CN107406440A - Bace1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有BACE1抑制活性的式I的化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。

Description

BACE1抑制剂
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中进行性痴呆的主要起因。其临床症状有记忆、认知、时间和地方定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或者稳定地逆转其临床症状的治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为重大的健康问题，并且也成为它们健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease:progressand problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology ofthe amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev CellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白切割步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于单个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在疾病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似性的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域中切割以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置处切割以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembraneaspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶切割)，Science.1999Oct 22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消融清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP的加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Micedeficient in BACE1,the Alzheimer's beta-secretase,have normal phenotype andabolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，Nat Neurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretaseactivity in brain:implications for Alzheimer's disease therapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，Hum Mol Genet.2001Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消融降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partialreduction of BACE1has dramatic effects on Alzheimer plaque and synapticpathology in APP Transgenic Mice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗性干预的药剂。已经提交了一些描述各种结构的BACE 1抑制剂的专利申请，例如WO2009103626、WO2010128058、WO2011020806、WO2011029803、WO2011069934、WO2011070029、WO2011138293、WO2012019966、WO2012028563、WO2012098064、WO2012104263、WO2012107371、WO2012110459、WO2012119883、WO2012126791、WO2012136603、WO2012139993、WO2012156284、WO2012163790、WO2012168164、WO2012168175、WO2013004676、WO2013041499、WO2013110622、WO2013174781、WO2014001228、WO2014114532、WO2014150331、WO2014150340和WO2014150344。另外，WO2012139425和WO2013028670描述作为BACE1抑制剂的特定亚氨基噻嗪类。
此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中、之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病中的用途。
发明领域
本发明提供具有BACE1抑制性质的1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-胺，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中取代基和变量如以下和权利要求中所述。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶(Memapsin-2))抑制活性，并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
发明详述
本发明提供式I化合物以及它们的药学上可接受的盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑块在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独出现或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具体的基团是甲基和乙基。最具体的基团是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”或“C1-6-烷基-卤素”，单独或与其它基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代的如本文所定义的C1-6-烷基。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是氟甲基。
术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体的基团是F。
术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。特别的“杂芳基”是吡啶基、吡嗪基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。“5元杂芳基”的实例包括三唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡咯基、四唑基、噻唑基、三唑基等。特别的“5元杂芳基”是异唑基和三唑基。具体的“5元杂芳基”是异唑-5-基、异唑-3-基、三唑-1-基和三唑-4-基。“6元杂芳基”的实例包括吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。特别的“6元杂芳基”是吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。具体的“6元杂芳基”是吡嗪-2-基、吡啶-2-基和嘧啶-2-基。
术语“药学上可接受的盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)(硫酸(sulphuricacid))、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是三氟乙酸。
术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指-NH2。
术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxyl)”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个如本文所定义的C2-6-炔基，尤其是1个C2-6-炔基取代的如本文所定义的C1-6-烷氧基。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其他基团组合，表示2至6个碳原子，尤其是2至4个碳原子的并且包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链饱和烃基。C2-6-炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和正丁炔基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个如本文所定义的C1-6-烷氧基，特别是1个C1-6-烷氧基取代的如本文所定义的C1-6-烷基。特别的“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是甲氧基-C1-6-烷基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
术语“C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直链或支链的(具有单个或多个分支)，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的是乙氧基和甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，尤其是氟取代的如本文所定义的C1-6-烷氧基。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”是CHF2-CF2-CH2-O-、CHF2-O-和CF2-O-。
术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的指定成分的产品，以及通过组合特定量的指定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性成分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产品。
术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)的情况下特定抑制剂占据受体的50％时的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。
“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。
术语“处理”、“接触”和“反应”当涉及化学反应时意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，可能存在在最终导致所示和/或所需产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间体。
术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的常规概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught和A.Wilkinson(编辑).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
每当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
所有单独的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案提供式I的化合物，
A是杂芳基，
B是杂芳基，
R1选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-，其中所述C3-6-环烷基-任选地被选自由卤素和羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
i)氢，
ii)C3-6-环烷基，
iii)卤素-C1-6-烷基，和
iv)C1-6-烷基；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R6是卤素；
R7选自由以下组成的组：
i)氨基，
ii)氰基，
iii)氢，
iv)OH，
v)卤素，
vi)C1-6-烷基，
vii)C1-6-烷基-C3-6-环烷基，
viii)卤素-C1-6-烷基，
ix)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
x)C2-6-炔基，
xi)C2-6-炔基-C1-6-烷基，
xii)C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，
xiii)C1-6-烷氧基，和
xiv)卤素-C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个特定实施方案提供式I的化合物，其中
A是杂芳基，
B是杂芳基，
R1选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-，其中所述C3-6-环烷基-任选地被选自由卤素和羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
i)氢，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R6是卤素；
R7选自由以下组成的组：
i)氨基，
ii)氰基，
iii)氢，
iv)卤素，
v)C1-6-烷基，
vi)卤素-C1-6-烷基，
vii)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
viii)C2-6-炔基，
ix)C2-6-炔基-C1-6-烷基，
x)C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，
xi)C1-6-烷氧基，和
xii)卤素-C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个特定实施方案提供式I的化合物，其是式Ia的化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中A是5元杂芳基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中A是异唑基或三唑基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中B是6元杂芳基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中B是嘧啶基、吡嗪基或吡啶基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R1是甲基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R2是甲基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R1和R2连同它们连接的C原子一起形成环戊基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R3是甲基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R3是H、CH3、CD3、CH2CF3或环丙基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R4是氢。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R5是C1-6-烷基或卤素-C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R5是甲基或-CH2F。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R5是甲基。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R5是-CH2F。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R6是F。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R7是Br、CH2-环丙基、Cl、CN、Et、Me、OCH2CF2CHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2、OH或OMe。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R7选自由氰基、卤素、C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷氧基组成的组。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中R7选自由氯、氰基、甲氧基和2,2-二氟乙氧基组成的组。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中A是5元杂芳基，B是6元杂芳基，R1是甲基，R2是甲基，R3是甲基，R4是氢，R5是甲基或-CH2F，R6是F，并且R7选自由氰基、卤素、C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷氧基组成的组。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中A选自由异唑基和三唑基组成的组，B选自由嘧啶基、吡嗪基和吡啶基组成的组，R1是甲基，R2是甲基，R3是甲基，R4是氢，R5是甲基或-CH2F，R6是F，并且R7选自由氰基、卤素、C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷氧基组成的组。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-氯-2-吡啶基)三唑-4-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-环丙基亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1R,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1S,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物，
