CN101233113A - 环烷基氨基-乙内酰脲化合物和其调节β-分泌酶的用途 - Google Patents

环烷基氨基-乙内酰脲化合物和其调节β-分泌酶的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I) 2－氨基－5－环烷基－乙内酰脲化合物。本发明也提供抑制β－分泌酶(BACE)和治疗β－淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的方法和组合物。

Description

环烷基氨基-乙内酰脲化合物和其调节β-分泌酶的用途
技术领域
本发明涉及环烷基氨基-乙内酰脲化合物且涉及使用其调节(且优选地，抑制)β-分泌酶(β-secretase，BACE)和治疗β-淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的方法。
背景技术
β-淀粉状蛋白沉积物和神经纤维缠结是与阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)(AD)相关的2个主要病理学特征。临床上，AD的特征是记忆、认知、推理、判断和取向的丧失。当疾病发展时同样受到影响的是运动、感觉和语言学能力，直到多个认知功能的全体损伤发生。所述认知丧失逐渐地发生，但通常在4-12年内导致严重的损伤和最终死亡。
淀粉状蛋白形成斑和脉管淀粉状蛋白血管病也表征患者的大脑具有21三体症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down′s Syndrome))、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type)(HCHWA-D)和其他神经变性病症。神经纤维缠结也发生在包括痴呆诱发的病症的其他神经变性病症中。(Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β-淀粉状蛋白沉积物主要是Aβ肽的聚集体，所述Aβ肽又是淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解的产物。更明确地，作为β-淀粉状蛋白形成途径的部分，Aβ肽是由APP在C-末端通过一种或多种的β-分泌酶，和在N-末端通过β-分泌酶(BACE)(也称为天冬氨酰基蛋白酶)的分解而产生。
BACE活性直接与Aβ肽从APP的产生相关(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，并且研究日益表明，抑制BACE就抑制Aβ肽的产生。(Roberds，S.L等人，HumanMolecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本发明的一个目标是提供如下之化合物，其是β-分泌酶的抑制剂并且在特征在于患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量的疾病或病症的治疗、预防或改善中有效作为治疗剂。
本发明的另一个目标是提供适用于治疗、预防或改善特征在于患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一个特征是所提供的化合物也可适用于进一步研究和解释β-分泌酶。
本发明的所述目标和特征和其他目标和特征将通过在下文中陈述的具体实施方式而变得更为明显。多种
发明内容
本发明提供式I化合物，
Figure S2006800278792D00021
其中
A为环烷基；
W为CO、CS或CH2；
R1、R2和R3各自独立地为H或烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R1和R2可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、OR7、COR7、CO2R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8SO2R10、SO2NR8R9或SOnR10或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5或R5和R6可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
n为0、1或2；
R7在每次出现时独立地为H或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
R8和R9在每次出现时独立地为H、OR7、COR7、CO2R7或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R8和R9可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；且
R10在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也涉及环烷基氨基-乙内酰脲化合物用于治疗β-淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的用途。本发明的化合物尤其适用于治疗阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症。
附图说明
无
具体实施方式
阿茲海默氏症(AD)为临床上表现为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性进行性丧失且逐步导致深度精神状态恶化和死亡的主要脑部退化性疾病。虽然AD的确切原因尚未知，但越来越多的证据表明淀粉样β肽(A-β)在这些疾病的发病机理中发挥着重要作用。(D.B.Schenk；R.E. Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。患有AD的患者展示在尸检时脑部所检测到的诸如β-淀粉样血管病中的神经炎斑(neuritic plaques)和脑血管中的沉积物的特征性神经病理学标记以及神经纤维缠结。A-β是AD脑中神经炎斑的主要组分。另外，β-淀粉样蛋白沉积物和β-淀粉样血管病也为患有唐氏综合症、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosis of the Dutch type)和其他神经退化性病症和痴呆诱发型病症的个体的特征。淀粉样蛋白前驱体蛋白(APP)的过度表现、APP裂解为A-β的改变或患者脑部A-β的清除率的降低可能增加脑中A-β可溶性或纤维状形式的含量。1999年鉴别出β-位点APP裂解酶(BACE1)，也称为memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature，1999，402，537)。BACE1为具有β-分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜结合型天冬氨酸蛋白酶。已努力寻求有助于研究β-分泌酶和作为潜在治疗剂的BACE1或β-分泌酶的低分子量非肽非底物相关抑制剂。
现已意外地发现式I的2-氨基-5-环烷基-乙内酰脲化合物证实抑制β-分泌酶且选择性抑制BACE1。有利地，这些环烷基-乙内酰脲化合物可用作治疗、预防或改善特征在于患者体内β-淀粉样蛋白沉积物或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的有效治疗剂。
因此，本发明提供式I的2-氨基-5-环烷基-乙内酰脲化合物：
Figure S2006800278792D00041
其中
A为环烷基；
W为CO、CS或CH2；
R1、R2和R3各自独立地为H或烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R1和R2可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、OR7、COR7、CO2R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8SO2R10、SO2NR8R9或SOnR10或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5或R5和R6可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
n为0、1或2；
R7在每次出现时独立地为H或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
R8和R9在每次出现时独立地为H、OR7、COR7、CO2R7或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R8和R9可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；且
R10在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体、互变异构体和前药。此外，除非另有说明，否则各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基在视情况经取代时也涵盖在内。
在一实施例中，R5为烷基、烷氧基或卤代烷氧基。优选卤代烷氧基为OCF3和OCHF2。
A可为单环环烷基或多环环烷基。
在一实施例中，A为多环。
在一优选实施例中，A为桥联多环环烷基，诸如降冰片基(norbornyl)或金刚烷基。因此，优选的A成分是式II或式III的成分：
Figure S2006800278792D00051
其中m为1或2。更优选地，A为金刚烷基。
在其他实施例中，A为单环环烷基。
在某些实施例中，R5为视情况经CN、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或环烷基，优选三氟甲基取代的苯基。
如本说明书和权利要求书中所使用，术语“环烷基”表示具有至多20个碳原子的特定数目(例如，3到12个碳原子)的碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其可能为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(多环，包括螺环、稠环和桥环，至多3个环)。
术语“杂环烷基”表示含有1或2个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子且视情况含有一个双键的5-7元环烷基环系统。例示性杂环烷基环系统为其中X1为NR、O或S，且R为H或如下文所述的视情况的取代基的下列环：
Figure S2006800278792D00061
如本文所使用，术语“烷基”包括具有特定数目的碳原子的支链与直链饱和脂肪族烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基等。术语“烷基”进一步包括未经取代与经单、二和三取代的烃基团，其中尤其优选为卤素取代。
术语“烯基”是指具有特定数目的碳原子(例如，2到6个碳原子)的不饱和或部分不饱和脂肪族烃基团，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基等。术语“烯基”进一步包括未经取代与经单、二和三取代的烃基团，其中尤其优选为卤素取代。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基优选含有2到6个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施例中，炔基可经至多4个如下文所述的取代基取代。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”表示具有至多20个碳原子(例如，6到20个碳原子)的芳族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(多环，至多3个环)。芳基部分的实例包括(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、茀基、二氢茚基、亚联苯基、苊基(acenaphthenyl)、苊基(acenaphthylenyl)等。
术语“杂芳基”表示并入至少一个氮、氧或硫原子的芳族5元到7元含碳环。这些杂芳环系统包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、噁唑基、噻唑基咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等。
视情况经取代的部分可经一个或多个取代基取代。视情况存在的取代基可为一个或多个通常用于开发医药化合物或修饰这些化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收作用、稳定性或其他有利特性的那些基团。这些取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫代氰基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(包括杂环烷基和杂芳基)或环烷基。
视情况的取代基可为(例如)烷基，例如甲基或乙基；烷氧基，例如甲氧基；卤代烷氧基，例如三氟甲氧基或二氟甲氧基；卤素；芳氧基，例如苯氧基；卤代烷基，例如三氟甲基；杂芳基，例如呋喃基；环烷基，例如环戊基或环己基；氨甲酰基；羧基；烷氧基羰基等，优选为卤素原子或低碳烷基、低碳烷氧基或卤代烷氧基，其中“低碳”表示1到4个碳原子。通常，可出现0-4个取代基。
当任何上述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为线性或分枝基团且可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子，更优选至多4个碳原子。
本发明的化合物可使用所属领域公认的程序转化为盐，尤其医药学上可接受的盐。与碱形成的合适的盐为(例如)金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，这些有机胺诸如吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；单、二或三低碳烷基胺，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺；或单、二或三羟基低碳烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。此外，可形成内盐。也包括不适合用于医药用途但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指当本发明的化合物含有碱性部分时，衍生自有机酸和无机酸的盐，这些有机酸诸如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根部分或酚部分或类似的能够形成碱加成盐的部分时，盐也可由有机碱和无机碱形成，优选为例如钠、锂或钾的碱金属盐。
本发明的化合物可以一种或多种互变异构体形式存在。所熟领域的技术人员应认识到式I化合物也可以如下所示的互变异构体It形式存在。
Figure S2006800278792D00081
互变异构体通常相互平衡存在。当这些互变异构体在环境和生理学条件下相互转化时，其提供相同的有效生物学效应。本发明包括这些互变异构体的混合物以及个别式I和式It的互变异构体。
