [M+H+]; LCMS Rt = 0,43 min (LCMS método Q); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,68 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,60 Hz, 1H), 4,77-4,93 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,61 (dd, J=12,38, 3,28 Hz, 2H), 1,33 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).
Exemplo 14-1: Síntese de 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0051
Etapa 1: 3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
[00430] A um frasconete de micro-ondas de 25 mL foram adicionados 4-bromo-3-metoxifenol (1,0 g, 4,93 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1,88 g, 7,39 mmol), acetato de potássio (2,41 g, 24,63 mmol), PdCl2(dppf) (0,36 g, 0,49 mmol), dppf (0,27 g, 0,49 mmol), e 1,4-dioxano (10 mL). A solução de reação foi purgada com nitrogênio (3X) e agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com EtOAC. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um líquido marrom que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10%-50% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (700 mg, MS: 251,4 [M+H+].).
Etapa 2: 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00431] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 3- metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (500 mg, 2,0 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina Intermediário 1-1 (565 mg, 2,0 mmol), fosfato de potássio (1,27 g, 6,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), e SPhos (82 mg, 0,2 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (5 mL)/H2O (1 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 min e a mistura de reação foi aquecida a 100°C em um reator de micro-ondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o material bruto foi ajustado para pH 3 usando HCl aquoso a 1 M, em seguida carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações de produto foram coletadas e secadas para fornecer 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol que foi usado sem outra purificação.
Etapa 3: Triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
[00432] A uma solução de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (120 mg, 0,32 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado trietilamina (0,113 mL, 0,810 mmol) em RT. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, seguida por adição de N-feniltriflúormetanossulfonimida (116 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto que foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O produto bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações de produto foram coletados e secados para fornecer triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (140 mg, MS: 503,4 [M+H+].).
Etapa 4: 6-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00433] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (60 mg, 0,12 mmol), ácido 1H-pirazol-4-borônico (25,5 mg, 0,13 mmol), fosfato de potássio (76 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 5,9 umol), e SPhos (5 mg, 0,012 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (1mL)/H2O (0,2 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o produto bruto foi ajustado para pH 3 usando HCl aquoso a 1 M, em seguida carregado sobre uma coluna SCX. O produto bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações de produto foram coletadas e secadas para fornecer 6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (MS: 421,4 [M+H+].).
[00434] Etapa 5: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00435] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol foi fornecido como um pó amarelo pálido (8 mg, MS: 407,2 [M+H+]; LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,83 (s, 2H), 7,75 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,08 Hz, 1H), 6,93 (d, J=10,11 Hz, 1H), 4,85 (t, J=12,38 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2H), 1,36 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,13 (s, 6H).
Exemplo 15-1: Síntese de 5-(3-amino-pirazol-1-il)-2-{6-[metil- (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol
Figure img0052
Etapa 1:1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-3-nitro-1H-pirazol
[00436] Uma mistura de 1-bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (3,99 g, 12,75 mmol), 3-nitro-1H-pirazol (1,730 g, 15,30 mmol), Salicilaldóxima (0,350 g, 2,55 mmol), Cu2O (0,146 g, 1,020 mmol) e Cs2CO3 (6,23 g, 19,13 mmol) em DMF (13 mL) foi desgaseificada com N2 e aquecida a 95°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada através de celita e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em 5% de MeOH/DCM, e o precipitado filtrado, enxaguado com 5% de MeOH/DCM, e secado para fornecer 2,3 g de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-nitro-1H-pirazol como um sólido branco. O filtrado da preparação acima foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EtO-Ac/Heptano=10:90 a 50:50) para fornecer mais 760 mg de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-nitro-1H-pirazol como um sólido amarelo claro.
Etapa 2:1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina
[00437] A uma mistura de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-nitro-1H-pirazol (2,3 g, 7,72 mmol) em DCM (24 mL) e ácido acético (6,18 mL, 108 mmol) foi adicionado pó de zinco (2,52 g, 38,6 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a RT durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, enxaguada com EtOAc e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica (EtOAc/heptano=10:90 a 50:50) para fornecer uma espuma branca que foi dissolvida em 6 mL de tolueno, concentrada e secada para fornecer 1,9 g de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina como um pó branco.
Etapa 3. 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-amina
[00438] Uma mistura de reação desgaseificada de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina (1 g, 3,73 mmol), bis(pinacolato) dibó-ro (1,989 g, 7,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,273 g, 0,373 mmol), dppf (0,207 g, 0,373 mmol) e acetato de potássio (2,56 g, 26,1 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a 88°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano=10:90 a 50:50, em seguida 50:50 a 60:40) para fornecer 930 mg de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-amina como um sólido branco.
Etapa 4. 6-(4-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00439] Uma mistura de reação desgaseificada de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-amina (474 mg, 1,505 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina intermediário 1-1 (370 mg, 1,308 mmol) tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (76 mg, 0,065 mmol) e NaHCO3 a 1 M (330 mg, 3,92 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) e água (2,3 mL) foi aquecida a 100°C durante 14 h. Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada através de celita, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi suspenso em MeOH, acidificado para pH 2-3 usando HCl aquoso a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX de 10 g. A coluna foi lavada com MeOH, em seguida eluída com NH3 a 2 N em MeOH. As frações coletadas foram concentradas para fornecer um óleo marrom claro, que foi tratado com éter e concentrado para fornecer 570 mg de 6-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido marrom claro.
Etapa 5. 5-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00440] Uma mistura desgaseificada de 6-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (135 mg, 0,310 mmol), K2CO3 (42,8 mg, 0,310 mmol) e tiofenol (0,032 mL, 0,310 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecida a 190°C sob radiação de micro-ondas durante 20 min. Após adição de mais 0,05 mmol de tiofenol e K2CO3, a mistura foi aquecida a 190°C sob radiação de micro-ondas durante mais 10 min. A mistura foi acidificada para pH 2-3 com solução aquosa de HCl a 1 M, em seguida carregada sobre uma coluna SCX de 5 g. A coluna foi lavada com MeOH e eluída com NH3 a 2 N em MeOH. As frações coletadas foram concentradas e dissolvidas em uma mistura de MeOH e DMSO, em seguida purificadas por HPLC preparativa para fornecer 95 mg de 5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol como um sólido amarelo escuro. LCMS Rt = 0,47 min (LCMS método Q), MS (M+1) = 422,3, HRMS: 422,2672 [M+H+].
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,08 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,98 (d, J=3,03 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,31 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 5,91 (d, J=2,53 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).
[00441] Os seguintes compostos finais foram preparados usando procedimentos similares aos dos Exemplos 9-1 a 15-1, e métodos gerais como delineado na seção de MÉTODOS GERAIS.
Figure img0053
Figure img0054
Exemplo 17-1: Síntese de 2-(6-(piperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
Figure img0055
Etapa 1. 4-((6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)óxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00442] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,82 mL, 0,82 mmol) foi adicionado a 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,17 g, 0,82 mmol) em THF (3 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min a 0°C. Intermediário de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina 2-1 (0,13 g, 0,45 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em RT. Após evaporação sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica (70 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-((6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 89%) como um sólido incolor.
Etapa 2: 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-(piperidin-4- ilóxi)piridazina
[00443] Ácido triflúoracético (1 mL) foi adicionado a 4-((6-(2-metóxi- 4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,40 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 1 h em RT. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa de NaOH (1 M) e a fase aquosa foi extraída com clorofór-mio/propan-2-ol (3:1). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-(2-metóxi-4-(1 H-pirazol-1-il)fenil)-6-(piperidin-4- ilóxi)piridazina (0,14 g, 100%) como um sólido incolor.
Etapa 3: 2-(6-(Piperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
[00444] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de me-tóxi com tiofenol, 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-(piperidin-4-ilóxi)piridazina (70 mg, 0,20 mmol) foi tratado com tiofenol (27 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) em NMP (1,3 mL) durante 15 min a 190°C. Purificação por HPLC (0,1% de ácido triflúoracético como modificador) forneceu 2-(6-(piperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1 H- pirazol-1-il)fenol (12 mg, 18%) como um sólido amarelo. LCMS Rt = 0,50 min (LCMS método Q); [M+H]: 338,16; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (bs, 1H), 8,53 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,51-6,62 (m, 1H), 5,51 (tt, J=7,5, 3,5 Hz, 1H), 3,33 (br. s, 2H), 3,20 (br. s, 2H), 2,18-2,31 (m, 2H), 2,01 (ddt, J=13,5, 8,5, 4,0 Hz, 2H).
Exemplo 17-2: Síntese de 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1 -il)fenol
Figure img0056
Etapa 1: 3-(((2S,4R,6R)-2,6-Dimetilpiperidin-4-il)óxi)-6-(2-metóxi-4-(1 H-pirazol-1-il)fenil)piridazina
[00445] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,72 mL, 0,72 mmol) foi adicionado a 2,6-dimetilpiperidin-4-ol (0,09 g, 0,66 mmol) em THF ( 3 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min a 0°C. Intermediário de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina 2-1 (0,15 g, 0,51 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em RT. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio/propan-2-ol (3:1). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica (sílica-gel saturada com Et3N, 1 a 15% de MeOH em DCM) para fornecer 3-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina (59 mg, 31%) como um sólido incolor. Uma mistura racêmica de 3-(((2R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina e 3-(((2S,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina (91 mg, 47%) foi também isolada como um sólido incolor (intermediários por exemplo 17-3, 17-4 abaixo).
Etapa 2: 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-Dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
[00446] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção com tiofenol, 3-(((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-6-(2-metóxi-4-(1H- pirazol-1-il)fenil)piridazina (55 mg, 0,15 mmol) foi tratado com tiofenol (0,11 M em NMP, 1,5 mL, 0,17 mmol) e K2CO3 (18 mg, 0,13 mmol) em NMP (1,5 mL) durante 15 min a 190°C. Após purificação por HPLC (0,1% de ácido triflúoracético como modificador), as frações contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (2 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Evaporação sob pressão reduzida forneceu 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol (9 mg, 17%) como um sólido amarelo. LCMS Rt = 0,50 min (LCMS método Q); [M+H]: 366,191; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (bs, 1H), 8,53 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,12 (bs, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=2,5, 2,0 Hz, 1H), 5-38-5,60 (m, 1H), 3,47 (bs, 2H), 2,45 (bs, 2H), 1,59 (q, J=12,0 Hz, 2H), 1,32 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Exemplo 17-3 e 17-4: Síntese de 2-(6-((-2,6-Dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol, Enantiômero 1 e Enantiômero 2
Figure img0057
[00447] A mistura racêmica isolada de Etapa 1 de Exemplo 17-2 foi desprotegida seguindo o MÉTODO GERAL 3-1. O racemato (91 mg, 0,24 mmol) foi tratado com tiofenol (30 mg, 0,27 mmol) e K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) em NMP (1,6 mL) durante 15 min a 190°C. Após purificação por HPLC preparativa (0,1% de ácido triflúoracético como modificador), as frações desejadas foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (2 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Enantiômero 1 e Enantiômero 2 foram isolados por meio de HPLC preparativa de fase normal (coluna AD-H 4,6 x 250 mm, 40% de EtOH (dietilamina como modificador) em heptano). Dois sólidos (5 mg (6%) e 3 mg (3%)) foram fornecidos. LCMS Rt = 0,50 min (LCMS método Q); [M+H]: 366,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (bs, 1H), 8,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J=2,5, 1,5 Hz, 1H), 5,52 (td, J=10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,29-3,45 (m, 1H), 3,07 (dqd, J=9,5, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 2,09-2,22 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,67 (ddd, J=12,0, 10,0, 5,0 Hz, 1H), 1,20-1,28 (m, 1H), 1,18 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Exemplo 17-5: Síntese de 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridazin-3-il)fenol
Figure img0058
Etapa 1. 3-((6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)óxi)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00448] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,98 mL, 0,98 mmol) foi adicionado ao 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,98 mmol) em THF (3,3 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min a 50°C. Intermediário de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina 2-1 (0,12 g, 0,40 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em RT. Água (0,1 mL) foi adicionada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer (0,18 g, 100%) um sólido marrom.
Etapa 2: 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-(pirrolidin-3- ilóxi)piridazina
[00449] Ácido triflúoracético (1 mL) foi adicionado ao 3-((6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,40 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 2 dias em RT. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa de NaOH (1 M) e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio/propan-2-ol (3:1). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridazina (0,14 g, 100%) como um sólido marrom.
Etapa 3: 5-(1H-Pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridazin-3-il)fenol
[00450] Seguindo MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de fenol usando tiofenol, 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-(pirrolidin-3- ilóxi)piridazina (91 mg, 0,24 mmol) foi tratado com tiofenol (30 mg, 0,27 mmol) e K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) em NMP (1,6 mL) durante 15 min a 190°C. Após purificação por HPLC (0,1% de ácido triflúoracético como modificador), as frações contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (2 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Solvente foi concentrado sob pressão reduzida e um sólido marrom pálido (83 mg, 68%) foi fornecido. LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); [M+H]: 324,1457; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 13,62 (bs, 1H), 7,97 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,44-6,51 (m, 1H), 5,74 (ddt, J=7,0, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,02 (ddd, J=11,0, 8,5, 5,5 Hz, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H).
Exemplo 17-6 e 17-7: Síntese de 2-(6-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol, Enantiômero 1 e Enantiômero 2
Figure img0059
[00451] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado ao c/s-2-metilpiperidin-4-ol (0,10 g, 0,68 mmol) em THF (3 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min a 50°C. 2-(6-Cloropiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol Intermediário 2-2 (0,08 g, 0,28 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 dias em RT. Ácido triflúoracético (0,3 mL) foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi puri-ficado por meio de HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido triflúoracético como modificador). Enantiômero 1 e Enantiômero 2 foram isolados por meio de SFC preparativa. Dois sólidos (10 mg (10%) e (15 mg (16%)) foram fornecidos.
[00452] Exemplo 17-6, Enantiômero 1 LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); [M+H]: 352,1; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 5,31 (tt, J=11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J=13,0, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,84 (td, J=13,0, 2,5 Hz, 2H), 2,31 (dddq, J=17,0, 12,0, 4,5, 2,5z Hz, 2H), 1,63 (tdd, J=13,0, 11,0, 4,5 Hz, 1H), 1,32-1,38 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,5 Hz, 3H)
[00453] Exemplo 17-7, Enantiômero 2 LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); [M+H]: 352,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (bs, 1H), 8,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,51-6,59 (m, 1H), 5,24 (tt, J=11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J=12,0, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,622,71 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 2H), 1,47 (qd, J=12,0, 4,5 Hz, 1H), 1,131,21 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Exemplo 17-8 e 17-9: Síntese de (5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin- 3-ilmetóxi)piridazin-3-il)fenol, Enantiômero 1 e Enantiômero 2
Figure img0060
[00454] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) foi adicionado a pirrolidin-3-ilmetanol (0,06 g, 0,64 mmol) em THF (1,4 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min a 50°C. 2-(6-Cloropiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol Intermediário 2-2 (0,05 g, 0,18 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em RT. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (5 a 95% de acetonitrila em água, NH4OH a 5 mM como modificador). Enantiômero 1 e Enantiômero 2 foram isolados por meio de SFC preparativa. Dois sólidos (11 mg (17%), e 12 mg (20%) foram fornecidos.
[00455] Exemplo 17-8, Enantiômero 1 LCMS Rt = 0,48 min (LCMS método Q); [M+H]: 338,161; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,51-6,56 (m, 1H), 4,55-4,66 (m, 2H), 3,393,43 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,04 (dd, J=11,5, 7,0 Hz, 1H), 2,86 (hept, J=7,0 Hz, 1H), 2,20 (dtd, J=13,5, 8,1, 5,5 Hz, 1H), 1,84 (dq, J=13,5, 7,5 Hz, 1H).
[00456] Exemplo 17-9, Enantiômero 2 LCMS Rt = 0,47 min (LCMS método Q); [M+H]: 338,161; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,0 (bs, 1H), 8,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,52-6,59 (m, 1H), 4,42-4,60 (m, 2H), 3,36 (dd, J=11,5, 8,0 Hz, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (dd, J=11,5, 7,0 Hz, 1H), 2,84 (pentet, J=7,5 Hz, 1H), 2,14 (dtd, J=13,0, 7,5, 5,5 Hz, 1H), 1,81 (dq, J=13,0, 7,5 Hz, 1H).
[00457] Os seguintes compostos finais foram preparados usando procedimentos similares aos dos Exemplos 17-1 a 17-9, e métodos gerais como delineado na seção de MÉTODOS GERAiS quando apropriado.
Figure img0061
Exemplo 17-13: Síntese de sal de cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
Figure img0062
Etapa 1: 3-(4-Cloro-2-metoxifenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazina
[00458] Uma mistura de ácido 4-cloro-2-metoxifenilborônico (1,12 g, 6,00 mmol), Intermediário 1-3 (1,94 g, 7,20 mmol), SiliaCat® DPP-Pd (1,15 g, 0,30 mmol) e carbonato de potássio em etanol/água (10:1, 33 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo marrom resultante foi dividido entre DCM e uma solução aquosa a 8% de K2CO3. Após separação, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (30 uM amina, -(CH2)3NH2, sílica-gel funcionalizada, 30 a 100% de Et2O em heptano) para fornecer a mistura (1,76 g) do produto desejado (75%) e Intermediário 1-3 (25%). [M+H]: 376,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7,91 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 5,68 (tt, J=11,0, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99-2,11 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 8H), 1,10 (s, 6H).
Etapa 2: 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina
[00459] SiliaCat® DPP-Pd (0,37 g, 0,10 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas contendo a mistura de 3-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina (0,36 g, 0,96 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,47 g, 2,4 mmol), e K2CO3 (0,53 g, 3,8 mmol) em etanol/água (10:1, 6,6 mL). A mistura de reação foi selada, em seguida aquecida em um reator de micro-ondas a 160°C durante 1 h. Após resfriar, a reação foi purificada por extração de fase sólida (5 g de SiliaBond Carbonato®, MeOH como eluente). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel saturada com Et3N, 2 a 25% de MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (0,08 mg, 21%). [M+H]: 408,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13,01 (bs, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,94 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,57-5,74 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,00-2,14 (m, 2H), 1,17-1,31 (m, 8H), 1,11 (s, 6H).
Etapa 3: 5-(1H-Pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)fenol. Sal de cloridrato
[00460] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de fenol usando tiofenol, 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina (0,58 mg, 1,41 mmol) foi tratado com tiofenol (0,15 mg, 1,36 mmol) e K2CO3 (0,23 mg, 1,64 mmol) em NMP (9 mL) durante 15 min a 190°C. Após purificação (0,1% de ácido triflúoracético como modificador), frações desejadas foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (5 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido bege resultante foi dissolvido em CH3CN/H2O/MeOH (6/1/6 mL) e SiliaMetS® DMT (2,7 g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 18 h. A mistura foi em seguida filtrada através de um pequeno tampão de celita e o filtrado foi purificado por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (5 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido re-sultante foi suspenso em CH3CN/H2O (4/1 mL). HCl a 4 N em 1,4-dioxano (4 equivalentes) foi adicionado e o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer um sólido amarelo (59 mg, 9%). LCMS RT = 0,51 min (LCMS método Q); [M+H]: 394,2225; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,10 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 5,63-5,87 (m, 1H), 2,34 (dd, J=13,0, 4,0 Hz, 2H), 1,81 (dd, J=13,0, 10,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,50 (s, 6H).
Exemplo 18-1: Síntese de Sal de HCl de 2-(6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il-fenol
Figure img0063
Etapa 1 (N-arilação): 4-(6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00461] Seguindo o MÉTODO GERAL 6-1 para SNAr, Intermediário 2-1 (50 mg, 0,174 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,314 mmol), DIPEA (0,06 mL, 0,349 mmol), e n-butanol (0,1 mL) foram combinados em um frasconete de reação de 4 mL e aquecidos a 120°C durante a noite. A reação foi resfriada para RT e EtOAc foi adicionado. O sólido branco que formou-se foi filtrado e lavado com EtOAc, dissolvido em DCM e lavado com H2O. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado.
[00462] Etapa 2: 4-(6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (49,2 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (15,6 mg, 0,11 mmol), tiofenol (17,2 uL, 0,17 mmol), e NMP (0,23 mL) foram combinados em um frasconete de micro-ondas de 2 mL e aquecidos no micro-ondas a 190°C durante 0,5 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e acidificada com 5% de ácido cítrico aquoso. EtOAc foi adicionado e o precipitado de produto resultante foi isolado por filtração.
