KR20060123337A - 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법, 및 특히 심혈관 질병, 인지 및 신경변성 질병을 치료하는 방법, 및 사람 면역결핍성 바이러스, 플라스메핀, 카텝신 D 및 원생 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물과 함께 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 길항제를 사용하여 인지 또는 신경변성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 신경변성 질병, 심혈관 질병.
Description
본 발명은 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 심장혈관병, 인지 및 신경변성 질병의 치료시 이의 용도, 및 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신(plasmepsin), 카텝신 D 및 원충 효소의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
A1(펩신형) 계열의 8개의 사람 아스파르틱 프로테아제인 펩신 A 및 C, 레닌, BACE, BACE 2, 납신 2, 납신 A, 카텝신 D는 병리학적 상태에서 지금까지 잘 공지되어 있다.
혈압 및 유체 전해질의 조절에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 역활은 잘 확립되어 있다(참조: Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57). 아드레날 알도스테론의 방출을 위한 강력한 혈관수축제 및 자극제인, 옥타펩타이드 안지오텐신-II는 전구체 데카펩타이드 안지오텐신-I으로부터 프로세싱되며, 다시 안지오텐시노겐으로부터 레닌 효소에 의해 프로세싱된다. 안지오텐신-II는 또한 혈관 평활근 세포 성장, 염증, 반응성 산소종(reactive oxygen species) 생성 및 혈전증에서 역활을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 임상적으로, 안지오텐신-I의 전환 의 길항작용을 통한 안지오텐신-II의 생성을 차단하는 것의 잇점은 잘 알려져 있으며 시장에는 다수의 ACE 억제제 약물이 존재한다. 안지오텐시노겐의 안지오텐신-I으로의 보다 용이한 전환의 차단, 즉, 레닌 효소의 억제는 유사하지만 동일하지는 않은 효과를 지니는 것으로 예측된다. 레닌은, 이의 유일한 천연 기질이 안지오텐시노겐인 아스파르틸 프로테아제이므로, 고혈압 및 이의 억제를 통해 안지오텐신-II로 조절된 관련 증상을 제어하는데 있어서 거의 부작용이 없는 것으로 여겨진다.
다른 프로테아제인, 카텝신-D는 라이소좀 생물발생 및 단백질 표적화에 관여하며, 또한 항원 프로세싱 및 펩타이드 단편의 발현에 관여할 수 있다. 이는 알츠하이머병, 연결 조직 질병, 근육퇴행위축 및 유방 암을 포함하는 다수의 질병과 연관되어 있다.
알츠하이머병(AD)은 궁극적으로는 사망하는 진행성 신경변성 질병이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력 및 판단과 관련된 인지 작용의 점진적인 상실과 연관되어 있다. 혼돈, 우울증 및 공격성을 포함하는 행동 변화는 또한 질병이 진행함에 따라서 나타난다. 인지 및 행동 장애는 변형된 신경 기능 및, 해마 및 대뇌 피질에서 신경 손상으로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 현재 이용되는 AD 치료는 임시적이며, 이들이 인지 및 행동 장애를 개선시킨다 해도, 이들이 질병 진행을 예방하지는 않는다. 따라서, 질병 진행을 정지시키는 AD 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있어왔다.
AD의 병리학적 특징은 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크(plaque)의 침착이며 세포내 신경섬유매듭은 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau로 이루어진다. AD를 지닌 개개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 신경 세포 손상 및 인지 및 행동 저하와 관련된 기능장애의 근본적인 유발제인 것으로 여겨진다. 아밀로이드 플라크는 주로 40 내지 42개의 아미노산 잔기를 포함하는 Aβ 펩타이드로 이루어지며, 이는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한다. APP는 다수의 명백한 프로테아제 활성에 의해 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치 및 γ-세크라타제 활성에 의해 C-말단에서 β-세크레타제에 의한 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 가용성 APP로서 알려진 분비된-비-아밀로이도겐 단편을 생성하는 α-세크레타제 활성에 의해 분해된다.
BACE-1으로서 알려진 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제 활성으로 확인되었다.
축적된 생화학적 및 유전적 현상은 AD의 병인에서 Aβ의 중추적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내에서 및 설치류 뇌에 주입되는 경우, 뉴우런 세포에 독성인 것으로 밝져졌다. 더우기 APP의 잘 정의된 돌연변이 또는 프레제닐린(presenilin)이 존재하는 초기-발병된 AD의 유전 형이 알려져 있다.
Aβ 펩타이드는 결과적인 β-세크레타제 활성으로서 형성되므로, BACE-1의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제하여야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD의 치료 및 Aβ 플라크 침착에 의해 유발된 신경변성질병의 치료에 대한 치료학적 시도이다.
사람 면역결핍성 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 유발원 이다. HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제인 인디나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르와 같은 화합물은 바이러스 부하를 저하시키는 것으로 임상적으로 입증되어 있다. 이와 같이, 본원에 기술된 화합물은 AIDS의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 통상적으로, 연구자들에 대한 주요 표적은 레닌에 관련된 아스파르틸 프로테아제인 HIV-1 프로테아제였다.
또한, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 제I형(HTLV-I)은 성인(성숙한) T-세포 백혈병 및 기타 만성 질병과 임상적으로 관련된 사람 레트로바이러스이다. 다른 레트로바이러스와 같이, HTLV-1은 성숙한 비리온을 생산하는 바이러스 전구체 단백질을 프로세싱하기 위한 아스파르틸 프로테아제를 필요로 한다[참조: Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Nov. 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS].
플라스멥신은 말라리아 기생충의 필수적인 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신 억제용 화합물, 특히 I, II, IV 및 HAP은 말라리아 치료용으로 개발중에 있다[참조: Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800]. 또한, 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신(예: I, II, IV 및 HAP) 를 표적화하는데 사용된 화합물을 사용하여 말라리아 기생충을 사멸시킬 수 있으므로 고통받는 환자들을 치료할 수 있다. 특정의 화합물은 또한 카테스핀 D에 대해 억제 활성을 나타내었다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고;
X는 -O-, -N(R5)- 또는 -C(R6)(R7)-이며; 단, X가 -O-인 경우, U는 -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C(=NR5)-가 아니고;
U는 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- 또는 -N(R5)-이고; 여기서, b는 1 또는 2이며; 단, W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-가 아니고; 단, X가 -N(R5)-이고 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 결합이 아니며;
R1, R2 및 R5는 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R1 및 R5는 둘다 -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2 중에서 선택되지 않고;
R3, R4, R6 및 R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R1)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, U가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3, R4, R6 및 R7은 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니고; 단, W가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3 및 R4는 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니며; 단, X가 -N(R5)-이고, W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우; R3, R4, R6 및 R7은 할로, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12) 또는 -S(O)2N(R11)(R12)이거나; 또는 R3, R4, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹이거나 R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬에테르이거나; 또는
R3 및 R4 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 식과 같은 다환식 그룹을 형성하며:
[여기서, M은 -CH2-, S, -N(R19)- 또는 0이고, A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고 q는 0, 1 또는 2이며, 단, q가 2인 경우, 하나의 M은 탄소 원자이어야 하고 q가 2인 경우 M은 임의의 이중 결합이다]; 단, R3, R4, R6 및 R7이 상기 다환식 그룹
을 형성할 경우, 인접한 R3 및 R4 또는 R6 및 R7 그룹은 결합하여 상기 다환식 그룹을 형성할 수 없으며;
R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R15, R16 및 R17은 식
이고, 여기서, R23은 0 내지 5개의 치환체이고, m은 0 내지 6이고 n은 1 내지 5이며;
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는
인접한 탄소상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여 식
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; 여기서, R21내 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -(C=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는
인접한 탄소상의 2개의 R21 또는 2개의 R22 잔기는 서로 결합하여 식
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄를 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-에 의해 치환될 수 있고 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 R23에 의해 임의 치환된 5 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23내 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬 ), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
단, W가 -C(O)-이고 U가 결합인 경우, R1은 임의 치환된 페닐이 아니고, U가 -C(O)-이고 W가 결합인 경우, R5는 임의 치환된 페닐이 아니며;
단, R1 또는 R5는 또한 (-COOR15 또는 -C(O)N(R15)(R16)) 및 (-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -N(R15)C(O)OR16)로 이치환된 알킬 또는 -C(O)-알킬-아제티디논이 아니고;
단, R1이 메틸이고 X가 -N(R5)-이며 R2가 H이고 W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i- 부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이며; W가 결합이고 U가 -C(O)-인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니며;
단, X가 -N(R5)-이고 R1 및 R5가 각각 H이며 W가 C(O)-이고 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질), (임의 치환된 페닐, 헤테로아릴알킬) 또는 (헤테로아릴, 헤테로아릴알킬)이 아니고;
단, U가 결합이고 W가 -C(O)-이며 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 환을 형성하는 경우, R1은 2-CF3-3-CN-페닐이 아니며;
단, X가 -N(R5)-이고, U가 -O-이며 W가 결합 또는 -C(R6)(R7)-인 경우, (R3, R4)는 (H, -NHC(O)-알킬-헤테로아릴) 또는 (H, 알킬-NHC(O)-알킬-헤테로아릴)이 아니고;
단, X가 -N(R5)-인 경우, R1 및 R5는 -알킬아릴-아릴-SO2-N(R15)(R16)(여기서, R15는 H이고 R16은 헤테로아릴이다)이 아니며;
단, R1이 R21-아릴 또는 R21-아릴알킬[여기서, R21은 -OCF3, -S(O)CF3, -S(O)2CF3, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2CHF2, -S(O)2CF2CF3, -OCF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 또는 -S(O)2NR15R16이고; 여기서, R15 및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-아릴 및 R18-헤테로아릴이며, U가 결합 또는 -CH2이고; X가 -N(R5)-인 경우; R5는 H이고;
단, U가 결합이고, R3 및 R4는 알킬,
(여기서, R21은 할로, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시이다)이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹을 형성하고, R1이
(여기서, a는 0 내지 6이고 R22는 알킬, 알콕시, 할로, -CN, -OH, -NO2 또는 할로알킬이다)인 경우,
R21a는 H, -C(O)2R15[여기서, R15는 페닐, 알킬 또는 알킬-R22로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R22는 페닐, 알킬로 치환된 페닐 및 식
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다], 식
(여기서, R22는 H, 메톡시, 니트로, 옥소, -OH, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 고혈압, 신부전, 또는 레닌 억제에 의해 조절된 질병을 치료하는 방법; 사람 면역결핍성 바이러스를 치료하는 방법; 알츠하이머병과 같은 인지 또는 신경변성 질병을 치료하는 방법; 말라리아를 치료하기 위해 플라스메 핀 I 및 II를 억제하는 방법; 알츠하이머병, 유방암 및 난소암의 치료를 위해 카텝신 D를 억제하는 방법; 및 진균 감염을 치료하기 위해 원충 효소, 예를 들면, 플라스모듐 팔시파르눔을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 콜린스테라제 억제제 또는 무스카린성 길항제의 조합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
최종 측면에서, 본 발명은, 하나의 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 제 2 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린스테라제 억제제 또는 무스카린성 길항제를 포함하는, 단일 포장(single package) 속의 별도의 용기 속에 조합 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 조합된 양은 인지 질병, 또는 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질병을 치료하는데 효과적인 양이다.
X, W 및 U가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기의 독립적으로 바람직한 구조식의 화합물을 포함한다:
구조식 IA 내지 IF의 화합물에서, U는 바람직하게는 결합이거나 -C(R6)(R7)-이다. 구조식 IG 및 IH의 화합물에서, U는 바람직하게는 -C(O)-이다.
R1의 정의는 R5의 정의와 동일하므로, X가 -N(R5)-인 경우, W가 결합이고 U가 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R5)-인 화학식 I의 화합물은, U가 결합이고 W가 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R5)-인 화학식 I의 화합물과 동등하다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은, U가 결합인 구조식 IB의 화합물 또는 U가 -C(R6)(R7)-인 구조식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은, R2가 H인 화합물이다.
R3, R4, R6 및 R7은 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
R3, R4, R6 및 R7은 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 화합물의 그룹에서
U는 결합 또는 -C(O)-이고;
W는 결합 또는 -C(O)-이며;
X는 -N(R5)이고;
R1은 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며,
R2는 H이고;
R3은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이며;
R4는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R5는 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R6은 알킬 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R7은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이며;
R15, R16 및 R17은 H, R18-알킬, 알킬 또는 식 
이고;
R21은 알킬, 아릴, 할로, -OR15, -NO2, -C(O)R15, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이며;
n은 1이고;
m은 1이며;
R18은 -OR20이고;
R20은 아릴이며;
R23은 알킬이다.
바람직한 화합물의 그룹에서
R3, R4, R6 및 R7은 식
R1 및 R5는 H, CH3, 식
바람직한 화합물의 추가의 그룹에서
U는 결합 또는 -C(O)-이고;
W는 결합 또는 -C(O)-이며;
X는 -N(R5)-이고;
R1은 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R2는 H이고;
R3은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R4는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R5는 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R6은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R7은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R15, R16 및 R17은 H, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R18-알킬, 알킬, 아릴, R18-아릴, R18-아릴알킬, 아릴알킬, 식 
이고;
n은 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
R18은 -OR20 또는 할로이며;
R20은 아릴 또는 할로 치환된 아릴이고;
R21은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R22-알킬, R22-아릴, R22-헤테로아릴, 할로, 헤테로사이클로알킬, -N(R15)(R16), -OR15, -NO2, -C(O)R15, -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이며;
R22는 -OR15 또는 할로이고;
R23은 H 또는 알킬이다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄니 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R32-치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, N-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.
"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의되거나 인접한 탄소상의 2개의 치환체는 함께 결합하여 구조식
을 형성할 수 있는 하나 이상의 치환체(예: R18, R21, R22 등)로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 환 원자(ring atom), 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 1개 내지 4개는 탄소이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명(root name) 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬의 추가의 비-제한적 예는 다음 구조식의 화합물을 포함한다:
"사이클로알킬에테르"는, 하나의 산소 원자 및 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7원의 비-방향족 환을 의미한다. 환 탄소 원자는 치환될 수 있으며, 단, 환 산소에 인접한 치환체는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 환에 연결된 할로 또는 치환체들을 포함하지 않는다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클레닐"은, 환 시스템내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 환 원자 단독 또는 조합이고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 앞서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]-헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 할로 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 환 시스템내 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 조합인, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아릴사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 융합된(fused) 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 1 내지 5개의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적 예는 인다닐 및 1,2,3,4-케트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"아릴헤테로사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 헤테로사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환원으로 이루어진 것들이다. 아릴헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는 다음 구조식의 화합물을 포함한다:
모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
유사하게, "헤테로아릴알킬", "사이클로알킬알킬" 및 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-, 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬옥시알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아릴알케닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은, 아릴이 페닐이고 알케닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알케닐은 하나 이상의 R27 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"아릴알키닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알키닐은, 아릴이 페닐이고 알키닐이 약 3 내지 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알키닐은 하나 이상의 R27 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 등에서 접미상 "엔"은 2가 잔기를 나타내며, 예를 들면, -CH2CH2-은 에틸렌이고, 구조식 
은 파라-페닐렌이다.
