CN103874496A - 作为bace抑制剂的2-螺-取代的亚氨基噻嗪类及其单和二氧化物、组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
在其多个实施方案中，本发明提供了某些亚氨基噻嗪二氧化物化合物，包括式(I)的化合物：
Description
技术领域
本发明提供了某些亚氨基噻嗪化合物及其单和二氧化物以及包含这些化合物的组合物，它们用作BACE抑制剂和用于治疗或预防与BACE有关的病变。
背景技术
淀粉样蛋白β肽(“Aβ”)为β淀粉样蛋白原纤维和斑的主要组分，其被认为在越来越多的病变中发挥作用。这样的病变的例子包括、但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失(包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失)、注意力缺陷症状(包括与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷症状)、痴呆(包括早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆)、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损(包括与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损)、β-淀粉样蛋白血管病(包括大脑淀粉样血管病)、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由此引起的并发症)、神经变性疾病诸如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、克雅病、创伤性脑损伤等。
Aβ肽是被称为淀粉样蛋白前体蛋白(“APP”)的跨膜蛋白的蛋白水解分解而得到的短肽。Aβ肽由β-分泌酶活性在靠近于Aβ的N-末端的位置裂解APP以及由γ-分泌酶活性在靠近于Aβ的C-末端的位置裂解APP而制得。(APP也由α-分泌酶活性裂解，得到被称为可溶性APPα的分泌的、非促淀粉样变的片段)。β位APP裂解酶(“BACE-1”)被认为是负责由β-分泌酶活性产生Aβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-1显示可抑制Aβ的生成。
全世界估计有超过2千万的人受AD折磨，据信AD为引起痴呆的最常见原因。AD病以神经元变性和损失为特征，也以老年斑和神经原纤维缠结的形成为特征。目前，对阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是根本的病因。被批准用于此目的的症状改善药物包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚(Namenda®,
Forrest Pharmaceuticals, Inc.)、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Aricept®,
Pfizer)、卡巴拉汀(Exelon®, Novartis)、加兰他敏(Razadyne Reminyl®)和他克林(Cognex®)。
在AD中，通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Aβ肽可形成三级结构，其可凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。Aβ肽还显示可形成Aβ寡聚物(有时被称为“Aβ凝聚物”或“Abeta寡聚物”)。Aβ寡聚物为由2-12个Aβ肽构成的小型多聚结构，与Aβ原纤维在结构上不同。淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元外部以致密形式(in dense
formations)沉积，被称为老年斑、神经斑或弥散性斑。当注射到大鼠脑中或细胞培养物中时，Aβ寡聚物为细胞毒性的。这种Aβ斑形成和沉积和/或Aβ寡聚物形成，以及作为结果的神经元死亡和认知缺损，都属于AD病理生理学的标志。AD病理生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和神经炎症。
有证据表明，Aβ、Aβ原纤维、凝聚物、寡聚物和/或斑在AD病理生理学中起着原因性的作用。(Ohno等人, Neurobiology of Disease, No.
26 (2007), 134-145)。已知APP基因突变和早老素½(PS1/2)可引起家族性AD，且Aβ的42-氨基酸形式生成的增加被认为是其原因。Aβ已显示在培养物中和体内为神经毒性的。例如，当注射到成年灵长类的大脑中时，原纤维的Aβ引起注射部位周围的神经元细胞死亡。也已公开了Aβ在阿尔茨海默病因学中的作用的其它直接和间接(circumstantial)证据。
BACE-1已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶标。例如，McConlogue等人, J. Bio. Chem.,
Vol. 282, No. 36 (Sept. 2007)，显示BACE-1酶活性的部分降低以及伴随的Aβ水平的降低可显著地抑制Aβ-驱动的AD-样病变，使β-分泌酶成为AD治疗介入的靶标。Ohno等人, Neurobiology of Disease, No.
26 (2007), 134-145，报道了5XFAD小鼠中BACE-1的遗传缺失可取消Aβ产生，阻碍淀粉样蛋白沉积，防止大脑皮层和下脚(subiculum)(5XFAD小鼠中显示最严重的淀粉样变性的大脑区域)中的神经元损失，并拯救5XFAD小鼠的记忆缺失。该研究组还报道在AD中Aβ可最终导致神经元死亡，因此得出结论即BACE-1抑制被确认为治疗AD的途径。Roberds等人, Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324，确定β-分泌酶活性的抑制或降低在诱导伴随的Aβ减少的同时不会产生严重的表型缺陷。Luo等人, Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3, March 2001，报道BACE-1缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β-淀粉样蛋白生成。
更近地，Jonsson等人在Nature, Vol.
488, pp. 96-99 (2012年8月)中报道了APP基因中的编码突变(A673T)提供对抗阿尔茨海默病和未患有阿尔茨海默病的老年人中的认知衰退的保护。更具体地，rs63750847的A等位基因(单核苷酸多态性 (SNP))导致在APP中的673位(A673T)的丙氨酸向苏氨酸的置换。发现该SNP在健康的老年人对照组中比在阿尔茨海默病组中显著性地更常见。A673T置换毗邻APP中的天冬氨酰蛋白酶β-位点，并导致在体外的异源细胞表达系统中淀粉样蛋白肽形成的大约40%的降低。Jonsson等人报道，当与野生型肽相比时，含有A673T
突变的APP-源肽底物以降低50%的效率被纯化的人BACE1酶加工。Jonsson等人指示APP-A673T置换的对抗阿尔茨海默病的强保护作用提供了减少APP的β-裂解可以提供对抗该疾病的保护的假设的原理验证。
BACE-1也被鉴定为或被认为是许多其它其中Aβ或Aβ片段被鉴定为起致病作用的各种病变的治疗靶标。一个这样的例子是在患唐氏综合征的患者的AD-型症状的治疗中。在染色体21上发现了编码APP的基因，所述染色体也是在唐氏综合征中发现的作为额外拷贝的染色体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得AD，几乎所有这些人在40岁以上都会出现阿尔茨海默型病变。这被认为是由于在这些患者中发现的APP基因的额外拷贝，其导致APP过度表达，并因此导致引起此类群体中所见的AD盛行的Aβ水平的提高。此外，具有不包含APP基因的染色体21的小区域复制的唐氏综合征患者不会发展AD病变。因此，人们认为BACE-1抑制剂可有效减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默型病变。
另一个例子是在青光眼的治疗(Guo等人, PNAS,
Vol. 104, No. 33, August 14, 2007)中。青光眼为眼睛视网膜疾病，并且是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等报道在实验性青光眼中Aβ与细胞凋亡的视网膜神经节细胞(RGCs)共定位(colocalizes)，并在体内以剂量-和时间-依赖型方式诱导显著的RGC细胞消亡。该研究组的报道已证明靶向Aβ形成和聚集途径的不同组分，包括单独抑制β-分泌酶和与其它方法一起抑制β-分泌酶，可在体内有效降低青光眼的RGC细胞凋亡。因此，通过单独或与其它方法组合来抑制BACE-1以减少Aβ产生可有效治疗青光眼。
另一个例子是在嗅觉功能缺损的治疗中。Getchell等人, Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673，已观察到嗅上皮(一种排列于鼻腔后面背侧区的神经上皮)展现出许多在AD患者大脑中发现的同样的病理变化，其中包括Aβ沉积、高度磷酸化的tau蛋白的存在和营养不良的神经突等。Bacon AW等人, Ann NY Acad Sci 2002；855:723-31；Crino
PB, Martin JA, Hill WD等人, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995；104:655-61；Davies
DC等人, Neurobiol Aging, 1993；14:353-7；Devanand DP等人, Am J Psychiatr, 2000；157:1399-405；和Doty RL等人, Brain Res Bull, 1987；18:597-600中报道了与此相关的其它证据。因此建议通过抑制BACE-1减少Aβ来处理这样的变化可帮助恢复AD患者的嗅觉敏感性。
对于作为BACE-2的抑制剂的化合物，另一个实例是治疗II型糖尿病，包括与淀粉样蛋白生成相关的糖尿病。BACE-2在胰腺中表达。据报道，BACE-2在β-细胞的分泌颗粒中具有免疫反应性，其与胰岛素和IAPP共同储存，但在其它内分泌和外分泌细胞类型中缺乏。Stoffel等人(WO
2010/063718)公开了BACE-2抑制剂在治疗代谢疾病(例如II型糖尿病)中的用途。BACE-2在β-细胞的分泌颗粒中的存在表明它在糖尿病相关的淀粉样蛋白生成中起一定作用。(Finzi, G.
Franzi等人，Ultrastruct Pathol. 2008 Nov-Dec;32(6):246-51)。
其它以Aβ或其片段的形成和沉积和/或以淀粉样蛋白原纤维、寡聚物和/或斑的存在为特征的各种病变包括神经变性疾病如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、创伤性脑损伤(“TBI”)、克雅病等、II型糖尿病(其以细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维在胰腺的胰岛素生成细胞中的局部聚集为特征)和淀粉样蛋白血管病。在这方面可参考专利文献。例如，Kong等人,
US2008/0015180，公开了用抑制Aβ肽形成的药剂治疗淀粉样变性的方法和组合物。作为另一个例子，Loane等人报道了淀粉样蛋白前体蛋白分泌酶作为创伤性脑损伤的治疗靶标的靶向(Loane等人, “Amyloid
precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury”, Nature Medicine, Advance Online Publication，2009年3月15日在线出版)。下文还进一步讨论了其它以Aβ或其片段的不适当形成和沉积，和/或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的，和/或BACE-1抑制剂(一种或多种)具有预期治疗价值的各种病变。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已经驱动许多研究组去表征BACE-1并鉴别BACE-1抑制剂和其它分泌酶的酶抑制剂。来自专利文献的例子不断增多，并且包括WO2006009653、WO2007005404、WO2007005366、WO2007038271、WO2007016012、US2005/0282826、US2007072925、WO2007149033、WO2007145568、WO2007145569、WO2007145570,WO2007145571、WO2007114771、US20070299087、WO2005/016876、WO2005/014540、WO2005/058311、WO2006/065277、WO2006/014762、WO2006/014944、WO2006/138195、WO2006/138264、WO2006/138192、WO2006/138217、WO2007/050721、WO2007/053506、WO2007/146225、WO2006/138230、WO2006/138265、WO2006/138266、WO2007/053506、WO2007/146225、WO2008/073365、WO2008/073370、WO2008/103351、US2009/041201、US2009/041202和WO2010/047372。
发明内容
本发明提供了如本文中所述的某些亚氨基噻嗪化合物及其单和二氧化物，它们在本文中共同地或个别地被称作“本发明的化合物(一种或多种)”。本发明的化合物有效地作为BACE-1和/或BACE-2的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(I)：
或其具有结构式(I')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自S、S(O)和S(O)2；
环C选自
环A选自芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
环B (当存在时)独立地选自芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
-L1-(当存在时)独立地代表键或选自以下的二价基团：-烷基-、-卤代烷基-、-杂烷基-、-烯基-、-炔基-、-N(R6)-、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-、和-CH(CF3)NH-、-NHCH(CF3)-；
m、n和p是各自独立地选择的整数，其中：
m是0或更大；
n是0或1；且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目；
每个R1 (当存在时)独立地选自H、卤素、-OH、烷基、烷氧基、-烷基-OH、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷基、和-O-烷基-杂环烷基，
其中所述环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷基、和-O-烷基-杂环烷基任选被下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基；
每个R1H独立地选自H、烷基、-烷基-OH、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基，
其中所述环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、和-烷基-杂环烷基任选被下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基；
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R2的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
每个R3 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R3的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基和杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基，
其中R4的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R11基团取代；
每个R5 (当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R5的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R6 (当存在时)独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH、环烷基、低级烷基-取代的环烷基、低级烷基-取代的-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R6的每个所述杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和所述-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R7 (当存在时)独立地选自H、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R7的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R8 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂烷基、-O-杂烷基和-烷基-OH；
R9和R10各自独立地选自H、卤素、-CN、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基，
其中R9和R10的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R12基团取代；
每个R11 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基；
每个R12 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR13)2、-P(O)(OR13)(R13)、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-NR14S(O)2R14、-NR14S(O)2N(R14)2、-NR14C(O)N(R14)2、-NR14C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)2R14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-OR14、-SR14、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH；
每个R13 (当存在时)独立地选自烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH；且
每个R14 (当存在时)独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH。
在其它实施方案中，本发明提供了组合物，包括药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物(如一种本发明的化合物)，或其互变异构体，或所述化合物(一种或多种)和/或所述互变异构体(一种或多种)的药学上可接受的盐或溶剂合物，任选连同一种或多种其它治疗剂，任选在可接受的(如药学上可接受的)载体或稀释剂中。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗、预防、减轻和/或延缓Aβ病变和/或其一种或多种症状的发作的各种方法，所述方法包括：向有此需要的患者给予组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本发明的化合物或其互变异构体，或所述化合物(一种或多种)和/或所述互变异构体(一种或多种)的药学上可接受的盐或溶剂合物。这样的方法任选还包括给予有效量的适于治疗所治疗的患者的一种或多种其它治疗剂。
在下面详细描述的或对本领域普通技术人员来说显而易见的本发明的这些和其它实施方案都被包括在本发明的范围内。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明的化合物具有如上所述的结构式(I)。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IA)：
或其具有结构式(IA')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IB)：
或其具有结构式(IB')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自H、卤代、烷基、卤代烷基、和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自H、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10选自H、卤代、烷基、卤代烷基、和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10选自H、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9和R10中的一个是H且另一个选自H、卤素、烷基、卤代烷基、和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9和R10中的一个是H且另一个选自H、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚；且R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9是H 且R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自低级烷基和低级卤代烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、和-CF3。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自-CH3和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4选自-CH3和-CHF2；
R9和R10中的一个是H且另一个选自H、卤素、烷基、卤代烷基、和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4选自-CH3和-CHF2；且
R9和R10中的一个是H且另一个选自H、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4选自-CH3和-CHF2；
R9是H；且
R10是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(II)：
或其具有结构式(II')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIA)：
或其具有结构式(IIA')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIB)：
或其具有结构式(IIB')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，R9选自H、卤代、烷基、卤代烷基、和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，R9选自H、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，R9是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S(O)。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S(O)2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
每个R1独立地选自H、氟、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-OCH2-环丙基、-OCHF2、-OCF3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
环C选自(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C7)、和(C11)；且
每个R1独立地选自H、氟、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-OCH2-环丙基、-OCHF2、-OCF3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(I')、(IA)和(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
每个R1H独立地选自H、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
环C选自(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C7)、和(C11)；且
每个R1H独立地选自H、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
每个R1独立地选自H、氟、甲基、环丙基、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CF3、和-CHF2；且
每个R1H独立地选自H、甲基、环丙基、-CH2OCH3、-CF3、和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
环C选自(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C7)、和(C11)；且
每个R1独立地选自H、氟、甲基、环丙基、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CF3、和-CHF2；且
每个R1H独立地选自H、甲基、环丙基、-CH2OCH3、-CF3、和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1和R1H各自是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
环C选自(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C7)、和(C11)；且
R1和R1H各自独立地选自H和OH。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1和R1H各自独立地是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
环C选自(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C7)、和(C11)；且