[00463] Etapa 3: O precipitado de Etapa 2 foi dissolvido em HCl a 4 M em 1,4-dioxano (2 mL) e agitado em RT durante 0,5 h em seguida concentrado para fornecer 2-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-1-il)fenol, (11,0 mg, 0,03 mmol, 30% de produção). LCMS Rt = 0,46 min, M+1 = 323,5 (LCMS método Q). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,32 (br. s, 2H), 8,60 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,43-7,56 (m, 2H), 6,54-6,63 (m, 1H), 3,86-4,02 (m, 4H), 3,41-3,78 (m, 2H), 2,60-2,83 (m, 2H).
[00464] Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares aos do Exemplo 18-1:
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Exemplo 19-1: Síntese de 5-pirazol-1-il-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il]-fenol
Figure img0071
Etapa 1: 4-(6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (151 mg, 0,35 mmol, 100% de produção) foi preparado de Intermediário 2-1 e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila usando MÉTODO GERAL 1-4 para acoplamento Suzuki. LCMS Rt = 1,58 min, M+1 = 434,8 (condição B). Etapa 2: 5-(1H-Pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol foi preparado seguindo o MÉTODO GERAL 3-2 para desproteção de BBr3.
[00465] 4-(6-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DCM (0,6 mL). A solução foi resfriada para -78°C e BBr3 a 1 M em DCM (0,6 mL) foi adicionado gota a gota. A suspensão resultante foi removida do banho de gelo e agitada em RT durante a noite. A reação foi saciada com água, diluída com MeOH em seguida adsorvida sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes (5-7 volumes de coluna) com MeOH em seguida eluída com NH3 a 2 N em MeOH para fornecer o produto desejado, 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)piridazin-3-il)fenol, (9,7 mg, 0,03 mmol, 25% de produção). LCMS Rt = 0,49 min, M+1 = 320,1 (LCMS método Q). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,64 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,43-7,61 (m, 2H), 6,89-7,03 (m, 1H), 6,526,66 (m, 1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H).
Exemplo 19-2: Síntese de 2-(6-piperidin-4-il-piridazin-3-il)-5- pirazol-1-il-fenol
Figure img0072
[00466] A um frasco de base redonda contendo 10% de Pd/C (27,7 mg, 0,026 mmol), foi adicionado 5-pirazol-1-il-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il]-fenol (Exemplo 19-1) (166 mg, 0,52 mmol) em MeOH (2,5 mL). H2 foi borbulhado através da solução durante 5 min, em seguida a reação foi agitada sob H2 a 3,86 kg/cm2 (55 psi) em RT. Após 18 h, a mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com MeOH. O solvente foi removido em vácuo e o óleo resultante foi dissolvido em MeOH em seguida adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes (5-7 volumes de coluna) com MeOH em seguida eluída com NH3 a 2 N em MeOH para fornecer o produto desejado, 2-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol (19,8 mg, 0,06 mmol, 11% de produção). LCMS Rt = 0,48 min, M+1 = 322,6 (LCMS método Q). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,63 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76-7,92 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 6,59 (dd, J=2,5, 1,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 2,84 (td, J=12,2, 2,4 Hz, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,77-1,92 (m, 2H).
[00467] Os seguintes compostos foram preparados usando proce- dimentos similares aos dos Exemplo 19-1 e 19-2:
Figure img0073
Figure img0074
Exemplo 20-1: Síntese de 3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
Figure img0075
[00468] Etapa 1: Seguindo procedimento representativo MÉTODO GERAL 1-1, acoplamento cruzado Suzuki, Intermediário 3-1 e Intermediário 1-3 foram reagidos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (163 mg, 0,337 mmol). LCMS Rt = 1,12 min, M+1 = 484,3 (condição B).
[00469] Etapa 2: 3-(6-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol (33 mg, 0,084 mmol, 54,1% de produção) foi preparado de 7-(benzilóxi)-6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise. LCMS Rt = 0,50 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 394,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (br. s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,47 (d, J=9,54 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H) 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,87-6,95 (m, 2H), 5,62-5,73 (m, 1H), 2,11 (d, J=9,29 Hz, 2H), 1,39 (br. s, 2H). 1,25 (br. s, 6H), 1,12 (br. s, 6H).
Exemplo 20-2: Síntese de 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
Figure img0076
[00470] Etapa 1: Seguindo procedimento representativo MÉTODO GERAL 1-1, acoplamento cruzado Suzuki, Intermediário 3-1 e Intermediário 1-1 foram reagidos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (1,25 g, 2,36 mmol, 89% de produção). LCMS Rt = 0,97 min, M+1 = 497,8 (condição C). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J=9,54 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,78 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 6,97-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, J=8,78, 2,26 Hz, 1H), 5,18 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,18 (s, 6H).
[00471] Etapa 2: 3-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol (43 mg, 0,097 mmol, 48,2% de produção) foi preparado de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise. LCMS Rt = 0,48 min, M+1 = 407,2 (LCMS método Q). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,20 (br. s, 3H), 7,71 (d, J=8,78 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85-6,94 (m, 2H), 5,27 (br. s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,71-1,91 (m, 4H), 1,54 (s, 6H), 1,39 (s, 6H).
Exemplo 20-3: Síntese de 3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
Figure img0077
[00472] Etapa 1: Seguindo procedimento representativo MÉTODO GERAL 1-1, acoplamento cruzado Suzuki, Intermediário 3-1 e Intermediário 1-2 foram reagidos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (49 mg, 0,096 mmol, 52% de produção). LCMS Rt = 1,16 min (condição C); MS (M+1) = 483,8.
[00473] Etapa 2: 3-(6-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol (3 mg, 0,007 mmol, 38% de produção) foi preparado de 7-(benzilóxi)-6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise. LCMS Rt = 0,47 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 393,1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,42 (d, J=9,29 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,64 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,15 (s, 1 H), 6,96-7,02 (m, 2H), 4,51 (t, J=11,92 Hz, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,35 (dd, J=13,55, 3,01 Hz, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Exemplo 20-4: Síntese de terc-butil éster de ácido [3-(7-hidróxi-6-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ilóxi)-propil]-carbâmico
Figure img0078
Etapa 1: (3-((7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila
[00474] Seguindo o MÉTODO GERAL 5-1 para alquilação de fenol usando 7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-ol (506,5 mg, 1,54 mmol) e 3-bromopropilcarbamato de terc-butila (409 mg, 1,72 mmol) e após cromatografia de coluna (eluindo com 3-80% de EtOAc/heptano) (3-((7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila foi obtido como um sólido não totalmente branco (706 mg, 94% de produção). MS (M-Boc) = 388,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,58 Hz, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,68 (br. s, 1H), 4,14 (t, J=6,06 Hz, 2H), 3,37 (q, J=6,40 Hz, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: (3-((7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila
[00475] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando (3-((7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (659 mg, 1,36 mmol) fornece (3-((7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila como um sólido não totalmente branco (662 mg, 87% de produção). MS (M-fBu) = 478,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,39 (t, J=7,33 Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,70 (br. s, 1H), 4,16 (t, J=6,06 Hz, 2H), 3,38 (q, J=6,57 Hz, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,41 (s, 12H).
Etapa 3: (3-((7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila
[00476] Intermediário 1-1 (242,5 mg, 0,86 mmol) e (3-((7-(benzilóxi)- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (662 mg, 1,18 mmol) foram reagidos seguindo o MÉTODO GERAL 1-1 para acoplamento Suzuki com as seguintes modificações: em vez de purificação por SCX, o material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 1-15% de NH3 a 7 N em MeOH/DCM) para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi triturado com Et2O em seguida concentrado em vácuo até a secura fornecendo (3-((7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo pálido (492 mg, 83% de produção). MS (M+1) = 654,8.
Etapa 4: (3-((7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila
[00477] Pd/C (10% peso, 80 mg, 0,075 mmol) foi adicionado a uma solução de EtOAc (5 mL)/MeOH (5 mL) de (3-((7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (492 mg, 0,752 mmol) em RT. A mistura de reação foi evacuada e carregada com H2 (2X) em seguida agitada em RT sob H2 (1 atm) durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita lavando com MeOH, lavagem em seguida concentrada em vácuo até a secura fornecendo um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em DCM em seguida adsorvido sobre uma coluna de amina ligada por sílica (coluna Si-NH2 de 10 g, marca Varian, Bond Elut NH2). A coluna foi em seguida lavada com MeOH (150 mL) em seguida o solvente foi concentrado em vácuo fornecendo um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em Et2O em seguida concentrado em vácuo fornecendo o composto título como um sólido bege (386 mg, 91% de produção). MS (M+1) = 564,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,29 (br. s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1H), 4,89-5,06 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,09 (t, J=6,32 Hz, 2H), 3,09-3,16 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,44 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).
Exemplo 20-5: Síntese de 7-(3-amino-propóxi)-3-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ol
Figure img0079
[00478] TFA (1,5 mL, 19,47 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo 20-4 (289,4 mg, 0,513 mmol) em DCM (6 mL) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 30 min, diluída com MeOH em seguida adsorvida sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH (10 g). A coluna foi lavada diversas vezes com MeOH em seguida elu-ída com NH3 a 3 N em MeOH. Evaporação do solvente forneceu o composto título como um sólido bege (178 mg, 75% de produção). LCMS Rt = 0,44 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 464,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 4,91-5,04 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,32 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,88 (d, J=7,07 Hz, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,14 (s, 6H).
Exemplo 20-6: Síntese de N-[3-(7-hidróxi-6-{6-[metil-(2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ilóxi)-propil]-acetamida
Figure img0080
[00479] N-Acetoxisuccinimida (98 mg, 0,624 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo 20-5 (50 mg, 0,108 mmol) e TEA (0,747 mL, 5,39 mmol) em DMSO (2 mL) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 30 min, em seguida concentrada em vácuo para remover o excesso de Et3N. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (eluindo com 5-80% de MeCN/H2O com 0,1% de modificador de TFA). As frações apropriadas contendo produto foram combinadas em seguida adsorvidas sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH (5 g, BSA Varian brand). A coluna foi lavada diversas vezes com MeOH em seguida eluída com NH3 a 3 N em MeOH. Evaporação do solvente forneceu um óleo amarelo. Et2O foi adicionado ao óleo, em seguida concentrado até a secura fornecendo o composto título como um sólido laranja amarelado (30 mg, 55% de produção). LCMS Rt = 0,52 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 506,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,27 (br. s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1H), 4,92-5,04 (m, 1H), 4,11 (t, J=6,32 Hz, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,14 (s, 6H).
Exemplo 20-7: Síntese de 7-(3-hidroxipropóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0081
Etapa 1: 3-(benzilóxi)-6-(3-(benzilóxi)propóxi)-2-bromonaftaleno
[00480] Seguindo o MÉTODO GERAL 5-1 para alquilação de fenol, CS2CO3 (485 mg, 1,489 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-(benzilóxi)-6-bromonaftalen-2-ol (490 mg, 1,489 mmol) em acetona (14,90 mL) em RT. A mistura de reação foi agitada durante 5 min em seguida ((3-bromopropóxi)metil)benzeno (682 mg, 2,98 mmol) foi adicionado, seguido por adição de NaI (446 mg, 2,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60°C e agitada durante a noite, em seguida filtrada, lavada com acetona e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre Et2O (60 mL) e água (20 mL). Após separação, a camada orgânica foi lavada com solução de sulfito de sódio aquosa saturada (20 mL), Na2CO3 a 2 M, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (10-60% de EtOAc/heptano) forneceu 3-(benzilóxi)-6-(3-(benzilóxi)propóxi)-2-bromonaftaleno (422 mg, 0,884 mmol, 60% de produção) como um sólido branco (eluindo a 30% de EtOAc). LCMS Rt = 1,81 min (condição C); LCMS (M+1) = 479,9.
Etapa 2: 2-(3-(Benzilóxi)-6-(3-(benzilóxi)propóxi)naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (355 mg, 0,677 mmol, 81% de produção) foi preparado do brometo usando o seguinte MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato. LCMS Rt = 1,89 min (condição C); MS (M+1) = 525,3.
Etapa 3: 6-(3-(benzilóxi)-6-(3-(benzilóxi)propóxi)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (59 mg, 0,091 mmol, 27% de produção) foi preparado por meio de reação Suzuki do éster borônico e intermediário 1-1 seguindo o MÉTODO GERAL 1-1. LCMS Rt = 1,50 min (condição C); MS (M+1) = 645,3.
Etapa 4: 7-(3-Hidróxi-propóxi)-3-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-ol (10 mg, 0,021 mmol, 23% de produção) foi preparado de 6-(3-(benzilóxi)-6-(3-(benzilóxi)propóxi)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise. LCMS Rt = 0,53 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 465,2. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) δ ppm 7,97-8,08 (m, 2H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,19 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,28 Hz, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 4,99 (br. s, 1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,30-3,38 (m, 1H) 2,97 (br. s, 3H), 2,12 (br. s, 1H) 2,01-2,10 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,39-1,50 (m, 2H), 1,34 (br. s, 6H), 1,17 (br. s, 6H).
Exemplo 20-8: Síntese de 7-(3-metoxipropóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0082
[00481] 7-(3-Metoxipropóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (15 mg, 0,031 mmol, 27% de produção) foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 21-7. LCMS Rt = 0,53 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 479,2. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) δ ppm 8,01-8,07 (m, 2H), 7,69 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d, J=9,85 Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,84 Hz, 1H), 5,42 (t, J=12,51 Hz, 1H), 4,15 (t, J=6,32 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,19 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,94-2,14 (m, 4H), 1,77 (dd, J=13,39, 3,28 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,51 (s, 6H).
Exemplo 20-9: Síntese de 7-(2-morfolinoetóxi)-3-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0083
[00482] 7-(2-MorfoNnoetóxi)-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 21-7. LCMS Rt = 0,43 min (LCMS método Q); MS (M+1) = 507,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,49 (d, J=9,79 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,03 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=9,03, 2,51 Hz, 1H), 5,805,91 (m, 1H), 4,29 (t, J=5,40 Hz, 2H), 3,73-3,79 (m, 4H), 2,91 (t, J=5,40 Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 4H), 2,51 (dd, J=13,80, 4,02 Hz, 2H), 1,85 (dd, J=13,43, 10,92 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Exemplo 21-1: Síntese de 3-(6-(piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0084
Etapa 1: 4-((6-cloropiridazin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00483] A um frasco contendo 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (487 mg, 2,47 mmol) foi adicionado 9-borabiciclo[3,3,1]nonano a 0,5 M em THF (5,4 mL, 2,72 mmol). A reação foi refluxada a 65°C durante 1 h, em seguida adicionada a uma suspensão desgaseificada de 3,6-dicloropiridazina (368 mg, 2,47 mmol), K2CO3 (1,0 g, 7,41 mmol), e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (101 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (5,2 mL) e água (0,88 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 60°C durante 3 h, em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A suspensão foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel, eluindo com 0100% de EtOAc/heptano, forneceu o produto, 4-((6-cloropiridazin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (376 mg, 1,21 mmol, 49% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,85 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,74-4,05 (m, 2H), 2,85 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,54-2,79 (m, 2H), 1,82-2,01 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97-1,18 (m, 2H).
Etapa 2: 4-((6-(3-metoxinaftalen-2-il)piridazin-3-il)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (63 mg, 0,145 mmol, 45% de produção) foi preparado de 4-((6-cloropiridazin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido (3-metoxinaftalen-2-il)borônico usando MÉTODOS GERAIS 1-4.
Etapa 3: 3-(6-(Piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (31 mg, 0,097 mmol, 67% de produção) foi preparado de 4-((6-(3-metoxinaftalen-2-il)piridazin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila usando MÉTODO GERAL 3-2. LCMS Rt = 0,53 min, M+1 = 320,2 (LCMS método Q); 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J=8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 4H), 2,41-2,48 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 1H), 1,48-1,65 (m, 2H), 1,10-1,27 (m, 2H).
Exemplo 21-2: Síntese de 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
Figure img0085
Etapa 1: triflúoracetato de 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenopiperidina
[00484] A um frasco de 100 mL contendo brometo de metiltrifenil-fosfônio (5,2 g, 14,5 mmol) em éter (8 mL) resfriado para 0°C foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,2 g, 19,3 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 0,5 h a 0°C seguida pela adição gota a gota de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (1,0 g, 6,44 mmol) em éter (5 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante a noite tempo no qual mais terc-butóxido de potássio (0,72 g, 6,44 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (1,7 g, 4,83 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em RT durante 4 h, em seguida resfriada para 0°C e saciada com água, acidificada com solução aquosa de HCl a 1 M e lavada com éter (3X). A mistura aquosa foi ajustada para pH 10 com NaOH a 2 M e extraída com éter (3X). O extrato orgânico foi acidificado com ácido trifluoracético, secado com sulfato de sódio e concentrado em vácuo para fornecer produto desejado como um óleo marrom sal de triflúoracetato de 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenopiperidina (1,7 g, 4,46 mmol, 70% de produção), 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,53 (br. s, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,20-2,30 (m, 4H), 1,33 (s, 12H).
Etapa 2: 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina
[00485] A um frasco contendo triflúoracetato de 2,2,6,6-tetrametil- 4-metilenopiperidina (250 mg, 0,936 mmol) foi adicionado 9-borabiciclo[3,3,1]nonano a 0,5 M em THF (3,7 mL, 1,87 mmol). A rea-ção foi refluxada a 65°C durante 1 h, em seguida 9-borabiciclo[3,3,1]nonano a 0,5 M em THF (0,75 mL, 0,375 mmol) foi adicionado e refluxo continuado durante 1 h. A mistura resultante foi adicionada à suspensão desgaseificada de Intermediário 2-1 (268 mg, 0,936 mmol), K2CO3 (388 mg, 2,81 mmol), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (38 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (2,7 mL) e água (0,45 mL) e aquecida a 90°C durante a noite, em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A suspensão foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo. O produto foi adsorvido sobre uma coluna SCX (5 g) condicionada por metanol. A coluna foi lavada diversas vezes com metanol em seguida eluída com amônia a 2 N em metanol. O produto foi coletado e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto. 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina. LCMS Rt = 0,92 min, M+1 = 406,3.
Etapa 3: 5-(1 H-Pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il)metil)piridazin-3-il)fenol (56,1 mg, 0,143 mmol, 18% de produção) foi preparado de 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina usando MÉTODO GERAL 31. LCMS Rt = 0,52 min, M+1 = 392,3 (LCMS método Q); 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,64 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,457,59 (m, 2H), 6,59 (dd, J=2,5, 1,8 Hz, 1H), 2,84 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,21-2,42 (m, 1H), 1,46 (d, J=11,8 Hz, 2H), 0,67-1,30 (m, 14H).
Exemplo 22-1: Síntese de 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
Figure img0086
Etapa 1: 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-hidroxibenzoato de metila
[00486] A uma mistura de 4-bromo-3,5-di-hidroxibenzoato de metila (18,8 g, 76 mmol) e carbonato de potássio (5,26g, 38,1 mmol) em DMF (190 mL) foi adicionado brometo de benzila (3,17 mL, 26,6 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, diluída com 200 mL de água e acidificada para pH 1 por lenta adição de ácido clorídrico concentrado. A solução foi extraída com 1:1 de acetato de etila/éter (6X) e os extratos combinados foram lavados com água (8X), bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para um sólido laranja. Os sólidos foram suspensos em DCM (200 mL) e agitados durante a noite. Os sólidos (primariamente 4-bromo-3,5-di-hidroxibenzoato não reagido) foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna (80 g de sílica-gel, 2:1 de DCM em eluição de heptano, seguidos por eluição de DCM) para fornecer 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-hidroxibenzoato de metila (4,66 g). MS (M+1) = 337,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,32-7,57 (m, 6H), 7,26 (d, J=1,52 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) bem como o 3,5-bis(benzilóxi)-4-bromobenzoato de metila (di-benzilado 1,8 g).
Etapa 2: 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoato de metila
[00487] A uma mistura de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-hidroxibenzoato de metila (3,69 g, 10,94 mmol) e carbonato de potássio (3,03 g, 21,98 mmol) em DMF (27 mL) foi adicionado iodeto de metila (0,753 mL, 12,04 mmol). A mistura foi agitada durante a noite tempo após o qual ela foi diluída com água e extraída com acetato de etila (4X). Os extratos combinados foram lavados com água (8X), salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para fornecer 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoato de metila como um sólido branco (3,72 g). MS (M+1) = 351,1; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,31-7,59 (m, 7H), 5,24 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoico
[00488] A uma solução de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoato de metila (3,72 g, 10,59 mmol) em 1:1 de MeOH/THF (50 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 M, 53,0 mL, 53,0 mmol). Após 10 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a solução acidificada para pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado resultando em formação de um precipitado branco espesso. A mistura foi extraída com acetato de etila (2X), e DCM (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para fornecer ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoico como um sólido branco (3,41 g). MS (M-1) = 335,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,21-7,49 (m, 7H), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 4: 3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-metóxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida
[00489] A uma suspensão de ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxibenzoico (2,0 g, 5,93 mmol) e 4 gotas de DMF em DCM (40 mL) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila (0,57 mL, 6,52 mmol). Após três horas, o solvente foi removido e o resíduo novamente dissolvido em DCM (10 mL). A esta solução foi lentamente adicionada uma mistura de propargilamina (0,46 mL, 7,12 mmol) e trietilamina (2,5 mL, 17,8 mmol) em DCM (2 mL). Após 30 minutos, a solução foi diluída com éter, lavada com água (2X), ácido clorídrico a 1 M (2X), água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para um sólido amarelo. O sólido foi triturado com dietil éter e secado sob vácuo para fornecer 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (1,88 g) como um sólido não totalmente branco. MS = 374,0 (M+1).