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 잔기상의 치환은 환 부위 및/또는 그룹의 알킬 부위상의 치환을 포함한다.
변수가 그룹내 1회 이상 존재하는 경우, 예를 들면, -N(R8)2에서 R8, 또는 변수가 화학식 I의 구조내에 1회 이상 존재하는 경우, 예를 들면, R15가 R1 및 R3 둘다에 존재할 수 있는 경우, 변수들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 참조하는 경우, 달리 제시하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 것으로서의 많은 잔기가 존재할 수 있음을 의미하며, 이러한 잔기의 최대 수의 측정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다. 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여서는, 하나 내지 3개의 화학식 I의 화합물을 동시에, 바람직하게는 한번에 투여할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물'은, 명시된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파선 
은 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 포함하는 가능한 이성체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 구조식 
은 구조식 
을 함유함을 의미한다.
예를 들어, 구조식 
와 같은 환 시스템내로 도입된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자의 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 결합의 말단에 도시된 잔기가 없는 특정 원자로부터 그려진 결합은, 달리 제시하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 구조식 
는 구조식
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 가지는 것으로 추정됨에 주목하여야 한다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 특정 화합물이 토우토머(tautomer)이며, 모든 이러한 토우토머형이 본 발명의 일부로서 본원에 고려됨을 인지할 것이다. 예를 들어, X가 -N(R5)-이고 R1 및 R5가 각각 H인 화합물은 다음 식으로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
R21 및 R22는 예를 들면, -N(R15)C(O)N(R16)(R17)이고 R15 및 R16은 환을 형성하며, 형성된 잔기는 예를 들면, 식 
이다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용된 용어 "프로드럭"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14의 the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 도입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상- 및 분리가능한 용매화물을 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양이 아스파르틸 프로테아제를 억제하고/하거나 BACE-1을 억제하는데 효과적이어서 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 참조도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염)이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 고려되는 산(및 염기)는 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (위싱톤 소재의 식품 의약청의 웹 사이트상)); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들의 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들 포함), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 벤즈아틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아미드, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예:메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리형과 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 또한 전구약물의 염 및 용매화물의 것들 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체, 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체형을 포함하는, 다양한 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들도 본 발명의 영역내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면 기타 이성체를 실질적으로 포함하지 않을 수 있거나, 예를 들면, 라세메이트로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천서에 의해 정의된 것으로서 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체형, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 출발 물질을 제조하기 위한 제조 방법은 일반적인 반응식(방법 A, 방법 B 등)에 이은 특정 과정에 의해 하기 나타내지만, 당해 분야의 숙련가들은, 기타 과정들이 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 하기 반응식 및 실시예에서, 다음 약자가 사용된다:
메틸: Me; 에틸: Et; 프로필: Pr; 부틸: Bu; 벤질: Bn; 3급 부틸옥시카보닐: Boc 또는 BOC
고압 액체 크로마토그래피: HPLC
액체 크로마토그래피 질량 분광분석법: LCMS
실온: RT 또는 rt
일: d; 시간: h; 분: min
보유 시간: Rt
극초단파: μW
포화된: sat.; 무수: anhyd.
1-하이드록시벤조트리아졸: HOBt
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드: EDCI
에틸 아세테이트: EtOAc
벤질옥시카보닐: CBZ
[1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)]: Selectfluor
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔: DBU
테트라하이드로푸란: THF; N,N-디메틸포름아미드: DMF; 메탄올: MeOH; 디에틸 에테르: Et2O; 아세트산: AcOH; 아세토니트릴: MeCN; 트리플루오로아세트산: TFA; 디클로로메탄: DCM; 디메톡시에탄: DME; 디페닐포스피노페로센 (dppf);
n-부틸리튬: n-BuLi; 리튬 디이소프로필아미드: LDA
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸: HOAt
4-N,N-디메틸아미노피리딘: DMAP; 디이소프로필에틸아민: DIEA; N-메틸모르폴린: NMM.
미세다공성 톨루엔 설폰산 수지 (MP-TsOH 수지)
트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌(PS-트리스아민)
메틸이소시아네이트 폴리스티렌(PS-NCO)
포화된(sat.); 무수. (anhyd); 실온 (rt); 시간 (h); 분 (Min), 보유 시간 (Rt); 분자량 (MW); 밀리리터 (mL); 그람 (g). 밀리그람 (mg); 등량 (eq); 일 (d); 극초단파 (μW); 마이크로리터(μL);
모든 NMR 데이타는 달리 제시하지 않는 한 400 MHz NMR 분광계에서 수집되었다. C-18 컬럼 및 이동상으로서 수중 5% 내지 95% MeCN을 사용한 LC-전기분무-질량 분광학을 사용하여 분자량 및 보유 시간을 측정하였다. 표는 보유시간/관측된 MW 및/또는 NMR 데이타를 갖는 화합물을 포함한다.
방법 A 내지 AA에서 나타낸 반응식에서 내부 일치를 위하여, 각각의 방법의 생성물은 구조식 A4, B4, C3 등으로 나타내며, 여기서, 특정의 변수는 당해 방법에 정의된 바와 같으나, 예를 들면, A4가 C3와 동일한 구조를 지니는 것은 명백할 것이다. 즉, 상이한 방법을 사용하여 유사 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 하기 반응식 및 하기 기술된 제조 및 실시예에서 나타낸 바와 같은 과정으로 제조할 수 있다. 표 I은 질량 분광법(mass spectrascopy)으로부터 관측된 m/e 값 및/또는 NMR 데이타를 갖는 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 적절한 시약을 사용하는 최종 컬럼에 나열한 것들과 유사한 합성법으로 수득할 수 있다.
방법 A, 단계 1:
30 ml의 무수 CH2Cl2중 A1 (R3=CH3 및 R4=CH2CH(CH3)2) (10 mmol, 1 eq)의 용액 에 티오카보닐 디피리돈(1.2 eq)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N HCl, H2O(2x), 및 NaCl 포화 수용액(2x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 A2(여기서, R3=CH3 및 R4=CH2CH(CH3)2).
방법 A, 단계 2:
THF(0.15mL)중 3,5-디플루오로벤질 아민 (0.15 mmol, 1.5 eq)의 용액을 무수 CH2Cl2(1mL)중 A2 (R3=CH3 및 R4=CH2CH(CH3)2) (0.1 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 MP-TsOH 수지 (2-3 eq)에 가하고 CH3CN으로 희석시켰다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 A3 (R1=3,5-디플루오로벤질, R3=CH3, 및 R4=CH2CH(CH3)2)를 수득하였다.
방법 A, 단계 3:
CH3OH (1 mL)중 A3 (R1=3,5-디플루오로벤질, R3=CH3, 및 R4=CH2CH(CH3)2) (10 mg)의 용액에 NH4OH (0.44 mL) 및 t-부틸 하이드로겐 퍼옥사이드(0.1 mL)를 가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 수득되는 잔사를 CH3OH (1.2 mL)에 용해하고 설폰산 수지로 처리하였다. 현탁액을 밤새 교반하고 수지를 CH3OH(4x10 min)으로 처리한 다음, CH3OH 중의 2N NH3로 1시간 동안 처리하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 CH3CN/H2O 구배로 용출시키는 제조 HPLC/LCMS로 정제하여 A4 (R1=3,5-디플루오로벤질, R2=H, R3=CH3, 및 R4=CH2CH(CH3)2)를 수득하였다. NMR(CD3OD): δ 6.9, m, 3H; δ 4.8-4.9, m; δ1.75, d, 2H; δ1.5, m; 1H; δ 1.42, s, 3H; δ0.85, d, 3H; δ 0.65, d, 3H; ES_LCMS (m/e) 296.1.
다음 화합물들 유사한 방법으로 합성하였다:
변형된 문헌 과정을 사용하였다(참조: Ugi, I. Angew. Chem. 1962, 74 9-22).
방법 B, 단계 1:
무수 CH3OH (15 mL)중 B1 (HCl 염, R1=3-클로로펜에틸) (1.1 g, 5.73 mmol)의 용액에 티오시안화칼륨(0.56 g, 5.73 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 B5 (R3=Me, R4= iBu) (0.72 mL, 5.73 mmol) 및 벤질 이소시아나이드 (0.77 mL, 6.3 mmol)에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 용액을 농축시키고 잔사를 헥산중 에틸아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.28g의 B2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, 및 R1=3-클로로펜에틸)를 수득하였다.
방법 B, 단계 2:
CH3CH2OH중 40% 진한 HCl의 용액을 B2 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, 및 R1=3-클로로펜에틸)에 가하고 용액을 극초단파에서 160℃로 30분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 CH3CN/H2O (0.1% 포름산과 함께) 구배로 용출시키는 역상 제조 HPLC를 통해 정제하여 B3 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, 및 R1=3-클로로펜에틸)를 수득하였다.
방법 B, 단계 3:
화합물 B4 (R2=H, R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, 및 R1=3-클로로펜에틸)를 화합물 B3 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, 및 R1=3-클로로펜에틸)로부터 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 제조하였다. NMR(CD3OD): δ 8.1, br, 1H; δ 7.35, s, 1H; δ 7.25, m, 3H; δ 3.6, m, 1H; δ 3.4, m, 1H, δ 3.0, m, 1H, δ 2.8, m, 1H, δ 1.75, m, 1H, δ 1.6, m, 1H, δ 1.35, m, 1H, δ 1.2 s, 3H; δ 0.8, m, 6H. ES_LCMS (m/e): 308.1
다음 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 C, 단계 1:
화합물 C1 (R3=R4=CH2CH2CH2CH3) (50 mg, 0.25 mmol) 및 화합물 C4 (R1=3-클로로페닐)(38μL, 0.26 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 트리스아민 수지(2 eq) 및 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(2 eq)를 가하고 당해 혼합물을 교반하였다. 3시간 후, 현탁액을 여과하고 수지를 CH2Cl2 (3x) 및 CH3OH (3x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 화합물 C2(R1=3-Cl-C6H4, R3=R4=CH2CH2CH2CH3) (60 mg, 68%)로부터 농축시켰다.
방법 C, 단계 2:
화합물 C3 (R1=3-Cl-C6H4, R2=H, R3=R4=CH2CH2CH2CH3)를 화합물 C2 (R1=3-Cl-C 6H4, R3=R4=CH2CH2CH2CH3)로부터 방법 A, 단계 3와 유사한 과정에 따라 제조하였다. NMR(CDCl3): δ 7.4, m, 2H; δ 7.2, m, 2H; δ 5.0, s, 2H; δ 1.7, m, 4H; δ 1.1, m, 8H; δ 0.7; m, 6H. ES-LCMS (m/e): 336.1.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 D, 단계 1:
에탄올(100mL) 및 H2O(200mL)중 화합물 D1(R3=R4=CH2C6H5) (20 g), 시안화칼륨(40 g) 및 탄산암모늄(15 g)의 혼합물을 밀봉 플라스크 속에서 130℃로 밤새 가열하여 25 g의 화합물 D2(R3=R4=CH2C6H5)를 여과하고 물로 세척한 후 수득하였다.
방법 D, 단계 2:
2N KOH (3 eq)을 화합물 D2 (R3=R4=CH2C6H5) (1 eq)에 가하고 초극단파를 통해 185℃에서 3시간 동안 조사(irradiation)한 후 당해 용액에 진한 HCl을 pH가 2 내지 3일 될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 D3 (R3=R4=CH2C6H5)를 수득하였다.
방법 D, 단계 3:
헥산(2N)(2 eq)중 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 무수 CH3OH(30 mL)중 화 합물 D3(R3=R4=CH2C6H5) (1 eq)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 헥산(2N)중 추가로 2eq의 트리메틸실릴디아조메탄을 가하고 반응물을 20분 동안 교반한 후 이를 농축시켰다. 잔사를 0.2N HCl 용액(25 mL)에 용해하고 에테르(3x)로 세척하였다. Na2CO3의 포화 용액을 수성 상에 용액의 pH가 염기성이 될 때까지 가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 D4(R3=R4=CH2C6H5)를 수득하였다.
다음 아미노 에스테르를 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 E, 단계 1:
티오닐 클로라이드(0.47, 6.38 mmol)를 무수 THF중 E1(R3=CH2CH2C6H5) (2 g, 6.38 mmol) 및 벤즈알데하이드 디메틸 아세탈(0.96 mL, 6.38 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 적가하였다. 5분 후에 ZnCl2(0.87 g, 6.38 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 추가량의 ZnCl2(0.18 g, 1.28 mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.1 mL, 1.28 mmol)를 가하고 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/H2O의 교반된 현탁액에 부었다. 혼합물을 얼음이 용융될 때까지 때때로 교반하였다. 수용액을 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (3x), NaHCO3(1x)의 포화 수용액, 및 H2O(2x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 물질을 헥산중 에틸 아세테이트로 용출시키 는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 E2 (R3=CH2CH2C6H5)를 수득하였다.
방법 E, 단계 2:
헥산(1.0 M, 1.65 mL, 1.64 mmol)중 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 THF(6.5mL)중 E2(R3=CH2CH2C6H5) (600 mg, 1.49 mmol) 및 HMPA (0.85 mL)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 이소부틸 요오다이드(0.52 mL, 4.48 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -65℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 용액을 포화된 NaHCO3(수성)/에테르/얼음의 혼합물에 부었다. 수성 층을 에테르(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(2x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산중 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 E3(R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH(CH3)2)를 수득하였다.
방법 E, 단계 3:
리튬 메톡사이드(CH3OH중 1N)(0.36 mL, 0.36 mmol)의 용액을 화합물 E3 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH(CH3)2)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 진 탕시켰다. 추가로 0.55 eq의 리튬 메톡사이드를 가하였다. 2.5시간 후, NaHSO3 (0.75 mL)의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트(3 mL)를 반응 혼합물에 가하고 15분 동안 진탕시켰다. 현탁액을 여과하였다. 수득되는 백색 고체를 NaHSO3 포화 수용액(1x) 및 에틸 아세테이트(1x)로 세척하였다. 여액의 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 NaHSO3 (8x)의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 화합물 E4 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH(CH3)2)(109 mg, 87%)를 수득하였다.
방법 E, 단계 4:
CH3OH (4 mL)중 E4 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH(CH3)2) (109 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1N HCl (0.28 mL, 0.28 mmol) 및 20% 탄소상 수산화팔라듐(22 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 40 psi에서 수소첨가반응시켰다. 2.5시간 후, 반응물을 여과하고 촉매를 CH3OH(3x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 화합물 E5 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH(CH3)2) (78 mg, 96%)를 수득하였다.
다음 아미노에스테르를 유사한 방법으로 제조하였다.
20 g의 화합물 D5 (R3=벤질, n=1)와 1.5 eq의 HCl의 500 mL의 메탄올 용액을 1 g의 Rh/C (5% w/w) 및 2 g의 Pt/C (5% w/w)으로 60 psi에서 2일 동안 수소첨가반응시켰다. 고체를 여과하고 과량의 메탄올로 세척하였다. 합한 용액을 증발시켜 20 g의 화합물 F1 (R3=사이클로헥실메틸, n=1)을 HCl 염으로서 수득하였다.