R1和R1H各自是H。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C1)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C2)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C3)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C4)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C5)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C6)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C7)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C8)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C9)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C10)。
在本文所描述的每个实施方案的替代方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，环C是(C11)。
在一些实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1。在这些实施方案中，所述基团：
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自苯基、噻吩基和吡啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在一个这样的实施方案中，每个R6 (当存在时)独立地选自H、低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
每个R3基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-O-烷基、-SH、-S(烷基)、甲基、乙基、丙基、卤代烷基、-C≡C-CH3、环丙基、-CH2-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-O-卤代烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的单环杂芳基，其中每个所述任选的取代基独立地如在式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0、1或2；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0、1或2；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-C(O)NH-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH(CF3)-、和-CH(CF3)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自苯基、单环杂环烷基、单环杂芳基和多环基团。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并噁唑、呋喃基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、环丁基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、三唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
每个R3 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R3的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在一个这样的实施方案中，每个R6 (当存在时)独立地选自H、低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
-L1-是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自苯基、单环杂环烷基和单环杂芳基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；环A 是苯基或吡啶基；且所述基团
具有形式：或
，其中：
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1-是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并噁唑、呋喃基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，R9是H。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、环丁基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基(morpholinoyl)、苯并呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；环A是噻吩基；且所述基团
具有形式：
或
其中：
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
-L1-是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并噁唑、呋喃基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，R9是H。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、环丁基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，n是1，且所述基团
如下面实施例表中的化合物的相应基团所示。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，n是1，所述基团n是1且所述基团
具有形式：
-L1-选自-炔基-、-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基；
m是0、1、2、或3；
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基),
其中R2 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5；
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并噁唑、呋喃基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基(morpholinoyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基；
p是0、1、2或3；
且
每个R3 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R3 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，-L1-选自-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，-L1-是-炔基-。
当n是1且-L1-是-NHC(O)-或-C(O)NH-时，所述基团
的紧挨着的上一个实施方案的非限制性实例包括：
和
。
当n是1且-L1-是-炔基-时，所述基团
的紧挨着的上一个实施方案的非限制性实例包括：
和
。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
-L1-是键；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基；
m是0或更大；
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
环B选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吗啉基(morpholinoyl)、苯并呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
p是1；且R3选自环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基、和-烷基-杂环烷基，
其中R3的所述环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基、和-烷基-杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
紧挨着的上一个实施方案的非限制性实例包括：
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
-L1-是键；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基；
环B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基(morpholinoyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
p是1；且R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基(morpholinoyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和 四氢吡喃基；其中所述R3 基团任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1且所述基团
具有形式：
-L1-是键；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基；
m是0、1、2、或3；
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5；
环B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基(morpholinoyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
p是1；且
R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基(morpholinoyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其中所述R3基团任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
紧挨着的上一个实施方案的非限制性实例包括：
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，n是1；-L1-是-炔基-；
环A选自苯基、吡啶基和噻吩基；
m是0、1、2、或 3；
每个R2是
在一些实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，n是0。在这些实施方案中，所述基团：具有形式
。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基和噻吩并吡唑基；且
R2和m各自如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基和噁唑基；且
R2和m各自如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基和噁唑基、噻吩并吡啶基和苯并噻吩基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、-(低级烷基)-OH、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、被1-3个独立选择的 R8 基团取代的低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在一个这样的实施方案中，
每个R6 (当存在时)独立地选自H、低级烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基，且
R7 (当存在时)选自H、低级烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自苯基、吡啶基和噻吩基；且
R2和m各自如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基且
R2和m各自如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在一个这样的实施方案中，每个R6 (当存在时)独立地选自H、低级烷基、低级卤代烷基、低级环烷基和低级杂烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-(C1-C6烷基)、-C≡C-CH2CH2NHSO2CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自卤素、卤代烷基、环丙基和-CN。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自氟、氯、溴、环丙基、-CF3和-CN。
在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，当n是0时，所述基团
的非限制性的实例包括：
和
。
在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，当n是0时，所述基团
的其它非限制性的实例包括：
在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，当n是0时，所述基团
的其它非限制性的实例包括：
本发明的化合物的具体非限制性实施例显示在下面的实施例表格中。尽管在表中仅显示了每种化合物的一种互变异构形式，应当理解，所述化合物的所有互变异构形式都被涵盖在非限制性实施例的范围内。
在另一个实施方案中，本发明的化合物的1-3个碳原子可以被1-3个硅原子替代，只要满足所有化合价要求即可。
在另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
另一个实施方案提供了一种组合物，其包含本发明的化合物(作为唯一活性剂或任选地与一种或多种其它治疗剂相组合)和药学上可接受的载体或稀释剂。与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的非限制性例子包括选自下列的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默病的药物和/或用于治疗一种或多种阿尔茨海默病的症状的药物，(b)用于抑制合成Aβ的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于治疗II型糖尿病和/或其一种或多种症状或相关病变的药物。
与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的另外的非限制性例子包括用于任何与Aβ有关的病变和/或其症状的治疗、预防、延缓发作、减轻的药物。与Aβ有关的病变的非限制性例子包括：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生(microgliosis)和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎和克雅病，包括以有效抑制或治疗所述一种或多种病变的量向所述患者给予至少一种本发明化合物，或其互变异构体或异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。
与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的另外的非限制性例子包括：毒蕈碱拮抗剂(如m1激动剂(如乙酰胆碱、氧化震颤素、卡巴胆碱或McNa343)，或m2拮抗剂(如阿托品、双环维林、托特罗定、奥昔布宁、异丙托铵、美索曲明、tripitamine或加拉明))；胆碱酯酶抑制剂(如乙酰基胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Aricept®,
(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐)、加兰他敏(Razadyne®)和卡巴拉汀(Exelon®)；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如Namenda®(盐酸美金刚，可得自Forrest Pharmaceuticals，Inc.)；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体抗炎剂；可减少神经炎症的抗炎剂；抗-淀粉样蛋白抗体(如bapineuzemab，Wyeth/Elan)；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反相激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反相激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂(如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；Tau聚集抑制剂(如Rember®)；RAGE抑制剂(如TTP 488
(PF-4494700))；抗-Aβ疫苗；APP配体；上调胰岛素的药物、降胆固醇药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)和/或胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)，或HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合(如Vytorin®)；贝特类(如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；贝特类和降胆固醇药物和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药物的组合(如Simcor®(烟酸/辛伐他汀，可得自Abbott
Laboratories，Inc.)；LXR激动剂；拟LRP药(LRP mimics)；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂(如PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals))；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可诱导Aβ流出的药物如凝溶胶蛋白；金属蛋白减弱(attenuating)化合物(如PBT2)；和GPR3调节剂；和抗组胺类如Dimebolin (如Dimebon®，Pfizer)。
另一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：将至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
另一个实施方案提供了一种抑制β-分泌酶(BACE-1和/或BACE-2)的方法，所述方法包括：将表达β-分泌酶的细胞群体暴露于有效抑制β-分泌酶的量的至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个这样的实施方案中，所述细胞群体是在体内的。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群体是离体的(ex
vivo)。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群体是在体外的。
另一个实施方案提供了一种在有此需要的患者中抑制β-分泌酶的方法。另一个实施方案提供了一种在有此需要的患者中抑制从APP形成Aβ的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的患者中抑制Aβ斑和/或Aβ原纤维和/或Aβ寡聚体和/或老年斑和/或神经原纤维缠结的形成和/或抑制淀粉样蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)内部、表面上或周围沉积的方法。每个这样的实施方案包括：以治疗有效量给予至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物，以抑制所述患者中的所述病变或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种或多种与Aβ有关的病变和/或一种或多种与Aβ有关的病变的一种或多种症状的治疗、预防和/或延缓发作的方法。与Aβ有关的病变的非限制性例子包括：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎和克雅病，所述方法包括：以有效抑制所述一种或多种病变的量，向所述患者给予至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)，其任选地进一步与有效治疗阿尔茨海默病或与其相关的疾病或病症的一种或多种其它治疗剂相组合。在其中给予一种或多种其它治疗剂的实施方案中，这样的药剂可以相继或一起给予。相关的疾病或病症的非限制性例子以及合适的其它治疗活性剂的非限制性例子如上所述。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗轻度认知缺损("MCI")的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)。在一个这样的实施方案中，可以在症状发作之前开始治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了预防轻度认知缺损、或可替换地延迟轻度认知缺损的发作的方法，或者在相关的实施方案中，提供了预防阿尔茨海默病或可替换地延迟阿尔茨海默病的发作的方法。在这样的实施方案中，可以在症状发作之前，在一些实施方案中，显著性地在处于发展成MCI或阿尔茨海默病的风险的患者的症状发作之前(例如，从几个月前至几年前)，开始治疗。因此，这样的方法包括在MCI或阿尔茨海默病的症状或临床或生物学迹象发作之前 (例如，从几个月前至几年前)向需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)(并且是在一段时间期间内，以足以在所述治疗期间内显著抑制BACE酶的剂量频率)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，所述药盒包含，在分开的容器中，在单个包装中，用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的本发明化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)，且另一容器(即，第二个容器)包含有效量的另一药学活性成分，本发明化合物和其它药学活性成分的组合量可有效：(a)治疗阿尔茨海默病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织(如大脑)内部、表面上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)抑制BACE-1的活性。
在不同的实施方案中，在上面和在下面公开的组合物和方法，其中，本发明化合物(一种或多种)为选自下面所述的本发明示例性化合物中的一种或多种化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物在药物制备中的用途，所述药物用于一种或多种Aβ病变的治疗、延缓发作和/或预防和/或用于一种或多种Aβ病变的一种或多种症状的治疗、延缓发作和/或预防。
定义
本文所用的术语具有其通常含义，且这样的术语的含义在其每次出现时为独立的。虽然如此且除非另有说明，下面的定义在说明书和权利要求中通篇适用。化学名、通用名和化学结构可互换使用来描述相同的结构。无论某术语是自身使用还是与其它术语联合使用，这些定义均适用，除非另有说明。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、芳基烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等的“烷基”部分。
应当理解，在本文中描述的发明的不同实施方案中，在实施方案的上下文中没有明确定义的任何变量如在式(I)中所定义。没有明确填满的所有化合价假定为被氢填满。
在本文中描述的不同实施方案中，每个变量彼此独立地进行选择，除非另外指出。
如本文中所述的，本文中呈现的式的变量(诸如环A和环B)可以是未被取代的或被“一个或多个”基团取代。例如，环A可以是未被取代的或被一个或多个R2基团取代；环B可以是未被取代的或被一个或多个R3基团取代。应当理解，取代基的数目(在短语“一个或多个取代基”中提及)的上限是在相关基团(例如，环A或环B)上可用于取代基替换的可利用的氢原子的数目，所述替换将产生化学上稳定的和化学上中性的基团。因而，例如，在本发明的化合物的不同式中，例如，在式(I)中，m、n和p是各自独立选择的整数，其中：
m是0或更大，
n是0或1，且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目。通过非限制性举例说明，当环A是基团时，m的最大值是5。当环A是
基团时，m的最大值是3。当环A是
基团时，m的最大值是4。
“患者”包括人和非人动物。非人动物包括那些研究动物和伴侣动物诸如小鼠、灵长类动物、猴、类人猿、犬科动物(例如，狗)和猫科动物(例如，家猫)。
“药物组合物”(或“药学上可接受的组合物”)是指适合给予患者的组合物。这样的组合物可包含本发明的纯化合物(或多种化合物)或其混合物，或其盐、溶剂合物、前药、异构体、或互变异构体，或它们可以包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。术语“药物组合物”还旨在包括由一种以上(如两种)药学活性剂如本发明化合物和选自本文描述的其它药物列表的其它药物，以及任何药学非活性赋形剂构成的散装组合物和单个剂量单位。所述散装组合物和每个单个剂量单位可包含固定量的前述“一种以上药学活性剂”。所述散装组合物为未被制成单个剂量单位的物质。示例性的剂量单位为口服剂量单位如片剂、丸剂等。类似地，本发明描述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也旨在包括给予前述散装组合物和单个剂量单位。
“卤素”(或"卤代")是指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯和溴。
“烷基”是指脂肪族烃基，其可为直链或支链，链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中包含约1至约6个碳原子。支链是指一种或多种低级烷基如甲基、乙基或丙基连在直链烷基链上。“低级烷基”是指链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。合适烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上面定义的卤素基团代替。
“杂烷基”是指一个或多个碳原子，如一个、两个或三个碳原子被一个或多个杂原子代替的如上定义的烷基基团，所述杂原子可相同或不同，其中与分子剩余部分的连接点是通过杂烷基基团上的碳原子。合适的这样的杂原子包括O、S、S(O)、S(O)2和-NH-、-N(烷基)-。非限制性例子包括醚、硫醚、胺等。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂肪烃基，其可为直链或支链，链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基链中具有约2至约12个碳原子；更优选的链中具有约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。“低级烯基”是指链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从上面定义的烷基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。更一般而言，烷基、芳基、杂环烷基等上的后缀“ene”表示二价基团，如-CH2CH2-为亚乙基，