Etapa 5. 2-(3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-metoxifenil)-5-metiloxazol
[00490] A uma solução de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,455 g, 1,22 mmol) em dioxano (12 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% peso, 0,146 g, 3,65 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante seis horas. A mistura foi resfriada para RT, saciada por lenta adição de água e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash de coluna (12 g de sílica, 2% de acetato de etila em DCM) forneceu 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxifenil)-5-metiloxazol (198 mg) como um sólido não totalmente branco. MS = 374 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,55 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,33 Hz, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,27 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,44 (d, J=1,52 Hz, 3H).
Etapa 6: Ácido (2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2- il)fenil)borônico
[00491] A uma solução agitada de 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metoxifenil)-5-metiloxazol (197 mg, 0,526 mmol) em THF (1,3 mL) resfriada para -78°C foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 232 uL, 0,579 mmol). A solução foi agitada durante 15 minutos tempo após o qual borato de trimetila (235 uL, 2,11 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada lentamente aquecer para RT durante a noite. A reação foi saciada por adição de HCl a 0,1 M e foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash de coluna (12 g de sílica, 0-100% de acetato de etila em DCM sobre 30 volumes de coluna) forneceu ácido (2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico (63 mg) como uma espuma branca. MS = 340,1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,28-7,46 (m, 5H), 7,25 (d, J=1,01 Hz, 1H), 7,08 (br. s, 1H), 6,85 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,38 (d, J=1,52 Hz, 3H).
Etapa 7: 6-(2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00492] Uma mistura de ácido (2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico (63 mg, 0,186 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina intermediário 1-1 (35 mg, 0,124 mmol), carbonato de sódio (39,4 mg, 0,371 mmol) em 3:1 de DME/água (825 uL) foi desgaseificada com uma corrente seca de nitrogênio durante cinco minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (21 mg, 0,019 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida por meio de irradiação de micro-ondas a 150°C durante quinze minutos. A reação bruta foi filtrada, o filtrado foi acidificado com HCl a 2 M em MeOH, e em seguida concentrado até a secura. O resíduo foi novamente dissolvido em metanol e adsorvido sobre uma coluna SCX condicionada por MeOH. A coluna foi lavada diversas vezes (3-4 volumes de coluna) com MeOH em seguida eluída com amônia a 3,5 N em MeOH. Evaporação do eluente forneceu o produto como uma espuma marrom claro. Cromatografia flash de coluna (4 g de sílica-gel, 0-40% de amônia a 7 N em gradiente de MeOH em DCM sobre 30 volumes de coluna) forneceu 6-(2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido branco. MS = 542,4 (M+1). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,45 (d, J=1,01 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 5H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,47 (d, J=1,01 Hz, 3H), 1,71 5 (dd, J=12,1,3,7 Hz, 2H), 1,62 (t, J=12,1Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Etapa 8. 3-Metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
[00493] A uma solução de 6-(2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (36 mg, 0,066 mmol) em 1:1 de acetato de etila/MeOH (1,3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado paládio sobre carbono (10% de conteúdo de Pd, 7 mg, 6,6 umol). A atmosfera foi substituída por hidrogênio (balão) e a mistura agitada rapidamente em RT durante a noite. A solução foi diluída com DCM e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para um resíduo amarelo e acidificado com HCl em MeOH (produzido por lenta adição de cloreto de acetila (14 uL, 0,199 mmol) a 1 mL de MeOH). A solução foi concentrada sob vácuo, o resíduo novamente dissolvido em MeOH, e carregado sobre uma coluna SCX pré-condicionada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (20 mL) e eluída com amônia a 3,5 N em MeOH (20 mL). Evaporação do eluente forneceu o produto como um resíduo amarelo claro. Sonicação com dietil éter resultou em formação de um sólido amarelo claro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol (22 mg). LCMS Rt = 0,54 min (LCMS método Q); MS = 352,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,22 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 6,96 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,07-5,20 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,03 (s, J=12,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
Exemplo 23-1: Síntese de 2-(6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
Figure img0087
Etapa 1. 3-((6S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina
[00494] A uma solução de intermediário de 3-cloro-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil) piridazina 2-1 (32 mg, 0,11 mmol) e (6S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ol (Intermediário 4-1, 32 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,45 mL, 0,45 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada durante 1 h em RT. A mistura foi em seguida saciada com solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) e extraída com 10% de MeOH em diclorometano (20 mL). O extrato foi secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer 56 mg (94%) de 3-((6S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina: LCMS (m/z, MH+): 538,5; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-d) δ 8,05 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,54-6,47 (m, 1 H), 5,79-5,87 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,83-3,93 (m, 1 H), 3,073,17 (m, 1 H), 2,13-2,22 (m, 1 H), 2,05-2,12 (m, 1 H), 1,43-1,57 (m, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,10 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H).
Etapa 2. 2-(6-((6S)-6-( (S)-1-Hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4- ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
[00495] A uma solução de 3-((6S)-6-((S)-1-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)-6-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)piridazina (56 mg, 0,1 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em heptano, 0,13 mL, 0,13 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi saciada com água e em seguida basificada com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi extraída com 10% de MeOH em diclorometano (10 mL x 3). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. Purificação por HPLC forneceu 12 mg (28%) de 2-(6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-ilóxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol: LCMS Rt = 0,52 min (LCMS método Q); MS = 410,3 (M+1); 1H RMN (400 MHz,METANOL-d4) δ 8,23 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,22 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,476,43 (m, 1H), 5,59-5,66 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H).
PREPARAÇÃO 9
Intermediário 5-1: Síntese de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0088
[00496] 7-(Benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (1,25 g, 2,366 mmol, 89% de produção) foi preparado do 7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol (1,45 g, 3,85 mmol) e Intermediário 1-1 (0,75 g, 2,65 mmol) usando MÉTODO GERAL 1-1 para acoplamento Suzuki. M+1 = 497,8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J=9,54 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,78 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 6,97-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, J=8,78, 2,26 Hz, 1H), 5,18 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,18 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 10
Intermediário 5-2: Síntese de triflúormetanossulfonato de 7- (benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ila
Figure img0089
[00497] À mistura de reação de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (Intermediário 5-1, 3 g, 6,04 mmol) em DCM (30 mL) foram adicionados Et3N (2,10 mL, 15,10 mmol), e N-feniltriflúormetanossulfonimida (2,158 g, 6,04 mmol) em duas porções. A mistura foi agitada em RT durante 3 h e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado sobre duas colunas SCX de 10 g, lavado com MeOH, e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer Intermediário 5-2 como um sólido pálido (3,47 g, 91% de produção). MS (M+1) = 629,5.
PREPARAÇÃO 11
Intermediário 5-3: Síntese de triflúormetanossulfonato de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ila
Figure img0090
[00498] A uma mistura de Intermediário 5-2 (500 mg, 0,795 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado BBr3 (solução a 1 M em DCM, 2,4 mL, 2,4 mmol) lentamente a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos, em seguida aquecida para RT e agitada durante 1,5 horas. A reação foi saciada com MeOH e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH, eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer intermediário 5-3 como um sólido amarelo claro (382 mg, 89% de produção). MS (M+1) = 539,3.
PREPARAÇÃO 12
Intermediário 5-4: Síntese de 6-(3-(benzilóxi)-6-metoxinaftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0091
[00499] À mistura de reação de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (intermediário 5-1, 500 mg, 1,01 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH a 60% peso (48,3 mg, 1,21 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h, em seguida iodeto de metila (0,063 mL, 1,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT durante 1,5 horas, em seguida outra porção de iodeto de metila (0,063 mL, 1,01 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, em seguida lentamente saciada com água. O resíduo foi dividido entre água e DCM, e a camada aquosa foi também extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash de sílica-gel (0-20% de NH3 a 1,5 M em MeOH/DCM) para fornecer uma mistura de intermediário 5-4 e 6-(3-(benzilóxi)-6-metoxinaftalen-2-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina que foi usada sem outra purificação (412 mg, 80% de produção). MS (M+1) = 511,5.
PREPARAÇÃO 13
Intermediário 6-1: Síntese de triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenila
Figure img0092
Etapa 1: 6-(4-(Benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00500] Ácido (4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)borônico (1,2 g, 61% puro, 2,307 mmol) e intermediário 1-1 (246 mg, 0,871 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. Composto 6-(4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido bege (405 mg, 90% de produção) após purificação por cromatografia de coluna flash. MS (M+1) = 515,5.
Etapa 2: 4-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
[00501] De composto 6-(4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (405 mg, 0,787 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise do grupo benzila, composto 4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3(triflúormetóxi)fenol foi obtido (335 mg, 100% de produção) após purificação por coluna SCX. MS (M+1) = 425,3.
Etapa 3: triflúormetanossulfonato de 4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenila
[00502] A uma suspensão de 4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol (360 mg, 0,848 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados Et3N (0,296 mL, 2,120 mmol) e N-feniltriflúormetanossulfonimida (364 mg, 1,018 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 5 g, lavado com MeOH, eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna para fornecer triflúormetanossulfonato de 4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenila como um sólido bege (361 mg, 76%). MS (M+1) = 557,5
Etapa 4: triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenila
[00503] Uma mistura de triflúormetanossulfonato de 4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenila (360 mg, 0,647 mmol), diacetato de iodobenzeno (375 mg, 1,164 mmol) e Pd(OAc)2 (7,3 mg, 0,032 mmol) em AcOH (3,0 mL) e Ac2O (3,0 mL) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 aquosa e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O material bruto foi carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH e diluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas. Composto triflúormeta-nossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenila foi obtido como um sólido amarelo (110 mg, 28%) após cromatografia flash de coluna e purificação por HPLC. MS (M+1) = 573,2.
PREPARAÇÃO 14
Intermediário 6-2: Síntese de triflúormetanossulfonato de 3- hidróxi-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenila
Figure img0093
Etapa 1: 3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
[00504] A um vaso de pressão de 500 mL foram adicionados 4- bromo-3-metoxifenol (8,12 g, 40 mmol), bis(pinacolato) dibóro (22,4 g, 88,0 mmol), acetato de potássio (27,4 g, 280 mmol), dppf (2,22 g, 4,00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,93 g, 4,00 mmol). Dioxano (120 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 25 minutos. A mistura de reação foi em seguida selada e agitada a 85°C durante 20 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celita, e concentrada para um líquido marrom escuro. O líquido foi passado através de um tampão de sílica-gel (60 g) eluindo com hepta-no/acetato de etila para fornecer 3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como um sólido branco (4,0 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J=8,1,2,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Etapa 2: 3-Metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00505] A um frasconete de micro-ondas de 25 mL foram adicionados 3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,90 g, 10,8 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1-1, 2,55 g, 9,00 mmol), NaHCO3 (2,27 g, 27,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,520 g, 0,450 mmol). Dioxano (45 mL) e água (15 mL) foram adicionados, e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 110°C durante 16 h. Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada através de celita, lavando a almofada filtrante sequencialmente com acetato de etila, DCM, e MeOH. Concentração do filtrado forneceu um sólido marrom que foi purificado por cromatografia flash (80 g de sílica, 0-20% de amônia a 2 M em gradiente de MeOH, em DCM) para fornecer 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (1,6 g). MS (M+1) = 371,3.
Etapa 3: triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
[00506] N-Feniltriflúormetanossulfonimida (2,160 g, 6,05 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol e trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) resfriada para 0°C. A mistura foi deixada aquecer para RT e agitar durante 2 h. Mais porção de N-feniltriflúormetanossulfonimida (0,30 g, 0,86 mmol) foi adicionada e a mistura agitada em RT durante a noite. A solução foi diluída com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com DCM (2x). O extratos foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (40 g de sílica, 0-25% de gradiente de MeOH em DCM) para fornecer triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (1,8 g). MS (M+1) = 503,4. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ-ppm 7,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,44-5,59 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,98 (m, J=8,1 Hz, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,53 (s, 6H).
Etapa 4: triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-5-metóxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
[00507] Uma mistura de triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (2,6 g, 5,17 mmol), Pd(OAc)2 (58 mg, 0,259 mmol), e diacetato de iodobenze-no (2,33 g, 7,24 mmol) em 1:1 de ácido acético/anidrido acético (42 mL) foi aquecida a 50°C durante 8 h. A mistura foi resfriada para RT e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (10-100% de EtOH em DCM, seguidos por 7:1 de EtOH/amônia a 7 N em eluição de MeOH) forneceu uma mistura do composto título e o correspondente (3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(((triflúormetil)sulfonil)óxi)fenil acetato) de acetato. Após concentração, a mistura foi apreendida em metanol e aquecida a 70°C durante 4 h. O solvente foi evaporado para fornecer triflúor-metanossulfonato de 3-hidróxi-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila como um sólido de cor castanho (1,25 g). MS (M+1) = 519,4. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,08 (d, >10,1 Hz, 1H), 7,23 (d, >10,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,16 (t, >12,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 15
Intermediário 7-1: Síntese de 6-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-ona
Figure img0094
Etapa 1: 6-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden- 1-ona
[00508] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 5-bromo-6-metóxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,0 mg, 4,15 mmol) fornece 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,16 g) MS [M+H+] = 289,2.
Etapa 2: 6-Metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[00509] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-4 para acoplamento Suzuki usando 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (300 mg, 1,06 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1 -1, 611 mg, 2,12 mmol) fornece 6-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (433 mg) MS [M+H+] = 409,7.
PREPARAÇÃO 16
Intermediário 8-1: Síntese de 5-bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0095
Etapa 1: (2-Flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00510] Intermediário 1-1 (2,83 g, 10,0 mmol), ácido (2-flúor-6-metoxifenil)borônico, e K3PO4 (5,52 g, 26,0 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. Pré-catalisador XPhos de 2a geração (0,32 g, 0,40 mmol) foi em seguida adicionado à mistura seguido por adição de 1:1 de THF/água (50 mL). A mistura de reação foi selada e agitada em RT durante 4 h em seguida extraída com CH2Cl2 (2x). O material bruto foi purificado por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (3 eq, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um gel marrom (2,87 g, 77%). [M+H]: 373,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,43 (td, J= 8,5, 7,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 5,07 (bs, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,33-1,48 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Etapa 2: 6-(4-Bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00511] (2-Flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina (1,83 g, 4,91 mmol), [Ir(COD)(OMe)]2 (0,16 g, 0,24 mmol), dtbpy (0,13 g, 0,24 mmol), e bis(pinacolato)dibóro (1,87 g, 7,37 mmol) em dioxano (40 mL) foram aquecidos a 80°C durante a noite. Os voláteis foram removidos sob vácuo. EtOH (20 mL), H2O (20 mL) e CuBr2 (3,29g, 14,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para RT e os voláteis foram removidos sob vácuo. Uma solução aquosa a 7% de NH4OH foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). O produto foi em seguida purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (1-10% de gradiente de amônia a 7 N em MeOH, em CH2Cl2) para fornecer uma mistura inseparável do produto desejado (6-(4-bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina) e 4-bromo-6-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (1,26 g). [M+H]: 451,3.
Etapa 3: 5-Bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00512] 6-(4-Bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,81 g, 1,80 mmol) e cloridrato de piridina (1,65 g, 14,3 mmol) foram aquecidos para 190°C durante 45 min em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi diluída em MeOH/DMSO, e purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa (5 a 95% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido triflúoracético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando Sili-aBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, metanol como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo para fornecer 5-bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol como um sólido bege (0,19 g, 23%). [M+H]: 439,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,96 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 11,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07-5,35 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,73 (dd, J= 12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,62 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Preparação 17
Intermediário 9-1: Síntese de triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
Figure img0096
Etapa 1: (4-Bromo-3-metoxifenóxi)(terc-butil)dimetilsilano
[00513] A um frasco de base redonda de 5 L equipado com um agitador suspenso, termelemento e entrada de N2, foram adicionados 4-bromo-3-metoxifenol (254 g, 1251 mmol), DCM (2500 mL) e DIPEA (437 mL, 2502 mmol). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, seguido por adição de terc-butilclorodimetilsilano (198 g, 1314 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, e em seguida diluída com água. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer (4-bromo-3-metoxifenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (472 g, 1250 mmol, 100% de produção). MS (M+1) = 319,2.
Etapa 2: terc-Butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano
[00514] A um frasco de base redonda de 500 mL contendo (4-bromo-3-metoxifenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,9 g, 6 mmol) e dioxano (60 mL), foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,05 g, 12,00 mmol), acetato de potássio (2,35 g, 24,00 mmol), dppf (0,333 g, 0,600 mmol) e aduto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,49 g, 0,600 mmol). A reação foi evacuada e carregada com N2 duas vezes e em seguida agitada a 90°C durante a noite. A reação foi em seguida diluída com MeOH, filtrada através de celi-ta e lavada com EtOAc. Após concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando EtOAc/Heptano (015%) para fornecer sólido branco terc-butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano (1,6 g, 4,17 mmol, 70% de produção), MS (M+1) = 365,2.
Etapa 3: 3-Metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00515] Um reator encamisado de 20 L equipado com um condensador de refluxo, entrada de N2, termelemento e agitador suspenso foi carregado com 2,7 L de dioxano seguido por terc-butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano (290 g, 557 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1-1, 113 g, 398 mmol), e bicarbonato de sódio (100 g, 1194 mmol). 700 mL de água foram adicionados, seguidos por adição de Pd(PPh3)4 (27,6 g, 23,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 72°C durante a noite. Após resfriar para RT, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 5% de MeOH (contendo 1% de TEA) em DCM para fornecer o produto desejado, 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (83 g, 211 mmol, 53% de produção). MS = 371,4.
Etapa 4: triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
[00516] Uma mistura de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (1,6 g, 4,32 mmol) e Et3N (1,50 mL, 10,8 mmol) em DCM (40 mL) foi resfriada em um banho de água-gelo, e N-feniltriflúormetanossulfonimida (2,16 g, 6,05 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitar em RT durante 2 h, mais 0,2 eq de N-feniltriflúormetanossulfonimida foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi saciada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando MeOH/DCM (0-25%) para fornecer intermediário 9-1, triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (1,8 g, 3,58 mmol, 83% de produção), MS = 503,2.
Preparação 18
intermediário 9-2: Síntese de triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
Figure img0097
[00517] Um frasco de base redonda de 1 L equipado com uma barra agitadora magnética e entrada de N2, foi resfriado em um banho de água-gelo, e triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (37,00 g, 68,6 mmol) e DCM (360 mL) foram adicionados. Tribrometo de bóro (1 M em DCM, 120 mL) foi adicionado lentamente por meio de uma seringa. Após agitar em RT durante 4 h, a reação foi saciada com metanol, e agitada em RT durante 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada para fornecer um sólido vítreo pegajoso, que foi refluxado em HCl a 1 M em MeOH (360 mL) durante a noite. Após resfriar para RT, o material foi concentrado, e o resíduo foi agitado em HCl a 4 N em dioxano (18 mL) durante a noite. Filtração forneceu o sal de HCl do produto desejado, triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila intermediário 9-2 (36 g, 68,6 mmol, >100% de produção), MS (M+1) = 489,3. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,06 (d, J=11,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J=12,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,087,12 (m, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 3,03 (s, 3H), 2,03 (t, J=12,9 Hz, 2H), 1,80 (d, J=10,6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,48 (s, 6H).
Preparação 19
Intermediário 9-3: Síntese de 6-(2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina
Figure img0098
[00518] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (Intermediário 9-1, 4,0 g, 7,96 mmol), bis(pinacolato)dibóro (4,45 g, 17,51 mmol), acetato de potássio (4,69 g, 47,8), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,65 g, 0,79 mmol), dppf (0,44 g, 0,79 mmol), e 1,4-dioxano (10 mL). A solução de reação foi purgada com nitrogênio (3x) e agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um líquido marrom que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10%-60% de EtO-Ac/Heptano) para fornecer 6-(2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (1,6 g, MS: 481,5 [M+H+]).
