JP2009502924A

JP2009502924A - シクロアルキルアミノ−ヒダントイン化合物およびβ−セクレターゼ調節のためのその使用

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Publication number: JP2009502924A
Application number: JP2008524017A
Authority: JP
Inventors: マイケルソティリオスマラマス，; イワンスワンディグナワン，; ジェームスジョセフエルデイ，; パウェルノーワーク，; ジョセフレイモンドストック，; インファヤン，
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2009-01-29
Also published as: TW200730523A; WO2007016012A2; AU2006275993A1; CN101233113A; GT200600342A; WO2007016012A3; PE20070218A1; EP1910309A2; US20070027199A1; CA2616510A1; BRPI0614632A2; AR055592A1

Abstract

本発明は、式Ｉの２−アミノ−５−シクロアルキル−ヒダントイン化合物を提供し、本発明はまた、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害をよびβアミロイド沈着および神経変性障害の処置のための方法および組成物を提供する。本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のためのシクロアルキルアミノ−ヒダントイン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。

Description

（発明の分野）
本発明は、シクロアルキルアミノ−ヒダントイン化合物およびβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を調節（そして好ましくは、阻害）するため、そしてβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置するためにそれらを使用するための方法に関する。

（発明の背景）
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連した２つの主要な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、推理、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり、結果として死に至る。

アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および血管アミロイド血管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害を含む他の神経変性障害においても生じる（非特許文献１）。

β−アミロイド沈着は、主に、Ａβペプチド（換言するとアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解である）の凝集である。より具体的には、Ａβペプチドは、１つ以上のγ−セクレターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断、およびβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端におけるＡＰＰの切断から生じ、そのβ−セクレターゼはまた、β−アミロイド生成経路の一部としてのアスパルチルプロテアーゼとして公知である。

ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接的に相関し（非特許文献２）、そして研究は、ますます、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを示す（非特許文献３）。
Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第４６巻、ｐ．４６２５−４６３０Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、第４０２巻、ｐ．５３７−５４０Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、ＨｕｍａｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、第１０巻、ｐ．１３１７−１３２４

したがって、β−セクレターゼのインヒビターであり、そして患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善において治療剤として有用である化合物を提供することが、本発明の目的である。

患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善に有用な治療方法および薬学的組成物を提供することが、本発明の別の目的である。

提供される化合物がまた、β−セクレターゼ酵素をさらに研究し、そしてそれを解明するのに有用であり得ることは、本発明の特徴である。

本発明のこれらの目的および他の目的は、以下に示される詳細な説明によってさらに明らかとなる。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：

の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ａは、シクロアルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、各々独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８ＣＯＲ_７、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_１０、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９もしくはＳＯ_ｎＲ_１０または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合されている場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ_７は、各出現において独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ_８およびＲ_９は、各出現において各々独立して、Ｈ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；そして
Ｒ_１０は、各出現において独立して、各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。

本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のためのシクロアルキルアミノ−ヒダントイン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。

（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＲｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹患した患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維変化を示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹患した患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量である非ペプチドの非基質関連インヒビターは、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものおよび潜在的な治療剤の両方として、熱心に探求されている。

驚くべきことに、現在、式Ｉの２−アミノ−５−シクロアルキル−ヒダントイン化合物がβ−セクレターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を示すことが見出された。有利なことに、上記シクロアルキル−ヒダントイン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を処置、予防または改善するのに有効な治療剤として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉ：

の２−アミノ−５−シクロアルキル−ヒダントイン化合物あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ａは、シクロアルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、各々独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８ＣＯＲ_７、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_１０、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９もしくはＳＯ_ｎＲ_１０または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合されている場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ_７は、各出現において独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ_８およびＲ_９は、各出現において各々独立して、Ｈ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；そして
Ｒ_１０は、各出現において独立して、各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。

特許請求の範囲は全ての可能な立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含することが、理解される。さらに、特にに示されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていることが企図される。

１つの実施形態において、Ｒ_５は、アルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。好ましいハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３およびＯＣＨＦ_２である。

Ａは、単環式シクロアルキルまたは多環式シクロアルキルであり得る。

１つの実施形態において、Ａは、多環式であり得る。

好ましい実施形態において、Ａは、架橋多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニルまたはアダマンチル）である。したがって、好ましいＡ構成成分は、式ＩＩまたは式ＩＩＩ：

のものであり、ｍは、１または２である。より好ましくは、Ａは、アダマンチルである。

他の実施形態において、Ａは、単環式シクロアルキル基である。

特定の実施形態において、Ｒ_５は、ＣＮ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキルによって必要に応じて置換されたフェニルであり、好ましくはトリフルオロメチルによって必要に応じて置換されたフェニルである。

用語「シクロアルキル」とは、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、２０個（例えば、３個〜１２個）までの特定の数の炭素原子を有する環化したアルキル鎖（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）をいい、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（スピロ環、縮合環、および架橋環を含む多環式、３個までの環）であってもよい。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、または２個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、１つの二重結合を含む５員〜７員のシクロアルキル環系をいう。例示的なヘテロシクロアルキル環系は、以下：

の環であり、Ｘ_１は、ＮＲ、ＯまたはＳであり、そしてＲは、Ｈまたは下に定義されるような任意の置換基である。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖の飽和した脂肪族炭化水素基および直鎖の飽和した脂肪族炭化水素基の両方（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシルなど）を含む。用語「アルキル」は、不飽和の炭化水素基ならびに一飽和、二飽和および三飽和の炭化水素基（特に好ましくは、ハロゲン置換を有する）の両方をさらに含む。

用語「アルケニル」とは、特定の数の炭素原子（例えば、２個〜６個）を有する不飽和の脂肪族炭化水素基または部分的に不飽和の脂肪族炭化水素基（例えば、エテニル、１−プロペニル、２，ブテニルなど）をいう。用語「アルケニル」は、不飽和の炭化水素基ならびに一飽和、二飽和および三飽和の炭化水素基（特に好ましくは、ハロゲン置換を有する）の両方をさらに含む。

用語「アルキニル」とは、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキルをいう。アルキニル基は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、下に記載されるように、４個までの置換基によって置換され得る。

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素をいう。

用語「アリール」とは、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族炭素環式部分をいい、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどのような化学基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、未置換の炭素環式基および１〜５個の置換を含む炭素環式基の両方をさらに含む。

用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を組み込む５員〜７員の炭素含有芳香環をいう。このようなヘテロアリール環系としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）などが挙げられる。

必要に応じて置換されている部分は、１種以上の置換基によって置換され得る。必要に応じて存在する置換基は、それらの構造／活性、存続、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を及ぼすために、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の改変において通例使用される１種以上の置換基であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル（ｓｕｐｈｉｎｙｌ）基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）基またはシクロアルキル基が挙げられる。

任意の置換基は、例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ））、ハロゲン、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヘテロアリール（例えば、フリル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボニルなどであり得る（好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級ハロアルコキシ基であり得、ここで「低級」は、１個〜４個の炭素原子を示す）。代表的に、０〜４個の置換基が、存在し得る。

任意の上述の置換基がアルキル置換基を示すかまたは含む場合、これは、直線状であっても分枝状であってもよく、そして１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。

本発明の化合物は、当該分野で認識された手順を使用して塩（特に、薬学的に受容可能な塩）に変換され得る。塩基を用いた適切な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン））を用いた塩である。内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌｓａｌｔ）が、さらに形成され得る。薬学的使用に不適切であるが、（例えば、遊離の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の単離または精製のために）使用され得る塩も、含まれる。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ））から誘導される塩、ならびに類似の公知の受容可能な塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸部分またはフェノール部分を含む場合、有機塩基および無機塩基から形成され得る（好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム））か、あるいは塩基付加塩を形成し得る類似の部分から形成され得る。

本発明の化合物は、１種以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物もまた下に示されるような互変異性体として存在し得ることを認識する。