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6S,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]异唑-3-基]嘧啶-5-甲腈；2,2,2-三氟乙酸，
6-(4-(3-((1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐，和
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]三唑-1-基]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-氯-2-吡啶基)三唑-4-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]异唑-3-基]嘧啶-5-甲腈三氟乙酸盐，和
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]三唑-1-基]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，和
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，和
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其为(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐。
本发明的一个特定实施方案提供通过如本文所描述的方法制备的如本文所描述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供用作BACE1活性的抑制剂的如本文所描述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的式I的化合物和药学上可接受的盐和/或药学上可接受的辅助物质。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供用于抑制BACE1活性的如本文所描述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I的化合物。
此外，本发明包括式I的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本发明还包括式I的化合物或其药学上可接受的盐的多种氘化形式。连接至碳原子的每个可用氢原子都可以独立地被氘原子替代，特别地，CH3基团可以被CD3基团替代。技术人员会知道如何合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的氘化形式。
本领域技术人员会认识到式I的化合物可以以互变异构形式存在
所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。
式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且由此可以作为以下形式存在：外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的本性，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以分离出单独的对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱来分离单独的非对映异构体。
特定实施方案为以下具体形式：
在实施方案中，在提供旋光纯对映体的情况下，旋光纯对映体意指化合物包含>90重量％的所需异构体，特别是>95重量％的所需异构体，或更特别是>99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的各异构体的总重量。可以通过手性选择性合成或通过对映体的分离，制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
在方案1中举例说明式(I)的化合物的合成。
方案1
LG：离去基团，例如I、Br
PG：保护基团，例如BOC、DMTr
R：烷基，例如Me
起始材料(II)是已知的，或者可以类似于已知方法(例如在Bioorg.Med.Chem.Lett.2013，23，4239-4243中描述的)制备。起始材料(III)是已知的，或者可以类似于已知方法(例如在WO2014/150331中描述的)制备。起始材料(II)可以在合适的非质子溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中在无水条件下，在强碱例如碱金属六甲基二硅叠氮化物如六甲基二硅叠氮化锂、碱金属二异丙基酰胺如二异丙基酰胺锂、或烷基锂如正丁基锂的存在下，与亚磺酰亚胺(sulfoximine)(III)反应以形成作为立体异构体混合物的(IV)。单一立体异构体可以在该阶段或在之后的阶段通过色谱法分离，并且可以采用分离的单一异构体类似地遵循方案1中描绘的路线。
(IV)的亚磺酰胺部分可以在溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或更特别是1,4-二氧杂环己烷中利用无机酸例如硫酸或特别是盐酸来裂解，以生成相应的胺(V)。之后，(V)可以在升高的温度，如20℃至130℃，优选在70℃至90℃，在合适的溶剂，例如醇，如乙醇中，使用本领域已知的方法，例如使用化学计量量的铜(I)盐例如氯化亚铜(I)或溴化亚铜(I)环化成脒(VI)。备选地，可以在合适的非质子溶剂如甲苯中使用化学计量量的路易斯酸如三甲基铝来实现转变。
化合物(VI)可以通过在0℃和溶剂回流温度之间的温度，在溶剂如二氯甲烷中，在酸如三氟甲磺酸或四氟硼酸的存在下，例如使用碘化剂如N-碘代琥珀酰亚胺碘化，或者通过在酸或酸混合物如三氟乙酸和硫酸的存在下，使用溴化剂如N-溴代琥珀酰亚胺溴化，转化为包含离去基团如碘或溴的化合物(VII)。保护式(VII)的化合物中的氨基以生成式(VIII)的化合物可以通过本领域已知的方法，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版，JohnWiley&Sons,Inc.，New York，NY，1991中描述的方法来进行。如果PG是叔丁氧基羰基(BOC)，则转变可以通过在0℃和溶剂回流温度之间的温度在溶剂如二氯甲烷中用二碳酸二叔丁酯处理来实现。如果PG是三芳基甲基，则转变可以通过在0℃和环境温度之间的温度，在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在碱性条件下，例如在胺如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，用三芳基甲基氯化物如三苯基氯甲烷(Tr-Cl)、二(对甲氧基苯基)苯基氯甲烷(DMTr-Cl)处理来实现。
使末端炔烃(IX)与其中LG优选为碘的式(VIII)的化合物薗头偶联(Sonogashiracoupling)以生成式(X)的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下用钯催化剂例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、铜(I)助催化剂例如碘化亚铜(I)和胺碱例如三乙胺来实现。
移除化合物(X)的R3Si基团以生成末端乙炔(XI)可以通过本领域中众所周知的方法，例如通过在0℃和环境温度之间的温度在溶剂如二氯甲烷或THF中用含氟化物的试剂如四丁基氟化铵处理，或者通过在环境温度在溶剂如乙醇或甲醇中用碳酸钾处理来实现。
将乙炔(XI)转化为异唑(XIII)可以通过在0℃和溶剂回流温度之间的温度，在溶剂如THF或异丙醇中，与由杂芳基-亚胺代甲酰氯(heteroaryl-carboximidoylchloride)(XII)和碱如碳酸氢钠或三乙胺组成的试剂体系进行1,3-偶极环加成来实现。
将乙炔(XI)转化为三唑(XV)可以通过在环境温度至溶剂回流的温度，在溶剂或溶剂混合物如甲苯、THF或DMF中，在还原剂如抗坏血酸钠和碱如NaHCO3的存在下，使用铜(I)试剂如CuI或三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物或者铜(II)试剂如CuSO4的铜(I)催化的与杂芳基叠氮化物(XIV)的环加成来实现。
移除化合物(XIII)和化合物(XV)中的胺保护基团PG以生成式(I)的化合物可以通过在0℃和23℃之间的温度，在溶剂例如二氯甲烷中，通过本领域中众所周知的方法，例如通过用强含碳酸例如三氟乙酸处理来实现。式(I)的产物可以作为盐例如三乙酸盐或者作为游离碱分离。式(I)的化合物的游离碱可以通过用碱处理由相应的盐获得，并且如果需要，可以通过用相应的酸处理转化为与另一种酸的盐。
杂芳基-亚胺代甲酰氯(XII)是已知的，或者可以类似于本领域已知的方法或使用方案2中举例说明的方法制备。杂芳基腈(XVI)可以通过在0℃和溶剂回流温度之间的温度，在溶剂或溶剂混合物如水和乙醇中，在碱如氢氧化钠或三乙胺的存在下，用羟胺或羟胺盐如羟胺盐酸盐处理转化为杂芳基胺肟(heteroaryl amidoxime)(XVII)。将化合物(XVII)转化为杂芳基亚胺代甲酰氯(XII)可以通过优选在<10℃的温度在盐酸水溶液的存在下用亚硝酸盐如亚硝酸钠处理的桑德迈尔(Sandmeyer)型反应进行。
方案3
LG：离去基团，例如I、Br
PG：保护基团，例如BOC、DMTr
M：金属衍生物，例如B(OH)2、B(pin)、B(MIDA)
在方案3中描绘式(I)的化合物的备选合成：包含离去基团如I或Br的化合物(VIII)可以使用众所周知的交叉偶联反应条件与金属衍生物如硼酸或硼酸酯(XVIII)偶联。特别地，化合物(VIII)与硼酸或硼酸酯(XVIII)偶联为式(XIX)的化合物可以在升高的温度，特别是80-90℃之间的温度，在醚和水的溶剂混合物特别是THF和水中，利用源自二茂铁(ferrocen)的催化剂，特别是1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物，和金属碳酸盐特别是碳酸铯来进行。
移除胺保护基团PG以生成式(I)的化合物可以通过本领域中众所周知的方法，例如通过在0℃和23℃之间的温度，在溶剂例如二氯甲烷中，用强含碳酸(carbonic acid)例如三氟乙酸处理来实现。式(I)的产物可以作为盐例如三乙酸盐或者作为游离碱分离。式(I)的化合物的游离碱可以通过用碱处理由相应的盐获得，并且如果需要，可以通过用相应的酸处理转化为与另一种酸的盐。
与酸的相应的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式I的化合物溶解于合适的溶剂如二氧杂环己烷或四氢呋喃中并且添加适当量的相应酸来获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。用碱将式I的化合物转化为药学上可接受的盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n添加到化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数目，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体的是三氟乙酸盐。
在实施例中未描述其制备的情况下，可以根据类似方法或根据本文所述的方法制备式I的化合物以及所有中间体产物。起始材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I的化合物在官能团处进行衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I的化合物和它们的药学上可接受的盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照下文给出的测试研究该化合物。
细胞Aβ-降低测定：
可以使用Aβ40AlphaLISA测定。HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove's，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％汇合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下温育18-20小时后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(目录号：AL275C)确定Aβ40浓度。
在Perkin-Elmer White Optiplate-384(目录号：6007290)中，将2μl培养上清与2μl的10X AlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40混合物(50μg/mL/5nM)合并。室温温育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处温育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中的Aβ40水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用Excel XLfit软件计算IC50值。
降低野生型小鼠脑中的Aβ40：
动物和安置条件。将动物维持在12/12h明/暗循环中，照明在上午6点开始，并且在照明期间进行实验。动物安置和实验步骤符合伦理和法律准则并且得到当地兽医当局批准。
实验。将雌性C57B1/6J小鼠用30mg/kg化合物的剂量处理，每个处理组3-4只动物。将测试化合物溶解在5％EtOH，10％Solutol中，并且以10mL/kg口服施用。4h后，处死动物并且收集脑和血浆。将脑切成两半并且立即在干冰上冷冻。将脑用于测量Aβ40并且血浆用于确定化合物暴露。用于脑裂解物中Aβ40确定的方法按照已知步骤(Lanz，T.A.；Schachter，J.B.Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brainextracts:development of a solid phase extraction protocol to enablemeasurement of amyloid-βfrom wild-type rodent brain.J.Neurosci.Methods 2006，157，71-81.)。将脑组织在2％DEA缓冲液中在Roche MagnaLyser(20"，4000rpm)中匀浆，并且接着在100000g离心1h。将DEA降低至在50mM NaCl中0.2％并且使一半DEA裂解物通过Oasis固相提取板(Waters；目录号：186000679)，其已经用MeOH活化并且在dH2O(每个1mL)中平衡。在10％和30％MeOH(每个1mL)中洗涤后，将Aβ-肽在0.8mL在90％MeOH中的2％NH4OH中洗脱。将洗脱物经N2流干燥，并且将干燥的样品在30μL的AlphaLISA测定缓冲液中重构。通过AlphaLISA测定(Perkin-Elmer)确定Aβ40。在白色96孔半区域微孔板(Perkin-Elmer目录号：6005561)中，将20μL重构的样品与5μL生物素化的BAP-24(对Aβ40的C端特异)混合(Brockhaus，M.；Grunberg，J.；Rohrig，S.；Loetscher，H.；Wittenburg，N.；Baumeister，R.；Jacobsen，H.；Haass，C.Caspasemediated cleavage is not required for the activityof presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling(衰老蛋白在淀粉样蛋白生成和NOTCH信号传送中的活性不需要胱天蛋白酶介导的切割).NeuroReport 1998，9，1481-1486.)储液＝4.4mg/mL，f.c.5.5μg/mL)，并且5μL 252Q6受体珠(252Q6抗体，InvitrogenAMB0062)已经预先与AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号：6772002)缀合；最终稀释度1：500)。将混合物在室温在暗处温育1h。然后加入20μL链霉亲和素包被的供体珠(Perkin-Elmer目录号：6760002，最终稀释度1：125)，并将该最终混合物在暗处在室温温育另外30min，之后在AlphaScreen读数器(Perkin-Elmer Envision 2104)中测量RFU。在处理的动物中对于Aβ40获得的值与赋形剂组中的值相关并且以％给出。备选地，按照制造商的使用说明，将商用ELISA用于Aβ40确定(Wako ELISA：(“人/大鼠β淀粉样蛋白(40)ELISA试剂盒Wako II”；目录号：294-64701)。此外，在这里，Aβ-降低功效计算为赋形剂组的百分数。
表1：所选实施例的IC50
CYP抑制测定