为对亚苯基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂肪烃基，其可为直链或支链，链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2至约12个碳原子；更优选的链中具有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。”低级炔基”是指链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“亚烯基”是指从上面定义的烯基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烯基的非限制性例子包括-CH=CH-、-C(CH3)=CH-和-CH=CHCH2-。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以任选被一个或多个可以相同或不同并如本文所定义的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。“单环芳基”是指苯基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子为除碳以外的元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个如本文所定义的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指，至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(thienyl)(其可替换地可以被称作噻吩基(thiophenyl))、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也表示部分饱和的杂芳基基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。术语“单环杂芳基”表示如上所述的杂芳基的单环形式，且包括含有1-4个环杂原子的4至7元单环杂芳基和它们的氧化物，所述环杂原子独立地选自N、O和S。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂芳基基团的非限制性例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶酮基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基)、咪唑基和三嗪基(例如，1,2,4-三嗪基)和它们的氧化物。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个如本文所定义的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。单环环烷基表示本文中描述的环烷基基团的单环形式。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基(1-decalinyl)、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等。环烷基的其它非限制性例子包括下列∶
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个如本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。术语“单环环烯基”表示本文中描述的环烯基的单环形式，且包括非芳族3至7元单环环烷基，其含有一个或多个碳-碳双键。非限制性例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
“杂环烷基”(或“杂环基”)是指含有约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以以保护形式存在，例如，以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等的形式存在；还认为这种保护形式也是本发明的一部分。杂环基可以任选被一个或多个本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。由此，术语“氧化物”，当它在本文所述的通式结构的变量定义中出现时，是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。“杂环基”还包括这样的环：其中=O替代相同碳原子上的两个可用的氢(即，杂环基包括环中具有羰基的环)。本文中，这种=O基团可以被称作“氧代”。这样的基团的一个例子是吡咯烷酮(pyrrolidinone)(或吡咯烷酮(pyrrolidone)):
。本文中使用的术语“单环杂环烷基”表示本文所述的杂环烷基基团的单环形式，且包括包含1-4个环杂原子的4至7元单环杂环烷基，所述环杂原子独立地选自N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂环烷基的非限制性例子包括哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。低级烷基-取代的氧杂环丁烷基的非限制性例子包括基团: 
。
“杂环烯基(Heterocycloalkenyl)”(或“杂环烯基(heterocyclenyl)”)是指含有约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中环系中一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可以任选被一个或多个如本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还包括这样的环：其中=O替代相同碳原子上的两个可利用的氢(即，杂环烯基包括环中具有羰基的环)。这种基团的例子是吡咯烯酮((pyrrolidenone)(或吡咯酮(pyrrolone))∶
。本文中使用的术语“单环杂环烯基”表示本文所述的杂环烯基基团的单环形式，且包括包含1-4个环杂原子的4至7元单环杂环烯基，所述环杂原子独立地选自N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、二氢噻吩基、和二氢噻喃基、和它们的氧化物。
应当注意，在本发明的含有杂原子的环系中，与N、O或S邻接的碳原子上没有羟基，与另一个杂原子邻接的碳上也没有N或S基团。
，没有-OH与标明2和5的碳直接连接。
本文使用的术语“多环基团”是指含有两个(双环)、三个(三环)或多个稠环的稠合环系，其中稠合环系的每个环独立地选自如上面所定义的苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基和单环杂环烯基。与母体基团的连接点是任何稠环上的任何可利用的环碳或(如果存在的话)环杂原子。应该理解，下面描述的多环基团中的每一个可以是未被取代的或被取代的，如本文所述。仅与母体基团的连接点用波浪线表示。
术语多环基团包括双环芳族基团。作为双环芳族基团的多环基团的非限制性例子包括: 
。术语多环基团因此包括含有1-3个环杂原子的双环杂芳族基团，每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物，和它们的氧化物。
术语多环基团包括饱和双环环烷基。作为饱和双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列：
术语多环基团包括部分不饱和双环环烷基。包含部分不饱和双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列：
术语多环基团包括部分或完全饱和的双环基团，其含有1-3个环杂原子，每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，以及N、O和S的氧化物。
术语多环基团包括芳族三环基团、环烷基三环基团、以及杂芳族和部分和完全饱和的三环基团。对于含有环杂原子的三环基团，所述三环基团包含一个或多个(例如1-5个)环杂原子，其中每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指其中芳基和烷基为如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体基团连接。所述术语(和类似的术语)可被写为“芳基烷基-”(或写为“-烷基-芳基-”)以表明与母体基团的连接点。类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“杂环烷基烷基”、“杂环烯基烷基”等是指，通过烷基与母体基团连接的如本文所述的杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基等。优选的基团包含低级烷基。这样的烷基可如本文所述为直链或支链、未被取代和/或被取代。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基为如前面所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性例子为甲苯基。通过芳基与母体基团连接。
“环烷基醚”是指包含一个氧原子和2-7个碳原子的3-7元非芳族环。环碳原子可被取代，条件是与环氧相邻的取代基不包含卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。
“环烷基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的环烷基基团。合适的环烷基烷基的非限制性例子包括环己基甲基、金刚烷基甲基、金刚烷基丙基等。
“环烯基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的环烯基基团。合适的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“杂芳基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂芳基基团。合适的杂芳基的非限制性例子包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基烷基”(或“杂环烷基烷基”)是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环基基团。合适的杂环基烷基的非限制性例子包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基基团。
“炔基烷基”是指其中炔基和烷基为如前所述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体基团连接。合适的炔基烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基为如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体基团连接。
“羟基烷基”是指其中烷基为如前定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“氰基烷基”是指其中烷基为如前定义的NC-烷基-基团。优选的氰基烷基包含低级烷基。合适的氰基烷基的非限制性例子包括氰基甲基和2-氰基乙基。
“烷氧基”是指其中烷基为如前所述的烷基-O-基团。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体基团连接。
“烷氧基烷基”是指衍生自本文定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体基团连接。
“螺环烷基”是指在单个碳原子上与母体基团连接的环烷基。其中母体基团为环烷基的螺环烷基的非限制性例子包括螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。其中母体基团是一个的螺环烷基的非限制性例子。连接稠合环系的烷基基团(如杂芳基稠合的杂芳基烷基-中的烷基基团)可以任选被本文所述的螺环烷基或其它基团取代。非限制性螺环烷基包括螺环丙基、螺环丁基、螺环庚基和螺环己基。
“螺杂环烷基”是指在单个碳原子上与母体基团连接的如本文中定义的杂环烷基。
任意的上述官能团可以是如本文所述未被取代的或被取代的。术语“被取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团置换，条件是在目前情况下未超出指定原子的正常化合价，且所述取代产生稳定的化合物。只有在这样的组合产生稳定化合物的情况下，取代基和/或变量的组合才是可允许的。“稳定化合物’或“稳定结构”是指足够结实以能够从反应混合物中经受分离得到有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选被取代的”是指被特定基团、残基(radicals)或部分(moieties)取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基稠合的环烷基烷基-基团或类似基团上的取代包括在基团的任何环部分和/或在烷基部分上的取代。
当一个变量在基团中出现一次以上时，如R8在-N(R8)2中，或一个变量在本文呈现的结构中出现一次以上时，所述变量可相同或不同。
线
作为键通常表示可能的异构体(例如，含有(R)-和(S)-立体化学)的混合物或任一可能的异构体。例如：
本文中使用的波浪线
表示与化合物的其余部分的连接点。画在环系中的线，例如
表示所示的线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。
“氧代”被定义为与环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或本文所述的其它环中的环碳双键连接的氧原子，例如，
。
在此说明书中，当在环系中有多个氧和/或硫原子时，在所述环系中不能存在任何相邻的氧和/或硫。
本领域众所周知，从特定原子画的键，其中在键末端没有基团被描述，表示甲基通过该键与所述原子连接，除非另有说明，例如：
在另一个实施方案中，本发明的化合物和/或包含它们的组合物以分离和/或纯化的形式存在。术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”对于化合物而言是指从合成过程(如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离出后的所述化合物的物理状态。因此，术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”对于化合物而言是指从一个或多个本文所述的或熟练技术人员众所周知的纯化过程(例如，色谱法、重结晶等)中得到后的、纯度足以适于在体内使用或医药使用和/或通过本文描述的或熟练技术人员众所周知的标准分析技术表征的所述化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)的物理状态。
应当理解，在本文的正文、方案、实施例和表格中的具有未满足化合价的任何碳以及杂原子都被假定具有足够数目的氢原子(一个或多个)以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“受保护的”时，这是指所述基团为修饰形式，以当化合物进行反应时，在受保护位点防止不需要的副反应。本领域普通技术人员，以及通过参照标准教科书，如T. W.
Greene等人 ,Protective Groups in Organic Synthesis
(1991), Wiley, New York，将会识别合适的保护基团。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的前药和/或溶剂合物。在T.
Higuchi和V. Stella, A.C.S. 学术讨论会丛刊(Symposium
Series)的Pro-drugs as Novel Delivery Systems
(1987)14中和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)Edward
B. Roche,编, American Pharmaceutical Association
and Pergamon Press中，提供了前药的讨论。术语“前药”是指在体内转化得到本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(如药物前体)。所述转化可通过各种机制(如通过代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液中水解。在T.
Higuchi和W. Stella, A.C.S. 学术讨论会丛刊(Symposium
Series)的第14卷“Pro-drugs
as Novel Delivery Systems”中和在Bioreversible
Carriers in Drug Design, Edward B. Roche编,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，提供了前药的用途的讨论。
本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，且本发明旨在包括溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些例子中，溶剂合物能够被分离，如当一个或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或”治疗有效量”是为了描述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需的治疗、减轻、抑制或预防效果的量。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。因而，本文中对本发明化合物的提及应被理解为包括对其盐的提及，除非另有说明。本文所用术语“盐(一种或多种)”，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当本发明化合物包含碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包含在本文所用术语“盐(一种或多种)”内。尽管其它盐也是有用的，但药学上可接受的(即无毒、生理学可接受的)盐为优选的。本发明化合物的盐可例如通过将本发明化合物与一定量的(如等量的)酸或碱在介质(如其中所述盐可沉淀出的介质或水性介质)中反应，然后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，在例如下述文献中讨论了通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸：P.
Stahl等人 , Camille G. (编) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.
(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人 ,Journal of Pharmaceutical Sciences
(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217；Anderson等人 , The Practice of Medicinal Chemistry
(1996), Academic Press, New York；和The Orange Book
(Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其网站上)。这些公开都通过对其引用并入本文。
示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可被试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
为了本发明的目的，所有这些酸性盐和碱性盐都被认为是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有的酸性盐和碱性盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的酯。这样的酯包括下述组：(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被例如以下基团取代的苯基：卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)磷酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以例如被C1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(C6-24)酰基丙三醇进一步酯化。
如在本文中提及的，另一个实施方案提供了本发明的化合物的互变异构体。应当理解，这样的化合物的所有互变异构形式都在本发明的化合物的范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式，当存在时，被包括在本发明中。
本发明的化合物可包含不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。应认识到，本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)都是构成本发明的部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物包括双键或稠环，顺式-和反式-形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
另一个实施方案提供了本发明化合物的非对映异构体混合物和单个对映异构体。可通过本领域技术人员众所周知的方法，如通过色谱法和/或分步结晶法，根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其单个非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(如手性助剂如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，以及将单个非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。并且，本发明的一些化合物可为阻转异构体(如取代的联芳)，其也被认为是本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱来分离。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如可由于各个取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(甚至在没有不对称碳时其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都被认为是在本发明范围内的实施方案，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是这样。(例如，如果本发明化合物包括双键或稠环，顺式-和反式-形式及其混合物都包含在本发明的范围内。并且，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包含在本发明内)。
本发明化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可被混合为，例如，外消旋体，或可与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC
1974Recommendations中定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
另一个实施方案提供了同位素标记的本发明的化合物。这样的化合物与本文中列出的那些化合物相同，只不过其一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可被掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
在本发明的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以人工地富集具有相同的原子序数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意图包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘的富集可以提供某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作生物学样品表征的标准品的化合物。无需过度实验，通过本领域技术人员公知的常规技术或者通过与本文中的方案和实施例中所描述的那些类似的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，可以制备同位素富集的本发明的化合物。
本发明化合物的多晶型形式，以及本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式，都意图包含在本发明内。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的合适的剂量和剂型。向患者给予的本发明化合物的合适的剂量可以由本领域技术人员(如由主治医师、药剂师或其他熟练工作者)容易地确定，并且根据患者的健康、年龄、体重、给药频率、与其它活性成分一起使用和/或所给药化合物的适应症，剂量可有所不同。剂量范围可为约0.001-500 mg本发明化合物/kg体重/天。在一个实施方案中，剂量为约0.01至约25 mg本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物/kg体重/天。在另一个实施方案中，根据特定施用，在制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以不同或在约1 mg至约100 mg，优选约1 mg至约50 mg，更优选约1 mg至约25 mg之间调整。在另一个实施方案中，口服给药的通常推荐的日剂量方案范围可为约1 mg/天至约500 mg/天，优选1 mg/天至200 mg/天，分成2-4个分份剂量。
如以上所讨论的，本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率将按照主治医师的判断，考虑像患者的年龄、状况和体型以及所治疗的症状的严重性这样的因素来调整。
当与一种或多种其它治疗剂联用时，本发明化合物可一起或相继给药。当相继给药时，本发明化合物可在一种或多种其它治疗剂之前或之后给药，这根据本领域技术人员或患者喜好来确定。
如果配制成固定剂量，这样的组合产品采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或治疗剂(treatment)。
因此，另一个实施方案提供了包含一定量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和有效量的一种或多种上述其它药剂的组合产品。
本发明化合物的药理性质可通过多种药理学测定来证实。在此文件中的其它地方示例了某些测定。
另一个实施方案提供了药学上可接受的组合物，其包含本发明的化合物，所述化合物作为纯的化学试剂存在，或者任选地进一步包含其它成分。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂(cachets)和栓剂。散剂和片剂可以含有约5至约95百分数的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。在A.
