KR20170129745A - Bace1 억제제 - Google Patents

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KR20170129745A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 BACE1 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 유용하다.

Description

BACE1 억제제
본 발명은 BACE1 억제 특성을 갖는 1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-아민, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 중추신경계(CNS)의 신경퇴행성 질환이고 노인 인구에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 이의 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론 장애뿐만 아니라 정서 장애이다. 현재까지 질병 또는 이의 진행을 예방할 수 있거나 임상 증상을 안정하게 역전시킬 수 있는 치료법은 없다. AD는 모든 사회에서 높은 평균 수명에 대한 주요한 건강 문제가 되었고 또한 보건 제도에 상당한 경제적 부담을 주었다.
AD는 중추신경계에서 2가지 주요한 병리 현상, 즉, 아밀로이드 플라크 및 신경 섬유 매듭 발생을 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science . 2002 Jul 19;297(5580):353-6], 및 문헌[Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol . 1994;10:373-403]). 2가지 병리 현상은 또한 다운증후군(Down's syndrome, 삼염색체성 21)(이는 또한 유년기에 AD-유사 증상이 발달함) 환자에서 보통 관찰된다. 신경 섬유 매듭은 미소관-관련 단백질 타우(MAPT)의 세포내 응집물이다. 아밀로이드 플라크는 세포외 공간에서 발생하고, 이들의 기본 성분은 Aβ-펩티드이다. Aβ-펩티드는 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유도된 단백질분해 단편 집단이다. APP의 여러 형태는 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부한 것으로 확인되었다. 이들은 모두 차등 스플라이싱을 통해 단일 유전자로부터 발생한다. Aβ-펩티드는 APP의 동일한 도메인에서 유도되지만 이들의 C-말단 및 N-말단에서 상이하고, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이로 존재한다. 응집된 Aβ-펩티드가 AD의 발병 과정에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거가 있다: 1) Aβ-펩티드의 형성된 아밀로이드 플라크는 예외없이 AD 병리학의 일부이다; 2) Aβ-펩티드는 뉴런에 대하여 독성이 있다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)의 경우, 질병 유전자 APP, PSN1, PSN2에서 돌연변이는 Aβ-펩티드 및 초기 뇌 아밀로이드증의 수준을 증가시킨다; 4) 상기 FAD 유전자를 발현하는 유전자이식 마우스는 인간 질병에 대한 유사성을 많이 갖는 병리학을 발달시킨다. Aβ-펩티드는 β- 및 γ-세크레타제라 불리는 2개 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP에서 생성된다. β-세크레타제는 먼저 APP의 세포외 도메인에서 막전위(TM) 도메인 외부의 약 28개 아미노산을 절단하여 TM- 및 세포질관련 도메인(CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM 내에 여러 인접한 위치에서 절단하여 Aβ 펩티드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타제를 위한 기질이다. γ-세크레타제는 4개 이상의 상이한 단백질의 착체이고, 이의 촉매 하위단위는 프레세닐린 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타제(BACE1, Asp2; β-부위 APP-절단 효소를 나타냄)는 막전위 도메인에 의해 막에 고정된 아스파틸 프로테아제이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science . 1999 Oct 22;286(5440):735]). 이는 인간 기관의 많은 조직에서 발현되지만 이의 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전적 제거는 BACE1이 없는 경우 Aβ-펩티드가 생성되지 않으므로 이의 활성이 Aβ-펩티드의 생성을 야기하는 APP 과정을 위해 필수적임을 분명히 보여준다(문헌[Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secratase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci . 2001 Mar;4(3):231-2], 및 문헌[Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secratase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet . 2001 Jun 1;10(12):1317-24]). 인간 APP 유전자를 발현하기 위해 유전적으로 조작되고 노화 동안 아주 많은 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 현상을 형성하는 마우스는, β-세크레타제 활성이 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전적 제거에 의해 감소될 때 실패하게 된다(문헌[McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem . 2007 Sep 7;282(36):26326]). 따라서, BACE1 활성의 억제제는 알츠하이머병(AD)에서 치료 개입을 위한 유용한 약제일 수 있는 것으로 추정된다. 여러 특허 출원, 예를 들어, WO 2009/103626, WO 2010/128058, WO 2011/020806, WO 2011/029803, WO 2011/069934, WO 2011/070029, WO 2011/138293, WO 2012/019966, WO 2012/028563, WO 2012/098064, WO 2012/104263, WO 2012/107371, WO 2012/110459, WO 2012/119883, WO 2012/126791, WO 2012/136603, WO 2012/139993, WO 2012/156284, WO 2012/163790, WO 2012/168164, WO 2012/168175, WO 2013/004676, WO 2013/041499, WO 2013/110622, WO 2013/174781, WO 2014/001228, WO 2014/114532, WO 2014/150331, WO 2014/150340 및 WO 2014/150344에서는 다양한 구조의 BACE 1 억제제를 기재하고 있다. 또한, WO 2012/139425 및 WO 2013/028670은 BACE1 억제제로서 특정한 이미노티아진을 기재하고 있다.
또한, 신경 조직(예를 들어 뇌)에서, 신경 조직 위에서 또는 신경 조직 주위에 β-아밀로이드 펩티드의 형성, 또는 이의 형성과 침전은 본 화합물에 의해 억제되고, 즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성이 억제된다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 생성뿐만 아니라 알츠하이머병과 같은 질병의 제어 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 청구범위에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 Asp2(β-세크레타제, BACE1 또는 메맙신-2) 억제 활성을 가지므로, 증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 전술된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 알츠하이머병과 같은 BACE1의 억제와 관련된 질병 및 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치에서 전술된 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 신경 조직(예를 들어 뇌)에서, 신경 조직 위에서 또는 신경 조직 주위에 β-아밀로이드 펩티드의 형성, 또는 이의 형성과 침전은 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성을 억제하여 본 화합물에 의해 억제된다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 나타나는지 여부와 관계없이 적용한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 하기 용어는 후술된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이 단수형은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다는 것에 주목하여야 한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형, 또는 단일 분지 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(s-부틸), t-부틸, 이소펜틸, 2-에틸-프로필(2-메틸-프로필), 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특정한 "C1 -6-알킬"은 "C1 -3-알킬"이다. 특이적 기는 메틸 및 에틸이다. 가장 특정한 기는 메틸이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬" 또는 "C1 -6-알킬-할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 C1 -6-알킬을 나타낸다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알킬"은 플루오로-C1 -6-알킬이고, 특정한 "할로겐-C1 -3-알킬"은 플루오로-C1 -3-알킬이다. 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 등이다. 특정한 기는 플루오로메틸이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, N≡C-(NC-)를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다. 특정한 "할로겐"은 Cl, I 및 F이다. 특정한 기는 F이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 4- 내지 8-원 고리, 특히 5- 내지 8-원, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 다중 응축된 고리를 갖고 N, 특히 1N 또는 2N, O 및 S에서 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 탄소환형 기를 나타내고, 이 기 중 하나 이상의 헤테로환형 고리는 방향족이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아진일, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀린일, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일(피리딜), 피리미딘일(피리미딜), 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴 등을 포함한다. 특정한 "헤테로아릴" 기는 피리딜, 피라진일 및 이미다조[1,2-a]피리딘일이다. "5-원-헤테로아릴 기"의 예는 트라이아졸릴, 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴 등을 포함한다. 특정한 "5-원-헤테로아릴 기"는 이속사졸릴 및 트라이아졸릴이다. 특정한 "5-원-헤테로아릴 기"는 이속사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 트라이아졸-1-일 및 트라이아졸-4-일이다. "6-원-헤테로아릴 기"의 예는 피라진일, 피리다진일, 피리딘일 및 피리미딘일을 포함한다. 특정한 "6-원-헤테로아릴 기"는 피라진일, 피리딘일 및 피리미딘일이다. 특정한 "6-원-헤테로아릴 기"는 피라진-2-일, 피리딘-2-일 및 피리미딘-2-일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 염을 나타낸다. 무기산 및 유기산을 갖는 적합한 염의 예는, 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정한 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정한 산은 트라이플루오로아세트산이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -NH2를 나타낸다.