互変異性体は、しばしば、互いに平衡で存在する。これらの互変異性体は環境条件下および生理学的条件下で相互変換するので、それらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、このような互変異性体の混合物、ならびに式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変異性体を含む。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含み得、そして本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおいて立体化学を考慮しないで示される一方で、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体ならびに分離された、鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびにＲ立体異性体とＳ立体異性体との他の混合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。立体異性体が好ましい場合、それは、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供され得る。したがって、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離技術によって単離または分離されるか、あるいは対応する鏡像異性体を含まずに調製される化合物をいう。本明細書中で使用される場合、「実質的に含まない」は、化合物が著しく大きい割合（好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、およびさらにより好ましくは、約９０％未満）の１つの立体異性体から構成されることを意味する。

本発明の好ましい化合物は、ＷがＣＯである式Ｉの化合物である。Ｒ_１およびＲ_２が各々独立してＨまたはアルキルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。好ましい化合物の別の群は、Ｒ_５がＯＲ_７である式Ｉの化合物である。好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ_３がアルキルである式Ｉの化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、ＷがＣＯであり、そしてＡがアダマンチルである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＷがＣＯであり；Ａがアダマンチルであり；そしてＲ_１およびＲ_２がＨである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、ＷがＣＯであり；Ａがアダマンチルであり；そしてＲ_５がジフルオロメトキシである式Ｉの化合物である。．
式Ｉの好ましい化合物としては、いかが挙げられる：
（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン（ｍｅｔｈａｎｏｐｅｎｔａｌｅｎ）−３ａ（１Ｈ）−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−［３−（３−フリル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−シクロヘキシル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２，２−ジエトキシエチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２−フルオロエチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］−Ｄ−アスパラギン酸；
トランス−４−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
６−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘキサン酸；
５−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン酸；
４−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（５−ジヒドロペンチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピオン酸；
３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸；
２−アミノ−３−ベンジル−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−イソブチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３，５−ジシクロヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−ジヒドロブチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２−フリルメチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−ジヒドロフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（３−ジヒドロフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（チエン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（２−チエン−２−イルエチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−［２−（４−ジヒドロフェニル）エチル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［４−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］酢酸；
４−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
５−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ジヒドロ安息香酸；
エチル３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート；
５−シクロブチル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−（３−ベンジルフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−（３−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロペンチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メチル−２−フルアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ〜１〜−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フルアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。

本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を使用して調製され得る。本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得られ得るか、または文献に記載される標準的な手順によって調製され得るかのいずれかである。本発明の代表的な化合物は、以下の合成スキームを使用して調製され得る。当業者は、それ自体が当該分野において周知であるこれらの反応順序の改変を使用する方法を理解する。例えば、ＷがＣＯであり、そしてＲ_１およびＲ_２がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、流れ図Ｉに示される以下の合成スキームに従って調製され得る。

（流れ図Ｉ）

流れ図Ｉにおいて、臭化ベンジル１または塩化ベンジル１は、トリフェニルホスフィン（ｐｈｏｓｐｉｎｅ）および非極性溶媒（すなわち、トルエン）による処理の際に、ホスホニウム塩２へと変換される。そのホスホニウム塩２は、最初に、その後の酸クロリド３の添加に不利に影響しない溶媒（すなわち、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン）中で、塩基（すなわち、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）によって処理され、次いで産生されたアニオンは、対応するイリド４を生成するためにカルボン酸クロリド３によって処理される。上記酸クロリド３は、商業的に得られるか、または塩素化剤（例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニル）による処理の際に対応するカルボン酸から調製されるかのいずれかである。上記イリド４は、ジケトン５を提供するために、極性溶媒または非極性溶媒（すなわち、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン）中で硫酸マグネシウムの存在下において過マンガン酸カリウムによって酸化する。極性溶媒（すなわち、エチルアルコール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミド）中での無機塩基（すなわち、炭酸ナトリウム）の存在下における置換グアニジン８とジケトン５との縮合は、式Ｉａの所望の化合物を与える。

あるいは、式Ｉａの化合物は、流れ図ＩＩに示されるように調製され得、Ｅｔは、エチルを示し、そしてＭｅは、メチルを示す。

（流れ図ＩＩ）

流れ図ＩＩにおいて、ベンズアルデヒド９は、シリル−エーテル１０を生成するために非プロトン性溶媒（すなわち、トルエン）中の亜リン酸トリエチルおよびクロロトリメチルシランによって処理される。化合物１０は、シリルオキシ（ｓｉｌｉｌｏｘｙ）エーテル１１を与えるために塩基（すなわち、リチウムジイソプロピルアミド）および酸クロリド３によって連続して処理される。水性無機塩基（すなわち、炭酸水素ナトリウム）におけるシリルオキシエーテルの加水分解は、アルコール１２を与える。化合物１２は、ジケトン５を生成するために二酸化マンガンによって酸化される。極性溶媒（すなわち、エチルアルコール、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での無機塩基（すなわち、炭酸ナトリウム）の存在下における上記ジケトンと上記置換グアニジン８との縮合は、式Ｉａの所望の化合物を与える。

あるいは、式Ｉａの化合物は、流れ図ＩＩＩに示される合成スキームに従って調製され得る。
流れ図ＩＩＩ

流れ図ＩＩＩにおいて、グリニャール試薬１４は、インサイチュで生成され、そしてグリコール酸クロリド１３と反応してジケトン５を与える。上記ジケトンは、流れ図ＩおよびＩＩにおいて上に記載されるように、式Ｉａの所望の化合物を提供するために置換グアニジン８と縮合される。

ＷがＣＯであり；Ｒ_１およびＲ_２がＨであり；そしてＲ_５がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、流れ図ＩＶに示される以下の合成スキームに従って調製され得、ここでＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

（流れ図ＩＶ）

流れ図ＩＶにおいて、ジケトン１５は、ジケトン７を得るために、非極性溶媒もしくは極性溶媒（すなわち、トルエン、ジエトキシエチルエーテル、ジオキサン）における種々のＰｄ（０）触媒もしくはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下でのヘテロアリールボロン酸６もしくはアリールボロン酸６またはヘテロアリールトリアルキル／トリアリール錫６もしくはアリールトリアルキル／トリアリール錫６を用いたパラジウム触媒性クロスカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ）において使用されるか、あるいは無機塩基（すなわち、炭酸カリウム）の存在下におけるＳｕｚｕｋｉ反応のために使用され、ここでＲ_５は、ヘテロアリール基またはアリール基である。流れ図Ｉに記載されるような上記置換グアニジン８とジケトン７との縮合は、式Ｉｂの所望の化合物を与える。

上記置換グアニジン８は、従来の反応（例えば、塩酸１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドと第一級アミン（Ｒ_３ＮＨ_２）との反応）を使用して調製され得る。

Ａがアダマンチルであり；Ｒ_１およびＲ_２がＨであり；そしてＲ_５が置換フェニル基（Ｉｃ）である式Ｉの化合物は、流れ図Ｖに示されるように調製され得、ここでＲは、１つ以上の任意の置換基を示す。

（流れ図Ｖ）

流れ図Ｖにおいて、臭化ブロモベンジル１６は、対応するグリニャール試薬を与えるためにマグネシウム（削り状）によって処理し、そのグリニャール試薬は、ケトン１７を得るために１−塩化アダマントイル（ａｄａｍａｎｔｏｙｌ）によってインサイチュで処理される。１７とボロン酸１８とのＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビフェニル化合物１９をもたらす。ビフェニル１９は、対応するジケトン２０を与えるために二酸化セレンによって酸化される。流れ図Ｉにおいて上に記載されるようなジケトン２０と置換グアニジン８との縮合は、式Ｉｃの所望の化合物を与える。

ＷがＣＯであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_６がＨであり；そしてＲ_５がシクロヘキシルまたはシクロペンチルである式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、流れ図ＶＩにおいて示されるように調製され得、ここでｍは、１または２である。

（流れ図ＶＩ）

流れ図ＶＩにおいて、塩化ブロモフェニルアセチル２２は、ケトン２４を与えるために、インサイチュで生成されたグリニャール試薬２３と反応される。上記ケトンとシクロペンテンまたはシクロヘキセンとのＨｅｃｋカップリングは、化合物２５を提供する。化合物２５の水素添加、その後の二酸化セレンによる酸化は、ジケトン２６を与える。化合物２６と置換グアニジン８との縮合は、式Ｉｄの所望の化合物をもたらす。

