CN113105318A - 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用 - Google Patents

一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法及应用。本发明的一种2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法，可直接一锅法合成2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸，无需纯化中间的反应物，也可分步进行反应。该制备方法简单易行，合成路线大大缩短，降低生产成本的同时还提高了收率，使得2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的收率提高至75％左右；另一方面，利用上述2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法，还能继续反应制得式IV化合物，合成步骤简单，产物收率高。

Description

一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物的合成技术领域，具体涉及一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用。
背景技术
2,2-二氟环丁烷-1-羧酸，分子量为136.10，CAS登记号为1150518-74-3。目前相关技术已有的报道中，2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的合成一共需要八步，合成反应步骤多，操作繁杂，且总体收率约为23％，整体收率低，难以满足药物生产的需求。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个方面提出一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，能够大大减少制备2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的反应步骤，提高生产收率。
本发明第二个方面提出了具有式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明第三个方面提出了一种上述式IV化合物的制备方法。
2.根据本发明的第一个方面，提出了一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002949016430000011
包括如下步骤：
S1：式I化合物在亲电氟化试剂、亲核氟化试剂和碱性添加剂下发生偕二氟化反应得到式II化合物；
S2：式II化合物在催化剂和共氧化剂下发生氧化反应得到式III化合物；
其中，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基；R2为羧基，即式III化合物
Figure BDA0002949016430000021
在本发明的一些实施方式中，所述式I化合物与所述亲电氟化试剂的摩尔比为1：(1～3)，优选为1:1.5。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述式I化合物与所述亲核氟化试剂的摩尔比为1：(30～100)，进一步优选为1:(55～75)；更进一步优选为1:64。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式I化合物与所述碱性添加剂的摩尔比为1：(2～10)，进一步优选为1:6。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.2)；进一步优选为1：0.05。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物与所述共氧化剂的摩尔比为1：(6～20)；进一步优选为1：14。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲电氟化试剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：140681-55-6)、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：159269-48-4)或N-氟代二苯磺酰亚胺(CAS号为：133745-75-2)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲核氟化试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢吡啶络合盐。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述碱性添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺(CAS号为：82113-65-3)、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述偕二氟化反应所采用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈或取代苯，所述取代苯可为甲苯、联苯、苄氧基苯、异丙基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、硝基苯、氰基苯、甲酸甲酯苯、萘等。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述偕二氟化反应的反应温度为0℃～50℃；进一步优选为40℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述催化剂为钌氧化物，例如三氧化钌、三氧化钌水合物、二氧化钌、四氧化钌。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述共氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、次氯酸钠、溴酸钠、过乙酸、硫酸铈、高锰酸钾、过硫酸氢钾。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氧化反应所采用的溶剂为四氯化碳、乙腈和水的混合液。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述四氯化碳、乙腈和水的体积比为2:2:3～1:1:2。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氧化反应的反应温度为0℃～40℃；进一步优选为25℃。
根据本发明的第二个方面，提出了上述2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法在制备具有式IV化合物或其药学上可接受的盐中的应用，所述具有式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002949016430000031
其中，R2选自羟甲基、取代胺基、取代烷基、取代酰胺、杂环。
在本发明的一些实施方式中，术语“取代”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。
在本发明的一些优选的实施方式中，除非另作说明，否则，杂环的每个独立地为任选取代的，即，未取代(“未取代的杂环”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环”)。在一些实施方案中，杂环是未取代的3-8元杂环。在一些实施方案中，杂环是取代的3-8元杂环。
根据本发明的第三个方面，提出了一种制备具有式IV化合物或其药学上可接受的盐的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002949016430000041
包括如下步骤：
S1：式I化合物在亲电氟化试剂、亲核氟化试剂和碱性添加剂下发生偕二氟化反应得到式II化合物；
S2：式II化合物在催化剂和共氧化剂下发生氧化反应得到式III化合物；