용어 "하이드록실"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -OH를 나타낸다.
용어 "C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 1개 이상의 C2 -6-알킨일, 특히 1개의 C2 -6-알킨일로 치환된, 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다.
용어 "C2 -6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 나타내고, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 포함한다. C2 -6-알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일 및 n-부틴일을 포함한다.
용어 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 1개 이상의 C1 -6-알콕시, 특히 1개의 C1 -6-알콕시로 치환된, 본원에 정의된 C1-6-알킬을 나타낸다. 특정한 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은 메톡시-C1 -6-알킬이다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 등이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형, 또는 단일 분지 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 나타내고, 예를 들어, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(s-부톡시), t-부톡시, 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특정한 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특정한 것은 에톡시 및 메톡시이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 이상의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된, 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-C1 -6-알콕시이다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 CHF2-CF2-CH2-O-, CHF2-O- 및 CF2-O-이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 호환될 수 있는 희석제 또는 부형제와 같은 보조 물질 및 담체를 나타낸다.
용어 "약학 조성물"은 소정된 양 또는 비율의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양으로 명시된 성분을 혼합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 약학 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체, 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착제화 또는 응집에서, 또는 하나 이상의 성분의 해리에서, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용에서 직접적으로 또는 간적접으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는 특정한 수용체에 특정한 리간드의 결합을 줄이거나 막으면서 경쟁하고, 특정한 단백질 기능의 억제를 줄이거나 막는 화합물을 나타낸다.
용어 "반수 최대 억제 농도"(IC50)는 시험관 내 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하기 위해 필요한 특정한 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값으로 대수적으로 전환될 수 있고(-log IC50), 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 크다. IC50 값은 절대값이 아니지만 실험 조건, 예를 들어 사용된 농도에 따른다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정한 억제제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석을 사용하여 측정되고 경쟁 리간드(즉, 방사선 리간드)가 존재하지 않는 경우 특정한 억제제가 수용체의 50%를 차지할 수 있는 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값으로 대수적으로 전환될 수 있고(-log Ki), 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 크다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여될 때, 화합물이 질병 상태의 그러한 치료에 충분히 효과적인 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 중증도 또는 치료될 질병, 대상체의 연령 및 상대 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.
용어 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기재된 바와 같은"은, 변수에 대하여 언급될 때, 변수의 광범위한 정의, 뿐만 아니라 필요한 경우 특정한, 더욱 특정한, 가장 특정한 정의를 참조하여 포괄한다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 화학 반응을 지칭할 때 2개 이상의 시약을 적절한 조건하에 첨가하거나 혼합하여 나타낸 및/또는 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타낸 및/또는 목적한 생성물을 생성하는 반응은 처음에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접적으로 발생할 필요가 없다는 것이 이해되어야 하고, 즉, 궁극적으로 나타낸 및/또는 목적한 생성물의 형성을 야기하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체일 수 있다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 [IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught and A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)]에 정의된 바와 같이 방향성의 통상의 이념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 생성물을 제형화하는데 사용된 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제와 같이 치료 활성이 없고 무독성인 임의의 성분을 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조에 존재하면, 이 키랄 탄소와 회합된 모든 입체이성질체는 상기 구조에 의해 순수한 입체이성질체 및 이의 혼합물로서 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 약학 조성물, 사용 방법, 및 전술된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
모든 개별 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 헤테로아릴 기이고;
B는 헤테로아릴 기이고;
R1은
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬-을 형성하고;
R3은
i) 수소,
ii) C3 -6-사이클로알킬,
iii) 할로겐-C1 -6-알킬, 및
iv) C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 할로겐이고;
R7은
i) 아미노,
ii) 시아노,
iii) 수소,
iv) OH,
v) 할로겐,
vi) C1-6-알킬,
vii) C1 -6-알킬-C3 -6-사이클로알킬,
viii) 할로겐-C1-6-알킬,
ix) C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
x) C2-6-알킨일,
xi) C2-6-알킨일-C1-6-알킬,
xii) C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시,
xiii) C1 -6-알콕시, 및
xiv) 할로겐-C1 -6-알콕시
로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 특정한 실시양태는
A가 헤테로아릴 기이고;
B가 헤테로아릴 기이고;
R1이
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고,
R2가
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되거나,
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬-을 형성하고;
R3이
i) 수소,
ii) 할로겐-C1 -6-알킬, 및
iii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R4가
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R5가
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R6이 할로겐이고;
R7이
i) 아미노,
ii) 시아노,
iii) 수소,
iv) 할로겐,
v) C1 -6-알킬,
vi) 할로겐-C1-6-알킬,
vii) C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
viii) C2-6-알킨일,
ix) C2-6-알킨일-C1-6-알킬,
x) C2-6-알킨일-C1-6-알콕시,
xi) C1 -6-알콕시, 및
xii) 할로겐-C1 -6-알콕시
로 이루어진 군에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정한 실시양태는 A가 5-원 헤테로아릴 기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 A가 이속사졸릴 또는 트라이아졸릴인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 B가 6-원 헤테로아릴 기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 B가 피리미딘일, 피라진일 또는 피리딘일인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1이 C1 -6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1이 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R2가 C1 -6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R2가 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬-을 형성하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R3이 C1 -6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R3이 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R3이 H, CH3, CD3, CH2CF3 또는 사이클로프로필인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R4가 수소인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R5가 C1 -6-알킬 또는 할로겐-C1 -6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R5가 메틸 또는 -CH2F인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R5가 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R5가 -CH2F인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R6이 F인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R7이 Br, CH2-사이클로프로필, Cl, CN, Et, Me, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2, OH 또는 OMe인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R7이 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 할로겐-C1-6-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R7이 클로로, 시아노, 메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시로 이루어진 군에서 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 A가 5-원 헤테로아릴 기이고, B가 6-원 헤테로아릴 기이고, R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 메틸 또는 -CH2F이고, R6이 F이고, R7이 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 할로겐-C1 -6-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 A가 이속사졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, B가 피리미딘일, 피라진일 및 피리딘일로 이루어진 군에서 선택되고, R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 메틸 또는 -CH2F이고, R6이 F이고, R7이 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 할로겐-C1 -6-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-클로로-2-피리딜)트라이아졸-4-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-사이클로프로필이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-에틸피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
(1R,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-하이드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
(1S,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(1S,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
(6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드;
(6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(6S,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]이속사졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
6-(4-(3-((1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트; 및
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]트라이아졸-1-일]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세트산.
본 발명의 특정한 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-클로로-2-피리딜)트라이아졸-4-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
(1S,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]이속사졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트; 및
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]트라이아졸-1-일]피리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트.
본 발명의 특정한 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산; 및
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
본 발명의 특정한 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트; 및
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트.
본 발명의 특정한 실시양태는 (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 제조되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 BACE1 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한, 특히 증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서 사용하기 위한 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다양한 중수소된 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 치환될 수 있고, 특히, CH3 기는 CD3 기로 치환될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중수수화된 형태를 합성하는 방법을 알 것이다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ie의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다:
[화학식 Ie]
Figure pct00004
.
모든 호변이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자에서 다양한 치환기의 특징에 따라 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물 및 순수하거나 부분 정제된 화합물에서 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요한 경우 고지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 상기 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태는 하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 특정한 형태이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[화학식 Ib]
Figure pct00006
[화학식 Ic]
Figure pct00007
.
상기 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 화합물이 90 중량% 초과의 목적한 이성질체, 특히 95 중량% 초과의 목적한 이성질체, 더욱 바람직하게는 99 중량% 이상의 목적한 이성질체를 함유하는 것을 의미하고, 이때 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 주량에 기초한다. 키랄 순수하거나 키랄 풍부한 화합물은 키랄 선택적 합성에 의해 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물에서 또는 달리 적합한 중간체에서 최종 생성물에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 예시하였다.