Gennaro (编), Remington ’ s Pharmaceutical Sciences, 第18版, (1990), Mack
Publishing Co., Easton, Pennsylvania中可找到药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的例子。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为例子可提到用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括旨在在临用前转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
另一个实施方案提供了包含本发明的化合物的组合物，其被配制用于透皮递送。所述透皮组合物可以呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可以包括在本领域用于此目的的常规基质型或贮库型的透皮贴剂内。
另一个实施方案提供了包含本发明的化合物的组合物，其被配制用于皮下递送。另一个实施方案提供了适合用于口服递送的组合物。在某些实施方案中，可能有利的是，包含一种或多种本发明化合物的药用制剂被制成单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分成包含适当量(如达到所需目的的有效量)的活性成分的合适大小的单位剂量。前述替代方案中的每一个，与它们的对应使用方法一起，被视作包括在本发明的不同实施方案内。
制备实施例
使用本领域已知的操作，可以制备本发明的化合物。下述反应方案显示了典型操作，但是本领域技术人员会认识到，其它操作也可以是合适的。反应可以包括监测起始原料的消耗，并且存在许多用于所述监测的方法，包括、但不限于薄层色谱法(TLC)和液相色谱法质谱法联用(LCMS)，并且本领域技术人员会认识到，在一种方法被指定的情况下，其它非限制性的方法可以被替代。
技术、溶剂和试剂可以用它们的下述缩写来表示：
方法
1
步骤1
向甲基磺酰基乙腈 1 (1.00 g, 8.39 mmol)和苄基三乙基溴化铵(0.228 g, 0.839 mmol)在50%氢氧化钠水溶液(14 mL, 175 mmol)中的室温混合物中加入1,2-二溴乙烷 (0.72 mL, 8.32 mmol)。2 h后，将反应混合物用水(25 mL)稀释，然后用EtOAc(1
x 75 mL, 1 x 25 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到化合物2 (0.85 g, 5.56
mmol)。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 3.18 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 2H),
1.76-1.73 (m, 2H)。
步骤2
向2.5 M正丁基锂/己烷(2.4 mL, 6.00 mmol)在四氢呋喃 (3
mL)中的-78℃溶液中加入2
(0.84 g, 5.79 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液。将所得-78℃溶液搅拌50 min，然后加入3 (1.66 g, 5.80 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液。在-78℃搅拌2 h之后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将所得混合物用水稀释，然后用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗物质溶解于CH2Cl2中并通过快速硅胶色谱法(100 g柱，0-100%
乙酸乙酯 /己烷梯度)以及随后的SFC 纯化(Chiralpak 250 x
21 mm AD-H柱，20% 异丙醇/ CO2,
50 g / min，在Thar SFC Prep 80系统上)纯化，得到4a
(0.572 g)和4a和4b的7 :10 混合物(0.059 g)。4a的数据: LCMS (条件A):tR = 2.21 min, m/e = 432 (M+H)。4b的数据: LCMS (条件A):tR = 2.16 min, m/e = 432 (M+H)。
步骤3
向4a (0.57 g, 1.32
mmol)在甲醇(13 mL)中的0℃溶液中加入 4 M HCl在二氧杂环己烷(3.30
mL, 13.2 mmol)中的溶液。几分钟后除去冷却浴。1 h后，将反应混合物浓缩。将所得物质溶解于乙醇中，然后再浓缩。将该粗制的5未经纯化地用于下一步。LCMS (条件A):tR
= 1.68 min, m/e = 328 (M+H)。
步骤4
将5 (0.481 g, 1.32
mmol)和氯化铜(I)(0.137 g, 1.39 mmol)在乙醇(13 mL)中的混合物放置于80℃油浴中。~ 2 h后，冷却混合物并与CH2Cl2和2 M NaOH水溶液搅拌，然后分离各层。将水层用CH2Cl2
(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质通过快速硅胶色谱法(50 g SiO2,
0-7.5% 甲醇 / CH2Cl2 梯度+0.1% NH4OH)纯化，得到6
(0.345 g, 1.06 mmol)。LCMS (条件A):tR = 1.70 min, m/e = 328 (M+H)。
步骤5
历时2.5 min向6
(0.34 g, 1.04 mmol)和乙酸(0.30 mL, 5.24
mmol)在四氢呋喃(5.2 mL)和乙醇 (1.3
mL)中的0℃混合物中分批加入锌粉(0.68
g, 10.4 mmol)。1-2 min后从冰浴中除去反应混合物，然后放置于70℃油浴中。在70℃1 h后，将反应混合物冷却，用甲醇稀释，并通过Celite塞过滤。用甲醇洗涤Celite塞，然后浓缩滤液。将该粗物质溶解在甲醇/ CH2Cl2中并通过快速硅胶色谱法(50 g SiO2, 2-10% 甲醇 / CH2Cl2 梯度+0.1% NH4OH)纯化，得到苯胺7
(0.284 g, 0.956 mmol)。LCMS (条件A):tR = 0.55 min, m/e = 298 (M+H)。
步骤6
向苯胺7 (56 mg, 0.188
mmol)和5-氯-2-吡啶甲酸(39 mg, 0.248 mmol)在DMF(1.9
mL)中的0℃溶液中加入T3P
(50%在EtOAc中,
0.17 mL, 0.285 mmol)。10 min后，除去冷却浴。1.5 h后，将反应溶液用CH2Cl2
(15 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 20 mL)洗涤，用盐水(20
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗物质溶解于CH2Cl2中并通过快速硅胶色谱法(23 g SiO2, 0-7.5% 甲醇 / CH2Cl2 梯度+0.1% NH4OH)纯化，得到实施例 1 (57
mg, 0.13 mmol)。LCMS (条件A):tR
= 1.90 min, m/e = 437 (M+H)。
根据方法1，步骤6使用必要的羧酸从苯胺7制备表1中的实施例：
方法
2
步骤1
历时~2 min向甲基磺酰基乙腈 1 (5.00
g, 42.0 mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.478 g, 2.10
mmol)和碳酸钾(14.5 g, 105 mmol)在DMF(100 mL)中的室温混合物中加入1,3-二溴丙烷(4.3 mL, 42 mmol)。2 h后将反应混合物用水(1000 mL)稀释，然后用40% EtOAc /己烷(4 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(4 x
200 mL)洗涤。然后合并水层并用EtOAc(2 x 400 mL)进一步萃取。合并这些EtOAc洗涤液，用水(300
mL)洗涤，用盐水(300 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到对于用于后面的反应而言足够纯的8 (5.27 g, 29.8
mmol)。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 3.02 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 2H),
2.73-2.68 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H)。
步骤2
历时20 min向2.5 M正丁基锂在己烷(13.8 mL, 34.5 mmol)和THF (32 mL)中的-78℃溶液中滴加砜8
(5.26 g, 33.0 mmol)在THF(50 mL)中的溶液。在-78℃历时30 min向所得溶液中滴加亚胺3 (9.46 g, 33.0 mmol)在THF(50 mL)中的溶液。在-78℃2.5 h后，用饱和NH4Cl水溶液 (25 mL)淬灭反应。除去冷却浴，然后加入额外的饱和NH4Cl水溶液 (75 mL)。将所得混合物用水(100 mL)稀释，然后用EtOAc(1 x 250 mL, 2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质通过快速硅胶色谱法(330 g柱，0-100% 乙酸乙酯 /己烷梯度)纯化，得到作为与9b的45 :1 混合物的9a
(3.62 g)，以及为9a-9b的3.5 :1 混合物的2.51 g样品。9a的数据: LCMS (条件A):tR = 2.27 min, m/e = 446 (M+H)。9b的数据: LCMS (条件A):tR = 2.22 min, m/e = 446 (M+H)。
步骤3
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物9a转化成胺 10。胺 10的LCMS (条件A):tR
= 1.84 min, m/e = 342 (M+H)。
步骤4
使用方法1的步骤4中所述的程序，将胺 10转化成环状脒11。环状脒11的LCMS(条件A):tR = 1.80 min, m/e = 342 (M+H)。
步骤5
使用方法1的步骤5中所述的程序，将环状脒11转化成苯胺12。苯胺12的LCMS(条件A):tR
= 0.87 min, m/e = 312 (M+H)。
步骤6
使用方法1的步骤6中所述的程序，将苯胺12转化成实施例 6。实施例 6的LCMS(条件A):tR
= 2.04 min, m/e = 473 (M+Na)。
根据方法1，步骤6使用必要的羧酸从苯胺12制备表2中的实施例：
方法
3
步骤1
使用与方法1的步骤1中描述的相类似的程序，使用1,4-二溴丁烷来代替1,2-二溴乙烷，从化合物1制备化合物13。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 1.93 (m, 4
H)。
步骤2
使用方法1的步骤2中所述的程序，将化合物13转化成化合物14。化合物14的LCMS(条件A):tR = 2.40 min, m/e = 460 (M+H)。
步骤3
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物14转化成胺 15。胺 15的LCMS(条件A):tR
= 1.89 min, m/e = 356 (M+H)。
步骤4
使用方法1的步骤4中所述的程序，将胺 15转化成环状脒16。环状脒16的LCMS(条件A):tR = 1.83 min, m/e = 356 (M+H)。
步骤5
将环状脒16
(1.75 g, 4.92 mmol)在甲醇(70 mL)中的溶液用Pd/C (0.175 g, 0.164 mmol)处理并将混合物在1 atm
H2 (气囊)下在室温氢化5小时。将混合物用MeOH稀释并通过Celite过滤。将滤液浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法(50 g
SiO2，用0-10% CH2Cl2/MeOH洗脱)纯化，得到苯胺17
(0.83g)。苯胺17的LCMS
(条件A) tR = 1.45 min, m/e = 326.2
(M+H)。
步骤6
使用方法1的步骤6中所述的程序，将化合物17与5-氯吡啶甲酸偶联，得到实施例 12。实施例 12的LCMS(条件A):tR
= 2.04 min, m/e = 465 (M+H)。
根据方法1，步骤6使用必要的羧酸从苯胺17制备表3中的实施例：
方法
4
步骤1
使用与方法1的步骤1中所描述的类似的程序并且使用1,5-二溴戊烷来代替1,2-二溴乙烷, 从化合物1制备化合物18。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 3.06 (s, 3H),
2.27 (m, 2 H), 1.83 (m, 5 H), 1.57 (m, 2 H), 1.23 (m, 1 H)。
步骤2
使用方法1的步骤2中所述的程序，将化合物18转化成化合物19a和19b。化合物19a的LCMS(条件A):tR
= 2.36 min, m/e = 474 (M+H)。化合物19b的LCMS(条件A):tR
= 2.18 min, m/e = 474 (M+H)。
步骤3
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物19a转化成胺 20。胺 20的LCMS (条件A):tR
= 1.95 min, m/e = 370 (M+H)。
步骤4
使用方法1的步骤4中所述的程序，将胺 20转化成环状脒21。环状脒21的LCMS(条件A):tR = 1.94 min, m/e = 370 (M+H)。
步骤5
使用方法3的步骤5中所述的程序，将环状脒21转化成苯胺22。苯胺22的LCMS(条件A):tR
= 1.69 min, m/e = 340 (M+H)。
步骤6
使用方法1的步骤6中所述的程序，将苯胺22与5-氯吡啶甲酸偶联，得到实施例 24。实施例 24的LCMS(条件A):tR
= 2.10 min, m/e = 479 (M+H)。
遵循方法1，步骤6中所述的程序使用适当的羧酸从苯胺22制备表4中的实施例：
方法
5
步骤1
在室温将钠金属(524 mg, 22.8 mmol)分批加入至无水甲醇 (15 mL)中。消耗完钠后，在冰浴中冷却混合物达5分钟。向该溶液中加入化合物1 (1.0 g, 8.23
mmol)在8 mL DMF中的溶液。在冰浴中搅拌反应15分钟后，加入2-氯乙基醚(1.26 mL, 10.69
mmol)。将混合物在室温在氮气下搅拌过夜，然后在70℃搅拌额外的4.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并在真空中浓缩，得到化合物23 (1.5
g)。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 3.78 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.58 (m,
2H), 3.39 (s, 3H)。
步骤2
使用方法1的步骤2中所述的程序，将化合物23转化成化合物24。化合物24的LCMS(条件A):tR = 2.22 min, m/e = 498 (M+H)。
步骤3
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物24转化成胺 25。胺 25的LCMS(条件A):tR
= 1.77 min, m/e = 372 (M+H)。
步骤4
使用方法1的步骤4中所述的程序，将胺 25转化成环状脒26。环状脒26的LCMS(条件A):tR = 1.75 min, m/e = 372 (M+H)。
步骤5
使用方法3的步骤5中所述的程序，将环状脒26转化成苯胺27。苯胺27的LCMS(条件A):tR
= 0.91 min, m/e = 342 (M+H)。
步骤6
使用方法1的步骤6中所述的程序，将苯胺27与5-氟吡啶甲酸偶联，得到实施例 30。实施例 30的LCMS(条件A):tR
= 1.47 min, m/e = 465 (M+H)。
遵循方法1，步骤6中所述的程序使用适当的羧酸从苯胺27制备表5中的实施例：
方法
5A
。
步骤1
在0℃向二异丙基胺(3.57
mL, 25.3 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中滴加正丁基锂(9.63
ml, 24.07 mmol)，并将混合物在0℃搅拌 30分钟。将所得LDA溶液冷却至-78℃并在-78℃加入化合物5A-1 (1.0 g, 12.04 mmol)在2 mL THF中的溶液并在该温度搅拌30分钟。加入MeSSMe (2.18 mL, 24.07 mmol)在1 mL THF中的溶液并将混合物在-78℃搅拌3小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物浓缩；通过快速色谱法(40 g SiO2)(用0-100% 乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物，得到化合物5A-2 (161
mg)。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 5.08 (m, 2 H), 4.78 (m, 2 H), 2.22 (s,
3 H)。
步骤2
在0℃向化合物5A-2
(0.16 g, 1.239 mmol)在DCM中的溶液中加入mCPBA (0.611 g, 2.477 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用5%NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后在真空中除去溶剂，得到150
mg产物5A-3。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 5.10 (m, 4 H),
3.14 (s, 3 H)。
步骤3
使用方法1的步骤2中所述的程序，将化合物5A-3转化成化合物5A-4。化合物5A-4的LCMS(条件A):tR = 2.22 min, m/e = 470 (M+Na)。
步骤4
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物5A-4转化成胺 5A-5。胺 5A-5的LCMS(条件A):tR
= 1.74 min, m/e = 344 (M+H)。
步骤5
使用方法1的步骤4中所述的程序，将化合物5A-5转化成化合物5A-6。胺 5A-6 的LCMS(条件A):tR = 1.73 min, m/e = 344 (M+H)。
步骤6
使用方法3的步骤5中所述的程序，将化合物5A-6转化成胺 5A-7。胺 5A-7的LCMS(条件A):tR
= 0.62 min, m/e = 314 (M+H)。
步骤7
使用方法1的步骤6中所述的程序，使用5-甲氧基吡嗪-2-甲酸将化合物5A-7转化成实施例 35b 。实施例 35b的LCMS(条件A):tR
= 1.95 min, m/e = 450 (M+H)。实施例 35b 的BACE1 Ki= 24.1 nM。
方法
6
步骤1
在-78℃向13
(5.19 g, 30.0 mmol)在THF(60 mL)中的溶液中加入n-BuLi (12 mL, 30.0 mmol)。搅拌30
min后，加入28 (4.8 g, 14.99
mmol)在THF(23 mL)中的溶液，并将混合物搅拌3小时。将混合物倒入40 mL饱和NH4Cl水溶液和160 mL水中。分离各层后，将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷
0-100% 梯度洗脱，得到4.81 g 化合物29。LCMS (条件A) tR
= 2.40 min, m/e = 495 (M+H)。
步骤2
在0℃向29 (4.1
g, 8.31 mmol)在MeOH(100 mL)中的溶液中加入4N HCl/二氧杂环己烷(34
mL)。将混合物在0℃搅拌2h，然后在真空中浓缩，得到2.84 g 胺 30。LCMS (条件A) tR = 1.94 min, m/e = 391 (M+H)。
步骤3
向胺 30
(389.5 mg, 1.00 mmol)在EtOH(7.0 mL)中的混悬液中加入CuCl (178 mg, 1.32 mmol)。将反应管密封并将混合物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释并滤过Celite。将Celite用CH2Cl2洗涤并将滤液在真空中浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到210 mg 环状脒31。LCMS
(条件A) tR = 1.94 min, m/e = 391
(M+H)。
步骤4
将环状脒31 (100
mg, 0.257 mmol)、3-氰基苯基硼酸(56.6 mg, 0.385 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(30 mg, 0.026 mmol)在乙醇(2.0 mL)和甲苯(2.0 mL)中的混合物用Na2CO3水溶液(0.2 mL, 0.400 mmol, 2M)处理。将反应管密封并将混合物在80℃加热2h。冷却至RT后，在真空中除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH
(95/5/1)洗脱，得到99.0 mg 实施例 36。LCMS
(条件A) tR = 2.07 min, m/e = 412
(M+H)。
遵循方法6，步骤4中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯从环状脒31制备表6中的实施例。
方法
6A
。
步骤1
使用方法6的步骤1中所述的程序，将化合物8转化成化合物 6A-1。胺 6A-1的LCMS(条件A):tR
= 2.39 min, m/e = 481 (M+H)。
步骤2
使用方法6的步骤2中所述的程序，将化合物6A-1转化成胺 6A-2。胺 6A-2的LCMS(条件A):tR
= 1.88 min, m/e = 375 (M+H)。
步骤3
使用方法6的步骤3中所述的程序，将化合物6A-2转化成胺 6A-3。胺 6A-3的LCMS(条件A):tR
= 1.88 min, m/e = 375 (M+H)。
步骤4
在室温和在氮气下向化合物6A-3 (800 mg, 2.13
mmol)在EtOH(16 mL)中的混合物中加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (0.111 mL, 0.704 mmol)，随后加入叠氮化钠(416
mg, 6.40 mmol)、抗坏血酸钠(1.42 mL, 0.938 mmol)和水 (1.6 mL)。然后将混合物脱气，抽真空，并用氮气填充。加入硫酸铜(74.9
mg, 0.469 mmol)并将容器装配上冷凝器并在80℃加热2 h。用冰-水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(100 g SiO2)纯化残余物，用0-10% MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物6A-4 (158 mg)。叠氮化物 6A-4的LCMS(条件A):tR = 1.93 min, m/e = 338 (M+H)。
步骤5
将化合物6A-4 (25 mg, 0.074
mmol)、苯基乙炔(8.14 µl, 0.074 mmol)、水 (148 µL)和t-BuOH (148 µL)加入至4 mL小瓶中，随后加入新鲜配制的抗坏血酸钠溶液(22.