S3：式III化合物发生取代反应得到式IV化合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述取代反应所采用的取代试剂选自羟甲基化合物(例如甲醇)、叔丁羰基保护胺基化合物(例如叔丁基羰基胺)、美金刚、邻苯二胺、苯并咪唑、N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式III化合物与所述取代试剂的摩尔比为1：1～1:3。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述取代反应所采用的溶剂选自四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲醇。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述取代反应的反应过程具体包括还原、缩合、自由基脱羧偶联反应。
根据本发明的第四个方面，提出了具有式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002949016430000042
其中，R2选自羟甲基、取代烷基、取代酰胺、杂环。
在本发明的一些实施方式中，术语“取代”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。
在本发明的一些优选的实施方式中，除非另作说明，否则，杂环的每个独立地为任选取代的，即，未取代(“未取代的杂环”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环”)。在一些实施方案中，杂环是未取代的3-8元杂环。在一些实施方案中，杂环是取代的3-8元杂环。
本发明技术方案的有益效果为：
本发明提供了一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，可直接一锅法合成2,2-二氟环丁烷-1-羧酸，无需纯化中间的反应物，也可分步进行反应。该制备方法简单易行，合成路线大大缩短，降低生产成本的同时还提高了收率，使得2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的收率提高至75％左右；另一方面，利用上述2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，还能继续反应制得式IV化合物，合成步骤简单，产物收率高。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了式III化合物，具体过程为：
向PE管中依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(4.5mmol，1.5equiv)、8.0mL四氯化碳溶剂、吡啶(18mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(192mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙基亚甲基)苯(3mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分离有机相，并用水洗涤，得到溶于四氯化碳的(2,2-二氟环丁基)苯。将溶液转移至圆底烧瓶中，加入8.0mL乙腈，12.0mL水，然后分批加入高碘酸钠(42mmol，14equiv)和三氯化钌(0.15mmol，5mmol％),室温下剧烈搅拌24h后，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化，硅藻土过滤，用氯仿洗涤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用10％硫酸氢钠溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为56％。
化合物III的核磁共振氢谱和氟谱结果如下所示：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.06(s,1H),3.77–3.61(m,1H),2.68–2.49(m,2H),2.26–2.12(m,1H),2.09–1.93(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-83.76(d,J＝192.5Hz),-101.81(d,J＝192.6Hz).
实施例2
本实施例制备了式III化合物，具体过程为：
(1)式II化合物，(2,2-二氟环丁基)苯的合成，具体过程为：
向PE管中依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(4.5mmol，1.5equiv)、15.0mL甲苯溶剂、吡啶(18mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(192mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙基亚甲基)苯(3mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为66％。
式II化合物的核磁共振氢谱和高分率表征结果如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,2H),7.34–7.26(m,3H),4.07–3.91(m,1H),2.70–2.46(m,2H),2.29–2.03(m,2H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.54(d,J＝187.9Hz),-111.82(d,J＝188.0Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ135.6,128.5,128.0,127.4,121.8(dd,J＝291.9,275.8Hz),51.4(t,J＝21.7Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.0Hz),16.4(d,J＝17.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H10F2 +[M]+:168.0745；found:168.0746.
(2)式III化合物，2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的合成，具体过程为：
向圆底烧瓶中加入化合物II(2mmol，1.0equiv)、4.0mL四氯化碳、4.0mL乙腈，6.0mL水，然后分批加入高碘酸钠(28mmol，14equiv)和三氯化钌(0.10mmol，5mmol％),室温下剧烈搅拌24h后，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化，硅藻土过滤，用氯仿洗涤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用10％硫酸氢钠溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为74％。
实施例3
本实施例制备了化合物4，(2,2-二氟环丁基)甲醇，英文名为(2,2-difluorocyclobutyl)methanol，具体过程为：
在0℃下向支管中加入0.5mL四氢呋喃和氢化锂铝(0.24mmol,1.2equiv)，然后将2,2-二氟环丁烷-1-羧酸(0.2mmol,1equiv)溶于0.5mL四氢呋喃后滴加至支管中，在室温下搅拌2h，然后在0℃下加入水和盐酸淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。低温旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为56％。
化合物4的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000071
化合物4的核磁共振氢谱和氟谱结果如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.86–3.72(m,2H),3.04–2.89(m,1H),2.55–2.41(m,2H),1.95–1.84(m,1H),1.64–1.52(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-84.57(d,J＝195.8Hz),-107.32(d,J＝195.9Hz).