MÉTODO GERAL 1-5 Procedimento representativo para acoplamento Suzuki
[00519] Intermediário de cloropiridazina, tais como Intermediário 11, (1 equivalente), reagente de ácido borônico (1,2-1,5 equivalentes), Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) e Na2CO3 ou NaHCO3 (2,5-3 equivalentes) foi adicionado a um frasconete de micro-ondas seguido por adição de 1,4-dioxano e H2O (4:1). A mistura de reação foi selada, em seguida evacuada e carregada com N2 (4x) e aquecida por meio de irradiação de micro-ondas a 120°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com EtOAc ou 10% de MeOH/DCM. O filtrado resultante foi concentrado e acidificado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M, em seguida carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH, e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas por meio de cromatografia flash de coluna para fornecer o produto desejado.
MÉTODO GERAL 1-6 Procedimento representativo para o acoplamento Suzuki
[00520] Substrato de halo-piridazina (1 equivalente), reagente de éster ou ácido borônico (2,5 equivalentes), e Na2CO3 (3 equivalentes) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) foi em seguida adicionado à mistura de reação seguido por adição de dioxano/água (6/1, 0,1 M). A mistura de reação foi selada e aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 130°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido triflúoracético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, metanol como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi suspenso ou dissolvido em CH3CN/H2O (3/1 mL). HCl aquoso a 1 M (3 equivalentes) foi adicionado e o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o composto desejado como o sal de cloridrato.
MÉTODO GERAL 7-1 Procedimento representativo para borilação/brominação
[00521] Uma mistura de um intermediário de fenilpiridazina 2,6-substituído, tais como 6-(2,6-dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (1 equivalente), bis(pinacolato)dibóro (1,5 equivalentes), 4,4’-di-terc-butil bipiridina (dtbpy) (0,2 equivalentes) e [Ir(COD)(OMe)]2 (0,2 equivalentes) em 1,4-dioxano foi evacuada em seguida carregada com N2 (4x), em seguida aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para RT e concentrada. Ao resíduo foram adicionados CuBr2 (3 equivalentes), MeOH e água (1:1). A mistura foi aquecida a 85°C durante a noite, em seguida resfriada para RT, diluída com EtOAc, filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna (MeOH/DCM) para fornecer o produto desejado.
Exemplo 24-1: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftonitrila
Figure img0099
[00522] Uma mistura desgaseificada de triflúormetanossulfonato de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ila (21 mg, 0,033 mmol), cianeto de zinco (5,00 mg, 0,043 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,8 mg, 1,6 μmol) em DMF (0,8 mL) foi aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com EtOAc e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 1 g, lavado com MeOH, e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (6,9 mg, 50% de produção). LCMS Rt = 0,55 min [Método Q], MS (M+1) = 416,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,61 (dd, J=13,1, 3,5 Hz, 2H), 1,49 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,14 (s, 6H).
Exemplo 24-2: Síntese de 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
Figure img0100
Etapa 1: 6-(3-(Benzilóxi)-6-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00523] A mistura de reação desgaseificada de intermediário 5-2 (125 mg, 0,199 mmol), potássio-1-triflúorboratometilpiperidina (44,8 mg, 0,219 mmol), acetato de paládio (2,2 mg, 9,9 μmol), X-Phos (9,5 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO3 (194 mg, 0,596 mmol) em THF (1 mL) e água (0,1 mL) foi aquecida a 80°C durante 25 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e acidificado para pH 3 por adição de HCl aquoso a 1 M. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o composto título (34 mg). MS (M+1) = 578,7.
Etapa 2: 3-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 7-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
[00524] Uma mistura purgada de H2 de 6-(3-(benzilóxi)-6-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (34 mg, 0,059 mmol) e 10% peso de Pd/C (0,3 mg, 3 μmol) em MeOH (3 mL) e EtOAc (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 em RT durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, enxaguada com MeOH e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (15 mg, 52,3% de produção). LCMS Rt = 0,45 min [Método Q], MS (M-1) = 486,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,157,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,98 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,37 (br. s., 4H), 1,34-1,60 (m, 10H), 1,29 (s, 6H), 1,13 (s, 6H).
Exemplo 24-3: Síntese de 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
Figure img0101
[00525] A mistura de reação desgaseificada de Intermediário 5-3 (50 mg, 0,093 mmol), potássio-1-triflúorboratometilpirrolidina (26,6 mg, 0,139 mmol), acetato de paládio (1,0 mg, 4,6 μmol), X-phos (4,4 mg, 9,3 μmol) e Cs2CO3 (91 mg, 0,28 mmol) em THF (1 mL) e água (0,1 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada, acidificada para pH 3 por adição de HCl aquoso a 1 M e carregada sobre uma coluna SCX, em seguida lavada com MeOH, e eluída com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e o material bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o produto desejado como um sólido branco (6 mg, 13% de produção). MS (M+1) = 473,32. 1H RMN (ME-TANOL-d4) δ 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,11 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 4H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Exemplo 24-4: Síntese de 1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
Figure img0102
Etapa 1: 7-(Benzilóxi)-1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
[00526] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (100 mg, 0,201 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (39,4 mg, 0,221 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em RT durante 1,5 h, em seguida carregada sobre uma coluna SCX de 2 g, lavada com MeOH, e eluída com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash de sílica-gel para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (33,6 mg, 29% de produção). MS (M+1) = 577,3.
Etapa 2: 3-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
[00527] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (29 mg, 0,050 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (solução a 1 M em DCM, 0,25 mL, 0,25 mmol) lentamente a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com MeOH e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 1 g, lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o produto desejado como um sólido marrom claro (14 mg, 57% de produção). LCMS Rt = 0,54 min [Método Q], MS (M+1) = 487,2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,18-8,29 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,16 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 24-5: Síntese de 1-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
Figure img0103
Etapa 1: 7-(Benzilóxi)-1-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
[00528] À mistura de reação de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (100 mg, 0,201 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado N-clorosuccinimida (32,3 mg, 0,242 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite em seguida carregada sobre uma coluna SCX, lavada com MeOH, e eluída com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas por meio de cromatografia de coluna flash de sílica-gel para fornecer o composto título como um sólido marrom claro produto (25 mg, 23% de produção). MS (M+1) = 531,6.
Etapa 2: 1-Cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
[00529] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (25 mg, 0,047 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (solução a 1 M em DCM, 0,25 mL, 0,25 mmol) lentamente a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos, em seguida aquecida para RT e agitada durante 1,5 h. A reação foi saciada com MeOH e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 1 g, lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o produto desejado como um sólido marrom claro (10 mg, 48,2% de produção). LCMS Rt = 0,54 min [Método Q], MS (M+1) = 441,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,17-8,27 (m, 2H), 7,66 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,13 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,28 (s, 6H).
Exemplo 24-6: Síntese de 7-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0104
[00530] Seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise do grupo benzila, 7-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol foi preparado de Intermediário 5-4 (70 mg, 0,14 mmol). Um sólido branco foi obtido após purificação por HPLC (30 mg, 52% de produção). LCMS Rt = 0,57 min [Método Q], MS (M+1) = 421,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,10 (t, J= 12,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 24-7: Síntese de 7-metóxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0105
Etapa 1: 6-(3-(Benzilóxi)-6-metoxinaftalen-2-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00531] A uma mistura de Intermediário 5-4 (400 mg, 0,783 mmol) em DMSO (1,5 mL) e água (3 mL) foram adicionados formaldeído a 37% peso (0,087 mL, 1,2 mmol) e ácido fórmico (0,060 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 20 min. A mistura foi aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 20 minutos mais duas vezes após adição de mais porções de formaldeído (0,087 mL, 1,28 mmol) e ácido fórmico (0,060 mL, 1,6 mmol) cada vez. A mistura de reação foi concentrada e carregada sobre uma coluna SCX de 5 g, lavada com MeOH, e eluída com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (0-20% de NH3 a 1,5 M em MeOH /DCM) para fornecer o produto desejado como sólido bege (340 mg, 83% de produção). MS (M+1) = 525,6.
Etapa 2: 7-Metóxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
[00532] De composto 6-(3-(benzilóxi)-6-metoxinaftalen-2-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (200 mg, 0,381 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise do grupo benzila, composto 7-metóxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol foi obtido como um sólido bege (150 mg, 91% de produção) após purificação por cromatografia de coluna flash (0-15% de NH3 a 1,5 M em MeOH /DCM). O produto foi convertido para o sal de HCl por adição de HCl aquoso a 4 M (0,2 mL, 2,3 equivalentes), seguido por liofilização. LCMS Rt = 0,53 min [Método Q], MS (M+1) = 435,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,52 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (t, J=13,1 Hz, 2H), 2,11 (dd, J=13,6, 3,0 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,62 (s, 6H).
Exemplo 24-8: Síntese de 7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0106
[00533] A mistura de reação desgaseificada de intermediário 5-3 (100 mg, 0,186 mmol), pinacol éster de ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (50,7 mg, 0,241 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10,73 mg, 9,28 μmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e solução de Na2CO3 aquosa a 1 M (0,46 mL, 0,464 mmol) foi reagida de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto título como um sólido marrom claro (65 mg, 73% de produção). LCMS Rt = 0,60 min [Método Q], MS (M+1) = 473,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,20-8,40 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,37 (br. s., 1H), 5,13 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J=2,5 Hz, 2H), 3,99 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
[00534] Exemplo 24-9: Síntese de 3-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol
Figure img0107
[00535] De composto 7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (200 mg, 0,381 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1, composto 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC (11 mg, 24% de produção). LCMS Rt = 0,59 min [Método Q], MS (M+1) = 475,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,25-8,32 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 5,12 (t, J=12,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=10,6, 3,0 Hz, 2H), 3,62 (td, J=11,2, 3,3 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,94 (dt, J=10,5, 5,6 Hz, 1H), 1,81-1,97 (m, 4H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 24-10: Síntese de 7-(diflúormetil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0108
Etapa 1: 6-(3-(Benzilóxi)-6-vinilnaftalen-2-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00536] Pinacol éster de ácido vinilborônico (100 mg, 0,651 mmol) e Intermediário 5-2 (315 mg, 0,501 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. Um sólido bege (250 mg, 98% de produção) foi obtido após purificação por SCX. O material bruto foi realizado sem outra purificação. MS (M+1) = 507,5.
Etapa 2: 7-(Benzilóxi)-6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-2-naftaldeído
[00537] A uma mistura de 6-(3-(benzilóxi)-6-vinilnaftalen-2-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (106 mg, 0,209 mmol) e tetróxido de ósmio (4% peso de solução aquosa, 0,080 mL, 0,013 mmol) em 5:1 de THF/água (60 mL) foi adicionado periodato de sódio (112 mg, 0,523 mmol) em RT. A mistura foi agitada em RT durante a noite e em seguida saciada com 20% de solução aquosa de Na2S2O3. A mistura bruta foi basificada com solução de NaHCO3 aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 2 g, lavado com MeOH, eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 75 mg de um sólido bege que foi compreendido de uma mistura de 1:1 do composto título e o correspondente dimetil acetal. Esta mistura foi dis-solvida em DCM (1,5 mL) e TFA (0,22 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada, basificada com NaHCO3 solução aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftaldeído como um sólido marrom claro. O material bruto foi realizado sem outra purificação. MS (M+1) = 509,4.
Etapa 3: 6-(3-(Benzilóxi)-6-(diflúormetil)naftalen-2-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00538] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftaldeído (75 mg, 0,147 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilami-nossulfur (DAST) (0,058 mL, 0,44 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos em seguida aquecida para RT e agitada durante 2 dias. A mistura de reação foi saciada com NaHCO3 aquoso a 0°C e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto título como sólido branco (20,6 mg, 26% de produção). MS (M+1) = 531,1.
Etapa 4: 7-(Diflúormetil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
[00539] De composto 6-(3-(benzilóxi)-6-(diflúormetil)naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise do grupo benzila, composto 7-(diflúormetil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol foi obtido após purificação por HPLC (6 mg, 50% de produção). LCMS Rt = 0,60 min [Método Q], MS (M+1) = 441,3. 1H RMN (METANOL-d4 δ 8,37 (s, 1H), 8,29 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34(d, J=9,6 Hz, 1H), 6,87 (t, J=58,0 Hz, 1H), 5,23 (t,J=12,1 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,28-1,37 (m, 6H).
Exemplo 24-11 e 24-12: Síntese de 7-((4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)óxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol e 7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
Figure img0109
Etapa 1: 3-((7-(Benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)-3-metilbutan-1-ol e 4-((7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)óxi)-2-metilbutan-2-ol
[00540] A um frasco de base redonda de 50 mL foram adicionados 7-(benzilóxi)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)naftalen-2-ol (Exemplo 20-2, Etapa 1, 640 mg, 1,289 mmol) e 3-metilbutano-1,3-diol (550 μL, 5,15 mmol) em THF (8,6 mL) para fornecer uma solução castanha. Trifenilfosfina (744 mg, 2,84 mmol) e DIAD (560 μl, 2,71 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar durante a noite, a reação foi concentrada até a secura, em seguida água e EtOAc foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi extraída com HCl a 0,2 N, em seguida NaHCO3 sat. foi adicionado para neutralizar a camada aquosa, que foi em seguida extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo. O material bruto (uma mistura de ~1:1 de regioisômeros) foi levada para a etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 7-((4-Hidróxi-2-metilbutan-2-il)óxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (43 mg, 0,097 mmol, 12% de produção, 2 etapas) e 7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol (29 mg, 0,058 mmol, 9% de produção, 2 etapas) foram preparados dose adutos de benzila seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise. Purificação e separação por HPLC preparativa (Waters Sunfire 30 mm ID x 50 mm, 0,1% de TFA, 25-50% de ACN/H2O) forneceu os produtos regioisoméricos.
[00541] 7-((4-Hidróxi-2-metilbutan-2-il)óxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol: LCMS Rt = 0,52 min [Método Q], M+1 = 493,4. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,03 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,04 (d, J=10,04 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=2,26, 8,78 Hz, 1H), 4,98 (br. s., 1H), 4,00 (t, J=5,90 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,04 (t, J=5,90 Hz, 2H), 1,73 (dd, J=3,39, 12,42 Hz, 2H), 1,40-1,47 (m, 8H), 1,38 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
[00542] 7-(3-Hidróxi-3-metilbutóxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol: LCMS Rt = 0,54 min [Método Q], M+1 = 493,4. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,95-8,03 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,78 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,93 (dd, J=2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,96 (br. s., 1H), 4,31 (t, J=6,27 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (t, J=6,15 Hz, 2H), 1,72 (dd, J=3,39, 12,42 Hz, 2H), 1,38 (m, 8H), 1,35 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
Exemplo 25-1: Síntese de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benzeno-1,3-diol
Figure img0110
Etapa 1: 6-(2,6-Dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00543] intermediário 1-1 (566 mg, 2,0 mmol) e ácido 2,6- dimetoxifenilborônico (437 mg, 2,4 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 6-(2,6-Dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido bege (375 mg, 49% de produção) após purificação por cromatografia de coluna flash. MS (M+1) = 385,4.
Etapa 2: 6-(4-Bromo-2,6-dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00544] 6-(4-Bromo-2,6-dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (240 mg, 0,624 mmol), bis(pinacolato)dibóro (238 mg, 0,936 mmol), 4,4’-di-terc-butil-bipiridina (dtbpy, 3,4 mg, 0,012 mmol) e [Ir(COD)(OMe)]2 (4,1 mg, 6,2 μmol) foram reagidos seguindo o MÉTODO GERAL 7-1 para borila-ção/brominação, e 6-(4-bromo-2,6-dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido amarelo (176 mg, 60% de produção) após cromatografia de coluna flash e purificação por HPLC. MS (M+1) = 465,4.
Etapa 3: 6-(2,6-Dimetóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00545] 6-(4-Bromo-2,6-dimetoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (63 mg, 0,136 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (52,8 mg, 0,272 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. O composto título foi obtido como um sólido amarelo após cromatografia de coluna (43 mg, 70% de produção). MS (M+1) = 451,5.
Etapa 4: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benzeno- 1,3-diol
[00546] De composto 6-(2,6-dimetóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (43 mg, 0,095mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol (22,1 mg, 0,2 mmol), composto 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)benzeno-1,3-diol foi fornecido como um sólido amarelo pálido (20 mg, 45% de produção) após purificação por HPLC. LCMS Rt = 0,41 min [Método Q], MS (M+1) = 423,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,60 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,20 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,01 (t, J=12,4 Hz, 1H), 2,90-3,01 (m, 3H), 1,64-1,73 (m, 2H), 1,521,61 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Exemplo 25-2: Síntese de 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0111
Etapa 1:1-(Benzilóxi)-2-bromo-3-metoxibenzeno
[00547] A uma mistura de 3-(benzilóxi)-2-bromofenol (2,55 g, 9,14 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados K2CO3 (1,894 g, 13,70 mmol) e MeI (0,63 mL, 10,05 mmol) em RT. A mistura de reação foi agitada durante a noite em seguida saciada com água e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (3x), salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer o composto título como um óleo incolor (2,66 g, 99% de produção). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 7,49 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,307,35 (m, 1H), 7,20 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,56-6,65 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Etapa 2: Ácido (2-(benzilóxi)-6-metoxifenil)borônico
[00548] A uma mistura de 1-(benzilóxi)-2-bromo-3-metoxibenzeno (2,66 g, 9,07 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado butillítio (2,5 M em THF, 4 mL, 9,98 mmol) a -78°C gota a gota durante 15 minutos. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida trimetilborato (4,0 mL, 36,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer para RT e agitada durante a noite. A mistura foi saciada com HCl aquoso a 1 M para pH 2 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,07 g, 46% de produção). MS (M+1) = 259,4.
Etapa 3: 6-(2-(Benzilóxi)-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00549] intermediário 1-1 (391 mg, 1,384 mmol) e ácido (2-(benzilóxi)-6-metoxifenil)borônico (500 mg, 1,94 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 6-(2-(Benzilóxi)-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido bege (358 mg, 56% de produção) após purificação por cromatografia de coluna flash. MS (M+1) = 461,5.
Etapa 4: 6-(2-(Benzilóxi)-4-bromo-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00550] De composto 6-(2-(benzilóxi)-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (300 mg, 0,651 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 7-1 para borilação/brominação, 6-(2-(benzilóxi)-4-bromo-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido após purificação por cromatografia de coluna flash (170 mg, 50% puro, 24% de produção). MS (M+1) = 541,4.
Etapa 5: 6-(2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00551] 6-(2-(Benzilóxi)-4-bromo-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (129 mg, 50% puro, 0,12 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (46,4 mg, 0,24 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 6-(2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido amarelo (14 mg, 22% de produção) após purificação por HPLC. MS (M+1) = 527,4.
Etapa 6: 3-Metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00552] De composto 6-(2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4- il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (14 mg, 0,027 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenóli-se do grupo benzila, composto 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol foi obtido após purificação por HPLC (4,2 mg, 35% de produção). LCMS Rt = 0,43 min [Método Q], MS (M+1) = 437,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,23 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,01 (br. s., 2H), 7,22 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 5,13 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,30 (s, 6H).
Exemplo 25-3: Síntese de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
Figure img0112
Etapa 1:4-(Benzilóxi)-1-bromo-2-(triflúormetóxi)benzeno
[00553] A uma mistura de 4-bromo-3-(triflúormetóxi)fenol (2,97 g, 11,6 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (5,65 g, 17,3 mmol) e cloreto de benzila (1,46 mL, 12,7 mmol) em RT. A mistura de reação foi agitada durante a noite em seguida saciada com água e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (3x), salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer o composto título como um óleo incolor (3,92 g, 98% de produção). 1H RMN (METANOL-d4) δ 7,51 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 4H), 7,347,40 (m, 1H), 6,97 (dd, J=2,5, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=9,1,3,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H).
Etapa 2: Ácido (4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)borônico
[00554] A uma mistura de 4-(benzilóxi)-1-bromo-2-(triflúormetóxi)benzeno (1,8 g, 5,19 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado butillítio (2,5 M em THF, 2,28 mL, 5,70 mmol) a -78°C gota a gota durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h, em seguida trimetilborato (1,73 mL, 15,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada de dietil éter três vezes e o resíduo foi secado em vácuo elevado para fornecer o composto título como um sólido gomoso (2,2 g, 61% puro, 83% de produção). O material bruto foi realizado sem outra purificação. MS (M-1) = 311,3
Etapa 3: 6-(4-(Benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00555] Ácido (4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)borônico (360 mg, 61% puro, 0,692 mmol) e intermediário 1-2 (93 mg, 0,346 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 6-(4-(Benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido como um sólido branco (121 mg, 70% de produção) após purificação por cromatografia de coluna flash. MS (M+1) = 501,3.