µL, 0.022 mmol)，然后加入硫酸铜一水合物(0.40
mg, 2.22 µmol)。20 h后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2)纯化残余物，用0-10%
MeOH/CH2Cl2洗脱，得到实施例 39a (13
mg)。实施例 39a的LCMS(条件A):tR
= 2.10 min, m/e = 440 (M+H)。
遵循方法6A，步骤5中所述的程序使用必要的炔从化合物6A-4制备表6A中的实施例。
方法
7
将实施例 39 (48.9 mg, 0.088 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中的溶液用TFA (0.9 mL)处理并将所得混合物在室温搅拌2 h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶(4 g预填充的)上的柱色谱法纯化，用0-60%CH2Cl2/MeOH/NH4OH
(95/5/1)洗脱，得到37.5 mg 实施例 40。LCMS
(条件A) tR = 2.15 min, m/e = 456
(M+H)。实施例 40的BACE1 Ki= 930 nM。
方法
8
在-78℃向31
(50.6 mg, 0.130 mmol)在THF(2.0 mL)中的溶液中加入nBuLi (0.16 mL, 0.39 mmol)。将混合物在-78℃搅拌 30 min。加入额外的n-BuLi (0.16 mL,
0.39 mmol)并将反应搅拌额外的1h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用prep TLC (1000 μm SiO2)纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到13.2 mg 实施例 41。LCMS
(条件A) tR = 1.85 min, m/e = 311
(M+H)。实施例 41的BACE1 Ki= 727 nM。
方法
9
。
步骤1
在-78℃向化合物13
(1.00 g, 5.77 mmol)在THF(130 mL)中的溶液中缓慢地加入n-BuLi (2.3 mL, 5.75 mmol)。搅拌30 min后，滴加亚胺32 (1.0
g, 2.92 mmol)在THF(10 mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃搅拌 4 h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3x)萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶(20 g)上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100%)洗脱，得到743 mg 化合物33。LCMS (条件A):tR = 2.51 min, m/e = 516 (M+)。
步骤2
向33 (742 mg, 1.44
mmol)在甲醇(12 mL)中的溶液中加入4N
HCl/二氧杂环己烷(0.118 mL, 1.44
mmol)。将混合物在RT搅拌30
min，然后在真空中浓缩，得到胺 34，为HCl盐。LCMS (条件A):tR = 2.06 min, m/e = 396 (M+H-NH3)。
步骤3
向胺 34 (640
mg, 1.43 mmol)在乙醇(10 mL)中的混悬液中加入CuCl (256 mg, 1.90 mmol)。将反应烧瓶密封，并将混合物在80℃加热4 h。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，然后滤过Celite。将Celite用CH2Cl2洗涤并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，用1N NaOH水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到460 mg环状脒35。LCMS
(条件A):tR = 1.99 min, m/e = 413
(M+H)。
步骤4
向环状脒35 (107
mg, 0.260 mmol)、3-氰基吡啶硼酸(89.7 mg, 0.390 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(30 mg, 0.026 mmol)在甲苯/EtOH (2 mL/2
mL)中的混合物中加入2M Na2CO3 水溶液(0.2 mL, 0.40 mmol)。将反应管密封并在70℃加热3h。冷却至室温后，在真空中除去挥发物。通过制备型TLC(2000
μm SiO2)纯化残余物，用DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1)洗脱，得到实施例 42。LCMS
(条件A):tR = 1.98 min, m/e = 435
(M+H)。
遵循方法9，步骤4 中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯从化合物35制备表7中的实施例。
方法
10
步骤1
使用方法9的步骤1中所述的程序，将砜18转化成化合物36。化合物36的LCMS(条件A):tR
= 2.56 min, m/e = 531 (M+H)。
步骤2
使用方法9的步骤2中所述的程序，将化合物36转化成胺 37。胺 37的LCMS(条件A):tR
= 2.14 min, m/e = 449 (M+Na+)。
步骤3
使用方法9的步骤3中所述的程序，将胺 37转化成环状脒38。环状脒38的LCMS(条件A):tR = 1.81 min, m/e = 427 (M+H)。
步骤4
在室温向环状脒38 (0.1
g, 0.235 mmol)在甲苯/乙醇
(3mL/3mL)中的溶液中加入7-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸频哪醇酯(0.083 g, 0.305
mmol)，随后加入Na2CO3水溶液(2M, 0.24 mL)，并在氮气下将混合物搅拌30秒。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.041 g, 0.035 mmol)，并将混合物脱气30秒，然后在110℃在微波反应器中加热40分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过短Celite垫。将滤液浓缩；将残余物通过制备型TLC纯化(用3% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱)，随后用硅胶柱色谱法纯化(使用0-50% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到47 mg
实施例 44。LCMS
(条件A):tR = 2.20 min, m/e = 492
(M+H)。
遵循方法10，步骤4中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯从化合物38制备表8中的实施例。
方法
11
步骤1
使用方法9的步骤1中所述的程序，将砜23转化成化合物39。化合物39的LCMS(条件A):tR
= 2.44 min, m/e = 553 (M+H)。
步骤2
使用方法9的步骤2中所述的程序，将化合物39转化成胺 40。胺 40的LCMS(条件A):tR
= 1.79 min, m/e = 449 (M+Na+)。
步骤3
使用方法9的步骤3中所述的程序，将胺 40转化成环状脒41。环状脒41的LCMS(条件A):tR = 1.69 min, m/e = 429 (M+H)。
步骤4
在室温向环状脒41
(0.095 g, 0.222 mmol)在甲苯/乙醇 (3mL/3mL)中的溶液中加入7-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸频哪醇酯(0.055 g, 0.289 mmol)，随后加入Na2CO3溶液(2M, 0.22 mL)并在氮气下将所得混合物搅拌30秒。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.038 g, 0.033 mmol)并将混合物在110℃在微波反应器中加热35分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过短Celite垫。将滤液浓缩；通过硅胶prep TLC纯化残余物，用4% 7N
NH3-MeOH /CH2Cl2洗脱，得到50 mg
化合物实施例 48。LCMS (条件A):tR
= 2.10 min, m/e = 494 (M+H)。
遵循方法11，步骤4中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯从化合物41制备表9中的实施例。
方法
12
步骤1
使用方法9的步骤1中所述的程序，将砜8转化成化合物42。化合物42的LCMS(条件A):tR
= 2.84 min, m/e = 503 (M+H)。
步骤2
使用方法9的步骤2中所述的程序，将化合物42转化成胺 43。胺 43的LCMS(条件A):tR
= 1.99 min, m/e = 382 (M+H-NH3)。
步骤3
使用方法9的步骤3中所述的程序，将胺 43转化成环状脒44。环状脒44的LCMS(条件A):tR = 1.96 min, m/e = 399 (M+H)。
步骤4
通过将氮气鼓泡通过混和物，将环状脒44
(0.200 g, 0.503 mmol)、7-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸频哪醇酯(0.179 g, 0.654 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.041 g, 0.050 mmol)在甲苯(1.25
mL)、乙醇 (1.25 mL)和2 M碳酸钠水溶液(0.503 mL, 1.01 mmol)中的混合物脱气几分钟。然后密封该脱气混合物。在室温放置过夜后，将反应混合物在120℃在微波反应器中加热30 min。将反应混合物吸收在硅胶上并通过快速硅胶色谱法(50 g柱，0 - 10% 甲醇 / 0 - 1% NH4OH
/ CH2Cl2 梯度)纯化，得到样品，将其通过快速硅胶色谱法(23 g柱，0 -
100% 乙酸乙酯 /己烷梯度)进一步纯化，得到实施例 58 (13.8 mg, 0.028
mmol)。LCMS (条件A):tR
= 2.12 min, m/e = 464 (M+H)。
遵循方法12，步骤4 中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯从化合物44制备表10中的实施例。
方法
13
步骤1
在-42℃向浓H2SO4的机械搅拌的浆体(93-98%, 360 mL)中滴加2'-氟-苯乙酮45
(90.0 g, 652 mmol)和发烟硝酸(53.1 mL)在浓H2SO4(129 mL)中的溶液。在-42℃将该浆体搅拌30 min。将混合物缓慢地倒在1.3 kg 冰上。向混合物中加入水 (1
L)。产物从溶液中沉淀出来。所有的冰融化后，经过滤收集产物。用EtOAc溶解固体。将有机层用5% Na2CO3 (2 x 300 mL)、水 (300 mL)和盐水 (300 mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将其过滤，将滤液浓缩，得到化合物46 (115 g)，为固体。
步骤2
向化合物46 (115 g, 628
mmol)在THF(900 mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(87.7 g, 691 mmol)和Ti(OEt)4 (315 g, 1.38 摩尔)。将溶液在回流状态下加热20 h，冷却至RT，并倒在冰 (3 kg)上。将混合物搅拌20 min，然后过滤。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩滤液。通过快速色谱法(SiO2, 15% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物3 (154
g)。3的LCMS(条件A):tR = 2.26 min, m/e = 287 (M+H)。
根据方法13，步骤2中概述的程序从必要的酮制备表11中的酮亚胺：
在0℃如下制备1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)乙酮(表11，条目2中的酮)：向 3-氯噻吩-2-甲酸甲酯(50 g, 0.28 mol)在MeOH(100 mL)中的溶液中滴加NaOH水溶液(2M) (400 mL)。将所得混合物在RT搅拌 2h。除去MeOH后，将水相用乙醚洗涤并用2 N HCl酸化。通过过滤收集形成的固体并干燥，得到45 g
3-氯噻吩-2-甲酸。MS
(M+H):163。
在-78℃在氮气下向DIPA (26.3 g,
0.26 mol)在400 mL干燥THF中的溶液中加入n-BuLi的溶液(104
mL, 0.26 mol, 2.5M在正己烷中)。加入完成后，将混合物搅拌1 h，然后温热至0℃并搅拌30 min。在-78℃向上述LDA溶液中加入3-氯噻吩-2-甲酸(21 g, 0.13 mol)在THF(50 mL)中的溶液。搅拌1h后，在-78℃加入1,2-二溴-乙烷 (48.9 g, 0.26
mmol)在THF(50 mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1.5h并缓慢地温热至RT。将混合物倒入HCl水溶液中，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到25 g 5-溴-3-氯噻吩-2-甲酸。MS (M+H):241,
243。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6):δ 7.50 (s, 1 H)。
在0℃向化合物3 (50
g, 0.21 mol)在吡啶(500 mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐 (40.4 g, 0.42
mol)和EDCI (87 g, 0.42 mol)。将混合物在RT搅拌过夜，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到35 g 化合物4(60 %收率)。MS (M+H+):284, 286。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.98 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H)。
在N2下在RT向5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(1 g, 3.5 mmol)在THF(10 mL)中的搅拌溶液中加入MeMgBr
(1.1 mL, 3.5 mmol)。将混合物在RT搅拌 0.5 h并通过NH4Cl水溶液淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱纯化，得到0.6 g 1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)乙酮。MS (M+H):239, 241。1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δ 6.95 (s, 1 H),
2.57 (s, 3 H)。
方法
14
步骤1
将NaH (6.04g, 60%在油中的溶液，151 mmol)用己烷洗涤，混悬在THF(45 mL)中，并冷却至-20℃。分批加入化合物1并在-20℃搅拌10分钟。在-20℃缓慢地加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷 (7.44g, 55.4 mmol)，并将反应混合物缓慢地温热至室温，在室温搅拌2 小时，然后通过加入水淬灭。将混合物用50%乙酸乙酯/己烷萃取，并将有机层用盐水洗涤并在真空中浓缩，得到化合物14-1
(8.86g)。1HNMR (CDCl3,
500 MHz) δ 4.05 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.67 (m,
2H), 3.34 (s, 3H)。
步骤2
使用方法1的步骤2中所述的程序，将化合物14-1转化成化合物14-2a和14-2b的混合物。SFC 纯化(Chiralpak 250 x 21 mm AD-H柱，20% 异丙醇/ CO2, 50 g / min，在Thar SFC Prep 80系统上)得到14-2a和14-2b。
14-2a的数据: LCMS (条件A):tR
= 2.06 min, m/e = 462 (M+H)。
14-2b的数据: LCMS (条件A):tR
= 2.06 min, m/e = 462 (M+H)。
步骤3
使用方法1的步骤3中所述的程序，将化合物14-2a转化成胺 14-3。胺 14-3的LCMS(条件A):tR
= 1.547 min, m/e = 358 (M+H)。
步骤4
使用方法1的步骤4中所述的程序，将胺 14-3转化成环状脒14-4。环状脒14-4的LCMS(条件A):tR = 1.46 min, m/e = 358 (M+H)。
步骤5
使用方法3的步骤5中所述的程序，将环状脒14-4转化成苯胺14-5。苯胺14-5的LCMS(条件A):tR
= 0.71 min, m/e = 328 (M+H)。
步骤6
使用方法1的步骤6中所述的程序，将苯胺14-5与5-甲氧基吡嗪-2-甲酸偶联，得到实施例 62。实施例 62的LCMS(条件A):tR = 1.97 min, m/e = 464 (M+H)。
方法
14A
使用方法14，步骤3-6中所述的程序，将化合物14-2b转化成实施例 63。实施例 63的LCMS(条件A):tR
= 1.97 min, m/e = 464 (M+H)。
根据方法14，步骤3-6中所述的程序使用步骤6中的必要的羧酸视情况从化合物14-2a或14-2b制备表12中的实施例。
方法
14B
步骤1
将化合物14-1 (6.62 g, 37.8
mmol)在30 mL 甲苯/THF
(1：1)中的溶液浸入- 78℃浴中达5分钟。然后缓慢地加入LiHMDS (1.0 M 在己烷中，36.8 mL, 36.8 mmol)溶液。在-78℃搅拌60 min后，加入亚磺酰亚胺32 (7.0
g, 20.4 mmol)在30 mL 甲苯/THF
(1：1)中的溶液。将所得溶液在-78℃在氮气下搅拌4.5 hrs，用60 mL 饱和NH4Cl水溶液淬灭并用100 mL
水稀释。分离各相并将水溶液用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩；通过快速色谱法(180 g SiO2, 0-50% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物14B-1 (1.7
g)，为两种非对映异构体的混合物。化合物14B-1的LCMS(条件A):tR
= 2.47 min, m/e = 519 (M+1)。
步骤2
向化合物14B-1 (1.68 g, 3.24
mmol)在16 mL DCM中的溶液中加入10 mL
4 N HCl/1,4-二氧杂环己烷。将混合物在室温在氮气下搅拌3 hrs并在真空中浓缩。将残余物与乙醚搅拌并通过过滤收集所得固体，得到化合物14B-2，为HCl盐(1.82 g)。化合物14B-2的LCMS(条件A):tR = 2.23 min, m/e = 398 (M+H-NH3)。
步骤3
在20 mL乙醇中将化合物14B-2
(1.82 g, 4.40 mmol)与CuCl (871 mg,
8.80 mmol)合并并在85℃在氮气下加热4.5小时。将混合物在真空中浓缩并将残余物在1N