实施例4
本实施例制备了化合物5，(2,2-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯，英文名为tert-butyl(2,2-difluorocyclobutyl)carbamate，具体过程为：
向支管中加入2,2-二氟环丁烷-1-羧酸(0.2mmol,1equiv)，无水三乙胺(0.22mmol,1.1equiv)和0.5mL无水叔丁醇，用氩气置换三次，滴加叠氮磷酸二苯酯(0.22mmol,1.1equiv)，回流18h，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色固体，收率为58％。
化合物5的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000081
化合物5的核磁共振氢谱和氟谱结果如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.95(s,1H),4.55(s,1H),2.43–2.17(m,3H),1.58–1.52(m,1H),1.45(s,9H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-86.15(d,J＝195.5Hz),-121.19(d,J＝195.2Hz).
实施例5
本实施例制备了化合物6，N-(((1r，3R，5S，7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-2,2-二氟环丁烷-1-羧酰胺，英文名为N-((1r,3R,5S,7r)-3,5-dimethyladamantan-1-yl)-2,2-difluorocyclobutane-1-carboxamide，具体过程为：
向支管中加入盐酸美金刚(0.22mmol,1.1equiv)、2,2-二氟环丁烷-1-羧酸(0.2mmol,1equiv)、EDCI(0.3mmol,1.5equiv)、HOBt(0.3mmol,1.5equiv)、三乙胺(0.88mmol,4.4equiv)和2mL乙酸乙酯溶剂，室温下搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色固体，收率为45％。
化合物6的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000082
化合物6的核磁共振氢谱和高分辨表征结果如下所示：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.19(s,1H),3.41–3.30(m,1H),2.60–2.40(m,2H),2.22–2.10(m,2H),1.92–1.78(m,3H),1.70–1.61(m,4H),1.37(d,J＝12.3Hz,2H),1.28(d,J＝12.7Hz,2H),1.15(q,J＝12.4Hz,2H),0.84(s,6H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-84.52(d,J＝190.0Hz),-101.19(d,J＝190.1Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.7,120.2(dd,J＝286.9,282.7Hz),54.2,52.4(dd,J＝23.0,21.3Hz),50.7,47.7(d,J＝6.8Hz),42.7(d,J＝1.6Hz),40.3,33.2(dd,J＝22.4,21.6Hz),32.6,30.2,30.2,12.6(dd,J＝11.6,5.0Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C17H26F2NO+[M+H]+:298.1977；found:298.1969.
实施例6
本实施例制备了化合物7，N-(2-氨基苯基)-2,2-二氟环丁烷-1-甲酰胺，英文名为N-(2-aminophenyl)-2,2-difluorocyclobutane-1-carboxamide，具体过程为：
向支管中加入2,2-二氟环丁烷-1-羧酸(0.2mmol,1equiv)、DMAP(0.16mmol,0.8equiv)、EDCI(0.3mmol,1.5equiv)和2mL二氯甲烷，室温下搅拌10分钟后，加入邻苯二胺(0.4mmol,2equiv)和2mL二氯甲烷，反应室温下搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色固体，收率为56％。
化合物7的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000091
化合物7的核磁共振氢谱和高分辨表征结果如下所示：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.14–7.02(m,2H),6.87(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.59(s,1H),3.95–3.80(m,1H),2.70–2.56(m,2H),2.36–2.19(m,1H),2.08–1.94(m,1H).
19F NMR(376MHz,Methanol-d4,composite pulse decoupling)δ-86.34(d,J＝190.8Hz),-101.62(d,J＝190.9Hz).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.3,143.6,128.6,127.5,124.4,121.5(dd,J＝287.6,282.6Hz),119.4,118.3,52.8(t,J＝22.3Hz),34.2(t,J＝22.1Hz),13.3(dd,J＝10.8,5.4Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C11H13F2N2O+[M+H]+:227.0990；found:227.0977.
实施例7
本实施例制备了化合物8，2-(2,2-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑，英文名为2-(2,2-Difluorocyclobutyl)-1H-benzo[d]imidazole，具体过程为：
向耐压管中加入实施例6制得的N-(2-氨基苯基)-2,2-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.11mmol,1equiv)，1mL 4.0M盐酸和1,4-二氧六环和甲醇1:1的混合溶剂1mL，反应在100℃下搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色固体，收率为96％。
化合物8的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000101
化合物8的核磁共振氢谱和高分辨表征结果如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.68–7.42(s,2H),7.26–7.10(m,2H),4.41–4.22(m,1H),2.82–2.56(m,2H),2.48–2.41(m,1H),2.30–2.15(m,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6,composite pulse decoupling)δ-81.55(d,J＝184.7Hz),-103.28(d,J＝184.8Hz).