다음 아미노 에스테르는 유사한 방법을 사용하여 제조한 예들이다.
방법 G, 단계 1:
에탄올(5mL)중 화합물 G1(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(400 mg, 1.23 mmol, 방법 C, 단계 1과 유사한 과정으로 생성)의 용액에 H2O(0.5mL)중 수산화리튬 일수화물(100 mg, 2.45 mmol)을 가하였다. 2.5시간 후, 다른 부분의 수산화리튬 일수화물 (100 mg, 2.45 mmol)을 가하였다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석시키고 에테르(2x)로 추출하였다. 30% HCl의 용액을 수성 상에 pH가 1 내지 2가 될 때까지 가하였다. 용액을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 화합물 G2 (R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(357 mg, 93%)를 수득하였다.
방법 G, 단계 2:
벤질 아민 (1.2 eq)의 용액을 1:1 THF:CH3CN (1 mL)중 화합물 G2 (R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(1 eq), HOBT(1.5 eq) 및 폴리스티렌 EDC 수지(94 mg, 1.53 mmol/g, 3 eq)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시켰다. 트리스아민 수지(85 mg, 3.38 mmol/g, 6 eq) 및 이소시아네이트 수지 (100 mg, 1.47 mmol/g, 3 eq)를 가하였다. 6시간 후, 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 G3 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R15=CH2C6H5 및 R16=H)를 수득하였다.
방법 G, 단계 3:
화합물 G4 (R1=CH2(3-ClC6H4), R2=H, R3=CH3, R15=CH2C6H5 및 R15=H)를 화합물 G3 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R15=CH2C6H5 및 R16=H)로부터 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
다음 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 H, 단계 1:
0.5 M NaHCO3:CH3CH2OH의 1:1 혼합물중 화합물 H1 (R3=CH3)(5 g, 39 mmol)의 용액에 R1-NCS(R1=3-클로로벤질)(11.5 mL, 78 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물(2x)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 제거하여 소 용적의 용액을 수득하였다. 헥산을 가하고 수득되는 현탁액을 여과하여 6.8 g의 고체 화합물 H2(R3=CH3, R1=CH2(3-ClC6H4))(61%)를 수득하였다.
방법 H, 단계 2:
화합물 H3(R3=CH3, R1=CH2(3-ClC6H4))를 화합물 H2(R3=CH3, R1=CH2(3-ClC6H4))로부터 방법 A, 단계 3에 따라 합성하였다.
방법 H, 단계 3:
CH3OH:THF의 1:3의 혼합물중 조 화합물 H3 (R3=CH3, R1=CH2(3-ClC6H4)) (14 mmol)의 용액에 H2O(28 mL, 14 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(3.69 g, 16.9 mmol)중 0.5 M NaHCO3를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 -10℃에서 밤새 저장하였다. 반응물을 염수로 희석시키고 에틸 아세테이트(4x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(1x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 물질을 헥산중 에틸 아세테이트로 용 출시키는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.5 g의 화합물 H4(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)를 수득하였다.
방법 H, 단계 4:
CH2Cl2 (5 mL)중 트리플릭 무수물 (128 μL, 0.76 mmol)을 화합물 H4 (R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(200 mg, 0.55 mmol) 및 2,6-루티딘(176 μL, 2.18 mmol)의 용액에 -30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 -20℃에서 가하고 빙욕을 제거하였다. 반응물을 0℃에 이를 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 310 mg의 화합물 H5(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)를 수득하였다.
방법 H, 단계 5:
메탄올(R21-H=NH2-H) (10 eq)중 조 화합물 H5(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(0.11 mmol) 및 7N 암모니아의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 조 물질을 0.1% 포름산을 사용한 CH3CN/H2O 구배로 용출시키는 역상 제조 HPLC를 사용하여 정제함으로써 화합물 H6 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R21=NH2)를 수득하였다.
방법 H, 단계 6:
CH2Cl2 (2 mL)중 50% 트리플루오로아세트산을 화합물 H6(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R21=NH2)에 가하였다. 40분 후, 용매를 증발시키고 잔사를 CH3CN/H2O 구배로 용출시키는 제조 HPLC/LCMS로 정제하여 화합물 H7(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R21=NH2)을 수득하였다. NMR(CDCl3), δ 7.45, m, 3H; δ 7.35, m, 1H; δ 4.9, m, 2H; δ 3.5, m, 2H; δ 1.65, s, 3H. ES_LCMS (m/e) 267.07.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 I, 단계 1:
디에틸아미노메틸 폴리스티렌 수지(5 eq)를 CH2Cl2중 화합물 I1(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3 및 R16=H)의 용액에 가하고 현탁액을 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 여과하고 수지를 CH2Cl2(4x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 유리 염기 I1 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3 및 R6=H)을 수득하였다.
R15COOH(R5=펜에틸)(1.3 eq)을 1:1의 CH3CN:THF중 EDC 수지 (41 mg, 1.53 mmol/g, 3 eq), HOBT (1.5 eq), 및 화합물 I1(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3 및 R6=H)(0.021 mmol)의 유리 염기의 혼합물에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(45 mg, 3 eq), 폴리스티렌 트리스아민 수지 (40 mg, 6 eq) 및 CH3CN:THF(0.5 mL)의 1;1 혼합물을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 I2(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R16=H 및 R15=CH2CH2C6H5)를 수득하였다.
방법 I, 단계 2:
화합물 I3(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R16=H 및 R15=CH2CH2C6H5)를 화합물 I2 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, R16=H 및 R15=CH2CH2C6H5)로부터 방법 H, 단계 6과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
다음 화합물들은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 J, 단계 1:
디에틸아미노메틸 폴리스티렌 수지 (5 eq)를 CH2Cl2중 화합물 J1 (TFA 염, R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)의 용액에 가하고 현탁액을 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 여과하고 수지를 CH2Cl2(4x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중 R15NCO(R15=부틸) (2 eq)의 용액을 1:1의 CH3CN:THF중 화합물 J1(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(0.021 mmol)의 유리 염기에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지 (45 mg, 3 eq), 폴리스티렌 트리 스아민 수지 (40 mg, 6 eq), 및 CH3CN:THF(0.5 mL)의 1:1 혼합물을 가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 J2 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH2CH3)를 수득하였다.
방법 J, 단계 2:
화합물 J3(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH2CH3)를 화합물 J2 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH2CH3)로부터 방법 H, 단계 2에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 K, 단계 1:
R15SO2Cl(R15=프로필)(1.5 eq)의 용액을 1:1의 CH3CN:THF중 폴리스티렌 디이소프로필에틸아민 수지 (18 mg, 3.45 mmol/g, 3 eq) 및 방법 H를 사용하여 제조한 화합물 K1의 유리 염기(R1=CH2(3-ClC6H4) 및 R3=CH3)(0.021 mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(45mg, 3eq.), 폴리스 티렌 트리스아민 수지 (40 mg, 6 eq) 및, CH3CN:THF(0.5 mL)의 1:1 혼합물을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 K2(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH3)를 수득하였다.
방법 K, 단계 2:
화합물 K3(R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH3)를 화합물 K2 (R1=CH2(3-ClC6H4), R3=CH3, 및 R15=CH2CH2CH3)로부터 방법 H, 단계 6에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
(상기 반응식에서, -Z-NH-C(O)R16-은 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22로 치환 된 R1이고, 여기서, R21 및 R22는 are -N(R15)C(O)R16이며 R15는 H이고, 여기서, Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 L, 단계 1:
CH2Cl2중 화합물 L1(R3=CH3 및 R4=CH2CH(CH3)2)(1 eq) 및 Z=-파라메틸렌-벤질) (1.05 eq)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 CH2Cl2중 50% 트리플루오로아세트산으로 30분 동안 처리하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 1N HCl(10 mL)에 용해시키고 에테르(2x)로 세척하였다. H2O중 Na2CO3의 포화 용액을 수성 상에 당해 용액이 염기성이 될 때까지 가하였다. 용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 합하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 화합물 L2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 L, 단계 2:
화합물 L3(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16=CH2CH2CH2CH3)를 화합물 L2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로부터 방법 I, 단계 1의 과정에 따라 제조하였다.
방법 L, 단계 3:
화합물 L4 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R1=CH2CH2CH2CH3)를 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16=CH2CH2CH2CH3)로 부터 방법 A, 단계 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(상기 반응식에서, -Z-NH-C(O)-NHR15-는 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22로 치 환된 로 치환된 R1이고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R16)-C(O)-NHR15이고 R16은 H이며, 여기서, Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 M, 단계 1:
화합물 M2 (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15=3,4-디플루오로페닐)를 화합물 M1(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로 부터 방법 J, 단계 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
방법 M, 단계 2:
화합물 M3(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15=3,4-디플루오로페닐)을 화합물 M2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15=3,4-디플루오로페닐)로 부터 방법 A, 단계 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다. NMR(CD 3OD) δ 7.45, m, 1H; δ 7.26, m, 4H; 7.24, m, 1H, δ 6.96, m, 1H, δ 4.8, m; δ 4.3, s, 2H; δ 1.69, m, 2H, δ 1.44, m, 1H; δ 1,37, s, 3H; δ 0.8, m, 3H; δ 0.63, m, 3H. ES_LCMS (m/e) 430.27
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(상기 반응식에서, -Z-NH-S(O)2R16-은 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22로 치환된 R1이고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R16)-C(O)-NHR15이며, R16은 H이고, 여기서, Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 N, 단계 1:
화합물 N2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16=CH2CH(CH3)2)를 화합물 N1(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로 부터 방법 K, 단계 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
방법 N, 단계 2:
화합물 N3(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16=CH2CH(CH3)2)을 화합물 N2(R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16=CH2CH(CH3)2)로부터 방법 A, 단계 3에 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
다음 화합물들은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 O, 단계 1:
CH2Cl2중 인돌-6-메탄올(400 mg, 2.72 mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이 드(816 mg, 5.41 mmol) 및 이미다졸(740 mg, 10.9 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 생성물 O2를 수득하였다.
방법 O, 단계 2:
-78℃에서 THF(10mL)중 화합물 O2(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 부틸 리튬(1.2 eq)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 K2CO3 포화 수용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 360 mg의 화합물 O3을 수득하였다.
방법 O, 단계 3:
부틸 리튬(1.2 eq)을 THF(20mL)중 화합물 O3(340 mg, 0.829 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후 이산화황을 15분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 헥산(100 mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 화합물 O4를 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 O, 단계 4:
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2중 화합물 O4(0.829 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미 드(220 mg, 1.66 mmol)를 가하였다. 2시간 교반 후, 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 O5를 수득하였다.
방법 O, 단계 5:
무수 피리딘(3mL)중 화합물 O5의 용액에 부틸 아민(100μL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 1N HCl(3x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 물질을 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 06을 수득하였다.
방법 O, 단계 6:
THF중 화합물 O6(70 mg)의 용액에 TBAF를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켜 50 mg의 화합물 O7(95%)을 수득하였다.
방법 O, 단계 7:
CH2Cl2(5 mL)중 화합물 O7 (50 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드(1 mL)를 가하고 반응물을 5분 동안 교반한 후 증발시켜 화합물 O8을 수득하였다.
방법 O, 단계 8:
CH3OH(5 mL)중 화합물 O8의 용액에 나트륨 아지드(50 mg)를 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제 후 화합물 O9를 수득하였다.
방법 O, 단계 9:
CH3OH중 화합물 O9 (70 mg)의 현탁액DP 1 eq의 HCl(수성) 및 탄소상 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 1 atm에서 20분 동안 수소첨가반응시켜 90 mg의 조 생성물 O 10을 수득하였다.
방법 O, 단계 10:
H2O중 수산화리튬(30 mg)의 용액을 CH3OH(3 mL)중 화합물 O10 (40 mg)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 추가 부분의 LiOH(40 mg)를 가하고 용액을 2시간 이상 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 화합물 O11을 수득하였다.
방법 P, 단계 1:
100 g의 P1(R23=n-Pr)의 300 mL의 THF 용액을 0℃에서 2L의 무수 THF중 38 g의 LAH의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 H2O, 90 ml의 15% NaOH를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 Na2SO4 (무수)를 가하고, 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켜 생성물을 수득하고 이를 진공하에 밤새 건조시켰다. 당해 생성물을 600 ml의 DCM에 용해시키고 용액을 -78℃에서 1.4 L의 DCM중 옥살릴 클로라이드(37.3 ml) 및 DMSO(60.8 ml)의 용액에 가한 후 디이소프로필에틸아민 (299 ml)을 -78℃에서 가하였다. 반응물이 -10℃로 되도록 하였다. 반응물을 -10℃에서 1L H2O로 퀀칭시키고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 화합물 P2(R23=Pr, 106 g)를 수득하였다. 조 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 P, 단계 2:
화합물 P2(R23=Pr, 106 g)의 1.5 L DCM 용액에 p-Boc-아미노메틸벤질아민 (1.1 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.1 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭시키고 내용물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 DCM중 실리카겔 컬럼을 사용하여 3% MeOH로 용출시켜 42.5 g의 화합물 P3(R23=Pr)를 수득하였다.
방법 P, 단계 3:
화합물 P3(R23=Pr, 110 mg)의 10 ml의 MeOH 용액을 Pd/C (5%, 11 mg)를 사용하여 1 atm의 수소에서 수소첨가반응시켜 생성물 P4(R23=Pr)를 용매 및 촉매의 제거 후 수득하였다.
방법 P, 단계 4:
0℃에서 화합물 P4(R=Pr)의 10 ml의 DCM 용액에 트리포스겐(1.2 eq) 및 트리에틸아민(2.4 eq)을 가하고 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 반응물을 DCM/H2O로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 백색 고체를 수득하고 이를 디옥산중 2N HCl로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 화합물 P5(R23=Pr)을 백색 고체로서 수득하였다(80 mg).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 Q, 단계 1
실온에서, 디클로로메탄(30mL)중 화합물 Q1(R3=Me; R4=iBu)(1.00 g) 및 화합물 08(n=1, p=2, m=1) (1.24 g)을 42시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 진공하에 농축시켜 호박색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔(200 mL)의 컬럼상에서 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 정제함으로써 화합물 Q2(n=1, p=2, m=1, R3=Me; R4=iBu)을 무색 오일로서 수득하였다(1.59 g).
방법 Q, 단계 2
화합물 Q3 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu)을 화합물 Q2(n=1, p=2, m=1, R3=Me; R4=iBu)로부터 방법 A 단계 3와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 Q, 단계 3
무수 디클로로메탄(25mL)중 화합물 Q3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu) (1.37 g)을 디-3급-부틸 디카보네이트(0.68 g, 1.1 equiv.) 및 디이소프로필에틸아민(0.66 mL, 1.1.equiv.)으로 처리하였다. 수득되는 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 이를 디클로로메탄으로 희석시키고 1N 염산으로 세척하였다. 건조된 디클로로메탄 용액을 진공하에 농축시켜 무색 필름(1.32 g)을 수득하고 이를 실리카 겔(125 mL) 컬럼상에서 정제하고 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 화합물 Q4 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=i-Bu)를 백색 발포체(0.74 g)로서 수득하였다.