使用人肝微粒体和CYP选择性底物代谢反应来评价细胞色素P450(CYPs)2C9、2D6和3A4的抑制。50μl温育物构成为(最终)包含0.2mg/ml合并的人肝微粒体，5μM底物(对于CYP2C9[4'羟化酶]为双氯芬酸、对于CYP2D6[O-脱甲基酶]为右美沙芬、或对于CYP3A4[1'羟化酶]为咪达唑仑，0.25μLDMSO，其包含试验抑制剂，和NADPH再生体系。一式一份(singlicate)评价50、16.7、5.6、1.9、0.6和0.2μM的测试抑制剂浓度。将温育物预热至37℃达10分钟，然后通过添加NADPH再生体系引发。在5分钟(对于右美沙芬为20分钟)之后，通过添加50μl包含20ng/ml 4-OH-双氯芬酸-13C6、20ng/mL右啡烷-D3(dextrorphan-D3)和20ng/mL1-OH-咪达唑仑-D4的冷乙腈使温育物猝灭。将猝灭的温育物在-20℃保存至少1小时，然后离心(20000x g，20分钟)。将上清移出，并在使用RapidFire进样器系统和API4000质谱仪分析之前用水1:1稀释。使用MS/MS确定底物、代谢物和稳定标记的代谢物标准物的峰面积。在之后的计算中使用由酶反应产生的代谢物和内标物之间的峰面积比。计算各温育物的(DMSO)对照活性的百分比，通过非线性回归估计IC50值。分别在各CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4实验中试验磺胺苯吡唑、奎尼丁或酮康唑，以确保测定灵敏度和重现性。(Validatedassays for human cytochrome P450activities(人细胞色素P450活性的验证测定)，R.L.Walsky和R.S.Obach，Drug Metabolism and Disposition 32：647-660，2004；以及S.Fowler和H.Zhang，The AAPS Journal，第10卷，第2期，410-424，2008)
组织蛋白酶D和组织蛋白酶E荧光底物动力学测定
通用测定原理
以下所述的MR121荧光测定是基于MR121与色氨酸形成非荧光基态复合物的事实。在溶液中，该形成在毫摩尔浓度的色氨酸时发生。该机理可以用于设计蛋白酶的通用生化测定。底物肽在N端处用色氨酸标记，在C端处用荧光团MR121标记(对于组织蛋白酶D，使用10个氨基酸的肽WTSVLMAAPC-MR121；对于组织蛋白酶E，使用MR121-CKLVFFAEDW)。不存在蛋白酶活性时，底物保持完整，并且MR121荧光通过高局部(local)Trp-浓度而降低。如果底物被酶切割，则MR121荧光恢复。
测定过程
在室温在384孔微量滴定板(来自Corning的具有透明平底的黑色非结合平面板)中以51μl的最终体积进行荧光底物组织蛋白酶D和组织蛋白酶E动力学测定。试验化合物在DMSO中连续稀释(15个浓度，1/3稀释梯级)，将1μl稀释化合物与40μl在测定缓冲液中稀释的组织蛋白酶D(来自人肝，Calbiochem)(100mM乙酸钠，0.05％BSA，pH 5.5；最终浓度：200nM)或与40μl在测定缓冲液中稀释的重组人组织蛋白酶E(R&DSystems)(100mM乙酸钠，0.05％BSA，pH 4.5；最终浓度：0.01nM)混合10min。在添加10μl在组织蛋白酶D测定缓冲液中稀释的组织蛋白酶D底物WTSVLMAAPC-MR121(最终浓度：300nM)或10μl在组织蛋白酶E测定缓冲液中稀释的组织蛋白酶E底物MR121-CKLVFFAEDW(最终浓度：300nM)后，将板剧烈摇动2分钟。在反应时间期间在检测MR121荧光增加的动力学测量中追踪在板：视觉读数器(Perkin Elmer)(激发波长：630nm；发射波长：695nm)中的酶反应至少30分钟。计算动力学的线性范围中的斜率，使用用于曲线拟合的四参数方程确定试验化合物的IC50。
体外转运实验
使用外源地表达人MDR1的LLC-PK1和L-MDR1LLC-PK1细胞的双向跨细胞转运)
Schwab D、Schrag P、Portmann R、Rühmann S报道了用于转运实验的方法。操作过程：LLC-PK1细胞系，亲代的和用人(MDR1)或小鼠(mdr1a)P糖蛋白转染的，用于研究通过P糖蛋白的跨细胞转运，报道号：1008708，2002年7月1日，Schwab D，Schrag P，Portmann R。关于在LLC-PK1细胞(亲代的)和MDR1或mdr1a(小鼠多耐药性蛋白1a)转染的LLC-PK1细胞中16个参考化合物的体外P糖蛋白转运以及与小鼠中体内脑穿透的相关性的验证报告)。在TECAN自动化液体操作系统上进行实验。简而言之，从所有区室中移除介质，用培养基替换接收者侧的介质。通过将底物连同细胞外标志物萤虫黄(lucifer yellow)一起添加至供体侧引发跨细胞转运测量。将抑制剂添加至两侧(1μM依克立达)。在基底外侧-至-顶端和顶端-至-基底外侧方向两者上分别以3个孔进行转运实验。在Liconic温育器中在37℃和5％CO2对板进行温育。在2小时温育后从供体侧和相反(受体)侧取得样品。通过闪烁计数(地高辛)或通过LC-MS/MS确定在两个区室中的底物的浓度。使用spectrafluor plus读数器在430/535nm(Ex/Em)对细胞外标记物(萤虫黄)进行定量。在各实验中，对于各条件使用3个不同的插入(insert)，计算平均值。
数据分析
使用LLC-PK1和L-MDR1细胞的双向跨细胞转运
对于跨细胞转运，以下等式用于数据评价：
其中Papp、A、C0和dQ/dt分别表示表观渗透率、过滤表面积、初始浓度和每时间周期转运的量。基于单个时间点(2h)计算Papp值。
转运流出比(ER)如下计算：
其中PappBA是在基底外侧-至-顶端方向的渗透率值，而PappAB是在顶端-至-基底外侧方向的渗透率值。不对细胞外标志物萤虫黄的通量校正Papp，所述通量用于评价细胞单层的品质。
结果
表2：药理学数据，NF＝相对于对照体外无显著加合物形成，A＝低于对照的60％@30mg/kg小鼠，B＝低于对照的90％@30mg/kg小鼠，C＝IC50>10μM
药物组合物
式I的化合物和药学上可接受的盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以注射液的形式。
可以将式I的化合物及其药学上可接受的盐与药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药学上可接受的助剂物质，如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
含有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性载体的药物也通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然会在每个具体情形中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药学上可接受的盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg、特别是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
表3：可能的片剂组成
制造过程
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压片。
实施例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
表4：可能的胶囊成分组成
制造过程
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表1：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表6：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据常规程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备具有以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂物质 1285
总计 1300
表7：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂物质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。紧接着，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备具有以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
注射液用水 至1.0ml
表8：可能的注射液组成
制造过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制备具有以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
香味添加剂 1
总计 2500
表9：可能的小药囊组成
制造过程
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
实验部分：中间体的合成
中间体I1A和I1B
2-((S,2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基(sulfonimidoyl))-2-甲基丙腈(I1A)和2-((R,2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(I1B)
步骤1：将(R)-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS#1404337-92-3，2.8g)和2-(N,S-二甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(CAS#1629090-52-3，2.6g)溶解于四氢呋喃(65ml)，并冷却至-75℃。逐滴添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(在THF/乙苯中的1.0M，16.2ml)，并将混合物在-75℃搅拌4h。在添加半浓缩的氯化铵水溶液后，移除冷却浴，并继续搅拌10min。混合物用EtOAc萃取，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，在正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为黄色粘稠油的(R)-N-((2S)-1-(2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05g，差向异构体的混合物)。MS：m/z＝420.2[M+H]+。
步骤2：将(R)-N-((2S)-1-(2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0，差向异构体的混合物)溶解于MeOH(9.8ml)，并冷却至0-5℃。在添加HCl(在二氧杂环己烷中的4M，1.79ml)后，将混合物在0-5℃搅拌3h，并在4℃保存过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取3次。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，在正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色粘稠油的第一洗脱异构体2-((S,2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(211mg)，MS：m/z＝316.1[M+H]+，和作为淡黄色粘稠油的第二洗脱异构体2-((R,2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(296mg)，MS：m/z＝316.1[M+H]+。
中间体I2A
(1S,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
将2-((2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(中间体I1A，200mg)和氯化亚铜(I)(65.3mg)在氩气下与乙醇(6.04ml)合并以生成黄色悬浮液。反应混合物在75℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，并倒入25％氨水溶液(3ml)和水(12ml)中，并用二氯甲烷萃取。有机层通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。剩余物用EtOAc稀释，通过20g二氧化硅-NH2-柱过滤，蒸发，并干燥以生成作为淡黄色固体的(1S,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(173mg)。MS：m/z＝316.1[M+H]+。
中间体I3A
((1S,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：在氩气下在冰浴中冷却(1S,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(中间体I2A，165mg)在二氯甲烷(7.27ml)中的溶液。添加三氟甲磺酸(1.57g)，并使溶液升温至室温。添加N-碘代琥珀酰亚胺(141mg)，并将混合物在室温搅拌3.5h。添加更多N-碘代琥珀酰亚胺(23.5mg)，并继续搅拌2h。添加更多N-碘代琥珀酰亚胺(23.5mg)，并搅拌过夜。将深紫色混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液(25ml)。将水层分离，并用二氯甲烷再一次萃取。有机层用0.1M硫代硫酸钠水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗制物质通过急骤色谱(NH2改性的硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为灰白色固体的(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(150mg)。MS：m/z＝442.1[M+H]+。
步骤2：将(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(145mg)在氩气下溶解于二氯甲烷(4.1ml)。在添加BOC酸酐(75.3mg)后，将混合物搅拌1天。蒸发反应混合物，并且粗制物质通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化以生成作为灰白色固体的((1S,5S)-5-(2-氟-5-碘苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(169mg)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
步骤3：将((1S,5S)-5-(2-氟-5-碘苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(162mg)、乙炔基三甲基硅烷(58.8mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(14.7mg)、碘化亚铜(I)(2.28mg)和三乙胺(90.8mg)在氩气下与THF(2.66ml)混合，并在室温搅拌1h。混合物用EtOAc稀释，并通过玻璃纤维过滤器过滤。蒸发滤液，并且粗制物质通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为灰白色固体的((1S,5S)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg)。MS：m/z＝512.2[M+H]+。
步骤4：为了移除微量的Cu和Pd，起始材料用清除剂处理：
将((1S,5S)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg)在氩气下溶解于二氯甲烷(4ml)。在添加3-巯丙基乙硫醚二氧化硅(96.4mg)后，将混合物在氩气下搅拌过夜。将清除剂滤出，并用乙酸乙酯充分洗涤。对几乎无色的溶液进行蒸发，重新溶解于二氯甲烷(4.04ml)，并冷却至0℃。在添加四丁基氟化铵(在THF中的1M，305μl)后，将混合物在0℃搅拌45min。混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发以生成作为灰白色固体的((1S,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(122mg)。MS：m/z＝440.2[M+H]+。产物在下一步中使用而无需另外的纯化。
中间体I2B
(1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理5h将2-((R,2S)-2-氨基-3-氟-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(中间体I1B)转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。淡黄色固体。MS：m/z＝316.1[M+H]+。
中间体I3B
((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(中间体I2B)转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。