13C NMR(126MHz,Methanol-d4)δ150.5,139.5,123.7,121.9(dd,J＝291.6,278.2Hz),115.7,47.1(dd,J＝24.2,21.3Hz),33.9(t,J＝22.0Hz),15.8(dd,J＝14.3,2.3Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C11H11F2N2 +[M+H]+:209.0885；found:209.0882.
实施例8
本实施例制备了化合物9，3-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1,3-二甲基吲哚-2-酮，英文名为3-((2,2-difluorocyclobutyl)methyl)-1,3-dimethylindolin-2-one，具体过程为：
向支管中加入2,2-二氟环丁烷-1-羧酸(0.2mmol,1equiv)、N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(0.6mmol,3equiv)、过硫酸钠(0.4mmol,2equiv)、磷酸钾(0.4mmol,2equiv)和二甲基亚砜和水14:1的混合溶剂1.5mL，用氩气置换三次，反应在70℃下搅拌24h，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为41％，dr比值为3:2。
化合物9的结构如下所示：
Figure BDA0002949016430000111
化合物9的核磁共振氢谱和高分辨表征结果如下所示：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝5.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(dt,J＝15.4,7.6Hz,1H),6.82(t,J＝7.4Hz,1H),3.18(s,3H),2.53–2.41(m,1H),2.28–2.14(m,4H),1.86–1.79(m,1H),1.35(s,3H),1.09–0.98(m,1H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-81.56(d,J＝190.2Hz),-82.26(d,J＝190.5Hz),-113.46(d,J＝191.1Hz),-114.89(d,J＝191.0Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ180.4,180.0,143.3,143.2,133.9,133.2,128.1,128.1,123.1,122.9,122.8,122.5,122.0(dd,J＝292.2,274.4Hz),108.1,108.1,47.1,47.0,43.1(t,J＝21.8Hz),43.0(t,J＝21.6Hz),36.5(d,J＝4.8Hz),36.2(d,J＝4.9Hz),32.8(t,J＝20.4Hz),32.6(t,J＝23.3Hz),26.4,26.32,24.2,23.6,17.7(d,J＝18.3Hz),17.0(d,J＝17.9Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C15H18F2NO+[M+H]+:266.1351；found:266.1349.
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其合成路线如下：
Figure FDA0002949016420000011
包括如下步骤：
S1：式I化合物在亲电氟化试剂、亲核氟化试剂和碱性添加剂下发生偕二氟化反应得到式II化合物；
S2：式II化合物在催化剂和共氧化剂下发生氧化反应得到式III化合物；
其中，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基；R2为羧基。
2.根据权利要求1所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于：所述亲电氟化试剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐或N-氟代二苯磺酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于：所述亲核氟化试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢吡啶络合盐。
4.根据权利要求1所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于：所述碱性添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于：所述催化剂为钌氧化物。
6.根据权利要求1所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于：所述共氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、次氯酸钠、溴酸钠、过乙酸、硫酸铈、高锰酸钾、过硫酸氢钾。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法在制备具有式IV化合物或其药学上可接受的盐中的应用，所述具有式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002949016420000021
其中，R2选自羟甲基、取代胺基、取代烷基、取代酰胺、杂环。
8.一种制备具有式IV化合物或其药学上可接受的盐的方法，其合成路线如下：
Figure FDA0002949016420000022
包括如下步骤：
S1：式I化合物在亲电氟化试剂、亲核氟化试剂和碱性添加剂下发生偕二氟化反应得到式II化合物；
S2：式II化合物在催化剂和共氧化剂下发生氧化反应得到式III化合物；
S3：式III化合物发生取代反应得到式IV化合物。
9.根据权利要求8所述的制备具有式IV化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述取代反应所采用的溶剂选自四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲醇。
10.具有式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002949016420000023
其中，R2选自羟甲基、取代烷基、取代酰胺、杂环。
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