本发明的化合物可含有不对称碳原子且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。虽然不管式I的立体化学如何展示，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋体和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，如果优选为立体异构体，那么其可以大体上不含相应对映异构体的形式提供。因此，大体上不含相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离或分开或经制备不含相应对映异构体的化合物。如本文所使用，“大体上不含”意思是化合物由比例显著较大的一种立体异构体组成，优选为小于约50％、更优选小于约75％且甚至更优选小于约90％。
优选的本发明的化合物是那些其中W为CO的式I化合物。同样优选的是那些其中R1和R2各自独立地为H或烷基的式I化合物。另一组优选的化合物是那些其中R5为OR7的式I化合物。又一组优选的化合物是那些其中R3为烷基的式I化合物。
本发明的更优选的化合物是那些其中W为CO且A为金刚烷基的式I化合物。另一组更优选的化合物是那些其中W为CO；A为金刚烷基且R1和R2为H的式I化合物。又一组更优选的化合物是那些其中W为CO；A为金刚烷基且R5为二氟甲氧基的式I化合物。
优选的式I化合物包括：
(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-六氢-2，5-亚甲基戊搭烯-3a(1H)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(4′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(3′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′，4′-二甲基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-3-甲腈；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-4-甲腈；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-4-甲腈；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(2′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(3，5-二氟苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-环己基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2，2-二乙氧基乙基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(2-苯乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2-氟乙基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酰基]-L-天冬氨酸；
N-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酰基]-D-天冬氨酸；
反-4-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]环己烷甲酸；
6-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)己酸；
5-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)戊酸；
4-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁酸；
2-氨基-5-环己基-3-(5-羟基戊基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酸；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙酸；
2-氨基-3-苄基-5-环己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-异丁基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二环己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-羟基丁基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
2-氨基-5-环己基-3-(环己基甲基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(噻吩-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(2-噻吩-2-基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-[2-(4-羟基苯基)乙基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[4-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基]乙酸；
4-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸；
5-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯甲酸；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯；
5-环丁基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-(3-苄基苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(4-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(4-氟苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(3，4-二氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-(3-氯苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(3，5-二氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-(1，1′-联苯-2-基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-酮；
5-(1，1′-联苯-4-基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(2，5-二甲基苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-(4-氯苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-(3-环戊基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-[3-(苄氧基)苯基]-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
N-{3-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]苯基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；
(2R)-N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲基-2-糠酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
N～1～-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-N～2～，N～2～-二甲基甘氨酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-苯氧基丙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-糠酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(苄氧基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；
(2E)-N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]丁-2-烯酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]丁酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
或其互变异构体或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明的化合物可使用常规方法来制备，所述常规方法利用容易获得的试剂和起始物质。用于制备本发明的化合物的试剂可在市面上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。本发明的代表性化合物可使用以下合成流程制备。所属领域的技术人员应知道如何利用这些在所属领域中本身为熟知的反应顺序的变体。举例来说，W为CO且R1和R2为H的式I化合物(Ia)可根据流程图I说明的合成流程制备。
流程图I
在流程图I中，使苄基溴或苄基氯1在用三苯基膦和非极性溶剂(即，甲苯)处理后转化为鏻盐2。首先将鏻盐2用碱(即，烷基锂、氢化钠、叔丁醇钾)在不会不利地影响后续酰基氯3的添加的溶剂(即，甲苯、乙醚、四氢呋喃)中处理，且接着，将所产生的阴离子用碳环酰基氯3处理以产生相应叶立德(ylide)4。从商业上获得酰基氯3或由相应羧酸在用诸如乙二酰氯或亚硫酰氯的氯化剂处理后制备酰基氯3。在存在硫酸镁的情况下在极性或非极性溶剂(即，甲苯、四氢呋喃、丙酮)中用高锰酸钾氧化叶立德4以提供二酮5。在存在无机碱(即，碳酸钠)的情况下在极性溶剂(即，乙醇、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺)中使经取代胍8与二酮5缩合得到所要的式Ia化合物。
或者，Et表示乙基且Me表示甲基的式Ia化合物可如流程图II所示制备。
流程图II
Figure S2006800278792D00151
在流程图II中，在质子惰性溶剂(即，甲苯)中用亚磷酸三乙酯和氯三甲基硅烷处理苯甲醛9以产生硅烷基醚10。依次用碱(即，二异丙基酰胺锂)和酰基氯3处理化合物10以得到硅氧基醚11。使所述硅氧基醚在无机碱水溶液(即，碳酸氢钠)中水解得到醇12。用二氧化锰氧化化合物12以产生二酮5。在存在无机碱(即，碳酸钠)的情况下在极性溶剂(即，乙醇、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)中使所述二酮与经取代胍8缩合得到所要的式Ia化合物。
或者，式Ia化合物可根据流程图III中所示的合成流程制备。
流程图III
Figure S2006800278792D00161
在流程图III中，当场产生格林纳试剂(Grignard reagent)14且使其与羟基乙酰氯13反应以得到二酮5。如上文流程图I和II中所述，使所述二酮与经取代胍8缩合以提供所要的式Ia化合物。
W为CO；R1和R2为H且R5为芳基或杂芳基的式I化合物(Ib)可根据流程图IV中所说明的以下合成流程制备，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程图IV
Figure S2006800278792D00162
在流程图IV中，在存在多种Pd(0)或Pd(II)催化剂(诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)、Pd(OAc)2/三-邻甲苯基膦、四(三苯基膦)钯(0)等)的情况下在非极性或极性溶剂(即，甲苯、二乙氧基乙基醚、二噁烷)中使二酮15与杂芳基或芳基硼酸或杂芳基或芳基三烷基/三芳基锡酸盐6发生钯催化交叉偶合反应(Suzuki，Stille)，或在存在无机碱(即，碳酸钾)的情况下使二酮15发生Suzuki反应以得到二酮7，其中R5为杂芳基或芳基。
如流程图I所述，使经取代胍8与二酮7缩合得到所要的式Ib化合物。
可使用常规方法制备经取代胍8，诸如使1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐与伯胺R3NH2反应。
A为金刚烷基；R1和R2为H且R5为经取代苯基的式I化合物(Ic)可如流程图V所示制备，其中R表示一个或多个可选取代基。
流程图V
Figure S2006800278792D00171
在流程图V中，用镁屑处理溴苄基溴16以得到相应的格林纳试剂，当场用1-金刚烷酰氯处理格林纳试剂以得到酮17。用硼酸18 Suzuki偶合17得到联苯化合物19。用二氧化硒氧化联苯19以得到相应二酮20。如上文流程图I中所述，使二酮20与经取代胍8缩合得到所要的式Ic化合物。
W为CO；R1、R2、R4和R6为H且R5为环己基或环戊基的式I化合物(Id)可如流程图VI所示制备，其中m为1或2。
流程图VI
Figure S2006800278792D00181
在流程图VI中，使溴苯基乙酰基氯22与当场产生的格林纳试剂23反应以得到酮24。使所述酮与环戊烯或环己烯Heck偶合提供化合物25。使化合物25氢化，接着用二氧化硒氧化得到二酮26。使化合物26与经取代胍8缩合得到所要的式Id化合物。
W为CO且R1和R2为H的式I化合物(Ia)也可根据流程图VII中所示的合成流程制备。
流程图VII
Figure S2006800278792D00182
在流程图VII中，在存在K2CO3和甲醇的情况下，使环烷基醛27与(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯反应以得到炔烃28。使化合物28与经取代卤代苯29偶合以得到化合物30。使化合物30与NaHCO3和MgSO4水溶液反应，接着用KMnO4处理以得到二酮5。然后，如上文所述，使二酮与胍8缩合以得到所要的式Ia化合物。
W为CS的式I化合物(Ie)可使用常规程序容易地制备，诸如在存在溶剂的情况下使式Ia化合物与CS2反应以获得所要的式Ie化合物。类似地，W为CH2的式I化合物(If)可通过使式Ia化合物与合适的还原剂(诸如SnCl2)反应以获得所要的式If化合物来制备。所述反应展示于流程图VIII中。
流程图VIII
Figure S2006800278792D00191
R1和R2不为H的式I化合物可使用常规程序容易地制备，诸如使式Ia、Ie或If化合物与烷化剂(诸如烷基卤)反应以得到式I化合物，其中R1和R2不为H。通过使用1当量或2或2以上当量的烷化剂，可获得R1不为H且R2为H或R1和R2不为H的式I化合物。
有利地，式I化合物充当用于治疗或预防与诸如阿茲海默氏症、21-三体综合症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)和其他神经退化性病症的疾病相关的β-淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的BACE抑制剂。因此，本发明提供调节BACE和治疗、预防或改善与诸如阿茲海默氏症、21-三体综合症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)和其他神经退化性病症的疾病和病症相关的β淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的方法。这些方法通常包括向怀疑患有或易患所述疾病或损伤的患者投与有效量的式I化合物。根据本发明也提供治疗人类或其他哺乳动物的阿茲海默氏症和相关老年痴呆的方法，所述方法包含向人类或其他哺乳动物投与有效量的本发明的化合物。