ＷがＣＯでありそしてＲ_１およびＲ_２がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）はまた、流れ図ＶＩＩに示される合成スキームに従って調製され得る。

（流れ図ＶＩＩ）

流れ図ＶＩＩにおいて、シクロアルキルアルデヒド２７は、アルキン２８を与えるために、Ｋ_２ＣＯ_３およびメタノールの存在下でジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応される。化合物２８は、化合物３０を与えるために置換ハロベンゼン２９とカップリングされる。化合物３０は、ジケトン５を与えるためにＮａＨＣＯ_３水溶液およびＭｇＳＯ_４水溶液と反応され、次いでＫＭｎＯ_４によって処理される。次いで上記ジケトンは、式Ｉａの所望の化合物を与えるために、上に記載されるようにグアニジン８と縮合される。

ＷがＣＳである式Ｉの化合物（Ｉｅ）は、従来の手順（例えば、式Ｉｅの所望の化合物を得るために式Ｉａの化合物と溶媒の存在下においてＣＳ_２とを反応させること）を使用して容易に調製され得る。同様に、ＷがＣＨ_２である式Ｉの化合物（Ｉｆ）は、式Ｉｆの所望の化合物を得るために、式Ｉａの化合物と適切な還元試薬（例えば、ＳｎＣｌ_２）とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図ＶＩＩＩに示される。

（流れ図ＶＩＩＩ）

Ｒ_１およびＲ_２がＨ以外である式Ｉの化合物は、従来の手順（例えば、Ｒ１およびＲ_２がＨ以外である式Ｉの化合物を与えるために、式Ｉａ、式Ｉｅまたは式Ｉｆの化合物とアルキル化剤（例えば、アルキルハライド）とを反応させること）を使用することによって容易に調製され得る。１当量または２当量以上のいずれかの上記アルキル化剤を使用することによって、Ｒ_１がＨ以外であり；そしてＲ_２がＨである式Ｉの化合物またはＲ_１およびＲ_２がＨ以外である式Ｉの化合物が、得られ得る。

有利には、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置または予防のためにＢＡＣＥインヒビターとして作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節するための方法ならびにアルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患および障害に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置、予防、または改善するための方法を提供する。このような方法は、一般に、上記疾患または障害に罹患していると推定されるかあるいは上記疾患または障害に陥り易い患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。また、本発明に従って、ヒトまたは他の哺乳動物においてアルツハイマー病および関連する老年痴呆を処置する方法が、提供され、その方法は、ヒトまたは他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。

本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を調節（そして好ましくは、阻害）するための方法を提供し、その方法は、患者に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与すること、および／またはＢＡＣＥのレセプターと有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物とを接触させることを包含する。特定の方法は、上記接触させることの前または後のいずれかにおいてＢＡＣＥ活性を決定することをさらに包含する。

本発明はまた、哺乳動物においてβ−アミロイド沈着を改善する方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することを包含する。さらなる方法は、哺乳動物において神経原線維変化を改善し、そしてその方法は、その哺乳動物に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することを包含する。

また、哺乳動物においてアルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害の症状を改善する方法が、提供され、その方法は、その哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。

本発明に従って使用される場合、本発明によって網羅される化合物または物質の提供に関して、用語「提供すること」は、このような化合物または物質を直接投与すること、あるいは身体内で有効量の化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体、またはアナログを投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、本明細書中に開示された疾患状態を処置するために本発明の化合物を提供すること網羅し、その化合物は、処置するために有用である。

本明細書中で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、患者に化合物または組成物を直接投与すること、あるいは患者の身体内で対応量の活性化合物または活性物質を形成するその化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを投与することのいずれかをいう。

本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「有効量」、「治療有効量」および「有効投薬量」は、患者に投与される場合に、患者が罹患していると推定される状態を少なくとも部分的に改善（および、好ましい実施形態において、治癒）するのに有効である、化合物の量をいう。本発明の活性化合物の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。アルツハイマー病および他の関連する老年痴呆を処置するために、一般に、満足な結果は、本発明の化合物が体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの日用量で必要がある個体に投与される（好ましくは、１日あたり２回〜６回の分割用量または徐放形態で投与される）場合に得られ得る。ほとんどの大型哺乳動物に対して、総日用量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３．５ｍｇ〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合において、総日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、そして最適な治療結果を提供するように調整され得る。このレジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。

本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。

本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、キャリア、賦形剤、および希釈剤を包含する。キャリアの例は、当業者に周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ＡｌｆｏｎｏｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）（それは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような受容可能な薬学的手順に従って調製される。薬学的に受容可能なキャリアは、処方中の他の成分と適合性であり、そして生物学的に受容可能であるキャリアである。

本発明の化合物は、従来の薬学的キャリアを含まない（ｎｅａｔ）かまたは従来の薬学的キャリアと組み合せて、経口的または非経口的に投与され得る。受容可能な固体キャリアは、１種以上の物質を含み得、その物質はまた、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎａｉｄ）、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいは封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）として作用し得る。それらは、従来の様式（例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ遮断剤のために使用されるものと同様の様式）で処方される。本発明の活性化合物を含む経口処方物は、任意の便宜的に使用される経口形態を含み得、その経口形態としては、錠剤、カプセル剤、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）形態、トローチ剤、ロゼンジおよび経口用の液剤、懸濁液または溶液が挙げられる。散剤において、キャリアは、微細に分割された活性成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含む。

カプセル剤は、活性化合物と、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどのような不活性なフィラーおよび／または希釈剤との混合物を含み得る。

有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製され得、そして薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤を利用し、それらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい表面改変剤としては、非イオン性表面改変剤およびアニオン性表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。経口処方物は、本明細書中で、活性化合物の吸収を変化させるために、標準的な遅延処方物または時間放出処方物を利用し得る。経口処方物はまた、適切な可溶化剤または必要な場合に乳化剤を含む水または果汁中の活性成分を投与することからなり得る。

液体キャリアは、溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシルを調製するのに使用され得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、あるいは薬学的に受容可能な油または脂肪の混合物）に溶解または懸濁され得る。液体キャリアは、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤）を含み得る。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの適切な例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体（好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与ために、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。無菌の液体キャリアは、非経口投与のための無菌の液体形態組成物において使用される。加圧した組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な噴霧剤であり得る。

無菌の溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。無菌の溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれかにあり得る。

好ましくは、上記薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤）にある。このような形態において、その組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分され；その単位投薬形態は、パッケージ化された組成物（例えば、パケット単位に区切られた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含む小袋）であり得る。上記単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であり得るか、あるいはそれは、パッケージ形態にある適切な数の任意のこのような組成物であり得る。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含み得、そして単一用量または２つ以上の分割用量で与えられ得る。このような用量は、本明細書中の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な任意の様式で投与され得、その様式としては、経口、移植物によるもの、非経口（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸、膣、および経皮が挙げられる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。

特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投薬量は利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。治療用途において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するかあるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供される。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。特定の症例の処置において使用される投薬量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数としては、特定の状態ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。

いくつかの場合において、上記化合物をエーロゾルの形態で気道に直接投与することが、望まれ得る。鼻腔内噴霧または気管支内噴霧による投与のために、本発明の化合物は、水性かまたは部分的に水性の溶液中に処方され得る。

本発明の化合物は、非経口的か、または腹腔内に投与され得る。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）と適切に混合された水において調製され得る。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物において調製され得る。保存および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために、保存剤を含む。

注射用途に適した薬学的形態としては、無菌の水溶液または分散物および無菌の注射可能な溶液または分散物の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。全ての場合において、上記形態は、無菌でなければならず、そして容易な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。

本発明の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮的に投与され得る。この開示の目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む身体の表面および身体的通路の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。

経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、そして皮膚を介した血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にするキャリアを含む経皮パッチの使用によって達成され得る。そのキャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅｄｅｖｉｃｅ）などの多数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかである粘性の液体または半固体の乳剤であり得る。活性成分を含む鉱油または親水性の鉱油に分散した吸収性の粉末から構成されるペーストもまた、適切であり得る。種々の密封デバイス（例えば、キャリアを伴うかまたはキャリアを伴わずに活性成分を含むレザバを覆う半透膜、あるいは活性成分を含むマトリックス）は、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の密封デバイスは、文献において公知である。