[반응식 1]
Figure pct00008
출발 물질 (II)는 공지되어 있거나, 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4239 - 4243]에 기재됨)과 유사하게 제조될 수 있다. 출발 물질 (III)은 공지되어 있거나, 공지된 방법(예를 들어, WO 2014/150331에 기재됨)과 유사하게 제조될 수 있다. 출발 물질 (II)를 강 염기, 예를 들어, 알칼리 헥사메틸다이실라지드, 예컨대 리튬 헥사메틸다이실라지드; 알칼리 다이이소프로필아미드, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드; 또는 알킬 리튬, 예컨대 n-부틸 리튬의 존재하에 적합한 반양성자성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 중에서 무수 조건하에 설폭시민 (III)과 반응시켜 입체이성질체의 혼합물로서 화합물 (IV)을 형성할 수 있다. 단일 입체이성질체를 이 단계에서 또는 크로마토그래피에 의해 나중 단계에서 분리할 수 있고, 반응식 1에 도시된 경로는 분리된 단일 이성질체를 이용하여 유사하게 따를 수 있다.
화합물 (IV)의 설핀 아미드 잔기를 용매, 예컨대 에터, 예를 들어, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란 또는 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 무기산, 예를 들어, 황산 또는 특히 염산으로 절단하여 상응하는 아민 (V)를 수득할 수 있다. 이후, 화합물 (V)를 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 화학량론적 양의 구리(I) 염, 예를 들어, 구리(I) 클로라이드 또는 구리(I) 브로마이드를 사용하여 적합한 용매, 예를 들어, 알코올, 예컨대 에탄올 중에서, 고온, 예컨대 20℃ 내지 130℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃에서 아미딘 (VI)으로 환화할 수 있다. 다르게는, 적합한 반양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 트라이메틸 알루미늄과 같은 루이스산을 화학량론적 양으로 사용하여 변형시킬 수 있다.
화합물 (VI)을 예를 들어, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 트라이플루오로메탄설폰산 또는 테트라플루오로붕산과 같은 산의 존재하에 N-요오도숙신이미드와 같은 요오드화제를 사용하여 요오드화하거나, 트라이플루오로아세트산 및 황산과 같은 산 또는 산 혼합물의 존재하에 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제를 사용하여 브롬화하여 요오다이드 또는 브로마이드와 같은 이탈기를 함유하는 화합물 (VII)로 전환할 수 있다. 화학식 VII의 화합물에서 아미노 기를 보호하여 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 것은, 당해분야에 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. PG가 t-부톡시카본일(BOC)인 경우, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 다이-t-부틸 다이카보네이트로 처리하여 변형시킬 수 있다. PG가 트라이아릴메틸인 경우, 0℃ 내지 주위 온도에서 염소화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 염기성 조건, 예를 들어, 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 트라이아릴메틸 클로라이드, 예컨대 트라이페닐메틸 클로라이드(Tr-Cl), 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸 클로라이드(DMTr-Cl)로 처리하여 변형시킬 수 있다.
말단 알킨 (IX)를 화학식 VIII(여기서, LG는 바람직하게는 요오다이드임)의 화합물과 소노가시라 커플링하여 화학식 X의 화합물을 수득하는 것은 당업자에게 공지된 조건하에 팔라듐 촉매, 예를 들어, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 공촉매, 예를 들어, 구리(I) 요오다이드, 및 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민으로 달성할 수 있다.
화합물 (X)의 R3Si 기를 제거하여 말단 아세틸렌 (XI)을 수득하는 것은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어, 0℃ 내지 주위 온도에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 THF 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 함유 시약으로 처리하거나, 주위 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 칼륨 카보네이트로 처리하여 달성될 수 있다.
아세틸렌 (XI)을 이속사졸 (XIII)로 전환하는 것은 용매, 예컨대 THF 또는 이소프로판올 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 헤테로아릴-카복스이미드오일 클로라이드 (XII) 및 염기, 예컨대 나트륨 바이카보네이트 또는 트라이에틸아민으로 이루어진 시약 시스템으로 1,3-이극성 부가 환화하여 달성될 수 있다.
아세틸렌 (XI)을 트라이아졸 (XV)로 전환하는 것은 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, THF 또는 DMF 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 나트륨 아스코르베이트과 같은 환원제 및 염기, 예컨대 NaHCO3의 존재하에 CuI 또는 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체와 같은 구리(I) 시약 또는 CuSO4와 같은 구리(II) 시약을 사용하여 헤테로아릴 아지드 (XIV)로 구리(I)-촉매화 부가 환화하여 달성될 수 있다.
화합물 (XIII) 및 화합물 (XV)에서 아민-보호기 (PG)를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어, 0℃ 내지 23℃에서 용매, 예를 들어, 다이클로로메탄 중에서 강 탄산, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 달성될 수 있다. 화학식 I의 생성물은 염으로서, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 염으로서 또는 자유 염기로서 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 자유 염기는 염기로 처리하여 상응하는 염으로부터 수득할 수 있고, 필요한 경우 상응하는 산으로 처리하여 또 다른 산을 갖는 염으로 전환할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
헤테로아릴-카복스이미드오일 클로라이드 (XII)는 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 반응식 2에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 헤테로아릴 니트릴 (XVI)을 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물 및 에탄올 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 또는 트라이에틸아민의 존재하에 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 염, 예컨대 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 헤테로아릴 아미드옥심 (XVII)으로 전환할 수 있다. 화합물 (XVII)을 헤테로아릴-카복스이미드오일 클로라이드 (XII)로 전환하는 것은 바람직하게는 10℃ 미만의 온도에서 수성 염산의 존재하에 나트륨 니트라이트와 같은 니트라이트로 처리하는 잔트마이어-유형 반응에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00010
화학식 I의 화합물의 다른 합성은 반응식 3에 도시된다. I 또는 Br과 같은 이탈기를 함유하는 화합물 (VIII)을 널리 공지된 교차 결합 반응 조건을 사용하여 보론산 또는 보론산 에스터 (XVIII)와 같은 금속 유도체와 커플링할 수 있다. 특히, 화합물 (VIII)을 보론산 또는 보론산 에스터 (XVIII)와 커플링하여 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 것은 고온, 특히 80 내지 90℃에서 에터 및 물, 특히 THF 및 물의 용매 혼합물 중에서 페로센 유도된 촉매, 특히 다이클로로메탄을 갖는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 착체 및 금속 카보네이트, 특히 세슘 카보네이트로 수행될 수 있다.
아민-보호기 (PG)를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 0℃ 내지 23℃에서 용매, 예를 들어, 다이클로로메탄 중에서 강 탄산, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 달성될 수 있다. 화학식 I의 생성물은 염으로서, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 염으로서 또는 자유 염기로서 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 자유 염기는 염기로 처리하여 상응하는 염으로부터 수득할 수 있거나, 필요한 경우 상응하는 산으로 처리하여 또 다른 산을 갖는 염기로 전환할 수 있다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에 널리 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 용해하고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가하여 수득할 수 있다. 상기 생성물은 보통 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 상기 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 상기 염을 형성하는 한가지 가능한 방법은 예를 들어, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예를 들어, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중에서 화합물의 용액에 첨가하고 증발 또는 동결 건조에 의해 용매를 제거하는 것이다. 특정한 염은 하이드로클로라이드, 포르메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다. 트라이플루오로아세테이트가 특별하다.
이들의 제조 방법이 실시예에 기재되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 유사한 방법에 따라 또는 본원에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
약리 실험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 BACE1 활성의 억제와 관련되었음이 밝혀졌다. 상기 화합물을 이하에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
세포의 Aβ-저하 분석
아베타 40 알파LISA 어세이(Abeta 40 AlphaLISA Assay)가 사용될 수 있다. HEK293 APP 세포를 세포 배양 배지(이스코브 + 10%(v/v) 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신)가 함유된 96-웰 마이크로역가 플레이트에 약 80% 포화도로 시딩하고, 화합물을 배양 배지(최종 DMSO 농도는 1% v/v로 유지함)의 1/3 용량에서 3x 농도로 첨가하였다. 습윤 항온처리기에서 37℃ 및 5% CO2로 18 내지 20 시간 항온처리한 후, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 인간 아밀로이드 베타 1-40(고특이성) 키트(카탈로그 번호 AL275C)를 사용하여 Aβ 40 농도를 측정하기 위해 배양 상청액을 수확하였다.