방법 Q, 단계 4
무수 EtOH(20mL)중 화합물 Q4(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu)(0.540 g)를 10% Pd/C (0.400 g)로 1atm에서 2시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 화합물 Q5 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)를 무색 오일(0.35 g)로서 수득하였다.
방법 Q, 단계 5
아세토니트릴(0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.25 mL)중 화합물 Q5(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(0.012g) 및 HOBt(0.005g)을 미세역가 플레이트 웰중 EDC 수지(0.080 g, 3 eq., 1.53 mmol/g)로 처리하고 1M 디클로로에탄 용액(40μL, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 웰을 마개로 덮고 18시간 동안 진탕한 후, 혼합물을 여과하고 수지를 아세토니트릴(0.5mL)로 세척하였다. 합한 용액을 트리스아민 수지(0.050 g, 6 eq., 4.23 mmol/g) 및 이소시아네이트 수지 (0.067 g, 3 eq., 1.53 mmol/g)로 18시간 동안 처리한 후 용액을 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 화합물 Q6 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=Bu, R15=Me)를 수득하였다.
방법 Q, 단계 6.
화합물 Q6 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu, R16=Me)의 디클로로메탄 용액(1.0 mL)을 트리플루오로아세트산(1.0 mL)과 혼합하고 용액을 2시간 동안 진탕한 후 농축시켰다. 디에틸 에테르(0.5 mL)를 가한 후 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 제조 LCMS 단위에서 정제하여 화합물 Q7(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R 4= iBu, R15=Me)를 수득하였다. NMR(CDCl3): δ 8.38, br, 2H; δ 4.56, m, 1H; δ 3.79, m, 1H; δ 3.57, m, 2H, δ 2.99, m, 1H, δ 2.48, m, 1H, δ 2.04, s, 3H, δ 1.95, m, 1H, δ 1.5-1.8, m, 5H; δ 1.5, s, 3H, 1.25, m, 2H; δ 0.95, m, 3H; δ 0.85, m, 3H. ES_LCMS (m/e) 309.17.
다음 화합물들은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 R, 단계 1
아세토니트릴(0.85 mL) 및 디클로로에탄(0.15 mL)중 화합물 R1 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(0.010 g)의 용액을 미세역가 플레이트 웰에 넣고 디클로로에탄중 0.12 ml의 0.5M 페닐이소시아네이트 용액을 첨가하였다. 당해 웰을 밀봉하고 플레이트를 20시간 동안 진탕시킨 후 혼합물을 여과하고 고체를 아세토니트릴(0.5 ml)로 세척하였다. 합한 용액을 트리스아민 수지(0.050 g, 6 eq., 4.23 mmol/g) 및 이소시아네이트 수지(0.067 g, 3 eq., 1.53 mmol/g)로 처리하고 혼합물을 18시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켜 화합물 R2 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)를 수득하였다.
방법 R, 단계 2.
방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 사용하여 화합물 R2 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)을 화합물 R3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R5=Ph)로 전환시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 S, 단계 1.
아세토니트릴(0.85 mL) 및 디클로로에탄(0.15 mL)중 화합물 S1(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu)(0.010 g)의 용액을 미세역가 플레이트에 붓고 디옥산(1M, 45 μL, 0.045 mmol)중 DIPEA-MP 수지 (0.030 g, 4 eq) 및 페닐설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 당해 웰을 마개로 막고 18시간 동안 진탕시킨 후 이를 여과하고 잔사를 아세토니트릴(0.5 mL)로 세척하였다. 합한 용액을 트리스아민 수지 (0.040 g, 6 eq., 4.23 mmol/g) 및 이소시아네이트 수지 (0.060 g, 3 equiv., 1.53 mmol/g)로 처리하고 18시간 동안 진탕시킨 후 당해 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 화합물 S2 (n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu 및 R15=Ph)를 수득하였다.
방법 S, 단계 2.
방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 화합물 S2의 화합물 S3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=Bu 및 R15=Ph)로의 전환에 사용하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 T, 단계 1
DCM(0.010g)중 화합물 T1(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu) 및 R15C(O)R16 (5 equiv, R15=H, R16=Ph)의 1mL 용액을 함유하는 미세역가 플레이트에 디클로로에탄(14.3 mg/mL, 2 equiv.)중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 당해 웰을 마개로 막고 20시간 동안 진탕한 후 MP-TsOH 수지(100 mg, 1.29 mmol/g)를 당해 웰에 가한 후 추가로 MP-TsOH 수지(50 mg)를 2시간 후 가하였다. 혼합물을 다른 1시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로에탄(1 mL)(3x)에 이어, MeOH(1 mL)(2x)로 세척하였다. 수지를 MeOH(1mL)중 7N 암모니아로 30분 동안 처리한 후 여과하고 용매를 증발시켜 화합물 T2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=Bu 및 R15=Ph 및 R16=H)를 수득하였다.
방법 T, 단계 2.
방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 화합물 T2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu 및 R15=Ph 및 R15=H)의 화합물 T3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=Bu 및 R15=Ph 및 R16=H)로의 전환에 사용하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
극초단파 바이알에 톨루엔(4mL)중 화합물 U1(R2=H; R3=i-Bu, R4=Me)(0.025 g), 탄산칼륨(0.035 g), Pd(dppf)Cl2(0.020 g)을 충전시켰다. 물(0.02 mL) 및 R21B(OH)2(R21=m-메톡시페닐)(3 eq.)을 두었다. 바이알을 극초단파에 10분 동안 150℃에서 두었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 2.5N NaOH로 추출하였다. 건조된(MgSO4) 디클로로메탄 용액을 진공하에 농축시켜 갈색 잔사를 수득하고 이를 RP Prep LCMS 시스템을 통해 정제하여 생성물 U2(R2=H; R3=iBu: R4=Me; R2=m-메톡시페닐)을 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 V, 단계 1:
화합물 V1(R3=R4=Me)(14.76 mmole), EDCl(14.76 mmole), HOAt (14.76 mmole), 및 DIEA(14.76 mmole)를 36ml의 DCM과 혼합하였다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 3-클로로벤질아민을 가하였다. 반응물 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 탄산나트륨(3x), 물, 1N HCl(4x), 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 컬럼상에서 정제하여 호박색 생성물 V2 (R1=3-클로로벤질; R3=R4=Me)을 수득하였다.
방법 V, 단계 2
화합물 V2(R1=3-클로로벤질; R3=R4=Me)(8.33 mmole)를 35 ml의 무수 DCM에 용해하고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 10ml의 DCM중 티오포스겐(9.16 mmole)을 N2하에 적가한 후 DIEA(11.96 mmole)를 첨가하였다. 용액을 빙욕속에서 0.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨(3x) 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하 는 섬광 컬럼상에서 정제하여 티오하이단토인 V3 (R1=3-클로로벤질; R3=R4=Me)을 수득하였다.
방법 V, 단계 3:
티오하이단토인 V3(R1=3-클로로벤질; R3=R4=Me)을 MeOH중 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 수산화암모늄으로 실온에서 48시간 동안 처리하여 화합물 V4(R1=3-클로로벤질; R2=H; R3=R4=Me)을 수득하였다.
다음 화합물들은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 A(n=1, R2=m-Cl-Bn, R3=Me)를 사용하여 수득한 화합물 W1을 가수분해시 켜 MeOH중 2개 등량의 LiOH를 사용하여 화합물 W2(n=1, R2=m-Cl-Bn, R3=Me)로 가수분해시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
(상기 반응식에서, -Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-은 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22 로 치환된 R1과 동등하며, 여기서, R21 및 R22는 -NH-C(O)-N(R16)(R17)이고 R15는 H이며, 여기서 Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 X, 단계 1:
DCM중 방법 L(R3=Me; R4=Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)에 따라 수득된 아민 X1 및 및 포화된 NaHCO3 (1:1 용적비)의 혼합물(10 mg)에 트리포스겐(0.33 eq)을 실온에서 가하였다. 용액을 40분 동안 격렬하게 교반한 후 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 유기 용액을 증발시켜 화합물 X2 (R3=Me; R4=i-Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 X, 단계 2:
화합물 X3 (R15=H; R16=사이클로프로필메틸; R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 화합물 X2(R3=Me; R4=i-Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로부터 방법 M, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 X, 단계 3:
화합물 X4(R16=H; R17=사이클로프로필메틸; R12=H; R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 화합물 X3(R16=H; R17=사이클로프로필메틸; R2=H; R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로부터 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. NMR(CD3OD): δ 7.25, s, 4H; δ 4.8, m, 2H; δ 4.25, s, 2H; δ 2.9, m, 2H; δ 1.68, m, 2H; δ 1.44, m, 1H; δ 1.36, s, 3H, δ 0.9, m, 1H; δ 0.82, m, 3H; δ 0.66, m, 3H; δ 0.4, m, 2H; δ 0.12, m, 2H. ES_LCMS (m/e) 386.1.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
(상기 반응식에서, 
는 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22로 치환된 R1이고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)이며, R15 및 R16은 상기 정의한 바와 같은 환을 형성하고, 여기서, Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌 -알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다).
방법 Y, 단계 1:
THF, MeCN 및 DMF(1:1:0.3)의 3.5 ml의 혼합물 중 방법 L로부터 수득한 화합물 Y1(R3=Me; R4=i-Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-) (0.1639 mmole), 화합물 Y2(R23=H; R23=Pr)(0.1967 mmole), PS-EDC 수지(0.4917 mmole) 및 HOBT(0.2459 mmole)를 실온에서 밤새 진탕시킨 후 6 eq의 PS-트리스아민 수지, 3 eq의 PS-이소시아네이트 수지를 가하였다. 6시간 후 반응 혼합물을 여과하고 수지를 THF, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 증발시키고 조 생성물을 CDM중 40% TFA로 처리한 후 용매를 증발시키고 잔사를 RP HPLC 시스템상에서 정제하여 생성물 Y3(R3=Me; R4=i-Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23=H; R23=Pr)를 수득하였다.
방법 Y, 단계 2:
0.5mL의 DCM중 화합물 Y3(R3=Me; R4=i-Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23=H; R23=Pr)(0.030 mmole), 카보닐 디이미다졸(0.032 mmole), 및 DIEA(0.09 mmole)의 반응 용액을 실온에서 밤새 주말에 걸쳐 진탕시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼상에서 정제하여 티오하이단토인 생성물을 수득하고 이를 화합물 Y4(R2=H; R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23=H; R23=Pr)로 전환시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
(상기 반응식에서, -Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-는 R21로 치환된 R1, 또는 알킬-R22로 치환된 R1이고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)이며, R15는 H이고, 여기서, Z는 임의 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 Z, 단계 1:
DCM중 PhoximeTM 수지(1.23 mmol/g)의 용액에 방법 L로 부터 수득된 아민 Z1(R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)(2eq)을 가하였다. 당해 혼합물을 밤새 진탕시킨 후 수지를 여과하고 DCM, MeOH, THF (3회 주기)로 세척한 후, DCM(x2)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 Z2(R3=Me; R4= iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 Z, 단계 2:
톨루엔중 DCM속에 팽윤시킨 수지 Z2(R3=Me; R4=1Bu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-)에 N-메틸벤질아민(4 eq)을 가하였다. 혼합물을 80 내지 90℃에서 밤새 가열한 후 MP-TSOH 수지(1.3 mmol/g, 12 eq)를 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과하고 수지를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기 용액을 진공하 에 농축시켜 화합물 Z3(R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16=Me; R17=Bn)를 수득하였다.
방법 Z, 단계 3:
화합물 Z4(R3=Me; R4= iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16=Me; R17=Bn)를 화합물 Z3(R3=Me; R4=iBu; Z=파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16=Me; R17=Bn)로부터 방법 A, 단계 3와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(AA2)(18 mg)을 아세토니트릴(2.5mL)중 방법 Q로부터 수득한 화합물 AA1, 및 디이소 프로필에틸아민 (14 uL)과 반응시켰다. 수득되는 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조 실리카 겔 플레이트상에 위치시키고 헥산 : 에틸 아세테이트 3:1로 용출시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 40% TFA로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후 정제하여 화합물 AA3을 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 AB, 단계 1:
실온에서 무수 THF(30mL)중 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판 설폰아미드(1.0 g, 8.3 mmol, 1 eq) 및 화합물 AB1(R6=Ph, R7=n-Bu)(3 mL, 9.1 mmol, 1.1 eq)의 용액에 Ti(OEt)4(7 mL, 17 mmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 30 mL의 염수에 격렬하게 교반하면서 부었다. 수득되는 현탁액을 셀라이트의 패드를 ㅌㅇ해 여과하고 고체를 EtOAc(2x20 mL)로 세척하였다. 여액을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/Et2O(5:1)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하여 1.9g(85%)의 (R)-2-메틸-N-(1-페닐펜틸리덴)프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.95 (m, 3H). MS (ESI): MH+=265.9. HPLC tR = 7.24, 7.58분(E/Z=5.5:1).
THF(5mL)중 메틸 아세테이트(0.6 mL, 6.9 mmol, 2 eq)의 용액에, LDA (헵탄/THF중 2M, 3.4 mL, 6.9 mmol, 2 eq)를 주사기를 통해 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(5mL)중 ClTi(Oi-Pr)3(1.8 mL, 7.6 mmol, 2.2 eq)의 용액을 적가하였다. 다른 30분 동안 교반한 후, THF(2mL)중 (R)-2-메틸-N-(1-페닐펜틸리덴)프로판-2-설핀아미드(0.9 g, 3.4 mmol, 1 eq)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하면 TLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. NH4Cl(10 eq)의 포화 수용액을 가하고 현탁액을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 이후 에 혼합물을 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 농축시켜 1.1g의 갈색 오일을 수득하였다. 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.8g(76%)의 메틸 3-((R)-2-메틸프로판-2-일설핀아미도)-3-페닐헵타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.15-7.07 (m, 5H), 3.35 (s, 1H), 3.19 (dd, J=16, 5.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=15.8, 5.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (m, 3H). MS (ESI): MH+=339.9. HPLC tR = 7.50, 7.6분 (E/Z=1.5:1)
12mL의 MeOH중 메틸 3-((R)-2-메틸프로판-2-일설핀아미도)-3-페닐헵타노에이트(0.4 g, 1.1 mmol)의 용액에 16mL의 4N HCl/디옥산을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 MeOH(6 mL)에 재-용해하고, 5분 동안 교반하며 다시 증발시켜 0.30g(97%)의 화합물 AB2(R6=Ph, R7=n-Bu)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.01 (brs, 2H), 7.37-7.12 (m, 5H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 0.7 (m, 3H). MS (ESI): MH+=235.9. HPLC tR = 4.72분.