特定の実施形態において、本発明は、プロドラッグに関する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９７５）（これらの各々は、その全体が参考として援用される）において考察されるように、当該分野において公知である。

これらの化合物の投薬量、レジメンおよび投与様式は、処置される疾病および個体に従って変動し、そして関与する医師の判断に従うことが、理解される。本明細書中の化合物の１種以上の投与は、低用量で始まり、そして所望の効果が達成されるまで増加されることが、好ましい。

より明確な理解のため、そして本発明をより明確に例示するために、その特定の実施例が、本明細書中で以下に示される。以下の実施例は、単なる例示であり、そして決して本発明の範囲および基本原理を限定するものとして理解されるべきではない。本明細書中に記載される改変に加えて、本発明の種々の改変は、上述の記載から当業者に明らかである。このような改変はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが、意図される。

特に明記されない限り、全ての部は、重量部である。以下の略語が、使用される：Ｐｈは、フェニルを示し、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、そしてＭＳは、一般にはＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（Ｍ＝分子量である）を与えるポジティブモードに関する（＋）を伴う質量分析である。

（実施例１）
（２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸の調製
この化合物を、Ｒｅｉｋｅ，Ｒ．Ｄ．；Ｂａｌｅｓ，Ｓ．Ｅ．；Ｈｕｎｄｎａｌｌ，Ｐ．Ｍ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｔ．Ｐ．；Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．；ＯｒｇＳｙｎ、１９８８（ＶＩ）８４５に記載された手順に従って合成した。

工程ｂ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルクロリドの調製
１滴のＤＭＦを添加した塩化チオニル中のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度にて３時間にわたって加熱し、そして減圧下で乾燥状態まで濃縮した。残留物を、さらなる精製を全く行わずに使用した。

工程ｃ）３−Ｍエチル，４−メトキシ−ベンジルトリフェニルホスフィンクロリドの調製
トルエン中のトリフェニルホスフィン（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−メチル−４−メトキシベンジルクロリド（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）によって処理し、還流温度にて３時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケークを、少量のエーテルによって洗浄し、そして乾燥して、白色固体（１．９ｇ（収率３３％））を得た。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ）^＋３９７；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６３００ＭＨｚ）δ１．９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．３（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，６Ｈ），７．７５（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｔ，３Ｈ）。

工程ｄ）１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオンの調製
トルエン中の３−メチル−４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍｍｏｌ）によって処理し、１５分間にわたって室温にて撹拌し、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルクロリド（０．３３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液によって少しずつ処理し、室温にて３時間にわたって撹拌し、そして濾過した。その濾液を、水によって希釈し、ＫＭｎＯ_４（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）によって処理し、６０℃にて１６時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケークを、エーテルおよび水によって洗浄した。その洗浄液を、その濾液と合わせ、そしてその相を、分離した。その有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、２０：１のエチルアセトン／ヘキサン中のシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題ジケトンを黄色の油状物（０．０４ｇ）として得た。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ）^＋２７２ ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６３００ＭＨｚ）δ１．３（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）。

工程ｅ）２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
エタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸１−メチルグアニジン（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）によって処理し、次いでＫ_２ＣＯ_３（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）によって処理し、還流温度にて３時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そしてまで濃縮して、エタノールを除去した。残った水性混合物を、水によって希釈し、そしてＣＨＣｌ_３によって抽出した。その有機抽出物を、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、１０％メタノール／エチルアセトン中のシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を白色固体（０．０１ｇ（収率２４％））として得た；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．２（ｍ，７Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３２８（Ｍ）^＋。

（実施例２）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）１−（１−アダマンチル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジオンの調製
トルエン中の４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（４．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）によって処理し、１５分間にわたって室温にて撹拌し、１−アダマンタンカルボニルクロリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液によって少しずつ処理し、室温にて３時間にわたって撹拌し、そして真空中で乾燥状態まで濃縮した。その残留物を、水とトルエンとの混合物に溶解し、ＫＭｎＯ_４（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）によって処理し、６０℃にて１６時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケークを、エーテルおよび水によって洗浄した。その洗浄液を、その濾液と合わせ、そしてその相を、分離した。その有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、２０：１のエチルアセトン／ヘキサン中のシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題ジケトンを黄色の油状物（０．１５ｇ）として得た。ＭＳｍ／ｅ２９８（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．７（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）。

工程ｂ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
本質的に実施例１、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして１−（１−アダマンチル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび塩酸１−メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体（０．０４ｇ（収率２６％）として得る。ＭＳｍ／ｅ３５２（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．４（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）。

（実施例３）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例２、工程ａおよび実施例１、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして１−（１−アダマンチル）−２−（４−エトキシフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび塩酸１−メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ３６８（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．２（ｔ，３Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）。

（実施例４）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例２、工程ａおよび実施例１、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして１−（１−アダマンチル）−２−（４−ブトキシフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび塩酸１−メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ３９６（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，８Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）。

（実施例５）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例２、工程ａおよび実施例１、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして１−（１−アダマンチル）−２−（３−エチル−４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび塩酸１−メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ３８２（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，７Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．４（ｑ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。

（実施例６）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）５−クロロメチル−２−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼンの調製
氷酢酸中の２−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラホルムアルデヒド（１２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）によって処理し、ＨＣｌ（気体）をバブリングしながら６０℃まで４時間にわたって加熱し、そして室温まで冷却した。その反応物を、水に注ぎ、そしてエーテルによって抽出した。その抽出物を、合わせ、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインによって連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、蒸留（１００℃かつ０．２ｍｍＨｇ）して、クロロメチルベンゼン化合物を透明な油状物（２．３ｇ（収率１７％））として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．２（ｓ，６Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ）。

工程ｂ）の調製（４−Ｍエトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
本質的に実施例１、工程ｃに記載した同一の手順を用い、そして５−クロロメチル−２−メトキシ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよびトリフェニルホスフィンを使用して、表題ホスホニウムクロリドを、白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ４１１（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１．９（ｓ、６Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、６Ｈ）、７．７（ｍ、６Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）。

工程ｃ）の調製１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
本質的に実施例２、工程ａに記載した同一の手順を用い、そして（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドおよび１−アダマンタンカルボニルクロリドを使用して、表題ジケトンを黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ３２７（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．６（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．４（ｓ，２Ｈ）。

工程ｄ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
本質的に実施例１、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび１−メチルグアニジンを使用して、表題生成物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ３８２（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．４（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．４（ｂ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ）。

（実施例７）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）ジエチル１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）メエタンホスフェートの調製
窒素雰囲気下において、ベンズアルデヒド（１０．１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチル亜リン酸（１９．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、クロロトリメチルシラン（１２．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。その添加が完了した後、氷浴を、取り外し、そしてその反応混合物を、１２０℃（油浴）まで８時間にわたって加熱し、そして蒸留（１８０℃、１０．０ｍｍＨｇ）して、表題化合物を無色の油状物（２５ｇ、７９％の収率）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１７；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）。

工程ｂ）（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−１−フェニル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
窒素雰囲気下において、ＴＨＦ中のジエチル１−フェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ホスホネート（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５．２５ｍＬ）を１０分間滴下した。その反応混合物を、さらに３０分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ中のアダマンタン−１−カルボン酸クロリド（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）によって処理し、一晩ゆっくりと室温まで加熱した。冷却下で、その反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、そしてエーテルによって抽出した。その抽出物を、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題ジエステルを無色の油状物（２．１ｇ（４３％収率））として得た。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７９．１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ_６）δ０．２１（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，６Ｈ），１．４５−１．８２（ｍ，１５Ｈ），３．９１（ｄｑ，４Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）。

工程ｃ）１−アダマンタン−１−イル−２−フェニル−エタン−１，２−ジオン
（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−１−フェニル−１−トリメチルシラニルオキシエチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）とメタノール中のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１：１）の混合物との混合物を、還流温度にて２時間にわたって加熱し、冷却し、２ＮＨＣｌによって酸性化し、そしてエーテルによって抽出した。そのエーテル抽出物を、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）におけるフラッシュクロマトグラフィーによるこの残留物の精製により、表題ジケトンを黄色の油状物（０．２１ｇ、収率１８％）を得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋）^＋２６８．１５；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７０（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｂｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ）。