퍼킨-엘머 화이트 옵티플레이트(Perkin-Elmer White Optiplate)-384(카탈로그 번호 6007290)에서, 배양 상청액(2 ㎕)을 10X 알파LISA 항-hAb수용체 비드(2 ml) + 비오틴처리된 항체 항-Ab 1-40 믹스(50 ㎍/mL/5 nM)와 합하였다. 실온에서 1 시간 항온처리한 후, 스트렙타비딘(SA) 공여 비드(25 ㎍/mL)의 1.25x 제제(16 mL)를 첨가하고 암실에서 30 분 동안 항온처리하였다. 이어서, 엔비전-알파 리더기(EnVision-Alpha Reader Reader)를 사용하여 615 nm에서 광 방출을 기록하였다. 배양 상청액에서 Ab 40의 수준을 최대 신호(억제제 없이 1% DMSO로 처리된 세포)의 %로 계산하였다. 엑셀 XLfit 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
야생형 마우스의 뇌에서 Aβ40의 저하
동물 및 사육 조건:
동물을 12/12 시간 명/암 주기에서 유지하면서 명 주기는 오전 6 시에 시작하고, 명 단계 동안 실험을 수행하였다. 동물 사육 및 실험 과정은 윤리적이고 합법적인 지침에 의거하고 지역 수의학 단체에 의해 승인받았다.
실험:
처리군 당 3 또는 4 마리의 암컷 C57Bl/6J 마우스를 화합물 30 mg/kg의 용량으로 처리하였다. 시험 화합물을 5% EtOH, 10% 솔루톨(Solutol)에 용해하고, 10 mL/kg으로 경구로 적용하였다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 뇌 및 혈장을 수집하였다. 뇌를 반으로 자르고 즉시 드라이아이스로 냉동시켰다. 뇌는 Aβ40을 측정하기 위해 사용하고, 혈장은 화합물 노출을 측정하기 위해 사용하였다. 뇌 용해물에서 Aβ40을 측정하는 방법은 공지된 방법에 따른다(문헌[Lanz, T. A.; Schachter, J. B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assay of brain extracts: development of a solidphase extraction protocol to enable measurement of amyloid-β from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81]). 뇌 조직을 로슈 마그나레이저(Roche MagnaLyser: 20", 4000 rpm)에서 2% DEA 완충액 중에서 균질화하고 이후 1 시간 동안 100,000 g으로 원심분리하였다. 50 mM NaCl 중에 0.2%로 DEA를 제거하고 DEA 용해물의 1/2를, MeOH로 활성화시키고 dH2O(각각 1 mL씩)로 평형을 유지시킨 오아시스 솔리드(Oasis Solid) 상 추출 플레이트[워터스(Waters); 카탈로그 번호 186000679]에서 통과시켰다. 10% 및 30% MeOH(각각 1 mL씩)로 세척한 후, Aβ-펩티드를 90% MeOH 중 2% NH4OH(0.8 mL)에 용리하였다. 상기 용리액을 N2 유동으로 건조하고, 건조된 샘플을 알파LISA 어세이 완충액(30 ㎕) 중에서 재구성하였다. 알파LISA 어세이(퍼킨-엘커)로 Aβ40을 측정하였다. 화이트 96-웰 절반 면적 마이크로플레이트(퍼킨-엘머, 카탈로그 번호 6005561)에서, 재구성된 샘플(20 ㎕)을 비오틴처리된 BAP-24(Aβ40의 C-말단에 특이적(문헌[Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspaseme diated cleavage is not required for the activity of presenilins in Amyloidogenesis and NOTCH signaling. NeuroReport 1998, 9, 1481-1486]) 스톡 = 4.4 mg/mL, f.c. 5.5 μg/mL)(5 ㎕)와 혼합하고, 252Q6 수용체 비드(252Q6 항체, 인비트로겐(Invitrogen) AMB0062)(5 ㎕)를 알파LISA 수용체 비드(퍼킨-엘머, 카탈로그 번호 6772002)와 이전에 결합시켰다(최종 희석 1:500). 상기 믹스를 실온에서 1 시간 동안 암실에서 항온처리하였다. 이어서, 스트렙타비딘-코팅된 공여 비드(퍼킨-엘머, 카탈로그 번호 6760002, 최종 희석 1:125)(20 ㎕)를 첨가하고, 이 최종 믹스를 암실에서 추가 30 분 동안 실온에서 항온처리한 후 알파스크린 리더(AlphaScreen Reader)(퍼킨-엘머 엔비전 2104)에서 RFU를 측정하였다. 처리된 동물에서 Aβ40에 대하여 수득된 값은 비히클 군에서의 값과 관련되고 % 단위로 주어진다. 다르게는, Aβ40 측정을 위해 시판되는 ELISA[와코(Wako) ELISA: ("인간/래트 β 아밀로이드(40) ELISA 키트 와코 II"; 카탈로그 번호 294-64701)를 제조자의 지시에 따라 사용하였다. 또한, 여기서 Aβ-저하 효능을 비히클 군의 %로서 계산하였다.
[표 1]
선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
CYP 억제 어세이
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택적 기질 대사 반응을 사용하여 시토크롬 P450(CYP) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 추정하였다. (최종적으로) 0.2 mg/ml 풀링된 인간 간 마이크로솜, 5 μM 기질(CYP2C9[4'하이드록실라제]의 경우 데클로페낙, CYP2D6[O-디메틸라아제]의 경우 덱스트로메토르판, 또는 CYP3A4[1'-하이드록실라제]의 경우 미다졸람), 0.25 ㎕ DMSO 함유 시험 억제제 및 NADPH 재생 시스템을 함유하는 항온처리물(50 ㎕)을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2 μM의 시험 억제제 농도는 한번에 추정하였다. 항온처리물을 37℃에서 10 분 동안 예열한 후 NADPH 재생 시스템의 첨가를 시작하였다. 항온처리물을, 20 ng/ml 4-OH-디클로페낙-13C6, 20 ng/mL 덱스트로르판-D3 및 20 ng/mL 1-OH-미다졸람-D4를 함유하는 저온 아세토니트릴(50 ㎕)을 첨가하여 5분(덱스트로메노르판의 경우 20 분) 후 급랭시켰다. 급랭된 항온처리물을 -20℃에서 1 시간 이상 동안 저장한 후 원심분리하였다(20,000 xg, 20 분). 상청액을 제거하고 물로 1:1로 희석한 후 래피드파이어(RapidFire) 샘플 주입 시스템 및 API4000 질량 분광계를 사용하여 분석하였다. 기질, 대사물 및 안정하게 표지된 표준 대사물에 대한 피크 면적을 MS/MS를 사용하여 측정하였다. 효소 반응에 의해 생성된 대사물과 내부 표준물 사이의 피크 면적 비는 후속 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 %는 각각의 항온처리물에 대하여 계산하였고, IC50 값은 비선형 회귀로 추산하였다. 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸 각각을 CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 억제 실험 각각에서 시험하여 어세이 민감도 및 재생성도를 보장하였다(인간 사이토크롬 P450 활성에 대하여 인증된 어세이, 문헌[R. L. Walsky and R. S. Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004] 및 문헌[S. Fowler and H. Zhang, The AAPS Journal, Vol. 10, No. 2, 410-424, 2008]).
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 운동 어세이
일반적인 어세이 원리:
하기 기재된 MR121 형광 어세이는 MR121이 트립토판을 갖는 비-형광 기저 상태 착체를 형성하는 사실에 기반한다. 용액에서 이러한 형성은 트립토판의 밀리몰 농도에서 발생한다. 메커니즘을 사용하여 프로테아제용 일반적인 생화학 어세이를 고안할 수 있다. 기질 펩티드를 트립토판으로 N-말단에서 형광단 MR121로 C-말단에서 표지하였다(카텝신 D의 경우, 10개 아미노산 펩티드 WTSVLMAAPC-MR121이 사용되고; 카텝신 E의 경우, MR121-CKLVFFAEDW가 사용됨). 프로테아제 활성이 없는 경우, 기질은 불완전하게 남아있고, MR121 형광은 고 국소 Trp-농도에 의해 감소되었다. 기질이 효소에 절단된 경우, MR121 형광을 회수하였다.
