MXPA06006730A - Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos. - Google Patents

Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos.

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cycloalkylalkyl
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato de los mismos farmaceuticamente aceptables; tambien se describen el metodo para inhibir la aspartil proteasa, y en particular, los metodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y los metodos para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepinas, catepsina D y enzimas protozoarias, tambien se describen metodos para el tratamiento de enfermedades o neurodegenerativas usando los compuestos de la formula (I) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarinico.

Description

INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA HETEROC1CLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasa heterocíclicos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y a su uso como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozoarias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen ocho proteasas aspárticas humanas de la familia A1 (de tipo pepsina) actualmente: pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, catepsina D en estados patológicos. La función que cumple el sistema de renina-angiotensina (RAS) en la regulación de la presión sanguínea y del electrolito de los fluidos ha quedado bien establecida (Oparil, S, y otros, N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). El octapéptido Angiotensina-ll, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de aldosterona adrenérgica, fue procesado a partir del precursor decapéptido Angiotensina-I, el cual fue procesado a su vez a partir del angiotensinógeno mediante la enzima renina. La angiotensina-ll demostró también que cumplía varios roles en el crecimiento celular del músculo liso vascular, en la inflamación, en la generación de especies de oxígeno reactivo y trombosis, influenciando la aterogénesis y el deterioro vascular. Clínicamente, el beneficio de la interrupción de la generación de angiotensina-ll a través del antagonismo de la conversión de angiotensina-l ha quedado bien establecido y existe en una variedad de fármacos inhibidores ACE en el mercado. El bloqueo de la conversión anterior del angiotensinógeno a angiotensina-l, es decir, la inhibición de la enzima renina, se espera que tenga efectos similares pero no idénticos. Ya que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que se habría efectos adversos menos frecuentemente para controlar la elevada presión sanguínea y los síntomas relacionados regulados por angiotensina-ll a través de su inhibición. Otra proteasa, la Catepsina-D, está involucrada en la biogénesis lisosomal y en selección de proteínas, y puede estar también involucrada en el procesamiento de antígenos y presentación de fragmentos peptídicos. Ha sido conectada con numerosas enfermedades incluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de pecho. La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es finalmente fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, razonamiento, orientación y criterio. Los cambios de comportamiento incluyendo confusión, depresión y agresión se manifiestan también según avanza la enfermedad. La disfunción cognitiva y de comportamiento se cree que resulta de la función neuronal alterada y de la pérdida neuronal en el hipocampo y en la corteza cerebral. Los tratamientos de AD actualmente disponibles son paliativos, y aunque mejoran los trastornos cognitivos y del comportamiento, no previenen el avance de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha para tratamientos de AD que detengan el avance de la enfermedad. Los sellos distintivos patológicos de AD son la deposición de placas ß-amiloides extracelulares (Aß) y nudos neurofibrilares intracelulares constituidos por la proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos con AD exhiben depósitos Aß característicos, en regiones cerebrales que se saben que son importantes para la memoria y el conocimiento. Se cree que Aß es el agente causal fundamental de la pérdida de células neuronales y de la disfunción que está asociada con la declinación cognitiva y de comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos Aß constituidos por 40 - 42 residuos de aminoácido, que se derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP). El APP se procesa mediante múltiples actividades de proteasa distintas. Los péptidos Aß son el resultado de la escisión de APP mediante ß-secretasa en la posición que corresponde al N-término de Aß, y al C-término mediante la actividad de ?-secretasa. La APP también se escinde por la actividad de a-secretasa que da como resultado el fragmento no-amiloidogénico, secretado que se conoce como APP soluble. Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como responsable de la actividad de la ß-secretasa para la escisión de APP en la posición que corresponde al N-término de los péptidos Aß. Evidencia genética y bioquímica acumulada, apoya el rol central de Aß en la etiología de AD. Por ejemplo, Aß ha demostrado que es tóxica para las células neuronales in vitro cuando se inyecta a cerebro de roedores. Además, se conocen formas heredadas de AD de ataque temprano, en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de APP o de las presenilinas. Estas mutaciones aumentan la producción de Aß y se consideran las causantes de AD. Debido a que los péptidos Aß se forman como resultado de la actividad de la ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debería inhibir la formación de los péptidos Aß. Por lo tanto la inhibición de BACE-1 es un método terapéutico para el tratamiento de AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de placas Aß. El virus de immunodeficiencía humana (VIH), es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que los compuestos tales como indinavir, ritonavir y saquinavir los cuales son inhibidores de la proteasa de asparitilo HIV dan como resultado una disminución de la carga viral. De este modo, los compuestos descritos aquí resultarían útiles para el tratamiento de SIDA. Tradicionalmente, un objetivo mayor para los investigadores ha sido la proteasa HIV-1 , una aspartil proteasa relacionada con la renina. Además, el virus de tipo I de leucemia de células T humano (HTLV-I) es un retrovirus humano que ha sido clínicamente asociado con leucemia de células T en adultos y otras enfermedades crónicas. Tal como otros retrovirus, el HTLV-I requiere una aspartil proteasa para procesar las proteínas precursoras virales, que producen viriones maduros. Esto hace que la proteasas sea un objetivo atractivo para el diseño del inhibidor. Moore, y otros, Purificación de HTLV-I Proteasa y Síntesis de Inhibidores para el tratamiento de la Infección de HTLV-I, 55a Reunión Regional del Sudeste de la Sociedad Química Americana, Atlanta, GA, EUA Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conferencia, AN 2004:137641 CAPLUS. Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasa esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las plasmepsinas de proteasas aspartilo, particularmente I, II, IV y HAP, están siendo desarrolladas para el tratamiento de malaria. Freiré, y otros en la WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, y otros, Las Proteasas Aspárticas de Plasmodium Vivo están altamente conservadas en aislados silvestres, Korean Journal de Prasitology (Junio de 2004), 42(2) 61-6. Joumal código: 9435800. Además, los compuestos usados para las activar plasmepsinas de aspartil proteasa (por ejemplo. I, II, IV y HAP), se han utilizado para aniquilar los parásitos de la malaria, y por lo tanto para tratar pacientes que la padecen. Algunos compuestos exhiben también actividad inhibidora contra Catepsina D.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I o a un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la cual W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, - C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; con la condición de que cuando X es -O-, U no sea -O-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)- o -C(=NR5)-; U es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -O-, -P(0)(OR15)-, - C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- o -N(R5)-; donde b es 1 ó 2; con la condición de que cuando W es -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o -N(R5)-, U no sea -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o - N(R5)-; con la condición de que cuando X es -N(R5)- y W es -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o -N(R5)-, entonces U no sea un enlace; R1, R2 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloaquilol, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, - N=C(R8)2 y -N(R8)2, con la condición de que R1 y R5 no estén ambos seleccionados de -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; con la condición de que cuando U es -O- o -N(R5)-, entonces R3, R4, R6 y R7 no son halógeno, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), o -N(R11)C(0)OR9; con la condición de que cuando W es -O- o -N(R5)-, entonces R3 y R4 no son halógeno, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), o -N(R11)C(0)OR9; con la condición de que cuando X es -N(R5)-, W es -C(O)- y U es un enlace, R3, R4, R6 y R7 no son halógeno, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12) o -S(0)2N(R11)(R12); o R3, R4, R6 y R7, conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un-grupo cicloalquilo de 3-7 miembros que está opcionalmente sustituido con R14 o un éter cicloalquílico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14; o R3 y R4 o R6 y R7 conjuntamente con ei carbono al cual están unidos se combinan para formar grupos multicíclicos tales como; en los cuales M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y con la condición de que cuando R3, R4, R6 y R7 formen dichos grupos multicíclicos; y entonces grupos adyacentes R3 y R4 o R6 y R7 no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R1d)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)0R16; R15, R16 y R17 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, " R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son donde los números de R23 es 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -N02, halógeno, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR2°, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alqu¡lo)(arilo), -C(0)N(alquilo)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heteroc¡cloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2) -S(0)2N(alquilo)(ar¡lo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)-(heteroarilalquilo), NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)C(0)NH(alquilo), -N(alquilo)C(0)N(alquilo)(alquilo), -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquilo)S(0)2N(alquilo)(alquilo); o dos porciones R18 en carbonos adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar; R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y donde cada uno de de los grupos alquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -.alqullo-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, =NOR15, -N3, -N02 y - S(0)2R15; y cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquilo-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, =NOR15, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos porciones R21 o dos porciones R22 en carbonos adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar y cuando R 321 o R ,22 están seleccionados del grupo que consiste en -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 conjuntamente pueden ser una cadena de C2 a C , en la cual opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados con -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 representa 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)0R24, -C(0)N(R 4)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquilo-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicioalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquilo-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquilo-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)0R25, -CH2-N(R 4)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-ariio, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo; R27 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -N02, halógeno, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alqui!o)2, -C(0)N(alquilo)(arilo), -C(0)N(alquilo)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquilo)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalqu¡lo)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alqu¡lo)(alqu¡lo), -N(alquilo)C(0)NH(alquílo), -N(alquilo)C(0)N(alquilo)(alqu¡lo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(0)2NH(alquilo) y N(alquilo)S(0)2N(alquilo) (alquilo); R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; con la condición de cuando W es -C(O)- y U es un enlace, R1 no sea fenilo opcionalmente sustituido, y que cuando U es -C(O)- y W es un enlace, R5 no sea fenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que ni R1 ni R5 sea -C(0)-alquil-azetidinona o alquil di-sustituido con (-COOR15 o -C(0)N(R15)(R16)) y (-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R 5)C(0)N(R16)(R17), o -N(R15)C(0)OR16); con la condición de que cuando R1 es metilo, X es -N(R5)-, R2 es H, W es -C(O)- y U es un enlace, (R3, R4) no sea (H, H), (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (bencilo, H), (bencilo, fenilo), (i-butilo, H), (i-butilo, fenilo), (OH-fenilo, fenilo), (halógeno-fenilo, fenilo), o (CH30-fenilo, N02-fenilo); y cuando W es un enlace y U es -C(O)-, (R3, R4) no sea (H, H), (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (bencilo, H), (bencilo, fenilo), (i-butilo, H), (i-butilo, fenilo), (OH-fenilo, fenilo), (halógeno-fenilo, fenilo), o (CH30-fenilo, N02-fenilo); con la condición de que cuando X es -N(R5)-, R1 y R5 son cada uno H, W es -C(O)- y U es un enlace, (R3, R4) no sea (fenílo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido), (fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo) o (heteroarilo, heteroarilalquilo); con la condición de que cuando U es un enlace, W es -C(O)-, y R3 y R4 forman un anillo con el carbono al cual están unidos, R1 no sea 2-CF3-3-CN-fenilo; con la condición de que cuando X es -N(R5)-, U es -O- y W es un enlace o -C(R6)(R7)-, (R3,R4) no sea (H, -NHC(O)-alquil-heteroarilo) o (H, alquil-NHC(O)-alquil-heteroarilo); y con la condición de que cuando X es -N(R5)-, R1 y R5 no sea -alquilaril-aril-S02-N(R15)(R16) donde R15 es H y R16 es heteroarilo; con la condición de que cuando R1 es R21-arilo o R21-arilalquilo, donde R21 es -OCF3, -S(0)CF3, -S(0)2CF3, -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo , -S(0)2CHF2, -S(0)2CF2CF3, -0CF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 o -S(0)2NR15R16; donde R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilo y R18-heteroarilo; U es un enlace o -CH2; y X es -N(R5)-; entonces R5 es H; con la condición de que cuando U es un enlace, R3 y R4 son alquilo, donde R21 es halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, o R3 y R4, conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros y R1 es donde a es 0 a 6 y R22 es alquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -OH, -N02 o haloalquilo; entonces R21a no sea H, -C(0)2R15, donde R15 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y alquilo sustituido con fenilo, alquilo o alquilo-R22, donde R22 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con alquilo, y donde R 322 está seleccionado del grupo que consiste en H, metoxi, nitro, oxo, -OH, halógeno y alquilo, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir aspartil proteasa que comprende administrar por lo menos un compuesto de la fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. Más específicamente, la invención comprende: el método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, o una enfermedad modulada por la inhibición de renina; el método de tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método de tratamiento de una enfermedad cognitiva, o neurodegenerativa tal como la Enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir las plasmepsinas I y II para el tratamiento de malaria; el método para inhibir Catepsina D para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, cáncer de pecho, y cáncer ovárico; y el método para inhibir enzimas protozoarias, por ejemplo la inhibición de plasmodium falciparum para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende administrar por lo menos un compuesto de la fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la ¡nvención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar por lo menos un compuesto de la fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarínico. En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende en recipientes separados en un sólo paquete, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación, donde uno de los recipientes comprende un compuesto de la fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente que comprende un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarínico en un portador farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas cantidades que son eficaces para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la fórmula I en los cuales X, W y U son tal como se definieron anteriormente incluyen las siguientes estructuras independientemente preferidas: IA IB IC ID IF IG IH En los compuestos de la fórmulas IA a IF, U es preferiblemente un enlace o -C(R6)(R7)-. En los compuestos de la fórmula IG y de IH, U es preferiblemente -C(O)-. Se comprenderá que ya que la definición de R1 es igual que la definición de R5, cuando X es -N(R5)-, los compuestos de la fórmula I en los cuales W es un enlace y U es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -O-, - C(R6)(R7)- o -N(R5)- son equivalentes a los compuestos de la fórmula I en ios cuales U es un enlace y W es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -O-, -C(R6)(R7)- o -N(R5)-. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula IB en los cuales U es un enlace o aquellos de la fórmula IB en los cuales U es -C(R6)(R7)-. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es aquel en el cual R2 es H. R3, R4, R6 y R7 están preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CHz-O-S R^R10)^19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8. R3, R4, R6 y R7 están preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, heterocicloalquilalquilo, alquilo y cicloalquilalquilo. En un grupo de compuestos preferidos U es un enlace o -C(O)-; - - W es un enlace o -C(O)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo, R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R5 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R6 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R7 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquílo; R15, R16 y R17 es H, R18-alquilo, alquilo o ' ~ , R21 es alquilo, arilo, halógeno, -OR15, -N02, -C(0)R15, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) o -CH(R15)(R16); n es l ; m es 1 ; R18 es -OR20 R20 es arilo; y R23 es alquilo. En un grupo de compuestos preferidos R3, R4, R6 y R7 son R1 y R5 son H, CH3 en un grupo adicional de compuestos preferidos: U es un enlace o -C(O)-; W es un enlace o -C(O)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo, R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicioalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21 -arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, Realquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R5 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R6 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-ariIo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarílo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R7 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R15, R16 y R17 son H, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R18-alquilo, alquilo, arilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, arilalquilo, n es 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; R18 es -OR20 o halógeno; R20 es arilo o arilo sustituido con halógeno; R21 es alquilo, arilo, heteroarilo, R22-alquilo, R22-arilo, R22-heteroarilo, halógeno, heterocicloalquilo, -N(R15)(R16), -OR15, -N02, -C(0)R15, -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) o -CH(R15)(R16); R22 es -OR15 o halógeno y R23 es H o alquilo. Tal como se usaron anteriormente, y a través de la especificación, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, se deberá entender como teniendo los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo ¡nferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos R32-alquilo sustituidos incluyen fluorormetilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo aiifático que contiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente - 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo R18, R21 , R22, etc.) que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se han definido aquí o dos sustituyentes en carbonos adyacentes pueden estar ligados conjuntamente para formar.
X - .Y » Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno a cuatro de los átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. Los prefijos aza, oxa o tía antes de nombre de raíz heteroarilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente- N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, y son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentllo, ciclohexiio, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. Otros ejemplos no limitativos de cicloalquilo incluyen los siguientes "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de 3 a 7 miembros que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 7 átomos de carbono. Los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos, con la condición de que los sustituyentes adyacentes al oxígeno del anillo no incluyan halógeno o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El anillo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se han definido anteriormente. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos de anillo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Ejemplos no limitativos de un cicloalquenilo multicíclico apropiado es norbornilenilo. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monociclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono o un doble enlace de carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenílicos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que está presente como átomo del anillo por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo donde "sustituyente del sistema de anillo" es tal como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenílicos monocíclicos apropiados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo apropiados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico apropiado es 7-oxabíciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos apropiados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Halógeno" significa grupos fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere fiuoro, cloro o bromo, y son aún más preferidos fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo tal como el definido anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados con un grupo halógeno definido anteriormente. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo mono monocíclico o multicíclico no aromático saturado que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual 1-3, preferiblemente 1 o 2 de los átomos en el sistema de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No existe ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que está presente como átomo del anillo por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se han definido aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, - tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son tan como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados tal como se define aquí. Los arilcicloalquitos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21, Ejemplos no limitativos de arilcicloalquilos apropiados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y heterocicloalquilo fusionados tal como se definen aquí. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y heterocicloalquilo consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21' Ejemplos no limitativos del arilheterocicloalquilo apropiados incluyen El enlace con la porción principal se efectúa a través de un átomo de carbono no aromático. De manera similar, "heteroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heteroaril-, cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo- en el cual el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son tal como se han descrito previamente. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)- en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxígeno del éter. "Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo tal como se definen aquí. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y un alquenilo tal como se definen aquí. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes R27. El enlace con la porción principal se efectúa a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo tal como se definen aquí. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y el alquinilo consiste en aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace con la porción principal se efectúa a través de un átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" en el alquilo, ariio, heterocicloalquilo, etc. indica una porción divalente, por ejemplo, -CH2CH2- es etileno, y es para-fenileno. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o porciones, en una posición o posiciones disponibles. Las sustitución en la porción cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye sustitución en la porción del anillo y/o en la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N(R8)2, o una variable aparece más de una vez en la estructura del a fórmula I, por ejemplo, R15 puede aparecer tanto en R1 como en R3, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia a la cantidad de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, ias frases "uno o más" y "por lo menos una" significan que puede haber tantas porciones como se permita químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de dichas porciones está dentro de los conocimientos de un experto en la técnica: Con respecto a las composiciones y métodos, que comprenden el uso de "por lo menos un compuesto de la fórmula I", de uno a tres compuestos de la fórmula I pueden administrarse al mismo tiempo, preferiblemente uno.
Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La línea ondulada ^"--^ como un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo que contienen estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, _,C'h .-"*-. XC* H -'?. C?" signpca que contiene J ambas N' H H Las líneas trazadas en los sistemas de anillo, tales como por ejemplo: indica que la línea (enlace) indicada puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles.