工程ｄ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
ジオキサンおよびＥｔＯＨ中の、１−アダマンタン−１−イル−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と、塩酸Ｎ−メチルグアニジン（０．１２ｇ、１，０１ｍｍｏｌ）と、Ｈ_２Ｏ（０．７０ｍＬ）との混合物を、８０℃にて１８時間にわたって撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨＣｌ_３に溶解し、水によって洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲル（７．５／２／０．５のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ）におけるフラッシュクロマトグラフィーによるこの残留物の精製により、表題生成物を白色固体（０．１１ｇ、収率４３％、融点２５０℃）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），７２２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例８）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）ジエチル｛（４−メトキシ−３メチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ホスホネートの調製
窒素雰囲気下において、３−メチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）と亜リン酸トリエチル（１９．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）との冷溶液（０℃）に、クロロトリメチルシラン（１２．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、１２０℃（油浴）にて８時間にわたって加熱し、そして蒸留（１８０℃、１０．０ｍｍＨｇ）した。その蒸留物を、シリカゲル（７／２．５／０．５のヘキサン／エチルアセトン／イソプロピルアルコール）におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題ホスホネート化合物を白色固体（１６ｇ、４４％の収率、融点３７℃）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ_６）δ０．１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｔ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。

工程ｂ）２−アダマンタン−１−イル−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
実質的に実施例７、工程ｂに記載した同一の手順を用い、そしてジエチル｛（４−メトキシ−３−メチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ホスホネート（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアダマンタン−１−カルボン酸クロリド（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、表題ジエステル化合物を、黄色の油状物（０．９８ｇ、収率２２％）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋５２３．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．２１（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ），１．４５−１．８２（ｍ，１５Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｑ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。

工程ｃ）１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオンの調製
実質的に実施例７、工程ｃに記載した同一の手順を用い、そして２−アダマンタン−１−イル−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．３２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、表題ジケトンを黄色の油状物として得た（０．２１ｇ、収率５３％）；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１３．１４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｂｓ，６Ｈ），２．０１（ｂｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，），７．６０（ｍ，２Ｈ）。

工程ｄ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
実質的に実施例７、工程ｄに記載した同一の手順を用い、そして１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、表題生成物を、白色固体（０．１０５ｇ、収率４２％、融点２５５℃）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例９）
（（５Ｓ）−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

ラセミ体の５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを、１．０ｍＬ／分の流速で移動相ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＤＥＡで６：４）を使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、０４６×２５ｃｍにおけるＨＰＬＣ技術によって分離した。表題Ｓ−異性体を、エバポレーション後に白色固体として得た；融点３７６℃；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１０）
（（５Ｒ）−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

ラセミ体の５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを、１．０ｍＬ／分の流速で移動相ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＤＥＡで６：４）を使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、０４６×２５ｃｍにおけるＨＰＬＣ技術によって分離した。表題Ｒ−異性体を、エバポレーション後に、白色固体として得た；融点３７６℃；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１１）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例７、工程ａ〜ｄに記載した同一の手順を用い、そしてジエチル｛（３，４−ジメトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ホスホネートを出発物質として使用して、表題生成物を白色固体（０．０８ｇ（収率６０％））として得た。融点１３０℃；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３８４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｓ，６Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１２）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）１−クロロメチル−４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼンの調製
ジオキサン中の（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−メタノール（５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液（０℃）に、無水ＺｎＣｌ_２（０．１ｇ）を添加し、次いでジオキサン（６ｍｌ）中のＳＯＣｌ_２（４．４ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。その反応混合物を、室温になるまで放置し、そしてさらに１時間にわたって撹拌した。揮発成分を、真空中で除去し、そしてその残留物を、エーテルに溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液によって洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸留によるエバポレーションおよび精製により、表題クロロメチルベンゼン化合物を白色固体（１．２ｇ、収率２２％）として得た。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ）^＋１８４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），７６（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）。

工程ｂ）４−Ｍエトキシ−２，３−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドの調製
トルエン中の、１−クロロメチル−４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼン（１．０２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）との溶液を、還流温度にて１８時間にわたって加熱した。得られた白色懸濁物を、にヘキサンよって希釈し、そして濾過した。そのフィルターケークを、ヘキサンによって洗浄し、そして表題ホスホニウムクロリドを白色固体（１．９３ｇ、収率８０％）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ）^＋４１１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ）。

工程ｃ）１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−２，３，ジメチルフェニル）−エタン−１，２−ジオンの調製
窒素雰囲気下において、トルエン中の４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１．９０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の冷懸濁物（０℃）を、１０分間にわたってｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１．８ｍＬ）を滴下して処理し、室温まで加熱し、８０分間にわたって撹拌し、０℃まで冷却し、にトルエン中の新鮮に調製したアダマンタン−１−カルボン酸クロリド（０．４２７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液よって処理し、室温まで温め、１８時間にわたって撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、Ｈ_２Ｏとアセトンとの混合物に溶解し、ＭｇＳＯ_４（２．０ｇ）およびＫＭｎＯ_４（１．３ｇ）によって処理し、エーテルおよびＨ_２Ｏと一緒に５０℃にて１８時間にわたって撹拌し、そしてｓｏｌｋａｆｌｏｃを通して濾過した。その濾液を、分離し；その有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートした。この残留物を、シリカゲル（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、くすんだ白色の固体として表題ジケトン化合物（０．２１ｇ、収率３０％、融点１４０℃）を得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２７．１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７０（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）。

工程ｄ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
実質的に実施例７、工程ｄに記載した同一の手順を用い、そして１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メトキシ−２，３，ジメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１９ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）および塩酸メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体として（０．１２ｇ、収率５４％、融点２９５℃）得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）⁻３８０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ，），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）。

（実施例１３）
（２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例７、工程ｄに記載した同一の手順を用い、そして１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび塩酸メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体（０．１７５ｇ、収率３４％、融点１２１℃）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２６；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８５−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１４）
（２−アミノ−５−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）［２−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
実質的に実施例７、工程ｂに記載した同一の手順を用い、そしてジエチル｛（４−メトキシ−３−メチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−ホスホネート（３．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸クロリド（１０ｍｍｏｌ）を使用して、表題ジエステルを、黄色の油状物（２．２ｇ、収率４２％）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋５０９．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．２５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．３６−２．０３（ｍ，１３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）。

工程ｂ）１−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオンの調製
実質的に実施例７、工程ｃに記載した同一の手順を用い、そして［２−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１．１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を使用し、かつメタノールをジオキサンによって置換して、表題ジケトン化合物を、黄色の油状物（０．１２５ｇ、収率２０％）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋２９９．４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５９−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）。

工程ｃ）２−アミノ−５−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
本質的に実施例７、工程ｄに記載した同一の手順を用い、そして１−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および塩酸メチルグアニジンを使用して、表題生成物を、白色固体（０．０７ｇ、収率５４％、融点１６０℃）として得た；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１５）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）の調製１−（１−アダマンチル）−２−（３−ブロモフェニル）エタノン
臭化３−ブロモベンジル１（７．５０ｇ）を、ジエチルエーテルに溶解した。その溶液を、０〜３０℃まで冷却し、そしてマグネシウム（０．７２ｇ）を、添加した。その反応混合物を、２時間にわたって撹拌した。臭化銅（Ｉ）（４．３２ｇ）および無水臭化リチウム（５．２２ｇ）を、テトラヒドロフランに溶解した。その溶液を、−７８℃まで冷却した。グリニャール溶液を、ゆっくりと添加し、そしてそれを、−７８℃にて維持した。テトラヒドロフラン中のアダマンタン−１−カルボニルクロリド（５．９４ｇ）の溶液を、添加し、そしてその反応物を、１０分間にわたって−７８℃にて撹拌し、そして１０分間にわたって０℃にて撹拌した。その反応溶液を、ジエチルエーテルによって希釈し、そして１Ｍ塩酸および１Ｍ水酸化ナトリウムによって洗浄した。その有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：エチルアセトン）によって精製して、表題エタノン化合物を無色の油状物（５．７０ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ：７．４０−７．００（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，６Ｈ）。