NaOH和DCM之间分配。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2)纯化残余物，用0-5% MeOH/DCM洗脱，得到化合物14B-3a和化合物14B-3b的混合物(1.24
g)。将混合物通过SFC分离。化合物14B-3a (465
mg), LCMS (条件A):tR = 1.95 min, m/e = 415
(M+1)。化合物14B-3b (417 mg), LCMS
(条件B):tR = 1.46 min, m/e = 415
(M+1)。
步骤4
使用方法9的步骤4中所述的程序，分别将化合物14B-3a和14B-3b转化成实施例 62f和实施例 63e。实施例 62f的LCMS(条件A):tR
= 2.15 min, m/e = 437 (M+H)。实施例 63e的LCMS(条件A):tR
= 1.43 min, m/e = 437 (M+H)。
遵循方法9，步骤4中所述的程序使用必要的硼酸或硼酸酯视情况从化合物14B-3a 或 14B-3b 制备表12A中的实施例。
方法
15
步骤1
使用方法9的步骤1中所述的程序，将砜2转化成化合物15-1。化合物15-1的LCMS(条件A):tR
= 2.44 min, m/e = 489 (M+H)。
步骤2
使用方法9的步骤2中所述的程序，将化合物15-1转化成胺 15-2。胺 15-2的LCMS(条件A):tR
= 1.95 min, m/e = 368 (M+H-NH3)。
步骤3
使用方法9的步骤3中所述的程序，将胺 15-2转化成环状脒15-3。环状脒15-3的LCMS(条件A):tR = 1.40 min, m/e = 385 (M+H)。
步骤4
通过将氮气鼓泡通过混和物将15-3 (0.100 g, 0.261
mmol)、7-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸频哪醇酯(0.107 g, 0.391
mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(0.021 g, 0.026
mmol)在甲苯(0.65 mL)、乙醇
(0.65 mL)和2 M碳酸钠水溶液(0.261
mL, 0.521 mmol)中的混合物脱气几分钟。然后将该烧瓶密封并立即在微波反应器中在120℃加热30 min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，滤过玻璃料柱，并吸收在硅胶上。将所得样品进行快速硅胶色谱法(40 g SiO2, 0-100% 乙酸乙酯 /己烷梯度)，随后进行额外的快速硅胶色谱法(24 g SiO2, 0-70% 10% 甲醇 / 1% NH4OH / CH2Cl2 +
CH2Cl2 梯度)，得到实施例 64 (0.013 g)。LCMS (条件A):tR
= 2.14 min, m/e = 450 (M+H)。
遵循方法15，步骤4或方法9，步骤4 中所述的程序使用必要的硼酸频哪醇酯从化合物15-3制备表13中的实施例。
方法
16
步骤1
向44 (1.0 g, 2.51
mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入TEA
(0.38 g, 3.75 mmol)和(Boc)2O
(0.62 g, 3.0 mmol)。将反应混合物在室温搅拌3 h，然后将溶剂在减压条件下除去。通过硅胶色谱法纯化残余物，用PE/ EA (5：1)洗脱，得到16-1 (1.1
g)。
步骤2
在0℃向化合物16-1在THF中的溶液中加入甲基溴化镁。将反应在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。历时10分钟加入正丁基锂的己烷溶液并在-78℃将反应搅拌额外的一小时。然后将CO2气体鼓泡通过反应达5分钟，此时除去冷却浴。温热至室温后，将1N
HCl和乙酸乙酯加入至混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到16-2 。
步骤3
使用方法1的步骤6中所述的程序，将化合物16-2与2-氨基-6-甲基吡啶偶联，得到16-3。
步骤4
将化合物16-3在TFA :二氯甲烷 (1 :1)中的溶液在RT搅拌3 h，并浓缩。纯化残余物，得到实施例 66。
遵循方法16 步骤3和4中所述的程序，使用步骤3中的合适的苯胺从化合物16-2制备表14中所示的实施例。可替换地，如方法18中所述制备化合物16-2，且表14中的实施例可以使用类似于方法24中所述的那些的方法从16-2制备。
方法
17
步骤1
向反应容器中装入化合物38 (1.35 g, 3.17
mmol)、NaOAc (390 mg, 4.76 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(259 mg, 0.317 mmol)和10 mL
MeOH。将容器用氮气吹扫三次，随后用CO吹扫三次。将其在80℃和200 psi CO下加热12小时。将其在真空中浓缩，得到粗制的化合物17-1 (2.17 g)。化合物17-1的LCMS(条件D):tR = 0.72 min, m/e = 405 (M+H)。
步骤2
将化合物17-1 (粗制的，2.17 g)放入20 mL DCM中。加入TEA (0.75 mL, 5.36 mmol)，随后加入Boc2O
(1.75 g, 8.04 mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将其在真空中浓缩；通过制备型TLC纯化残余物，用2% MeOH/DCM洗脱，得到化合物17-2
(1.43 g)。化合物17-2的LCMS(条件D):tR = 1.37 min, m/e = 449 (M+H-tBu)。
步骤3
向化合物17-2 (1.42 g, 2.81
mmol)在15 mL THF中的溶液中加入LiOH溶液(2 M, 8.4 mL, 16.9 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc(70 mL X3)萃取；将合并的有机萃取物用0.1 N
HCl洗涤，随后用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将其过滤；将滤液在真空中浓缩，得到化合物17-3 (1.28 g)。化合物17-3的LCMS(条件D):tR = 1.25 min, m/e = 435 (M+H-tBu)。
方法
18
步骤1
使用方法17的步骤1中所述的程序，将化合物44转化成18-1。
化合物18-1的LCMS(条件D):tR = 0.62 min, m/e = 377 (M + 1)。
步骤2
使用方法17的步骤2中所述的程序，将化合物18-1转化成18-2。
化合物18-2的LCMS(条件D):tR = 1.25 min, m/e = 421(M + 1)。
步骤3
使用方法17的步骤3中所述的程序，将化合物18-2转化成16-2。
化合物16-2的LCMS(条件D):tR = 1.13 min, m/e = 407(M -56)。
方法
19
。
步骤1
使用方法17的步骤1中所述的程序，将化合物15-1转化成19-1。
化合物19-1的LCMS(条件D):tR = 0.59 min, m/e = 363 (M+H)。
步骤2
使用方法17的步骤2中所述的程序，将化合物19-1转化成19-2。
化合物19-2的LCMS(条件D):tR = 1.20 min, m/e = 407 (M-56)。
步骤3
使用方法17的步骤1中所述的程序，将化合物19-2转化成19-3。
化合物19-3的LCMS(条件D):tR = 1.07 min, m/e = 393 (M-56)。
方法
20
步骤1
使用方法14的步骤6中所述的程序，将化合物14-8转化成实施例 72。实施例 72的LCMS (条件D):tR
= 0.67 min, m/e = 485 (M+1)。
步骤2
将1.15 g (2.37 mmol)实施例 72和0.96
g (2.37 mmol)劳森试剂在15 mL 甲苯中的混悬液在回流状态下搅拌7 h，并冷却至室温。将混合物浓缩；通过快速色谱法(120 g SiO2:0-5% MeOH/CH2Cl2+1%
NH4OH)纯化残余物，得到化合物20-1
(0.61 g)。化合物20-1的LCMS(条件D):tR = 0.73 min, m/e = 501 (M+1)。
步骤3
将0.61 g (1.22 mmol)硫代酰胺20-1和0.40 g (3.42
mmol)TMSONH2在15 mL MeCN中的溶液在80℃搅拌1.5 h并浓缩。通过制备型硅胶 TLC纯化残余物，用7% MeOH/DCM洗脱，得到化合物20-2 (0.21 g)。化合物20-2的LCMS(条件D):tR = 0.60 min, m/e = 500 (M+1)。
步骤4
向化合物20-2 (0.21 g, 0.42
mmol)在4 mL DMF中的溶液中加入0.116
g (0.84 mmol)K2CO3。将混合物在80℃搅拌 1 h，并浓缩。通过制备型硅胶TLC纯化残余物，用5% MeOH/二氯甲烷洗脱，得到实施例 73 (0.17
g)。实施例 73的LCMS(条件D):tR
= 0.76 min, m/e = 480 (M+1)。实施例 73的BACE1 Ki= 5.1 nM。
方法
21
。
步骤1
在0℃向化合物21-1 (5
g, 62 mmol)和RuCl3 (0.25 g, 1.4 mmol)在CH3CN/DCM/H2O (100 mL/100 mL/150
mL)中的溶液中加入NaIO4 (47.3 g, 250 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，用水淬灭，并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化，得到4.5 g
化合物21-2。1 H NMR (400
MHz, CDCl3):δ 3.53 - 3.55 (m,
4 H)，3.23 - 3.29 (m, 1 H)。
步骤2
在0℃向化合物21-2 (5
g, 53 mmol)在50 mL MeOH中的溶液中加入NaBH4
(3 g, 79 mmol)，并将混合物在室温搅拌2 h。从反应混合物中真空除去溶剂，并将EtOAc
(150 mL)和水 (100 mL)加入至残余物中。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到4.8 g 化合物21-3。
步骤3
在0℃向NaH
(2.7 g, 68 mmol)在DMF(60 mL)中的混悬液中加入化合物21-3 (5 g, 52 mmol)。将混合物搅拌30 min，然后缓慢地加入PMBCl(9.7 g, 62
mmol)/DMF(10 mL)。将反应混合物在0℃搅拌2 h，然后用水淬灭。将水层分离并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA = 10:1)纯化，得到10 g 化合物21-4。
步骤4
在-78℃ 向化合物21-4 (5 g, 23 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中加入LiHMDS
(35 mL, 35 mmol, 1M在THF中的溶液)并在-78℃搅拌1 h。然后加入1,2-二甲基二硫醚(2.6 g, 28 mmol)/THF(10 mL)，并将该混合物在-78℃搅拌3 h。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5：1)纯化残余物，得到5 g 化合物21-5。
步骤5
在0℃向过硫酸氢钾制剂(5.8
g, 9.5 mmol)在H2O (40 mL)中的溶液中滴加化合物21-5 (2.5 g, 9.5 mmol)在MeOH(40 mL)中的溶液。将混合物在RT搅拌过夜，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化，得到2 g 化合物21-6。
步骤6
在-78℃向化合物21-6 (296
mg, 1.0 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中滴加n-BuLi(0.45
mL, 2.5 M在己烷中)。将混合物搅拌60
min，然后加入化合物3 (286 mg, 1.0
mmol)在THF(1 mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌额外的4 h。将反应用水淬灭，分离各相并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5：1)纯化残余物，得到300 mg 化合物21-7。LCMS (条件F5):m/e
= 582 (M+H)， tR = 1.32 min。
步骤7
在0℃向化合物21-7 (2
g, 3.4 mmol)在DCM(20 mL)中的溶液中加入4 N
HCl/二氧杂环己烷(6 mL)。将混合物搅拌1 h，然后浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液稀释，用DCM萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到1 g 化合物21-8。LCMS (条件F5):m/e
= 478 (M+H)，tR = 1.06 min。
步骤8
将化合物21-8 (200 mg, 0.42
mmol)和CuCl (69 mg, 0.69 mmol)在EtOH(10 mL)中的混悬液在N2下回流 24 h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过prep RP-HPLC(柱150x20mm,
5μm；流动相A = 含0.075% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 19-49% B, 10 min, 25mL/min)纯化残余物，得到100 mg 化合物21-9。LCMS (条件F5):m/e
= 478 (M+H)，tR = 1.04 min。
步骤9
在0℃向化合物21-9 (1.5
g, 3.14 mmol)和DIEA (1.62 g, 12.56 mmol)在MeOH(15 mL)中的溶液中加入Boc2O
(1.36 g, 6.28 mmol)。将混合物在RT搅拌 6 h 并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化残余物，得到839 mg 化合物21-10。LCMS (条件F5):m/e
= 578 (M+H)， tR = 0.94 min。
步骤10
在0℃向化合物21-9 (400
mg, 0.84 mmol)在EtOH(10 mL)中的溶液中加入NH4Cl (221 mg, 4.18 mmol)和锌粉(544 mg, 8.37 mmol)。将混合物在80℃搅拌16 h并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH
= 10:1)纯化，得到160 mg 21-11。LCMS (条件F1):m/e
= 448 (M+H)，tR = 3.39 min。
步骤11
在0℃向化合物21-10 (2
g, 3.4 mmol)在CH3CN (20 mL)中的溶液中加入CAN (3.75 g, 6.8 mmol)。将混合物在25℃搅拌5 h，用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到500 mg醇中间体。在0℃向该醇(100 mg, 0.22
mmol)在DCM(5 mL)中的溶液中加入TFA
(0.5 mL)。将混合物在25℃搅拌1 h 并浓缩。通过prep RP-HPLC (柱150x30mm,
5μm；流动相A = 含0.075% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 0-28% B, 10min, 35mL/min)纯化残余物，得到21-12。LCMS (条件F2):m/e = 358 (M+H)，tR
= 1.91 min。
步骤12
向化合物21-11 (500 mg, 0.87
mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入Pd/C (100 mg)。将混合物在H2气氛(45 psi)下在45℃搅拌10 h，然后过滤。将滤液浓缩，得到450 mg 化合物21-13。LCMS (条件F5):m/e = 548 (M+H)，tR
= 1.10 min。
步骤13
在0℃向化合物21-13 (450
mg, 0.86 mmol)、5-氟吡啶-2-甲酸 (182 mg, 1.29 mmol)和DIEA
(665 mg, 5.15 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中滴加T3P (820 mg, 2.58 mmol, 50%在EtOAc中)。将混合物在0℃搅拌 0.5 h，然后在RT搅拌过夜。将其用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法 (PE:EA = 10:1)纯化残余物，得到450
mg 化合物21-14。LCMS (条件F5):m/e = 671 (M+H)，tR
= 1.37 min。
步骤14
在0℃向化合物21-14 (400
mg, 0.62 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入TFA
(2 mL)。将混合物在RT搅拌 4 h 并浓缩。通过prep RP-HPLC (柱150x30mm,
5μm；流动相A = 含0.075% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 5-35% B, 10 min, 35mL/min)纯化残余物，得到实施例 74和75。
方法
22
步骤1
将化合物22-1 (10 g, 122
mmol)、KCN (9.5 g, 146 mmol)和Et3N·HCl
(25 g, 83 mmol)在MeOH(150 mL)中的溶液在室温搅拌4 h。将混合物浓缩；将残余物再溶解于EtOAc中。将溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化残余物，得到7.5 g
化合物22-2。
步骤2
在0℃向化合物22-2(8 g,
73 mmol)在MeOH(100 mL)中的溶液中分批加入NaBH4(4 g, 88 mmol)。将溶液在0℃搅拌30 min，然后在室温搅拌2 h。将混合物浓缩，并将残余物再溶解于EtOAc中。将溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 3:1)纯化残余物，得到5.3 g
化合物22-3。
步骤3
在0℃在N2下向NaH(1.7 g, 39.6 mmol)在DMF(50
mL)中的混悬液中滴加化合物22-3 (4 g, 36 mmol)。30 min后，滴加PMBCl (8.5 g, 54
mmol)。将溶液在0℃搅拌2 h，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化残余物，得到6 g 化合物22-4。
步骤4
在-78℃在N2下向化合物22-4 (0.47 g, 2 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中滴加LiHMDS
(3 mL, 3 mmol, 1M在THF中)。30 min后，滴加1,2-二甲基二硫醚(0.23 g, 2.4
mmol)/THF(2 mL)。将混合物在-78℃搅拌2 h，用H2O淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 5:1)纯化残余物，得到0.5 g
化合物22-5。
步骤5
在0℃向化合物22-5(0.5
g, 1.8 mmol)在MeOH(5 mL)和H2O