Tal como es bien conocido en la técnica, un enlace trazado desde un átomo particular donde no se describe ninguna porción en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Al observar que cualquier átomo heterogéneo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, formulas estructurales, y cualquiera de las Cuadros presentes, se considera que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de formula I son tautoméricos, y todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Por ejemplo, un compuesto en el cual X es -N(R5)- y R1 y R5 cada una es H puede estar representado por cualquiera de las siguientes estructuras: Cuando R21 y R22, son, por ejemplo, -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y R15 y R16 forman un anillo, la porción formada, es por ejemplo, Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual, mediante la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proveer un compuesto de la fórmula I o una sal y/o un solvato del mismo. Una explicación de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, incorporándose ambos aquí como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Ésta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente incluyendo unión de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan uno o más moléculas de solvente en las estructuras cristalinas del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos de fase en solución como los aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es efectiva para inhibir la aspartil proteasa y/o para inhibir BACE-1 y producir por lo tanto el efecto terapéutico deseado en un paciente apropiado.
Los compuestos de formula I forman sales que están también dentro del alcance de esta ¡nvención. La referencia qué se hace aquí a un compuesto de formula l se entiende que incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término(s) "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene a ambas, una porción básica, tal como, pero sin limitarla a una piridina o un imidazol, y una porción acida, tal como, pero sin limitarla a un ácido carboxílico, zwiterionesf'sales internas") puede formarse y se incluirá dentro del término(s) "sales(s)" como se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de formula I pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran generalmente apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se explican, por ejemplo por S. Berge y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Yerson y otros, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su red); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, aicanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromihidratos, yodihidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados aquí), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) undecanoatos, y similares. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil) etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con amino ácidos tales como arginina, lisína y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales acidas y sales básicas pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas dichas sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir gracias a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeras, y formas diastereoméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados por ejemplo, en forma de racematos o con todos los restantes, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como se ha definido en las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, puede aplicarse igualmente a la sal, solvato y a los profármacos de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la fórmula I, se pretenden incluir en la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Los métodos preparativos para preparar materiales de partida y compuestos de la fórmula I se mostrarán a continuación como esquemas de reacción generales (Método A, Método B, etc.) seguidos de procedimientos específicos, pero los expertos en la técnica reconocerán que son también apropiados otros procedimientos. En los Esquemas y en los Ejemplos siguientes, se usan las siguientes abreviaturas: metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn; butiloxicarbonilo terciario: Boc o BOC cromatografía líquida de alta presión: HPLC espectrometría de masa por cromatografía líquida: LCMS temperatura ambiente: RT o rt día: d; hora: h; minutos: min tiempo de retención: Rt micro-onda: µW saturado: sat.; anhidro: anhid. 1-hidroxibenzotriazol: HOBt clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCI acetato de etilo: EtOAc benciloxicarbonilo: CBZ [bis(tetraflúor-borato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2] octano]: Selectfluor 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno: DBU tetrahidrofurano: THF; N,N-dimetilformamida: DMF; metanol: MeOH; éter dietílico: Et20; ácido acético: AcOH; acetonitrilo: MeCN; ácido trifluoracético: TFA; diclorometano: DCM; dimetoxietanó: DME; difenilfosfinoferroceno (dppf); n-butil-litio: n-BuLi; diisopropilamida de litio: LDA 1-hidroxi-7-azabenzotriazol: HOAt 4-N,N-dimetilaminopiridina: DMAP; diisopropiletilamina: DIEA; N-metilmorfolina: NMM Resina de ácido sulfónico de tolueno microporosa (resina MP-TsOH) poliestireno tr¡s-(2-aminoetil)aminometilo(PS-trisamina) poliestireno de ¡socianato de metilo (PS-NCO) Saturado (sat.); anhidro (anhid); temperatura ambiente (rt); hora (h); Minutos (Min), Tiempo de Retención (Rt); peso molecular weight (PM); mililitro (ml); gram (g). miligramo (mg); equivalente (eq); día (d); microondas (µW); microlitro(µL); Todos los datos de RMN se recolectaron en espectrómetros de RMN de 400 MHz a menos que se indique lo contrario. La espectrometría de Masa-Electroaspersión-LC con una columna C-18 y 5% a 95% de MeCN en agua como la fase móvil se usó para determinar la masa molecular y el tiempo de retención. Los cuadros contienen los compuestos con los datos del tiempo de retención/PM observado y/o RMN. Para consistencia interna en los esquemas de reacción que se muestran en los Métodos A a AA, el producto de cada método se muestra como estructura A4, B4, C3, etc., donde ciertas variables son tal como se han definido para ese método, pero que tal como resultará evidente, por ejemplo A4 tiene la misma estructura que C3. Es decir, pueden usarse diferentes métodos para preparar compuestos similares. Los compuestos de la invención pueden producirse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y tal como se muestran en los esquemas de reacción siguientes y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación. El Cuadro I contiene los compuestos con los valores m/e observados a partir de los datos de espectrometría de masa y/o RMN. Estos compuestos pueden obtenerse con métodos de síntesis similares a los que se enumeran en la última columna usando los reactivos apropiados.
MÉTODO A A1 A2 A3 A4 Método A, Etapa 1 : A una solución de A1 (R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2) (10 mmoles, 1 eq) en 30 mi de CH2CI2 anhidro se le agregó tiocarbonil dipiridona (1.2 eq). Después de agitar durante la noche la solución se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCl 1 N, H20 (2x), y una solución acuosa saturada de NaCI (2x). La solución orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar A2 (R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2).
Método A, Etapa 2: Se agregó una solución de 3,5-difluorobencil amina (0.15 mmoles, 1 ,.5 eq) en THF (0.15 ml) a una solución de A2 (R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2) (0.1 mmoles, 1 eq) en CH2CI2 anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se agregó a una resina MP-TsOH (2-3 eq) y se diluyó con CH3CN. La suspensión se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar A3 (R1 =3,5-difluorobencilo, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2).
Método A, Etapa 3: A una solución de A3 (R1 = 3,5-difluorobencilo, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2) (10 mg) en CH3OH (1 ml) se le agregó NH4OH (0.44 ml) -y peróxido de hidrógeno de .-butilo (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La solución se concentró, el residuo resultante se disolvió en CH3OH (1.2 ml) y luego se trató con resina de ácido sulfónico. La suspensión se agitó durante la noche y la resina se lavó con CH3OH (4 x 10 min) antes de tratarla con NH3 2N en CH3OH durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el material crudo el cual se purificó por HPLC/LCMS preparativa eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 para proporcionar A4 (R1 = 3,5-difluorobencilo, R2 = H, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2). RMN (CD3OD): 56.9, m, 3H; 54,8-4.9, m;51.75, d, 2H;51.5, m, 1 H;d1.42, s, 3H;50.85, d, 3H;50.65, d, 3H. ES_LCMS (m/e) 296,...1. Se sintetizaron los siguientes compuestos usando métodos similares.
Obs. Obs.
Estructura PM Estructura PM m/e m/e 111 112 427 428 431 432 449 450 4 499 500 82 535 536 85 351 352 178 550 551 86 554 555 MÉTODO B F 62 " B4 Se usó un procedimiento modificado de la literatura (Ugi, 1. Angew. Chem. 1962, 74 9-22).
Método B, Etapa 1 A una solución de B1 (sal de HCl, R1 = 3-clorofenetilo) (1 .1 g, 5.73 mmoles) en CH3OH anhidro (15 ml) se le agregó tiocianato de potasio (0.56 g, 5.73 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se agregó a B5 (R3=Me, R4='Bu) (0.72 ml, 5.73 mmoles) e isocianuro de bencilo (0.77 ml, 6.3 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche antes de concentrar la solución y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.28 g of B2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, y R1 = 3-Clorofenetilo).
Método B, Etapa 2: Una solución de HCl concentrado al 40% en CH3CH2OH se agregó a B2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, y R1 =3-Clorofenetilo) y la solución se calentó en un microondas a 160°C durante 30 minutos. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase ¡nversa eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 (con 0.1 % de ácido fórmico) para proporcionar B3 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, y R1 = 3-Clorofenetilo).
Método B, Etapa 3: Se preparó el compuesto B4 (R2 = H, R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, y R1 =3-Clorofenetilo) a partir de B3 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, y R1 =3-Clorofenetilo) seguido de un procedimiento similar al Método A, Etapa 3. RMN(CD3OD): 5 8.1 , br, 1 H; 5 7.35, s, 1 H; 5 7.25, m, 3H; 5 3.6, m, 1 H; 5 3.4, m, 1 H; 5 3.0, m, 1 H; 5 2.8, m, 1 H; d 1.75, m, 1 H; 5 1.6, m, 1 H; 5 1.35, m, 1 H; 5 1.2 s, 3H; 5 0.8, m, 6H. ESJ-CMS (m/e): 308.1 Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos similares Obs. # Estructura PM # Estructura PM m/e MÉTODO C H DRI C1 C2 C3 Método C, Etapa 1 Una solución de C1 (R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3) (50 mg, 0,25 mmoles) y C4 (R1=3-clorofenilo) (38 µl, 0,26 mmoles) se llevó a reflujo durante la noche. Se agregaron resina de trisamina (2 eq) y resina de isocianato de poliestireno (2 eq) y la mezcla se agitó. Después de 3 horas la suspensión se filtró y la resina se lavó con CH2CI2 (3x) y CH3OH (3x). El filtrado se concentró para proporcionar C2 (R1 = 3-CI-C6H4, R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3) (60 mg, 68%).
Método C, Etapa 2 Se preparó el compuesto C3 (R1 = 3-CI-C6H4, R2 = H, R3 = R4 = CH2CH..CH2CH3) a partir de C2 (R1 = 3-CI-C6H4, R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3) siguiendo un procedimiento similar al Método A, Etapa 3. RMN(CDCI3): 5 7.4, m, 2H; 57.2, m, 2H; 5 5.0, s, 2H; 51.7, m, 4H; d 1.1 , m, 8H; d 0.7; m, 6H. ES-LCMS (m/e): 336.1. Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs, # Estructura PM # Estructura PM m/e m/e 654 420 421 MÉTODO D R R4 VH?/M* f ""* ^ 1 p«m,, H?H i R R cH^aßHx?ao R7~ ^** R^3 caaWI R* D1 S2- 53 D4 Método D, Etapa 1 Una mezcla de D1 (R3 = R4 = CH2C6H5) (20 g), cianuro de potasio (40 g) y carbonato de amonio (15 g) en etanol (100 ml) y H20 (200 ml) se calentaron en un frasco sellado a 130°C durante la noche para proporcionar 25 g of D2 (R3 = R4 = CH2C6H5) después de filtración seguida de lavado con agua.
Método D, Etapa 2 Se agregó una solución de KOH 2N (3eq) a D2 (R3 = R4 = CH2C6H5) (1 eq) y se irradió a través de microondas a 185°C durante 3 horas seguido de adición de HCl concentrado a la solución hasta que se obtuvo un pH = 2-3. El sólido se filtró y lavó con agua para proporcionar D3 (R3 = R4 = CH2C6H5).
Método D, Etapa 3: Se agregó una solución de trimetilsiüldiazometano en hexano (2 N) (2 eq) por goteo a una solución de D3 (R3 = R4 = CH2C6H5) (1 eq) en CH3OH anhidro (30 ml). Después de 1 hora, se agregaron 2 equivalentes adicionales de trimetilsilildiazometano en hexano (2 N) y la reacción se agitó durante 20 minutos antes de concentrarla. El residuo se disolvió en una solución de HCl 0.2N (25 ml) y se lavó con éter (3x). Se agregó una solución saturada de Na2C03 a la fase acuosa hasta que el pH de la solución fue básico. La solución se extrajo con acetato de etilo (3x). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar D4 (R3 = R4 = CH2C6H5). Se prepararon los siguientes amino esteres usando un método similar. 5 m 07 08 09 1)14 MÉTODO E E ES Método E, Etapa 1 Se agregó por goteo cloruro de tionilo (0.47, 6.38 mmoles) a una solución de E1 (R3 = CH2CH2C6H5) (2 g, 6.38 mmoles) y dimetil acetal de benzaldehído (0.96 ml, 6.38 mmoles) en THF anhidro 0°C bajo N2, después de 5 minutos se agregó ZnCI2 (0.87 g, 6.38 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C. Después de 3 horas se agregaron una cantidad adicional de ZnCI2 (0.18 g, 1.28 mmoles) y cloruro de tionilo (0.1 ml, 1.28 mmoles) durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se vació en una suspensión agitada de hielo/H20. La mezcla se agitó ocasionalmente hasta que fundió el hielo. Se extrajo la solución acuosa con éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (3x), una solución acuosa saturada de NaHC03 (1x), y H20 (2x). La solución orgánica se secó sobre Na S0 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto E2 (R3 = CH2CH2C6H5).
Método E, Etapa 2: Se agregó por goteo una solución de hexametildisilazido de litio en hexano (1.0 M, 1.65 ml, 1.64 mmoles) a una solución de E2 (R3 = CH2CH2C.3H5) (600 mg, 1.49 mmoles) y HMPA (0.85 ml) en THF (6.5 ml) enfriada a -78°C bajo N2. Después de 15 minutos, se agregó por goteo ioduro de isobutilo (0.52 ml, 4.48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó a -65°C, se agitó durante 2 horas y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en una mezcla de NaHC03 saturado (acuoso)/éter/hielo. La capa acuosa se extrajo con éter (3x). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera (2x). La solución orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto E3 (R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2).
Método E, Etapa 3 Se agregó una solución de metóxido de litio (1 N en CH3OH) (0.36 ml, 0.36 mmoles) al compuesto E3 (R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se agregaron 0.55 eq adicionales de metóxido de litio.
Después de 2.5 horas, se agregó una solución acuosa saturada de NaHS03 (0,75 ml) y acetato de litio (3 ml), a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos. La suspensión se filtró. El sólido blanco resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NaHS03 (1x) y acetato de etilo (1x). La fase acuosa del filtrado se separó y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con una solución acuosa saturada de NaHS03 (8x). La solución orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar E4 (R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2) (109 mg, 87%).
Método E, Etapa 4: A una solución de E4 (R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2) (109 mg, 0,28 mmoles) en CH3OH (4 ml) se le agregó HCl 1 N (0.28 ml, 0.28 mmoles) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (22 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó a 275 kPa (40 psi). Después de 2.5 horas, la reacción se filtró y el catalizador se lavó con CH3OH (3x). El filtrado se concentró para proporcionar E5 (R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2) (78 mg, 96%). Se prepararon los siguientes aminoésteres usando un método similar. fci_ tu h\?. „13 £14 £13 F1B £17 MÉTODO F D5 F1 Se hidrogenó una solución de 500 ml de metanol de 20 g de D5 (R3 = bencilo, n = 1) con 1.5 eq de HCl, con 1 g de Rh/C (5% p/p) y 2 g de Pt C (5% p/p) a 413 kPa (60 psi) durante 2 días. El sólido se filtró y se lavó con un exceso de metanol. La solución combinada se evaporó para proporcionar 20 g de F1 (R3 = ciciohexilmetilo, n = 1 ) como sal de HCl. Los siguientes amino esteres son ejemplos preparados usando métodos similares.
F2 F3 f ?5 í:á MÉTODO G G1 G G3 «4 Método G, Etapa 1 : A una solución de G1 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (400. mg, 1.23 mmoles, generada siguiendo un procedimiento similar al Método C, Etapa 1 ) en etanol (5 ml) se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (100 mg, 2.45 mmoles) en H20 (0.5 ml). Después de 2.5 horas, se agregó otra porción de monohidrato de hidróxido de litio (100 mg, 2.45 mmoles). Después de 5.5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con H20 (15 ml) y se extrajo con éter (2x). Se agregó una solución de 30% de HCl a la fase acuosa hasta que su pH = 1 a 2. La solución se saturó con NaCI y se extrajo con acetato de etilo (3x). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar G2 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3= CH3) (357 mg, 93%).
Método G, Etapa 2 Se agregó una solución de bencilamina (1.2 eq) a G2 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (1 eq), HOBT (1.5 eq) y resina de poliestireno EDC (94 mg, 1.53 mmoles/g, 3eq) en 1 :1 THF:CH3CN (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron resina de trisamina (85 mg, 3.38 mmoles/g, 6 eq) y resina de isocianato (100 mg, 1 ,47 mmoles/g, 3 eq). Después de 6 horas, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar G3 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R 5 = CH2C6H5 y R16 - H).
Método G, Etapa 3 Se preparó el compuesto G4 (R = CH2(3-CIC6H4), R2 = H, R3 = CH3, R15 = CH2C6H5 y R15 = H) a partir de G3 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R15 = CH2C6H5 y R 6 = H) siguiendo de un procedimiento similar al Método A, Etapa 3, Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos similares.
Obs Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e 672 414 415 677 449 450 679 511 512 681 406 407 MÉTODO H H-J H2 H3 Ü H Hf» HT Método H, Etapa 1 A una solución de H1 (R3 = CH3) (5 g, 39 mmoles) en una mezcla de 1 :1 de 0.5 M NaHC03:CH3CH2OH se le agregó R1-NCS (R1=3-clorobencilo) (11.5 ml, 78 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La reacción se enfrió y diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2x) y se secaron sobre Na2S0 , La solución se filtró y el solvente se extrajo para proporcionar un pequeño volumen de solución. Se agregó hexano y la suspensión resultante se filtró para proporcionar 6.8 g de un sólido H2 (R3 = CH3, R1 = CH2(3-CIC6H4)) (61 %).
Método H, Etapa 2 Se sintetizó el compuesto H3 (R3 = CH3, R1 = CH2(3-CIC6H4)) a partir de H2 (R3 = CH3, R1 = CH2(3-CIC6H4)) seguido de un procedimiento similar al Método A, Etapa 3, Método H, Etapa 3: A una solución de H3 crudo (R3 = CH3, R1 = CH2(3-CIC6H4)) (14 mmoles) en una mezcla de 1 :3 de CH3OH:THF se le agregó NaHC03 0,5M en H20 (28 ml, 14 mmoles) y dicarbonato de di-íer-butilo (3.69 g, 16.9 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se almacenó a -10°C durante la noche. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (4x). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera (1x). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar 1.5 g of H4 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3).