本发明也提供调节(且优选抑制)BACE活性的方法，所述方法包含向患者投与有效量的至少一种式I化合物和/或使其受体与有效量的至少一种式I化合物接触。某些方法进一步包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。
本发明也提供改善哺乳动物体内β-淀粉样蛋白沉积物的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。其他方法改善哺乳动物体内的神经纤维缠结且包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。
也提供改善哺乳动物体内以下疾病的症状的方法：阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症，所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。
如根据本发明所使用，术语“提供”就提供本发明所涵盖的化合物或物质来说意思是直接投与所述化合物或物质或投与会在体内形成有效量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也涵盖提供本发明的化合物以治疗所述化合物适合治疗的本文所揭示的病状。
如本文所使用，术语“投与”或“投药”是指直接向患者投与化合物或组合物或向患者投与会在患者体内形成等效量的活性化合物或物质的化合物的前药、衍生物或类似物。
如本文所使用，术语“患者”是指哺乳动物，优选为人类。
如本文所使用，术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指当向患者投与时，至少部分有效改善(且在优选实施例中，治愈)怀疑患者所患有的病状的化合物的量。应了解，本发明的活性化合物的有效剂量可根据所使用的特定化合物、投药模式、病状和所治疗的病状的严重性以及与所治疗的个体有关的多种身体因素而变化。就治疗阿茲海默氏症和其他相关老年痴呆来说，当以每公斤体重约0.1毫克到约1毫克的每日剂量向有需要的个体投与本发明的化合物，优选以每天两到六次分次给药或以缓释形式投与时，通常可获得令人满意的结果。对大多数哺乳动物来说，总每日剂量为约3.5mg到至约140mg，优选为约3.5mg到约5mg。在70公斤成人的情况下，总每日剂量通常应为约7mg到约70mg且可调整以提供最佳治疗结果。可调整这一方案以提供最佳治疗反应。
本发明也提供包含有效量的式I化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
如本文所使用，术语“载剂”应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例为所属领域的技术人员所熟知且根据可接受的医药程序制备，诸如那些描述于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中的医药程序，这一文献其整体以引用的方式并入本文中。医药学上可接受的载剂为那些与配方中的其他成分相容且为生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可单纯的或与常规医药载剂组合经口或非经肠投与。适用的固体载剂可包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包装物质的物质。其以常规方式，例如以类似于用于已知抗高血压剂、利尿剂和β-阻断剂的方式调配。含有本发明的活性化合物的口服配方可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、片剂、含片和口服液体、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂为细粉状固体，其为与细粉状活性成分的混合物。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩特性的载剂以合适的比例混合且压实为所要的形状和大小。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。
胶囊可含有活性化合物与诸如医药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的惰性填充剂和/或稀释剂的混合物。
适用的片剂配方可通过常规压缩、湿式造粒或干式造粒方法制备且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯树胶(acacia gum)、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、氯苄烷铵、硬脂酸钙、十八十六醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogolemulsifying wax)、脫水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服配方可能利用标准延迟配方或延时配方来改变活性化合物的吸收。口服配方也可由投与于水或果汁中的活性成分组成，需要时含有适当的增溶剂或乳化剂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可使用液体载剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂中，所述载剂诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口或非经肠投与的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。就非经肠投与来说，载剂也可为油状酯，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在用于非经肠投与的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其他医药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于经口投与的组合物可为液体形式或固体形式。
医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在所述形式中，组合物再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿或含有液体的预填充注射器或药囊。单位剂型本身可为(例如)胶囊或片剂，或其可为适当数目的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg到约250mg/kg，且可以单次剂量或两次或两次以上分开的剂量给予。所述剂量可以任何适用于将本文的活性化合物引入到接受者的血流中的方式投与，包括经口、经由植入物、非经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、发泡体、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
当用于治疗或抑制特定病状或病症而投与时，应了解有效剂量可根据所使用的特定化合物、投药模式、病状及所治疗病状的严重性以及与所治疗个体有关的多种身体因素而变化。在治疗应用中，向已患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病的症状和其并发症的量的本发明的化合物。足以实现此情况的量定义为“治疗有效量”。治疗特定病例中所使用的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定的病状以及患者的体型、年龄和反应模式。
在一些情况下，可能希望以气雾剂形式直接将化合物投与到气管中。对通过鼻内或支气管内吸入投药来说，可将本发明的化合物调配为水性或部分水性溶液。
本发明的化合物可非经肠或腹膜内投与。这些呈游离碱或医药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中适当地与诸如羟基丙基纤维素的表面活性剂混合来制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。在普通储藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物生长。
适于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。在所有情况下，所述形式必须为无菌的且就存在易注射性而言必须为流体。其在制造和储藏条件下必须为稳定的，且必须保藏以免受诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物可通过使用经皮贴片经皮投与。出于本揭示案的目的，应了解经皮投药包括遍及身体表面和包括上皮组织和粘膜组织的身体通道的内层的所有投药。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、发泡体、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
经皮投药可通过使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片实现，所述载剂对活性化合物为惰性，对皮肤无毒且使用于全身性吸收的药剂通过皮肤递送到血流中。载剂可采用许多诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和阻塞装置的形式。乳膏和软膏可为粘性液体或水包油型或油包水型半固体乳液。由含有活性成分分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊剂也可为合适的。多种阻塞装置可用于将活性成分释放到血流中，诸如含有活性成分含有或不含载剂的半透膜覆盖的储集器或含有活性成分的基质。其他阻塞装置已在文献中知晓。
在某些实施例中，本发明涉及前药。所属领域已知多种形式的前药，例如，如以下文献中所讨论，例如Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285以下各页(1988)；和Higuchi和Stella(编)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，其整体各自以引用的方式并入。
应了解，这些化合物的投与剂量、方案和模式将根据所治疗的疾病和个体而变化且将遵循有关医师的判断。优选为一种或多种本文的化合物的投药是以低剂量开始并递增直到获得所要的效应。
为更清楚地了解且为更清楚地说明本发明，下文陈述本发明的特定实例。以下实例仅为说明性的且无论如何不应理解为限制本发明的范畴和基本原理。除本文所述的本发明外，根据先前描述，本发明的各种修改对所属领域的技术人员来说将显而易见。这些修改也打算属于随附权利要求书的范畴内。
除非另有说明，否则所有份额为重量份额。使用以下缩写：Ph表示苯，TEA是三乙胺，DMSO是二甲亚砜，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，NMR是质子核磁共振，且MS是质谱，其中(+)指通常产生M+1(或M+H)吸收的正电荷模式，其中M＝分子质量。所有化合物至少通过MS和NMR分析。
实例1
制备2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure S2006800278792D00241
步骤a)：制备双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
根据Reike，R.D.Bales，S.E.Hundnall，P.M.Burns，T.P.Poindexter，G.S.Org Syn，1988(VI)845中所述的程序合成这一化合物。
步骤b)：制备双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯
将双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(0.3g，2.1mmol)于亚硫酰氯和1滴DMF中的溶液在回流温度下加热3小时并在减压下浓缩到干燥。残余物不经任何进一步纯化即使用。
步骤c)：制备3-甲基-4-甲氧基-苄基三苯基氯化鏻
将三苯基膦(3g，11.4mmol)于甲苯中的溶液用3-甲基-4-甲氧基苄氯(1.9g，11.4mmol)处理，在回流温度下加热3小时，冷却到室温并过滤。将滤饼用少量乙醚洗涤并干燥以得到白色固体，1.9g(产率33％)，MS m/e(M)+397；1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ1.9(s，3H)，3.72(s，3H)，5.3(d，2H)，6.55(s，1H)，6.82(m，2H)，7.65(t，6H)，7.75(m，6H)，7.92(t，3H)。
步骤d)：制备1-双环[2.2.1]庚-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
将3-甲基-4-甲氧基苄基三苯基氯化鏻(1.8g，4.2mmol)于甲苯中的溶液用2.5N(4.2mmol)n-BuLi处理，在室温下搅拌15分钟，一次性用双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯(0.33g，2.1mmol)的甲苯溶液处理，在室温下搅拌3小时并过滤。将滤液用水稀释，用KMnO4(0.5g，4.2mmol)和MgSO4(1g，8.4mmol)处理，在60℃下加热16小时，冷却到室温并过滤。将滤饼用乙醚和水洗涤。将洗涤液与滤液组合并分离各相。将有机相经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱以乙酸乙酯/己烷20∶1纯化以得到呈黄色油状物的标题二酮，0.04g，MS m/e(M)+272；1H NMR(DMSOd6 300 MHz)δ1.3(m，2H)，1.6(m，6H)，2.1(s，3H)，2.3(m，1H)，3.8(s，3H)，7.1(d，1H)，7.6(m，2H)。
步骤e)：制备2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-双环[2.2.1]庚-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.40g，0.14mmol)于乙醇(3mL)和水(1mL)中的溶液用1-甲基胍盐酸盐(0.05g，0.44mmol)处理，接着用K2CO3(0.06g，0.44mmol)处理，在回流温度下加热3小时，冷却到室温并浓缩以去除乙醇。将剩余水性混合物用水稀释并用CHCl3萃取。将有机萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱以10％甲醇/乙酸乙酯纯化以得到呈白色固体状的标题产物，0.01g(产率24％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.2(m，7H)，1.6(m，1H)，2.05(m，1H)，2.1(s，3H)，2.95(s，3H)，3.8(s，3H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.4(m，3H)；MS m/e 328(M)+。
实例2
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00251