淡黄色固体。MS：m/z＝442.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(1R,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物转化为((1R,5S)-5-(2-氟-5-碘苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝542.0[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1R,5S)-5-(2-氟-5-碘苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5S)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝512.2[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1R,5S)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝440.2[M+H]+。
中间体I4A和I4B
(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I4A)和(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I4B)
将2-(N,S-二甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(CAS#1629090-52-3，2.93g)溶解于二氯甲烷(60ml)，并在氩气下冷却至-75℃。逐滴添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂，在THF/乙苯(18.3ml)中的1.0M，并将混合物在-70℃搅拌1h。在-75℃在5min内逐滴添加(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS#1606166-80-6，3.4g)在二氯甲烷(17.5ml)中的溶液。在-75℃继续搅拌80min。逐滴添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂，在THF/乙苯(10.5ml)中的1.0M，并将混合物在-70℃搅拌70min。通过添加半浓缩的氯化铵水溶液猝灭反应。使温度升至+5℃。将各层分离，并且有机层用水洗涤3次，通过硫酸钠干燥，并浓缩。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，在正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色蜡状固体的第一洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I4A，1.135g，包含约5％中间体I4B)，MS：m/z＝402.2[M+H]+，和作为淡黄色油的第二洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I4B，0.692g，包含约10％中间体I4A)，MS：m/z＝402.2[M+H]+。
中间体I5A
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I4A)转化为2-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈。无色油。MS：m/z＝298.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理2h将2-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝298.1[M+H]+。
中间体I6A
((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(中间体I5A)转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。淡黄色固体。MS：m/z＝424.0[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝522.2[M-H]-。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡棕色固体。MS：m/z＝394.2[M+H-BOC]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色泡沫。MS：m/z＝420.2[M-H]-。
中间体I5B
(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I4B)转化为2-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈。无色油。MS：m/z＝298.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理2h将2-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色泡沫。MS：m/z＝298.1[M+H]+。
中间体I6B
((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(中间体I5B)转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝424.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝522.2[M-H]-。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡黄色固体。MS：m/z＝494.2[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色泡沫。MS：m/z＝322.1[M+H-BOC]+。
中间体I7A
N-[(1R)-2-[S-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]-1-(2-氟苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：将2-甲基-2-(S-甲基亚氨磺酰基)丙腈(6.68g)溶解于二甲氧基乙烷(109ml)，并冷却至0-5℃。在添加氢化钠(在矿物油中的60％，1.89g)后，将混合物在0-5℃搅拌15min，移除冷却浴，并将混合物在室温搅拌1h。再次将混合物冷却至0-5℃。在添加碘甲烷-D3(6.56g)后，在室温继续搅拌1h，然后在50℃搅拌18h。使混合物冷却至室温。在添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。有机层用盐水洗涤，合并，通过硫酸钠干燥，并浓缩。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为淡棕色油的2-甲基-2-[S-甲基-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]丙腈。MS：m/z＝164.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I4A的合成，首先使2-甲基-2-[S-甲基-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]丙腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂反应，然后用(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理以在色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)后生成作为淡黄色固体的第一洗脱异构体N-[(1R)-2-[S-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]-1-(2-氟苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I7A，包含约5％第二洗脱异构体)，MS：m/z＝405.2[M+H]+。
中间体I8A
(1R,3R)-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将N-[(1R)-2-[S-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]-1-(2-氟苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I7A)转化为2-[S-[(2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基]-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]-2-甲基丙腈。无色油。MS：m/z＝301.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理将2-[S-[(2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基]-N-(三氘代甲基)亚氨磺酰基]-2-甲基丙腈转化为(1R,3R)-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺。灰白色固体。MS：m/z＝301.1[M+H]+。
中间体I9A
N-[(1R,3R)-3-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(1R,3R)-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺(中间体I8A)转化为(1R,3R)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺。灰白色固体。MS：m/z＝427.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(1R,3R)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺转化为N-[(1R,3R)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝527.2[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将N-[(1R,3R)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯转化为N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-(2-三甲代甲硅烷基乙炔基)苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。淡棕色固体。MS：m/z＝497.3[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-(2-三甲代甲硅烷基乙炔基)苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯转化为N-[(1R,3R)-3-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝425.3[M+H]+。
中间体I10A和I10B
(R)-N-((R)-1-((R)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I10A)
和
(R)-N-((R)-1-((S)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I10B)
步骤1：在0℃向1-(甲硫基)环戊烷甲腈(7.91g)在二氯甲烷(128ml)中的搅拌溶液一次添加3-氯过氧苯甲酸(10.9g)。在0℃将白色悬浮液搅拌30min。过滤混合物。将1M碳酸钾溶液(1/3)与半饱和硫代硫酸钠溶液(2/3)混合。有机层直接用1x20ml的该溶液进行萃取。水层用1x30ml二氯甲烷进行反萃取。合并的有机层通过NaSO4干燥，并浓缩。粗制1-(甲基亚磺酰基)环戊烷甲腈用于下一步而无需另外的纯化。
步骤2：在MeCN(129ml)中合并1-(甲基亚磺酰基)环戊烷甲腈(6.749g)、4-硝基苯磺酰胺(9.37g)、硝酸银(525mg)和4,4',4”-三叔丁基-2,2':6',2”-三联吡啶(1.24g)。在20min后，添加(二乙酰氧基碘)苯(18.7g)，并在60℃搅拌24h。过滤溶液，并且用二氯甲烷洗涤沉淀。浓缩滤液，并且粗制物质通过急骤色谱(硅胶，80g，100％DCM)纯化以生成N-[(1-氰基环戊基)-甲基-氧代-λ6-亚硫烷基(sulfanylidene)]-4-硝基-苯磺酰胺(12.816g)。
步骤3：在23℃向N-[(1-氰基环戊基)-甲基-氧代-λ6-亚硫烷基]-4-硝基-苯磺酰胺(13.192g)在乙腈(246ml)中的溶液添加碳酸铯(21.6g)，然后添加苯硫酚(6.51g)，并将反应混合物在23℃搅拌6h。倒入盐水(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取两次，通过Na2SO4干燥有机层，并浓缩至干燥。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，80g，庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化以生成作为微黄色油的1-(S-甲基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈(5.433g)。MS：m/z＝172.9[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I7A的合成，步骤1，在氢化钠的存在下用甲基碘使1-(S-甲基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈烷基化以生成作为淡黄色油的1-(N,S-二甲基亚氨磺酰基)环戊烷-1-甲腈。MS：m/z＝186.1[M]+。
步骤5：类似于中间体I4A的合成，首先使1-(N,S-二甲基亚氨磺酰基)环戊烷-1-甲腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂反应，然后用(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理以在色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)后生成作为淡棕色固体的第一洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((R)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I10A)，MS：m/z＝428.2[M+H]+；和作为淡黄色固体的第二洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((S)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I10B)，MS：m/z＝428.3[M+H]+。
中间体I11A
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((R)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I10A)转化为1-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈。无色油。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理将1-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物。淡棕色树胶。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
中间体I12A
((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物(中间体I11A)转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物。棕色泡沫。MS：m/z＝450.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物转化为((6R,8R)-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝550.3[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((6R,8R)-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((6R,8R)-8-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝520.4[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((6R,8R)-8-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝448.3[M+H]+。
中间体I11B
(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((S)-1-氰基-N-甲基环戊烷亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I10B)转化为1-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈。无色油。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理将1-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)环戊烷甲腈转化为(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物。淡棕色树胶。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
中间体I12B