Método H, Etapa 4: Se agregó por goteo una solución de anhídrido tríflico (128 µl, 0.76 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a una solución de H4 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (200 mg, 0.55 mmoles) y 2,6-lutidina (176 µl, 2.18 mmoles) a -30°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. Se agregó agua (10 ml) a -20°C y se removió el baño de hielo. La reacción se agitó hasta que alcanzó 0°C. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró para proporcionar 310 mg de H5 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3).
Método H, Etapa 5: Una solución de H5 crudo (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (0.11 mmoles) y amoníaco 7N en metanol (R21-H = NH -H) (10 eq) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró. El material crudo se purificó usando HPLC preparativa de fase ¡nversa eluyendo con un gradiente CH3CN/H20 con 0.1 % de ácido fórmico para proporcionar H6 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2).
Método H, Etapa 6: Se agregó una solución de ácido trifluoracético al 50% en CH2CI2 (2 ml) a H6 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2). Después de 40 minutos el solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC/LCMS preparativa eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 para proporcionar H7 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2). RMN (CDCI3), 5 7.45, m, 3H; 5 7.35, m, 1 H; 5 4.9, m, 2H; d 3.5, m, 2H; d1.65, s, 3H. ESJ.CMS (m/e) 267.07. - Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO I II \2 O Método I, Etapa 1 : Se agregó resina de dietilaminometil poliestireno (5 eq) a una solución de la sal de formiato de 11 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3 y R16=H) en CH2CI2 y la suspensión se agitó. Después de 15 minutos la mezcla se filtró y la resina se lavó con CH2CI2 (4x). El filtrado se concentró para proporcionar la base libre I1(R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3 y R16=H). Se agregó una solución de R15COOH (R15=fenetilo) (1.3 eq) a una mezcla de resina EDC (41 mg, 1.53 mmoles/g, 3eq), HOBT (1.5 eq), y la base libre de 11 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3 y R16=H) (0,021 mmoles) en 1 :1 CH3CN:THF. La suspensión se agitó durante la noche. Se agregó resina de isocianato de poliestireno (45 mg, 3 eq), resina de trisamina de poliestireno (40 mg, 6 eq) y una mezcla de 1 :1 de CH3CN:THF (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 6 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 12 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R16=H y R15 = CHzCHsCeHs).
Método I, Etapa 2: Se preparó 13 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R16=H y R15 = CH2CH2C6H5) a partir de 12 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, R16=H y R15 = CH2CH2C6H5) usando un método similar al método H etapa 6. Se prepararon los siguientes compuestos usando un método similar.
Obs. Obs.
# Estructura PM Estructura PM m/e m/e 716 428 429 MÉTODO J J1 J2 J3 Método J, Etapa 1 : Se agregó resina de dietilaminometil poliestireno (5 eq) a una solución de J1 (sal de TFA, R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) en CH2CI2 y la suspensión se agitó. Después de 15 minutos, la mezcla se filtró y la resina se lavó con CH2CI2 (4x). El filtrado se concentró para proporcionar la base libre. Una solución de R15NCO (R15= butilo) (2 eq) en CH2CI2 se agregó a la base libre de J1 (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (0.021 mmoles) en 1 :1 CH3CN:THF. La suspensión se agitó durante la noche. Se agregaron resina de isocianato de poliestireno (45 mg, 3 eq), resina de trisamina de poliestireno (40 mg, 6 eq) y una mezcla de 1 :1 de CH3CN:THF (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 6 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar J2 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, y R15 = CH2CH2CH2CH3).
Método J, Etapa 2: Se preparó el compuesto J3 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, y R15 = CH2CH2CH2CH3) a partir de J2 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3) y R15 = CH2CH2CH2CH3) siguiendo el procedimiento descrito en el Método H, Etapa 2.
Se prepararon los compuestos siguientes usando un método similar.
# Estructura PM . " # Estructura PM . 10 417 418 421 422 MÉTODO K K1 K2 K3 Método K, Etapa 1 : Se agregó una solución R15SO2CI de propilo (R15=Propilo)(1.5 eq) a una suspensión de resina de diisopropiletilamina de poliestireno (18 mg, 3.45 mmoles/g, 3 eq) y se preparó la base libre de K1 usando el método H (R1 = CH2(3-CIC6H4) y R3 = CH3) (0.021 mmoles) en 1 :1 CH3CN:THF. La suspensión se agitó durante la noche. Se agregó resina de isocianato de poliestireno (45 mg, 3 eq), resina de trisamina de poliestireno (40 mg, 6 eq) y una mezcla 1 :1 de CH3CN:THF (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 6 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar K2 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, y R15 =CH2CH2CH3).
Método K, Etapa 2: Se preparó el compuesto K3 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, y R15 = CH2CH2CH3) a partir de K2 (R1 = CH2(3-CIC6H4), R3 = CH3, y R15 = CH2CH2CH3) siguiendo el procedimiento descrito en el Método H, Etapa 6. Se prepararon los compuestos siguientes usando un método similar.
Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO L L1 L3 w (En el esquema, -Z-NH-C(0)R16 - es equivalente a R1 sustituido con R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R21 y R22 son -N(R15)C(0)R16 y R 5 es H, y donde Z es alquileno-arileno opcionalmente sustituido, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquíleno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno) Método L, Etapa 1 : Una solución de L1 (R3 = CH3 y R4 = CH2CH(CH3)2) (1 eq) y Z = -para-metilen-bencilo) (1.05 eq) en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea. El material se trató con 50% de ácido trifluoracético en CH2CI2 durante 30 mín. La solución se concentró. El residuo se disolvió en HCl 1 N (10 ml) y se lavó con éter (2x). Se agregó una solución saturada de Na2C03 en H2O a la fase acuosa hasta que ía solución se basificó. La solución se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos de CH2CI2 se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron para proporcionar L2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-).
Método L, Etapa 2: Se preparó el compuesto L3 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para -(CH2)C6H4(CH2)-, R 6 = CH2CH2CH2CH3) a partir de L2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) siguiendo del procedimiento descrito en Método I, Etapa 1.
Método L, Etapa 3: Se preparó el compuesto L4 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R1 = CH2CH2CH2CH3) a partir (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para -(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH2CH2CH3) siguiendo del procedimiento descrito en Método A, Etapa 3. Se prepararon los compuestos siguientes usando un método similar.
Obs. Obs # Estructura PM Estructura PM m/e m/e 755 400 401 773 AA° 492 493 MÉTODO M MI M2 M3 (En el esquema, -Z-NH-C(0)-NHR15 - es equivalente a R1 sustituido con R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R2 y R22 son -N(R16)-C(0)-NHR15 y R16 es H, y donde Z es alquileno-arileno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituido) Método M, Etapa 1 : Se preparó el compuesto M2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- , R15 = 3,4-difluorofenilo a partir de M1 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- ) siguiendo el procedimiento descrito en el Método J, Etapa 1.
Método M, Etapa 2: Se preparó el compuesto M3 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- , R 5 = 3,4-difluorfenilo) a partir de M2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- , R15 = 3,4-difluorfenilo) siguiendo el procedimiento descrito en el Método A, Etapa 3. RMN (CD3OD) d 7.45, m, 1 H; d 7.26, m, 4H; 7.24, m, 1 H; d 6.96, m, 1 H; d 4.8, m; d 4.3, s, 2H; d 1.69, m, 2H; d 1.44, m, 1 H; d 1.37, s, 3H; d 0.8, m, 3H; 5 0.63, m, 3H. ESJ.CMS (m/e) 430,27. Se prepararon los siguientes compuestos usando un método similar Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e 779 461 462 800 H ' 475 476 01 475 476 485 486 832 502 503 MÉTODO N MI M2 M3 (En el esquema, -Z-NH-S(0)2R16 - es equivalente a R1 sustituido con R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R21 y R22 son -N(R16)-C(0)-NHR15 y R16 es H, y donde Z es alquileno-arileno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituido).
Método N, Etapa 1 : Se preparó el compuesto N2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2) a partir de N1 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H (CH2)-) siguiendo el procedimiento descrito en el Método K, Etapa 1.
Método N, Etapa 2: Se preparó el compuesto N3 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2l Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2) a partir de N2 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2) siguiendo el procedimiento descrito en el Método A, Etapa 3. Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO O HO CM os CKJCIJ oe O? SOjCi CHjCI; oa o. ¿110 011 Método O. Etapa 1 : Una solución de indol-6-metanol (400 mg, 2.72 mmoles), cloruro de ter-butildimetilsililo (816 mg, 5.41 mmoles) y imidazol (740 mg, 10.9 mmoles) en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de evaporarse el solvente y el residuo se cromatografió usando acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto 02.
Método O, Etapa 2: A una solución de 02 (200 mg, 0.77 mmoles) en THF (10 ml) a -78 °C se le agregó butil litio (1.2 eq). La solución se agitó a -78°C durante 5 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó cloruro p-toluensulfonilo. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de K2C03, se extrajo con acetato de etilo y CH2CI2. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo/hexano para proporcionar 360 mg de O3.
Método O, Etapa 3: Se agregó una solución de butil litio (1.2 eq) a una solución de 03 (340 mg, 0.829 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78°C y luego se hizo burbujear dióxido de azufre a través de la solución durante 15 minutos. Se agregó hexano (100 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar O4 que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Método O, Etapa 4: A una solución de 04 (0.829 mmoles) en CH2CI enfriada a 0°C se le agregó N-clorosuccinimida (220 mg, 1.66 mmoles). Después de 2 horas de agitación, la solución se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar 05.
Método O, Etapa 5: A una solución de 05 en piridina anhidra (3 ml) se le agregó butil amina (100 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 1 N y CH2CI2. La capa orgánica se separó y lavó con HCl 1 N (3x). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo/hexano para proporcionar 06.
Método O, Etapa 6: A Una solución de O6 (70 mg) en THF se le agregó TBAF. La reacción se agitó a temperatura ambiente antes de cromatografiar la mezcla de reacción usando acetato de etilo/hexano para proporcionar 50 mg de 07 (95%).
Método O, Etapa 7: A una solución de 07 (50 mg) en CH2CI2 (5 ml) se le agregó cloruro de tionilo (1 ml) la reacción se agitó durante 5 minutos y luego se evaporó para proporcionar 08.
Método O, Etapa 8: A una solución de 08 en CH3OH (5 ml) se le agregó azida de sodio (50 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó en solvente. El residuo se cromatografió usando acetato de etilo/hexano para proporcionar 09 después de la purificación.
Método O, Etapa 9: A una suspensión de 09 (70 mg) en CH3OH se le agregó 1 eq de HCl (acuoso) y paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo 1 atmósfera durante 20 minutos para proporcionar 90 mg del producto 010 crudo.
Método O, Etapa 10: Una solución de hidróxido de litio (30 mg) en H20 se agregó a una solución de 010 (40 mg) en CH3OH (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó una porción adicional de LiOH (40 mg) y la solución se agitó durante 2 más. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió usando acetato de etilo/hexano para proporcionar 011.
MÉTODO P 8H . ^^i Método P, Etapa 1 : Una solución de 300 ml de THF de 100 g de P1 (R23=n-Pr) se agregó a una suspensión de 38 g de LAH en 2 L de THF anhidro a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar 30 ml de H20, 90 ml de NaOH al 15% a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de agregar Na2S04 (anh), la mezcla se filtró, y la solución se evaporó para proporcionar un producto que se secó bajo vacío durante la noche. Este producto se disolvió en 600 ml de DCM y la solución se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (37.3 ml) y DMSO (60.8 ml) en 1.4 I de DCM a -78°C durante 40 minutos antes de agregar diisopropiletilamina (299 ml) a -78°C. La reacción se dejó llevar a -10°C. La reacción se extinguió con 1 I de H20 a -10°C y la mezcla se extrajo con DCM. Después de remoción del solvente se obtuvo P2 (R23=Pr, 106 g). El material crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación.
Método P, Etapa 2: A una solución de 1.5 L DCM de P2 (R23=Pr, 106 g) se la agregó p-Boc-aminometilbencilamina (1.1 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con H20 y el contenido se extrajo con DCM. Después de la remoción de los solventes, el residuo se cromatografió usando una columna de gel de sílice eluida con 3% de MeOH en DCM para dar 42.5 g de P3 (R23=Pr).
Método P, Etapa 3: Una solución de 10 ml de MeOH de P3 (R23=Pr, 110 mg) se hidrogenó usando Pd/C (5%, 11 mg) a 1 atm de hidrógeno para proporcionar el producto P4 (R23=Pr) después de remoción del solvente y el catalizador.
Método P, Etapa 4: A una solución de 10 ml de DCM de P4 a 0°C (R23=Pr) se le agregó trifosgeno (1.2 eq) y trietilamina (2.4 eq) y la solución se agitó a 0°C durante 2 horas antes de de extraer la reacción con DCM/H20. Después de remoción del solvente, el residuo se cromatografió usando una columna de gel de sílice eluida con EtOAc/Hexano para proporcionar un sólido blanco que se trató con HCl 2N en dioxano durante 2 horas. Después de remoción del solvente, se obtuvo el compuesto P5 (R23=Pr) en forma de un sólido blanco (80 mg). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
P5 P6 P7 P8 MÉTODO Q - "X «1 QS $2 CsS Dí-A I CW d2 I TFA ? Método Q, Etapa 1 Se agitaron durante 42 horas, a temperatura ambiente, Q1 (R3=Me; R4= ¡Bu) (1.00 g) y Q8 (n=1, p=2, m=1 ) (1.24 g) en diclorometano (30 ml). Esta mezcla se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color ámbar el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice (200 ml) eluida con acetato de etilo/hexano para proporcionar Q2 (n=1 , p=2, m=1 , R3=Me; R4= ¡Bu), en forma de un aceite incoloro (1 ,59 g).
Método Q, Etapa 2 Se preparó el compuesto Q3 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R = iBu) a partir de Q2 (n=1 , p=2, m=1 , R3=Me; R4= ¡Bu) usando un método similar al método A Etapa 3.
Método Q, Etapa 3 Se trató el compuesto Q3 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= iBu) (1.37 g) en diclorometano anhidro (25 ml) con dicarbonato de di-fer-butilo (0.68 g, 1.1 equiv.) y diisopropiletilamina (0.66 ml, 1.1. equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas antes de diluirla con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 N. La solución de diclorometano seca se concentró al vacío para proporcionar una película incolora (1.32 g) la cual se purificó sobre una columna de gel de sílice (125 ml) y se eluyó con hexano:acetato de etilo para proporcionar un compuesto Q4 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= i-Bu ) en forma de una espuma blanca (0.74 g).
Método Q, Etapa 4 Se hidrogenó el compuesto Q4 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu) (0,540 g) en EtOH absoluto (20 ml) con 10% Pd/C (0.400. g) a 1 atmósfera durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar Q5 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= 'Bu) en form&de un aceite incoloro (0.35 g).
Método Q, Etapa 5 El compuesto Q5 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= ¡Bu) (0,012 g) y HOBt (0.005 g) disuelto en acetonitrilo (0.8 ml) y tetrahidrofurano (0.25 ml) se trató con resina EDC (0.080 g, 3 eq., 1.53 mmoles/g) en la cavidad de una placa microtituladora mediante adición de una solución de dicloroetano 1 M (40 ul, 1.25 eq.). Después de tapar la cavidad y agitarla durante 18 horas, la mezcla se filtró y la resina se lavó con acetonitrilo (0.5 ml). La solución combinada se trató con resina de Trisamina (0.050 g, 6 eq., 4.23 mmoles/g) y resina de Isocianato (0.067 g, 3 eq., 1.53 mmoles/g) durante 18 horas antes de filtrar la solución y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar Q6 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu, R15 = Me).
Método Q, Etapa 6. Se mezcló una solución de diclorometano (1.0 ml) de Q6 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu, R16 = Me) con ácido trifluoracético (1.0 ml) y la solución se agitó durante 2 horas antes de concentrarla. Se agregó éter dietílico (0.5 ml) y luego se concentró al vacío para proporcionar un residuo el cual se purificó sobre una unidad de LCMS para proporcionar Q7 (=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= ¡Bu, R15 = Me). RMN (CDCI3): d 8.38, br, 2H; d 4.56, m, 1H; d 3.79, m, 1H; d 3.57, m, 2H; d 2.99, m, 1 H; d 2.48, m, 1 H; d 2.04, s, 3H; d 1.95, m, 1 H; d 1.5-1.8, m, 5H; d 1.5, s, 3H; 1.25, m, 2H; d 0..95, m, 3H; d 0.85, m, 3H. ES_LCMS (m/e) 309.17. Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos similares.
Obs. PMM Obs.
# Estructura PM # Estructura m/e W m/e 983 432 433 1012 456 457 1023 464 465 1029 1043 410 411 1146 504 505 1055 Y- Y 414 415 1158 536 537 MÉTODO R R1 R2 3 Método R, Etapa 1. Una solución de R1 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu) (0.010 g) en acetonitrilo (0.85 ml) y dicloroetano (0.15 ml) en una cavidad de una placa microtituladora, seguido por la adición de 0.12 ml de una solución de fenilisocianato 0.5M en dicloroetano. La cavidad se selló y la placa se agitó durante 20 horas antes de filtrar la mezcla y el sólido se lavó con acetonitrilo (0.5 ml). La solución combinada se trató con una resina de Trisamina (0.050 g, 6 eq., 4.23 mmoles/g) y una resina de Isocianato (0.067 g, 3 eq., 1.53 mmoles/g) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró y la solución se evaporó para proporcionar R2 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph).
Método R, Etapa 2. Se usó un procedimiento similar al Método Q, Etapa 6 para la transformación de R2 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph) a R3 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph). Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e 1190 441 442 1213 491 492 MÉTODO S S1 S2 S3 Método s, Etapa 1. Una solución de S1 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= ¡Bu) (0.010 g) en acetonitrilo (0.85 ml) y dicloroetano (0.15 ml) se colocó dentro de una placa microtituladora seguido de adición de resina DIPEA-MP (0.030 g, 4 eq) y cloruro de fenilsulfonilo en dioxano (1 M, 45 µl, 0.045 mmoies. La cavidad se tapó y se agitó durante 18 horas antes de filtrarla y el residuo se lavó con acetonitrilo (0.5 ml). La solución combinada se trató con resina de Trisamina (0.040 g, 6 eq., 4.23 mmoles/g) y resina de Isocianato (0.060 g, 3 equiv., 1.53 mmoles/g) y se agitó durante 18 horas antes de filtrar la mezcla y el solvente se extrajo para proporcionar S2 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= iBu y R15=Ph).