步骤a)：制备1-(1-金刚烷基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二酮
将4-甲氧基苄基三苯基氯化鏻(4.19g，10mmol)于甲苯中的溶液用2.5 N(10mmol)n-BuLi处理，在室温下搅拌15分钟，一次性用1-金刚烷羰基氯(1g，5mmol)的甲苯溶液处理，在室温下搅拌3小时并在真空下浓缩到干燥。将残余物溶解于水和甲苯的混合物中，用KMnO4(1.58g，10mmol)和MgSO4(4.8g，40mmol)处理，在60℃下加热16小时，冷却到室温并过滤。将滤饼用乙醚和水洗涤。将洗涤液与滤液组合并分离各相。将有机相经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱以乙酸乙酯/己烷20∶1纯化以得到呈黄色油状物的标题二酮，0.15g，MS m/e 298(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.7(m，6H)，1.8(m，6H)，2.0(m，3H)，2.4(s，1H)，3.8(s，3H)，7.1(d，2H)，7.7(d，2H)。
步骤b)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例1步骤e中所述的大体上相同的程序并使用1-(1-金刚烷基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物，0.04g(产率26％)，MS m/e 352(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.4(m，6H)，1.5(m，3H)，1.6(m，3H)，1.9(m，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s，3H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)。
实例3
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00261
使用实例2步骤a和实例1步骤e中所述的大体上相同的程序并使用1-(1-金刚烷基)-2-(4-乙氧基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物，MS m/e 368(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.2(t，3H)，1.3(m，6H)，1.5(m，3H)，1.6(m，3H)，1.8(m，3H)，2.8(s，3H)，4.0(t，2H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)。
实例4
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00262
使用实例2步骤a和实例1步骤e中所述的大体上相同的程序并使用1-(1-金刚烷基)-2-(4-丁氧基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物，MS m/e 396(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.9(t，3H)，1.4(m，8H)，1.6(m，3H)，1.7(m，5H)，1.9(m，3H)，2.9(s，3H)，3.9(t，2H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)。
实例5
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮
使用实例2步骤a和实例1步骤e中所述的大体上相同的程序并使用1-(1-金刚烷基)-2-(3-乙基-4-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物，MS m/e 382(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.0(t，3H)，1.4(m，7H)，1.5(m，3H)，1.6(m，3H)，1.8(m，3H)，2.4(q，2H)，2.8(t，2H)，3.7(s，3H)，6.4(b，2H)，6.8(d，1H)，7.4(m，2H)。
实例6
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
Figure S2006800278792D00272
步骤a)：制备5-氯甲基-2-甲氧基-1，3-二甲基苯
将2-甲氧基-1，3-二甲基苯(10g，73mmol)于冰乙酸中的溶液用三聚甲醛(12g，142mmol)处理，在鼓入HCl(气体)的情况下加热到60℃历时4小时并冷却到室温。将反应物倾入水中且用乙醚萃取。将萃取物组合，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物蒸馏(100℃和0.2mmHg)以得到呈澄清油状物的氯甲基苯化合物，2.3g(产率17％)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，6H)，3.6(s，3H)，4.6(s，2H)，7.0(s，2H)。
步骤b)：制备(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-三苯基-氯化鏻
使用实例1步骤c中所述的大体上相同的程序并使用5-氯甲基-2-甲氧基-1，3-二甲基-苯和三苯基膦，获得呈白色固体状的标题氯化鏻，MS m/e 411(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(s，6H)，3.3(s，3H)，5.0(d，2H)，7.6(m，6H)，7.7(m，6H)，7.9(m，3H)。
步骤c)：制备1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
使用实例2步骤a中所述的大体上相同的程序并使用(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-三苯基氯化鏻和1-金刚烷羰基氯，获得呈黄色油状物的标题二酮，MS m/e 327(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.6(m，6H)，1.8(m，6H)，2.0(m，3H)，2.3(s，6H)，3.7(s，3H)，7.4(s，2H)。
步骤d)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例1步骤e中所述的大体上相同的程序并使用1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍，获得呈白色固体状的标题产物，MS m/e 382(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.4(m，6H)，1.5(m，3H)，1.7(m，3H)，1.8(m，3H)，2.1(s，6H)，2.8(s，3H)，3.6(s，3H)，6.4(b，2H)，7.2(s，2H)。
实例7
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00281
步骤a)：制备1-苯基-1-(三甲基硅氧基)甲烷膦酸二乙酯
在氮气氛下，经10分钟，向苯甲醛(10.15 mL，0.1mmol)和亚磷酸三乙酯(19.1mL，0.1mol)的冷(0℃)溶液中逐滴添加氯三甲基硅烷(12.6mL，0.1mol)。添加完成后，去除冰浴并将反应混合物加热到高达120℃(油浴)历时8小时并蒸馏(180℃，10.0mmHg)以得到呈无色油状物的标题化合物(25g，产率79％)；MS m/e(M+H)+317；1H NMR(400 MHZ，CDCl3)δ 0.08(s，9H)，1.22(m，6H)，4.01(m，4H)，4.97(d，1H)，7.32(m，3H)，7.44(m，2H)。
步骤b)：制备(2-金刚烷-1-基-2-氧代-1-苯基-1-三甲基硅氧基-乙基)-膦酸二乙酯
在氮气氛下，经10分钟，向1-苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯(3.16g，10mmol)于THF中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加二异丙基酰胺锂(2M，5.25mL)。将反应混合物再搅拌30分钟，用于THF中的金刚烷-1-甲酰氯(2.09g，10mmol)处理，缓慢加热到室温过夜。在冷却下，将反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液中并用乙醚萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 95/5)纯化以得到呈无色油状物的标题二酯，2.1g(产率43％)，MS m/e(M+H)+479.1；1H NMR(400 MHZ，DMSOd6)δ0.21(s，9H)，1.13(t，6H)，1.45-1.82(m，15H)，3.91(dq，4H)，7.30-7.43(m，5H)。
步骤c)：1-金刚烷-1-基-2-苯基-乙烷-1，2-二酮
将(2-金刚烷-1-基-2-氧代-1-苯基-1-三甲基硅氧基乙基)-膦酸二乙酯(2.1g，4.38mmol)和饱和NaHCO3水溶液(1∶1)于甲醇中的混合物的混合物在回流温度下加热2小时，冷却，用2 N HCl酸化且用乙醚萃取。将乙醚萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将这一残余物经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 95/5)纯化得到呈黄色油状物的标题二酮(0.21g，产率18％)；MS m/e(M+)+268.15；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ1.70(m，6H)，1.90(bs，6H)，2.02(m，3H)，7.62(m，2H，)，7.79(m，3H)。
步骤d)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-金刚烷-1-基-2-苯基乙烷-1，2-二酮(0.21g，0.78mmol)、Na2CO3(0.25g，2.34mmol)、N-甲基胍盐酸盐(0.12g，1,01mmol)和H2O(0.70mL)于二噁烷和EtOH中的混合物在80℃下搅拌18小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于CHCl3中，用水洗涤，经K2CO3干燥并蒸发到干燥。将这一残余物经硅胶快速色谱(EtOAc/CH2Cl2/Et3N7.5/2/0.5)纯化得到呈白色固体状的标题产物(0.11g，产率43％，熔点250℃)；MSm/e(M+H)+324；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ 1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.85(s，3H)，6.40(bs，2H)，722(m，3H)，7.62(m，2H)。
实例8
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮
步骤a)：制备{(4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯
在氮气氛下，经10分钟，向3-甲基-4-甲氧基-苯甲醛(15g，0.1mol)和亚磷酸三乙酯(19.1mL，0.1mol)的冷(0℃)溶液中逐滴添加氯三甲基硅烷(12.6mL，0.1mol)，在120℃下加热(油浴)8小时并蒸馏(180℃，10.0mmHg)。将馏出物经硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯/异丙醇，7/2.5/0.5)进一步纯化以得到呈白色固体状的标题膦酸酯化合物(16g，产率44％，熔点37℃)；MS m/e(M+H)+361；1H NMR(400 MHZ，DMSOd6)δ0.1(s，9H)，1.18(dt，6H)，2.1(s，3H)，3.68(s，3H)，3.85(m，4H)，4.97(d，1H)，6.87(m，1H)，7.20(m，2H)。
步骤b)：制备2-金刚烷-1-基-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-1-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯
使用实例7步骤b中所述的大体上相同的程序并使用{(4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯(3.6g，10mmol)和金刚烷-1-甲酰氯(2.09g，10mmol)，获得呈黄色油状物的标题二酯化合物(0.98g，产率22％)；MS m/e(M+H)+523.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.21(s，9H)，1.15(t，6H)，1.45-1.82(m，15H)，2.17(s，3H)，3.78(s，3H)，3.91(dq，4H)，6.90(d，1H)，7.20(m，2H)。
步骤c)：制备1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
使用实例7步骤c中所述的大体上相同的程序并使用2-金刚烷-1-基-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-1-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯(0.32g，0.61mmol)，获得呈黄色油状物的标题二酮(0.21g，产率53％)；MS m/e(M+H)+313.14；1H NMR(400 MHZ，CDCl3)δ1.69(m，6H)，1.93(bs，6H)，2.01(bs，3H)，2.21(s，3H)，3.87(s，3H)，6.85(d，1H，)，7.60(m，2H)。
步骤d)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例7步骤d中所述的大体上相同的程序并使用1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.21g，0.67mmol)，获得呈白色固体状的标题产物(0.105g，产率42％，熔点255℃)；MS m/e(M+H)+368；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ1.40(m，6H)，1.55(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.78(s，3H)，6.30(bs，2H)，6.80(d，1H)，7.42(m，2H)。
实例9
制备(5S)-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
Figure S2006800278792D00311
将外消旋体5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮经HPLC技术在Chiralcel AD，046×25cm上使用流速为1.0mL/min的移动相EtOH∶H2O(6∶4，具有0.1％DEA)分离。蒸发后，获得呈白色固体状的标题S-异构体；熔点376℃；MS m/e(M+H)+368；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.40(m，6H)，1.55(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.80(d，1H)，7.42(m，2H)。