工程ｂ）５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
ＤＭＦ中の１−（１−アダマンチル）−２−（３−ブロモフェニル）エタノン（１２１ｍｇ）の溶液を、４−メチルフェニルボロン酸（１２２ｍｇ）によって処理し、次いで無水炭酸カリウム（２５０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）によって処理した。その反応混合物を、シールし、脱ガスし、そしてマイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０時間にわたって加熱した。その反応物を、冷却し、そして濾過した。その濾液を、真空中でエバポレートした。得られた残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートした。得られた油状物を、１，４−ジオキサンに溶解し、酸化セレン（ＩＶ）（６０ｍｇ）によって処理し、９５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ヘキサンによって希釈し、そして濾過した。その濾液を、黄色の油状残留物になるまで濃縮した。この油状物を、エチルアルコールに溶解し、塩酸１−メチルグアニジン（４２ｍｇ）によって処理し、水中の炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ）の溶液によって処理し、７０℃にて一晩加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＤＭＳＯに溶解し、そして濾過した。その濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ分取逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤによって精製して、表題生成物をＬＣＭＳ分析によって特徴付けられる白色の非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。

（実施例１６〜２６）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（置換−フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）

本質的に上で実施例１５に記載した同一の手順を用い、表Ｉに示す化合物を得て、そしてＨＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって分析した。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。表Ｉにおいて、ＲＴは、保持時間を示す。

（実施例２７）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

工程ａ）化合物２の調製
テトラヒドロフラン（５２．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン中の（４−メトキシ−ベンジル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に添加した。その混合物を、１５分間にわたって室温にて撹拌し、−５℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１−アダマンタンカルボン酸クロリド１（９．４４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、そしてゆっくりと室温まで温めながらさらに２時間にわたって撹拌した。その混合物を、水および過ヨウ素酸ナトリウム（１１．１８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）によって処理し、５０℃にて１７時間にわたって撹拌し、室温まで冷却し、そしてエチルアセトンによって希釈した。その有機相を、分離し、そして水およびブラインによって連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：９５〜１０：９０のエチルアセトン／ヘキサン）による得られた残留物の精製により、２（６．８５ｇ、４８％）を黄色の固体として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．５５（ｍ，１５Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２９９［Ｃ_１９Ｈ_２２Ｏ_３＋Ｈ］^＋。

工程ｂ）化合物５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
ジオキサンおよびエタノール中の、２（６．７１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と塩酸１−メチルグアニジン（１１．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌し、炭酸ナトリウム（１０．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の水溶液によって処理し、撹拌しながら３．２５時間にわたって８５℃にて加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による得られた残留物の精製により、表題生成物を白色固体（３．４１ｇ（収率４３％））として得た。融点１５０〜１５５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３-１．４４（ｍ，１５Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３３５８，２９０３，１６６３，１５０８，１４５９，１３０８，１２４８，１１７７，１１０２，１０３３，９９８，８３７，８０４，７２９ｃｍ^-１；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３５４［Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ］^＋。

（実施例２８）
（（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）

５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相ＥｔＯＨ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡを含んで１：９）および１．０ｍＬ／分の流速を使用してＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、０．４６×２５ｃｍにおけるＨＰＬＣによって分離して、表題Ｓ−異性体（Ａ），融点２１５℃；［α］_２５＝−１７．４（Ｃ＝ＭｅＯＨ中の１％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）⁻３５２；および表題Ｒ−異性体（Ｂ），融点２１５℃；［α］_２５＝−１７．６（Ｃ＝ＭｅＯＨ中の１％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）⁻３５２；を得た。

（実施例２９）
（５（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例２７に記載した同一の手順を用い、そして工程１において［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミドを使用して、表題化合物を、白色固体（融点１２５℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例３０）
（５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オンの調製）

工程ａ）化合物２の調製
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、１（１１．８４ｇ）とマグネシウム（１．６２ｇ）との混合物を、１，２−ジブロモエタン（１００μＬ）によって処理し、室温にて１時間にわたって撹拌し、還流温度にて１時間にわたって加熱し、そして放置して室温まで冷却した。別個のフラスコにおいて、臭化銅（Ｉ）（６．８４ｇ）および臭化リチウム（７．８３ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０℃まで冷却し、そして上記グリニャール溶液によって処理した。その反応溶液を、−７８℃にてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１９．６ｍＬ）にゆっくりと添加し、−７８℃にて１０分間にわたって保ち、放置して１時間にわたって室温まで温め、ブライン（２００ｍＬ）含むフラスコに慎重に注ぎ（発熱（ｈｅａｔｅｖｏｌｕｔｉｏｎ））、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）によって抽出した。その有機相を、分離し、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）によって洗浄し、そして水酸化ナトリウムの５Ｍ溶液によって抽出した。塩基性の水性抽出物を、合わせ、セライトパッドを通して濾過し、濃塩酸によってｐＨ１まで酸性化し、そしてジエチルエーテルによって抽出した。そのエーテル抽出物を、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２を黄色の油状物（６．６７ｇ）として得た（ＬＣＭＳ分析によって同定した、保持時間１．６０分、２５５［Ｍ−Ｈ］））。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。

工程ｂ）化合物３の調製
化合物（２）（６．６７ｇ）を、ジクロロメエタンに溶解し、ＤＭＦ（５００μＬ）によって処理し、塩化オキサリル（２６ｍＬ）を用いてゆっくりと処理（ガス発生（ｇａｓｅｖｏｌｕｔｉｏｎ））し、３時間にわたって撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、そしてセライトを通して濾過した。その濾液を、乾燥状態までエバポレートして、３を黄色の液体（５．９４ｇ）を得た。

工程ｃ）化合物４の調製
０℃において、臭化フェニルマグネシウム（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ中の、臭化銅（Ｉ）（１１１ｍｇ）と臭化リチウム（１３４ｍｇ）との溶液に添加した。この混合物を、ＴＨＦ中の酸クロリド（３）（２１２ｍｇ）の溶液によって処理し、放置して室温まで温め、そしてジエチルエーテルによって希釈し、１Ｍ塩酸および１Ｍ水酸化ナトリウムによって連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートして、４を黄色の油状物（２００ｍｇ）として得た。

工程ｃ）５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オンの調製
エタノール中の、４（２００ｍｇ）と塩酸１−Ｎ−メチルグアニジン（８５ｍｇ）との溶液は、水中の炭酸ナトリウム（２４５ｍｇ）によって処理し、３時間にわたって７０℃まで加熱し、そして真空中で濃縮する。得られた残留物を、分取用逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、表題生成物を白色の非晶質（ａｍｐｈｏｒｏｕｓ）固体（１８ｍｇ）として得た（ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた、３４８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間２．８２分）。

Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。

（実施例３１）
（アダマンタン−１−カルボアルデヒドの調製）

メチレンクロリド（１００ｍｌ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（３．８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチレンクロリド（３０ｍｌ）中の１−アダマンタンメタノール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ添加する。２時間にわたって室温にて撹拌した後、その反応混合物を、エーテル（５０ｍｌ）によって希釈する。その混合物を、シリカゲル（２０ｇ）を詰めた漏斗を通して濾過し、そしてエーテルによって洗浄する。その濾液を、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ（８５％））を白色固体として得る。融点：１３２〜１３５℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３２）
（１−エチニルアダマンタンの調製）

メタノール（２００ｍｌ）中の、アダマンタン−１−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３．３６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下する。４時間にわたって室温にて撹拌した後、その反応混合物を、エーテル（１００ｍｌ）によって希釈する。その混合物を、ＮａＨＣＯ_３溶液（水中の５％、３００ｍｌ）によって洗浄する。有機層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ（７５％））を白色固体として得る。融点：８０〜８２℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：１６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３３）
（１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝アダマンチンの調製）

トリエチルアミン（６ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）中の、１−エチニルアダマンタン（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、４−ジフルオロメトキシ−４−ヨードベンゼン（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間にわたって還流する。溶媒の除去後、その粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセトン：９５／５）によって精製して、表題化合物（４７０ｍｇ（７８％））を透明な油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３４）
（１−（１−アダマンチル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンの調製）