방법 AB, 단계 2:
0℃에서 수성 NaHCO3의 존재하에 CH2Cl2중 화합물 AB2(R3=Ph, R4 = n-부틸)를 티오포스겐으로 처리하여 이소티오시아네이트 AB3(R3=Ph, R4=n-부틸)를 수득하고 이를 방법 A, 단계 2 및 방법 A, 단계 3와 유사한 방법을 사용하여 최종 생성물로 전환시킴으로써 생성물 AB5(R3=Ph, R4=n-부틸, R1=Me)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.4 (brs, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.23 (dd, J=16, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.8 (dd, J=15.8, 5.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 4H), 0.99 (m, 3H). MS (ESI): MH+=260.2. HPLC tR = 5.09분.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
합성은 문헌(참조: Hull, R. et al, J. Chem. Soc. 1963, 6028-6033)의 과정으로부터 채택하였다. 따라서, 화합물 AC1(R4=Me, R3=Me)(1.4 mL)중 화합물 AC2(R1=벤질)(0.72 g, 5.9 mmol)의 용액에 시안아미드(0.31 mL, 8.0 mmol)의 50% 수용액을 가하였다. 반응물을 환류(~40℃)에서 0.5시간 동안 교반하면서 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 용출제로서 5 내지 10% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 이어 역상 제조 HPLC로 정제하여 0.15g(8.0%)의 화합물 AC3(R1=벤질, R4=Me 및 R3=Me)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CH3OH, 300 MHz): δ 7.35-7.33 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 1.46 (s, 6H); 13C NMR(CDCl3, 75 MHz) δ 157.8, 135.6, 129.1, 128.5, 127.9, 104.2, 59.6, 28.8. MS (ESI) m/e 206.1 (M+H)+.
방법 AD, 단계 1:
AD2 (R3= Ph, R4= t부틸)를 방법 AB, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여 AD1으로부터 제조하였다.
방법 AD, 단계 2:
합성을 문헌(참조: Hussein, A. Q. et al, Chem. Ber. 1979, 112, 1948-1955)의 과정으로부터 채택하였다. 따라서, CCl4(25 mL)중 화합물 AD2(R3=Ph, R4=3 급-부틸)(0.56 g, 2.7 mmol) 및 비등하는 칩(boiling chip)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(0.49 g, 2.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 200 와트 광원으로 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과제거하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 5% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 0.57g(73%)의 1-(1-브로모-1-이소티오시아네이토-2,2-디메틸프로필)벤젠을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); 13C NMR(CDCl 3, 75 MHz): δ 139.1, 129.0, 128.9, 128.6, 127.5, 91.2, 45.6, 26.6. MS (ESI) m/e 284.9 (M+H)+.
THF(3mL)중 1-(1-브로모-1-이소티오시아네이토-2,2-디메틸프로필)벤젠(0.13 g, 0.47 mmol) 및 N-메틸하이드록실아민의 하이드로클로라이드 염(0.047 g, 0.57 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.18 mL, 1.32 mmol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하며, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 용출제로서 CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.050g(42%)의 화합물 AD3(R3=Ph, R4=3급-부틸)을 유리질 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.35-7.26 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 1.0 (s, 9H); MS (ESI) m/e 251.1 (M+H)+.
방법 AD, 단계 3:
0℃에서 CH3OH(5mL)중 화합물 AD3(R3=Ph, R4=3급-부틸)(0.065 g, 0.26 mmol)의 용액에 수성 암모니아의 용액(2 mL)에 이어 t-부틸하이드로퍼옥사이드(2 mL)의 70% 수용액을 가하였다. 반응물을 25℃로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2.0mg(2.2%)의 화합물 AD4 (R3=Ph, R4=3급-부틸)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.0 (s, 9H); MS (ESI) m/e 234.2 (M+H)+.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AE, 단계 1:
TBDMS-Cl(5.3 g, 35.19 mmole) 및 이미다졸(2.4 g, 35.19 mmole)을 220ml의 CDM중 화합물 H2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(8.2 g, 31.99 mmole)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 1200 ml의 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 3x 및 염수 3x로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켜 12g의 화합물 AE2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)를 수득하여 이를 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
방법 AE, 단계 2:
화합물 AE2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸; 12g 조 생성물)를 실온에서 DCM중 75% TFA로 24시간 동안 연속적으로 처리하는 방법 A, 단계 3과 유사한 조건을 사용하여 이미노하이단토인으로 전환시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 13.6 g의 생성 물을 수득하고 이를 Boc 무수물과 반응시켜 컬럼 정제 후 5.8g의 화합물 AE3(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)을 컬럼 정제후 수득하였다.
방법 AE, 단계 3:
화합물 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(8.2 g)을 화합물 AE3(5.8g)로부터 방법 H의 단계 4에 따라서 수득하였다.
방법 AE, 단계 4:
무수 THF(98mL)중 화합물 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)((3.95 g, 8.38 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(7 mL, 40 mmol)을 가하였다. 반응물을 N2 (가스)하에 실온에서 교반하였다. 5.5시간 후, 반응물을 농축시키고 조 물질을 헥산중 0 내지 75%의 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(2.48 g, 92%)를 수득하였다:
방법 AE, 단계 4:
무수 염화메틸렌(0.5mL)중 화합물 R15OH(R15=사이클로부틸)(10㎕) 및 HBF4 (1 equiv)의 용액에 염화메틸렌(0.5mL)중 화합물 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20 mg, 0.062 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 반응 혼합물에 가하고 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 조 물질을 H2O중 5 내지 95%의 CH3CN의 구배와 0.1% 포름산으로 7분 동안 용출시키는 역상 제조 HPLC/MS를 통해 정제하여 화합물 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸, R15=사이클로부틸)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
0.5mL의 무수 THF중 tBuOK(9.5 mg, 0.0848 mmole)의 용액에 0.5ml의 무수 THF중 ArOH(Ar=m-클로로페닐)(13㎕, 0.1273 mmole)에 이어 추가의 화합물 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20 mg, 0.0424 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1ml의 MeCN으로 희석시키고, 100mg의 MP-TsOH 수지 및 100 mg의 앰벌리스트 A26 수지로 처리하였다. 당해 수지를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 생성물을 수득하고 이를 50% TFA로 1시간 동안 처리하였다. 진공하에 TFA를 증발시킨 후, 잔사를 2ml의 MeCN속에 용해시키고, 100mg의 MP-TsOH 수지로 처리하였다. 당해 수지를 THF, MeCN 및 MeOH으로 골고루 세척한 후 MeOH중 2M NH3로 처리하여 화합물 AF2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸 및 R15=3-클로로페닐)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AG, 단계 1:
화합물 R21-H(R21=PhS-)(33㎕, 0.318 mmole)를 0.5ml의 무수 THF중 NaH(10.2 mg, 광 오일중 60%)로 처리하였다. 0.5ml의 무수 THF중 화합물 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20mg, 0.0424 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 이를 에테르와 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 컬럼상에서 정제하여 9 mg 의 화합물 AG1(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(49.2% 수율)을 수득하였다.
방법 AG, 단계 2:
화합물 AG1(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)을 50% TFA를 사용하여 방법 H의 단계 6에 따라 처리하여 화합물 AG2(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AH, 단계 1:
벤조페논 이민(3.27 g, 18.04 mmole)을 65ml의 DCM중 화합물 AH1(R3=사이클로헥실메틸)(4 g, 18.04 mmole)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반한 후 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 100ml의 에테르속에 용해하고, 물로 2회 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼상에서 정제하여 5.08g(80.57% 수율)의 화합물 AH2(R3=사이클로헥실메틸)를 수득하였다.
방법 AH, 단계 2:
12ml의 무수 THF중 화합물 AH2(R3=사이클로헥실메틸)(1 g, 2.86 mmole)의 용액을 4ml의 무수 THF중 광 오일(1.16 g, 8.58 mmole)중 30% KH 및 18-크라운-6(0.76 g, 2.86 mmole)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 빙-욕속에서 냉각시킨 후 화합물 R4BR(R4=3-피리딜메틸, 하이드로브로마이드 염으로서)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙-욕 속에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 이상 교반한 후 반응물을 2ml의 HOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 40ml의 EtOAc/H2O(1:1)로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 3회 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼상에서 정제하여 0.44g(35.14% 수율)의 생성물을 수득하고 이를 3ml의 에테르중 1N HCl(2.2 ml, 2.22 mmole)로 빙-욕속에서 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 상을 증발 시키고 C-18 역상 컬럼상에서 정제하여 0.22g(66% 수율)의 화합물 AH3(R4=3-피리딜메틸; R3=사이클로헥실메틸)을 수득하였다.
메탄올(1ml)중 화합물 AI1(R1=Me, R3=n-Bu)(34 mg, 0.105 mmol)의 용액에 10% Pd/C(5 mg)를 가하였다. 당해 혼합물을 H2 기구(balloon)하에 1시간 동안 유지시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 당해 잔사를 RP HPLC로 정제하여 화합물 A12(R1=Me, R3=n-Bu)(25 mg, 100%)을 수득하였다. 관측된 MW(M+H) 246.1; 정확한 질량 245.15. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ=7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.86 (t, 3H, J=7.2 Hz).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
화합물 AJ1(R1=Me, R3=n-Bu)(70 mg, 0.165 mmol) 및 부틸아연브로마이드(1.32 ml, 0.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2를 가하였다. 당해 혼합물을 탈기시키고, 밀봉하고 55℃에서 1일 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 CH2Cl2 및 NH3/H2O로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고, RP HPLC로 정제하여 생성물을 수득한 후 이를 4N HCl/디옥산으로 30분 동안 처리하여 화합물 AJ2(R1=Me, R3=n-Bu)(12 mg, 25%)을 수득하였다. 관측된 MW (M+H) 302.1; 1H NMR(400 MHz, CD 3OD): δ=7.32 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (m, 6H).
다음 화합물들을 유사한 양식으로 합성하였다:
메탄올(1ml)중 화합물 AK1(R1=Me, R3=n-부틸, R21=n-Bu)(9 mg, 0.03 mmol)의 용액에 5% Pt/C(5 mg), Rh/C(5 mg) 및 진한 HCl(0.05 ml)을 가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에 2일 동안 유지시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켜 화합물 AK2(R1=Me, R3=n-부틸, R21=n-Bu)를 수득하였다. 관측된 MW(M+H) 308.1. 1H NMR(CD 3OD): δ=3.16 (s, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.26 (m, 16H), 0.88 (m, 6H).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AL, 단계 1:
메탄올(8mL)중 화합물 AL1(R3=n-Bu)(418 mg, 1.39 mmol)의 용액에 PtO2(40 mg) 및 진한 HCl(0.4 ml)을 가하였다. 당해 혼합물을 1일 동안 수소첨가반응(50 psi)시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 조 잔사를 1N NaOH로 pH=11 내지 12로 염기성화하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축하여 화합물 AL2(R3=n-Bu)(316 mg, 100%)를 수득하였다.
방법 AL, 단계 2:
디클로로메탄(6ml)중 화합물 AL2(R3=n-Bu)(300 mg, 1.32 mmol)의 용액에 (BOC)2O(316 mg, 1.45 mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 화합물 AL3(R3=n-Bu)(464 mg, 100%)을 수득하였다.
방법 AM, 단계 1:
화합물 AM1(R1=Me, R3=n-부틸)을 디옥산중 4N HCl로 2시간 동안 처리하였다. 당해 혼합물을 농축시켜 화합물 AM2를 HCl 염(R1=Me, R3=n-부틸)으로 수득하였다. 관측된 MW(M+H) 470.1; 1H NMR(CD3OD): δ=7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12-1.62 (m, 8H), 1.35 (m, 6H), 1.12 (m, 1H), 0.91 (m, 3H).
방법 AM, 단계 2:
디클로로메탄(1ml)중 화합물 AM2(R1=Me, R3=n-부틸)(32 mg, 0.068 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(5㎕, 0.072 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후에 이를 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고 RP HPLC로 정제하여 화합물 AM3(R1=Me, R3=n-부틸 및 R15=Me)을 수득하였다. 관측된 MW(M+H) 512.3; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ=7.27 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.26 (m, 7H), 0.84 (m, 3H).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
디클로로에탄(2ml)중 화합물 AN2(R1=4-N-(α-페녹시아세틸)피페리디닐메틸, R3=n-부틸)(28 mg, 0.06 mmol)의 용액에 부티르알데하이드(5.3㎕, 0.06 mmol), 트리에틸아민(8.4㎕, 0.06 mmol) 및 NaBH(OAc)3(18 mg, 0.084 mmol)을 가하였다. 혼합 물을 밤새 교반하였다. 이후에, 이를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시키며 RP HPLC로 정제하여 화합물 AN2(R1=4-N-(α-페녹시아세틸)피페리디닐메틸, R3=n-부틸, R15=프로필 및 R16=H)(5.4 mg, 17%)를 수득하였다. 관측된 MW(M+H) 526.1; 정확한 질량 525.37. 1H NMR(CD3OD): δ=7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.39 (m, 8H), 1.10 (m, 1H), 0.99 (m, 3H), 0.92 (m, 3H).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
100ml의 THF중 염화구리(2.06 g, 20.8 mmol) 및 염화리튬(1.76 g, 41.6 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 화합물 AO1(R3=n-부틸)(10 ml, 20 mmol)의 2.0M 용액을 점진적으로 가하였다. 반응물을 -60℃ 이하로 가온시키고 화합물 AO2(R4=m-Br-Ph)(2.9 ml, 22 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 빙-욕을 제거함으로써 신속히 실온 이하로 가온하였다. 반응물을 물 및 포화된 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 디에틸 에테르를 첨가한 후, 다량의 침전물이 형성되며 이를 여과하였다. 이상의(biphasic) 여액으로부터, 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 케톤 AO3(R4=m-BrPh, R3=n-Bu)(3.93 g, 82%)을 수득하였다. 관측된 MW (M+H) 241.1; 정확한 질량 240.01. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ=8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J=7.6 Hz).
다음 케톤을 방법 9에 따라서 제조하였다:
방법 AP, 단계 1:
디클로로메탄(10ml)중 화합물 AP1(R4=3-브로모페닐)(5 g, 25 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.56 g, 26.25 mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.95 ml, 26.25 mmol)을 가하였다. EDCI(5.04 g, 26.25 mmol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1N HCl(60 ml)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 바인렙(Weinreb) 아미드 AP2 (R4=m-브로모페닐)(5.96 g, 98%)를 수득하였다. 관측된 MW (M+H) 244.1; 정확한 질량 243.99. 1H NMR(CDCl3): δ=7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). 당해 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 AP, 단계 2:
30ml의 THF중 마그네슘 터닝(magnesium turnings; 1.19 g, 48.8 mmol)의 현탁액에 24ml의 THF중 화합물 R3BR(R3=사이클로헥실에틸)(5.73 ml, 36.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 브로마이드 용액의 1/2을 첨가한 후, 요오드의 수개의 결정을 가하여 반응을 개시하였다. 혼합물이 혼탁해지고 열이 발생하였다. 브로마이드의 용액 나머지를 적가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고, 화합물 AP2(R4=m-브로모페닐)(5.96 g, 24.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 잔류 Mg(0)가 남아있지 않을 때까지 1N HCl로 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 수 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 케톤 AP3(R4=m-브로모페닐, R3=사이클로헥실에틸)(8.06 g, 100%)을 수득하였다. 관측된 MW (M+H) 295.2; 정확한 질량 294.06. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ=8.18 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 2.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.70 (m, 9H), 1.63 (m, 4H).