Método S, Etapa 2. Se usó un procedimiento similar al Método Q, Etapa 6 para la transformación de S2 a S3 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos similares.
Obs. Obs.
# Estructura PM Estructura PM m/e m/e 1275 474 475 1276 474 475 MÉTODO T T1 T2 T3 Método T, Etapa 1. A una cavidad de una placa microtituladora conteniendo 1 ml de solución T1 (n=1 , p=2, m=1 , R =H, R3=Me; R4= ¡Bu) en DCM (0.010 g) y R15C(0)R16 (5 equiv, R15=H, R16=Ph) se le agregó cianoborohidruro de sodio en dicloroetano (14.3 mg / ml, 2 equiv.). La cavidad se tapó y se agitó durante 20 horas antes de agregar MP-TsOH (100 mg, 1 ,29 mmoles/g) a la cavidad, seguido de resina de MP-TsOH (50 mg) después de 2 h. Después de agitar la mezcla durante 1 hora más, la mezcla se filtró y la resina se lavó con dicloroetano (1 ml) (3 X), luego con MeOH (1 ml) (2 X). La resina se trató con amoníaco 7N en MeOH (1 ml) durante 30 min (2X) seguido de filtración y evaporación del solvente para proporcionar T2 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph y R16=H).
Método T, Etapa 2. Se usó un procedimiento similar al Método Q, Etapa 6 para la transformación de T2 (n=1 , p=2, m=1 , R2=H, R3=Me; R4= ¡Bu y R15=Ph y R16=H) a T3 (n=1 , p=2, m= , R2=H, R3=Me; R4= Bu y R15=Ph y R 6=H).
Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
?L - Obs.
# Estructura PM , " # Estructura PM m/e m/e MÉTODO U U1 U2 En un frasco para microondas se cargó U1 (R2= H; R3= i-Bu, R4 = Me) (0.025 g) en tolueno (4 ml), carbonato de potasio (0.035 g), Pd(dppf)CI2 (0.020 g), agua (0.02 ml) y se introdujeron R21B(0H)2 (R21 = m-Metoxifenilo) (3 eq.). El frasco se colocó en un microondas durante 10 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con NaOH 2, 5N. Se concentró la solución de diclorometano seca (MgS0 ) al vacío para proporcionar un residuo de color café, el cual se purificó mediante un sistema LCMS Prep RP para proporcionar el producto U2 (R2= H; R3= Bu: R4 = Me; R21= m-metoxifenilo). Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs.
Estructura PM # Estructura PM m/e m/e 1358 379 380 1379 399 TBD MÉTODO V V1 V2 V3 U4 Método V, Etapa 1 : Se mezcló el compuesto V1 (R3 = R4 = Me) (14.76 mmoles), EDCI (14.76 mmoles), HOAt (14.76 mmoles), y DIEA (14.76 mmoles) con 36 ml de DCM. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar 3-clorobencilamina. Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con carbonato de sodio (3X), agua, HCl 1 N (4 X), y bicarbonato de sodio acuoso y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre una columna evaporativa para proporcionar un producto de amida V2 (R1 = 3-clorobencilo; R3 = R4 = Me).
Método V, Etapa 2 Se disolvió el compuesto V2 (R1 = 3-clorobencilo; R3 = R4 = Me) (8.33 mmoles) en 35 ml de DCM anhidro, y se enfrió a 0-5°C. Se agregó por goteo Tiofosgeno (9.16 mmoles) en 10 ml de DCM bajo N2 seguido de adición de DIEA (11.96 mmoles). La solución se agitó en un baño de hielo durante 0.5 horas antes de lavar la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio saturado (3 X), salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre columna evaporativa usando acetato de etilo/hexano para proporcionar la tiohidantoína V3 (R1 = 3-clorobencilo; R3 = R4 = Me).
Método V, Etapa 3: Se trató la tiohidantoína V3 (R1 = 3-clorobencilo; R3 = R4 = Me) con hidroperóxido de t-butilo e hidróxido de amonio en MeOH a temperatura ambiente durante 48 horas para proporcionar el compuesto V4 (R1 = 3-clorobencilo; R2 = H; R3 = R4 = Me). Se prepararon los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs.
# Estructura PM , ' # Estructura PM m/e m/e MÉTODO El Compuesto se W1 obtenido usando el Método A (n=1 , R2=m-Cl-Bn, R3=Me) se hidrolizó a W2 (n=1 , R2=m-CI-Bn, R3=Me) usando dos equivalentes de LiOH en MeOH. Se sintetizaron los compuestos siguientes de manera similar: Obs.
# Estructura PM . " # Estructura PM m/e m/e MÉTODO X X1 X2 X3 Kl (En el esquema, -Z-NH-C(0)-N(R16)(R17) - es equivalente a R1 sustituido con R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R21 y R22 son -NH-C(0)-N(R16)(R17) y R15 es H, y donde Z es alquileno-arileno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno- cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituidos).
Método X, Etapa 1 : A una mezcla de la amina X1 obtenida usando el método L (R3 = Me; R4 = ¡-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) (10 mg) en DCM y NaHC03 sat. (1 :1 en volumen) se le agregó trifosgeno (0.33 eq) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente durante 40 minutos antes de separar la capa orgánica y se secó sobre Na2S0 anhidro. La solución orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto X2 (R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-).
Método X, Etapa 2: Se preparó el compuesto X3 (R15 = H; R16 = ciclopropilmetilo; R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- ) a partir de X2 (R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = para-(CH2)C6H (CH2)- ) usando el método similar al método M, etapa 1.
Método X, Etapa 3: Se preparó el compuesto X4 (R16 = H; R17 = ciclopropilmetilo; R2 = H; R3 = Me; R4 = Bu; Z= para-(CH2)C6H4(CH2)- ) a partir de X3 (R16 = H; R17 = ciclopropilmetilo; R2 = H; R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)- ) usando el método similar al método A Etapa 3.
RMN (CD3OD): d 7.25, s, 4H; d 4,.8, m, 2H; d 4.25, s, 2H; d 2.9, m, 2H; d 1.68, m, 2H; d 1.44, m, 1 H; d 1.36, s, 3H; d 0.9, m, 1 H; d 0.82, m, 3H; d 0.66, m, 3H; d 0.4, m, 2H; d 0.12, m, 2H. ESJXMS (m/e) 386.10 Se prepararon los siguientes compuestos usando un método similar.
Obs. Obi # Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO Y JY + »»£ JOÍIJV Y -S < Y1 Y. Y3 ?4 (En el esquema, es equivalente a R sustituido on R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R21 y R22 son -N(R15)-C(0)- N(R16)(R17) y R15 y R16 forman un anillo tal como el definido anteriormente, y donde Z es alquileno-arileno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, - heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituidos).
Método Y, Etapa 1 : La mezcla de reacción del compuesto Y1 obtenida a partir del Método L (R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) (0.1639 mmoles), Y2 (R23 = H; R23 = Pr) (0,1967 mmoles), resina PS-EDC (0,4917 mmoles) y HOBT (0.2459 mmoles) en 3.5 ml de una mezcla de THF, MeCN y DMF (1 :1 :0.3) se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de agregar 6 eq de PS-resina de trisamina, 3 eq de PS-resina de ¡socianato. Después de 6 horas la mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con THF, DCM y MeOH. El filtrado combinado se evaporó y el producto crudo se trató con 40% de TFA en DCM durante 40 minutos antes de evaporar el solvente y el residuo se purificó sobre un sistema de RP HPLC para proporcionar el producto Y3 (R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr).
Método Y, Etapa 2: La solución de reacción de Y3 (R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr) (0.030 mmoles), carbonil diimidazol (0.032 mmoles), y DIEA (0.09 mmoles) en 0.5 ml de DCM se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Luego se purificó el producto crudo sobre una columna inversa para proporcionar el producto de tiohidantoína el cual se convirtió a Y4 (R2 = H; R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr). Se prepararon los compuestos siguientes usando un método similar.
# Estructura PM 0i¡Sm # Estructura PM °? m/e m/e MÉTODO Z H H; UN - HN J? H , - B _ Res na Í¡. V N " •' H M N *" HN M- R t-, '•- -- A . .. - o '¿-4 (En el esquema, -Z-NH-C(0)-N(R16)(R17) - es equivalente a R1 sustituido con R21, o R1 sustituido con alquilo-R22, donde R21 y R22 son -N(R15)-C(0)-N(R16)(R17) y R15 es H, y donde Z es alquileno-arileno, alquileno-ariieno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarüeno-alquileno, alquileno- cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituidos).
Método Z, Etapa 1 : A la solución de la resina Phoxime™ (1.23 mmoles/g) en DCM se le agregó la amina Z1 obtenida en el método L (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) (2 eq). La mezcla se agitó durante la noche antes de filtrar la resina y se lavó con DCM, MeOH, THF (3 ciclos), y luego DCM (x2), y se secó al vacío para obtener la resina Z2 (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-).
Método Z, Etapa 2: A la resina Z2 (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-), hinchada en DCM, en tolueno se le agregó N-metilbencilamina (4 eq). La mezcla se calentó a 80-90°C durante la noche antes de agregar la resina MP-TSOH (1.3 mmoles/g, 12 eq). La mezcla se agitó durante 1.5 horas, la solución se filtró y la resina se lavó con DCM y MeOH. La solución orgánica combinada se concentró al vacío para obtener Z3 (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-; R16 = Me; R17 = Bn).
Método Z, Etapa 3: Se generó el compuesto Z4 (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = Me; R17 = Bn) a partir de Z3 (R3 = Me; R4 = Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-; R16 = Me; R17 = Bn) usando un método similar al Método A etapa 3. Se prepararon los compuestos siguientes usando un método similar.
Obs. Obs.
Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AA A/H AA2 3 Se hizo reaccionar 8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]pir¡dina (AA2) (18 mg) con AA1, obtenida en el método Q, y diísopropiletilamina (14 ul) en acetonitrilo (2.5 ml). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se colocó en una placa preparativa de gel de sílice y se eluyó con hexano: acetato de etilo 3:1 para proporcionar el producto deseado el cual se trató con 40% de TFA. La evaporación del solvente seguida de purificación proporcionó el compuesto AA3. Se prepararon los siguientes compuestos usando un método similar.
Obs. Obs # Estructura PM Estructura PM m/e m/e 493 494 MÉTODO AB R31 R4 1 .(R)-(+)- tB SOHH2, R? R 0 O 2. CH3CG2CH3. LDA5 H2" N _HC03 AB1 CIT¡(Oi-Pr)3! THF AB2 ' Aß3 3. HCl, MeOH ¿ l AB4 ABS Método AB, Etapa 1 : A una solución de (R)-(+)-2-metil-2-propan sulfonamida (1.0 g, 8.3 mmoles, 1 eq) y AB1 (R3=Ph, R4= n-Bu) (3 ml, 9.1 mmoles, 1.1 eq) en THF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente se le agregó Ti(OEt)4 (7 ml, 17 mmoles, 2 eq). La mezcla se calentó a 70°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en 30 ml de salmuera bajo agitación vigorosa. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexano/Et20 (5:1) para proporcionar 1.9 g (85%) de (R)-2-metil-N-(1-fenilpentíliden)propan-2-sulfinamida. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.91 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1 H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.95 (m, 3H). EM(ESI): MH+ = 265.9. HPLC tR =7.24, 7.58 min (E/Z = 5.5:1). A una solución de acetato de metilo (0.6 ml, 6.9 mmoles, 2 eq) en THF (5 ml), LDA (2M en heptano/THF, se agregaron por goteo 3.4 ml, 6.9 mmoles, 2 eq) a través de una jeringa a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de CITi(Oi-Pr)3 (1.8 ml, 7.6 mmoles, 2.2 eq) en THF (5 ml). Después de agitar durante 30 minutos más se agregó por goteo una solución de (R)-2-metil-N-(1-feniipentiliden)propan-2-sulfinamida (0.9 g, 3.4 mmoles, 1 eq) en THF (2 ml) a través de una jeringa. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas y la TLC mostró que no quedaba material de partida. Se agregó una solución acuosa saturada NH4CI (10 eq) y la suspensión se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (50 ml) y se agitó durante 10 minutos. Luego la mezcla se dividió entre H20 (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron para proporcionar 1.1 g de un aceite de color café. La cromatografía sobre gel de sílice usando 50% de EtOAc/hexanos como eluyente proporcionó 0.8 g (76%) 3-((R)-2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3-fenilheptanoato de metilo como un aceite de color amarillo. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.15-7.07 (m, 5H), 3.35 (s, 1 H), 3.19 (dd, J=16, 5.6Hz, 1 H), 3.01 (dd, J=15.8, 5.5Hz, 1 H), 2.07 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35-1.26 (m,4H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (m, 3H). EM(ESI): MH+ = 339.9. HPLC tR = 7.50, 7.6 min (E/Z = 1.5:1 ) A una solución de 3-((R)-2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3-fenilheptanoato de metilo (0.4 g, 1.1 mmoles) en 12 ml de MeOH se le agregaron 16 ml de HCl 4N/dioxano. Después de agitar durante 30 minutos, se extrajeron los volátiles al vacío. El residuo se re-disolvió en MeOH (6 ml), se agitó durante 5 minutos y se evaporó nuevamente para proporcionar 0.30 g (97%) de AB2 (R3=Ph, R4= n-Bu) en forma de un sólido de color amarillo. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): d 9..01 (br s, 2H), 7.37-7.12 (m, 5H), 3.64 (m, 1 H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 2.09 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (m, 4H), 1 ,.07 (s, 9H), 0.7 (m, 3H). EM(ESI): MH+ = 235.9. HPLC tR = 4.72 min.
Método AB, Etapa 2: El tratamiento del compuesto AB2 (R3=Ph, R4=n-butilo) con tiofosgeno en CH2CI2 en presencia de NaHC03 acuoso a 0°C genera el isotiocianato AB3 (R3=Ph, R4=n-butilo) el cual se convirtió al producto final usando un método similar al Método A Etapa 2 y al Método A Etapa 3 para proporcionar el producto AB5 (R3=Ph, R4=n-butilo, R1=Me). " 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): d 10.4 (br s, 1 H), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.23 (dd, J = 16, 5.6 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3H), 2.8 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 4H), 0.99 (m, 3H). EM(ESI): MH+ = 260.2. HPLC tR = 5.09 min.
Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs # Estructura PM , ' # Estructura PM m/e m/e -20 MÉTODO AC Se adaptó la síntesis a partir de un procedimiento de Hull, R. y otros, J. Chem. Soc. 1963, 6028-6033. De este modo, a una solución de AC2 (R1=bencilo) (0.72 g, 5.9 mmoles) en AC1 (R4=Me, R3=Me) (1.4 ml) se le agregó una solución acuosa al 50% de cianamida (0.31 ml, 8.0 mmoles). La reacción se calentó con agitación a reflujo (~40°C) durante 0.5 horas, y luego se enfrió a 25°C y se agitó durante 16 horas adicionales. Los volátiles se extrajeron al vacío y el residuo se dividió entre éter y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se removieron los volátiles al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando 5-10% de CH3OH/CH2CI2 como eluyente seguido de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 0.15 g (8,0%) AC3 (R =bencilo, R4=Me y R3=Me) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CH3OH, 300 MHz): d 7.35-7.33 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 1.46 (s, 6H); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) d 157.8, 135.6, 129.1 , 128.5, 127.9, 104.2, 59.6, 28.8. EM (ESI) m e 206.1 (M+Hf.
# Estructura PM , m/e 201 205 206 MÉTODO AD AD1 AD 2 AD3 AD4 Método AD, Etapa 1 : Se preparó AD2 (R3=Ph, R4=tbutilo) a partir de AD1 usando un método similar al Método AB, etapa 2.
Método AD, Etapa 2: La síntesis se adaptó de un procedimiento de Hussein, A. Q. y otros, Chem. Ber. 1979, 112, 1948-1955. Por lo tanto, a una mezcla de AD2 (R3=Ph, R4=ter-butilo) (0.56 g, 2.7 mmoles) y pequeñas partes bajo ebullición en CCI (25 ml) se le agregó A/-bromosucc¡nimida (0.49 g, 2.7 mmoles). La mezcla se irradió con una fuente de luz de 200 vatios durante 1 hora. La reacción se enfrió, el sólido se separó por filtración y los volátiles se extrajeron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de EtOAc/hexano proporcionó 0.57 g (73%) de 1-(1-bromo-1-isotiocianato-2,2-dimeti!propil)benceno en forma de un polvo de color beige. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); 13C RMN (CDCI3l 75 MHz): d 139.1 , 129.0, 128.9, 128.6, 127.5, 91.2, 45.6, 26.6.
EM (ESI) míe 284.9 (M+H)0 A una solución de 1-(1-bromo-1-isotioc¡anato-2,2-dimetilprop¡l)benceno (0.13 g, 0.47 mmoles) y la sal de clorhidrato de N- metilhidroxilamina (0.047 g, 0.57 mmoles) en THF (3 ml) se le agregó trietilamina (0.18 ml, 1.32 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas, se filtró y los volátiles se extrajeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando CH3OH/CH2CI2 como eluyente para proporcionar 0.050 g (42%) de AD3 (R3=Ph, R4=ter-Butilo) en forma de un sólido vitreo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7,35-7,26 (m, 5H), 3,38 (s, 3H), 1 ,0 (s, 9H); EM (ESI) míe 251 ,1 (M+H)+ Método AD. Etapa 2: A una solución de AD3 (R3=Ph, R4=ter-Butilo) (0.065 g, 0.26 mmoles) en CH3OH (5 ml) a 0°C se le agregó una solución de amoníaco acuoso (2 ml) seguido de una solución acuosa al 70% de hidroperóxido de t-butilo(2 ml). La reacción se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 16 horas. Se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2.0 mg (2,2%) de AD4 (R3=Ph, R4=ter-Butilo) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCU. 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.0 (s, 9H); EM (ESI) míe 234,2 (M+H)0 Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs.