((6S,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤1，通过在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理将(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物(中间体I11B)转化为(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物。棕色树胶MS：m/z＝450.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤2，通过在二氯甲烷中用BOC酸酐处理将(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物转化为((6S,8R)-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝550.2[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((6S,8R)-8-(2-氟-5-碘苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((6S,8R)-8-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝520.4[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((6S,8R)-8-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((6S,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝448.3[M+H]+。
中间体I14A和I14B
N-[(1R,3R)-1-环丙基亚氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(I14A)和N-[(1S,3R)-1-环丙基亚氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(I14B)
步骤1：将1-(2-氟-5-碘苯基)乙酮(5g)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(4.59g)溶解于THF(38.6ml)。在添加乙醇钛(iv)(8.64g)后，将混合物在室温搅拌过夜，然后加热至70℃并搅拌5h。在冷却至室温后，添加水(3ml)、乙酸乙酯(50)和Dicalite，并且将混合物搅拌10min并进行过滤。浓缩滤液，并且剩余液体油通过色谱(硅胶，正庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色固体的(R)-N-(1-(2-氟-5-碘苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。MS：m/z＝368.1[M+H]+。
步骤2：向2-甲基-2-(S-甲基亚氨磺酰基)丙腈(5g)在1,2-二氯乙烷(33.3ml)中的搅拌溶液添加环丙基硼酸(6.76g)、乙酸铜(II)(6.21g)、2,2'-联吡啶(4.27g)和碳酸钠(10.9g)。将反应混合物在空气气氛下搅拌5min，然后加热至90℃并搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜，通过50g硅胶柱过滤。浓缩滤液以得到粗产物。产物使用急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色液体的2-(N-环丙基-S-甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈。MS：m/z＝187.1[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I4A的合成，首先使2-(N-环丙基-S-甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂反应，然后用(R)-N-(1-(2-氟-5-碘苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理以生成(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-环丙基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(作为淡黄色油的2种异构体的混合物，MS：m/z＝554.3[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-环丙基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化为2-((2R)-2-氨基-N-环丙基-2-(2-氟-5-碘苯基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(2种异构体的混合物)。淡黄色油。MS：m/z＝450.3[M+H]+。
步骤5：类似于中间体I2A的合成，通过在乙醇中用CuCl处理将2-((2R)-2-氨基-N-环丙基-2-(2-氟-5-碘苯基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(2种异构体的混合物，不纯)。淡绿色油。MS：m/z＝450.3[M+H]+。
步骤6：类似于中间体I3A的合成，步骤2，在二氯甲烷中用BOC酸酐处理(3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物以在色谱(硅胶，正庚烷中的0％至80％EtOAc)后生成第一洗脱异构体N-[(1R,3R)-1-环丙基亚氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I14A，灰白色固体，MS：m/z＝550.4[M+H]+)和第二洗脱异构体N-[(1S,3R)-1-环丙基亚氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I14B，灰白色固体，MS：m/z＝550.4[M+H]+)。
中间体I15A
((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I14A)转化为((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。黄色固体。MS：m/z＝520.5[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝448.4[M+H]+。
中间体I15B
((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I14B)转化为((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝520.5[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝448.4[M+H]+。
中间体I16A和I16B
(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I16A)和(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I16B)
步骤1：将2-甲基-2-(S-甲基亚氨磺酰基)丙腈(250mg)溶解于三氟乙酸(16.3g)，并在冰浴中冷却。一次添加硼氢化钠(388mg)。移除冷却浴，并将混合物在室温搅拌3.5h。添加第二批硼氢化钠(259mg)，并继续搅拌2h。将混合物浓缩，并溶解于浓碳酸氢钠和二氯甲烷。添加额外的碳酸氢钠直到pH为>7。在搅拌5min后，将各层分离。水层用二氯甲烷萃取两次。有机层通过硫酸钠干燥，并浓缩。产物使用急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％二氯甲烷)纯化以生成作为无色固体的2-甲基-2-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)亚氨磺酰基)丙腈(161mg)。MS：m/z＝229.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I4A的合成，首先使2-甲基-2-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)亚氨磺酰基)丙腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂反应，然后用(R)-N-(1-(2-氟-5-碘苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理以在色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)后生成第一洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I16A，无色油，MS：m/z＝596.2[M+H]+)和第二洗脱异构体(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I16B，无色固体，MS：m/z＝596.2[M+H]+)。
中间体I17A
((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I6A)转化为2-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟-5-碘苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈。无色树胶。MS：m/z＝492.1[M+H]+。
步骤2：
类似于中间体I2A的合成，通过在乙醇中用CuCl处理将2-((S,2R)-2-氨基-2-(2-氟-5-碘苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。无色固体。MS：m/z＝492.1[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤2，在二氯甲烷中用BOC酸酐处理(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物以生成作为无色泡沫的((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z＝592.07[M+H]+。
中间体I18A
((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I17A)转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡棕色固体。MS：m/z＝560.3[M-H]-。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝488.3[M-H]-。
中间体I17B
((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((R)-1-((R)-2-氰基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟-5-碘苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体I6B)转化为2-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟-5-碘苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈。无色油。MS：m/z＝492.1[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I2A的合成，通过在乙醇中用CuCl处理将2-((R,2R)-2-氨基-2-(2-氟-5-碘苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。无色固体。MS：m/z＝492.1[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I3A的合成，步骤2，在二氯甲烷中用BOC酸酐处理(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物以生成作为无色泡沫的((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z＝590.3[M-H]-。
中间体I18B
((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I17B)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡黄色固体。MS：m/z＝560.3[M-H]-。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡黄色固体。MS：m/z＝488.4[M-H]-。
中间体I19A和I19B
((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I19A)和((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I19B)
步骤1：类似于中间体I4A的合成，首先使2-(N-环丙基-S-甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂反应，然后用(R,E)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理以生成作为两种异构体的混合物的(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-环丙基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。淡黄色油，MS：m/z＝428.4[M+H]+)
步骤2：类似于中间体I1A和I1B的合成，步骤2，通过在0-5℃在甲醇和二氧杂环己烷中用HCl处理将(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-环丙基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化为2-((2R)-2-氨基-N-环丙基-2-(2-氟苯基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(两种异构体的混合物)。灰白色油。MS：m/z＝324.3[M+H]+。
步骤3：类似于中间体I2A的合成，通过在75℃在乙醇中用CuCl处理将2-((2R)-2-氨基-N-环丙基-2-(2-氟苯基)丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈转化为(3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(两种异构体的混合物)。淡绿色固体。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
步骤4：类似于中间体I3A的合成，步骤1，在三氟甲磺酸的存在下在二氯甲烷中用N-碘代琥珀酰亚胺处理(3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物以生成作为意外产物的(3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物(两种异构体的混合物，不能获得纯的，并且用作用于下一步骤的粗产物)。
步骤5：类似于中间体I3A的合成，步骤2，在二氯甲烷中用BOC酸酐处理粗制(3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物以在色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)后生成第一洗脱异构体((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I19A，淡棕色固体，MS：m/z＝510.2[M+H]+)和第二洗脱异构体((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I19B，淡棕色固体，MS：m/z＝510.2[M+H]+)。
中间体I20A
((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝480.3[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝408.2[M+H]+。
中间体I20B
((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：类似于中间体I3A的合成，步骤3，通过在双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下在THF中用乙炔基三甲基硅烷处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-碘苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝480.3[M+H]+。
步骤2：类似于中间体I3A的合成，步骤4，通过在二氯甲烷中用四丁基氟化铵处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝408.2[M+H]+。
实验部分：实施例
实施例1