디에틸에테르(100ml)중 화합물 AQ1(R4=사이클로프로필)(2.55 g, 38.0 mmol)의 -78℃ 용액에 화합물 AQ2(R3=n-Bu)(38 ml, 헥산중 1.5 M, 57 mmol)을 가하였다. 45분 후, 냉각 욕을 제거하였다. 실온에서 3시간 후, 반응물을 물을 적가하여 퀀칭시킨 후 EtOAc 및 물로 추가로 희석시켰다. 상들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 농축시켰다. 당해 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0%→100% CH2Cl2/헥산)에 적용시켜 목적 케톤 AQ4(R4=사이클로프로필, R3=n-부틸)(2.57 g, 20.4 mmol, 54%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.83 (m, 2H).
방법 AR:
화합물 B2(R1=m-Cl-펜에틸, R3=Me, R4=i-부틸 및 R5=벤질)를 화합물 AR2(R1=m-Cl-펜에틸, R3=Me, R4=i-부틸 및 R5=벤질)로 방법 A, 단계 3을 사용하여 전환시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AS, 단계 1:
톨루엔(10ml)중 화합물 AS1(R3=Ph)(3.94 g)의 혼합물에 티오닐 클로라이 드(1.61 ml)를 가하고 수득되는 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다(HCl 증발이 중지할 때까지). 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지시킨 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(10ml)을 가하고 혼합물을 진공하에 다시 농축시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2속에 용해하고, 고체 중탄산나트륨을 가하고, 여과한 후 CH2Cl2 용액을 진공하에 농축시켜 화합물 AS2(R3=Ph)를 수득하였다.
방법 AS, 단계 2:
무수 THF(20ml)중 화합물 AS2(R3=Ph)(0.645 g) 및 화합물 AS5(R4=4-클로로페닐)(0.464 g), 및 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드(0.225 g)에 오일중 60% 수소화나트륨(0.132 g)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 H2O와 Et2O 사이에 분배하였다. 건조된 Et2O 용액을 진공하에 농축시켜 황색 잔사를 수득하고 이를 제조 실리카 겔 플레이트에 두고 CH2Cl2로 용출시켜 화합물 AS3(R3=Ph, R4=p-ClPh)를 수득하였다[참조: Miyashita, A., Matsuda, H., Hiagaskino, T., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40 (10), 2627-2631].
방법 AS, 단계 3:
염산(1N, 1.5 ml)을 THF(10ml)중 화합물 AS3(R3=Ph, R4=p-ClPh)에 가하고 수득되는 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시 킨 후 CH2Cl2 및 H2O 사이에 분배하였다. 건조시킨 CH2Cl2를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 제조 실리카 겔 플레이트에 두고 CH2Cl2:헥산 1:1로 용출시켜 화합물 AS4(R3=Ph, R4=p-ClPh)를 수득하였다.
방법 AS, 단계 4:
화합물 AS4(R3=Ph, R4=p-ClPh)(0.12 g) 및 메틸구아니딘, HCl(AS6, R1=Me) (0.055 g)을 트리에틸아민(0.2 ml)과 함께 무수 EtOH(5 ml) 중에서 혼합한 후 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 수득되는 혼합물을 농축시킨 후 CH2Cl2 및 H2O 사이에 분배하였다. 건조시킨 CH2Cl2를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 제조 실리카 겔 플레이트상에 두고 CH2Cl2:MeOH 9:1로 용출시켜 화합물 AS5(R3=Ph, R4=p-ClPh 및 R1=Me)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AT, 단계 1:
MeOH(3 ml) 및 1N NaOH(0.727 ml)중 방법 H, 단계 1, 2 및 3과 유사한 방법을 사용하여 제조한 화합물 AT1(n=4, R3=R4=n-Bu)(0.146 g)을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시킨 후 물(진한 HCl을 사용하여 조절한 pH ~3) 및 EtOAc 중에 분배하였다. 건조시킨 EtOAc 층을 진공하에 농축시켜 화합물 AT2(n=4, R3=R4=n-Bu)을 수득하였다.
방법 AT, 단계 2:
MeCN(1ml)중 화합물 AT2(n=4, R3=R4=n-Bu)(0.012 g)을 THF(1 ml) 및 n-부틸아민(R15=H, R16=n-부틸)(0.007 ml)중 EDC 수지(0.12 g, 1.44 mmol/g), HOBT(0.004 g)로 처리하였다. 반응을 밤새 실온에서 수행한 후 아르고나우트(Argonaut) PS-NCO 수지(0.150 g), PS-폴리아민 수지(0.120 g) 및 THF(2 ml)를 가하고 혼합물을 4시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 THF(2 ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시킨 후 잔사를 MeOH(1ml)중 1N HCl로 처리한 후 용매를 증발시켜 화합물 AT3(n=4, R3=R4=n-Bu, R15=H 및 R16=n-부틸)을 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
공개된 방법을 채책하였다[참조: Varga, I.; Nagy, T.; Kovesdi, I.; Benet-Buchholz, J.; Dormab, G.; Urge, L.; Darvas, F. Tetrahedron, 2003, (59) 655-662].
문헌[참조: Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R., (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 5th ed. Longman: new York, 1989; pp 1034-1035]에 기술된 과정에 따라 제조된 화합물 AU1(R15=H, R16=H)(0.300 g), 화합물 AU2(HCl 염, R1=Me)(0.237 g), 50% KOH(0.305 ml), 30% H2O2(0.115 ml) 및 EtOH(4.6 ml)를 밀봉 튜브 속에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 건조된 유기 용액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 CH2Cl2:MeOH 9:1로 용출시키는 제조 실리카 겔 플레이트상에 두어 화합물 AU3(R15=H, R16=H, R1=Me)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AV, 단계 1:
극초단파 튜브 속에, 이소프로판올(2ml)중 화합물 AV1(R3=Me, R4=Bu-i) (0.0012 g) 및 화합물 AV2(R22=OPh)(0.0059 ml)를 극초단파 속에 125℃에서 5분 동안 두었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 AV3(R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)를 수득하였다.
방법 AV, 단계 2:
CH2Cl2(1 ml) 및 TFA(1 ml)중 화합물 AV3(R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)를 2시간 동안 진탕시키고 진공하에 농축시키며 제조 LCMS상에서 정제하여 화합물 AV4 (R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
방법 U와 유사한 방법을 당해 전환에 사용하였다. 하기 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
방법 AX, 단계 1
문헌 과정을 채택하였다(참조: J-Q Yu and E. J. Corey, Organic Letters, 2002, 4, 2727-2730).
빙욕중 화합물 AX1(n=1, R4=펜에틸)(52g)의 400 ml의 DCM 용액에 5g의 Pd/C(5% w/w), 50g의 탄산칼륨 및 100 ml의 무수 t-BuOOH를 가하였다. 혼합물을 공기중에서 밤새 교반한 후 이를 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고 건조한 후 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 25 g의 화합물 AX2(n=1, R4=펜에틸)를 수득하였다.
방법 AX, 단계 2.
MeOH(50ml)중 화합물 AX2(4.5 g, n=1, R4=펜에틸)의 용액을 0.4 g의 수소화붕소산나트륨으로 처리하고 반응물을 30분 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 AX3(n=1, R4=펜에틸) 및 화합물 AX4(n=1, R4=펜에틸)의 혼합물을 수득하고 이를 헥산중 8% IPA(0.05% DEA)로 용출시키는 AS 키랄팩 컬럼을 사용하여 분리하여 제 1 분획물로서 2.1g의 화합물 AX3(n=1, R4=펜에틸) 및 제 2 분획물로서 2.2g의 화합물 AX4(n=1, R4=펜에틸)를 수득하였다.
방법 AX, 단계 3.
화합물 AX4(n=1, R4=펜에틸)(2.2g) 및 1,1'-비스(디-1-프로필포스피노)페로센(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.4g, 0.57mmol)의 100 ml의 메탄올성 용액을 55 psi에서 밤새 수소첨가반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AX6(n=1, R4=펜에틸) (1.79)을 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다:
AcOH(30ml)중 화합물 AY1(n=1; 1.5 g, 3.4 mmol), 5% Rh/C(1.5 g), 5% Pd/C (0.5 g)의 용액을 파르 장치(Parr apparatus) 속에서 55 psi로 18시간 동안 진탕시켰다. 용기를 N2로 플러싱하고, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 농축시킨 후 화합물 AY2를 수득하고 이를 정제없이 사용하였다. MS m/e: 312.0(M+H).
화합물 AY3를 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다:
방법 AZ, 단계 1
DCM중 방법 C 및 방법 H, 단계 3을 사용하여 화합물 AY2로부터 생성된 화합물 AZ1(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.441 g, 1.01 mmol)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(0.880 g, 2.07mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 제거한 후, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 AZ2(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.408 g, 0.94 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 434.1(M+H).
방법 AZ 단계 2:
DCE(1.8mL) 및 MeOH(0.2ml)중 화합물 AZ2(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.011 g, 0.025 mmol) 및 화합물 AZ5(R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.0067 mL, 0.066 mmol)의 용액에 AcOH(4 방울) 및 MP-시아노보로하이드라이드 수지 (0.095 g, 2.42 mmol/g)를 가하였다. 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 7N NH3/MeOH로 처리하고, 용액을 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 HPLC (0-4%[(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50% DCM/헥산)로 정제하여 분획 1 및 분획 2를 수득하고, 용매를 제거한 후 DCM중 20% TFA로 실온에서 3시간 동안 처리하여 화합물 AZ4(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸, R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.005 g, 0.009 mmol) 및 화합물 AZ3(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸, R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.012 g, 0.022 mmol)를 각각 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 생성시켰다:
방법 BA, 단계 1:
문헌 과정[참조: Terao, Y; Kotaki, H; Imai, N and Achiwa K. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (7), 1985, 2762-2766]에 따라 제조한 화합물 BA1을 화합물 BA2로 문헌[참조: Coldham, I; Crapnell, K. M; Fernandez, J-C; Moseley J. D. and Rabot, R. (Journal of Organic Chemistry, 67 (17), 2002, 6185-6187]의 과정을 사용하여 전환시켰다.
BA2에 대한 1H NMR(CDCl3): 1.42 (s, 9H), 4.06 (d, 4H), 4.09 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.62 (d, 1H).
방법 BA, 단계 2:
화합물 BA3를 화합물 BA2로부터 문헌[참조: Winkler J. D.; Axten J.; Hammach A. H.; Kwak, Y-S; Lengweiler, U.; Lucero, M. J.; Houk, K. N. (Tetrahedron, 54 1998, 7045-7056]에 기술된 문헌 과정을 사용하여 생성시켰다. 화합물 BA3에 대한 분석 데이타: MS m/e: 262.1, 264.1 (M+H). 1H NMR(CDCl3) 1.43 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 5.78 (d, 1H).
방법 BB, 단계 1;
화합물 BB1(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)을 화합물 BB2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸) 및 BB3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)로 전환시키고 이를 헥산중 EtOAc(0-15%)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 통해 분리하였다.
방법 BB, 단계 2;
화합물 BB4(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)을 화합물 BB2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)로부터 DCM중 20% TFA를 사용하여 생성시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다:
방법 BC, 단계 1;
화합물 BC2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)을 화합물 BC1 (n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸)으로부터 방법 L 단계 2를 사용하여 수득하였다.
방법 BC, 단계 2;
화합물 BC3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)을 화합물 BC2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R5=m-피리딜)로부터 방법 L 단계 3을 사용하여 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다.
방법 BD, 단계 1;
화합물 BD2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=Ph)을 화합물 BD1(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸)으로부터 방법 N, 단계 1을 사용하여 수득하였다.
방법 BD, 단계 2;
화합물 BD3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=Ph)을 화합물 BD2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)로부터 방법 N, 단계 2를 사용하여 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다:
방법 M과 유사한 방법을 당해 전환에 채택하였다. 다음 화합물들을 유사한 방법으로 생성시켰다.
방법 BF, 단계 1:
방법 T, 단계 1과 유사한 방법을 화합물 BF2(n=1, R1=Me 및 R3=펜에틸, R15=H 및 R16=n-프로필)의 합성을 위해 사용하였다.
방법 BF, 단계 2:
방법 L, 단계 3과 유사한 방법을 당해 전환을 위해 채택하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다.
방법 BG:
CH2Cl2중 화합물 BG1(n=1, R3=사이클로헥실에틸)(0.136 g, 0.31 mmol)의 용액에 2,6-루티딘, AgOTf, 및 부틸 요오다이드를 가하였다. 반응물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 BG2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R15=n-부틸)(0.124 g, 0.25 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 426.1 (M-OBu).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 BH, 단계 1
EtOAc(1 mL)/MeOH(0.2 mL)중 화합물 BH1 (n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.060 g, 0.12 mmol) 및 5% Pd(OH)2/C (0.040g)을 H2의 대기하에 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용액을 농축시켰다. 조 생성물 혼합물 BH2(n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)를 정제없이 다음 단계를 수행하였다.
방법 BH, 단계 2
화합물 BH2(n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 용액을 방법 C, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 화합물 BH4 및 화합물 BH3의 생성물 혼합물로 전환시켰다. 당해 혼합물을 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.032g, 0.078mmol, 56% 수율) 및 화합물 BH3(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.008 g, 0.020 mmol, 14% 수율)을 수득하였다. 화합물 BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 경우, MS m/e: 409.1M+H). 화합물 BH3(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 경우, MS m/e: 409.1(M+H).
방법 BH, 단계 3
화합물 BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.032 g, 0.078 mmol)를, 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 화합물 BH5(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.016 g, 0.043 mmol, 57% 수율)로 전환시켰다. MS m/e: 392.1(M+H).
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성시켰다:
DCM(1mL)중 화합물 BI1(0.020g, 0.040mmol)의 용액을 동결/펌프/해동(4x) 방법을 사용하여 탈기시켰다. 4번째 주기 말기에 크라브트리 촉매(Crabtree's catalyst)를 가하고 당해 시스템을 배기시켰다. 해동시키는 동안, 당해 시스템에 수소 가스를 충전시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 H2 대기하에 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 갈색 오일을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 BI2(0.011g, 0.022 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 368.2 (M+H).
방법 BJ, 단계 1
밀봉 튜브 속에 방법 BK 단계 1 및 2를 사용하여 생성시킨 화합물 BJ1(R1=Me, R3=Me)(140 mg, 0.5 mmol), 인돌(1.2 eq), 칼륨-3급 부톡사이드(1.4 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq) 및 2-디-t-부틸포스피노비페닐(0.04 eq)의 2 ml의 디옥산 용액의 혼합물을 극초단파 오븐속에서 120℃로 10분 동안 조사하고 당해 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 분리하여 화합물 BJ2(R1=Me, R3=Me)(0.73 mg)을 수득하였다.
방법 BJ, 단계 2
화합물 BJ2(R1=Me, R3=Me)를 방법 BK, 단계 3 및 4를 사용하여 화합물 BJ3(R1=Me, R3=Me)로 전환시켰다. 화합물 BJ3(R1=Me, R3=Me)에 대해 관측된 질량: 319.2.
방법 BK, 단계 1:
하이단토인 BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)를 방법 D, 단계 1에 따라서 상응하는 케톤 BK1(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)로부터 제조하였다. 화합물 BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)에 대한 분석 데이타: (M+H)=330.1.