(5 mL)中的溶液中分批加入过硫酸氢钾制剂(1.1 g, 7.2 mmol)。将溶液在室温搅拌4 h，然后用EtOAc稀释。分离各层；将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 3:1)纯化残余物，得到0.48
g 化合物22-6。
步骤6
在N2下在-78℃向化合物22-6 (300
mg, 1.0 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入n-BuLi
(0.4 mL, 1.0 mmol, 2.5 M在己烷中)并将所得混合物在-78℃搅拌1 h。加入化合物3 (290 mg, 1 mmol)在THF(5 mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌3 h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 3:1)纯化残余物，得到300
mg 化合物22-7。LCMS (条件F5):m/e = 596 (M+H)，tR
= 1.26 min, 1.30 min (在LC运行期间的两个拆分的异构体)。
步骤7
在0℃向化合物22-7 (1.7
g, 2.9 mmol)在DCM(20 mL)中的溶液中加入4 N
HCl/二氧杂环己烷(2 mL)。将所得混合物在25℃搅拌1 h并浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液稀释，并将混合物用DCM萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.2 g 化合物22-8。LCMS (条件F5):m/e
= 492 (M+H)，tR = 0.93 min。
步骤8
将化合物22-8 (3 g, 6.1 mmol)和CuCl (0.92 g, 9.2 mmol)在EtOH(100
mL)中的混悬液在80℃搅拌6 h，然后将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到2.4 g 化合物22-9。LCMS (条件F5):m/e
= 492 (M+H)，tR = 1.01 min。
步骤9
在0℃向化合物22-9 (0.7
g, 1.4 mmol)和DIEA (0.36 g, 2.8 mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液中加入Boc2O
(0.46 g, 2 mmol)。将所得混合物在RT搅拌 6 h 并浓缩。对残余物进行硅胶色谱法 (PE:EA = 5:1)，得到两种分离的异构体样品，化合物22-10a (0.5 g)和化合物22-10b (0.2 g)。LCMS (条件F5):m/e = 592 (M+H)，tR
= 1.22 min；两种异构体样品结果相同。
步骤10
将化合物22-10a (0.5 g, 0.85
mmol)和Pd/C (100 mg)在EtOH(10 mL)中的溶液在室温在H2气氛(25 psi)下搅拌4 h。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到0.42 g 化合物22-11a。LCMS (条件F5):m/e
= 562 (M+H)，tR = 1.01 min。
从化合物22-10b类似地合成化合物22-11b (0.4
g)。LCMS (条件F5):m/e = 562 (M+H)，tR
= 1.02 min。
步骤11
在0℃在N2下向化合物22-11a (0.1 g, 0.18 mmol)、5-氟吡啶甲酸(28 mg, 0.2
mmol)和DIEA (45 mg, 0.36 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中加入T3P (81 mg, 0.26
mmol, 50%在EtOAc中)。将所得溶液在0℃搅拌30 min，随后在RT搅拌额外的16 h。将水加入反应中，并将混合物在室温搅拌10 min。将水层分离并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA = 3:1)纯化残余物，得到70 mg 化合物22-12a。LCMS (条件F5):m/e
= 685 (M+H)，tR = 1.23 min。
从化合物22-11b类似地合成化合物22-12b
(70 mg)。LCMS (条件F5):m/e = 685 (M+H)，tR
= 1.32 min。
步骤12
在0℃向化合物22-12a (70
mg, 0.1 mmol)在DCM(5 mL)中的溶液中加入TFA
(0.5 mL)。将溶液在室温搅拌4 h，然后浓缩。通过prep
RP-HPLC (柱150x30mm, 5μm；流动相A = 含0.075% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 4-34% B, 14min, 35mL/min)纯化残余物，得到实施例 76a (异构体样品 1)。LCMS (条件F3):tR = 2.04 min, m/e = 465 (M+H)。
从化合物22-12b类似地合成实施例 76b (异构体样品 2)。LCMS (条件F3):tR = 2.05 min, m/e = 465 (M+H)。
在方法21和22中制备的实施例的数据总结在表15中。
方法
23
步骤1
向16-1 (40 mg, 0.08
mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入23-1 (28
mg, 0.16 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (7
mg, 0.008 mmol)、CuI (2 mg, 0.008
mmol)和TEA(25 mg, 0.24 mmol)。将反应混合物在N2下在60℃搅拌过夜。加入盐水 (5 mL)后，分离各相并将水部分用EA (5mL)萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。通过制备型硅胶TLC纯化残余物，得到23-2 (32
mg)。
步骤2
将23-2 (32 mg, 0.55
mmol)在TFA (1 mL)和DCM
(2 mL)中的溶液在室温搅拌3 h。将混合物浓缩并通过制备型RP-HPLC
(柱C18 250x21.2mm, 4μm；流动相A = 含0.1% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 42-72% B, 0-10min；100% B, 10.5-12.5min；5% B,
13-15min, 35mL/min)纯化，得到实施例 77
(10.6 mg)。
步骤3
向16-1 (500 mg, 1.257
mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中加入乙炔基-三甲基-甲硅烷(185 mg, 1.89
mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (88
mg, 0.126 mmol)、TEA (382 mg,
3.77 mmol)和CuI (24 mg, 0.126 mmol)，将混合物在80℃搅拌3 h。加入盐水(50 mL)后，分离各相并将水层用EA (50 mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤，并将滤液蒸发。通过prep硅胶TLC纯化残余物，得到化合物23-3 (310 mg)。
步骤4
向23-3 (310 mg, 0.602
mmol)在MeOH(5 mL)中的溶液中加入K2CO3
(249 mg, 1.806 mmol)，并将混合物在室温搅拌3 h。将混合物减压浓缩。加入水 (20 mL)并将混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并将滤液蒸发，得到23-4 而不进行进一步纯化。(230 mg)。
步骤5
向23-4 (30 mg, 0.068
mmol)在丙酮(1 mL)中的溶液中加入3,4,5-三氟苄基溴(15 mg, 0.068 mmol)和K2CO3
(19 mg, 0.136 mmol)。将混合物在100℃搅拌3 h，然后减压浓缩。加入水(5 mL)并将混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。通过制备型RP-HPLC (柱C18
250 x 21.2mm, 4μm；流动相A = 含0.1% v/v TFA的水，B = MeCN；梯度 42-72% B,
0-10min；100% B, 10.5-12.5min；5% B, 13-15min, 35mL/min)纯化残余物，得到化合物23-5 (22
mg)。
步骤6
向23-5 (22 mg, 0.037
mmol)在DCM(2 mL)中的溶液中加入TFA
(1 mL)，并将混合物在室温搅拌2 h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型RP-HPLC
(柱C18 250x21.2mm, 4μm；流动相A = 含0.1% v/v TFA的水，B =
MeCN；梯度 44-74% B, 0-10min；100% B, 10.5-12.5min；5% B,
13-15min, 35mL/min)纯化，得到实施例 78 (5
mg)。LCMS (条件F3):tR
= 2.97, m/e = 487 (M+H)。
遵循方法23 步骤1和2中所述的程序，使用步骤2中的合适的炔从16-1合成表16中的实施例 77-77d。实施例 78 如步骤3-6中所述合成。
方法
24
实施例 79至79d的平行制备: 向一组2-打兰小瓶中各自装入各自必须的胺 (RaNH2, 0.069 mmol)。向各小瓶中加入19-3 (26 mg, 0.058 mmol)和iPr2NEt (0.025 mL, 0.15 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中的溶液，随后加入T3P (50% wt在EtOAc中，0.055 mL, 0.092 mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。之后，向每个小瓶中加入额外的T3P (50% wt在EtOAc中，0.055 mL, 0.092
mmol)和iPr2NEt (0.025 mL, 0.15 mmol)。将混合物在室温搅拌额外的24小时。然后向每个小瓶中加入水 (0.050 mL)和TFA (0.50 mL)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩 (最大温度= 40℃)。将每种粗产物再溶解于1 mL DMSO中并过滤。将粗产物通过质量触发的HPLC (Waters XBridge C18柱，5μm, 19x100 mm, 梯度为从开始的10-15%至最终的50-55% MeCN
(0.1% NH4OH)/水 (0.1% NH4OH)
50 mL/min, 8 min运行时间)纯化，得到实施例 79至79d。
方法
25
。
实施例 80至80m的平行制备: 向一组2-打兰小瓶中各自装入各自必须的胺(RaNH2, 0.073 mmol)。向每个小瓶中加入17-3 (30 mg, 0.061 mmol)和iPr2NEt (0.026 mL, 0.15 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中的溶液，随后加入T3P (50% wt在EtOAc中, 0.055 mL, 0.092 mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。然后向每个小瓶中加入水(0.050 mL)和TFA
(0.50 mL)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩 (最大温度= 40℃)。将每种粗产物再溶解于1 mL DMSO中并过滤。将粗产物通过质量触发的HPLC
(Waters XBridge C18柱，5μm, 19x100 mm, 梯度为从开始的15-35%至最终的55-75%MeCN (0.1% NH4OH)/水(0.1% NH4OH) 50 mL/min, 8 min运行时间)纯化，得到实施例 80 至 80m。
方法
26
实施例 81 至 81ag的平行制备。向一组2-打兰小瓶中各自装入各自必须的羧酸 (RbCO2H,
0.092 mmol)。向每个小瓶中加入14-8 (25 mg, 0.076
mmol)和iPr2NEt (0.030 mL, 0.23 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中的溶液，随后加入T3P (50% wt在EtOAc中，0.055 mL, 0.093 mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。然后向每个小瓶中加入水 (0.050 mL)。然后将混合物在真空中浓缩 (最大温度= 40℃)。将每种粗产物再溶解于1 mL DMSO中并过滤。将实施例 81 至 81r 的粗产物通过质量触发的HPLC (Waters XBridge C18柱，5μm, 19x100 mm, 梯度为从开始的10-15%至最终的35-55%MeCN(0.1%
NH4OH)/水 (0.1% NH4OH)50
mL/min, 8 min运行时间)纯化，得到实施例 81至81m 。使用下述条件，将实施例 81n至81r 通过质量触发的HPLC再纯化：Waters Sunfire
C18柱，5μm,
19x100 mm, 梯度洗脱范围为初始的5%至最终的25-50%MeCN
(0.1%甲酸)/水 (0.1
%甲酸) 50 mL/min, 8 min运行时间。使用下述条件，将实施例 81s至81ag 通过质量触发的HPLC 纯化：Waters Sunfire
C18柱，5μm,
19x100 mm, 梯度洗脱范围为初始的10-27%至最终的20-62%MeCN
(0.1%甲酸)/水 (0.1
%甲酸) 25 mL/min, 8 min运行时间。
方法
27
向3-溴苯甲酸(10.0 g, 49.7
mol)/EtOAc (166 mL)中加入甲酰肼(2.99 g, 49.7
mmol)、TEA (20.8 mL, 149 mmol)和1-丙烷膦酸环酐(50%在DMF中的溶液, 74 mL, 124 mmol)。将混合物温热至80℃并搅拌12 h。冷却后，将混合物加入水中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法 (0-30% EtOAc/hex)纯化残余物，得到27-1 (8.33 g)。
方法
27A
步骤1：
向5-溴烟醛(1.5 g, 8.1 mmol)在甲苯(80
mL)中的溶液中加入2,2-二甲氧基乙胺(1.1
mL, 10 mmol)。将混合物温热至回流并使用Dean-Stark装置除去水。2.5 h后，将反应冷却并倒入EtOAc中。将混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到27A-1 (2.1 g)。
步骤2：
向冷却至0℃的在步骤1中制备的亚胺27A-1 (5.5 g, 20 mmol)中加入浓硫酸(40 mL, 750 mmol)，随后加入五氧化二磷(3.7
g, 26 mmol)。然后将混合物温热至100℃并搅拌30分钟。将冷却的反应混合物倒在冰上并使用浓 NH4OH将pH调节至~ pH 8。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。历时30分钟通过硅胶色谱法 (0-30%
EtOAc/hex)纯化残余物，得到27A -2 (2.3 g)。
方法
28
向溴化物27-1 (5.0 g, 22.2 mmol)/DMSO (74 mL)中加入联硼酸频哪醇酯(6.21 g, 24.4 mmol)和乙酸钾(6.54
g, 66.7 mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物达5分钟后，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II) (0.813 g,
1.1 mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物达另外的5分钟。然后将反应混合物温热至80℃并搅拌16 h。冷却后，将混合物用水和EtOAc稀释。将水层分离并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法 (0-40% EtOAc/hex)纯化残余物，得到硼酸酯28-1 (5.5
g)。
使用类似于方法28中所述的那些的条件，将溴化物27A-2转化成硼酸酯28-2。
除了上面所列出的实施例之外，本发明的化合物还包括下表A中的那些：
LCMS
条件
条件 A ：柱:Agilent Zorbax SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 微米；流动相：A:0.05% 三氟乙酸/水，B:0.05% 三氟乙酸/乙腈；梯度：90：10 (A：B)保持0.3 min, 90：10-5：95 (A：B) 历时1.2 min, 5：95 (A：B)保持1.2 min，流速：1.0 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极杆。
条件 B ：柱:Agilent
Zorbax SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 微米；柱温50℃；流动相：A:
0.1% 三氟乙酸/水，B:0.1%
三氟乙酸/乙腈；梯度：90：10-5：95 (A：B) 历时1.5 min, 5：95 (A：B)保持1.2 min；流速：1.0 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极杆。
条件 C ：柱:Agilent
Zorbax SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 微米；柱温50℃；流动相：A:
0.05% 三氟乙酸/ 0.5% 乙酸/水；B:0.05% 三氟乙酸/0.5%乙酸/乙腈；梯度：90：10-5：95 (A：B) 历时1.5 min, 5：95 (A：B)保持1.2 min；流速：1.0 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极杆。
条件 D ：系统：Waters
Acquity UPLC/MS, 电喷雾正离子模式；柱:Waters Acquity
UPLC BEH C18, 2.1x 50mm, 1.7 微米；流动相：A: H2O/0.05% TFA，B: ACN/0.05% TFA；梯度：0-1.8
min, 5-99 % B；流速：0.8 mL/min；UV:
254 nm。
条件 E ：系统：Waters
Acquity UPLC/MS, 电喷雾正离子模式；柱:Waters Acquity
UPLC BEH C18, 2.1x 50mm, 1.7 微米；梯度洗脱 5：95-100：0 MeCN (0.1 % NH4OH):水 (0.1 % NH4OH) 历时1.4
min，0.8 mL/min；UV:
220 nm。
条件 F1 ：柱:Agilent
TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm；流动相：A:0.0375% 三氟乙酸/水，B:0.01875% 三氟乙酸/乙腈；梯度：100：0 (A：B)保持0.4 min, 100：0-20：80 (A：B) 历时3 min, 20：80-0：100 (A：B) 历时0.6 min；流速：0.6mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极杆。
条件 F2 ：柱:Agilent
TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm；流动相：A:0.0375% 三氟乙酸/水，B:0.01875% 三氟乙酸/乙腈；梯度：99：1 (A：B)保持0.4 min, 99：1-10：90 (A：B) 历时3 min, 10：90-0：100 (A：B) 历时0.6 min；流速：0.8 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极杆。
条件 F3 ：柱:Agilent
TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm；流动相：A:0.0375% 三氟乙酸/水，B:0.01875% 三氟乙酸/乙腈；梯度：90：10 (A：B)保持0.4 min, 90：10-0：100 (A：B) 历时3 min, 0：100 (A：B)保持0.6 min；流速：0.8 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极杆。
条件 F4 ：柱:Xbridge
RP 18 (2.1 x 50 mm) 5μm；流动相：A:0.05% NH3/水，B:100%乙腈；梯度：95：5 (A：B)保持0.4 min, 95：5-10：90 (A：B) 历时3 min, 10：90-0：100 (A：B) 历时0.6 min；流速：0.8mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极杆。
条件 F5 ：柱:Xtimate
C18 (2.1 x 30mm) 3μm；流动相：A:0.0375% 三氟乙酸/水，B:0.01875% 三氟乙酸/乙腈；梯度：90：10-20：80 (A：B) 历时0.9 min, 20：80 (A：B)保持0.6 min, 90：10 (A：B)保持0.5 min；流速：1.2 mL/min；紫外检测：254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极杆。
测定
下面描述用于确定本发明化合物的列举的效能值的方案。
BACE1
HTRF FRET
测定
试剂
Na+-乙酸盐pH 5.0；1% Brij-35；甘油；二甲亚砜(DMSO)；重组人可溶性的BACE1催化域(>95%纯)；APP Swedish突变肽底物(QSY7-APPswe-Eu)：QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺(QSY7-EISEVNLDAEFC-Europium-amide)。
可以使用均相时间分辨FRET测定来确定可溶性人BACE1催化域的抑制剂的IC50值。此测定监测由于APPswedish APPswe突变肽FRET底物(QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺)的BACE1裂解而产生的620nm荧光的增强。此底物包含作为C-末端铕荧光团(620nm
Em)猝灭剂的N-末端QSY7部分。在没有酶活性存在下，在测定中的620nm荧光较低，在未抑制的BACE1酶存在下，所述荧光在3小时中呈线性增强。抑制剂对QSY7-APPswe-Eu底物的BACE1裂解的抑制，表现为620nm荧光的抑制。
将体积为10ul的、3倍于最终所需浓度的各种浓度的抑制剂与纯化的人BACE1催化域(3 nM，10µl)在30℃在反应缓冲液中预温育30分钟，所述反应缓冲液含有20 mM乙酸钠pH 5.0、10% 甘油、0.1% Brij-35和7.5%
DSMO。通过加入10µl 600 nM QSY7-APPswe-Eu底物(200 nM终浓度)开始反应，在384孔Nunc HTRF平板中得到30µl的终反应体积。将反应物在30℃温育1.5小时。然后在Rubystar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上采用50毫秒延迟以及随后的400毫秒采集时间窗，读取620nm荧光。从浓度响应曲线的非线性回归分析，导出抑制剂IC50值。然后采用Cheng-Prusoff公式，用预先确定的QSY7-APPswe-Eu底物在BACE1的8µM的µm值，从IC50值计算Ki值。
BACE-2
测定
在测定QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺FRET肽底物的水解的时间分辨终点蛋白酶解测定(BACE-HTRF测定)中，确定抑制剂IC50值(对于纯化的人autoBACE-2)。用320
nm光激发之后，BACE介导的这种肽的水解会导致在620 nm的相对荧光(RFU)的增加。在黑色384-孔NUNC平板中，将抑制剂化合物与等体积的autoBACE-2酶(在1x BACE测定缓冲液中稀释(最终酶浓度1 nM))一起在30℃预温育30分钟，所述抑制剂化合物在1x BACE测定缓冲液(20
mM醋酸钠pH 5.0, 10% 甘油, 0.1% Brij-35)中以3倍于所需终浓度制备，所述测定缓冲液补充有7.5% DMSO。通过加入等体积的QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺底物(200 nM终浓度，对于4µM autoBACE-2，Km=8µM)(在补充有7.5%
DMSO的1x BACE测定缓冲液中制备)开始测定，并在30℃温育90分钟。DMSO在该测定中以5%的终浓度存在。在320 nm激光激发样品孔之后，在RUBYstar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上收集620
nm荧光信号400 ms (在50µs延时后)。将原始RFU数据标准化为最大(1.0 nM BACE/DMSO)和最小(没有酶/DMSO)RFU值。通过百分比抑制数据(将最小和最大值分别设定为0%和100%)的非线性回归分析(S形剂量响应，可变斜率)，确定IC50。当使用原始RFU数据时，获得类似的IC50值。使用Cheng-Prusoff公式，由IC50值计算Ki值。
除了实施例78之外，在表中所示的针对BACE2进行测试的所有实施例化合物都表现出小于约5.7 µM的BACE2
Ki值。除了实施例36、38、39、39a、39b、47、51、56、60、62i、62m、63i、63j和77d之外，在表中所示的进行测试的所有实施例化合物都具有小于100 nM的BACE2
Ki值。实施例27、29、32、34、43°、46、47a、49、50、52、54、61a、62d、62j、63、63e、63g、65、65a、7、76b、77、77b和79c具有小于约50 nM的BACE2 Ki值。实施例62e、2、10、11、16、19、20、24、26、28、35、45、57、59、61、62、62f、62n、62a、62k、63n、63a、63h、63d、77a、78、79a、79和79d具有小于约20 nM的BACE2 Ki值。具有小于约5 nM 的BACE2 Ki值的本发明的实施例化合物显示在下表中。
Claims (15)
1.化合物、或所述化合物的立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物具有结构式(I)：
或其具有结构式(I')的互变异构体：
其中：
W选自S、S(O)和S(O)2；
环C选自
环A选自芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
环B (当存在时)独立地选自芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
-L1-(当存在时)独立地代表键或选自以下的二价基团：-烷基-、-卤代烷基-、-杂烷基-、-烯基-、-炔基-、-N(R6)-、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-、和-CH(CF3)NH-、-NHCH(CF3)-；
m、n和p是各自独立地选择的整数，其中：
m是0或更大；
n是0或1；且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目；
每个R1 (当存在时)独立地选自H、卤素、-OH、烷基、烷氧基、-烷基-OH、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷基、和-O-烷基-杂环烷基，
其中所述环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷基、和-O-烷基-杂环烷基任选被下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基；
每个R1H独立地选自H、烷基、-烷基-OH、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基，
其中所述环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、和-烷基-杂环烷基任选被下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤代杂烷基；
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R2的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
每个R3 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R3的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基和杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基，
其中R4的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R11基团取代；
每个R5 (当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R5的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R6 (当存在时)独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH、环烷基、低级烷基-取代的环烷基、低级烷基-取代的-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R6的每个所述杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和所述-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R7 (当存在时)独立地选自H、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R7的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-杂烷基和卤代烷氧基；
每个R8 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂烷基、-O-杂烷基和-烷基-OH；
R9和R10各自独立地选自H、卤素、-CN、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基，
其中R9和R10的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R12基团取代；
每个R11 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基；
每个R12 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR13)2、-P(O)(OR13)(R13)、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-NR14S(O)2R14、-NR14S(O)2N(R14)2、-NR14C(O)N(R14)2、-NR14C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)2R14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-OR14、-SR14、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH；
每个R13 (当存在时)独立地选自烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH；且
每个R14 (当存在时)独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH。
2.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
W是S(O)2。
3.权利要求2所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中 R1和R1H (当存在时)各自独立地选自H和OH。
4.权利要求3所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R4选自低级烷基和低级卤代烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R9和R10中的一个是H且另一个选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、和低级烷基醚。
6.权利要求4所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R9和R10各自是H。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是1且所述基团具有形式:
-L1-选自-炔基-、-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基、和噻吩并吡唑基；
m是0、1、2、或3；
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)，单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5；
环B选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并噁唑、呋喃基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑并吡啶基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基；
p是0、1、2、或3；且
每个R3 (当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R3 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
8.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是1；
-L1-是键；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、噻吩并吡啶基、和噻吩并吡唑基；
m是0或更大；
每个R2 基团(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-C≡C-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
环B选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吗啉基、苯并呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、和四氢吡喃基；
p是1；且R3选自环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基,
其中R3的所述环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基各自任选是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
9.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是0；
环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、和噁唑基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6, -NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、-(低级烷基)-OH、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、被1-3个独立地选择的 R8 基团取代的低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2 的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基、和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、-O-杂烷基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
10.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
11.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
12.药物组合物，其包含：至少一种根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种其它治疗剂是至少一种选自以下的药剂：
m1激动剂；m2拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏；卡巴拉汀；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体抗炎剂；可减少神经炎症的抗炎剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反相激动剂；CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反相激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂；Tau聚集抑制剂；RAGE抑制剂；抗-Aβ疫苗；APP配体；上调胰岛素的药物、降胆固醇药物；胆固醇吸收抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合；贝特类；贝特类和降胆固醇药物和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药物的组合；LXR激动剂；拟LRP药；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可诱导Aβ流出的药物；金属蛋白减弱化合物；GPR3调节剂；和抗组胺类。
14.治疗、预防疾病或病变和/或延缓疾病或病变的发作的方法，其中所述疾病或病变选自：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、糖尿病相关的淀粉样病变、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、创伤性脑损伤(“TBI”)、克雅病和创伤性脑损伤，所述方法包括：以有效治疗所述疾病或病变的量向有此需要的患者给予至少一种权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的方法，其中所述Aβ病变是阿尔茨海默病。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140618 |