Etapa 4: 4-(6-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
[00556] De composto 6-(4-(benzilóxi)-2-(triflúormetóxi)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (120 mg, 0,24 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 4-1 para hidrogenólise do grupo benzila, 4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol foi obtido após purificação por coluna SCX (98 mg, 100% de produção). MS (M+1) = 411,3.
Etapa 5: triflúormetanossulfonato de 4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenila
[00557] A uma suspensão de 4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol (98 mg, 0,239 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados Et3N (0,083 mL, 0,597 mmol) e N-feniltriflúormetanossulfonimida (172 mg, 0,48 mmol). DMF (0,5 mL) foi adicionado para auxiliar na dissolução. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX de 2 g, lavado com MeOH, eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas, e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna para fornecer o composto título como um sólido bege (89 mg, 69%). MS (M+1) = 543,3.
Etapa 6: triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenila
[00558] Uma mistura de triflúormetanossulfonato de 4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenila (86 mg, 0,16 mmol), diacetato de iodobenzeno (71,5 mg, 0,222 mmol) e Pd(OAc)2 (3,6 mg, 0,016 mmol) em AcOH (0,6 mL) e Ac2O (0,6 mL) foi aquecida a 75°C durante 3 horas. A mistura foi em seguida aquecida a 80 oC durante a noite após adição de mais 40 mg de diacetato de iodobenzeno. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH e diluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações contendo produto foram concentradas. O resíduo foi tratado com NH3 a 7 M /MeOH e agitado a 40 oC durante 4 h. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna para fornecer o composto título como um sólido bege (32 mg, 36,1%). MS (M+1) = 559,4.
Etapa 7: 5-(1H-Pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
[00559] Triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenila (32 mg, 0,043 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16,68 mg, 0,086 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 5-(1H-Pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(triflúormetóxi)fenol foi obtido como um sólido amarelo após purificação por HPLC. O produto foi convertido para o sal de HCl por adição de HCl aquoso a 1 M (0,1 mL, 2,3 equivalentes) seguido por liofilização (10 mg, 45% de produção). LCMS Rt = 0,48 min [Método Q], MS (M+1) = 477,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,17 (s, 2H), 8,05 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 4,49 (t, J=12,1 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=13,6, 3,5 Hz, 2H), 1,70 (t, J=12,9 Hz, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,54 (s, 6H).
Exemplo 25-4: Síntese de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
Figure img0113
[00560] intermediário 6-1 (40 mg, 0,070 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (29,1 mg, 0,140 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki, e 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol foi obtido como um sólido branco (7,5 mg, 21% de produção). LCMS Rt = 0,52 min [Método Q], MS (M+1) = 505,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,07 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,24 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 25-5: Síntese de 2-(6-(metN(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol
Figure img0114
[00561] Intermediário 6-1 (35 mg, 0,061 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (23,72 mg, 0,122 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki, e 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(triflúormetóxi)fenol foi obtido como um sólido branco (27 mg, 90% de produção). LCMS Rt = 0,50 min [Método Q], MS (M+1) = 491,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,02 (br. s., 2H), 7,79 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,107,13 (m, 1H), 5,26 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,30 (s, 6H).
Exemplo 25-6: Síntese de 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0115
[00562] Intermediário 6-1 (40 mg, 0,070 mmol) e pinacol éster de ácido 1-metilpiridin-2-ona-4-borônico (32,8 mg, 0,140 mmol) foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki, e 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(triflúormetóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona foi obtido como um sólido branco. O produto foi convertido para o sal de HCl por adição de HCl a 4 M em dioxano (0,1 mL, 5,7 equivalentes), seguido por evaporação do solvente (14,5 mg, 36% de produção). LCMS Rt = 0,50 min [Método Q], MS (M+1) = 532,3. 1H RMN (META-NOL-d4) δ 8,16-8,21 (m, 1H), 8,06-8,13 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=6,8, 2,3 Hz, 1H), 5,02 (br. s., 1H), 3,63 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,01-2,13 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 26-1: Síntese de 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0116
[00563] Uma mistura de triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (intermediário 6-2, 100 mg, 0,193 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (120 mg, 0,579 mmol), e carbonato de sódio (102 mg, 0,964 mmol) em 3:1 de DME/água (1,9 mL) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio seco durante 5 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (16,7 mg, 0,014 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante uma hora. A mistura foi dividida entre água e diclorometano e a fase orgânica acidificada com HCl em MeOH (4 equivalentes) e concentrada até a secura. O material bruto foi carregado sobre uma coluna SCX (1 g, pré-condicionada com MeOH), lavado com MeOH, e eluído com amônia a 7 N em MeOH. O eluente foi concentrado até a secura e purificação por cromatografia flash (12 g de sílica, 1-12% de amônia a 7 N em gradiente de MeOH, em DCM) forneceu 3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenol como um sólido amarelo claro (55 mg). LCMS Rt = 0,44 min [Método Q], MS (M+1) = 451,5. 1H RMN (400 MHz, META-NOL-d4) δ 8,25 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 6,74-6,85 (m, 2H), 5,05 (t, J = 12,38 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).
[00564] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar àquela do Exemplo 26-1.
Figure img0117
Figure img0118
Exemplo 27-1: Síntese de 3-(benzilóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2- il)fenol
Figure img0119
Etapa 1: Ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2- (trimetilsilil)etóxi) metóxi)benzoico
[00565] Cloreto de (2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM-Cl, 3,10 mL, 17,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-hidroxibenzoato de metila (Exemplo 22-1 Etapa 1, 5,36 g, 15,9 mmol) e carbonato de potássio (5,49 g, 39,7 mmol) em DMF (53,0 mL), e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante dois dias. Mais porção de SEM-Cl (3,10 mL, 17,5 mmol) foi adicionada e a mistura agitada mais 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre bicarbonato de sódio saturado e 1:1 de acetato de etila/dietil éter. A fase orgânica foi lavada com água (5x), salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada para um óleo laranja claro. O produto bruto foi dissolvido em 2:1 de tetra-hidrofurano/metanol (100 mL) e solução de hidróxido de sódio aquosa (2,0 M, 63,6 mL, 127 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada durante 1 hora tempo após o qual os voláteis foram removidos por meio de evaporação rotatória. A solução restante foi acidificada para pH 3 por lenta adição de ácido clorídrico concentrado, extraída com diclorometano (1x), em seguida com 1:1 de éter/acetato de etila (4x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e concentrados para um sólido. O produto bruto foi triturado com heptano e secado sob vácuo para fornecer ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)benzoico (6,36 g) como um sólido branco. MS (M+1) = 453,4. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,28-7,59 (m, 7H) 5,36 (s, 2H) 5,18-5,28 (m, 2H) 3,75-3,90 (m, 2H) 0,92-1,03 (m, 2H) 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(Benzilóxi)-4-bromo-N-(prop-2-inil)-5-((2- (trimetilsilil)etóxi) metóxi)benzamida
[00566] A uma mistura de ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)benzoico (6,142 g, 13,55 mmol) e reagente de Mukaiyama (iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio, 5,19 g, 20,3 mmol) em diclorometano (135 mL) foi adicionado trietilamina (7,55 mL, 54,2 mmol). A solução foi agitada durante 10 minutos tempo após o qual propargilamina (1,74 mL, 27,1 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com 1:1 de acetato de eti-la/dietil éter e lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (40 g de sílica-gel, gradiente de acetato de etila em diclorometano) fornecendo 3-(benzilóxi)-4-bromo-N-(prop-2-inil)-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)- metóxi)-benzamida como um óleo laranja (6,49 g). MS (M+1) = 492,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,28-7,55 (m, 5H) 7,13 (dd, J=11,37, 1,77 Hz, 2H) 6,23 (br. s., 1H) 5,34 (s, 2H) 5,20 (s, 2H) 4,22 (dd, J=5,05, 2,53 Hz, 2H) 3,81 (dd, J=9,09, 7,58 Hz, 2H) 2,28 (t, J=2,78 Hz, 1H) 0,91-1,00 (m, 2H) -0,03-0,03 (m, 9H).
Etapa 3: 2-(3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenil)-5-metiloxazol
[00567] Hidreto de sódio (0,953 g, 39,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(benzilóxi)-4-bromo-N-(prop-2-inil)-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)-metóxi)benzamida (6,49 g, 13,2 mmol) em dioxano (100 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e saciada por lenta adição de NaHCO3 saturado. A solução foi diluída com acetato de etila/dietil éter e lavada com água (5x), NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para um líquido marrom espesso. Cromatografia flash (80 g de sílica-gel, 5-40% de EtOAc em heptano) forneceu 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenil)-5-metiloxazol como um óleo laranja (3,33 g). MS (M+1) = 492,21. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,30-7,58 (m, 7H), 6,86 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80-3,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 0,95-1,04 (m, 2H), 0,02 (s, 10H).
Etapa 4: Ácido (2-(benzilóxi)-6-hidróxi-4-(5-metiloxazol-2- il)fenil)borônico
[00568] A uma solução agitada de 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenil)-5-metiloxazol (1,2 g, 2,447 mmol) em THF (6 mL) resfriada para -78°C foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em heptano, 1,17 mL, 2,94 mmol) gota a gota. A solução foi agitada durante 30 minutos tempo após o qual borato de trimetila (0,82 mL, 7,34 mmol) foi adicionado em uma porção única. O banho frio foi removido e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante duas horas. HCl aquoso (0,1 M) foi adicionado seguido por 1:1 de acetato de etila/dietil éter. A solução foi lavada com HCl a 0,1 M, água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Os sólidos resultantes foram lavados com DCM para fornecer 105 mg de uma mistura de 3:1 de ácido (2-(benzilóxi)-6-hidróxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico (MS (M+1) = 326,2) e 3-(benzilóxi)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol (MS (M+1) = 282,2) como um sólido não totalmente branco. Esta mistura foi levada sem outra purificação.
Etapa 5: 3-(Benzilóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
[00569] Uma mistura de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (intermediário 1-1, 45 mg, 0,16 mmol), o ácido (2-(benzilóxi)-6-hidróxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico bruto (103 mg, 0,239 mmol com base em 75% de pureza), e carbonato de sódio (51 mg, 0,48 mmol) em 3:1 de DME/água foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio seco durante cinco minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18,39 mg, 0,016 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida sob irradiação de micro-ondas a 140°C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi acidificada com HCl em MeOH (3 equivalentes) e foi concentrada até a secura. O material bruto foi carregado sobre uma coluna SCX (1 g, pré-condicionada com MeOH), lavado com MeOH, e eluído com amônia a 7 N em MeOH. O eluente foi concentrado até a secura e purificação por cromatografia flash (12 g de sílica, 2-20% de amônia a 7 N em gradiente de MeOH, em DCM) forneceu 3-(benzilóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol como um sólido amarelo claro. LCMS Rt = 0,61 min [Método Q], MS (M+1) = 528,5. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,18 (d, J=10,10 Hz, 1H), 7,287,51 (m, 6H), 7,23 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,13 (d, J=10,11 Hz, 1H), 6,95 (d, J=1,52 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,14 (t, J=11,87 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,45 (d, J=1,01 Hz, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 27-2: Síntese de 3-etóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
Figure img0120
Etapa 1: 3-(Benzilóxi)-2-bromo-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
[00570] Ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado a uma solução de 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenil)-5-metiloxazol (0,60 g, 1,22 mmol) em THF (8 mL) e agitado em temperatura ambiente durante três horas. A solução foi diluída com água e extraída com 1:1 de acetato de eti-la/dietil éter (4x). Os extratos foram lavados com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para um sólido. O sólido foi triturado com heptano (2x) e secado sob vácuo para fornecer 3-(benzilóxi)-2-bromo-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol como um sólido não totalmente branco (412 mg). MS (M+1) = 360,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,52 (d, J=7,07 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=1,52 Hz, 1H), 6,86 (d, J=1,52 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,21 (q, J=6,74 Hz, 2H), 2,41 (d, J=1,01 Hz, 3H), 1,50 (t, J=6,82 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-(3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-etoxifenil)-5-metiloxazol
[00571] Iodoetano (111 uL, 1,37 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(benzilóxi)-2-bromo-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol (412 mg, 1,14 mmol) e carbonato de potássio (632 mg, 4,58 mmol) em DMF (2,8 mL). Após agitar durante duas horas, a solução foi diluída com 1:1 de acetato de etila/dietil éter, lavada com água (5x), salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-etoxifenil)-5-metiloxazol como um sólido cristalino branco (421 mg). MS (M+1) = 388,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,52 (d, J=7,07 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=1,52 Hz, 1H), 6,86 (d, J=1,52 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,21 (q, J=6,74 Hz, 2H), 2,41 (d, J=1,01 Hz, 3H), 1,50 (t, J=6,82 Hz, 3H).
Etapa 3: Ácido (2-(benzilóxi)-6-etóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico
[00572] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 6. MS (M+1) = 354,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,27-7,46 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,40 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,37 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa 4: 6-(2-(Benzilóxi)-6-etóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00573] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 7. MS (M+1) = 556,5
Etapa 5: 3-Etóxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol.
[00574] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 8. LCMS Rt = 0,53 min [Método Q], MS (M+1) = 466,4. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,30 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,04 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,17 (br. s., 1H), 4,23 (q, J = 6,91 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,82 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 27-3: Síntese de 3-(ciclopropilmetóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2- il)fenol
Figure img0121
Etapa 1: 2-(3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)fenil)-5- metiloxazol
[00575] O composto título foi sintetizado de 3-(benzilóxi)-2-bromo-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol (Exemplo 27-2, Etapa 1) e bromome-til)ciclopropano de uma maneira análoga ao Exemplo 27-2, Etapa 2. MS (M+1) = 416,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,23-7,52 (m, 7H), 6,83 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,94 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,01 Hz, 3H), 1,23 - 1,35 (m, 1H), 0,53-0,65 (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido (2-(benzilóxi)-6-(ciclopropilmetóxi)-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico
[00576] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 6. MS (M+1) = 380,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,30-7,50 (m, 8H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,02 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,45 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,43 (m, 1H), 0,68-0,78 (m, 2H), 0,38-0,45 (m, 2H).
Etapa 3: 6-(2-(Benzilóxi)-6-(ciclopropilmetóxi)-4-(5-metiloxazol-2- il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00577] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 7. MS (M+1) = 582,5.
Etapa 4: 3-(Ciclopropilmetóxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
[00578] O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 22-1, Etapa 8. LCMS Rt = 0,55 min [Método Q], MS (M-1) = 489,9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,43 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 12,13 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,45 (d, J = 1,01 Hz, 3H), 1,66 - 1,75 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,30-1,37 (m, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,62-0,74 (m, 2H), 0,35-0,46 (m, 2H).
Exemplo 28-1: Síntese de 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol
Figure img0122
Etapa 1: 5-Bromo-6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol
[00579] A uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol (400 mg, 1,659 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH a 60% peso (80 mg, 1,991 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada de 0°C a temperatura ambiente durante 0,5 horas, em seguida cloreto de 2-trimetilsililetioximetila (SEMCl, 0,352 mL, 1,991 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida saciada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (10-100% de EtOAc/Heptano em seguida 0-10% de DCM/MeOH) para fornecer o composto título (310 mg, 50,3% de produção) como um óleo. MS (M+1) = 373,1.
Etapa 2: 6-Metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol, e ácido (6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borônico
[00580] A mistura de reação desgaseificada de 5-bromo-6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol (145 mg, 0,390 mmol), bis(pinacolato) dibóro (218 mg, 0,859 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31,9 mg, 0,039 mmol), dppf (21,7 mg, 0,039 mmol) e acetato de potássio (192 mg, 1,95 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna (10-100% de EtO-Ac/Heptano) para fornecer uma mistura de 6-metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol e ácido (6-metóxi-2-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borônico (126,8 mg, 89,3% de produção total), que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. MS (M+1) = 419,4 e 337,2, respectivamente.
Etapa 3: 6-(6-Metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
[00581] Uma mistura de ácido (6-metóxi-2-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borônico e o pinacol éster (78 mg, 0,139 mmol), e intermediário 1-1 (26 mg, 0,092 mmol) foi reagida de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 6-(6-Metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi obtido após purificação por cromatografia de coluna flash (44 mg, 89% de produção). MS (M+1) = 539,7. Etapa 4: 2-Metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol
[00582] De 6-(6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (44 mg, 0,082 mmol), seguindo o MÉTODO GERAL 3,2 para desproteção de metóxi usando BBr3, 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC (16 mg, 50% de produção). LCMS Rt = 0,40 min [Método Q], MS (M+1) = 395,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,15 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d, >9,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,07 (t,J=11,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 29-1: Síntese de 5-cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0123
[00583] Intermediário 1-1 e 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol foram reagidos de acordo com MÉTODO GERAL 1-5 para acoplamento Suzuki. 5-Cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol foi obtido como um sólido amarelo após purificação por HPLC. LCMS Rt = 0,54 min [Método Q], MS (M+1) = 375,2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,91-7,05 (m, 2H), 5,28-5,44 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,88-2,05 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,52 (s, 6H).
Exemplo 30-1: Síntese de 5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0124
Etapa 1: 6-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (148 mg, 0,353 mmol, 48% de produção) foi preparado seguindo o MÉTODO GERAL 1-4 para acoplamento Suzuki de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil-1H-pirazol (Intermediário 2-1, Etapa 3, 447 mg, 1,49 mmol) e Intermediário 1-2 (200 mg, 0,744 mmol). LCMS Rt = 0,95 min (LCMS condição B); MS (M+1) = 407,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,97-8,06 (m, 2H), 7,73-7,82 (m, 2H), 7,52 (d,J=2,01 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 1H), 6,64 (d, J=9,29 Hz, 1H), 6,47-6,54 (m, 1H), 4,49 (d, J=8,03 Hz, 1H), 4,27-4,42 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,12 (dd, J=3,76, 12,55 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,03 (t, J=12,05 Hz, 2H).
Etapa 2: 5-(1H-Pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00584] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, o composto título foi fornecido como um pó amarelo pálido (8 mg). LCMS Rt = 0,48 min [Método Q]; MS (M+1) = 393,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,29 (d, J=2,51 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,51 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,06 (d, J=9,79 Hz, 1H), 6,56 (t, J=2,13 Hz, 1H), 4,41-4,56 (m, 1H), 2,08 (dd, J=3,51, 12,80 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,16-1,27 (m, 8H).
Exemplo 30-2: Síntese de 3-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila
Figure img0125
[00585] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila (Exemplo 5-1, Etapa 1, 100 mg, 0,264 mmol) e cloridrato de piridina (610 mg, 5,27 mmol), e a mistura foi aquecida a 150°C durante 90 minutos no micro-ondas. A mistura de reação é dissolvida em MeOH/DMSO, e purificada por HPLC preparativa (Waters Sunfire 30 mm ID x 50 mm, 0,1% de TFA, 15-40% de ACN/H2O) para fornecer o composto título como um produto menor (3 mg, 0,008 mmol). LCMS Rt = 0,47 min (Método Q); MS (M+1) = 352,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,81 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,51 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=1,76, 8,28 Hz,1H), 6,87 (d, J=9,54 Hz, 1H), 4,83 (br. s., 1H), 4,40 (d, J=7,53 Hz, 1H), 2,11 (dd, J=3,64, 12,67 Hz, 2H), 1,59 (td, J=7,72, 15,18 Hz, 1H), 1,331,43 (m, 7H), 1,25 (br. s., 6H).
Exemplo 31-1: Síntese de 2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1 -il)fenol
Figure img0126
[00586] Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 2,2 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a 2,2-dimetilpiperidin-4-ol (0,22 g, 1,66 mmol) em THF (2,2 mL) e DMF (0,6 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 50°C. Intermediário 2-2 (0,15 g, 0,55 mmol) foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi agitada durante 4 h em RT. Uma solução de bicarbonato de sódio foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com 3:1 de clorofórmio propan-2-ol (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (10 a 60% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido triflúora-cético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Tosic Acid® (5 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Evaporação sob pressão reduzida forneceu 2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol como um sólido bege (0,11 g, 53%). LCMS Rt = 0,52 min [Método Q]; [M+H]: 366,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO ) δ 13,30 (bs, 1H), 8,60 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,61-6,54 (m, 1H), 5,45 (td, J= 10,5, 5,0 Hz, 1H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,49-1,30 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
Exemplo 32-1: Síntese de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0127
Etapa 1: 4-Metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
[00587] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 3-bromo-4-metoxifenol (1,0 g, 4,90 mmol) fornece 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,23 mg) MS [M+H+] = 251,1.