어세이 과정
형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 키네틱 어세이를, 실온에서 51㎕의 최종 부피의 384-웰 마이크로역가 플레이트(코닝(Corning)에서 입수가능한 흑색의 투명한 평편 바닥, 비-결합 표면 플레이트)에서 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15개 농도, 1/3 희석 단계)에서 연속적으로 희석하고, 희석된 화합물(1 ㎕)을 10 분 동안 어세이 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200 nM)에서 희석된 카텝신 D[인간 간으로부터, 칼바이오켐(Calbiochem))(40 ㎕) 또는 어세이 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01 nM)에서 희석된 재조합 인간 카텝신 E(알앤디 시스템스(R&D Systems)](40 ㎕)와 혼합하였다. 카텝신 D 어세이 완충액(최종 농도: 300 nM)에서 희석된 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(10 ㎕) 또는 카텝신 E 어세이 완충액(최종 농도: 300 nM)에서 희석된 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW(10 ㎕)를 첨가한 후, 플레이트를 2 분 동안 강하게 흔들었다. 플레이트에서 효소 반응이 뒤따랐다[반응 시간 동안 MR121 형광을 증가시켜 검출하는 키테닉 측정시 30 분 이상 동안 시각 판독(퍼킨 엘머)(여기 파장: 630 nm; 방출 파장: 695 nm)]. 상기 키네틱의 선형 범위에서 기울기를 계산하고, 곡선 맞춤을 위한 4 매개변수 방정식을 사용하여 시험 화합물의 IC50을 측정하였다.
시험관내 수송 실험:
인간 MDR1을 외인성으로 발현하는 LLC-PK1 및 L-MDR1 LLC-PK1 세포를 사용하여 양방향성 세포관통 수송
수송 실험을 위해 사용된 방법은 문헌[Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human(MDR1) or mouse(mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002]에 보고되어 있고, 상기 문헌은 LLC-PK1 세포(모) 및 MDR1 또는 mdr1a(마우스 다중약물 내성 단백질 1a) 형질감염된 LLC-PK1 세포에서의 16개 기준 화합물의 시험관내 P-당단백질 수송 및 마우스에서 생체내 뇌 침투와의 관련성을 보고한다. 실험은 테칸(TECAN) 자동화 액체 취급 시스템에서 수행하였다. 간단히 말해서, 배지를 모든 구획으로부터 제거하고, 수신자 측의 배지를 배양 배지로 대체하였다. 기질을 세포외 마커 루시퍼 옐로우와 함께 공여자 측에 첨가하여 관-세포 수송 측정을 개시하였다. 억제제를 양측에 첨가하였다(1 μM 엘라크리다르). 수송 실험을 3개 웰로 각각 기저측부에서 꼭대기 방향으로 및 꼭대기에서 기적측부 방향으로 둘 다 수행하였다. 플레이트를 리코닉(Liconic) 항온처리기에서 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 샘플을 2 시간 항온 처리 후 공여자 측 및 반대(수용체) 측에서 취하였다. 양측 구획에서 기질의 농도는 섬광 계수(디곡신)에 의해 또는 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 세포외 마커(루시퍼 옐로우)는 스펙트라플루오르 플러스 리더기를 사용하여 430/535 nm(Ex/Em)에서 정량화하였다. 각각의 실험에서, 3개의 상이한 삽입물을 각각의 조건에 대하여 사용하고 평균을 계산하였다.
데이타 분석:
LLC-PK1 및 L-MDR1 세포를 사용하여 양방향성 세포관통 수송
세포관통 수송의 경우, 데이타 평가를 위해 하기 수학식 1을 사용하였다:
[수학식 1]
Figure pct00020
상기 식에서,
Papp, A, C0 및 dQ/dt는 각각 겉보기 투과성, 필터 표면적, 초기 농도, 및 시간당 수송된 양을 나타낸다. Papp 값은 단일 시점(2 시간)에 기초하여 계산하였다.
수송 유출 비(ER)는 하기 수학식 2로 계산하였다:
[수학식 2]
Figure pct00021
상기 식에서,
PappBA는 기저측부에서 꼭대기 방향으로의 투과성 값이고, PappAB는 꼭대기에서 기저측부 방향으로의 투과성 값이다. Papp는 세포 단층의 품질을 추정하기 위해 사용된 세포외 마커 루시퍼 옐로우의 플럭스에 대하여 보정하지 않았다.
결과
[표 2]
약리 데이타
Figure pct00022
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료 활성 물질로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사 용액의 형태로 비경구로 영향을 미칠 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특징에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 보통 담체가 필요 없다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제와 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명에 의해 제공되고, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 바람직한 경우 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 초래하는 단계를 포함하는, 이의 제조 방법이 제공된다.
투여량은 넓은 한계치 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요건으로 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 달라질 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 또한 상한치는 이것이 나타낸 것으로 밝혀졌을 때 또한 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하고, 단지 이의 대표적인 예를 제공한다. 약학 제제는 편리하게 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg 함유한다. 본 발명에 따른 실시예는 다음과 같다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
[표 3]
가능한 정제 조성
Figure pct00023
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치를 통해 통과시킨다.
4. 성분 5를 3 분 동안 첨가하고; 적합한 압축기에서 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 4]
가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00024
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 3 분 동안 첨가한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 이어서 분쇄 기기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 이에 첨가하고 완전히 혼합하였다. 상기 혼합물을 기기에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 5]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00025
[표 6]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
제조 과정
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해하고, 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 채운 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 7]
가능한 좌제 조성
Figure pct00027
제조 과정
좌제 덩어리를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각하였다. 이후, 미분된 화학식 I의 화합물을 이에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 적합한 크기의 좌제 몰드에 붓고 냉각시키고, 이어서 상기 과제를 몰드로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다:
[표 8]
가능한 주사 용액 조성
Figure pct00028
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정하였다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 9]
가능한 샤쉐 조성
Figure pct00029
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀루로스와 혼합하고, 물에서 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 샤쉐에 채웠다.
실험부
하기 실시예는 본 발명의 예시를 제공한다. 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실험부: 중간체의 합성
중간체 I1A 및 I1B
2-((S,2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(I1A) 및 2-((R,2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(I1B)
Figure pct00030
단계 1: (R)-N-(2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(카스 번호 1404337-92-3, 2.8 g) 및 2-(N,S-다이메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(카스 번호 1629090-52-3, 2.6 g)을 테트라하이드로푸란(65 ml) 중에 용해하고 -75℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF/에틸벤젠 중 1.0 M, 16.2 ml)를 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 -75℃에서 교반하였다. 1/2 농축된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후, 냉각 욕을 제거하고 10 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 점성 오일로서 (R)-N-((2S)-1-(2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.05 g, 에피머의 혼합물)를 수득하였다. MS: m/z = 420.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((2S)-1-(2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 에피머의 혼합물)를 MeOH(9.8 ml) 중에 용해하고 0 내지 5℃로 냉각하였다. HCl(다이옥산 중 4 M, 1.79 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 3 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연황색 점성 오일로서 제 1 용리 이성질체 2-((S,2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(211 mg)(MS: m/z = 316.1 [M+H]+) 및 연황색 점성 오일로서 제 2 용리 이성질체 2-((R,2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(296 mg)(MS: m/z = 316.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체 I2A
(1S,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
Figure pct00031
2-((2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(중간체 I1A, 200 mg) 및 구리(I) 클로라이드(65.3 mg)를 아르곤하에 에탄올(6.04 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 25% 암모니아 수용액(3 ml) 및 물(12 ml)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 20 g 실리카-NH2-컬럼으로 여과하고, 증발시키고 건조시켜 연황색 고체로서 (1S,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(173 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 316.1 [M+H]+.
중간체 I3A
t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00032
단계 1: 다이클로로메탄(7.27 ml) 중 (1S,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(중간체 I2A , 165 mg)의 용액을 아르곤하에 빙욕에서 냉각하였다. 트라이플루오로메탄설폰산(1.57 g)을 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 가온하도록 하였다. N-요오도숙신이미드(141 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 N-요오도숙신이미드(23.5 mg)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 N-요오도숙신이미드(23.5 mg)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 진보라색 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(25 ml)에 적가하였다. 수층을 분리하고, 다이클로로메탄으로 1회 이상 추출하였다. 유기 층을 0.1 M 나트륨티오설페이트 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(NH2-변형된 실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 (1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(150 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 442.1 [M+H]+.