实例10
制备(5R)-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
Figure S2006800278792D00312
将外消旋体5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮经HPLC技术在Chiralcel AD，046×25cm上使用流速为1.0mL/min的移动相EtOH∶H2O(6∶4，具有0.1％DEA)分离。蒸发后，获得呈白色固体状的标题R-异构体；熔点376℃；MS m/e(M+H)+368；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.80(d，1H)，7.42(m，2H)。
实例11
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00321
使用实例7步骤a-d中所述的大体上相同的程序并使用{(3，4-二甲氧基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯作为起始物质，获得呈白色固体状的标题产物，0.08g(产率60％)，熔点130℃；MS m/e(M+H)+384；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.85(s，3H)，3.65(ds，6H)，6.30(bs，2H)，6.80(d，1H)，7.20(m，2H)。
实例12
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
Figure S2006800278792D00322
步骤a)：制备1-氯甲基-4-甲氧基-2，3-二甲基-苯
向(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-甲醇(5g，30.08mmol)于二噁烷中的冷却(0℃)搅拌溶液中添加无水ZnCl2(0.1g)，然后经1小时添加于二噁烷(6ml)中的SOCl2(4.4ml，60.16mmol)。使反应混合物加变为室温并再搅拌1小时。在真空下去除挥发性组分且将残余物溶解于乙醚中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发并经蒸馏纯化得到呈白色固体状的标题氯甲基苯化合物(1.2g，产率22％)。
MS m/e(M)+184；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ 2.01(s，3H)，2.41(s，3H)，76(s，3H)，4.78(s，2H)，6.77(d，1H)，7.19(d，1H)。
步骤b)：制备4-甲氧基-2，3-二甲基苄基三苯基氯化鏻
将1-氯甲基-4-甲氧基-2，3-二甲基-苯(1.02g，5.52mmol)和三苯基膦(1.46g，5.57mmol)于甲苯中的溶液在回流温度下加热18小时。将所得白色悬浮液用己烷稀释并过滤。将滤饼用己烷洗涤并得到呈白色固体状的标题氯化鏻(1.93g，产率80％)；MS m/e(M)+411；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，1.88(s，3H)，3.67(s，3H)，4.99(d，2H)，6.66(d，1H)，6.77(d，1H)，7.58(m，6H)，7.68(m，6H)，7.86(m，3H)。
步骤c)：制备1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙烷-1，2-二酮
在氮气氛下，经10分钟的时间，将4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基-三苯基-氯化鏻(1.90g，4.3mmol)于甲苯中的冷(0℃)悬浮液逐滴用n-BuLi(2.5M于己烷中，1.8mL)处理，加热到室温，搅拌80分钟，冷却到0℃，用新鲜制备的金刚烷-1-甲酰氯(0.427g，2.15mmol)于甲苯中的溶液处理，温到室温，搅拌18小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于H2O和丙酮的混合物中，用MgSO4(2.0g)和KMnO4(1.3g)处理，在50℃下与乙醚和H2O一起搅拌18小时并经solka floc过滤。分离滤液；将有机相经MgSO4干燥并蒸发到干燥。将这一残余物经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 95/5)纯化以得到呈灰白色固体的标题二酮化合物(0.21g，产率30％，熔点140℃)；MS m/e(M+H)+327.1；1H NMR(400 MHZ，CDCl3)δ1.70(m，6H)，1.95(m，6H)，2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.57(s，3H)，3.85(s，3H)，6.72(d，1H)，7.29(d，1H)。
步骤d)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例7步骤d中所述的大体上相同的程序并使用1-金刚烷-1-基-2-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.19g，0.582mmol)和甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物(0.12g，产率54％，熔点295℃)；MS m/e(M-H)-380；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ 1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.80(bs，3H)，2.00(s，3H)，2.60(s，3H)，2.80(s，3H)，3.65(s，3H)，6.20(bs，2H，)，6.60(d，1H)，7.85(d，1H)。
实例13
制备2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure S2006800278792D00341
使用实例7步骤d中所述的大体上相同的程序并使用1-双环[2.2.1]庚-2-基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮和甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物(0.175g，产率34％，熔点121℃)；MS m/e(M+H)+326；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ0.85-1.40(m，8H)，1.60(m，1H)，1.70(m，1H)，2.01(bs，1H)，2.10(s，3H)，2.90(s，3H)，3.78(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.8 1(d，1H)，7.30(m，2H)。
实例14
制备2-氨基-5-六氢-2，5-亚甲基戊搭烯-3a(1H)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00342
步骤a)：制备[2-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-1-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯
使用实例7步骤b中所述的大体上相同的程序并使用{(4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}-膦酸二乙酯(3.61g，10mmol)和双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰氯(10mmol)，获得呈黄色油状物的标题二酯(2.2g，产率42％)；MS m/e(M+H)+509.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.25(s，9H)，1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，1.36-2.03(m，13H)，2.18(s，3H)，3.80(s，3H)，4.04(m，4H)，6.76(d，1H)，7.29(m，2H)。
步骤b)：制备1-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
使用实例7步骤c中所述的大体上相同的程序并使用[2-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-1-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯(1.1g，2.17mmol)且用二噁烷代替甲醇，获得呈黄色油状物的标题二酮化合物(0.125g，产率20％)；MS m/e(M+H)+299.4；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.59-1.61(m，5H)，1.80(m，4H)，2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，2.37(m，2H)，3.95(s，3H)，6.84(d，1H)，7.65(m，2H)。
步骤c)：制备2-氨基-5-六氢-2，5-亚甲基戊搭烯-3a(1H)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例7步骤d中所述的大体上相同的程序并使用1-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙烷-1，2-二酮(0.11g，0.36mmol)和甲基胍盐酸盐，获得呈白色固体状的标题产物(0.07g，产率54％，熔点160℃)；MS m/e(M+H)+354；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.10-1.40(m，11H)，1.80(m，1H)，2.00(m，1H)，2.10(s，3H)，2.81(s，3H)，3.70(s，3H)，6.30(bs，2H)，6.78(d，1H)，7.42(m，2H)。
实例15
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(4′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮
Figure S2006800278792D00351
步骤a)：制备1-(1-金刚烷基)-2-(3-溴苯基)乙酮
将3-溴苄基溴1(7.50g)溶解于乙醚中。将溶液冷却到0-30℃并添加镁(0.72g)。将反应混合物搅拌2小时。将溴化铜(I)(4.32g)和无水溴化锂(5.22g)溶解于四氢呋喃中。将溶液冷却到-78℃。缓慢添加Grignard溶液并使其保持在-78℃下。添加金刚烷-1-羰基氯(5.94g)于四氢呋喃中的溶液并将反应在-78℃下搅拌10分钟且在0℃下搅拌10分钟。将反应溶液用乙醚稀释并用1M盐酸和1M氢氧化钠洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化以得到呈无色油状物的标题乙酮化合物(5.70g)。1H NMR：7.40-7.00(m，4H)，3.70(s，2H)，2.05(s，2H)，1.85(s，6H)，2.00-1.60(m，6H)。
步骤b)：制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(4′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-(1-金刚烷基)-2-(3-溴苯基)乙酮(121mg)于DMF中的溶液用4-甲基苯基硼酸(122mg)处理，接着用无水碳酸钾(250mg)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg)处理。将反应混合物密封，脱气并在微波烘箱中在150℃下加热30小时。将反应冷却并过滤。在真空下蒸发滤液。将所得残余物溶解于乙醚中，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发到干燥。将所得油状物溶解于1，4-二噁烷中，用氧化硒(IV)(60mg)处理，在95℃下加热过夜，冷却到室温，用己烷稀释并过滤。将滤液浓缩为黄色油状残余物。将这一油状物溶解于乙醇中，用1-甲基胍盐酸盐(42mg)处理，接着用碳酸钠(119mg)水溶液处理，在70℃下加热过夜并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于DMSO中并过滤。将滤液经Gilson制备型逆相HPLC系统纯化：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2ml；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间O：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD，以得到呈白色非晶形固体状的标题产物，其由LCMS分析表征。LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD。
实例16-26
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(经取代-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
Figure S2006800278792D00361
使用上文实例15中所述的大体上相同的程序，获得表I中所示的化合物并将其经HNMR和质谱分析加以鉴别。LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD。在表I中，RT表示保留时间。
表I
实例编号 R5     [M+H]   RT(min)
1617181920212223242526 4-甲氧基苯基3-甲基苯基3-甲氧基苯基3，4-二甲基苯基3-氰基苯基3-呋喃基苯基4-氰基苯基3-(三氟甲基)苯基3，4-二氟苯基苯基2-甲基苯基     430414430428425390425468436400414   2.752.872.743.062.662.522.673.012.832.772.82
实例27
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)：制备化合物2
将双(三甲基硅基)酰胺于四氢呋喃(52.3mL，52.3mmol)中的1.0M溶液添加到(4-甲氧基-苄基)-三苯基氯化鏻(21.9g，52.3mmol)于四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却到-5℃，用1-金刚烷甲酰氯1(9.44g，47.5mmol)于THF中的溶液处理并再搅拌2小时，同时缓慢加热到室温。将混合物用水和高碘酸钠(11.18g，52.3mmol)处理，在50℃下搅拌17小时，冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离并依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经快速色谱(二氧化硅，5∶95到10∶90乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色固体状的2(6.85g，48％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.05-1.55(m，15H)；ESI MS m/z 299[C19H22O3+H]+。