(1S,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：在乙醇(107ml)中合并5-氯嘧啶-2-甲腈(CAS#38275-56-8，10g)和羟胺盐酸盐(5.23g)，并搅拌5min。在室温添加氢氧化钠(水中的1M，72.4ml)。将混合物搅拌35min。混合物用冰和水稀释。沉淀固体通过过滤收集，用冷水洗涤，并干燥以生成作为无色固体的5-氯-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺(carboximidamide)(10.14g)。MS：m/z＝173.0[M+H]+。
步骤2：和在0℃搅拌同时，向5-氯-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺(5.05g)在3.7M盐酸水溶液(82.3ml)中的悬浮液逐滴添加亚硝酸钠(2.5g)在水(13.2ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h。悬浮液通过烧结玻璃过滤，剩余物用冷水洗涤并干燥以生成作为灰白色固体的5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰(carbimidoyl)氯(4.93)。MS：m/z＝192.0[M+H]+。
步骤3：将((1S,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3A，77mg)在氩气下在室温溶解于THF(3.58ml)。在添加5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯(67.3mg)和碳酸氢钠(29.4mg)后，将混合物搅拌4天。混合物用乙酸乙酯稀释，通过20g二氧化硅-NH2-柱过滤，蒸发，并通过色谱(硅胶，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为灰白色固体的((1S,5S)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(83mg)。MS：m/z＝593.3[M-H]-。
步骤4：将((1S,5S)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)在氩气下与二氯甲烷(1ml)合并。添加三氟乙酸(920mg)，并将混合物搅拌2h。蒸发反应混合物，剩余树胶与二氯甲烷/正己烷一起蒸发和4x与正己烷一起蒸发并干燥以生成作为无色固体的(1S,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(81mg)。MS：m/z＝495.1[M+H]+。
实施例2
(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将N'-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰胺(CAS#1344885-60-4)转化为N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。MS：m/z＝188.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3A)转化为((1S,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝589.3[M-H]-。
步骤3：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝491.2[M+H]+。
实施例3
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝593.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5S)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝495.1[M+H]+。
实施例4
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲腈(CAS#1544861-08-6)转化为5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰胺。灰白色固体。MS：m/z＝219.1[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰胺转化为5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯。黄色固体。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝639.3[M-H]-。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5S)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝541.1[M+H]+。
实施例5
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝621.4[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例6
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝575.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝477.1[M+H]+。
实施例7
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝575.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝473.2[M+H]+。
实施例8
2-(5-(3-((1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)异唑-3-基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将嘧啶-2,5-二甲腈(CAS#38275-58-0)转化为5-氰基-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺。淡棕色固体。MS：m/z＝164.057[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-氰基-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺转化为5-氰基-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氰基-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氰基嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝566.3[M-H]-。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氰基嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为2-(5-(3-((1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)异唑-3-基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝468.2[M+H]+。
实施例9
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A，50mg)和2-叠氮基-5-氯吡啶(CAS#242815-95-8，18.3mg)在氩气下与甲苯(1.5ml)混合。在添加三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物(5.97mg)后，将反应混合物在密封管中在室温搅拌2天。混合物用乙酸乙酯稀释，通过玻璃纤维过滤器过滤，蒸发，并通过色谱(硅胶，正庚烷中的0％至80％EtOAc)纯化以生成作为无色固体的((1R,5R)-5-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(49.8mg)。MS：m/z＝574.4[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝476.1[M+H]+。
实施例10
6-(4-(3-((1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例9，步骤1，通过在三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物的存在下用6-叠氮基烟酰腈(CAS#1139703-59-5)处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝467.2[M+H-BOC]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为6-(4-(3-((1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝467.1[M+H]+。
实施例11
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6B)转化为((1S,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝621.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例12
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6B)转化为((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝575.2[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝477.1[M+H]+。
实施例13
(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将N'-羟基-5-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺(CAS#143031-89-4)转化为N-羟基-5-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。MS：m/z＝188.1[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3A)转化为((1S,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝589.3[M-H]-。
步骤3：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝491.2[M+H]+。
实施例14
6-(4-(3-((1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例9，步骤1，通过在三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物的存在下用6-叠氮基烟酰腈(CAS#1139703-59-5)处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝585.2[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5S)-5-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为6-(4-(3-((1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝485.2[M+H]+。
实施例15
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(CAS#156072-86-5)转化为5-溴-N'-羟基-3-甲基吡啶-2-亚氨基甲酰胺。灰白色固体。MS：m/z＝230.0[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-溴-N'-羟基-3-甲基吡啶-2-亚氨基甲酰胺转化为5-溴-N-羟基-3-甲基吡啶-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-溴-N-羟基-3-甲基吡啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝652.4[M-H]-。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5S)-5-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝554.1[M+H]+。
实施例16
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例9，步骤1，通过在三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物的存在下用2-叠氮基-氯吡啶(CAS#242815-95-8)处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝594.2[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5S)-5-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝494.2[M+H]+。
实施例17
(1R,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I3B)转化为((1R,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。淡黄色固体。MS：m/z＝589.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理然后通过利用氨基改性硅胶的色谱将((1R,5S)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2-唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺。无色固体。MS：m/z＝491.2[M+H]+。
实施例18
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺
步骤1：向2-(甲硫基)嘧啶-5-醇(CAS#4874-33-3，2g)在丙酮(50ml)中的溶液添加碳酸钾(2.92g)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(3.46g)，并将混合物在室温搅拌3h。添加二乙醚(200ml)，并过滤混合物。浓缩滤液，并且粗制物质通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色固体的5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(2.65g)。MS：m/z＝207.0[M+H]+。
步骤2：将5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(2.46g)溶解于二氯甲烷(45ml)。在添加3-氯过氧苯甲酸(8.02g)后，将混合物在室温搅拌90min。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液和用水洗涤。有机层通过硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过50g二氧化硅-NH2柱利用二氯甲烷过滤纯化以生成作为无色固体5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.73g)。MS：m/z＝239.1[M+H]+。
步骤3：将5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.31g)溶解于二氯甲烷(26.4ml)。在添加四丁基氰化铵(3.25g)后，将混合物在室温搅拌18h。将混合物蒸发至较小的体积，并直接通过色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化以生成作为淡黄色液体的5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-甲腈(2.19g)。
步骤4：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-甲腈转化为5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺。无色固体。MS：m/z＝219.1[M+H]+。
步骤5：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺转化为5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯。无色固体。
步骤6：将1-(2-氟-5-羟苯基)乙酮(6.17g)和吡啶(6.33g)与二氯甲烷(60ml)合并，并在冰浴中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸酐(13.5g)。在15min后，移除冰浴并将混合物在室温搅拌1h。将混合物再次在冰浴中冷却，并通过添加饱和NaHCO3溶液和水猝灭。将有机相分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液浓缩至干燥并干燥以生成作为淡棕色液体的三氟甲磺酸3-乙酰基-4-氟苯酯。(11.17g)