방법 BK, 단계 2:
DMF(1.5ml)중 하이단토인 BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(138mg, 0.419 mmol)의 현탁액에 디메틸포름아미드 메틸아세탈(0.11 ml, 0.84 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 100℃ 오일 욕 속에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 당해 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 생성물 BK3(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(140 mg, 0.408 mmol, 97%)을 수득하였다. (M+H)=344.1.
방법 BK, 단계 3:
톨루엔(1ml)중 화합물 BK3(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu) (70mg, 0.20 mmol)의 일부 용액에 라우슨 시약(Laweson's reagent; 107 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 오일 욕속에 60℃에서 16시간 동안 둔 후 100℃에서 24시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 수개의 방울의 1N HCl을 첨가하여 퀀칭시킨 후 EtOAc 및 1N KOH로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 당해 조 잔사를 제조 TLC(1000μm 실리카, 15% EtOAc/DCM)로 정제하여 2개의 분리된 부분입체이성체 BK4(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(24 mg, 0.067 mmol, 33%, MS: (M+H)=360.2) 및 BK5(R3=N-벤질-m-피페리딜, R4=n-Bu)(22 mg, 0.062 mmol, 31%, MS:(M+H)=360.2)를 수득하였다.
방법 BK, 단계 4:
부분입체이성체 BK5(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)를 MeOH(4ml)중 NH4OH(2 ml) 및 t-부틸 수소 퍼옥사이드(70% 수성, 2 ml)으로 24시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 조 샘플을 제조 TLC(1000 mm 실리카, DCM중 7.5% 7N NH3/MeOH)로 정제하였다. 수득되는 샘플을 DCM(1 ml)속에 용해하고 디옥산중 4N HCl로 5분 동안 처리하고 최종적으로 농축시켜 부분입체이성체 생성물 BK7(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(12 mg, 0.029 mmol, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 4.39 (ABq, J AB=12.8 Hz, δ.nu. AB=42.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (bRd, J=13.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.68 (bRd, J=12.4 Hz, 1H), 1.50 (dq, J d=3.6 Hz, J q=12.8 Hz, 1H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: t R(이중 양자화됨) = 0.52분, (단일의 양자화됨) = 2.79분; 둘다의 피크에 대한 (M+H)=343.2.
다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
화합물 BL1(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R1=Me)(10 mg)의 2ml의 메탄올성 용액에 화합물 BL3(HCl 염, R15=H, 2 eq) 및 NaOAc(2 eq)를 가하고 당해 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM중 20% TFA로 30분 동안 처리한 후 용매를 증발시키고 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 BL2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R1=Me 및 R15=H)를 수득하였다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다.
방법 BM, 단계 1:
화합물 BM1(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)(0.050 mg)의 톨루엔(3 ml) 용액에 1.5 당량의 디페닐포스포릴아지드 및 1.5 당량의 DBU를 가하고 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1% 수성 HOAC로 세척한 후 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/Hex를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고 이를 THF(1% 물)중 트리페닐포스핀(2 eq)으로 밤새 처리하여 역상 정제후 화합물 BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)를 수득하였다.
방법 BM 단계 2:
화합물 BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)의 DCM 용액에 1 eq의 벤질옥시카보닐-OSu를 가하고 반응물을 밤새 교반한 후 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 BM3(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)를 수득하였다.
화합물 BM4(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me) 및 화합물 BM5(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)를 화합물 BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me) 및 화합물 BM3 (n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)로부터 Boc-탈보호를 통해 생성시켰다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
DCM중 Pd(OAc)2(9mg), 트리에틸아민(17㎕), 트리에틸실란(11㎕) 및 BN1(20 mg)의 혼합물을 1atm으로 실온에서 1.5시간 동안 수소첨가반응시킨 후 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용매를 제거한 후 화합물 BN2를 수득하였다.
방법 BO
다음 화합물들을 DCM중 50% TFA를 사용하여 상응하는 출발 물질을 실온에서 30분동안 boc-탈보호시켜 생성하였다.
방법 BP, 단계 1
CH2Cl2(0.5 mL)중 화합물 BP1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.012 g, 0.028 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.010 mL, 0.086 mmol), AgOTf(0.024 g, 0.093 mmol), 및 벤질 브로마이드(0.010 mL, 0.084 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 농축시킨 후 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 화합물 BP2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.010g, 0.019 mmol)를 수득하였다. MS m/e: 526.1 (M+H).
방법 BP, 단계 2
화합물 BP3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)를 화합물 BP2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)로부터 30% TFA/DCM을 사용하여 제조하였다. MS m/e: 426.1 (M+H).
방법 BQ 단계 1:
화합물 BQ1를 방법 AZ에 따라 제조하였다.
CH2Cl2(0.3 mL)중 화합물 BQ1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸) (0.004 g, 0.007 mmol)의 용액에 DIEA(0.007 mL, 0.040 mmol), 아세트산(0.001 mL, 0.017 mmol), HOBt(0.003 g, 0.019 mmol), 및 EDCl(0.003 g, 0.016 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 화합물 BQ2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003 g, 0.005 mmol)를 수득하였다. MS m/e: 627.1 (M+H).
방법 BQ 단계 2:
화합물 BQ2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003 g, 0.005 mmol)를 PS-티오페놀 수지(0.030 g, 1.42 mmol/g)의 존재하에 20% TFA/CH2Cl2 (1 mL)로 3시간 동안 처리하였다. 당해 용액을 여과하고 농축시켜 화합물 BQ3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.002 g, 0.005 mmol)을 수득하였다. MS m/e: 377.2 (M+H).
방법 BR, 단계 1:
피리딘(0.2 ml)중 화합물 BR1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.004 g, 0.007 mmol)의 용액에 DMAP(수개의 결정) 및 메틸설포닐 클로라이드(3 방울)를 가하였다. 반응물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 상을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 농축시킨 후, 갈색 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 화합물 BR2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003 g, 0.004 mmol)를 수득하였다. MS m/e: 663.2 (M+H).
방법 BR, 단계 2:
화합물 BR3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)를 화합물 BR2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)로부터 방법 BQ, 단계 2와 유사한 과정에 따라서 제조하였다. MS m/e: 413.1 (M+H).
방법 BS 단계 1:
CH2Cl2(0.3 mL)중 화합물 BS1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003 g, 0.006 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(2 방울)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 BS2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.002 g, 0.002 mmol)를 수득하였다. MS m/e: 823.5 (M+H).
방법 BS 단계 2:
화합물 BS2(n=1, R1=Me, R12=H, R3=사이클로헥실에틸)를 방법 BQ, 단계 2에서와 동일한 조건에 적용시켰다. 위에서 제조된 조 혼합물을 MeOH(0.3 mL)중 LiOH(0.006 g, 0.25 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 화합물 BS3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸) (0.0012 g, 0.002 mmol)를 수득하였다. MS m/e: 454.1 (M+H).
방법 BT:
환저 플라스크에 화합물 BT1(R1=Me, R3=Me)(100 mg, 0.29 mmol), 무수 톨루엔(2 ml), 3-아미노피리딘(55 mg, 0.58 mmol) 및 2-(디-3급-부틸 포스피노)비페닐 (17 mg, 0.058)을 가하였다. 이후에 용액을 N2로 2분 동안 탈기시킨 후 NaO-t-Bu(61 mg, 0.638 mmol) 및 Pd2(dba)3(27 mg, 0.029 mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 냉수에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과한 후, 농축된 잔사를 TLC(CH3OH:CH2Cl2=1:10) 및 역상 HPLC(0.1% 포름산을 함유하는 수중 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 분리하여 목적 화합물 BT2(R1=Me, R3=Me 및 R21=m-피리딜)를 포르메이트 염(23.6 mg, 백색 고체, 20%)으로서 수득하였다. 1HNMR(CDCl3) δ 7.50-6.90 (m, 13H), 3.14 (s, 3H) MS m/e 358 (M+H).
방법 BU, 단계 1,
5ml의 DCM중 피롤리딘 유도체의 트리플루오로아세트산의 화합물 BU1(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(99 mg, 0.307 mmol)을 함유하는 환저 플라스크에 (86μL, 0.614 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 (76 mg, 0.307 mmol)의 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화된 NaHCO3 용액 및 이어서 물로 추출하였다. 유기 부분을 수집하고 Na2SO4 위에서 건조시키며, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 화합물 BU2(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(130 mg, 0.284 mmol, 93% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 458.1 (M+H).
방법 BU, 단계 2,
반응 바이알(vial) 속에서 1ml의 MeOH중 화합물 BU2(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(130 mg)의 용액에 수중 0.5 ml의 70% tBuOOH 및 0.5 ml의 NH4OH의 용액을 가하였다. 바이알을 밀봉시키고 실온에서 72시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 1ml의 MeOH로 희석시키고 30mg의 NaHCO3 및 Boc2O(87 mg, 0.398 mmol)의 혼합물을 가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이를 농축시키고 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 BU3(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(90 mg, 0.167 mmol, 58% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 541.1, 441.1 (M+H).
방법 BU, 단계 3,
5ml의 MeOH중 화합물 BU3(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(90 mg, 0.167 mmol)의 용액을 100 mg의 Pd(OH)2-C(20% w/w)를 사용하여 1atm에서 1시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 당해 패드를 MeOH로 세척하였다. 수집된 유기 부분을 진공하에 농축시켜 화합물 BU4 (m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(47 mg 0.116 mmol, 70% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 407.1 (M+H).
방법 BU, 단계 4,
10 mg의 4 4' 분자 체(molecular sieve)의 분말을 함유하는 바이알에 3-메톡시페닐 보론산(60 mg, 0.395 mmol)에 이어 3 ml의 무수 MeOH를 가하였다. 당해 혼합물에 피리딘(100 ml, 0.650 mmol), Cu(OAc)2(7 mg, 0.038 mmol), 및 화합물 BU4(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(7.83 mg, 0.019 mmol)을 가하고 당해 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반한 후 이를 메탄올중 0.25 ml의 7N 암모니아 용액으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 추출하고 유기 층을 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC를 통해 정제하여 생성물을 수득하고 이를 DCM중 40%의 TFA 5ml로 처리하였다. 휘발물을 제거한 후, 잔사를 역상 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 화합물 BU5(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R2=m-MeOPh)를 포름산 염(0.7 mg, 0.0015 mmol, 30.1% 수율)으로서 수득하였다. MS m/e: 413.1 (M+H).
방법 BV 단계 1:
방법을 문헌 과정(참조: Page et al., Tetrahedron 1992, 35, 7265-7274)으로부터 채택하였다.
nBuLi(4.4 mL, 11 mmol)의 헥산 용액을 THF(47ml)중 화합물 BV2(R4=페닐)(2.0 g, 10 mmol)의 -78℃ 용액에 가하였다. -78℃에서 60분 후 화합물 BV1(R3=3-브로모-4-플루오로페닐)(2.24 g, 11 mmol)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 18시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 퀀칭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 수득 되는 오일을 4 내지 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 백색 고체 BV3(R3=3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4=페닐)(1.69 g, 4.23 mmol, 42%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.61 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.57-2.73 (m, 4H), 1.89 (m, 2H).
방법 BV 단계 2:
아세톤(40mL)중 화합물 BV3(R3=3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4=페닐)(1.69 g, 4.23 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 아세톤(200mL) 및 물(7.5mL)중 N-브로모석신이미드(NBS, 11.3 g, 63.3 mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 60분 후에 10% 수성 Na2SO3로 퀀칭시켰다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 층을 분리하고, 유기 층을 물(2x), 염수(1x)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고 이를 5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 고체 BV4(R3=3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4=페닐)(690 mg, 2.24 mmol, 53%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl 3) δ 8.19 (m, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (m, 1H).
방법 BV 단계 3:
화합물 BV5(R3=3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4=페닐 및 R1=Me 및 R2=H)를 화 합물 BV4(R3=3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4=페닐)로부터 방법 AS, 단계 4를 사용하여 제조하였다.
사람
카텝신
D
FRET
검정
당해 검정은 연속 또는 종점 형식으로 수행할 수 있다. 카텝신 D는 사람 아스파르트산 프로테아제 BACE1과 상동성인 현저히 활성인 부위의 저 1차 서열을 지닌 아스파르트산 프로테아제이다. BACE1은 알츠하이머병에 대한 표적을 저하시키는 아밀로이드이다. 카텝신 D 녹아웃(knockout) 마우스는 다수 G1, 면역 및 CNS 결손으로 인하여 출생 후 수주내에 사망한다.
하기 사용된 기질은 문헌[참조: Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)]에 기술되어 있다. 기질 및 효소는 시판되고 있다. 4μM의 Km를 본 연구소에서, 기술되고 야스다(Yasuda) 등과 일치하는 검정 조건하에서 하기 기질에 대해 측정하였다.
당해 검정은 384 웰 눈크 블랙 플레이트(384 well nunc black plate)를 사용하여 30㎕의 최종 용적으로 수행하였다. 8개 농도의 화합물을 효소와 함께 30분 동안 37℃에서 예비-항온처리한 후 37℃에서 연속적으로 45분 동안 항온처리하면서 기질을 첨가하였다. 형광성에 있어서의 증가율은 1시간에 걸쳐 선형이며 몰레큘러 디바이스 FLEX 스테이션 플레이트 판독기(Molecular Devices FLEX station plate reader)를 사용하여 항온처리 기간의 말기에 측정하였다. Kis를 4μM의 Km 값 및 2.5μM의 기질 농도를 사용하여 IC50으로부터 외삽(interpolating)하였다.
시약
Na-아세테이트 pH 5
10% 스톡(stock)으로부터의 1% Brij-35(제조원: Calbiochem)
DMSO
정제된 (>95%) 사람 간 카텝신 D(제조원: Athens Research & Technology, 제품 번호 제16-12-030104호)
펩타이드 기질(Km=4μM)(제조원: Bachem, 제품 번호 제M-2455호)
펩스타틴은 대조군 억제제로서 사용되며(Ki~0.5 nM) 업자(Sigma)로부터 입수할 수 있다.
Nunc 384 웰 블랙 플레이트
최종 검정 완충액 조건
100 mM Na 아세테이트 pH 5.0
0.02% Brij-35
1% DMSO
화합물을 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액속에서 3x의 최종 농도로 희석하였다. 10㎕의 화합물을 10㎕의 DMSO의 부재하에 검정 완충액에 희석시킨 2.25 nM 효 소(3x) 10㎕에 가하고, 간단히 혼합하며, 회전시키고 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 3x 기질(7.5 μM)을 DMSO의 부재하에 1x 검정 완충액에서 제조하였다. 10㎕의 기질을 각각의 웰에 가하고 잘 혼합하고 간단히 회전시켜 반응을 개시하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 45분 동안 항온처리하고 328 nm Ex 및 393 nm Em를 사용하는 384 상용성 형광 플레이트 판독기상에서 판독하였다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 500 nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 nM, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 75 nM의 범위의 hCathD Ki 데이타를 나타낸다.
다음은 75 nM하에서 hCathD Ki 데이타를 나타내는 화합물의 예들이다.