步骤b)：制备化合物5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将2(6.71g，22.5mmol)和1-甲基胍盐酸盐(11.1g，101mmol)于二噁烷和乙醇中的混合物在室温下搅拌5分钟，用碳酸钠(10.7g，101mmol)的水溶液处理，在搅拌下在85℃下加热3.25小时，冷却到室温并在真空下浓缩。将所得残余物经快速色谱(二氧化硅，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化得到呈白色固体状的标题产物，3.41g(产率43％)，熔点150-155℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝6.9Hz，2H)，6.86(d，J＝6.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.02(s，3H)，1.93-1.44(m，15H)；IR(ATR)3358，2903，1663，1508，1459，1308，1248，1177，1102，1033，998，837，804，729cm-1；ESI MS m/z 354[C21H27N3O2+H]+。
实例28
制备(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 [A]和(5R)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
Figure S2006800278792D00391
将5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮外消旋混合物经HPLC在Chiralcel AD，0.46×25cm上使用移动相EtOH∶己烷(1∶9，具有0.1％DEA)和1.0mL/min的流速分离以得到标题S-异构体(A)，熔点215℃；[α]25＝-17.4(C＝1％于MeOH中)；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.40(m，6H)，1.55(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.80(d，2H)，7.42(d，2H)；MS m/e(M-H)-352；和标题R-异构体(B)，熔点215℃；[α]25＝-17.6(C＝1％于MeOH中)；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ 1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.80(d，2H)，7.42(d，2H)；MS m/e(M-H)-352。
实例29
制备5(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例27中所述的大体上相同的程序并在步骤1中使用[4-(三氟甲氧基)苄基]三苯基溴化膦，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点125℃，经NMR和质谱分析加以鉴别。
实例30
制备5-[3-(苄氧基)苯基]-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮
步骤a)：制备化合物2
将1(11.84g)和镁(1.62g)于四氢呋喃(60ml)中的混合物用1，2-二溴乙烷(100μL)处理，在室温下搅拌1小时，在回流温度下加热1小时并使其冷却到室温。在分开的烧瓶中，将溴化铜(I)(6.84g)和溴化锂(7.83g)溶解于四氢呋喃(50mL)中。将这一溶液冷却到0℃并用上述Grignard溶液处理。在-78℃下，将反应溶液缓慢添加到于四氢呋喃(100mL)中的乙二酰氯(19.6mL)中，在-78℃下保持10分钟，经1小时的时间使其温到室温，小心地(热析出)倾入含有盐水(200mL)的烧瓶中并用乙醚(300mL)萃取。将有机相分离，用1M盐酸(200mL)洗涤并用氢氧化钠的5 M溶液萃取。将碱性水相萃取物组合，经硅藻土垫过滤，用浓盐酸酸化到pH1并用乙醚萃取。将乙醚萃取物组合，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩以得到呈黄色油状物(6.67g)的2，经LCMS分析(停留时间：1.60min，255[M-H])。LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；WatersXterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD。
步骤b)：制备化合物3
将化合物(2)(6.67g)溶解于二氯甲烷中，用DMF(500μL)处理，缓慢用乙二酰氯(26mL)处理(气体逸出)，搅拌3小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于乙醚中并经硅藻土过滤。将滤液蒸发到干燥以得到呈黄色液体状的3(5.94g)。
步骤c)：制备化合物4
在0℃下，将苯基溴化镁(0.5mL，于THF中的0.5M溶液)添加到溴化铜(I)(111mg)和溴化锂(134mg)于THF中的溶液中。将这一混合物用酰氯(3)(212mg)于THF中的溶液处理，使其温到室温并用乙醚稀释，依次用1M盐酸和1M氢氧化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发到干燥以得到呈黄色油状物的4(200mg)。
步骤c)：制备5-[3-(苄氧基)苯基]-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮
将4(200mg)和1-N-甲基胍盐酸盐(85mg)于乙醇中的溶液用存于水中的碳酸钠(245mg)处理，加热到70℃历时3小时并在真空下浓缩。将所得残余物使用制备型逆相HPLC纯化以得到呈白色非晶形固体状的标题产物(18mg)，经LCMS分析表征，348[M+H]；停留时间：2.82min。Gilson制备型逆相HPLC系统：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2ml；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间0：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD。LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/mim溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD。
实例31
制备金刚烷-1-甲醛
Figure S2006800278792D00411
一次性向氯铬酸吡啶盐(3.88g，18mmol)于二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中添加1-金刚烷甲醇(2.0g，12mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用乙醚(50ml)稀释。将混合物经填塞硅胶(20g)的漏斗过滤并用乙醚洗涤。浓缩滤液以得到呈白色固体状的标题化合物1.7g(85％)，熔点：132-135℃。MS(+)ES：165(M+H)+。。
实例32
制备1-乙炔基金刚烷
Figure S2006800278792D00421
向金刚烷-1-甲醛(2.0g，12.2mmol)和K2CO3(3.36g，24.4mmol)于甲醇(200ml)中的搅拌混合物中逐滴添加(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.8g，14.6mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用乙醚(100ml)稀释。将混合物用NaHCO3溶液(5％于水中，300ml)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗物质经色谱(硅胶，100％己烷)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物1.5g(75％)。熔点：80-82℃。MS(+)ES：161(M+H)+。
实例33
制备1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}金刚烷
Figure S2006800278792D00422
将1-乙炔基金刚烷(320mg，2mmol)、4-二氟甲氧基-4-碘代苯(540mg，2mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)于三乙胺(6ml)和乙腈(3ml)中的混合物回流3小时。去除溶剂后，将粗混合物经快速色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯：95/5)纯化以得到呈澄清油状物的标题化合物470mg(78％)。MS(+)ES：303(M+H)+。
实例34
制备1-(1-金刚烷基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮
Figure S2006800278792D00431
向1-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)金刚烷(460mg，1.5mmol)于丙酮(20ml)中的溶液中添加NaHCO3(77mg，0.91mmol)和MgSO4(270mg，2.25mmol)于水(10ml)中的溶液，接着一次性添加KMnO4(711mg，4.5mmol)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物用己烷(2×20ml)萃取。将组合有机萃取物干燥(MgSO4)。去除溶剂得到呈白色固体状的标题化合物480mg(94％)，熔点：118-120℃。MS(+)ES：335(M+H)+。
实例35
制备5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-金刚烷-1-基-2-(4-二氟甲氧基苯基乙炔)乙烷-1，2-二酮(480mg，1.44mmol)、甲基胍盐酸盐(313mg，2.88mmol)和Na2CO3(453mg，4.32mmol)于乙醇和水中的混合物回流3小时并在真空下浓缩。将所得残余物经快速色谱(硅胶，EtOAc/2.0M NH3乙醇溶液95/5)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物108mg(20％)，熔点216-218℃，经NMR和质谱分析加以鉴别。MS(+)ES：390(M+H)+。
实例36
制备2-氨基-5-环己基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用实例35中所述的大体上相同的程序并使用1-环己基-2-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)乙烷-1，2-二酮和甲基胍，获得呈固体状的标题化合物，熔点178-180℃，经NMR和质谱分析加以鉴别。MS(+)APPI：338(M+H)+。
实例37
制备2-氨基-5-环己基-3-(3，5-二氟苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00441
将苯基羟基乙酸(2)(10.8g)溶解于二氯甲烷(200mL)。添加N，N-二甲基甲酰胺(100μL)，接着缓慢添加乙二酰氯(72mL，2.0M于二氯甲烷中)，12小时后，去除溶剂并将残余物再溶解于乙醚(100mL)中。滤出(硅藻土)不溶性颗粒并去除溶剂留下棕色液体(11.80g)。13C NMR：181.1，166.7，135.9，130.5，129.4，129.3。
将溴化铜(I)(7.20g)和溴化锂(8.70g)溶解于四氢呋喃(300ml)中。将溶液冷却到-78℃并添加环己基氯化镁(25mL，2.0M于乙醚中)。将溶液在这一温度下保持10分钟。添加于四氢呋喃(10mL)中的苯基羟基乙酰氯2(8.40g)。将溶液搅拌15分钟，然后经30分钟将其温到室温。添加乙醚(500mL)并将溶液用1 M盐酸(2×200mL)和1 M氢氧化钠(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥并去除溶剂产生粗产物。经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯25∶1)纯化得到黄色油状物(5.51g)。1H NMR：8.00-8.90(m，2H)，7.70-58(m，1H)，7.56-7.40(m，2H)，3.18-3-00(m，1H)，2.00-1.05(m，10H)。13C NMR：206.1，194.2，134.5，132.5，129.9，128.8，45.8，27.1，25.7，25.3。
将3，5-二氟苄基胺(72mg)和1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(73mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中。添加二异丙基乙基胺(0.74mL)并将溶液在40℃下加热过夜。蒸发溶剂，且粗产物不经进一步纯化即使用。
将化合物3(107.5mg)和粗化合物5溶解于乙醇(5mL)中。添加于水(1ml)中的碳酸钠(79mg)并将溶液在70℃下加热过夜。蒸发溶剂并将粗产物使用制备逆相HPLC纯化(Gilson制备型逆相HPLC系统：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2ml；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间0：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD)，得到白色非晶形固体(32mg)。将化合物经LCMS分析表征(LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD)。
实例38-73
制备2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-经取代-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用实例37中所述的大体上相同的程序并使用适当经取代的胍，获得表II中所示的化合物并将其经HNMR和质谱分析加以鉴别。LCMS条件与实例37中所使用的条件相同。
表II
Figure S2006800278792D00452
实例编号   R3     [M+H]   RT[min]
  38394041424344   乙基丙基3-羟基丙基2，2，-二乙氧基乙基2-苯乙基甲基四氢呋喃-2-基甲基     286300316374362272342   2.582.652.32.642.502.302.59
表II(续)
Figure S2006800278792D00461
实例编号   R3     [M+H] RT[min]