Etapa 2: 4-Metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00588] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (400 mg, 1,60 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1-1, 452 mg, 1,60 mmol), fosfato de potássio (1,4 g, 6,40 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol), e SPhos (65,7 mg, 0,16 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (4 mL)/H2O (0,8 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 12 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluí-do com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (491 mg) MS [M+H+] = 371,2.
Etapa 3: triflúormetanossulfonato de 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila
[00589] A uma solução de 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (490 mg, 1,32 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado trietilamina (0,461 mL, 3,31 mmol) em RT. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, seguida por adição de N-feniltriflúormetanossulfonimida (472 mg, 1,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante duas horas em seguida saciada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto que foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O produto bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações de produto foram coletadas e secadas para fornecer triflúormetanossulfonato de 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (665 mg) MS [M+H+] = 503,2.
Etapa 4: 6-(2-Metóxi-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00590] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados triflúormetanossulfonato de 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (100 mg, 0,20 mmol), ácido 1H-pirazol-4-ilborônico (33,4 mg, 0,30 mmol), fosfato de potássio (127 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (18,22 mg, 0,02 mmol), e SPhos (16,4 mg, 0,04 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (1,6 mL)/H2O (0,4 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 6-(2-metóxi-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (68 mg) MS [M+H+] = 421,3.
Etapa 5: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00591] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido. MS [M+H+] = 407,3, LCMS Rt = 0,51 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,99-8,12 (m, 3H), 7,48 (d, J=7,78 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,79 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,28 Hz, 1H), 4,84-5,10 (m, 1H), 2,97 (s, 3 H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,23-1,28 (m, 7H), 1,09 (s, 6H).
[00592] Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares como descrito no Exemplo 32-1, seguidos por desproteção de metóxi como delineado nos MÉTODOS GERAIS 3-1 e 3-2 quando apropriado.
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
seguinte composto foi preparado usando um procedimento similar como descrito no Exemplo 14-1, utilizando desproteção de metóxi como delineado no MÉTODO GERAL 3-2:
Figure img0132
Exemplo 34-1: Síntese de 4-cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0133
Etapa 1:4-(4-Bromo-2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazol
[00593] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando ácido (1H-pirazol-4-il)borônico (161 mg, 1,44 mmol) e 1-bromo-5-cloro-4-iodo-2-metoxibenzeno (500 mg, 1,44 mmol) forneceu 4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazol (300 mg) MS [M+H+] = 286,8.
Etapa 2: 4-(2-Cloro-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol
[00594] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazol (300 mg, 1,04 mmol) forneceu 4-(2-cloro-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (178mg) MS [M+H+] = 335,2. Etapa 3: 6-(5-Cloro-2-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00595] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando 4-(2-cloro-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (118 mg, 0,35 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1-1,100 mg, 0,35 mmol) forneceu 6-(5-cloro-2-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (138 mg) MS [M+H+] = 455,0.
[00596] Etapa 4: 4-Cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00597] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 441,3, LCMS Rt = 0,54 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,72 (br. s., 1H), 13,13 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,04-8,26 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,81-5,23 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,36-1,63 (m, 4H), 0,96-1,32 (m, 12H).
Exemplo 34-2: Síntese de 4-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0134
Etapa 1: 4-(2-flúor-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00598] Ao frasco de reação foram adicionados 4-bromo-5-flúor-2-metoxifenol (500 mg, 2,26 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (998 mg, 3,39 mmol), fosfato de potássio (1,4 g, 6,79 mmol), e XPhosPalladaciclo (178 mg, 0,23 mmol), seguidos por adição de DMF (11 mL). O frasco-nete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 50°C no micro-ondas durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por sílica-gel para fornecer 4-(2-flúor-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg) MS [M+H+]= 307,5.
Etapa 2: 4-(2-flúor-5-metóxi-4-(((triflúormetil)sulfonil)óxi)fenil)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00599] A uma solução de 4-(2-flúor-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 2,27 mmol) em DCM (11,4mL) foi adicionado trietilamina (01,27 mL, 9,08 mmol) em RT. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, seguida por adição de N-feniltriflúormetanossulfonimida (973 mg, 2,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante duas horas. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado sobre sílica-gel para fornecer 4-(2-flúor-5-metóxi-4- (((triflúormetil)sulfonil)óxi)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (724mg) MS [M+H+-BOC] = 341,0.
Etapa 3: 4-(2-flúor-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00600] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 4-(2-flúor-5-metóxi-4- (((triflúormetil)sulfonil)óxi)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (635 mg, 1,44 mmol) forneceu o composto título (170 mg). MS [M+H+] = 419,3.
Etapa 4: 4-(2-flúor-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00601] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 4-(2-flúor-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (98 mg, 0,23 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1 -1, 66,3 mg, 0,23 mmol), fosfato de potássio (199 mg, 0,94 mmol), Pd2(dba)3 (21,5 mg, 0,02 mmol), e SPhos (9,62 mg, 0,02 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (0,4 mL)/H2O (0,9 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e em seguida aquecido a 100°C no micro-ondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para forne-cer 4-(2-flúor-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (126 mg) MS [M+H+] = 539,2.
Etapa 5: 4-Flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00602] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido. MS [M+H+] = 425,3, LCMS Rt = 0,48 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,58 (s, 1H), 13,15 (br. s., 1H), 7,90-8,39 (m, 3H), 7,83 (d, J=12,55 Hz, 1H), 7,24-7,41 (m, 2H), 4,80-5,17 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,38-1,56 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Exemplo 34-3: Síntese de 5-flúor-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0135
Etapa 1: 6-(4-Flúor-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00603] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 2-(4-flúor-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (535 mg, 2,12 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1-1, 500 mg, 1,77 mmol), fosfato de potássio (1,5 g, 7,07 mmol), Pd2(dba)3 (162 mg, 0,18 mmol), e SPhos (72,6 mg, 0,18 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (3,7 mL)/H2O (0,7 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M, carregado sobre uma coluna SCX e lavado com metanol, em seguida eluído com amô-nia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 6-(4-flúor-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (620 mg) MS [M+H+] = 373,3.
Etapa 2: Ácido (2-flúor-4-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)borônico
[00604] Seguindo o MÉTODO GERAL 7-1 para borilação usando 6-(4-flúor-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, 0,23 mmol) forneceu ácido (2-flúor-4-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)borônico (101 mg) MS [M+H+] = 417,3.
Etapa 3: 6-(4-Flúor-5-( 1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00605] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando ácido (2-flúor-4-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)borônico (50 mg, 0,12 mmol) e 4-bromo-1H-imidazol (35,3 mg, 0,24 mmol) forneceu 6-(4-flúor-5-(1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (52,7mg) MS [M+H+] = 439,3.
Etapa 4: 5-Flúor-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00606] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 425,3, LCMS Rt = 0,42 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,18-8,27 (m, 2H), 8,12 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,32 (d, J=10,04 Hz, 1H), 6,73 (d, J=12,55 Hz, 1H), 5,23-5,43 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,42 (s, 6H).
[00607] Os seguintes compostos finais foram preparados usando procedimentos similares como descrito no Exemplo 34-3:
Figure img0136
Exemplo 35-1: Síntese de 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-ona
Figure img0137
Etapa 1: 6-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden- 1-ona
[00608] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 5-bromo-6-metóxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,0 mg, 4,15 mmol) forneceu 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,16 g) MS [M+H+] = 289,2.
Etapa 2: 6-Metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona: intermediário 7-1
[00609] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (300 mg, 1,06 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1 -1, 611 mg, 2,12 mmol) forneceu 6-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (433 mg) MS [M+H+] = 409,7.
Etapa 3: 6-Hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[00610] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 395,2, LCMS Rt = 0,47 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,50 (s, 1H), 8,29 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,37 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,86-5,27 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 2H), 1,37-1,59 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,09 (s, 6H). Exemplo 35-2: Síntese de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1,4-di-hidroindeno[1,2-c]pirazol-7-ol
Figure img0138
Etapa 1: 6-(7-Metóxi- 1,4-di-hidroindeno[1,2-c]pirazol-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00611] A um frasco de base redonda de 100 mL contendo tolueno (1,0 mL) foram adicionados 6-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (Intermediário 7-1, 330 mg, 0,81 mmol), formiato de etila (0,13 mL, 1,62 mmol), e hidreto de sódio (97 mg, 2,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h em seguida concentrada em vácuo. Etanol (5,0 mL), ácido acético (0,51 mL, 8,89 mmol) e hidrato de hidrazina (0,53 mL, 10,50 mmol) foram adicionados. A mistura foi refluxada a 80°C durante 3 h e concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 6-(7-metóxi-1,4-di-hidroindeno[1,2-c]pirazol-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (75 mg) MS [M+H+] = 433,5.
Etapa 2: 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1,4-di-hidroindeno[1,2-c]pirazol- 7-ol
[00612] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido. MS [M+H+] = 419,2, LCMS Rt = 0,47 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,86 (s, 1H), 12,82 (br. s., 1H), 8,24 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,78-5,12 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,36-1,64 (m, 4H), 1,18-1,35 (m, 7H), 1,09 (br. s., 6H).
Exemplo 35-3: Síntese de sal de cloridrato de óxima de 6-hidróxi- 5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
Figure img0139
[00613] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (Exemplo 35-1,150 mg, 0,38 mmol), clori-drato de hidroxilamina (264 mg, 3,80 mmol), piridina (0,25 mL, 3,04 mmol) e MeOH (1,0 mL). A suspensão resultante foi agitada em RT durante 1,5 horas. A mistura de reação foi acidificada com excesso de ácido acético e carregada sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o composto título. MS [M+H+] = 410,2, LCMS Rt = 0,48 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10,94-11,13 (m, 1H), 8,91-9,21 (m, 1H), 8,29 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,09-8,21 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52-7,73 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,83-5,31 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 5H), 2,74-2,85 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 2H), 1,79 (d, J=10,79 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,47 (s, 6H).
Exemplo 35-4: Síntese de 5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,6-diol
Figure img0140
[00614] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (Exemplo 35-1, 50 mg, 0,13 mmol), boroidreto de sódio (9,59 mg, 0,25 mmol) e MeOH (1,5 mL). A suspensão resultante foi agitada em RT durante duas horas. A mistura de reação foi acidificada com excesso de ácido acético e carregada sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o composto título. MS [M+H+] = 397,3, LCMS Rt = 0,46 min [LCMS método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-C4) δ ppm 8,11 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,31 (d, J=9,54 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,16 (t, J=6,53 Hz, 1H), 5,01-5,13 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 4H), 2,73-2,86 (m, 1H), 2,41-2,54 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,53-1,78 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
Exemplo 35-5: Síntese de sal de cloridrato de 2-amino-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H- indeno[1,2-d]tiazol-5-ol
Figure img0141
Etapa 1: 5-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-amina
[00615] A um frasconete de micro-ondas contendo etanol (1,2 mL) foram adicionados 6-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (Intermediário 7-1, 100 mg, 0,25 mmol), tioureia (55,9 mL, 0,73 mmol), e iodo (124 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com MeOH e carregada sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 5-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-amina (114 mg) MS [M+H+] = 465,0.
Etapa 2: 2-Amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol
[00616] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 451,2, LCMS Rt = 0,46 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,259,36 (m, 1H), 8,36-8,44 (m, 1H), 8,33 (d, J=9,85 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,76-5,12 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,08 (t, J=12,88 Hz, 2H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 12H).
Exemplo 35-6: Síntese de sal de cloridrato de 9-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-di- hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol
Figure img0142
Etapa 1:4-hidróxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila
[00617] A um frasco de base redonda de 250 mL contendo DCM (86 mL) foram adicionados cloridrato de 4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol (3,5 g, 17,19 mmol), TEA (7,2 mL, 51,6 mmol) e Boc-anidrido (3,94 mg, 18,04 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 18 horas em seguida diluída com DCM, lavada com H2O, HCl aquoso a 1 N, e salmoura, em seguida a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer 4-hidróxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila (4,59 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 6,85 (t, J=5,52 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,76 Hz, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 6,55 (dd, J=8,03, 1,76 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2:4-isopropóxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila
[00618] A um frasco de base redonda de 250 mL contendo acetonitrila (18,7 mL) foram adicionados 4-hidróxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 3,74 mmol), 2-bromopropano (0,51 g, 4,11 mmol), e carbonato de potássio (1,5 g, 11,22 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 65°C durante 18 horas. Uma segunda adição de 2-bromopropano (0,51 g, 4,11 mmol) foi realizada e o aquecimento foi continuado durante mais 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com H2O, bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura, em seguida secado com sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-isopropóxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila (0,81 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,84 (d, J=8,03 Hz, 1H), 6,67-6,75 (m, 2H), 4,37-4,70 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27-3,46 (m, 2H), 2,68-2,81 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,02 Hz, 6H).
Etapa 3: cloridrato de 2-(4-isopropóxi-3-metoxifenil)etanamina
[00619] Em um frasco de base redonda de 50 mL foi combinado 4-isopropóxi-3-metoxifenetilcarbamato de terc-butila (810 mg, 2,62 mmol) e HCl (4 M em 1,4-dioxano) (6,5 mL, 26,2 mmol). A suspensão foi agitada em RT durante duas horas em seguida concentrada em vácuo para fornecer cloridrato 2-(4-isopropóxi-3-metoxifenil)etanamina (643 mg) MS [M+H+] = 210,3.
Etapa 4: 2-Formamido-N-(4-isopropóxi-3-metoxifenetil)acetamida
[00620] Cloridrato de 2-(4-isopropóxi-3-metoxifenil)etanamina (487 mg, 2,33 mmol) foi apreendido em MeOH e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer a base livre 2-(4-isopropóxi-3-metoxifenil)etanamina. Este material foi dissolvido em THF (23,3 mL) e ácido 2-formamidoacético (360 mg, 3,49 mmol), DCC (528 mg, 2,56 mmol), HOBt (392 mg, 2,56 mmol), e NMM (1,02 mL, 9,31 mmol) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada em RT durante 3 horas, diluída com éter e filtrada através de celita. O filtrado foi purificado por cromatografia de sílica-gel (25%-50% de AcOH em DCM) para fornecer 2-formamido-N-(4-isopropóxi-3-metoxifenetil)acetamida (650 mg) MS [M+H+] = 295,3.
Etapa 5: 9-Isopropóxi-8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolina
[00621] A um frasco de base redonda de 50 mL foi adicionado 2-formamido-N-(4-isopropóxi-3-metoxifenetil)acetamida (600 mg, 2,04 mmol) seguido por acetonitrila (10,2 mL) e POCl3 (0,57 mL, 6,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante uma hora em seguida concentrada em vácuo. Ao óleo resultante foram adicionados H2O e carbonato de sódio aquoso saturado, em seguida a solução foi extraída com EtOAc (2x). O extrato orgânicos foram combinados, secados com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-10% de MeOH em DCM) para fornecer 9-isopropóxi-8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolina (182 mg) MS [M+H+]= 259,2.
Etapa 6: 8-Metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-ol
[00622] A um frasco de base redonda de 50 mL foram adicionados 9-isopropóxi-8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1 -a]isoquinolina (180 mg, 0,70 mmol), clorofórmio (13 mL), e ácido metanossulfônico (1,3 mL, 20,02 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 63°C durante 2 h em seguida resfriada para RT e concentrada em vácuo. Ao óleo resultante foram adicionados H2O e carbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc (2x), e os extratos orgânicos foram combinados, secados com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para fornecer 8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1 -a]isoquinolin-9-ol.(151 mg) MS [M+H+] = 217,4.
Etapa 7: triflúormetanossulfonato de 8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-ila
[00623] A uma solução de 8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-ol (196 mg, 2,27 mmol) em DCM (5,5mL) foi adicionado trietilamina (0,38 mL, 2,72 mmol) em RT. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, seguida por adição de N-feniltriflúormetanossulfonimida (356 mg, 0,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado sobre sílica-gel para fornecer triflúormetanossulfonato de 8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-ila (316 mg) MS [M+H+] = 348,9.
Etapa 8. 8-Metóxi-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolina
[00624] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando triflúormetanossulfonato de 8-metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-ila (316 mg, 1,24 mmol) forneceu 8-metóxi-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolina (271 mg) MS [M+H+] = 327,4.
[00625] Etapa 9: 6-(8-Metóxi-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00626] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando 8-metóxi-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolina (104 mg, 0,32 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (intermediário 1-1, 90 mg, 0,32 mmol), forneceu 6-(8-metóxi-5,6-di- hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-9-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (140 mg) MS [M+H+] = 447,6.
Etapa 10: 9-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-di-hidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol
[00627] Seguindo MÉTODO GERAL 3- padrão 2 para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido. MS [M+H+] = 433,3, LCMS Rt = 0,40 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,97 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,46 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,25 Hz, 1H), 7,85 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,08-5,35 (m, 1H), 4,50 (t, J=6,65 Hz, 2H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,99-2,11 (m, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 36-1: Síntese de 4-hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida
Figure img0143
Etapa 1: 3-Bromo-4-metóxi-N-(( 1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida
[00628] A um frasco de base redonda de 100 mL contendo ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (500 mg, 2,16 mmol) e DCM (5 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,23 mL, 2,60 mmol) e DMF (0,1 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante uma hora e concentrada em vácuo. O óleo incolor resultante foi apreendido em DCM (2,5 mL) e adicionado a uma mistura de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (241 mg, 2,16 mmol), TEA (0,60 mL, 4,33 mmol) e DCM (2,5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em RT durante 0,5 horas em seguida concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-10% de MeOH em DCM) para fornecer 3-bromo-4-metóxi-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida (702 mg) MS [M+H+] = 325,9.
Etapa 2: Ácido (2-metóxi-5-(((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)carbamoil)fenil)borônico
[00629] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 3-bromo-4-metóxi-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida (552 mg, 1,70 mmol) forneceu ácido (2-metóxi-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)carbamoil)fenil)borônico (492 mg) MS [M+H+] = 290,1.
Etapa 3: 4-Metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida
[00630] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando ácido (2-metóxi-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)carbamoil)fenil)borônico (613 mg, 2,12 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1 -1, 300 mg, 1,06 mmol) forneceu 4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida (522 mg) MS [M+H+] = 492,6.
Etapa 4: 4-Hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida
[00631] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 478,3, LCMS Rt = 0,46 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,31 (d, J=2,26 Hz, 1H), 8,18 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,66, 2,13 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,53 Hz, 1H), 5,06-5,27 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Exemplo 37-1: Síntese de 4-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-N)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0144
Etapa 1: (1-(3-Bromo-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)metanol
[00632] A um frasco de base redonda de 100 mL foram adicionados iodeto de cobre (I) (30,4 mg, 0,16 mmol), 2-(2-piridil)benzimidazol (31,2 mg, 0,16 mmol), carbonato de césio (625 mg, 1,92 mmol) e DMF (5,3 mL). A mistura de reação foi aquecida para 60°C durante 1 h em seguida (1H-pirazol-3-il)metanol (235 mg, 2,40 mmol) e 2-bromo-4-iodo-1-metoxibenzeno (500 mg, 1,60 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A reação foi resfriada, diluída com EtOAc e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc em Heptano) para fornecer (1-(3-bromo-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)metanol (353 mg) MS [M+2H+] = 285,0.
Etapa 2: (1-(4-Metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-il) metanol
[00633] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando (1-(3-bromo-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)metanol (353 mg, 1,25 mmol) forneceu (1-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-il)metanol (412 mg) MS [M+H+] = 331,2.
Etapa 3: (1-(4-Metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol
[00634] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados (1-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-il)metanol (254 mg, 0,77 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (intermediário 1-1, 145 mg, 0,51 mmol), fosfato de potássio (435 mg, 2,05 mmol), Pd2(dba)3 (46,9 mg, 0,05 mmol), e SPhos (21,1 mg, 0,05 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (1,3 mL)/H2O (0,3 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 12 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer (1-(4-metóxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3- il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol (231 mg) MS [M+H+] = 451,3.
Etapa 4: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 4- (1H-pirazol-4-il)fenol
[00635] Seguindo MÉTODO GERAL 3-1 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi preparado. MS [M+H+] = 437,3, LCMS Rt = 0,50 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,43 (d, J=0,50 Hz, 1H), 8,38 (d, J=10,04 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,76 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,78, 2,51 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (d, J=10,04 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,78 Hz, 1H), 4,87-5,13 (m, 2H), 4,45 (d, J=5,27 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,36-1,67 (m, 4H), 1,25 (s, 7H), 1,09 (s, 6H). Exemplo 38-1: Síntese de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
Figure img0145
Etapa 1: 3-Cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina
[00636] Ao frasco de 50 mL foram adicionados 2,2,2-triflúoracetato de 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenopiperidina (1,1 g, 4,12 mmol) e 9-BBN (0,5 M em THF) (16,5 mL, 8,23 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 65°C durante 1 h. A reação foi resfriada para RT e 3,5-dicloropiridazina (0,61 g, 4,12 mmol), K2CO3 (1,7 g, 12,35 mmol), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,17 g, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (8,5 mL)/H2O (1,7 mL) foram adicionados e aquecidos a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para RT, diluída com EtOAc, filtrada através de celita e concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 12 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 3-cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina (1,1 g) MS [M+H+] = 268,2.