# Estructura PM i ' # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AE AE3 ?F4 DiFft/ r wr N31 NSofc W ' NH ,_ÜH '-OHfHBP-t J, H _yrr?/DcM o'-"' -i O-R1 - ?G¡> \fc? Método AE, Etapa 1 : Se agregaron TBDEM-CI (5.3 g, 35.19 mmoles) e imidazol (2.4 g, 35,.19 mmoles) a una suspensión de H2 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (8.2 g, 31.99 mmoles) en 220 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se diluyó con 1200 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado 3X y salmuera 3X, y se secó sobre Na2S04 anhidro para proporcionar 12 g de AE2 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo), el cual se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Método AE. Etapa 2: AE2 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo; 12 gramos crudo) se convirtió a iminohidantoína usando condiciones similares al Método A Etapa 3, que subsiguientemente se trató con 75% de TFA en DCM a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó al vacío para proporcionar 13.6 g de un producto que se hizo reaccionar con anhídrido Boc para proporcionar 5.8 g de AE3 (R1=Me, R3=cíclohexilmetilo) después de purificación en columna.
Método AE, Etapa 3: Se obtuvo AE4 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (8.2 g) a partir de AE3 (5.8 g) de acuerdo con la etapa 4 del método H.
Método AE, Etapa 4: A una solución de AE4 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (3.95 g, 8.38 mmoles) en THF anhidro (98 ml) se le agregó diisopropiletilamina (7 ml, 40 mmoles). La reacción se agitó bajo N2 (gas) a temperatura ambiente. Después de 5.5 horas, la reacción se concentró y el material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con un gradiente de 0 a 75% de acetato de etilo en hexano para proporcionar AE5 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (2.48 g, 92%).
Método AE. Etapa 4: A una solución de R15OH (R15=ciclobutilo) (10 µl) y HBF4 (1 equiv) en cloruro de metileno anhidro (0.5 ml) se le agregó una solución de AE5 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (20 mg, 0.062 mmoles) en cloruro de metileno (0.5 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó ácido trifluoracético (1 ml) a la mezcla de reacción y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa HPLC/EM eluyendo con un gradiente de 7 minutos de 5 a 95% de CH3CN en H20 con 0.1% de ácido fórmico para proporcionar AE5 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo, R15 = ciclobutilo). Los compuestos siguientes se sintetizaron usando, un método similar: Obs.
# Estructura PM 0I?S- # Estructur PM m/e m/e 335 336 MÉTODO AF A una solución de tBuOK (9.5 mg, 0.0848 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro se agregó ArOH (Ar=m-clorofenilo)(13 µl, 0.1273 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro seguido de adición de AE4 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (20 mg, 0.0424 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días antes de diluirla con 1 ml de MeCN, se trató con 100 mg de resina MP-TsOH y 100 mg de resina Amberlyst A26. La resina se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar un producto que se trató con 50% de TFA durante 1 hora. Después de evaporación de TFA al vacío, el residuo se disolvió en 2 ml de MeCN, y se trató con 100 mg de resina MP-TsOH. La resina se lavó cuidadosamente con THF, MeCN y MeOH, y luego se trató con NH3 2M en MeOH para proporcionar AF2 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo y R15=3-clorofenilo). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs.
# Estructura PM , ' # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AG AE4 AGÍ AG2 Método AG, Etapa 1 : Se trató R21-H (R21 =PhS-) (33 µl, 0.318 mmoles) con NaH (10.2 mg, 60% en aceite minera!) en 0.5 ml de THF anhidro. Se agregó una solución de AE4 (R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (20 mg, 0.0424 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de dividirla entre éter y una solución acuosa saturada de NaHC0 . La fase acuosa se extrajo con éter dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos veces y se secaron sobre NaS04 anhidro. El producto crudo se purificó por columna evaporativa con EtOAc/hexano para proporcionar 9 mg de AG1 (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) (49,2% de rendimiento).
Método AG, Etapa 2: Se trató AG1 (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclohexilmetilo) con 50% de TFA de acuerdo con la Etapa 6 del método H para obtener AG2 (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclohexilmetilo). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
# Estructura PM °*¡ - # Estructura PM MÉTODO AH Ph O l i l --Y h ' ""''' I J ÍÍ- ^Í J IYI ? "' - 0 ,--. ,- Nt 0 ° "Ñ lfrCorona-6 - Y^ p V I H .'M Q' 2 , V 1 . OV F0 ?I? AII2 ? ÍÍ3 Método AH, Etapa 1 : Se agregó benzofenona imina (3.27g, 18.04 mmoles) a una suspensión de AH1 (R3=ciclohexilmetilo) (4 g, 18.04 mmoles) en 65 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo N2 antes de filtrar el sólido, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en 100 ml de éter, se lavó dos veces con agua y se secó sobre MgS0 anhidro. El producto crudo se purificó por columna evaporativa para proporcionar 5.08 g (80.57% de rendimiento) de AH2 (R3=ciclohexilmetilo).
Método AH, Etapa 2: Una solución de AH2 (R3=ciclohexilmetil) (1g, 2.86mmoles) en 12 ml THF anhidro, se agregó a una suspensión de 18-corona-6 (0.76g, 2,86 mmoles) y 30% de KH en aceite mineral (1.16g, 8.58 mmoles) en 4 ml de THF anhidro bajo N2. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó luego R4Br (R4=3-piridilmetil, en forma de la sal de bromhidrato). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos -y a temperatura ambiente durante 2 horas más antes de extinguir la reacción con 2 ml de H0Ac/THF/H20 (0.25:0.75:1 ). La mezcla se diluyó con 40 ml de EtOAc/H20 (1 :1 ). La fase acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera 3 veces y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.44 g (rendimiento 35.14%) del producto, el cual se trató con HCl 1 N (2.2 ml, 2.22 mmoles) en 3 ml de éter en un baño de hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se evaporó y purificó sobre columna de fase inversa C-18 para proporcionar 0.22 g (66% de rendimiento) de AH3 (R4=3-piridilmetilo; R3=ciclohexilmetil).
MÉTODO Al R ,,N H R1 NH ? NV oA?H 5% pd/c> H2 OAY" «~CT Mß0H rY AI1 AI2 A una solución del compuesto AI1 (R1=Me, R3=n-Bu) (34 mg, 0.105 mmoles) en metanol (1 ml) se le agregó 10% de Pd/C (5 mg). La mezcla se mantuvo bajo un balón de H2 durante 1 hora. Después de filtración del catalizador, el filtrado se concentró para obtener el producto crudo. El residuo se purificó por RP HPLC para obtener el compuesto AI2 (R1=Me, R3=n-Bu) (25mg, 100%). PM observado (M+H) 246.1 ; Masa exacta 245.15. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs.
# Estructura PM X # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AJ B "? AJ 1 AJ2 A una mezcla del compuesto AJ1 (R1=Me, R3=n-Bu) (70 mg, 0.165 mmoles) y bromuro de butilzinc (1.32 ml, 0.6 mmoles) se le agregó Pd(dppf)CI2. La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 55°C durante 1 día. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y NH3/H20. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y purificó por RP HPLC para obtener un producto que se trató luego con HCl/dioxano 4N durante 30 minutos para proporcionar el compuesto AJ2(R1=Me, R3=n-Bu) (12 mg, 25%). PM observado (M+H) 302.1 ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 7.32 (m, 3H), 7.22 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (m, 6H). Se sintetizó el compuesto siguiente de manera similar: Obs. Obs.
Estructura PM Estructura PM m/e m/e MÉTODO AK AK2 A una solución de AK1 (R1=Me, R3=n-Butilo, R21=n-Bu) (9 mg, 0.03 mmoles) en metanol (1 ml) se le agregó 5% de Pt/C (5 mg), Rh/C (5 mg) y HCl concentrado (0.05 ml). La mezcla se mantuvo bajo H2 345 Kpa (50 psi) durante 2 días. Después de filtración del catalizador, el filtrado se concentró para obtener el compuesto AK2 (R1=Me, R3=n-butilo, R21=n-Bu) PM observado (M+H) 308,1. 1H RMN (CD3OD): d = 3.16 (s, 3H), 1 .80 (m, 6H), 1.26 (m, 16H), 0.88 (m, 6H).
Los compuestos siguientes se sintetizaron un método similar: Obs.
# Estructura PM , ' # Estructura PM m/e MÉTODO AL AL1 AL2 AL3 Método AL, Etapa 1 : A una solución del compuesto AL1 (R3=n-Bu) (418 mg, 1.39 mmoles) en metanol (8 ml) se le agregó Pt02 (40 mg) y HCl concentrado (0.4 ml). La mezcla se hidrogenó 345 kpa (50 psi) durante 1 día. Después de filtración del catalizador, el filtrado se concentró. El residuo crudo se basificó a pH=11-12 con NaOH 1N. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto AL2 (R3=n-Bu) (316 mg, 100%).
Método AL, Etapa 2: A una solución del compuesto AL2 (R3=n-Bu) (300 mg, 1.32 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le agregó (BOC)20 (316 mg, 1.45 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se diluyó con agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener el compuesto AL3 (R3=n-Bu) (464 mg, 100%).
MÉTODO AM AM1 AM2 AM3 Método AM, Etapa 1 : Se trató el compuesto AM1 (R1=Me, R3=n-Butilo) con HCl 4N en dioxano durante 2 horas. La mezcla se concentró para obtener el compuesto AM2 en forma de sal de HCl (R1=Me, R3=n-Butilo). PM observado (M+H) 470.1 ; 1H RMN (CD3OD): d = 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.00 (m, 1 H), 3.64 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.12 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1 H), 2.12-1.62 (m, 8H), 1.35 (m, 6H), 1.12 (m, 1 H), 0.91 (m, 3H).
Método AM, Etapa 2: A una solución del compuesto AM2 (R1=Me, R3=n-Butilo) (32 mg, - 0.068 mmoles) en diclorometano (1 ml) se le agregó cloruro de acetilo (5 ul, 0.072 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas. Luego se diluyó con CH2CI2 y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por RP HPLC para obtener el compuesto AM3 (R =Me, R3=n-Butilo y R15=Me) PM observado (M+H) 512.3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.27 (m, 2H), 6.98 (m, 1 H), 6.92 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.62 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.02 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.26 (m, 7H), 0.84 (m, 3H). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs.
Estructura PM , ' # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AN AM2 AN3 A una solución del compuesto AN2 (R1=4-N-(a-fenoxiacetil) piperidinilmetilol, R3=n-Butilo) (28 mg, 0.06 mmoles) en dicloroetano (2 ml) se le agregó butilaldehído (5.3 ul, 0.06 mmoles), trietilamina (8.4 ul, 0.06 mmoles) y NaBH(OAc)3 (18 mg, 0.084 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche. Luego se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por RP HPLC para obtener AN2 (R1=4-N-(a-fenoxiacetil)piper¡d¡nilmet¡lo, R3=n-Butilo, R15=propilo y R16=H) (5.4 mg, 17%). PM observado (M+H) 526.1 ; masa exacta 525.37. 1H RMN (CD3OD): d= 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (m, 3H), 3.50 (m, 1 H), 3.11 (m, 4H), 2.85 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.39 (m, 8H), 1 .10 (m, 1 H), 0.99 (m, 3H), 0.92 (m, 3H). Se sintetizó el compuesto siguiente usando un método similar: Obs. Obs.
# Estructura PM Estructura PM m/e m/e MÉTODO AO R MgCl + R VVCI CuCI.LiCI RVR« o THF Y o A01 A02 A03 Una mezcla de cloruro de cobre (2.06 g, 20.8 mmoles) y cloruro de litio (1.76 g, 41.6 mmoles) en 100ml de THF se enfrió hasta -78°C. Esta mezcla, se le agregó gradualmente una solución 2,0M de AO1(R3=n-butilo) (10 ml, 20 mmoles). La reacción se calentó hasta -60°C, y se inyectó AO2 (R4=m-Br-Ph) (2.9 ml, 22 mmoles). La mezcla se agitó a -60°C durante 15 minutos y luego se calentó rápidamente a temperatura ambiente removiendo el baño de hielo seco. La reacción se extinguió con agua y con NaHC03 saturado. Después de adición de éter dietílico, se formó un montón de precipitado y se filtró. A partir del filtrado bifásico, se separó la capa orgánica, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de . sílice (10% EtOAc/hexano) para obtener la cetona AO3 (R4=m-BrPh, R3=n-Bu) (3,93g, 82%). PM observado (M+H) 241 ,1 ; masa exacta 240,01. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8,07 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 2,94 (t, 3H, J=7,2Hz), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J=7,6Hz). Se prepararon las cetonas siguientes de acuerdo con el Método 9: Estructura PM observada Masa exacta (M+H) MÉTODO AP AP1 AP2 AP3 AP4 Método AP, Etapa 1 : A una solución de AP1 (R4=3-Bromofenilo) (5g, 25mmoles) en diclorometano (10ml) se le agregó clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (2,56g, 26,25mmoles) y luego se le agregó en porciones 4-metilmoríolina (2,95ml, 26,25mmoles). EDCI (5,04g, 26,25mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extinguió con HCl 1 N (60ml). La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para proporcionar la amida de Weinreb AP2 (R4=m-Bromofenilol) (5.96 g, 98%). PM observado (M+H) 244.1 ; masa exacta 243.99. 1H RMN (CDCI3): d = 7.78 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Método AP, Etapa 2: A una suspensión de de doladuras de magnesio (1.19 g, 48.8 mmoles) en 30ml de THF se le agregó por goteo a una solución de R3Br (R3=ciclohexiletilo) (5.73 ml, 36.6 mmoles) en 24 ml de THF. Después de agregar la mitad de la solución de bromuro, se agregaron varios cristales de yodo para iniciar la reacción. La mezcla se tornó turbia y emanó calor. El resto de la solución de bromuro se agregó por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C, y se agregó AP2 (R4=m-BromoFenilo) (5.96 g, 24.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente guante 3 horas y luego se extinguió con HCl 1 N hasta que no quedó Mg(0) residual. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (15% de EtOAc/hexano) para obtener la cetona AP3 (R4=m-BromoFenilo, R3=Ciclohexiletilo) (8.06 g, 100%). PM observado (M+H) 295, .2; masa exacta 294.06. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d= 8.18 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 2.94 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.70 (m, 9H), 1.63 (m, 4H).
MÉTODO AQ R4CN + *u R AQ1 AQ3 AQ4 A una solución a -78°C de AQ1 (R4 = ciclopropilo) (2.55 g, 38.0 mmoles) en éter dietílico (100 ml) se le agregó AQ2 (R3=n-BuL¡) (38 ml, 1.5 M en hexanos, 57 mmoles). Después de 45 minutos, el baño de enfriamiento se extrajo. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se extinguió la reacción por adición de agua por goteo y luego se diluyó adicionalmente con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. Este residuo crudo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0%?100% CH2CI2/hexanos) para proporcionar la cetona AQ4 (R4=ciclopropilo, R3=n-Butilo) (2.57 g, 20.4 mmoles, 54%). 1H RMN (CDCI3) d 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.83 (m, 2 H).
MÉTODO AR B2 AR2 Método AR: El compuesto B2 (R1=m-CI-Fenetilo, R3=Me, R4=i-butilo y R5=bencilo) se convirtió a AR2 (R1=m-CI-Fenetilo, R3=Me, R4=i-butílo y R5=bencilo) usando el método A etapa 3. Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Obs.
Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AS R3 jY toI(jßne RS ^V^ — — -T-- R4Y.X^ THF R? Yf AS1 AS2 AS3 AS4 H2N HH, 0f NEt3, abs. E<OH N ^R A AS6 AS5 Método AS, Etapa 1 : A una mezcla de AS1 (R3=Ph) (3.94 g) en tolueno (10 ml) se le agregó cloruro de tionilo ( .61 ml) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas (hasta que cesó la evolución de HCl). La mezcla de reacción se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarla al vacio. Se agregó tolueno (10 ml) y la mezcla se concentró nuevamente al vacío. La mezcla de reacción se disolvió en CH2CI2, se agregó bicarbonato de sodio sólido, se filtró y luego la solución de CH2CI se concentró al vacío para proporcionar AS2 (R3=Ph).
Método AS, Etapa 2: A AS2 (R3=Ph) (0.645 g) y AS5 (R4=4-clorofenilo) (0.464 g), y yoduro de 1 ,3-dimetilimídazolio (0.225 g) en THF anhidro (20 ml) se le agregó hidruro de sodio al 60% en aceite (0.132 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y dividió en H20 y Et20. La solución de Et20 seca se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color amarillo que se colocó sobre placas de gel de sílice preparativas y se eluyó con CH2CI2 para proporcionar AS3 (R3=Ph, R4=p-CIPh). (Miyashita, A., Matsuda, H., Hiagaskino, T., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40 (10), 2627-2631).
Método AS, Etapa 3: Se agregó ácido clorhídrico (1 N, 1.5 ml) a AS3 (R3=Ph, R4=p-ClPh) en THF (10 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se dividió entre CH2CI2 y H20. El CH2C12 seco se concentró al vacío para proporcionar un residuo el cual se colocó sobre placas de gel de sílice preparativas y se eluyó con CH2CI2:hexano 1 :1 para proporcionar AS4 (R3=Ph, R4=p-CIPh).
Método AS, Etapa 4: Se mezclaron AS4 (R3=Ph, R4=p-CIPh) (0.12 g) y metilguanidina, HCl (AS6, R1= Me) (0,055 g) en EtOH absoluto (5 ml) con trietilamina (0.2 ml) y luego se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla resultante se concentró y luego se dividió entre CH2CI2 y H20. El CH2CI2 seco se concentró al vacío para proporcionar un residuo el cual se colocó sobre placas de gel de sílice preparativas y se eluyó con CH2CI2:MeOH 9:1 para proporcionar AS5 (R3=Ph, R4=p-CIPh y R1=Me). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
# Estructura PM °,S' # Estructura m/e PM Obs. m/e MÉTODO AT AT1 AT2 AT3 Método AT, Etapa 1 : AT1 , preparado utilizando un método similar al Método H, Etapa 1 , 2 y 3, (n=4, R3=R4=n-Bu) (0.146 g) en MeOH (3 ml) y NaOH 1 N (0.727 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y luego se dividió en agua (pH ~3, se ajustó usando HCl concentrado) y EtOAc. La capa de EtOAc seca se concentró al vacío para proporcionar AT2 (n=4, R3=R4=n-Bu).