步骤7：将三氟甲磺酸3-乙酰基-4-氟苯酯(5.018g)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)和三乙胺(10.9g)中的溶液用氩气吹扫10min。添加碘化亚铜(I)(334mg)、三甲代甲硅烷基乙炔(3.44g)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(615mg)，并将混合物加热至80℃持续110min。在冷却至室温后，添加水并用EtOAc对混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)，通过SiO2塞过滤，并在真空中浓缩。粗制物质通过急骤色谱(SiO2，正庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化以生成作为淡棕色液体的1-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酮(4.08g)。
步骤8：将1-(2-氟-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酮(1g)在氩气下溶解于二氯甲烷(60.1ml)并冷却至0℃。在添加TBAF后(THF中的1M，4.69ml)，将混合物在0℃搅拌85min。混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。合并的有机层通过硫酸钠干燥，并浓缩。粗制物质通过急骤色谱(SiO2，正庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化以生成作为淡黄色固体的1-(5-乙炔基-2-氟苯基)乙酮(590mg)。
步骤9：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将1-(5-乙炔基-2-氟苯基)乙酮转化为1-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)乙酮。淡黄色固体。MS：m/z＝364.1[M+H]+。
步骤10：将1-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)乙酮(1.15g)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(767mg)在氩气下溶解于THF(6.42ml)。在添加乙醇钛(iv)(1.44g)后，将反应混合物搅拌3周。在添加0.5ml水、25ml乙酸乙酯和Dicalite后，将混合物搅拌10min，过滤，并用乙酸乙酯充分清洗。将滤液浓缩并通过色谱(SiO2，正庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化以生成作为灰白色固体的(R)-N-(1-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(305mg)。MS：m/z＝467.2[M+H]+。
步骤11：类似于中间体I1A的合成，步骤1，通过用2-(N,S-二甲基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈处理(用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂预处理)将(R)-N-(1-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化为(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。淡黄色固体。MS：m/z＝627.1[M+H]+。
步骤12：类似于中间体I1A的合成，步骤2，使(R)-N-((2R)-1-(2-氰基-N-甲基丙烷-2-基亚氨磺酰基)-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在二氧杂环己烷/甲醇中与HCl反应以在色谱后(SiO2，正庚烷中的0％至100％EtOAc)生成2-((2R)-2-氨基-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(第一洗脱异构体，灰白色固体，MS：m/z＝523.2[M+H]+)和2-((2R)-2-氨基-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈(第二洗脱异构体，灰白色固体，MS：m/z＝523.2[M+H]+)。
步骤13：类似于中间体I2A的合成，步骤1，用氯化亚铜(I)处理2-((2R)-2-氨基-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈以生成作为灰白色固体的(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，MS：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例19
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺
步骤1：类似于中间体I2A的合成，步骤1，用氯化亚铜(I)处理2-((2R)-2-氨基-2-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-N-甲基丙基亚氨磺酰基)-2-甲基丙腈以生成作为灰白色固体的(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，MS：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例20
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。不能获得纯的产物，并且其直接用于下一步骤。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。无色固体。MS：m/z＝473.2[M+H]+。
实施例21
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将N'-羟基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-亚氨基甲酰胺(CAS#1344794-41-7)转化为N-羟基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。
步骤2：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝639.4[M-H]-。
步骤3：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝541.2[M+H]+。
实施例22
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰胺(CAS#1344867-87-3)转化为5-(环丙基甲氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯。灰白色固体。
步骤2：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(环丙基甲氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I6A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝611.4[M-H]-。
步骤3：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝513.3[M+H]+。
实施例23
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
作为实施例22步骤3的形成中的副产物，分离作为灰白色固体的(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。MS：m/z＝459.2[M+H]+。
实施例24
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将N-[(1R,3R)-3-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I9A)转化为N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝576.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝476.3[M+H]+。
实施例25
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：将2-氯嘧啶-5-醇(5.3g)在氩气下溶解于丙酮(144ml)。在添加碳酸钾(8.42g)和三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(12.3g)后，将混合物搅拌18h。混合物用～200ml醚稀释，搅拌10min，并过滤。将滤液浓缩，溶解于二氯甲烷，再次过滤，并浓缩至干燥以生成作为橙色油的2-氯-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶(8.99g，非完全纯的)。MS：m/z＝245.0[M+H]+。
步骤2：将2-氯-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶(1.5g)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(25ml)。在添加氰化锌(864mg)和四-三苯基膦-钯(709mg)后，将混合物在氩气下在160℃搅拌45min。
混合物用水稀释，搅拌5min，并过滤。滤液用EtOAc进行萃取，有机层用水洗涤，合并，通过硫酸钠干燥，并浓缩。粗制物质通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化以生成作为无色油的5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-甲腈(944mg)。MS：m/z＝236.1[M+H]+。
步骤3：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-甲腈转化为N'-羟基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-亚氨基甲酰胺。无色固体。MS：m/z＝269.1[M+H]+。
步骤4：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将N'-羟基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-亚氨基甲酰胺转化为N-羟基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-亚氨基甲酰氯。无色固体。
步骤5：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将N-[(1R,3R)-3-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I9A)转化为N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1,2-唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝674.5[M-H]-。
步骤6：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将N-[(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1,2-唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1,2-唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝576.3[M+H]+。
实施例26
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤1，通过在氢氧化钠水溶液的存在下用羟胺盐酸盐处理将5-乙基嘧啶-2-二甲腈(CAS#1622073-68-0)转化为5-乙基-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺。灰白色固体。MS：m/z＝167.1[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-乙基-N'-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰胺转化为5-乙基-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯。无色固体。MS：m/z＝186.1[M+H]+。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-乙基-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将N-[(1R,3R)-3-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I9A)转化为N-[(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝572.5[M-H]-。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将N-[(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-基]氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝474.4[M+H]+。
实施例27
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-8-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12A)转化为((6R,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝599.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6R,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。淡黄色固体。MS：m/z＝499.3[M+H]+。
实施例28
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12A)转化为((6R,8R)-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝603.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6R,8R)-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
实施例29
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-8-甲氧基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12A)转化为((6R,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。淡黄色固体。MS：m/z＝599.4[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6R,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。淡黄色固体。MS：m/z＝499.3[M+H]+。
实施例30
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((6R,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12A)转化为((6R,8R)-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。未获得纯的产物，并且其直接用于下一步骤。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6R,8R)-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝549.3[M+H]+。
实施例31
(6S,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((6S,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12B)转化为((6S,8R)-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝601.5[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6S,8R)-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6S,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝503.3[M+H]+。
实施例32
(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-8-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((6S,8R)-8-(5-乙炔基-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I12B)转化为((6S,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝599.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((6S,8R)-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-氧化-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-10-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝499.3[M+H]+。