단계 2: (1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(145 mg)를 아르곤하에 다이클로로메탄(4.1 ml)에 용해하였다. BOC-무수물(75.3 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(169 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 542.2 [M+H]+.
단계 3: t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(162 mg), 에틴일트라이메틸실란(58.8 mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14.7 mg), 구리(I) 요오다이드(2.28 mg) 및 트라이에틸아민(90.8 mg)을 아르곤하에 THF(2.66 ml)와 혼합하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(147 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 512.2 [M+H]+.
단계 4: 극소량의 Cu 및 Pd를 제거하기 위해, 출발 물질을 소거제로 처리하였다. t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(142 mg)를 아르곤하에 다이클로로메탄(4 ml)에 용해하였다. 3-머캅토프로필 에틸 설파이드 실리카(96.4 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 소거제를 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 거의 무색 용액을 증발시키고, 다이클로로메탄(4.04 ml)에 재용해하고 0℃로 냉각하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 305 ㎕)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 회백색 고체로서 t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(122 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 440.2 [M+H]+. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 I2B
(1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
Figure pct00033
중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((R,2S)-2-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(중간체 I1B)을 75℃에서 5 시간 동안 에탈올 중 CuCl로 처리하여 (1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 316.1 [M+H]+.
중간체 I3B
t-부틸 ((1R,5S)-5-(5- 에틴일 -2- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메틸 )-2,2- 다이메틸 -1-( 메틸이미노 )-1- 옥사이도 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 -3-일) 카바메이트
Figure pct00034
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(중간체 I2B)를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (1R,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 442.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1R,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 542.0 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 512.2 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 440.2 [M+H]+.
중간체 I4A 및 I4B
(R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 ( I4A ) 및 (R)-N-((R)-1-((S)-2- 시아노 -N- 메틸프로판 -2- 일설폰이미도일 )-2-(2- 플루오로페닐 )프로판-2-일)-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드(I4B)
Figure pct00035
2-(N,S-다이메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(카스 번호 1629090-52-3, 2.93 g)을 다이클로로메탄(60 ml)에 용해하고 아르곤하에 -75℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 1.0 M THF/에틸벤젠(18.3 ml)을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 다이클로로메탄(17.5 ml) 중 (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(카스 번호 1606166-80-6, 3.4 g)의 용액을 -75℃에서 5 분 이내에 적가하였다. -75℃에서 80 분 동안 계속 교반하였다. THF/에틸벤젠(10.5 ml) 중 1.0 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 적가하고, 혼합물을 70 분 동안 -70℃에서 교반하였다. 1/2 농축된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응 생성물을 급랭하였다. 온도를 +5℃정도 올렸다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 3회 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연황색 왁스 고체로서 제 1 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I4A, 1.135 g, 약 5% 중간체 I4B를 함유함, MS: m/z = 402.2 [M+H]+) 및 연황색 오일로서 제 2 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((S)-2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I4B, 0.692 g, 약 10% 중간체 I4A를 함유함, MS: m/z = 402.2 [M+H]+)를 수득하였다.
중간체 I5A
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
Figure pct00036
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I4A)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴로 전환하였다. MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 75℃에서 에탄올 중 CuCl로 2 시간 동안 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
중간체 I6A
t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00037
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(중간체 I5A)를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 424.0 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 522.2 [M-H]-.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연갈색 고체. MS: m/z = 394.2 [M+H-BOC]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 포말. MS: m/z = 420.2 [M-H]-.
중간체 I5B
(1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
Figure pct00038
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((S)-2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I4B)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산중 HCl로 처리하여 2-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴로 전환하였다. 무색 오일. MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 75℃에서 2 시간 동안 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 포말. MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
중간체 I6B
t-부틸 ((1S,5R)-5-(5- 에틴일 -2- 플루오로페닐 )-2,2,5- 트라이메틸 -1-( 메틸이미노 )-1- 옥사이도 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 -3-일) 카바메이트
Figure pct00039
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(중간체 I5B)를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 424.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 522.2 [M-H]-.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 494.2 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 포말. MS: m/z = 322.1 [M+H-BOC]+.
중간체 I7A
N-[(1R)-2-[S-(1- 시아노 -1- 메틸 -에틸)-N-( 트라이중수소메틸 ) 설폰이미도일 ]-1-(2-플 루오 로페닐)-1- 메틸 -에틸]-2- 메틸 -프로판-2- 설핀아미드
Figure pct00040
단계 1: 2-메틸-2-(S-메틸설폰이미도일)프로판니트릴(6.68 g)을 다이메톡시에탄(109 ml)에 용해하고 0 내지 5℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.89 g)를 첨가한 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 15 분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 다시 냉각하였다. 요오도메탄-D3(6.56 g)을 첨가한 후, 실온에서 1 시간, 이후 50℃에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하였다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연갈색 오일로서 2-메틸-2-[S-메틸-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]프로판니트릴을 수득하였다. MS: m/z = 164.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I4A의 합성 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[S-메틸-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]프로판니트릴을 먼저 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하고 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연황색 고체로서 제 1 용리 이성질체 N-[(1R)-2-[S-(1-시아노-1-메틸-에틸)-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]-1-(2-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(중간체 I7A, 제 2 용리 이성질체의 약 5%를 함유함)를 수득하였다, MS: m/z = 405.2 [M+H]+.
중간체 I8A
(1R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민
Figure pct00041
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, N-[(1R)-2-[S-(1-시아노-1-메틸-에틸)-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]-1-(2-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(중간체 I7A)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-[S-[(2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)프로필]-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]-2-메틸-프로판니트릴로 전환하였다. 무색 오일. MS: m/z = 301.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-[S-[(2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)프로필]-N-(트라이중수소메틸)설폰이미도일]-2-메틸-프로판니트릴을 75℃에서 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (1R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민으로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 301.1 [M+H]+.
중간체 I9A
t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(5- 에틴일 -2- 플루오로 - 페닐 )-3,6,6- 트라이메틸 -1-옥소-1-(트 라이중수소메틸이미 노)-2H-1,4- 티아진 -5-일] 카바메이트
Figure pct00042
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (1R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민(중간체 I8A)을 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (1R,3R)-3-(2-플루오로-5-요오도-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민으로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 427.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1R,3R)-3-(2-플루오로-5-요오도-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민을 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(2-플루오로-5-요오도-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 527.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(2-플루오로-5-요오도-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-(2-트라이메틸실릴에틴일)페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 연갈색 고체. MS: m/z = 497.3 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-(2-트라이메틸실릴에틴일)페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(5-에틴일-2-플루오로-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 425.3 [M+H]+.
중간체 I10A 및 I10B
(R)-N-((R)-1-((R)-1- 시아노 -N- 메틸사이클로펜탄설폰이미도일 )-2-(2- 플루오로페닐 )프로판-2-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 ( I10A ) 및 (R)-N-((R)-1-((S)-1- 시아노 -N- 메틸사이클로펜탄설폰이미도일 )-2-(2- 플루오로페닐 )프로판-2-일)-2- 메틸프 로판-2-설핀아미드(I10B)
Figure pct00043
단계 1: 다이클로로메탄(128 ml) 중 1-(메틸티오)사이클로펜탄카보니트릴(7.91 g)의 교반된 용액에 3-클로로벤조과산화산(10.9 g)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 백색 현탁액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 칼륨 카보네이트(1/3)의 1 M 용액을 나트륨 티오설페이트(2/3)의 반수 포화 용액과 혼합하였다. 유기 층을 이 용액(20 ml x 1)으로 즉시 추출하였다. 수층을 다이클로로메탄(30 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 1-(메틸설핀일)사이클로펜탄카보니트릴을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(메틸설핀일)사이클로펜탄카보니트릴(6.749 g), 4-니트로벤젠설폰아미드(9.37 g), 질산 은(525 mg) 및 4,4',4''-트라이-t-부틸-2,2':6',2''-터피리딘(1.24 g)을 MeCN(129 ml) 중에서 합하였다. 20 분 후, (다이아세톡시요오도)벤젠(18.7 g)을 첨가하고, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 침전물을 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 100% DCM)로 정제하여 N-[(1-시아노사이클로펜틸)-메틸-옥소-λ6-설판일리덴]-4-니트로-벤젠설폰아미드(12.816 g)를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴(246 ml) 중 N-[(1-시아노사이클로펜틸)-메틸-옥소-λ6-설판일리덴]-4-니트로-벤젠설폰아미드(13.192 g)의 용액에 23℃에서 세슘 카보네이트(21.6 g)를 첨가한 후 티오페놀(6.51 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 염수(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헵탄 중 20 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연황색 오일로서 1-(S-메틸설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴(5.433 g)을 수득하였다. MS: m/z = 172.9 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I7A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, 1-(S-메틸설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴을 나트륨 하이드리드의 존재하에 메틸 요오다이드로 알킬화하여 연황색 오일로서 1-(N,S-다이메틸설폰이미도일)사이클로펜탄-1-카보니트릴을 수득하였다. MS: m/z = 186.1 [M]+.