다음 화합물
은 0.45nM의 hCathD Ki 값을 지닌다.
BACE-1 클로닝, 단백질 발현 및 정제
예측된 가용성 형태의 사람 BACE1(sBACE1, 아미노산 1 내지 454번에 상응)을 완전한 길이의 BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA 작제물중 완전한 길이의 사람 BACE1 cDNA; 토론토 대학)로부터 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트(제조원: Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)를 사용하여 PCR에 의해 생성시켰다. pCDNA4-sBACE1 myc/His로부터의 HindIII/Pmel 단편을 클레노우를 사용하여 평활 말단화하고 pFASTBACI(A)(제조원: Invitrogen)의 Stu I 부위내로 서브클로닝(subcloning)하였다. sBACE1 mycHis 재조합 박미드(recombinant bacmid)를 DH10Bac 세포(제조원: GIBCO/BRL) 속에서 전위에 의해 생성시켰다. 후속적으로, sBACE1 mycHis 박미드 작제물을 sf9 세포내로 셀펙틴(CellFectin)(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 샌 디에고 소재)을 사용하여 형질감염시켜 재조합 바큘 로바이러스를 생성시켰다. Sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5x 페니실린/스트렙토마이신 용액(제조원: Invitrogen)이 보충된 SF 900-II 배지(제조원: Invitrogen) 속에서 성장시켰다. 5㎕의 고 역가 플라크의 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시켰다. 완전한 세포를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠릿화하였다. 분비된 sBACE1를 함유하는 상층액을 수집하고 100 mM HEPES, pH 8.0를 사용하여 50% v/v로 희석시켰다. 희석시킨 배지를 Q-세파로즈 컬럼상에 로딩하였다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A(20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl)로 세척하였다.
단백질을 완충액 B(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)이 들어있는 Q-세파로즈 컬럼으로부터 용출시켰다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 혼주(pooling)시키고 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 로딩하였다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 완충액 C(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)로 세척하였다. 이후에, 결합한 단백질을 완충액 D(완충액 C + 250 mM 이미다졸)로 용출시켰다. 브래드포드 검정(제조원: Biorad, 캘리포니아주 소재)으로 측정한 것으로서 피크 단백질 분힉을 센트리콘 30 원심분리기(Centricon 30 concentrator)(제조원: Millipore)를 사용하여 농축시켰다. sBAC1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루 염색(Commassie Blue staining)에 의해 평가된 것으로서 ~90%로 추정되었다. N-말단 서열 분석은, 90% 초과의 정제된 sBACE1이 프로도메인을 함유함을 나타내므로, 당해 단백질은 sproBACE1로 언급된다.
펩타이드
가수분해 검정
억제제, 25 nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질(EuK-KTEEISEVLDAEFRHDKC-바이오틴; 제조원 - CIS-Bio International, 프랑스 소재), 5μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드(KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company 제조원, 캘리포니아주 서니베일 소재), 7 nM sproBACE1, 20 mM PIPES pH 5.0, 0.1% Brij-35 (단백질 등급, 제조원: Calbiochem, 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 및 10% 글리세롤을 30분 동안 30℃에서 예비항온처리하였다. 반응은 5㎕의 분취량의 기질을 첨가하여 개시함으로써 총 25㎕의 용적을 생성시켰다. 30℃에서 3시간 후, 반응을 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.5 M KF, 0.001% Brij-35, 20㎍/ml SA-XL665(스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합 알로피코시아닌 단백질; CIS-Bio International 제조원, 프랑스 소재)(0.5㎍/well)를 함유하는 등 용적의 2x 정지 완충액을 첨가하여 종결시켰다. 플레이트를 약간 진탕시키고 1200xg에서 10초 동안 회전시켜 모든 액체를 항온처리전에 플레이트의 바닥에 펠릿화하였다. HTRF를 Packard Discovery® HTRF 플레이트 판독기상에서 337 nm 레이저 광을 사용하여 측정하여 샘플을 여기시킨 다음 50μs 지연시킨 후 400μs 동안 620 nm 및 665 nm 방출(emission) 둘 다에서 동시에 측정하였다.
억제(I)에 대한 IC50 측정은 665 nm에서 상대적 형광성을 620 nm에서의 상대적 형광성으로 변화율(%)(665/620 비)를, 가변 농도의 I의 존재 및 고정 농도의 효소 및 기질의 존재하에 측정함으로써 결정하였다. 당해 데이타의 비선형 회귀 분석을 4개의 매개변수 로그 방정식(logistic equation)을 선택하는 GraphPad Prism 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행함으로써 다양한 기울기를 허용하였다. Y=하한치+(상한치-하한치)/(1+10^((LogEC50-X)*그래프 기울기)); 여기서, X는 I의 농도의 대수이고, Y는 비의 변화율이며 Y는 하한치에서 시작하여 S자형 유형으로 상한치로 이동한다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 500μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100μM, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20μM의 IC50 범위를 지닌다. 표 M의 마지막 화합물은 0.35μM의 IC50 값을 지닌다.
1μM하의 화합물의 예들은 하기 나열한다:
사람의 성숙한 레닌 효소 검정
사람 레닌을 사람 신장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하고 pCDNA3.1내로 V5-6His 서열로 C-말단의 에피토프-태그시켰다. pCNDA3.1-레닌-V5-6His를 HEK293 세포내에서 안정하게 발현시키고 표준 Ni-친화성 크로마토그래피를 사용하여 >80%로 정제하였다. 재조합 사람 레닌-V5-6His의 프로도메인을, 고정화시킨 TPCK-트립신을 사용하는 제한된 단백질가수분해로 제거하여 성숙한 사람 레닌을 수득하였다. 레닌 효소 활성을 시판하는 형광 공명 에너지 전달(FRET) 펩타이드 기질, RS-1 (Molecular Probes, 제조원: Eugene)를 사용하여 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.1% Brij-35 및 5% DMSO 완충액 속에서 30℃에서 40분 동안 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 모니터하였다. 성숙한 사람 레닌은 대략 200nM에서 존재하였다. 억제 활성은 비히클 대조군 및, 효소를 결실한 샘플과 비교하여 40분 항온처리의 말기에 레닌 유도된 형광성에 있어서의 감소율(%)로 정의하였다.
화학식 I의 화합물과 콜린스테라제 억제제의 조합과 관련한 본 발명의 측면에서, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린스테라제 억제제를 사용할 수 있다. 콜린스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이며, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 무스카린성 길항제의 조합과 관련한 본 발명의 측면에서, m1 또는 m2 길항제를 사용할 수 있다. m1 길항제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. m2 길항제의 예도 또한 당해 분야에 공지되어 있으며; 특히 m2 길항제는 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제 5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호; 및 제WO 03/031412호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산 입제, 캅셀제, 카쉐제(cahet) 및 좌제를 포함할 수 있다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제(opacifier)의 첨가를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 산제형의 액체 및 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도 된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 연고제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들면, 요구된 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
제제의 단위 투여량중 활성 화합물의 양은 변할 수 있거나, 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정의 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량을 분복하거나 경우에 따라 하루동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 50mg/ 일로 2회 내지 4회 분복 투여량의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물을 인지 장애를 치료하기 위한 콜린에스테라제 억제제와 함께 사용하는 경우, 이들 2개의 활성 성분들은 동시에 또는 순차적으로 함께-투여할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 조합물의 성분들은 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이(nasal spray) 등과 같은 어떠한 통상의 경구 또는 비경구 용량형으로 함께 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 용량은 공개된 물질로부터 측정할 수 있으며 0.001 내지 100mg/체중 kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제의 별개의 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이들은 단일의 포장(single package) 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트(kit)로 제공될 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제는, 당해 조합물이 치료학적으로 유효한 양으로 존재한다. 키트는 예를 들면, 성분들이 상이한 시간 간격에서 투여되거나 이들이 상이한 용량형으로 존재하는 경우에 조합물을 투여하기에 유리하다.
본 발명은 상기 설정한 특정 양태와 함께 기술하였지만, 이의 많은 변형, 변화 및 변이는 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 모든 이러한 변형, 변화 및 수정은 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 I
상기 화학식 I에서,W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고;X는 -O-, -N(R5)- 또는 -C(R6)(R7)-이며; 단, X가 -O-인 경우, U는 -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C(=NR5)-가 아니고;U는 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- 또는 -N(R5)-이고; 여기서, b는 1 또는 2이며; 단, W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-가 아니고; 단, X가 -N(R5)-이고 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 결합이 아니며;R1, R2 및 R5는 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R1 및 R5는 둘다 -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2 중에서 선택되지 않고;R3, R4, R6 및 R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R1)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, U가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3, R4, R6 및 R7은 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니고; 단, W가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3 및 R4는 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니며; 단, X가 -N(R5)-이고, W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우; R3 및 R4는 할로, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12) 또는 -S(O)2N(R11)(R12)이거나; 또는 R3, R4, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹이거나 R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬에테르이거나; 또는R3 및 R4 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 식과 같은 다환식 그룹을 형성하며:
[여기서, M은 -CH2-, S, -N(R19)- 또는 0이고, A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고 q는 0, 1 또는 2이며, 단, q가 2인 경우, 하나의 M은 탄소 원자이어야 하고 q가 2인 경우 M은 임의의 이중 결합이다]; 단, R3, R4, R6 및 R7이 상기 다환식 그룹
을 형성할 경우, 인접한 R3 및 R4 또는 R6 및 R7 그룹은 결합하여 상기 다환식 그룹을 형성할 수 없으며;R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R15), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R15, R16 및 R17은 식
이고, 여기서, R23은 0 내지 5개의 치환체이고, m은 0 내지 6이고 n은 1 내지 5이며;R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는인접한 탄소상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여 식을 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17) -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고;여기서, R21내 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(R16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독 립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는인접한 탄소상의 2개의 R21 또는 2개의 R22 잔기는 서로 결합하여 식을 형성할 수 있고;
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄를 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-에 의해 치환될 수 있고 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 R23에 의해 임의 치환된 5 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23내 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), (=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고;R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;단, W가 -C(O)-이고 U가 결합인 경우, R1은 임의 치환된 페닐이 아니고, U가 -C(O)-이고 W가 결합인 경우, R5는 임의 치환된 페닐이 아니며;단, R1 또는 R5는 또한 (-COOR15 또는 -C(O)N(R15)(R16)) 및 (-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -N(R15)C(O)OR16)로 이치환된 알킬 또는 -C(O)-알킬-아제티디논이 아니고;단, R1이 메틸이고 X가 -N(R5)-이며 R2가 H이고 W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이며; W가 결합이고 U가 -C(O)-인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니며;단, X가 -N(R5)-이고 R1 및 R5가 각각 H이며 W가 C(O)-이고 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질), (임의 치환된 페닐, 헤테로아릴알킬) 또는 (헤테로아릴, 헤테로아릴알킬)이 아니고;단, U가 결합이고 W가 -C(O)-이며 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 환을 형성하는 경우, R1은 2-CF3-3-CN-페닐이 아니며;X가 -N(R5)-이고, U가 -O-이며 W가 결합 또는 -C(R6)(R7)-인 경우, (R3, R4)는 (H, -NHC(O)-알킬-헤테로아릴) 또는 (H, 알킬-NHC(O)-알킬-헤테로아릴)이 아니고;단, X가 -N(R5)-인 경우, R1 및 R5는 -알킬아릴-아릴-SO2-N(R15)(R16)(여기서, R15는 H이고 R16은 헤테로아릴이다)이 아니며;단, R1이 R21-아릴 또는 R21-아릴알킬[여기서, R21은 -OCF3, -S(O)CF3, -S(O)2CF3, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2CHF2, -S(O)2CF2CF3, -OCF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 또는 -S(O)2NR15R16이고; 여기서, R15 및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-아릴 및 R18-헤테로아릴이며; U가 결합 또는 -CH2이고; X가 -N(R5)-인 경우; R5는 H이고;단, U가 결합이고, R3 및 R4는 알킬,
(여기서, R21은 할로, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시이다)이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹을 형성하고, R1이
(여기서, a는 0 내지 6이고 R22는 알킬, 알콕시, 할로, -CN, -OH, -NO2 또는 할로알킬이다)인 경우,R21a는 H, -C(O)2R15[여기서, R15는 페닐, 알킬 또는 알킬-R22로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R22는 페닐, 알킬로 치환된 페닐 및 식로 이루어진 그룹 중에서 선택된다], 식
(여기서, R22는 H, 메톡시, 니트로, 옥소, -OH, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이 아니다. - 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
- 제2항에 있어서, 구조식 IA 내지 IF에서, U가 결합 또는 -C(R6)(R7)-인 화합물.
- 제2항에 있어서, 구조식 IB에서, U가 결합인 화합물.
- 제2항에 있어서, 구조식 IB에서, U가 -C(R6)(R7)-인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R1)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,U가 결합 또는 -C(O)-이고;W가 결합 또는 -C(O)-이며;X가 -N(R5)이고;R1이 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사 이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며,R2가 H이고;R3이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이며;R4가 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;R5가 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;R6이 알킬 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;R7이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이며;R15, R16 및 R17이 H, R18-알킬, 알킬 또는 식이고;
R21이 알킬, 아릴, 할로, -OR15, -NO2, -C(O)R15, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이며;n이 1이고;m이 1이며;R18이 -OR20이고;R20이 아릴이며;R23이 알킬인 화합물. - 제9항에 있어서,R3, R4, R6 및 R7이 식이고;
R1 및 R5가 H, CH3, 식인 화합물.
- 하기 구조식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
- 제1항에 있어서,U가 결합 또는 -C(O)-이고;W가 결합 또는 -C(O)-이며;X가 -N(R5)-이고;R1이 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;R2가 H이고;R3이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테 로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;R4가 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;R5가 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;R6이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;R7이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테 로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;R15, R16 및 R17이 H, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R18-알킬, 알킬, 아릴, R18-아릴, R18-아릴알킬, 아릴알킬, 식이고;
n이 1 또는 2이며;m이 0 또는 1이고;R18이 -OR20 또는 할로이며;R20이 아릴 또는 할로 치환된 아릴이고;R21이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R22-알킬, R22-아릴, R22-헤테로아릴, 할로, 헤테로사이클로알킬, -N(R15)(R16), -OR15, -NO2, -C(O)R15, -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이며;R22가 -OR15 또는 할로이고;R23이 H 또는 알킬인 화합물. - 하기 구조식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물과 약제학적으로 효과적인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 심혈관 질병, 인지 및 신경변성 질병을 치료하고 사람 면역결핍성 바이러스, 플라스메핀, 카텝신 D 및 원충 효소를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관 질병, 인지 및 신경변성 질병을 치료하고 사람 면역결핍성 바이러스, 플라스메핀, 카텝신 D 및 원충 효소를 억제하는 방법.
- 제16항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질병이 치료되는 방법.
- 제17항에 있어서, 알츠하이머 질병이 치료되는 방법.
- 약제학적으로 유효한 담체중의, 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 유효량의 콜린에스터라제 억제제 또는 무스카린성 m1 길항제 또는 m2 길항제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물과 함께 유효량의 콜린에스테라제 억제제를, 인지 또는 신경변성 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질병을 치료하는 방법.
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