Método AT, Etapa 2: Se trató el compuesto AT2 (n=4, R3=R4=n-Bu) (0.012 g) en MeCN (1 ml) se trató el compuesto con resina EDC (0.12 g, 1.44 mmoles/g), HOBT (0.004 g) en THF (1 ml), y n-butilamina (R15=H, R16=n-butilo) (0.007 ml). La reacción se llevó a cabo durante la noche a temperatura ambiente antes de agregar Argonaut PS-resina NCO (0.150 g), PS-resina de poliamina (0.120g) y THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con THF (2 ml). La fase orgánica combinada se secó y concentró al vacío antes de tratar el residuo con HCl 1 N en MeOH (1 ml) durante 4 horas seguido de evaporación del solvente para proporcionar AT3 (n=4, R3=R4=n-Bu, R15=H y R16=n-Butilo). Se sintetizaron ios compuestos siguientes usando un método similar: Obs. Obs.
Estructura PM Estructura PM m/e m/e 429 325 326 437 . ,VH V 406 407 MÉTODO AU AU1 AU2 AU3 Se adaptó un procedimiento publicado (Varga, I.; Nagy, T.; Kovesdi, I.; Benet-Buchholz, J.; Dormab, G.; Urge, L.; Darvas, F. Tetrahedron, 2003, (59) 655-662). AU1 (R15=H, R16=H) (0.300 g), preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R., (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 5a ed. Longman: New York, 1989; pp1034-1035), AU2 (sal de HCl, R1=Me) (0.237 g), 50% KOH (0.305 ml), 30% H202 (0.115 ml) y EtOH (4.6 ml) se calentaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y extrajo con CH2CI2. La solución orgánica seca se concentró al vacío para proporcionar un residuo el cual se colocó sobre placas de gel de sílice preparativas eluyendo con CH2CI2:MeOH 9:1 para proporcionar AU3 (R15=H, R16=H, R1= Me). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs # Estructura PM Obs. # Estructura PM m/e m/e MÉTODO AV Método AV, Etapa 1 : En un tubo de microondas, AV1 (R3=Me, R4=Bu-¡) (0.0012 g) y AV2 (R j22 -OPh) (0.0059 ml) en isopropanol (2 ml) se colocaron en un microondas a 125°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar AV3 (R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh).
Método AV, Etapa 2: AV3 (R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh) en CH2CI2 (1 ml) y TFA (1 ml) se agitó durante 2 horas y se concentró al vacío y se purificó sobre LCMS Prep para proporcionar AV4 (R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh). Se sintetizaron los compuestos siguientes de manera similar: # Estructura PM 0i s' # Estructura PM °, s" m/e m/e 451 417 MÉTODO A AW1 AW2 Se usó un método similar al Método U para esta transformación. Se generaron los compuestos siguientes usando métodos similares. 0 Los compuestos siguientes se sintetizaron de manera similar: Obs. Obs.
# Estructura PM m/e # Estructura PM m/e MÉTODO AX ?._ ur E- P.h. - &*'- alisado Método AX, Etapa 1. Se adaptó a un procedimiento de la literatura (J-Q Yu y E.J. Corey, Organic Letters, 2002, 4, 2727-2730). A una solución de 400 ml de DCM de AX1 (n=1 , R4=fenetilo) (52 gramos) en un baño de hielo se agregaron 5 g de Pd/C (5% p/p), 50 g de carbonato de potasio y 100 ml de t-BuOOH anhidro. La mezcla se agitó al aire durante la noche antes de diluirla con DCM y lavarla con agua. El residuo después de la remoción del solvente orgánico y del secado, se cromatografió usando acetato de etilo/hexanos para proporcionar 25 g de AX2 (n=1 , R4=fenetilo).
Método AX, Etapa 2. Una solución de AX2 (4.5 g, n=1 , R4=fenetilo) en MeOH (50 ml) se trató con 0.4 g de borohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 30 minutos antes de remover el solvente y el residuo se cromatografió para proporcionar una mezcla de AX3 (n=1 , R4=fenetilo) y AX4 (n=1 , R4=fenetilo) que se separó usando una columna AS chiralpak eluida con 8% IPA en Hexano (0.05% DEA) para obtener 2.1 g de AX3 (n=1 , R4=fenetilo) como primera fracción y 2.2 g de AX4 (n=1 , R4=fenetilo) como segunda fracción.
Método AX, Etapa 3. A 100 ml de una solución metabólica de AX4 (n=1 , R4=fenetilo) (2.2 g) y (1 ,5-ciclooctadieno)rodio tetrafluoroborato de (l)1 ,1 '-bis(di-/-propilfosfino)ferroceno (0.4 g, 0.57 mmoles) se hidrogenó a 379 kpa (55 psi) durante la noche. La reacción se concentró y el aceite de color café se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar AX6 (n=1 , R4=fenetilo) 0 ,7g). Se generaron los compuestos siguientes usando un método similar.
AX7 AXS AX9 AX10 AX11 AX12 MÉTODO AY Una solución de AY1 (n = 1 ; 1.5 g, 3.4 mmoles), 5% Rh/C (1.5 g), 5% Pd/C (0,5g) en AcOH (30 ml) se agitó en un aparato Parr a 379 kpa (55 psi) durante 18 horas. El recipiente se enjuagó con N2, y la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. Después de concentración, se obtuvo AY2 que se continuó sin purificación. EM m/e: 312.0 (M+H). Se generó AY3 usando un método similar.
MÉTODO AZ AZ1 AZ2 AZ3 AZ4 Método AZ, Etapa 1 A una solución de AZ1 (n=1 , R1=Me, R3=2-ciclohexiletllo) (0.441 g, 1.01 mmoles), generada a partir de AY2 usando Método C y Método H Etapa 3, en DCM se le agregó Periodinano de Dess-Martin (0.880 g, 2.07 mmoles). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con H20 y se diluyó con EtOAc. Después de remoción de la fase orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar AZ2 (n=1 , R1=Me, R3=2-ciclohexiletilo) (0.408 g, 0.94 mmoles, 93% de rendimiento). EM m/e: 434.1 (M+H).
Método AZ Etapa 2: A una solución de AZ2 (n=1 , R1=Me, R3=2-ciclohexiletilo) (0.011 g, 0.025 mmoles) y AZ5 (R15=H y R16=m-piridilmetilol) (0.0067 ml, 0.066 mmoles) en DCE (1.8 ml) y MeOH (0.2 ml) se le agregó AcOH (4 gotas) y MP-resina de cianoborohidruro (0.095 g, 2.42 mmoles/g). La reacción se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La reacción se trató con NH3 7N/MeOH, y la solución se filtró. Después de concentración, el residuo se purificó por HPLC de gel de sílice (0-4% [(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/hexanos) para proporcionar la fracción 1 y la fracción 2, las cuales, después de remoción del solvente, se trataron con 20% de TFA en DCM durante 3 horas a temperatura ambiente para proporcionar AZ4 (n=1 , R1=Me, R3=2-ciclohexiletilo, R15=H y R16=m-piridilmetílo) (0.005 g, 0.009 mmoles) y el AZ3 (n=1 , R1=Me, R3=2-ciclohexiletilo, R 5=H y R16=?m-piridilmetilo) (0.012 g, 0.022 mmoles) respectivamente. Se generaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs.
Estructura PWI m/ " * Estructura PM m/e 76 424 425 406 MÉTODO BA BA1 BA2 BA3 Método BA, Etapa 1 : BA1 , preparado de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Terao, Y; Kotaki, H; Imai, N y Achiwa K. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (7), 1985, 2762-2766) se convirtió a BA2 usando un procedimiento descrito por Coldham, I; Crapnell, K.M; Fernandez, J-C; Moseley J.D. y Rabot, R. (Journal of Organic Chemistry, 67 (17), 2002, 6185-6187). 1H RMN(CDCI3) para BA2: 1.42 (s, 9H), 4.06 (d, 4H), 4.09 (s, 1 H), 4.18 (s, 2H), 5.62 (d, 1 H).
Método BA, Etapa 2: Se generó BA3 a partir de BA2 usando un procedimiento de la literatura descrito por Winkler J. D.; Axten J.; Hammach A. H.; Kwak, Y-S; Lengweiler, U.; Lucero, M. J.; Houk, K. N. (Tetrahedron, 54 1998, 7045-7056). Datos analíticos para el compuesto BA3: EM m/e: 262,1 , 264,1 (M+H). 1H RMN(CDCI3) 1.43 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 5.78 (d, 1 H).
MÉTODO BB TFVDCM TFA/DCM BB4 B BS Método BB, Etapa 1 ; El compuesto BB1 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo) se convirtió a BB2 (11=1 , R1=Me, R3=cíclohexiletilo) y BB3 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo) los cuales se separaron a través de una columna de gel de sílice eluida con EtOAc en Hexano (0-15%).
Método BB, Etapa 2; Se generó el compuesto BB4 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo) a partir de BB2 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo) usando 20% TFA en DCM.
Se generaron los compuestos siguientes usando un método similar: MÉTODO BC Método BC, Etapa 1 ; Se obtuvo el compuesto BC2 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=m-Piridilo) a partir de BC1 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo) usando el método L etapa 2.
Método BC, Etapa 2; Se obtuvo el compuesto BC3 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletllo y R15=m-Piridilo) a partir de BC2(n=1 , R =Me, R3=ciclohexiletilo y R15=m- Piridilo) usando el método L etapa 3.
Se generaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs.
Estructura PM X # Estructura PM m/e m/e 555 416 417 MÉTODO BD Método BD, Etapa 1 ; El compuesto BD2 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=Ph) se obtuvo a partir de BD1 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo) usando el Método N, Etapa 1.
Método BD, Etapa 2; El compuesto BD3(n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=Ph) se obtuvo a partir de BD2 (n=1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo and R15=m-Piridilo) usando el Método N, Etapa 2. Se generaron los compuestos siguientes usando un método similar: Obs. Obs. Estructura PM Estructura PM m/e m/e MÉTODO BE .
Se adaptó un método similar al Método M para estas transformaciones. Los compuestos siguientes generaron métodos similares.
# Estructura PM Obs. m/e # Estructura PM Obs. m/e MÉTODO BF Método BF, Etapa 1 : Se usó un método similar al Método T, Etapa 1 para la síntesis de BF2 (n =1 , R1=Me y R3=fenetilo, R15=H y R16=n-propilo).
Método BF, Etapa 2: Se adaptó un método similar al método L Etapa 3 para esta transformación. Se generaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Estructura PM Obs. # Estructura m/e PM Obs. m/e MÉTODO BG BG1 BG 2 Método BG: A una solución de BG1 (n=1 , R3=ciclohexiletilo) (0.136 g, 0.31 mmoles) en CH2CI2 se le agregó 2,6-lutidina, AgOTf, y yoduro de butilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar BG2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R15=n-butilo) (0.124 g, 0.25 mmoles, 80% de rendimiento). EM m/e: 426.1 (M-OBu). Se preparó el compuesto siguiente usando un método similar: BG3 MÉTODO BH BH2 Etapa 2 : Método BH, Etapa 1. El compuesto BH1 (n=1 , R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) (0.060 g, 0.12 mmoles) y 5% Pd(OH)2/C (0.040 g) en EtOAc (1 ml)/MeOH (0.2 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la solución se concentró. La mezcla de producto crudo BH2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) se continuó en la etapa siguiente sin purificación.
Método BH, Etapa 2. Se convirtió una solución de BH2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) a una mezcla del producto de BH4 y BH3 usando un método similar al Método C Etapa 1. La mezcla se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc/hexanos para proporcionar BH4 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) (0.032 g, 0.078 mmoles, 56% de rendimiento) y BH3 (n=1. R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) (0.008 g, 0.020 mmoles, 14% de rendimiento). Para BH4 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo), EM m/e: 409.1 M+H). Para BH3 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo), EM m/e: 409.1 (M+H).
Método BH, Etapa 3. El compuesto BH4 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) (0.032 g, 0.078 mmoles) se convirtió a BH5 (n=1 , R2=Me, R3=ciclohexiletilo y R15=n-butilo) (0.016 g, 0.043 mmoles, 57% de rendimiento) usando un método similar al Método A, etapa 3. EM m/e: 392.1 (M+H). Se preparó el compuesto siguiente usando un método similar: Obs.
# Estructura PM Obs. tura PM m/e # Estruc m/e MÉTODO Bl Una solución de BU (0.020 g, 0.040 mmoles) en DCM (1 ml) se desgasificó usando un método de congelación/bombeo/descongelación (4 veces). Al finalizar el cuarto ciclo se agregó catalizador de Crabtree y el sistema se evacuó. Mientras se descongelaba, el sistema se cargó con gas hidrógeno, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de H2. La reacción se concentró, y el aceite de color café se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar BI2(0.011 g, 0.022 mmoles, 55% de rendimiento). EM m/e: 368.2 (M+H).
MÉTODO BJ Método BJ, Etapa 1 Una mezcla de 2 ml de solución de dioxano de BJ1 (R1=Me, R3=Me) (140 mg, 0.5 mmoles) generada usando el método BK Etapas 1 & 2, indol (1 .2 eq), t-Butóxido de potasio (1 .4 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq) y 2-di-t-butilfosfinobifenilo (0.04 eq) se irradió en un horno de microondas a 120°C durante 10 minutos y la mezcla se separó a través de una columna de gel de sílice para proporcionar BJ2(R1=Me, R3=Me) (0.73 mg).
Método BJ, Etapa 2 BJ2(R1=Me, R3=Me) se convirtió a BJ3 (R1=Me, R3=Me) usando el Método BK, Etapas 3 & 4. Obs. Masa para BJ3 (R1=Me, R3=Me): 319.2.
# Estructura PM Obs. m/e MÉTODO BK BK1 BK2 BK3 BK4 BK5 BK6 Método BK, Etapa 1 : Se preparó hidantoina BK2 (R3=N-bencil-3-piperid¡lo, R4=n-Bu) de acuerdo con el Método D, Etapa 1 a partir de la correspondiente cetona BK1 (R3-N-bencil-3-p¡peridilo, R4=n-Bu). Datos analíticos para BK2 (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu): (M+H) = 330.1.
Método BK, Etapa 2: A una suspensión de hidantoina BK2 (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (138 mg, 0.419 mmoles) en DMF (1.5 ml) se le agregó dimetilformamida dimetllacetal (0.11 ml, 0.84 mmoles). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Este residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (MeOH/DCM) para proporcionar el producto BK3 (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (140 mg, 0.408 mmoles, 97%), (M+H) = 344.1.
Método BK, Etapa 3: A una solución de una porción de BK3 (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (70 mg, 0.20 mmoles) en tolueno (1 ml) se le agregó reactivo de Lawesson's (107 mg, 0.26 mmoles). La mezcla resultante se colocó en un baño de aceite a 60°C durante 16 horas. Luego a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se extinguió por adición de varias gotas de HCl 1 N y luego se dividió con EtOAc y KOH 1 N. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa (1000 µm de sílice, 15% de EtOAc/DCM) para proporcionar dos diastereómeros BK4 separados (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (24 mg, 0.067 mmoles, 33%, EM: (M+H) = 360.2) y BK5 (R3=N-bencil-m-piperidilo, R4=n-Bu) (22 mg, 0.062 mmoles, 31%, EM: (M+H) = 360.2).
Método BK. Etapa 4: Se trató el diastereómero BK5 (R3-N-bencil-3-piperidilo, R4=n- , Bu) con NH4OH (2 ml) y peróxido de hidrógeno de í-butilo (70% acuoso, 2 ml) en MeOH (4 ml) durante 24 horas. Después de concentración, la muestra cruda se purificó por TLC preparativa (1000 mm de sílice, 7.5% NH3 7N/MeOH en DCM). La muestra resultante se disolvió en DCM (1 ml), se trató con HCl 4N en dioxano durante 5 minutos, y finalmente se concentró para proporcionar los productos diastereoméricos BK7 (R3=N-bencil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (12 mg, 0.029 mmoles, 43%). 1H RMN (CD3OD) d 7.60 (m, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 4.39 (ABq, JAB = 12.8 Hz, ?vAB = 42.1 Hz, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.39 (br d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.96 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.92-1.78 (m, 3 H), 1.68 (br d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.50 (dq, Jd = 3,6 Hz, Jq = 12.8 Hz, 1 H), 1.36-1.22 (m, 4 H), 1.03 (m, 1 H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: tR (doblemente protonado) = 0.52 min, (protonado individualmente) = 2.79 min; (M+H) para ambos picos = 343.2. Los compuestos siguientes se sintetizaron usando métodos similares.
# Estructura PM , m/e MÉTODO BL A 2 ml de Solución metabólica de BL1 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R1=Me) (10 mg) se le agregó BL3 (sal de HCl, R15=H, 2 eq.) y NaOAc (2 eq) y la mezcla se calentó a 60 C durante 16 horas. Después de remoción del solvente, el residuo se trató con 20% de TFA en DCM durante 30 mín antes de evaporar el solvente y el residuo se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar BL2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R1 = Me y R15 = H). Se sintetizaron los compuestos siguientes usando métodos similares.
Obs. Estructura PM , ' # Estructura PM m/e m/e MÉTODO BM 20 TFA/DCM 20% TFA/DCM o Método BM, Etapa 1 : A una solución de tolueno (3 ml) de BM1 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me) (0.050 mg) se le agregó 1.5 eq de dífenilfosforilazida y 1.5 eq de DBU y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con. EtOAc y se lavó con 1 % de HOAc acuoso antes de secar la capa orgánica y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió usando EtOAc/Hex para proporcionar un producto que se trató con trifenilfosfina (2 eq.) en THF (1% de agua) durante la noche para proporcionar BM2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me) después de purificación de fase inversa.
Método BM Etapa 2: A una solución de BM2 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me) se agregó un equivalente de benciloxlcarbonilo-OSu y la reacción se agitó durante la noche antes de evaporar el solvente y el residuo se cromatografió para proporcionar BM3 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me). Los compuestos BM4 (n=1 , R3=cicIohexiletilo, R2=Me) y BM5 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me) se generaron a partir de BM2 (n=1 , R3=ciclohexlletilo, R2=Me) y BM3 (n=1 , R3=ciclohexiletilo, R2=Me) a través de desprotección Boc. Los compuestos siguientes se sintetizaron usando un método similar: Obs. Obs # Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO BN BN1 BN2 Se hidrogenó una mezcla de Pd(OAc)2 (9 mg), trietilamina (17 microlitro), trietilsilano (11 microlítros) y BN1 (20 mg) en DCM a 1 atmósfera a temperatura ambiente durante 1.5 horas antes de filtrar la reacción a través de una almohadilla de Celite pad para obtener BN2 después de remoción del solvente.