단계 5: 중간체 I4A의 합성 과정과 유사하게, 1-(N,S-다이메틸설폰이미도일)사이클로펜탄-1-카보니트릴을 먼저 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하고 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연갈색 고체로서 제 1 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((R)-1-시아노-N-메틸사이클로펜탄설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I10A)(MS: m/z = 428.2 [M+H]+) 및 연황색 고체로서 제 2 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((S)-1-시아노-N-메틸사이클로펜탄설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I10B)(MS: m/z = 428.3 [M+H]+)를 수득하였다.
중간체 I11A
(6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드
Figure pct00044
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((R)-1-시아노-N-메틸사이클로펜탄설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I10A)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 1-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴로 전환하였다. 무색 오일. MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 1-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴을 75℃에서 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드로 전환하였다. 연갈색 검. MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
중간체 I12A
t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트
Figure pct00045
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드(중간체 I11A)를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드로 전환하였다. 갈색 포말. MS: m/z = 450.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 550.3 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 520.4 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 448.3 [M+H]+.
중간체 I11B
(6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드
Figure pct00046
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((S)-1-시아노-N-메틸사이클로펜탄설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I10B)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 1-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴로 전환하였다. 무색 오일. MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 1-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)사이클로펜탄카보니트릴을 75℃에서 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드로 전환하였다. 연갈색 검. MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
중간체 I12B
t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트
Figure pct00047
단계 1: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드(중간체 I11B)를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드로 전환하였다. 갈색 검. MS: m/z = 450.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 550.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-요오도페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 520.4 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정 동안, t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 448.3 [M+H]+.
중간체 I14A 및 I14B
t-부틸 N-[(1R,3R)-1-사이클로프로필이미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트 라 이메틸-1-옥소-2H-1,4- 티아진 -5-일] 카바메이트 ( I14A ) 및 t-부틸 N-[(1S,3R)-1-사 이클로프 로필이미노-3-(2- 플루오로 -5- 요오도페닐 )-3,6,6- 트라이메틸 -1-옥소-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(I14B)
Figure pct00048
단계 1: 1-(2-플루오로-5-요오도페닐)에탄온(5 g) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(4.59 g)를 THF(38.6 ml)에 용해하였다. 티타늄(iv) 에톡사이드(8.64 g)를 첨가한 후, 상기 혼합물 실온에서 밤새 교반한 후 70℃ 이하로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(3 ml), 에틸 아세테이트(50 ml) 및 다이칼라이트(Dicalite)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔여 액체 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 연황색 고체로서 (R)-N-(1-(2-플루오로-5-요오도페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS: m/z = 368.1 [M+H]+.
단계 2: 1,2-다이클로로에탄(33.3 ml) 중 2-메틸-2-(S-메틸설폰이미도일)프로판니트릴(5 g)의 교반된 용액에 사이클로프로필보론산(6.76 g), 구리(II) 아세테이트(6.21 g), 2,2'-바이피리딘(4.27 g) 및 나트륨 카보네이트(10.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기하에 5 분 동안 교반한 후, 90℃ 이하로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하고, 50 g 실리카 겔-컬럼을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 연황색 액체로서 2-(N-사이클로프로필-S-메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 수득하였다. MS: m/z = 187.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I4A의 합성 과정과 유사하게, 2-(N-사이클로프로필-S-메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 먼저 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 (R)-N-(1-(2-플루오로-5-요오도페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하여 (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-사이클로프로필프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(연황색 오일로서 2개 이성질체의 혼합물)를 수득하였다, MS: m/z = 554.3 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-사이클로프로필프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-((2R)-2-아미노-N-사이클로프로필-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(2개 이성질체의 혼합물)로 전환하였다. 연황색 오일. MS: m/z = 450.3 [M+H]+.
단계 5: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((2R)-2-아미노-N-사이클로프로필-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(2개 이성질체의 혼합물, 순수하지 않음)로 전환하였다. 연녹색 오일. MS: m/z = 450.3 [M+H]+.
단계 6: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하고 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제한 후 제 1 용리 이성질체 t-부틸 N-[(1R,3R)-1-사이클로프로필이미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(중간체 I14A, 회백색 고체, MS: m/z = 550.4 [M+H]+) 및 제 2 용리 이성질체 t-부틸 N-[(1S,3R)-1-사이클로프로필이미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(중간체 I14B, 회백색 고체, MS: m/z = 550.4 [M+H]+)를 수득하였다.
중간체 I15A
t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00049
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I14A)를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 황색 고체. MS: m/z = 520.5 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 448.4 [M+H]+.
중간체 I15B
t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00050
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I14B)를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 520.5 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 448.4 [M+H]+.
중간체 I16A 및 I16B
(R)-N-((R)-1-((S)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(I16A) 및 (R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(I16B)
Figure pct00051
단계 1: 2-메틸-2-(S-메틸설폰이미도일)프로판니트릴(250 mg)을 트라이플루오로아세트산(16.3 g)에 용해하고 빙욕에서 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(388 mg)를 한번에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(259 mg)의 두번째 배취를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 농축 나트륨수소 카보네이트 용액 및 다이클로로메탄에 넣었다. pH가 7 초과일 때까지 추가의 나트륨수소 카보네이트를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 2회 이상 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% 다이클로로메탄)를 사용하여 정제하여 무색 고체로서 2-메틸-2-(S-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰이미도일)프로판니트릴(161 mg)을 수득하였다. MS: m/z = 229.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I4A의 합성 과정과 유사하게, 2-메틸-2-(S-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰이미도일)프로판니트릴을 먼저 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 (R)-N-(1-(2-플루오로-5-요오도페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하고 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제한 후 제 1 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((S)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I16A, 무색 오일, MS: m/z = 596.2 [M+H]+) 및 제 2 용리 이성질체 (R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I16B, 무색 고체, MS: m/z = 596.2 [M+H]+)를 수득하였다.
중간체 I17A
t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00052
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((S)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I16A)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴로 전환하였다. 무색 검. MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((S,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 무색 포말로서 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 수득하였다. MS: m/z = 592.07 [M+H]+.
중간체 I18A
t-부틸 ((1S,5R)-5-(5- 에틴일 -2- 플루오로페닐 )-2,2,5- 트라이메틸 -1- 옥사이도 -1-((2,2,2-트 라이플 루오로에틸) 이미노 )-5,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 -3-일) 카바메이트
Figure pct00053
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I17A)를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연갈색 고체. MS: m/z = 560.3 [M-H]-.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 488.3 [M-H]-.
중간체 I17B
t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트 라이플 루오로에틸) 이미노 )-5,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 -3-일) 카바메이트
Figure pct00054
단계 1: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((R)-1-((R)-2-시아노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 I16B)를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴로 전환하였다. 무색 오일. MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((R,2R)-2-아미노-2-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 무색 포말로서 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 수득하였다. MS: m/z = 590.3 [M-H]-.
중간체 I18B
t-부틸 ((1R,5R)-5-(5- 에틴일 -2- 플루오로페닐 )-2,2,5- 트라이메틸 -1- 옥사이도 -1-((2,2,2-트 라이플 루오로에틸) 이미노 )-5,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 -3-일)카바메이트
Figure pct00055
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I17B)를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 560.3 [M-H]-.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 488.4 [M-H]-.