アセトン（２０ｍｌ）中の１−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）アダマンチン（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中の、ＮａＨＣＯ_３（７７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ_４（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、次いでＫＭｎＯ_４（７１１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。２４時間にわたって室温にて撹拌した後、その反応混合物を、ヘキサン（２×２０ｍｌ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）する。溶媒の除去により、表題化合物（４８０ｍｇ（９４％））を白色固体として得る。融点：１１８〜１２０℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３５）
（５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

エタノールおよび水中の、１−アダマンタン−１−イル−２−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）エタン−１，２−ジオン（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、塩酸メチルグアニジン（３１３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（４５３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間にわたって還流し、そして真空中で濃縮する。得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭエタノールＮＨ_３：９５／５）によって精製して、表題化合物（１０８ｍｇ（２０％））を白色固体（融点２１６〜２１８℃）として得る（ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する）。ＭＳ（＋）ＥＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３６）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例３５に記載した同一の手順を用い、そして１−シクロヘキシル−２−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）エタン−１，２−ジオンおよびメチルグアニジンを使用して、表題化合物を固体（融点１７８〜１８０℃）として得た（ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する）。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３７）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

フェニルグリコール酸（２）（１０．８ｇ）を、ジクロロメエタン（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｕＬ）を、添加し、次いで塩化オキサリル（７２ｍＬ、ジクロロメエタン中の２．０Ｍ）を添加し、１２時間後に溶媒を除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再溶解した。不溶性粒子を、濾取（セライト）し、そして溶媒を、除去し、茶色の液体（１１．８０ｇ）を得た。^１３ＣＮＭＲ：１８１．１、１６６．７、１３５．９、１３０．５、１２９．４、１２９．３。

臭化銅（Ｉ）（７．２０ｇ）および臭化リチウム（８．７０ｇ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。その溶液を、−７８℃まで冷却し、そしてシクロヘキシルマグネシウムクロリド（２５ｍＬ、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ）を、添加した。その溶液を、この温度にて１０分間にわたって保った。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のフェニルグリコール酸クロリド２（８．４０ｇ）を、添加した。その溶液を、１５分間にわたって撹拌し、次いで、それを、室温まで３０分間にわたって温めた。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を、添加し、その溶液を、１Ｍ塩酸（２×２００ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）によって洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の除去により、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（２５：１のヘキサン：エチルアセトン）による精製により、黄色の油状物（５．５１ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ：８．００−８．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０−５８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３−００（ｍ，１Ｈ），２．００−１．０５（ｍ，１０Ｈ）。^１３ｃＮＭＲ：２０６．１，１９４．２，１３４．５，１３２．５，１２９．９，１２８．８，４５．８，２７．１，２５．７，２５．３。

３，５−ジフルオロベンジルアミン（７２ｍｇ）塩酸１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（７３ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ）を、添加し、そしてその溶液を、４０℃にて一晩加熱した。溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物を、さらに精製することなく使用した。

化合物３（１０７．５ｍｇ）および粗化合物５を、エタノール（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（７９ｍｇ）を、添加し、そしてその溶液を、７０℃にて一晩加熱した。上記溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ）を使用して精製して、白色の非晶質固体（３２ｍｇ）を得た。その化合物を、ＬＣＭＳ分析（ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ）によって特徴付けた。

（実施例３８〜７３）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−置換−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）

本質的に実施例３７に記載した同一の手順を用い、そして適切な置換グアニジンを使用して、表ＩＩに示す化合物を得て、ＨＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。ＬＣＭＳ条件は、実施例３７において使用したものと同じであった。

（実施例７４〜８８）
（２−アミノ−５−シクロアルキル−５−フェニル−３−置換−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）

本質的に実施例３７に記載した同一の手順を用い、そして適切なシクロアルキルマグネシウムクロリドおよび所望の置換グアニジンを使用して、表ＩＩＩに示す化合物を得て、ＨＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。使用したＬＣＭＳ条件は、実施例３７に記載したものと同じであった。ＲＴは、保持時間を示す。

（実施例８９）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（２−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

ＴＨＦ中の、臭化銅（Ｉ）（７２ｍｇ）と臭化リチウム（８７ｍｇ）との溶液を、０℃まで冷却し、によって処理し臭化２−トルイルマグネシウム（ｔｏｌｕｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍｕ）（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）、０℃にて１０分間にわたって保ち、ＴＨＦ中のシクロヘキシルグリコール酸クロリド（８５ｍｇ）の溶液によって処理し、１５分間にわたって撹拌し、ジエチルエーテルによって希釈し、１Ｍ塩酸および１Ｍ水酸化ナトリウムによって連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、ジケトン２を黄色の油状物（７３ｍｇ）として得た。

２（７３ｍｇ）と１−Ｎ−塩酸メチルグアニジン（５５ｍｇ）とのエタノール溶液を、水中の炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ）によって処理し、７０℃にて一晩加熱し、そして乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物を、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ）によって精製して、表題生成物を非晶質固体（７ｍｇ）として得た（［Ｍ＋Ｈ］２８６、保持時間１．７３分、ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤを使用した）。

（実施例９０〜１０７）
（２−アミノ−５−アリール−５−シクロヘキシル−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）

本質的に実施例８９に記載した同一の手順を用い、そして適切な臭化フェニルマグネシウムを使用して、表ＩＶに示す化合物を、得て、ＨＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。ＬＣＭＳ条件は、実施例８９において使用したものと同じである。ＲＴは、保持時間を示す。

（実施例１０８）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロペンチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

−７８℃におけるＴＨＦ中の、臭化銅（Ｉ）（２．４７ｇ）と無水臭化リチウム（２．９９ｇ）との溶液を、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（８．５９ｍＬ、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液）によって処理し、次いでＴＨＦ中の３−ブロモフェニルアセチルクロリド（４．００ｇ）の溶液によって処理し、１０分間にわたって撹拌し、放置して室温にし、ジエチルエーテルによって希釈し、１Ｍ塩酸および１Ｍ水酸化ナトリウムによって連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、４：１のヘキサン：エチルアセトン中に採取し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過して、２を無色の油状物（４．６１ｇ）として得た；^１ＨＮＭＲ：７．４０−７．０５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．０５（ｍ，５Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ：２１０．２，１３６．５，１３２．４，１２９．９，１２９．８，１２８．１，１２２．４，５０．４，４６．９，２８．４，２５．７，２５．５。

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液２（２８０ｍｇ）を、ジイソプロピルエチル−アミン（１．０ｍＬ）によって処理し、次いでパラジウムアセトン（ＩＩ）（２３ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ）、およびシクロペンテン（０．５ｍＬ）によって処理した。その反応混合物を、１５０℃にて３００秒間にわたってマイクロ波オーブンで加熱し、そして乾燥状態までエバポレートした。残留物を、ジエチルエーテル中に採取し、水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗色の油状残留物を得た。その油状物を、分取用逆相ＨＰＬＣシステム^１によって精製して、化合物３を得た。

メタノール中の３の溶液を、水酸化パラジウムによって処理し（２０ｍｇ、炭素中の１０％）、そして気圧下で６時間にわたって水素添加した。得られた反応混合物を、濾過し、そしてその濾液を、乾燥状態までエバポレートして、茶色の残留物を得た。この残留物を、ジオキサンに溶解し、二酸化セレン（ＩＶ）（１００ｍｇ）によって処理し、９５℃にて一晩加熱し、周囲温度まで冷却し、ヘキサンによって希釈し、そして濾過した。その濾液を、真空中で濃縮して、ジケトン４を茶色の油状物（約７０ｍｇ）として得た。

ジケトン４を、メチルグアニジン実施例２７、工程ｂに記載されるものと本質的に同じ様式で反応させて、Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣ^１によって精製した後に表題生成物を白色の非晶質固体（９３ｍｇ）として得た（ＬＣＭＳ分析^２によって特徴付けた、３４０［Ｍ＋Ｈ］、保持時間２．６５分間）。
^１Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ）システムおよび提供された溶媒の除去。
^２ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；溶媒ＢＡＣＮ中の０．０２％ＮＨ_４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％Ｂ；２．５分間９０％Ｂ；３分間９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。

（実施例１０９）
（２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）

本質的に実施例１０８に記載した同一の手順を用い、そしてＨｅｃｋカップリング反応においてシクロヘキセンを使用して、表題生成物を、得た、ＬＣＭＳ^＊２．６５分間、［Ｍ＋Ｈ］３４０。
^＊条件は、実施例１０８において使用したものと同じであった。