Etapa 2: 3-Metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
[00637] Seguindo MÉTODO GERAL 1-4 padrão para acoplamento Suzuki usando terc-butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano (408 mg, 1,12 mmol) e 3-cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina (200 mg, 0,75 mmol) fornece 3-metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol (165 mg) MS [M+H+] = 356,1.
Etapa 3: triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenila
[00638] A uma solução de 3-metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol (165 mg, 0,46 mmol) em DCM (2,8 mL) foi adicionado TEA (0,162 mL, 1,16 mmol) em RT. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, seguida por adição de N-feniltriflúormetanossulfonimida (174 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX, em seguida lavado com metanol e eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações de produto foram coletadas e secadas para fornecer triflúormetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenila (160 mg) MS [M+H+] = 488,0.
Etapa 4: 3-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina
[00639] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados triflúo-rmetanossulfonato de 3-metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenila (160 mg, 0,33 mmol), ácido 1H-pirazol-4-ilborônico, (73,4 mg, 0,66 mmol), fosfato de potássio (209 mg, 0,99 mmol), Pd2(dba)3 (30,1 mg, 0,03 mmol), e SPhos (26,9 mg, 0,06 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (2,6 mL)/H2O (0,7 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 100°C no micro-ondas durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de HCl a 1 M e carregado sobre uma coluna SCX. O material bruto foi lavado com metanol em seguida eluído com amônia a 2 N em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para fornecer 3-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazina (133 mg) MS [M+H+] = 406,2.
Etapa 5: 5-(1H-Pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) metil) piridazin-3-il) fenol
[00640] Seguindo MÉTODO GERAL 3-2 padrão para desproteção de metóxi, o composto título foi fornecido. MS [M+H+] = 392,4, LCMS Rt = 0,45 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,65 (br. s., 1H), 13,05 (br. s., 1H), 8,47 (d, J=9,03 Hz, 1H), 8,18 (br. s., 2H), 8,01 (d, J=8,28 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,03 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 2,83 (d, J=7,03 Hz, 2H), 2,20-2,37 (m, 1H), 1,44 (dd, J=12,55, 2,76 Hz, 2H), 1,08 (s, 6H), 0,99 (s, 6H), 0,86 (t, J=12,42 Hz, 2H).
Exemplo 39-1: Síntese de 6-(3-(benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0146
Etapa 1: 3-(Benzilóxi)-6-bromoisoquinolina
[00641] A um frasco de base redonda de 25 mL contendo 6-bromoisoquinolin-3-ol (500 mg, 2,23 mmol) foram adicionados TEA (0,467 mL, 3,35 mmol) e brometo de benzila (0,319 mL, 2,68 mmol) em DMF (10 mL) para fornecer uma solução marrom. A reação foi aquecida para 80°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e apreendida em DCM e água. A água foi extraída com DCM (2x), e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (10-30-50% de EtOAc/Heptanos), fornecendo o composto título (132 mg, 0,420 mmol, 19% de produção). M+1 = 316,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,92 (s, 1H), 7,85 (d, J=1,25 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1H), 7,31-7,52 (m, 6H), 6,99 (s, 1H), 5,48 (s, 2H).
Etapa 2: 3-(Benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina
[00642] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 3-(benzilóxi)-6-bromoisoquinolina (125 mg, 0,398 mmol) o composto título foi preparado (115 mg, 0,398 mmol, 80% de produção). M+1 = 362,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,28 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,28, 1,00 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 1,40 (s, 12H).
Etapa 3: 6-(3-(Benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00643] O composto título (38 mg, 0,077 mmol, 49% de produção) foi preparado seguindo o MÉTODO GERAL 1-4 para acoplamento Suzuki de 3-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (115 mg, 0,318 mmol) e intermediário 1-1 (45 mg, 0,159 mmol). LCMS Rt = 0,61 min [Método Q]; MS (M+1) = 482,4. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,018,09 (m, 2H), 7,96 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, J=9,79 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,28 (t, J=11,67 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,561,65 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
Exemplo 39-2: Síntese de 6-(1-(benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Figure img0147
Etapa 1:1-(Benzilóxi)-7-bromoisoquinolina
[00644] A um frasco de base redonda de 25 mL contendo 7- bromoisoquinolin-1-ol (500 mg, 2,23 mmol) foram adicionados TEA (0,467 mL, 3,35 mmol) e brometo de benzila (0,319 mL, 2,68 mmol) em DMF (10 mL) para fornecer uma solução marrom. A reação foi aquecida para 80°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e apreendida em DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x), e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna (10-30-50% de EtOAc/Heptanos), fornecendo o composto título (640 mg, 2,037 mmol, 91% de produção). M+1 = 316,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,62 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,13, 8,41 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,28 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,11 (d, J=7,53 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,28 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).
Etapa 2: 1-(Benzilóxi)-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina
[00645] Seguindo o MÉTODO GERAL 2-1 para formação de éster de boronato usando 1-(benzilóxi)-7-bromoisoquinolina (250 mg, 0,796 mmol) forneceu o composto título (207 mg, 0,573 mmol, 72% de produção). M+1 = 362,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,96 (s, 1H), 8,00 (dd, J=7,91, 1,13 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,78 Hz, 1H), 7,277,34 (m, 5H), 7,11 (d, J=7,53 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,28 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 1,36 (s, 12H).
Etapa 3: 6-(1-(Benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00646] O composto título (120 mg, 0,249 mmol, 94% de produção) foi preparado seguindo o MÉTODO GERAL 1-4 para reação Suzuki de 1-(benzilóxi)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (144 mg, 0,398 mmol) e (intermediário 1-1, 75 mg, 0,265 mmol). LCMS Rt = 0,57 min [Método Q]; MS (M+1) = 482,4. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,81 (d, J=2,01 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=8,41, 1,88 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,79 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,727,74 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,24 (d, J=9,79 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,53 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). Exemplo 40-1: Síntese de sal de cloridrato de 3-flúor-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0148
[00647] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-6 para acoplamento cruzado Suzuki, 5-bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (Intermediário 8-1) e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico foram reagidos e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10% de CH3CN a 30% em H2O). Após formação de sal, sal de cloridrato de 3-flúor-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol foi fornecido como um sólido amarelo (5,7 mg). LCMS Rt = 0,56 min [Método Q]; [M+H]: 466,4; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 5,5, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 12,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 5,38-5,22 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,03 (d, J= 8,5 Hz, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Exemplo 40-2: Síntese de sal de cloridrato de 4-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0149
[00648] Sal de cloridrato de 3-flúor-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (Exemplo 40-1, 10 mg, 0,02 mmol) e cloridrato de piridina (50 mg, 0,43 mmol) foram aquecidos a 170°C durante 15 minutos em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi diluída com MeOH/DMSO, e purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10 a 45% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido triflúoracético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, metanol como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi suspenso em CH3CN/H2O (3/1 mL). HCl aquoso a 1 M (3 equivalentes) foi adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo (3 mg, 26%). LCMS Rt = 0,47 min [Método Q]; [M+H]: 452,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,28 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (dd, J= 6,5, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (bs, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
Exemplo 40-3: Síntese de sal de cloridrato de 4-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0150
[00649] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-6 para acoplamento cruzado Suzuki, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona e 5-bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (Intermediário 8-1) foram reagidos e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10% de CH3CN a 30% em H2O). Após formação de sal, sal de cloridrato de 4-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona foi fornecido como um sólido amarelo (10 mg, 12%). LCMS Rt = 0,49 min [Método Q]; [M+H]: 466,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,22 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,86-7,73 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 2H), 6,82 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,305,15 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,04 (d, J= 8,0 Hz, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 40-4: Síntese de sal de cloridrato de 5-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0151
[00650] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-6 para acoplamento cruzado Suzuki, 5-bromo-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol e 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona foram reagidos e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10% de CH3CN a 30% em H2O). Após formação de sal, sal de cloridrato de 5-(3-flúor-5-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona foi fornecido como um sólido amarelo (8,0 mg, 11%). LCMS Rt = 0,49 min [Método Q]; [M+H]: 466,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,28 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,06 (bs, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,19-2,01 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
Exemplo 40-5: Síntese de sal de cloridrato de 3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
Figure img0152
Etapa 1: 3-(2-Flúor-4-metoxifenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazina
[00651] Intermediário 1-3 (2,14 g, 7,92 mmol), ácido (2-flúor-4-metoxifenil)borônico (2,02 g, 11,9 mmol), e uma solução aquosa a 0,5 M de K3PO4 (32 mL, 16 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. Pré-catalisador XPhos de 2a geração (0,19 g, 0,24 mmol) foi adicionado à mistura seguido por adição de THF (16 mL). A mistura de reação foi selada e agitada em RT durante 2 h, em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 3-(2-flúor-4-metoxifenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina como um sólido marrom (2,85 g,90%). [M+H]: 360,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 13,0, 2,5 Hz, 1H), 5,79 (tt, J= 11,0, 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,24 (dd, J= 12,0, 4,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
Etapa 2: 3-Flúor-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
[00652] 3-(2-Flúor-4-metoxifenil)-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina (1,08 g, 3,00 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (15 mL) e uma solução a 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (7,5 mL, 7,5 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, em seguida diluída com CH2Cl2 e uma solução aquosa tamponada de pH 4. A fase aquosa foi lavada com 3:1 de clorofórmio/propan-2-ol (2x), em seguida basificada para pH 8 com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com 3:1 de clorofórmio/propan-2-ol (4x). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 3-Flúor-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol foi fornecido como um sólido marrom (0,59 g, 52%). [M+H]: 346,4; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (dd, J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 13,0, 2,0 Hz, 1H), 5,78 (tt, J= 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,26 (dd, J= 12,5, 4,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
Etapa 3: triflúormetanossulfonato de 3-flúor-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila
[00653] 3-Flúor-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (0,70 g, 2,03 mmol), N-fenilbis(triflúormetano-sulfonimida) (0,72 g, 2,03 mmol), K2CO3 (0,84 g, 6,08 mmol) e THF (10 mL) foram misturados em um frasconete de micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 10 minutos em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. Os voláteis foram removidos sob vácuo. A solução a 1 M aquosa de NaOH foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna usando sílica-gel (gradiente de eluição de 10-50% (3/1) de EtOAc/NH3 a 2 N em EtOH, em heptano) para fornecer triflúormeta-nossulfonato de 3-flúor-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila como um sólido cinza avermelhado (0,63 g, 66%). [M+H]: 478,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 10,6, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,82 (tt, J= 11,2, 4,2 Hz, 1H), 2,24 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, 2H), 1,43 (t, J= 11,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Etapa 4: triflúormetanossulfonato de 3-flúor-5-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)pirídazin-3-il)fenila
[00654] Triflúormetanossulfonato de 3-flúor-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila (0,48 g, 1,01 mmol), PhI(OAc)2 (0,46 g, 1,41 mmol), e Pd(OAc)2 (68 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de ácido acético (4 mL) e anidrido acético (4 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A reação bruta foi purificada por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (5 eq, CH3CN como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e triflúo-rmetanossulfonato de 3-flúor-5-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila foi fornecido como um sólido verde (0,50 g, 100%). [M+H]: 494,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,82 (tt, J= 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,24 (dd, J= 12,5, 4,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
Etapa 5: sal de cloridrato de 3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
[00655] Seguindo o procedimento representativo MÉTODO GERAL 1-6 para acoplamento cruzado Suzuki, triflúormetanossulfonato de 3-flúor-5-hidróxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato foram reagidos e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10% de CH3CN a 30% em H2O). Após formação de sal, o sal de cloridrato de hidrato de 3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol foi fornecido como um sólido amarelo (49 mg, 25%). LCMS Rt = 0,49 min; [M+H]: 412,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,87 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 12,0, 1,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,77 (tt, J= 10,5, 4,0 Hz, 1H), 2,52 (dd, J= 14,0, 4,0 Hz, 2H), 1,93 (dd, J= 14,0, 10,5 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
Exemplo 40-6: Síntese de sal de cloridrato de 5-cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0153
Etapa 1: 6-(4-Cloro-2-flúorfenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00656] Ácido (4-cloro-2-flúorfenil)borônico (4,29 g, 24,6 mmol), Intermediário 1-1 (6,63 g, 23,4 mmol) e Na2CO3 (7,45 g, 70,3 mmol) foram desgaseificados durante 10 minutos com N2, em seguida PdCh(dppf)CH2Cl2 (0,96 g, 1,17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo em seguida CH2Cl2 e HCl a 1 M foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com CH2CI2, em seguida basificada para pH 14 com uma solução de NaOH a 6 M. A fase aquosa foi em seguida extraída com CH2Cl2 (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-(4-cloro-2-flúorfenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido marrom (8,40 g, 95%). [M+H]: 377,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,17 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,13-5,36 (m, 1H), 1,69 (dd, J= 12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,57 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Etapa 2: 5-Cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol. Sal de cloridrato.
[00657] 6-(4-Cloro-2-flúorfenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (50 mg, 0,13 mmol), PhI(OAc)2 (60 mg, 0,19 mmol), e Pd(OAc)2 (8,9 mg, 0,013 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de ácido acético (0,6 mL) e anidrido acético (0,6 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. Uma solução de tiossulfato de sódio foi adicionada e a mistura foi agitada durante 8 dias em RT. Uma solução de carbonato de potássio foi adicionada e o pH de reação foi ajustado para 10. A fase aquosa foi extraída (2x) com diclorometano e metanol (9:1). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10 a 30% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido tri-flúoracético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, CH3CN como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi suspenso em CH3CN/H2O (3/1 mL). HCl aquoso a 1 M (3 equivalentes) foi adicionado, e os voláteis foram concentrados em vácuo para fornecer o sal de cloridrato de 5-cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenol como um sólido amarelo (19 mg, 33%). LCMS Rt = 0,57 min [Método Q]; [M+H]: 393,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 5,09 (bs, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,98-2,12 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 40-7: Síntese de sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
Figure img0154
[00658] 5-Cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (Exemplo 40-6, 0,32 g, 0,82 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,40 mmol), e Cs2CO3 (5,52 g, 26,0 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. Pré-catalisador XPhos (60 mg, 0,08 mmol) foi em seguida adicionado à mistura seguido por dioxano (5 mL) e água (0,9 mL). A mistura de reação foi selada e agitada a 130°C durante 2 h em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10 a 45% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido triflúoracético como modificador). As frações apropriadas contendo produto foram à base livres por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, metanol como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em MeOH. SiliaMetS® DMT (6 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido resultante foi suspenso em CH3CN/H2O (6/2 mL). HCl a 1 M aquoso (3 equivalentes) foi adicionado e os voláteis foram concentrados em vácuo para fornecer o sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol como um sólido amarelo (47 mg). LCMS Rt = 0,48 min [Método Q]; [M+H]: 425,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,25-8,32 (m, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,04 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 11,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,10 (bs, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,91-2,24 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 40-8: Síntese de sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol
Figure img0155
Etapa 1: 6-(2-Flúor-6-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00659] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-6 para acoplamento cruzado Suzuki, uma mistura de 6-(4-bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, 4-bromo-6-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 8-1, Etapa 2, 0,10 g, 0,22 mmol, quantidade total dos 2 regioisômeros) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,14 g, 0,67 mmol) foi reagida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica-gel e um gradiente de eluição de 1-15% de amônia a 7 N em MeOH, em CH2Cl2. Uma mistura inseparável do produto desejado (6-(2-flúor-6-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6 tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina) e 6-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi fornecida como um sólido incolor (80 mg, 80%). [M+H]: 453,4.
Etapa 2: sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol
[00660] Uma mistura de 6-(2-flúor-6-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina e 6-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,03 g, 0,07 mmol, quantidade total dos 2 regioisômeros) foi dissolvida em CH2Cl2 (0,2 M). Uma solução a 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (0,3 mL, 3,5 mmol) foi rapidamente adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 3 h. MeOH foi adicionado à reação a 0°C, em seguida o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (15 a 45% de acetonitrila em água, hidróxido de amônio a 5 mM como modificador). O solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi suspenso em CH3CN/H2O (4/1 mL). HCl aquoso a 1 M (3 equivalentes) foi adicionado e os voláteis foram concentrados em vácuo para fornecer o sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol como um sólido amarelo (5 mg, 15%). LCMS Rt = 0,50 min [Método Q]; [M+H]: 439,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,20 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,09 (dd, J= 12,0, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,92 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,05 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,81 (dd, J= 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Exemplo 41-1: Síntese de 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0156
[00661] Seguindo o MÉTODO GERAL 1-3 para acoplamento Suzuki, a um frasconete de micro-ondas de 25 mL, foram adicionados 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (94 mg, 0,400 mmol), triflúormetanossulfonato de 3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila (Intermediário 9-2, 105 mg, 0,2 mmol), bicarbonato de sódio (50,4 mg, 0,600 mmol) e Pd(PPh3)4 (11,56 mg, 10,00 μmol), seguidos por dioxano (2 mL) e água (0,5 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 durante 10 minutos, e aquecida em um micro-ondas a 100°C durante 1 h, em seguida diluída com EtOAc e filtrada através de celita. O filtrado foi acidificado para pH ~3 com HCl a 1 N, e carregado sobre uma coluna SCX. A coluna foi lavada com MeOH, e eluída com NH3 a 2 N em MeOH. Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (55 mg, 0,120 mmol, 60% de produção), LCMS: Rt = 0,50 min [Método Q]; MS (M+1) = 448,4; 1H RMN (META-NOL-d4) δ 8,17 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,74 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 2H), 1,59 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
[00662] Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares aos dos Exemplos 41- de Intermediários 1-1, 1-3 ou Exemplo 32-1, Etapa 4, e métodos gerais como delineado na seção de MÉTODO GERAL.
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Exemplo 42-1: Síntese de 5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0164
Etapa 1: 6-(4-(1H-Imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00663] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-(2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 9-3, 100 mg, 0,21 mmol), 2-bromo-1H-imidazol (61,2 mg, 0,42 mmol), Na2CO3 (44 mg, 0,42 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol), seguidos por DME (1 mL)/EtOH 0,25 mL)/(H2O (0,25 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 min e a mistura de reação foi aquecida a 150°C em um reator de micro-ondas durante 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5%-15% de MeOH/DCM) para fornecer 6-(4-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (40 mg, MS: 421,3 [M+H+]).
Etapa 2: 5-(1H-imidazoi-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00664] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, 6-(4-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (40 mg, 0,1 mmol) foi tratado com tiofenol (0,01 mL, 0,11 mmol) e K2CO3(13 mg, 0,1 mmol) em NMP (2 mL) durante 30 min a 190°C para fornecer 5-(1H-imidazol- 2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol como um pó amarelo pálido (6 mg). MS: 407,4 [M+H+]; LCMS Rt = 0,40 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,00 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,68-7,78 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,19 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,96 (br. s., 1H), 2,90 (s, 3H), 1,58 (dd, J=12,38, 3,28 Hz, 2H), 1,46 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,12 (s, 6H).
Exemplo 42-2: Síntese de 5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0165
Etapa 1:4-Bromo- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-imidazol
[00665] A uma mistura de 4-bromo-1H-imidazol (1,0 g, 6,8 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (327 mg, 8,16 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C a RT durante 0,5 h. SEMCl (1,45 mL, 8,16 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura de reação foi saciada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10-100% de EtOAc/Heptano, em seguida 0-15% de MeOH/DCM) para fornecer 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol (1,36 g, MS: 279,3 [M+H+]).
Etapa 2: 6-(2-Metóxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00666] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-(2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 9-3, 50 mg, 0,10 mmol), 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol (57,7 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,21 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (7,3 mg, 0,01 mmol), seguidos po DME (1 mL)/EtOH 0,25 mL)/(H2O (0,25 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 150°C em um reator de micro-ondas durante 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5%-15% de MeOH/DCM) para fornecer 6-(2-metóxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (50 mg). MS: 551,6 [M+H+]).
Etapa 3: 2-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)- 1H-imidazol-4-il)fenol
[00667] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, 6-(2-metóxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (50 mg, 0,09 mmol) foi tratado com tiofenol (0,01 mL, 0,11 mmol) e K2CO3 (12 mg, 0,09 mmol) em NMP (2 mL) durante 30 minutos a 190°C para fornecer 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenol e uma impureza (50 mg, MS: 537,6 [M+H+]).