  454647484950515253545556575859606162636465   2-氟乙基2-二氟甲氧基苄基N-乙酰基-L-天冬氨酰基N-乙酰基-D-天冬氨酰基4-亚甲基环己基甲酸己酸戊酸丁酸5-羟基丙基丙酸1-甲基-3-丙酸苄基2-甲基丙基己基环己基2-羟基丁基乙烷甲酸甲基环己基2-呋喃基甲基4-羟基苯基3-羟基苯基     304414431431398372358345]344330344348314342340330316354338350350   2.452.572.322.321.952.461.892.401.902.401.882.662.632.932.712.362.372.312.402.302.30
表II(续)
Figure S2006800278792D00462
实例编号   R3     [M+H] RT[min]
  6667686970717273   噻吩-2-基甲基4-甲氧基苯基2-噻吩-2-基乙基2-(4-羟基苯基)乙基4-苯基乙酸4-甲基苯甲酸5-(2-羟基苯甲酸)3-苯甲酸乙酯     354364368378392392392406   2.403.303.303.002.202.402.502.80
实例74-88
制备2-氨基-5-环烷基-5-苯基-3-经取代-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用实例37中所述的大体上相同的程序并使用适当的环烷基氯化镁和所要的经取代胍，获得表III中所示的化合物并将其经HNMR和质谱分析加以鉴别。LCMS条件与实例37中所述的条件相同。RT表示保留时间。
表III
Figure S2006800278792D00472
实例编号 R3     A     [M+H]   RT(min)
 7475767778798081 甲基甲基甲基乙基乙基乙基乙基丙基     环丁基2-金刚烷基环戊基环丁基环庚基2-金刚烷基环戊基环丁基     244324258258300338272272   2.212.832.342.312.632.552.432.41
    82838485868788   丙基丙基丙基3-羟基丙基3-羟基丙基3-羟基丙基3-羟基丙基   环庚基2-金刚烷基环戊基环丁基环庚基2-金刚烷基环戊基   314352286288330368302   2.733.012.512.082.422.642.21
实例89
制备2-氨基-5-环己基-5-(2-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将溴化铜(I)(72mg)和溴化锂(87mg)于THF中的溶液冷却到0℃，用2-甲苯甲酰溴化镁(1ml，0.5M于四氢呋喃中)处理，在0℃下保持10分钟，用环己基羟基乙酰氯(85mg)于THF中的溶液处理，搅拌15分钟，用乙醚稀释，依次用1M和1M氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩以得到呈黄色油状物(73mg)的二酮2。
将2(73mg)和1-N-甲基胍盐酸盐(55mg)的乙醇溶液用存于水中的碳酸钠(159mg)处理，在70℃下加热过夜并蒸发到干燥。将所得残余物经制备型HPLC纯化(Gilson制备型逆相HPLC系统：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2ml；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间O：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD)以得到呈非晶形固体状的标题产物(7mg)，[M+H]286，保留时间1.73min，使用以下LCMS条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD)。
实例90-107
制备2-氨基-5-芳基-5-环己基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用实例89中所述的大体上相同的程序并使用适当的苯基溴化镁，获得表IV中所示的化合物并将其经HNMR和质谱分析加以鉴别。LCMS条件与实例89中所使用的条件相同。RT表示保留时间。
表IV
Figure S2006800278792D00492
实例编号   R4     R5     [M+H]   RT[min]
  9091929394   3-苄基3-甲基4-甲基4-氟3-甲氧基     HHHHH     362286286290302     2.881.831.751.711.74
表IV(续)
Figure S2006800278792D00493
  实例编号    R4 R5   [M+H] RT[min]
    9596979899100101102103104105106107    3-氯4-苯氧基3-氯3-氯2-苯基4-苯基2-甲基4-三氟甲基2-甲氧基4-甲氧基4-氯2-CH＝CH-CH＝CH-33-CH＝CH-CH＝CH-4 4-氯HH5-氯HH5-甲基HHHH   341364306341348348300340302302306322322   1.861.932.551.851.91.991.811.861.781.741.861.821.85
实例108
制备2-氨基-5-环己基-5-(3-环戊基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00501
将溴化铜(I)(2.47g)和无水溴化锂(2.99g)于THF中的溶液在-78℃下用环己基氯化镁(8.59ml，2.0M于乙醚中的溶液)处理，接着用3-溴苯基乙酰氯(4.00g)于THF中的溶液处理，搅拌10分钟，使其变成室温，用乙醚稀释，依次用1M盐酸和1M氢氧化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得残余物溶解于己烷∶乙酸乙酯4∶1中并经硅胶垫过滤以得到呈无色油状物的2(4.61g)；1H NMR：7.40-7.05(m，4H)，3.70(s，2H)，2.40(m，1H)，1.90-1.60(m，5H)，1.40-1.05(m，5H)；13C NMR：210.2，136.5，132.4，129.9，129.8，128.1，122.4，50.4，46.9，28.4，25.7，25.5。
将2(280mg)于DMF(1.0mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(1.0mL)处理，接着用乙酸钯(II)(23mg)、三(邻甲苯基(tollyl))膦(61mg)和环戊烯(0.5mL)处理。将反应混合物在微波烘箱中在150℃下加热300秒并蒸发到干燥。将残余物溶解于乙醚中，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩以得到深色油状残余物。将油状物经制备型逆相HPLC系统1纯化以得到化合物3。
将3于甲醇中的溶液用氢氧化钯(20mg，10％披碳)处理并在大气压下氢化6小时。将所得反应混合物过滤并将滤液蒸发到干燥以得到棕色残余物。将这一残余物溶解于二噁烷中，用二氧化硒(IV)(100mg)处理，在95℃下加热过夜，冷却到周围温度，用己烷稀释并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到呈棕色油状物的二酮4(约70 mg)。
以与实例27步骤b中所述的大体上相同的方式使二酮4与甲基胍反应经Gilson制备型逆相HPLC1纯化后得到呈白色非晶形固体状的标题产物，经LCMS分析2表征，340[M+H]，保留时间2.65分钟。
1Gilson制备型逆相HPLC系统：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2ml；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间O：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD系统并提供溶剂的去除。
2LCMS条件：HP1100 HPLC系统；Waters XterraMS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流速：1.0mL/min；溶剂A：0.02％于水中的NH4OH；溶剂B：0.02％于ACN中的NH4OH；梯度：时间O：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm、254nm DAD。
实例109
制备2-氨基-5-环己基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure S2006800278792D00511
使用实例108中所述的大体上相同的程序并在Heck偶合反应中使用环己烯，获得标题产物。LCMS*2.65min，[M+H]340。
*条件与实例108中所使用的条件相同。
实例110
制备N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基 苯甲酰胺
Figure S2006800278792D00521
使用实例34和35中所述的大体上相同的程序并使用3-甲氧基苄酰基氯，获得标题产物，且使用Gilson制备型逆相HPLC系统加以鉴别：YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；注射2mL；溶剂A：0.02％NH4OH/水；溶剂B：0.02％NH4OH/乙腈；梯度：时间O：95％A；2min：95％A；14min：10％A；15min：10％A；16min：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD，保留时间：2.6min 420[M+H]。
实例111-135
制备N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-苯甲酰胺 衍生物
Figure S2006800278792D00522
使用实例110中所述的大体上相同的程序并使用合适的酰氯，获得表V中所示的化合物并将其经LC和质谱分析加以鉴别。LCMS条件与实例110中所使用的条件相同。
表V
Figure S2006800278792D00531
  实例编号 R  [M+H]  RT[min]
    111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130 3-甲氧基苯基2-甲氧基乙基甲氧基苯基甲基3-甲基-2-呋喃基(2-甲氧基乙氧基)甲基(N，N-二甲基氨基)甲基3-(N，N-二甲基氨基)苯基3-(N，N-二甲基氨基)丙基4-(1-甲基哌啶)甲基环丙基(1-苯氧基-1-甲基)甲基3-(三氟甲基)-苯基2-甲氧基苄基2-N-甲基丙基甲氧基甲基2-呋喃基苄氧基甲基2-甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基  421373435395403434400412369435459435394359381435421451465  2.62.292.632.632.362.741.471.472.441.992.032.612.582.282.432.682.752.562.61
表V(续)
Figure S2006800278792D00532
实例编号 R   [M+H] RT[min]
 131132133134135 1-E-丙烯基丙基3-甲氧基苄基5-(1，3苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)2-(2-(氯苯氧基)丙烷)   355357435435484  2.422.442.572.572.13
实例136
制备(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-二氟甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮三氟乙酸盐[A]和(5R)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-二氟甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐[B]
Figure S2006800278792D00541
将5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-二氟甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮外消旋混合物经HPLC在Chiralcel AD-H，25×2cm上使用移动相10％(20％于己烷/TFA中的乙醇)于己烷/TFA中以21mL/min的流速分离以得到标题S-异构体(A)，熔点225-226℃；[α]25＝+10.4(C＝1％于DMSO中)；1H NMR(400 MHZ，DMSO-d6)δ1.40(t，6H)，1.55(q，6H)，1.92(s，3H)，3.06(s，3H)，7.22(d，2H)，7.22(t，1H)，7.58(d，2H)；MS m/e(M-H)-388；和标题R-异构体(B)，熔点225-226℃；[α]25＝-12.8(C＝1％于DMSO中)；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.40(t，6H)，1.55(q，6H)，1.92(s，3H)，3.06(s，3H)，7.22(d，2H)，7.22(t，1H)，7.58(d，2H)；MS m/e(M-H)-388。
实例137
评估测试化合物的BACE-1结合亲和力
荧光动力学检定
最终检定条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠类BACE1)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，来自AnaSpec)，缓冲液：50mM乙酸钠(pH 4.5)，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸钠是来自Aldrich，目录号24，124-5；CHAPS是来自Research Organics，目录号1304C 1×；PBS是来自Mediatech(Cellgro)，目录号21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa是来自AnaSpec，肽名称：WABC-6。
测定储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)的浓度：使用肽重量和MW在DMSO中制备约25mM的储备溶液，并以1倍PBS稀释到约25μM(1∶1000)。使用18172M-1cm-1的消光系数ε在354nm下通过吸光度测定浓度，修正储备底物的浓度，并将储备底物以小等分试样储藏在-80℃下。
[储备底物]＝ABS354nm×106/18172(以mM计)
消光系数ε354nm是根据具有相同猝灭剂-荧光团对的TACE肽底物修改。
测定储备酶浓度：对于于6M胍盐酸盐(来自Research Organics，目录号5134G-2)(pH值为约6)中的hBACE1和MuBACE1使用64150M-1cm-1的ε在280nm下通过吸光度测定各酶的储备浓度。基于已知氨基酸组成和公开的Trp残余物的消光系数(5.69M-1cm-1)和Tyr残余物的消光係数(1.28M-1cm-1)(Anal.Biochem.182，319-326)计算各酶的消光係数ε280nm。
稀释和混合步骤：总反应体积：100μL
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH4.5，0.0667％CHAPS)中的2倍抑制剂稀释液，