实施例33
(1R,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I15A)转化为((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝599.5[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。无色固体。MS：m/z＝499.4[M+H]+。
实施例34
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-环丙基亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I15A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝601.7[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-1-环丙基亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝503.4[M+H]+。
实施例35
(1S,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I15B)转化为((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝599.5[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝499.4[M+H]+。
实施例36
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-1-(环丙基亚氨基)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I15B)转化为((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝601.7[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝503.4[M+H]+。
实施例37
(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I18A)转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝639.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝541.2[M+H]+。
实施例38
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I18A)转化为((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝643.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝545.1[M+H]+。
实施例39
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I18B)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝639.4[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝541.2[M+H]+。
实施例40
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I18B)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝643.3[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-2,2,5-三甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝545.2[M+H]+。
实施例41
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I20A)转化为((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝559.3[M+H]+。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物。灰白色固体。MS：m/z＝459.3[M+H]+。
实施例42
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1R,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I20A)转化为((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝561.5[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1R,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝463.3[M+H]+。
实施例43
(1S,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I20B)转化为((1S,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝557.5[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-唑-5-基]苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝459.3[M+H]+。
实施例44
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：类似于实施例1，步骤3，通过在碳酸氢钠的存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-亚氨基甲酰氯处理将((1S,5R)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体I20B)转化为((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝561.5[M-H]-。
步骤2：类似于实施例1，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((1S,5R)-5-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-亚氨基-2,2,5-三甲基-1-氧-5,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(1S,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2-唑-5-基]-2-氟苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝463.3[M+H]+。

Claims (27)

1.一种式I的化合物，
A是杂芳基，
B是杂芳基，
R1选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-，其中所述C3-6-环烷基-任选地被选自由卤素和羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
i)氢，
ii)C3-6-环烷基，
iii)卤素-C1-6-烷基，和
iv)C1-6-烷基；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R6是卤素；
R7选自由以下组成的组：
i)氨基，
ii)氰基，
iii)氢，
iv)OH，
v)卤素，
vi)C1-6-烷基，
vii)C1-6-烷基-C3-6-环烷基，
viii)卤素-C1-6-烷基，
ix)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
x)C2-6-炔基，
xi)C2-6-炔基-C1-6-烷基，
xii)C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，
xiii)C1-6-烷氧基，和
xiv)卤素-C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A是杂芳基，
B是杂芳基，
R1选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-，其中所述C3-6-环烷基-任选地被选自由卤素和羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
i)氢，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R6是卤素；
R7选自由以下组成的组：
i)氨基，
ii)氰基，
iii)氢，
iv)卤素，
v)C1-6-烷基，
vi)卤素-C1-6-烷基，
vii)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
viii)C2-6-炔基，
ix)C2-6-炔基-C1-6-烷基，
x)C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，
xi)C1-6-烷氧基，和
xii)卤素-C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其为式Ia的化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在权利要求1或2中任一项中所定义
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I的化合物，其中A是5元杂芳基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，其中A是异唑基或三唑基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，其中B是6元杂芳基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，其中B是吡嗪基、嘧啶基或吡啶基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I的化合物，其中R1是甲基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其中R2是甲基。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2连同它们连接的C原子一起形成C3-6-环烷基-。
13.根据权利要求1-7或12中任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2连同它们连接的C原子一起形成环戊基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物，其中R3是H、CH3、CD3、CH2CF3或环丙基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物，其中R3是甲基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式I的化合物，其中R4是氢。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物，其中R5是C1-6-烷基或卤素-C1-6-烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的式I的化合物，其中R5是甲基或-CH2F。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物，其中R6是F。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的式I的化合物，其中R7是Br、CH2-环丙基、Cl、CN、Et、Me、OCH2CF2CHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2、OH或OMe。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-[5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-氯-2-吡啶基)三唑-4-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-环丙基亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-乙基嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-氧代-1-(三氘代甲基亚氨基)-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1R,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(1R,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-1-亚氨基-3,6,6-三甲基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺，
(1S,3R)-5-氨基-1-(环丙基亚氨基)-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-1-(环丙基亚氨基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺；2,2,2-三氟乙酸，
(1S,3S)-5-氨基-3-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物，
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6R,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物，
(6R,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6S,8R)-10-氨基-8-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
(6S,8R)-10-氨基-8-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-8-甲基-6-(甲基亚氨基)-6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-烯6-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐，
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]异唑-3-基]嘧啶-5-甲腈；2,2,2-三氟乙酸，
6-(4-(3-((1R,3S)-5-氨基-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-1-氧-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酰腈2,2,2-三氟乙酸盐，和
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]三唑-1-基]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：
(1R,3R)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-氯-2-吡啶基)三唑-4-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1R,3S)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3R)-5-氨基-3-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-3,6,6-三甲基-1-(甲基亚氨基)-3,6-二氢-2H-1,4-噻嗪1-氧化物三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[2-氟-5-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基]-2-氟-苯基]-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-5-胺三氟乙酸盐，
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]异唑-3-基]嘧啶-5-甲腈三氟乙酸盐，和
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1-甲基亚氨基-1-氧代-2H-1,4-噻嗪-3-基]-4-氟-苯基]三唑-1-基]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
26.一种包含权利要求1-23中任一项所述的化合物的药物组合物。
27.如上文所述的发明。
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