Etapa 4: 5-(1H-Imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00668] A um frasconete de micro-ondas contendo 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenol (mistura de etapa anterior, 50 mg, 0,09 mmol) em EtOH (1,0 mL)/DCM (1,0 mL) e HCl conc. (8,5 μL) foi adicionado BBr3 (0,46 mL, 0,46 mmol). O frasconete foi purgado com N2 (2x) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C em um reator de micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita (funil filtrante pré-empacotado) com uma lavagem de MeOH. O filtrado foi acidificado para pH 3 usando HCl a 1 N e purificado por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid ®(1 g, MeOH como eluente e uma solução de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Após evaporação, o material foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (2 mg). MS: 407,4 [M+H+]. LCMS Rt = 0,40 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,01 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,57-7,74 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,98 (br. s., 1H), 2,92 (s, 3H), 1,62 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,52 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
Exemplo 42-3: Síntese de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
Figure img0166
Etapa 1: 6-(4-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
[00669] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 6-(2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 9-3, 50 mg, 0,1 mmol), 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina (49,6 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (44 mg, 0,42 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0,01 mmol), seguidos por DME (1 mL)/EtOH 0,25 mL)/(H2O (0,25 mL). O frasconete foi purgado com N2 durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 150°C em um reator de micro-ondas durante 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5%-15% de MeOH/DCM) para fornecer 6-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (49 mg). MS: 476,5 [M+H+]).
Etapa 2: 5-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
[00670] Seguindo o MÉTODO GERAL 3-1 para desproteção de metóxi usando tiofenol, 6-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (49 mg, 0,1 mmol) foi tratado com tiofenol (0,01 mL, 0,12 mmol) e K2CO3 (14 mg, 0,11mmol) em NMP (2 mL) durante 30 minutos a 190°C para fornecer 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol (8 mg). MS: 458,4 [M+H+]; LCMS Rt = 0,47 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,16 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,05 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,88 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J=9,60 Hz, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 3,05 (s, 3H), 1,72 (d, J=12,13 Hz, 2H), 1,46 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Exemplo 42-4: Síntese de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol
Figure img0167
[00671] A uma solução de 6-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Exemplo 42-3, 50 mg, 0,1 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada solução a 1 M de BBr3 em DCM (0,52 mL) gota a gota a 78°C. A mistura de reação bruta foi aquecida para RT e agitada durante a noite. A reação foi saciada com solução aquosa de NaHCO3 a 0°C e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi acidificado para pH 3 usando HCl a 1 N e purificado por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulfonic Acid® (1 g, MeOH como eluente e uma solu-ção de amônia a 2 N em MeOH para liberar o material). Após evaporação, o material foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol (4 mg). MS: 462,4 [M+H+]; LCMS Rt = 0,36 min [Método Q]; 1H RMN (400 MHz, META-NOL-d4) δ ppm 8,03 (d, J=10,11 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,11 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,02 (br. s., 1H), 3,884,09 (m, 4H), 3,11 (t, J=5,31 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,62 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,51 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
[00672] Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares aos dos Exemplos 42-1 a 42-4, e métodos gerais como delineado na seção de MÉTODOS GERAIS.
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Exemplo 43-1: Síntese de 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol
Figure img0171
Etapa 1: 5-(6-cloropiridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila
[00673] A uma solução de 3,6-dicloropiridazina (462 mg, 3,10 mmol) em n-butanol (8 mL) foram adicionados DIPEA (1,354 mL, 7,75 mmol) e hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (658 mg, 3,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 2 horas, e em seguida diluída com DCM e água. A camada orgânica foi separada e concentrada para um óleo amarronado, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-25% de EtO-Ac/DCM) para fornecer 5-(6-cloropiridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (730 mg, 2,180 mmol, 70% de produção), MS(M+1) = 325,2.
Etapa 2: 5-(6-(4-cloro-2-hidroxifenil)piridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila
[00674] A mistura de reação de 5-(6-cloropiridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (325 mg, 1 mmol), 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (280 mg, 1,100 mmol), carbonato de sódio (318 mg, 3,00 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (61,2 mg, 0,075 mmol) em dioxano (5 mL) e água (5,00 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos. Após aquecer a 90°C durante a noite, a mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentra-do e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-10% de MeOH/DCM) para fornecer 5-(6-(4-cloro-2-hidroxifenil)piridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (180 mg, 0,432 mmol, 43,2% de produção) MS (M+1) = 417,0.
Etapa 3: 5-(6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piridazin-3-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila
[00675] A um frasconete de micro-ondas de 10 mL, foram adicionados 5-(6-(4-cloro-2-hidroxifenil)piridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (0,182 g, 0,437 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,385 g, 1,310 mmol), cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(M) (0,035 g, 0,044 mmol) e Cs2CO3 (0,427 g, 1,310 mmol), seguidos por adição de 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,5 mL). A mistura de reação foi evacuada e carregada com N2 duas vezes, em seguida aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com DMSO e MeOH. O filtrado foi acidificado com HCl a 1 N e agitado em RT durante 3 horas, em seguida extraído com DCM. A camada aquosa foi basificada com NH2 a 2 M em MeOH e um precipitado amarronado formou-se, que foi filtrado e lavado com DMSO para fornecer um sólido cinza 2-(6-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (82 mg, 0,224 mmol, 51,2% de produção). MS (M+1) = 349,1. A solução de lavagem de DMSO foi concentrada para fornecer uma solução de DMSO de 5-(6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila desejado (75 mg, 0,167 mmol, 38% de produção), MS (M+1) = 449,1, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 4: 2-(6-((3aR, 6aS)-Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piridazin 3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00676] A uma solução de 5-(6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4- il)fenil)piridazin-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butila (75 mg, 0,167 mmol) em 1 mL de dioxano foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (1 mL, 4,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, e em seguida basificada com NH3 a 2 N em MeOH para formar um precipitado que foi separado por meio de centrifugação para fornecer um sólido escuro, 2-(6-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin 3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (50 mg, 0,136 mmol, 82% de produção) MS(M+1) = 349,1.
Etapa 5: 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)etil))hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00677] A uma solução de 2-(6-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (31,4 mg, 0,09 mmol), 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)acetaldeído (47,1 mg, 0,270 mmol), e triacetoxi-hidroborato de sódio (57,2 mg, 0,270 mmol) em CH2Cl2 (2 mL), foi adicionado ácido acético (0,013 mL, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, em seguida saciada com água e diluída com DCM. A camada orgânica foi acidificada com solução de HCl a 1 N para pH~3 e filtrada para remover os materiais insolúveis. O filtrado foi carregado sobre uma coluna SCX, lavado com MeOH, em seguida eluído com NH3 a 7 N em MeOH. Concentração forneceu um sólido amarronado, 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (23 mg, 0,020 mmol, 51% de produção), MS (M+1) = 507,1.
Etapa 6: 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-Hidroxietil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
[00678] A uma solução de 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (20 mg, 0,039 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (1 mL, 4,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, em seguida basificada com NH3 a 2 N em MeOH e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer um sólido não totalmente branco 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (6,5 mg, 0,016 mmol, 41% de produção). LCMS Rt = 0,87 min [Método Q]; MS (M+1) = 393,1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,01 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 7,69 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,08-7,19 (m, 3 H), 3,673,77 (m, 4 H), 3,56 (d, J=11,12 Hz, 2 H), 3,11 (br. s., 2 H), 2,97-3,05 (m, 2 H), 2,72 (t, J=5,81 Hz, 2 H), 2,63-2,70 (m, 2 H).
[00679] Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares aos do Exemplo 43-1, e métodos gerais como delineado na seção de MÉTODOS GERAIS.
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Exemplo 44: Síntese de Exemplo 17-13 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
Etapa 1a: Preparação de 3-cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina
[00680] A um reator de 30 L foi carregado 3,6-dicloropiridazina (1 kg, 6,7 mol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol (1,05 kg, 6,7 mol) e THF (5 L). A mistura foi agitada e resfriada para -5°C. tBuOK (1,13 kg, 10,1 mol) dissolvido em THF (10 L) foi adicionado lentamente ao reator ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a -5-0°C. A mistura de reação tornou-se marrom profundo durante a adição. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada durante 1 hora a -5-0°C, tempo após o qual análises de HPLC mostraram que a reação foi concluída. Água gelada (1:1, 10 kg) foi adicionada lentamente para saciar a reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do THF. O resíduo foi extraído com EtOAc duas vezes (10 L + 5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10L × 3), em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo preto. Éter de petróleo (25 L) foi adicionado a este resíduo ao mesmo tempo que agitando. O sólido escuro que formou-se foi removido por filtração. O filtrado amarelo pálido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo, que foi secado a 50°C em vácuo para fornecer 3-cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina (1,3 kg, 4,8 mol), e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.. MS m/z 270,1 [M+H]; 1H-RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 2,20 (dd,Ja= 4 Hz, Jb= 12,4 Hz, 2H), 1,30 (m, 14H).
Etapa 1b: Preparação de 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol
[00681] A um reator de 30 L foram carregados 2-bromo-5-clorofenol (2,0 kg, 9,65 mol), B2Pin2 (2,7 kg, 10,6 mol), AcOK (1,9 kg, 19,3 mol) e 1,4-dioxano (15 L). A mistura foi agitada e purgada com nitrogênio 3 vezes. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (100g, 0,12 mol) foi adicionado sob nitrogênio e a mistura foi aquecida para 75°C (o banho de óleo pode ser removido no caso de exotermo forte). A mistura foi aquecida a 90°C durante 16 horas, tempo após o qual análises de HPLC mostraram que a reação foi concluída. Após resfriar para 35°C, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. A solução de 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol filtrada (1,22 kg, 4,8 mol) foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 253,1 [M-H]; 1H-RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 9,2 (br, 1H), 7,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, Jb= 8 Hz, Jb= 1,6 Hz, 1H), 1,05 (s, 12H).
Etapa 2: Preparação de cloridrato de 5-cloro-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
[00682] A uma solução contendo 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,22 kg, 4,8 mol) da etapa anterior foi adicionado 3-cloro-6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazina (1,17 kg, 4,4 mol). K3PO4-3H2O (2,34 kg, 8,8 mol) foi dissolvido em água (5 L) em seguida adicionado à solução acima. A mistura foi purgada com nitrogênio 3 vezes. Pd(PPh3)4 (500 g, 0,42 mol) foi adicionado sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo a 89°C durante 16 horas. Após 16 horas, HPLC mostrou que a reação foi concluída. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. CH2Cl2 (10 L × 3) e solução de K2CO3 a 10% (15 L) foram adicionados ao resíduo acima. As camadas orgânicas foram separadas e combinadas, seguidas por lavagem com água duas vezes (10L × 2) e concentração sob pressão reduzida para fornecer óleo amarelo. MTBE (10 L) foi usados para dissolver o óleo amarelo. Éter de petróleo (4 L) foi adicionado lentamente com agitação. Alguns sólidos escuros precipitaram-se e foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em CH2Cl2 (20 L). HCl a 2 N (5 L) foi adicionado lentamente e uma grande quantidade de precipitado formou-se. Após agitar durante mais 1 hora, o sólido foi coletado por filtração e lavado com EtOAc (2 L). O sólido foi secado em vácuo a 50°C para fornecer cloridrato de 5-cloro-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (0,9 kg, 2,2 mol). MS m/z 362,0 [M+H]+; 1H-RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,26 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 12 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,02 (dd, Ja= 2 Hz, Jb= 8,4 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 2,31 (dd, Ja= 4 Hz, Jb= 13,2 Hz, 2H), 1,84 (dd, Ja= 11,6 Hz, Jb= 2 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Etapa 3: Preparação de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
[00683] Um frasco de 1 L foi carregado com cloridrato de 5-cloro-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (9,2 g, 23 mmol), pinacol éster de ácido N-Boc-Pirazol-4-borônico (10,2 g, 35 mmol), Cs2CO3 (15 g, 46 mmol), 1,4-dioxano (100 mL) e água (25 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio 3 vezes. X-Phos (0,88 g, 1,85 mmol) e Pd2dba3 (0,845 g, 0,922 mmol) foram adicionados. A mistura foi purgada com nitrogênio 3 vezes, em seguida aquecida a 80°C durante 3 h. Por análises de HPLC, a reação foi concluída. HCl a 37% (10 mL) foi adicionado lentamente durante 20 min. Etanol (100 mL) e H2O (200 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 75-80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para 50-60°C, e os sólidos pretos insolúveis foram filtrados. O filtrado foi resfriado para 30°C, e NaOH a 2 N (50 mL) foi adicionado para basifi-car a solução para pH 8-9. O precipitado resultante foi agitado durante 30 min, em seguida filtrado e secado sob vácuo a 50°C para fornecer 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol como sólido amarelo. HRMS m/z 394,2239 [M+H]; 1H-RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,2 (br, 1H), 13,0 (br, 1H), 8,44 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,14 (br, 2H), 7,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 12 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8 Hz, 2H), 5,64 (m, 1H), 2,10 (dd, Ja= 4 Hz, Jb= 12 Hz, 2H), 1,261,30 (m, J= 8 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). 13C-RMN: (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162,80, 158,55, 155,97, 136,13, 128,30, 127,71, 120,42, 120,01, 116,26, 115,13, 113,44, 71,32, 50,99, 43,20, 34,33, 29,14.
Etapa 4: Preparação de cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol
[00684] A um frasco de 2 L foram adicionados 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (50 g, 127 mmol), HCl a 37% (21 mL, 254 mmol), H2O (1 L) e EtOH (1 L). SMOPEX-234 (10 g, limpador de Pd) e carvão vegetal ativado (10 g) foram também adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo (78°C) durante 3 horas. A mistura preta resultante foi deixada resfriar para 60°C, e os agentes limpadores de Pd foram filtrados a 50-60°C. O filtrado foi resfriado para 15°C gradualmente durante 1 h, e um precipitado amarelo pálido formou-se. Após 2 h, o sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH (50 mL), e secado sob vácuo a 50°C para fornecer cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (27,2g, 63 mmol). HRMS m/z 394,2222 [M+H]; 1H-RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,09 (br, 2H), 9,41 (d, J=12 Hz, 1H), 8,61 (d, J= 12 Hz, 1H), 8,49 (d, J= Hz, 1H), 8,15 (br, 2H), 7,95 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8 Hz, 2H), 5,72 (m, 1H), 2,33 (dd, Ja= 3,2 Hz, Jb= 13,2 Hz, 2H), 1,86-1,92 (m, Ja= 8 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 13C-RMN: (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162,34, 158,51, 156,41, 136,29, 128,72, 127,94, 120,40, 119,95, 116,37, 115,18, 113,45, 67,94, 56,69, 29,23, 25,10; XRPD: 13,47505, 14,29462, 14,99017, 16,55045, 17,60726, 19,69314, 21,89296, 23,89703, 25,82989, 27,13969, 28,47844, 36,94252, 43,77528.
Condições de LCMS: Condição A: Coluna: Acquity BEH 1,7 mm 2,1x50 mm a 50°C.
[00685] Sistema neutro; Gradiente: 2 a 98% de B em 4,4 min - fluxo 1 mL/min; Eluente A: água + acetato de amônio a 3,75 mM + 2% de ACN; Eluente B: Acetonitrila + acetato de amônio a 7,5 mM;
Condição B:
Coluna: INERTSIL C8-3, 3 μm x 33 mm x 3,0 mm a 40°C Taxa de fluxo: 2 mL/min
Fase móvel: A) HCOONH4 aquoso a 5 mM, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 5% de A a 95% de B em 2 min
[00686] Condição Q:
Sistema de UPLC Waters Acquity
Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 um, 2,1x30 mm (Part#: 186002349)
Taxa de fluxo: 1mL/min
Temperatura: 55 oC (temperatura de coluna)
Composições de fase móvel:
0,05% de ácido fórmico em água.
0,04% de ácido fórmico em metanol
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
Figure img0180
Exemplo Biológico 1:
[00687] Um ELISA de SMN celular foi usado para medir os efeitos de compostos de baixo peso molecular sobre elevação de proteína de SMN. As células de uma linhagem celular de mioblasto derivadas do modelo de camundongo SMNdelta7 (Tipo de dom de Steve Burden, NYU) foram semeadas em uma placa de 384 cavidades em uma densidade de 3000 células/cavidade e tratadas com compostos durante 24 horas. Placas de captura de ELISA foram preparadas revestindo placas de 384 cavidades (Immulon 4HBX) com 0,5 ug/mL de anti-SMN mAb (BD Science, Catálogo número 610647) a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas 5 vezes com 110 uL de PBS-Tween (0,05% de Tween-20, PBST), bloqueadas com 100 uL de 1% de BSA em PBST durante 2 horas e lavadas (5 vezes) com 100 uL de PBST. Após 24 horas de tratamento de composto, as células foram lisadas em um tampão RIPA modificado, sobre gelo durante 1 hora. 20 uL de lisato e 20 uL de 1% de BSA foram em seguida adicionados às placas de captura de ELISA e incubados a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas (5 vezes) com PBST e em seguida incubadas com diluição 1:100 de anticorpo policlonal anti-SMN de coelho primário (Santa cruz, Catálogo número SC-15320) em temperatura ambiente durante 1 hora e subsequentemente lavadas (5 vezes) com 110 uL de PBST. Isto foi seguido por adição de 1:100 anticorpo secundário ligado a IgG-HRP anti-Coelho de Cabra (Cell Signaling, Catálogo número 7074) durante 1 hora. As placas foram em seguida lavadas com PBST e incubadas com 40 uL de substrato de TMB (Cell Signaling, Catálogo número 7004L) em temperatura ambiente durante 1-10 minutos com agitação. A reação foi paralisada por adição de 40 uL de solução de paragem (Cell signaling, Catálogo número 7002L) e absorção foi medida a 450 nm. Os dados foram reportados como vezes de ativação sobre controle de DMSO, e EC50.
[00688] Condição de ensaio ELISA 1: faixa de concentração de composto 20 nM-10 uM; condição de ensaio ELISA 2: concentração de composto 100 pM - 10 uM.
Tabela de Atividade: Dados gerados no Exemplo Biológico 1 usando condições de ELISA 1 ou 2.
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185

Claims (14)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure img0186
    ou um sal do mesmo,
    na qual
    A é 2-hidróxi-fenila, que é substituída com 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre C1-C4 alquila, haloC1-C4alquila, C1-C4alcóxi, hidróxi, ciano, halogênio, amino, mono-e di-C1-C4alquilamino, heteroarila e C1-C4alquila substituída com hidróxi ou amino, cuja heteroarila apresenta 5 ou 6 átomos de anel, 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S e substituída com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-C4 alquila, mono- e di-C1-C4alquilamino, hidróxiC1-C4alquilamino, hidró-xiC1-C4alquila, heterociclo C1-C4 alquila com 4 a 7 membros, ami-noC1-C4alquila e mono e di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquila; e B é
    Figure img0187
    sendo que X é O ou N(Me).
  2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):
    Figure img0188
    R16 é uma heteroarila de 5 membros apresentando um átomo de nitrogênio de anel, e 0 ou 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre N, O ou S, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila.
  3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R16 é:
    Figure img0189
  4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
    2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)fenol;
    4-hidróxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila;
    2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-4-triflúormetil-fenol;
    2-flúor-6-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    3.5- dimetóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    4.5- dimetóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    5-metóxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    4,5-diflúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    5-flúor-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrila;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
    5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol;
    5-((4-hidróximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolino-etil)-1H-pirazol-4-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol;
    5-pirazol-1-il-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilóxi)-piridazin-3-il]-fenol;
    5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol;
    2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benzeno-1,3-diol;
    3- metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
    3-metóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(piridin-3-il)fenol;
    3- etóxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
    5-cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-3-il)fenol;
    4- cloro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    4- flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    5- flúor-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    5-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    5-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-5-il)fenol;
    4-(4-(hidróximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    sal de cloridrato de 3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol;
    sal de cloridrato de 5-cloro-3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
    sal de cloridrato de 3-flúor-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
    5-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)fenol;
    5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol;
    2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenol; e
    5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol.
  5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol apresentando a fórmula:
    Figure img0190
    ou um sal do mesmo.
  6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um sal de cloridrato.
  7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol apresentando a fórmula:
    Figure img0191
    ou um sal do mesmo.
  8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar uma condição relacionada com deficiência de SMN
  10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com a deficiência de SMN é atrofia muscular espinhal.
  11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a atrofia muscular espinhal é do Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann).
  12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a atrofia muscular espinhal é do Tipo II (forma crônica, intermediária).
  13. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a atrofia muscular espinhal é do Tipo III (doença de Kugelberg-Welander ou Atrofia Muscular Espinhal Juvenil).
  14. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a atrofia muscular espinhal é do Tipo IV de início na idade adulta.
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