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH4.5，0.0667％CHAPS)中的4倍酶稀释液，
制备于1×PBS中的100μM底物稀释液，且
将50μL 2×抑制剂、25μL 100μM底物添加到96孔板(来自DYNEX Technologies，VWR#：11311-046)的各孔中，紧接着添加25μL 4倍酶(添加到抑制剂和底物混合物中)，且开始荧光读数。
荧光读数：在室温下，每40秒在λex320nm和λem420nm下进行读数历时30分钟且测定底物裂解速率(vi)的线性斜率。
计算抑制％：
抑制％＝100*(1-vi/v0)
vi：在存在抑制剂的情况下底物的裂解速率
v0：在不存在抑制剂的情况下底物的裂解速率
测定IC50：
抑制％＝((B×IC50 n)+(100×I0 n))/(IC50 n+I0 n)
(Excel中的LSW工具栏中的39号模式，其中B为酶对照的抑制％，应接近于0)。将抑制％相对于抑制剂浓度(I0)作图且将数据拟合于上式中以获得各化合物的IC50值和Hill数(n)。优选为测试至少10种不同抑制剂浓度。所获得的数据展示于下表VI中。
对表VI来说：
A＝0.01μM-1.00μM
B＝1.10μM-10.0μM
C＝＞10.0μM
表VI
  实例编号     BACE1IC50μM
    12345678910111213141722252627282930364446     AAAAAABAACABBACCCCAAACCAA
表VI(续)
  实例编号   BACE1IC50μM
    6467729092108107114124125126135136A136B   AAABBAAAAAAACC

Claims (16)

1.一种式I化合物，
Figure S2006800278792C00011
其中
A为环烷基；
W为CO、CS或CH2；
R1、R2和R3各自独立地为H或烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R1和R2可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、OR7、COR7、CO2R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8SO2R10、SO2NR8R9或SOnR10或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，各个基团视情况经取代，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5或R5和R6可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；
n为0、1或2；
R7在每次出现时独立地为H或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
R8和R9在每次出现时独立地为H、OR7、COR7、CO2R7或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代，或R8和R9可连同与其连接的原子一起形成视情况杂有另一个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-7元环；且
R10在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各个基团视情况经取代；
或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为CO。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为金刚烷基。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2为H。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R5为OR7。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中A为金刚烷基且R1和R2为H。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基且R5为OR7。
9.根据权利要求6或8所述的化合物，其中R7为CHF2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自大体上由以下各物组成的群组：
(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-六氢-2，5-亚甲基戊搭烯-3a(1H)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(4′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(4′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(3′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′，4′-二甲基-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-3-甲腈；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-4-甲腈；
3′-[4-(1-金刚烷基)-2-氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-1，1′-联苯-4-甲腈；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-5-(1，1′-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(1-金刚烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(2′-甲基-1，1′-联苯-3-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(3，5-二氟苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-环己基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2，2-二乙氧基乙基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(2-苯乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2-氟乙基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酰基]-L-天冬氨酸；
N-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酰基]-D-天冬氨酸；
反-4-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]环己烷甲酸；
6-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)己酸；
5-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)戊酸；
4-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁酸；
2-氨基-5-环己基-3-(5-羟基戊基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酸；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙酸；
2-氨基-3-苄基-5-环己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-异丁基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二环己基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-羟基丁基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
2-氨基-5-环己基-3-(环己基甲基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(噻吩-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-苯基-3-(2-噻吩-2-基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-3-[2-(4-羟基苯基)乙基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[4-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基]乙酸；
4-[(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸；
5-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯甲酸；
3-(2-氨基-4-环己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯；
5-环丁基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-3-乙基-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-2-亚氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；
5-环丁基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环庚基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-(2-金刚烷基)-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环戊基-3-(3-羟基丙基)-2-亚氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-(3-苄基苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(4-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(4-氟苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(3，4-二氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)咪唑烷-4-酮；
5-(3-氯苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(3，5-二氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-(1，1′-联苯-2-基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-(1，1′-联苯-4-基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-5-(2，5-二甲基苯基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-环己基-2-亚氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；
5-(4-氯苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-(3-环戊基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-环己基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-[3-(苄氧基)苯基]-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；
N-{3-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]苯基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；
(2R)-N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-甲基-2-糠酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
N～1～-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-N～2～，N～2～-二甲基甘氨酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-苯氧基丙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-糠酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(苄氧基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；
(2E)-N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]丁-2-烯酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]丁酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-4-环己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
其互变异构体、
其立体异构体、和
其医药学上可接受的盐。
11.一种治疗需要治疗患者与过度BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症选自大体上由以下各病组成的群组：阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)、认知受损、唐氏综合症(Down′sSyndrome)、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病和神经退化性病症。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于产生β-淀粉样蛋白沉积物或神经纤维缠结。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症是阿茲海默氏症。
15.一种调节BACE活性的方法，其包含使其受体与有效量的根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物接触。
16.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物。
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