（実施例１１０）
（Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミドの調製）

本質的に実施例３４および３５に記載した同一の手順を用い、そして塩化３−メトキシベンゾイルを使用して、表題生成物を得て、Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分間：９５％Ａ；１４分間：１０％Ａ、１５分間：１０％Ａ、１６分間：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、保持時間２．６分間、４２０［Ｍ＋Ｈ］を使用して同定した。

（実施例１１１〜１３５）
（Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−ベンズアミド誘導体の調製）

本質的に実施例１１０に記載した同一の手順を用い、そして適切な酸クロリドを使用して、表Ｖに示す化合物を、得て、ＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した。（ＬＣＭＳ条件は、実施例１１０において使用したものと同じである）。

（実施例１３６）
（（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オントリフルオロ酢酸塩［Ａ］および（５Ｒ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オントリフルオロ酢酸塩［Ｂ］の調製）

５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、ヘキサン／ＴＦＡ中の移動相１０％（ヘキサン／ＴＦＡ中の２０％エタノール）および２１ｍＬ／分の流速を使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ−Ｈ、２５×２ｃｍにおけるＨＰＬＣによって分離して、表題Ｓ異性体（Ａ），融点２２５〜２２６℃；［α］_２５＝＋１０．４（Ｃ＝ＤＭＳＯ中の１％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｔ，６Ｈ），１．５５（ｑ，６Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）⁻３８８；および表題Ｒ異性体（Ｂ），融点２２５−２２６℃；［α］_２５＝−１２．８（Ｃ＝ＤＭＳＯ中の１％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｔ，６Ｈ），１．５５（ｑ，６Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）⁻３８８を得た。

（実施例１３７）
（試験化合物のＢＡＣＥ−１結合親和性の評価）
（蛍光動力学的アッセイ）
最終的なアッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ１５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃ製）、緩衝液：５０ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ４．５）、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸Ｎａは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、カタログ番号２４，１２４−５であり、ＣＨＡＰＳは、ＲｅｓｅａｒｃｈＯｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号１３０４Ｃ１Ｘであり、ＰＢＳは、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）製、カタログ番号２１−０３１−ＣＶであり、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａは、ＡｎａＳｐｅｃ製、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。

ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：約２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用してＤＭＳＯにおいて調製し、そして１×ＰＢＳにおいて約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ^−１ｃｍ^−１の吸光係数εを使用して３５４ｎｍにおける吸光度によって決定し、ストック基質の濃度を、補正し、そして基質ストックを、−８０℃において少量のアリコートで保存した。
［基質ストック］＝ＡＢＳ^{３５４ｎｍ} ＊１０^６／１８１７２（ｍＭにおいて）
吸光係数ε^{３５４ｎｍ}を、同じ消光剤−フルオロフォア対を有するＴＡＣＥペプチド基質から適合した。

ストック酵素濃度の決定：各酵素のストック濃度を、６Ｍ塩酸グアニジン（ＲｅｓｅａｒｃｈＯｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ約６）において、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１について６４１５０Ｍ^−１ｃｍ^−１のεを使用して２８０ｎｍにおける吸光度によって決定した。各酵素についての吸光係数ε^{２８０ｎｍ}を、公知のアミノ酸組成ならびにＴｒｐ（５．６９Ｍ^−１ｃｍ^−１）残基およびＴｙｒ（１．２８Ｍ^−１ｃｍ^−１）残基（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２、３１９−３２６）についての公開された吸光係数に基づいて算出した。

希釈工程および混合工程：総反応容量：１００μＬ
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中の２×インヒビター希釈物を調製し、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中の４×酵素希釈物を調製し、
１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈物を調製し、そして
５０μＬの２×インヒビター、２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製、ＶＷＲ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、その直後に、２５μＬの４×酵素を添加し（インヒビターと基質との混合物に添加した）、そして蛍光の読み取りを、開始する。

蛍光の読み取り：λ_ｅｘ３２０ｎｍおよびλ_ｅｍ４２０ｎｍにおける読み取りを、３０分間にわたって室温にて４０秒毎に行い、そして基質切断速度（ｖ_ｉ）についての線形の勾配を決定した。

％阻害の算出：
％阻害＝１００＊（１−ｖ_ｉ／ｖ_０）
ｖ_ｉ：インヒビターの存在下における基質切断速度
ｖ_０：インヒビターの非存在下における基質切断速度。

ＩＣ_５０の決定：
％阻害＝（（Ｂ＊ＩＣ_５０ ^ｎ）＋（１００＊Ｉ_０ ^ｎ））／（ＩＣ_５０ ^ｎ＋Ｉ_０ ^ｎ）
（ＥｘｃｅｌにおけるＬＳＷＴｏｏｌＢａｒからのＭｏｄｅｌ＃３９（Ｂは、酵素コントロール由来の％阻害であり、それは、０に接近するべきである））。％阻害は、対インヒビター濃度（Ｉ_０）でプロットされ、そしてデータは、各化合物についてのＩＣ_５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得るために上記方程式に適合する。少なくとも１０種の異なるインヒビター濃度を試験することが、好ましい。得られたデータを、以下で、表ＩＸにおいて示す。

（表ＶＩについて）
Ａ＝０．０１μＭ〜１．００μＭ
Ｂ＝１．１０μＭ〜１０．０μＭ
Ｃ＝＞１０．０μＭ

Claims

式Ｉ：

の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ａは、シクロアルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、各々独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８ＣＯＲ_７、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_１０、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９もしくはＳＯ_ｎＲ_１０または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合されている場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ_７は、各出現において独立して、Ｈまたは各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ_８およびＲ_９は、各出現において各々独立して、Ｈ、ＯＲ_７、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７または各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子が必要に応じて介在する必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；そして
Ｒ_１０は、各出現において独立して、各々独立して置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物。
Ｗは、ＣＯである、請求項１に記載の化合物。
Ａは、アダマンチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、ＯＲ_７である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。．
Ａは、アダマンチルであり、そしてＲ_１およびＲ_２は、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、そしてＲ_５は、ＯＲ_７である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_７は、ＣＨＦ_２である、請求項６または８に記載の化合物。
本質的に、
（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−［３−（３−フリル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
３’−［４−（１−アダマンチル）−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アダマンチル）−２−アミノ−３−メチル−５−（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−シクロヘキシル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２，２−ジエトキシエチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２−フルオロエチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］−Ｄ−アスパラギン酸；
トランス−４−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
６−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘキサン酸；
５−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン酸；
４−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（５−ジヒドロペンチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピオン酸；
３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸；
２−アミノ−３−ベンジル−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−イソブチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３，５−ジシクロヘキシル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−ジヒドロブチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（２−フリルメチル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−ジヒドロフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（３−ジヒドロフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（チエン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−フェニル−３−（２−チエン−２−イルエチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−３−［２−（４−ジヒドロフェニル）エチル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［４−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］酢酸；
４−［（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
５−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ジヒドロ安息香酸；
エチル３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート；
５−シクロブチル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−２−イミノ−３−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−３−エチル−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−２−イミノ−５−フェニル−３−プロピルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロブチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘプチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−（２−アダマンチル）−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロペンチル−３−（３−ジヒドロプロピル）−２−イミノ−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−（３−ベンジルフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）イミダゾリジン−４−オン；
５−（３−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−２−イミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
５−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロペンチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−シクロヘキシル−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−４−オン；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−メチル−２−フルアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ〜１〜−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フルアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−シクロヘキシル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
その互変異性体；
その立体異性体；および
その薬学的に受容可能な塩；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害の処置が必要な患者において、過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を提供する工程を包含する、方法。
前記疾患または障害は、本質的に、アルツハイマー病；認知障害；ダウン症候群；ＨＣＨＷＡ−Ｄ；認知低下；老年痴呆；脳アミロイド血管症；および神経変性障害からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
前記疾患または障害は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の産生によって特徴付けられる、請求項１１または１２に記載の方法。
前記疾患または障害は、アルツハイマー病である、請求項１１に記載の方法。
ＢＡＣＥの活性を調節するための方法であって、ＢＡＣＥのレセプターと、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。