Método BO Se generaron los compuestos siguientes a través de desprotección boc del correspondiente material de partida usando 50% de TFA en DCM, a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Obs. Obs.
# Estructura PM Estructura PM m/e m/e MÉTODO BP Método BP, Etapa 1 A una solución de BP1 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciclohexiletilo) (0.012 g, 0.028 mmoles) en CH2CI2 (0.5 ml) se le agregó 2,6-lutidina (0.010 ml, 0.086 mmoles), AgOTf (0.024 g, 0.093 mmoles), y bromuro de bencilo (0.010 ml, 0.084 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se filtró, y después de concentración el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar BP2 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciclohexiletilo) (0.010 g, 0.019 mmoles). EM m/e: 526.1 (M+H).
Método BP, Etapa 2 BP3(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciclohexiletilo) se preparó a partir de BP2(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciclohexiletilo) usando 30% de TFA/DCM. EM m/e: 426.1 (M+H).
# Estructura PM , ' MÉTODO BQ Método BQ Etapa 1 : Se preparó BQ1 de acuerdo con el Método AZ. A una solución de BQ1(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.004 g, 0.007 mmoles) en CH2CI2 (0.3 ml) se le agregó DIEA (0.007 ml, 0.040 mmoles), ácido acético (0.001 ml, 0.017 mmoles), HOBt (0.003 g, 0.019 mmoles), y EDCI (0.003 g, 0.016 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar BQ2 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.003 g, 0.005 mmoles). EM m/e: 627.1 (M+H).
Método BQ Etapa 2: Se trató BQ2 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.003 g, 0.005 mmoles) con 20% de TFA/CH2CI2 (1 ml) en presencia de PS-resina de tiofenol (0.030 g, 1.42 mmoles/g) durante 3 horas. La solución se filtró y concentró para producir BQ3 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.002 g, 0.005 mmoles). EM m/e: 377,2 (M+H).
# Estructura PM m/e 628 376 377 MÉTODO BR Método BR, Etapa 1 : A una solución de BR1(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.004 g, 0.007 mmoles) en piridina (0.2 ml) se le agregó DMAP (unos pocos cristales) y cloruro de metilsulfonllo (3 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La reacción se apago con agua y se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se extrajo en la fase acuosa con CH2CI2 (3 veces). Después de concentración se purificó el residuo de color café mediante HPLC de fase inversa para proporcionar BR2(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.003 g, 0.004 mmoles). EM m/e: 663.2 (M+H).
Método BR, Etapa 2: Se preparó BR3 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) a partir de BR2(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) siguiendo un procedimiento similar ai Método BQ Etapa 2. EM m/e: 413.1 (M+H).
# Estructura PM , MÉTODO BS Método BS Etapa 1 : A una solución de BS1(n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.003 g, 0.006 mmoles) en CH2CI2 (0.3 ml) se le agregó isocianato de fenilo (2 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar BS2 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.002 g, 0.002 mmoles). EM m/e: 823.5 (M+H).
Método BS Etapa 2: El compuesto BS2 (n=1 , R1=Me, R =H, R3 = ciclohexiletiio) se sometió a las mismas condiciones del Método BQ Etapa 2. La mezcla cruda preparada anteriormente se trató con LiOH (0.006 g, 0.25 mmoles) en MeOH (0.3 ml) durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar BS3 (n=1 , R1=Me, R2=H, R3 = ciciohexiletilo) (0.0012 g, 0.002 mmoles). EM m/e: 454.1 (M+H).
# Estructura PM . 630 453 454 MÉTODO BT BT1 BT2 Método BT: Se agregaron al frasco de fondo redondo el compuesto BT1 (R1=Me, R3=Me) (100 mg, 0.29 mmoles), tolueno anhidro (2 ml), 3-aminopiridina (55 mg, 0.58 mmoles) y 2-(di-.er-butil fosfino) bifenílo (17 mg, 0.058). La solución fue luego desgasificada con N2 durante 2 minutos antes de agregar NaO-f-Bu (61 mg, 0.638 mmoles) y Pd2(dba)3 (27 mg, 0.029 mmoles).
La reacción se agitó a 80°C durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vació en agua fría y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó luego sobre Na2S0 . Después de filtración, el residuo concentrado se separó por TLC (CH3?H:CH2CI2=1 :10) y HPLC de fase inversa (10%-100% de acetonítrilo en agua, p/0.1% de ácido fórmico) para producir el compuesto deseado BT2 (R1=Me, R3=Me and R21= m-piridilo) como la sal de formiato (23.6 mg, sólido blanco, 20%). 1HRMN (CDCI3) d 7.50-6.90 (m, 13 H), 3.14 (s, 3H) EM m/e 358 (M+H).
Obs. Obs.
# Estructura PM # Estructura PM m/e m/e MÉTODO BU Método BU, Etapa 1 , A un frasco de fondo redondo que contenía BU1 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (99 mg, 0.307 mmoles) de la sal de ácido trifluoracético del derivado pirrolidina en 5 ml de DCM se le agregaron (86 µL, 0,614 mmoles) de trietilamina seguido de adición de (76 mg, 0,307 mmoles) N-(benciloxicarboniloxi)succinimida. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con solución saturada de NaHC03, y luego agua. La porción orgánica se recogió y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía con gel de sílice (elución con 0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar BU2 (m =1, n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (130 mg, 0.284 mmoles, 93% de rendimiento). EM m/e: 458.1 (M+H).
Método BU, Etapa 2, A una solución de BU2 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (130 mg) en 1 ml de MeOH en un frasco de reacción se le agregaron 0.5 ml de una solución de 70% de tBuOOH en agua y 0.5 ml de NH4OH. El frasco se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con MeOH y se agregó una mezcla de 30 mg de NaHC03 y Boc20 (87 mg, 0.398 mmoles). La mezcla de la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrarla y el residuo se concentró por cromatografía de sílice usando EtOAc/hexanos para proporcionar BU3 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (90 mg, 0.167 mmoles, 58% de rendimiento). EM m/e: 541.1 , 441.1 (M+H).
Método BU, Etapa 3, Una solución de BU3 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (90 mg, 0.167 mmoles) en 5 ml de MeOH se hidrogenó usando 100 mg de Pd(OH)2-C (20% p/p) a 1 atmósfera durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomácea y la almohadilla se lavó con MeOH. La concentración de las porciones orgánicas recolectadas al vacío proporcionó BU4 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=Ciclohexiletilo) (47 mg 0.116 mmoles, 70% de rendimiento). EM m/e: 407.1 (M+H).
Método BU, Etapa 4, A un frasco que contenía 10 mg de tamices moleculares 4 4 en polvo se agregaron ácido 3-metoxifenil borónico (60 mg, 0.395 mmoles) y luego 3 ml de MeOH anhidro. A esta mezcla se le agregó piridina (100 ml, 0.650 mmoles), Cu(OAc)2 (7 mg, 0.038 mmoles), y BU4 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo) (7.83 mg, 0.019 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas antes de extinguirla con 0.25 ml de amoníaco 7N en solución de metanol. La mezcla de reacción se extrajo con agua y DCM y las capas orgánicas se secaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar un producto que se trató con 5 ml de 40% de TFA en DCM durante 5 horas. Después de remoción de los volátiles, el residuo se purificó usando un sistema de HPLC de fase inversa para proporcionar BU5 (m =1 , n = 1 , R1=Me, R3=ciclohexiletilo y R21=m- MeOPh) como sal de ácido fórmico (0.7 mg, 0.0015 mmoles, 30.1 % de rendimiento). EM m/e: 413,1 (M+H).
Obs. Obs.
# Estructura PM Estructura PM m/e m/e MÉTODO BV BV3 BV4 BV5 Método BV Etapa 1 : El método se adaptó de un procedimiento de la literatura (Page y otros, Tetrahedron 1992, 35, 7265-7274) Una solución de hexano de nBuLi (4.4 ml,_11 mmoles) se agregó a una solución a -78°C de BV2 (R4 = fenilo) (2.0 g, 10 mmoles) en THF (47 ml). Después de 60 minutos a -78°C, se agregó una solución de BV1 (R3 = 3- bromo-4-fluorofenilo) (2.24 g, 11 mmoles) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con CH2CI2 (2 x), se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía de gel de sílice usando 4-10% de EtOAc/Hexanos para proporcionar un sólido blanco BX3 (R3 = 3-bromo-4-fiuorfenilo y R4 = fenilo) (1.69 g, 4.23 mmoles, 42%). 1H RMN (CDCI3) d 7.61 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 6.94 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 3.15 (bs, 1 H), 2.57-2.73 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H).
Método BV Etapa 2: Una solución de BV3 (R3 = 3-bromo-4-fluorfenilo y R4 = fenilo) (1.69 g, 4.23 mmoles) en acetona (40 ml) se agregó lentamente mediante un embudo de adición a una solución a 0°C de N-bromosuccinimida (NBS, 11.3 g, 63.3 mmoles) en acetona (200 ml) y agua (7.5 ml). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se extinguió después de 60 minutos con 10%) de Na2S03 acuoso. Después de diluir con CH2CI2, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (2x), salmuera (1x) y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó un aceite, el cual se sometió a cromatografía de gel de sílice usando 5% de EtOAc/Hexanos para obtener un sólido BV4 (R3 = 3-bromo-4-fluorofenilo y R4 = fenilo) (690 mg, 2.24 mmoles, 53%). 1H RMN (CDCI3) d 8.19 (m, 1 H), 7.93 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H).
Método BX Etapa 3: Se preparó BV5 (R3 = 3-bromo-4-fluorfenilo y R4 = fenilo y R1=Me y R2 = H) a partir de BV4 (R3 = 3-bromo-4-fluorfenilo y R4 = fenilo) usando el Método AS, Etapa 4.
Obs. Obs.
# Estructura PM # m/e Estructura PM m/e Ensayo D FRET de Catepsina Humana Este ensayo puede llevarse a cabo en formato continuo o bien de punto final. La catepsina D es una proteasa aspártica que posee baja secuencia primaria y sin embargo tiene una homología de sitio activo significativa con la proteasa aspártica humana BACE1. La BACE1 es un objetivo de disminución de amiloide para la enfermedad de Alzheimer. La catepsina D aniquila los ratones dentro de unas semanas después del nacimiento debido a los múltiples defectos de Gl inmunitarios y del CNS.
El sustrato usado a continuación ha sido descrito (Y. Yasuda y otros, J. Bíochem., 125, 1137 (1999)). El sustrato y la enzima son comerciaimente obtenibles. Se determinó un Km de 4 uM en nuestro laboratorio para el sustrato siguiente bajo las condiciones de ensayo descritas y consistente con Yasuda y otros El ensayo se llevó a cabo en un volumen final de 30 ul usando una placa negra Nunc de 384 cavidades. Se pre-incubaron ocho concentraciones deí compuesto con enzima durante 30 minutos a 37°C seguido por la adición del sustrato con incubación continua a 37°C durante 45 minutos. El grado de incremento de fluorescencia es lineal durante más de 1 hora y se midió al final del período de incubación usando un lector de placas de estación FLEX de Molecular Devices. Kis están interpolados desde la IC50 usando un valor Km de 4uM y una concentración de sustrato de 2.5 uM.
Reactivos Acetato de Na a pH 5 1 % de Brij-35 de 10% de abastecimiento (Calbiochem) DMSO Catepsina D de hígado humano purificada (>95%) (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) Sustrato peptídico (Km=4uM) Bachem Cat # M-2455 Se usó pepstatina como inhibidor de control (Ki~0.5nM) y se encuentra disponible en Sigma.
Placas negras Nunc de 384 cavidades Condiciones reguladoras de pH de Ensayo Final 100 mM de Acetato de Na a pH 5,0 0.02% de Brij-35 1 %o de DMSO El compuesto se diluyó hasta 3 veces de concentración final en un regulador de pH de ensayo que contenía 3% de DMSO. Se agregaron 10 ul de compuesto a 10 ul de 2.25 nM de enzima (3x) diluida en regulador de pH de ensayo sin DMSO, se mezcló ligeramente, se hizo rotar y se incubó a 37°C durante 30 minutos. Se preparó sustrato 3x (7.5 uM) en regulador de pH de ensayo 1x sin DMSO. Se agregaron 10 ul de sustrato a cada cavidad, se mezclaron bien y se rotaron brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo se incubaron a 37°C durante 45 minutos y se leyeron en el lector de 384 placas de fluorescencia compatible usando un Ex de 328 nm y Em de 393 nm. Los compuestos de la presente invención exhiben escalas de datos Ki de hCathD de desde aproximadamente .1 hasta aproximadamente 500 nM, preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 nM más preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 75 nM. Los siguientes son ejemplos de compuestos que exhiben datos hCathD Ki por debajo de 75 nM.
Estructura Estructura El compuesto siguiente tiene un valor Ki de hCath D de 0.45 nM.
Clonación, Expresión de Proteína y Purificación de BACE-1 Una forma soluble pronosticada de BACE1 humana (sBACEl , que corresponde a los aminoácidos 1-454) fue generada a partir de ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humana de longitud completa en una construcción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR usando el equipo de PCR de ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento Hindlll/Pmel de pCDNA4-sBACE1myc/His se cerró con extremo romo usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bácmido recombinante sBACEl mycHis mediante transposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). Subsiguientemente, la construcción del bácmido sBACEl mycHis fue transfectada en células sf9 usando CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinante. Se cultivaron células sf9 en un medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y 0.5X de solución de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se usaron cinco mililitros de virus sBACEmyc/His de placa de alta titulación para infectar 1 litro de células sf9 de crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se granularon por centrifugación a 3000 xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía sBACEl secretado, se recogió y diluyó a 50% v/v con 100 mM de HEPES, pH 8,0. El medio diluido se cargó sobre una columna de Q-sepharose. La columna Q-sepharose se lavó con regulador de pH A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCI). Se eluyeron proteínas a partir de la columna de Q-sepharose con regulador de pH B (20 mM de HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCI). Los picos de proteína de la columna de Q-sepharose se reunieron y cargaron sobre una columna de agarosa Ni-NTA. La columna de Ni-NTA se lavó luego con regulador de pH C (20 mM de HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl). Las proteínas unidas fueron luego eluidas con regulador de pH D (Buffer C+250 mM ¡midazol). Las fracciones de proteína pico determinadas por el ensayo Bradford (Bíorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). Se estimó la pureza de sBACEl como de -90% evaluado por SDS- PAGE y tinción con Azul de Commassie. El secuenciamiento N-terminal indicó que más del 90% de sBACEl purificado contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de Hidrólisis de Péptido El inhibidor, 25 nM de sustrato APPsw rotulado EuK-biotina (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, Francia), 5 µM de péptido APPsw no rotulado (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), 7 nM de sproBACEl , 20 mM de PIPES a pH 5.0, 0.1 % de Brij-35 (calidad de proteína, Calbiochem, San Diego, CA) y 10% de glicerol fueron pre-incubados durante 30 minutos a 30°C. Se iniciaron las reacciones por adición del sustrato en una alícuota de 5 µl lo cual dio como resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 horas a 30°C, se terminaron las reacciones por adición en volumen igual de regulador de pH de interrupción 2x que contenía 50 mM de Tris-HCl a pH 8.0, 0.5 M KF, 0,001 % de Brij-35, 20 µg/ml SA-XL665 (proteína de aloficocianina entrecruzada, acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 µg/cavidad). Las placas se agitaron brevemente y se hicieron rotar a 1200xg durante 10 segundos para granular todo el líquido en el fondo de la placa antes de la incubación. Se efectuaron mediciones de HTRF en un vector de placa Packard Discovery® HTRF usando 337 nm de luz láser para excitar la muestra, seguido de 50 µs de demora y mediciones simultáneas tanto de emisiones de 620 nm como de 665 nm durante 400 µs. Las determinaciones de la CI50 para los inhibidores (/), se determinaron midiendo el cambio porcentual de la fluorescencia relativa a 665 nm dividida por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de varias concentraciones de / y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos se llevó a cabo usando software GraphPad Prism 3.0 seleccionado una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=parte interior + (parte superior-parte inferior)/ (1 +10?((LogEC50-X)*Declive de colina)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio porcentual de relación e Y se inicia en la parte inferior y va hasta la parte superior con una configuración sigmoidea. Los compuestos de la presente invención tienen una escala de IC50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 µM, preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 µM, más preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 µM. El último compuesto en el Cuadro M tiene un valor de IC50 de 0.35 µM. Los ejemplos de compuestos por debajo de 1 µM se enumeran a continuación: Ensayo de Renina madura humana: Se clonó renina humana a partir de una colección de ADNc de riñon humano, y epítopo C-terminalmente marcado con la secuencia V5-6His en pCDNA3.1. El pCNDA3.1-Renina-V5-6His se expresó establemente en células HEK293 y se purificó a >80% usando cromatografía de afinidad Ni convencional. El prodominio de la renina-V5-6Hís humana recombinante fue removido por proteólisis limitada usando TPCK-tripsina inmovilizada para proporcionar reniña humana madura. La actividad enzimática de renina se monitoreó usando un sustrato peptídico de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia (FRET) comerciaimente disponible, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en 50 mM de Tris-HCl a pH 8.0, 100 mM de NaCI, 0.1% de Brij-35 y 5% de regulador de pH de DMSO durante 40 minutos a 30 grados Celsius en presencia o en ausencia de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. La Renina humana madura estuvo presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se definió como el porcentaje de disminución en la fluorescencia inducida por renina al final de la incubación de 40 minutos, en comparación con los controles de vehículo y muestras que carecían de enzima.
Compuesto 1 % de hRenina a 100 µM 68,8 75,3 76.9 En el aspecto de la invención que se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de colinesterasa, pueden usarse inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina.
En el aspecto de la invención que se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula I con un antagonista muscarínico, pueden usarse antagonistas m-i o m2. Ejemplos de antagonistas m-i son conocidos en la técnica. Ejemplos de antagonistas m2 son también conocidos en la técnica; en particular, los antagonistas m2 se han descritos en las patentes norteamericanas 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en WO 03/031412, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ¡ngrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las pastillas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilen glicol para Inyección o adición parenteral de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida las cuales serán convertidas, poco tiempo antes de ser usadas, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden distribuirse también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo de matriz o depósito que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de un tamaño apropiado que contiene las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con esta solicitud particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del estado que se está tratando.
La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como, la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado para administración oral puede estar comprendido entre aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando se usa un compuesto de la fórmula I en combinación con un inhibidor de colinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden co-administrarse simultáneamente o secuencialmente, o puede administrarse una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional, oral o parenteral tal como cápsula, pastilla, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, aspersión nasal, etc. La dosis del inhibidor de colinesterasa puede determinarse a partir del material publicado, y puede estar comprendido dentro de un rango de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando deben administrase composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de colinesterasa, las mismas pueden proveerse en un kit que comprende un paquete .único, un recipiente que comprende un compuesto de la fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto de la fórmula I y el inhibidor de colinesterasa están presentes en cantidades tales, que la combinación es terapéuticamente efectiva. Un kit es ventajoso para la administración de una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Ya la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas indicadas anteriormente, pueden efectuarse muchas alternativas, modificaciones y variaciones que resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones están dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; con la condición de que cuando X es -O-, U no sea -O-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)- o -C(=NR5)-; U es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -O-, -P(0)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- o -N(R5)-; donde b es 1 o 2; con la condición de que cuando W es -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o -N(R5)-, U no sea -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o -N(R5)-; con la condición de que cuando X es -N(R5)- y W es -S(O)-, -S(0)2-, -O-, o -N(R5)-, entonces U no sea un enlace; R1, R2 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, - C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2, con la condición de que R1 y R5 no estén ambos seleccionados de -N02, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; con la condición de que cuando U es -O- o -N(R5)-, entonces R3, R4, R6 y R7 no sean halógeno, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R 1)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), o -N(R11)C(0)OR9; con la condición de que cuando W es -O- o -N(R5)-, entonces R3 y R4 no sean halógeno, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), o -N(R11)C(0)OR9; y con la condición de que cuando X es -N(R5)-, W es -C(O)- y U es un enlace, R3 y R4 no sean halógeno, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12) o -S(0)2N(R11)(R12); o R3, R4, R6 y R7, conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14 o un éter cicloalquílico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14; o R3 y R4 o R6 y R7 conjuntamente con el carbono al cual están unidos se combinan para formar grupos multicíclicos tales como donde M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son Independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 o 2 con la condición de que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y con la condición de que cuando R3, R4, R6 y R7 forman dichos grupos multicíclicos entonces los grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden estar combinados para formar dichos grupos multicíclicos; R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(-R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquílalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16 -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R15, R16 y R17 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquílo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son donde R23 es 0 a 5 sustítuyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 representa 1-5-sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquiniio, -N02, halógeno, heteroarilo, HO-alcoxiaiquilo, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR2°, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, C(0)N(alquilo)(arilo), -C(0)N(alquílo)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, S(0)2N(alquilo)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(ariIalquilo)2, -N(ar¡lalquilo)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquilo)(alquilo), -N(alquílo)C(0)NH(alquilo), -N(alquilo)C(0)N(alquilo)(alquilo), -NHS(0)2R2°, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquilo)(alquilo), -N(alqu¡lo)S(0)2NH(alquilo) y N(alquilo)S(0)2N(alqu¡lo)(alquilo); o dos porciones R18 en carbonos adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar; R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, =NOR15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heterocicloalquílo, arilo, heteroarilo, halógeno, - CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquilo-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R1d), -N(R15)C(0)R16, -CH2- N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, =NOR15, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos porciones R21 o dos porciones R22 en carbonos adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar v\ 0,Y. X"-^ - "', 0 - S-X - •-. ? " " ' - •- • y cuando R21 o R22 están seleccionados del grupo que consiste en -C(=NOR15)R1d, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R 5 y R16 conjuntamente pueden ser una cadena C2 a C , en la cual opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados con -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 representa 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, - C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquilo-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquilo-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquilo-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), - -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo; R27 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -N02, halógeno, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alqu¡lo)(arilo), -C(0)N(alqu¡lo)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, --S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alqu¡lo)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)(heteroar¡lalqu¡lo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, NHC(0)NH(alqu¡lo), -NHC(0)N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)C(0)NH(alquilo), -N(alquilo)C(0)N(alquilo)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(0)2NH(alquilo) y N(alquilo)S(0)2N(alquilo)(alquilo); R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; con la condición de cuando W es -C(O)- y U es un enlace, R1 no sea fenilo opcionalmente sustituido, y que cuando U es -C(O)- y W es un enlace, R5 no sea fenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que ni R1 ni R5 sea -C(0)-alquil-azetidinona o alquil di-sustituido con (-COOR15 o -C(0)N(R15)(R16)) y (-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17), o -N(R15)C(0)OR16); con la condición de que cuando r1 es metilo, X es -N(R5)-, R2 es H, W es -C(O)- y U es un enlace, (R3, R4) no sea (H, H), (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (bencilo, H), (bencllo, fenilo), (i-butilo, H), (i- butilo, fenilo), (OH-fenilo, fenilo), (halógeno-fenilo, fenilo), o (CH30-fenilo, N02- fenilo); y cuando W es un enlace y U es -C(O)-, (R3, R4) no sea (H, H), (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (bencilo, H), (bencilo, fenilo), (i-butilo, H), (i-butilo, fenilo), (OH-fenilo, fenilo), (halógeno-fenilo, fenilo), o (CH30-fenilo, N02-fenilo); con la condición de que cuando X es -N(R5)-, R1 y R5 son cada uno H, W es -C(O)- y U es un enlace, (R3, R4) no sea (fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido), (fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo) o (heteroarilo, heteroarilalquilo); con la condición de que cuando U es un enlace, W es -C(O)-, y R3 y R4 forman un anillo con el carbono al cual están unidos, R1 no sea 2-CF3-3-CN-fenilo; con la condición de que cuando X es -N(R5)-, U es -O- y W es un enlace o -C(R6)(R7)-, (R3,R4) no sea (H, -NHC(0)-alquil-heteroarilo) o (H, alquil-NHC(O)-alquil-heteroarilo); y con la condición de que cuando X es -N(R5)-, R1 y R5 no sea -alquilaril-aril-S02-N(R15)(R16) donde R15 es H y R16 es heteroarilo; con la condición de que cuando R1 es R21-arilo o R21-arilalquilo, donde R21 es -OCF3, -S(0)CF3, -S(0)2CF3, -S(0)alquilo, -S(0)2aIquilo , -S(0)2CHF2, -S(0)2CF2CF3, -OCF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 o -S(0)2NR15R16; donde R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilo y R18-heteroarilo; U es un enlace o -CH2; y X es -N(R5)-; entonces R5 es H; con la condición de que cuando U es un enlace, R3 y R4 son alquilo, donde R21 es halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, o R3 y R4, conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros y R1 es p- K X "-J donde a es 0 a 6 y R22 es alquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -OH, -N02 o haloalquilo; entonces R21a no sea H, -C(0)2R15, donde R15 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y alquilo sustituido con fenilo, alquilo o alquilo-R22, donde R22 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con alquilo, donde R22 está seleccionado del grupo que consiste en H, metoxi, nitro, oxo, -OH, halógeno y alquilo,
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura IA IB IC ID IE IF IG IH
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en las estructuras IA a IF, U es un enlace o - C(R6)(R7)-.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en la estructura IB, U es un enlace.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la estructura IB, caracterizado además porque U es -C(R6)(R7)-.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3, R4, R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqullo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3, R4, R6 y R7 están seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cícloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo y cicloalquilalquilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U es un enlace o -C(O)-; W es un enlace o - C(0)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquílalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21- heterocicloalquilalquílo, R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquiio, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R5 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-ariIalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R6 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo o R21-arilalquilo; R7 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-clcloalquilo, R21-arilo o R21-arilalqullo; R15, R16 y R17 es H, R18-alquilo, alquilo ) m ; R21 es alquilo, arilo, halógeno, -OR15, -N02, -C(0)R15, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) o -CH(R15)(R16); n es 1 ; m es 1 ; R18 es -OR20 , R20 es arilo; y R23 es alquilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R3, R4, R6 y R7 son y R >1' , y, R D5° es H, CH3,
11.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 15
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U es un enlace o -C(O)-; W es un enlace o -C(O)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquialquilo o R21-heterocicloalquilalquilo, R2 es H; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilaIquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalqullo o R21-heterocicloalquilalquilo; R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R5 es H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilalquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R6 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroariloJ R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquílo; R7 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R15, R16 y R17 es H, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R18-aIquilo, alquilo, arilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, arilalquilo, 'm ; n es 1 o 2; m es 0 o 1 ; R18 es -OR20 o halógeno; R20 es arilo o halógeno arilo sustituido; R21 es alquilo, arilo, heteroarilo, R22-alquilo, R22-arilo, R22-heteroarilo, halógeno, heterocicloalquilo, -N(R 5)(R16), -OR15, -N02, -C(0)R15, -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) o -CH(R15)(R16); R22 es -OR15 o halógeno y R23 es H o alquilo.
13.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
14.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente efectivo.
15.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir aspartil proteasa.
16.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cognitivas y enfermedades neurodegenerativas y los métodos para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepinas, catepsína D y enzimas protozoarias.
17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde se trata una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde se trata la enfermedad de Alzheimer.
19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , y una cantidad efectiva de un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarínico m-i o antagonista m2 en un portador farmacéuticamente efectivo.
20.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de colinesterasa, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
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Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008503460A (ja) 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
RU2006142552A (ru) * 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) Производные амино-5,5-дифенилимидазолона как ингибиторы b-секретазы
RU2440993C2 (ru) * 2004-10-07 2012-01-27 Вайти Фармасьютикл, Инк. Диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы
CN101103034A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-咪唑酮
RU2007124935A (ru) 2005-02-01 2009-03-10 Вайет (Us) АМИНОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКТРЕТАЗЫ
RU2007131043A (ru) 2005-02-14 2009-03-20 Вайет (Us) Азолилацилгуанидины, применяемые в качестве ингибиторов бета-секретазы
KR20080028881A (ko) * 2005-06-14 2008-04-02 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도
AR054619A1 (es) * 2005-06-14 2007-07-04 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas
WO2006138195A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN101193859A (zh) * 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 蛋白酶抑制剂的制备和用途
CA2609582A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
JP2008543840A (ja) * 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼインヒビター
EP1896448A1 (en) * 2005-06-30 2008-03-12 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200738683A (en) * 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
BRPI0616757A2 (pt) 2005-09-26 2011-06-28 Wyeth Corp composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
ATE478070T1 (de) * 2005-10-27 2010-09-15 Schering Corp Heterozyklische aspartyl-proteasehemmer
AR056211A1 (es) * 2005-10-31 2007-09-26 Schering Corp Derivados de [1,4,6]oxadiazepinas, composiciones farmaceuticas que los contienen en combinacion con otros agentes terapeuticos y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de aspartil-proteasas
JP2009515949A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジノン誘導体およびそれらの使用
US20090176850A1 (en) * 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
TW200734311A (en) * 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2634037A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation
AR058381A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
JP5191155B2 (ja) * 2006-03-27 2013-04-24 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物からなる医薬
EP2004630A4 (en) * 2006-04-05 2010-05-19 Astrazeneca Ab 2-AMINOPYRIMIDIN-4-ONES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF PATHOLOGIES RELATED TO PROTEIN A
EP2644600B1 (en) * 2006-06-12 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
WO2008063114A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Astrazeneca Ab Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
TW200831484A (en) * 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200831091A (en) * 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076043A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
CL2008000791A1 (es) 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
RU2476430C2 (ru) 2007-04-24 2013-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой
TW200902503A (en) * 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2698341A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8487099B2 (en) 2007-11-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
US8426595B2 (en) 2007-12-11 2013-04-23 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
KR101564634B1 (ko) 2008-01-18 2015-10-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체
US8450331B2 (en) 2008-04-22 2013-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2305672B1 (en) 2008-06-13 2019-03-27 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
US8501733B2 (en) 2008-07-28 2013-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010013302A1 (ja) * 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
EP2324032B1 (en) 2008-08-19 2014-10-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
PE20110805A1 (es) 2008-09-11 2011-11-09 Amgen Inc Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso
TW201016708A (en) 2008-09-30 2010-05-01 Eisai R&D Man Co Ltd Novel fused aminodihydrothiazine derivative
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
RU2011123862A (ru) 2008-11-13 2012-12-20 Шеринг Корпорейшн Модуляторы гамма-секретазы
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP2406240B1 (en) 2009-03-13 2015-12-23 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
EP2415756A4 (en) 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
WO2010147973A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
JPWO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
WO2011106414A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
ES2450568T3 (es) 2010-03-15 2014-03-25 Amgen Inc. Compuestos espiero de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico
WO2011115938A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
WO2012019056A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9284296B2 (en) 2010-11-22 2016-03-15 Aubergine Pharmaceuticals Llc Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
US8957083B2 (en) 2010-11-23 2015-02-17 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8426584B2 (en) 2011-01-21 2013-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2012112462A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9145426B2 (en) 2011-04-07 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
US9181236B2 (en) 2011-08-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
DK2827711T3 (da) 2012-03-19 2019-09-23 Buck Inst Res Aging App-specifikke bace-inhibitorer (asbi'er) og anvendelse deraf
AR091203A1 (es) 2012-05-30 2015-01-21 Astellas Pharma Inc Compuestos de cromano
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9416129B2 (en) 2012-10-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014099788A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
WO2014127042A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
MX366855B (es) 2013-03-01 2019-07-26 Amgen Inc Compuestos perfluorados de 5,6-dihidro-4h-1,3-oxazin-2-amina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
US9422255B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-S-oxo-iminothiazine compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US9428476B2 (en) 2013-03-15 2016-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-S-oxo-iminothiadiazine compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
EP3010900B1 (en) * 2013-06-21 2018-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
EP3043802B1 (en) 2013-09-13 2018-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EP3083600B1 (en) 2013-12-17 2018-09-26 Janssen Pharmaceutica NV Imidazolin-5-one derivatives useful as fasn inhibitors for the treatment of cancer
EP3082823B1 (en) 2013-12-18 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2015094930A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
CN106795147B (zh) 2014-08-08 2020-09-22 美国安进公司 作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法
ES2942308T3 (es) * 2015-04-21 2023-05-31 Allgenesis Biotherapeutics Inc Compuestos y su uso como inhibidores de BACE1
CN105175488A (zh) * 2015-09-07 2015-12-23 西北农林科技大学 一种具有抗老年痴呆症活性的化合物及其制备方法
CN108290860B (zh) * 2015-11-25 2021-08-10 Ucb生物制药有限责任公司 作为plasmepsin v抑制剂的亚氨基四氢嘧啶酮衍生物
CN106749033A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途
GB201603104D0 (en) 2016-02-23 2016-04-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
JP6504106B2 (ja) * 2016-04-21 2019-04-24 三菱電機ビルテクノサービス株式会社 エレベータ装置
JP7471818B2 (ja) 2016-08-18 2024-04-22 ヴィダック ファーマ リミテッド ピペラジン誘導体、医薬組成物、及びその使用方法
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
GB201805816D0 (en) 2018-04-06 2018-05-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
GB201906804D0 (en) 2019-05-14 2019-06-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
EP4017591A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 UCB Biopharma SRL Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
GB202010606D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN112010836B (zh) * 2020-09-07 2021-07-09 南通大学 含芳基联吡啶氧基结构的2-取代基咪唑烷衍生物及其制备方法和用途
WO2023152042A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 UCB Biopharma SRL Antimalarial hexahydropyrimidine analogues

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH523264A (de) * 1967-04-13 1972-05-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4 Benzdiazepinen
DE2448869A1 (de) * 1973-10-19 1975-09-04 Mcneilab Inc 4-oxo-2-imidazolidinylidenharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL125479A0 (en) * 1996-01-26 1999-03-12 Vertex Pharma Aspartyl protease inhibitors pharmaceutical compositions containing the same and a process for their production
WO1999033795A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP4814427B2 (ja) * 1999-02-12 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
EP1189609A4 (en) * 1999-05-03 2002-10-30 Smithkline Beecham Corp CXCR-4 RECEPTOR ANTAGONISTS AND THROMBOPOIETIN MIMETIKA
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
WO2002074719A2 (en) 2001-03-15 2002-09-26 The Johns Hopkins University Inhibitors of plasmepsins

Also Published As

Publication number Publication date
EP2153832A3 (en) 2011-06-22
HK1090847A1 (en) 2007-01-05
TW200524893A (en) 2005-08-01
NZ547462A (en) 2010-06-25
ES2421527T3 (es) 2013-09-03
CN1913886B (zh) 2011-08-17
MY149978A (en) 2013-11-15
TWI360542B (en) 2012-03-21
RU2006125377A (ru) 2008-01-27
EP2343069A1 (en) 2011-07-13
TW200948785A (en) 2009-12-01
ECSP12006640A (es) 2012-02-29
MY148233A (en) 2013-03-29
CN1913886A (zh) 2007-02-14
IL176236A0 (en) 2006-10-05
PL1699455T3 (pl) 2013-10-31
AR047050A1 (es) 2006-01-04
CN101671307B (zh) 2014-05-14
JP2011132261A (ja) 2011-07-07
IL176236A (en) 2015-10-29
ECSP066640A (es) 2006-10-25
RU2405774C9 (ru) 2011-03-20
JP2008174570A (ja) 2008-07-31
NO20063294L (no) 2006-09-14
KR101259181B1 (ko) 2013-04-30
PE20051048A1 (es) 2006-01-03
EP1699455B1 (en) 2013-05-08
EP2153832A2 (en) 2010-02-17
DK1699455T3 (da) 2013-08-05
ZA200604833B (en) 2007-03-28
KR20060123337A (ko) 2006-12-01
EP2335701B1 (en) 2012-07-11
RS52883B (en) 2014-02-28
RU2405774C2 (ru) 2010-12-10
SI1699455T1 (sl) 2013-10-30
WO2005058311A1 (en) 2005-06-30
EP1699455A1 (en) 2006-09-13
BRPI0417697A (pt) 2007-04-03
CA2548388A1 (en) 2005-06-30
JP2012097122A (ja) 2012-05-24
CN102627609B (zh) 2016-05-04
TWI354666B (en) 2011-12-21
CN102627609A (zh) 2012-08-08
HRP20130664T1 (en) 2013-10-11
EP2335701A1 (en) 2011-06-22
NZ593012A (en) 2012-12-21
JP5316999B2 (ja) 2013-10-16
SG163508A1 (en) 2010-08-30
JP5020638B2 (ja) 2012-09-05
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