중간체 I19A 및 I19B
t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(I19A) 및 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(I19B)
Figure pct00056
단계 1: 중간체 I4A의 합성 과정과 유사하게, 2-(N-사이클로프로필-S-메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 먼저 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 (R,E)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하여 2개 이성질체의 혼합물로서 (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-사이클로프로필프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. 연황색 오일, MS: m/z = 428.4 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I1A 및 I1B, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-사이클로프로필프로판-2-일설폰이미도일)-2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 0 내지 5℃에서 메탄올 및 다이옥산 중 HCl로 처리하여 2-((2R)-2-아미노-N-사이클로프로필-2-(2-플루오로페닐)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(2개 이성질체의 혼합물)로 전환하였다. 회백색 오일. MS: m/z = 324.3 [M+H]+.
단계 3: 중간체 I2A의 합성 과정과 유사하게, 2-((2R)-2-아미노-N-사이클로프로필-2-(2-플루오로페닐)프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 75℃에서 에탄올 중 CuCl로 처리하여 (3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드(2개 이성질체의 혼합물)로 전환하였다. 연녹색 고체. MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
단계 4: 중간체 I3A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 트라이플루오로메탄설폰산의 존재하에 다이클로로메탄 중 N-요오도숙신이미드로 처리하여 예상치 못한 생성물 (3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드을 수득하였다(2개 이성질체의 혼합물은 순수하게 수득될 수 없었고, 다음 단계를 위한 조질 생성물로서 사용되었다).
단계 5: 중간체 I3A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, 조질 (3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 다이클로로메탄 중 BOC-무수물로 처리하여 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제한 후 제 1 용리 이성질체 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I19A, 연갈색 고체, MS: m/z = 510.2 [M+H]+) 및 제 2 용리 이성질체 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I19B, 연갈색 고체, MS: m/z = 510.2 [M+H]+)를 수득하였다.
중간체 I20A
t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00057
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 480.3 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 408.2 [M+H]+.
중간체 I20B
t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트
Figure pct00058
단계 1: 중간체 I3A, 단계 3의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 THF 중 에틴일트라이메틸실란으로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 480.3 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I3A, 단계 4의 합성 과정과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 408.2 [M+H]+.
실험부 : 실시예
실시예 1
(1S,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 5-클로로피리미딘-2-카보니트릴(카스 번호 38275-56-8, 10 g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.23 g)를 에탄올(107 ml)에서 혼합하고 5 분 동안 교반하였다. 나트륨 하이드록사이드(물 중 1 M, 72.4 ml)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 35 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 냉수로 세척하고 건조하여 무색 고체로서 5-클로로-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드(10.14 g)를 수득하였다. MS: m/z = 173.0 [M+H]+.
단계 2: 3.7 M 수성 염산(82.3 ml) 중 5-클로로-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드(5.05 g)의 현탁액에 물(13.2 ml) 중 나트륨 니트라이트(2.5 g)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 소결된 유리를 통해 여과하고, 잔사를 냉수로 세척하고 건조하여 회백색 고체로서 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드(4.93 g)를 수득하였다. MS: m/z = 192.0 [M+H]+.
단계 3: t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3A, 77 mg)를 실온에서 아르곤하에 THF(3.58 ml)에 용해하였다. 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드(67.3 mg) 및 나트륨 바이카보네이트(29.4 mg)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 g 실리카-NH2-컬럼으로 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(83 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 593.3 [M-H]-.
단계 4: ((1S,5S)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(80 mg)를 아르곤하에 다이클로로메탄(1 ml)과 합하였다. 트라이플루오로아세트산(920 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증바시키고, 잔여 검을 다이클로로메탄/n-헥사 및 n-헥사으로 4 회 증발시키고 건조하여 무색 고체로서 (1S,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(81 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 495.1 [M+H]+.
실시예 2
(1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, N'-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카복스이미드아미드(카스 번호 1344885-60-4)를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 188.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 589.3 [M-H]-.
단계 3: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 3
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 593.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 495.1 [M+H]+.
실시예 4
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카보니트릴(카스 번호 1544861-08-6)을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 219.1 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 황색 고체.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 639.3 [M-H]-.
단계 4: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 541.1 [M+H]+.
실시예 5
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 621.4 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
실시예 6
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 575.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 477.1 [M+H]+.
실시예 7
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 575.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 8
2-(5-(3-((1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)이속사졸-3-일)피리미딘-5-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 피리미딘-2,5-다이카보니트릴(카스 번호 38275-58-0)을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-시아노-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드로 전환하였다. 연갈색 고체. MS: m/z = 164.057 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-시아노-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 5-시아노-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-시아노-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-시아노피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 566.3 [M-H]-.
단계 4: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-시아노피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 2-(5-(3-((1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)이속사졸-3-일)피리미딘-5-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 9
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A, 50 mg) 및 2-아지도-5-클로로피리딘(카스 번호 242815-95-8, 18.3 mg)을 아르곤하에 톨루엔(1.5 ml)과 혼합하였다. 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체(5.97 mg)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 밀봉된 관에 넣고 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 무색 고체로서 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(49.8 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 574.4 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 476.1 [M+H]+.
실시예 10
6-(4-(3-((1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 9, 단계 1과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체의 존재하에 6-아지도니코티노니트릴(카스 번호 1139703-59-5)로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 467.2 [M+H-BOC]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 6-(4-(3-((1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 467.1 [M+H]+.
실시예 11
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 621.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
실시예 12
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 575.2 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 477.1 [M+H]+.
실시예 13
(1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, N'-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카복스이미드아미드(CAS # 143031-89-4)를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이로 처리하여 N-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 188.1 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 589.3 [M-H]-.
단계 3: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 14
6-(4-(3-((1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 9, 단계 1과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체의 존재하에 6-아지도니코티노니트릴(카스 번호 1139703-59-5)로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 6-(4-(3-((1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 485.2 [M+H]+.
실시예 15
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 5-브로모-3-메틸피콜리노니트릴(카스 번호 156072-86-5)을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-브로모-N'-하이드록시-3-메틸피콜린이미드아미드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 230.0 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-브로모-N'-하이드록시-3-메틸피콜린이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중나트륨 니트라이트로 처리하여 5-브로모-N-하이드록시-3-메틸피콜린이미드오일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-브로모-N-하이드록시-3-메틸피콜린이미드오일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 652.4 [M-H]-.
단계 4: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 554.1 [M+H]+.
실시예 16
(1R,3S)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 9, 단계 1과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체 중 2-아지도-5-클로로피리딘(카스 번호 242815-95-8)으로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 594.2 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 17
(1R,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I3B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 589.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5S)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 (1R,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 by 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리한 후 아미노-변형된 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (1R,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민으로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 18
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민
단계 1: 아세톤(50 ml) 중 2-(메틸티오)피리미딘-5-올(카스 번호 4874-33-3, 2 g)의 용액에 칼륨 카보네이트(2.92 g) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(3.46 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 연황색 고체로서 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘(2.65 g)을 수득하였다. MS: m/z = 207.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘(2.46 g)을 다이클로로메탄(45 ml)에 용해하였다. 3-클로로퍼벤조산(8.02 g)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 나트륨 카보네이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 50 g 실리카-NH2 컬럼을 통해 다이클로로메탄으로 여과하여 무색 고체로서 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘(2.73 g)을 수득하였다. MS: m/z = 239.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘(2.31 g)을 다이클로로메탄(26.4 ml)에 용해하였다. 테트라부틸암모늄 시아나이드(3.25 g)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 적은 용량까지 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄)로 직접 정제하여 연황색 액체로서 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-카보니트릴(2.19 g)을 수득하였다.
단계 4: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-카보니트릴을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 219.1 [M+H]+.
단계 5: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 무색 고체.
단계 6: 1-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)에탄온(6.17 g) 및 피리딘(6.33 g)을 다이클로로메탄(60 ml)과 합하고 빙욕에서 냉각하였다. 트라이플루오로메탄선폰산 무수물(13.5 g)을 적가하였다. 15 분 후, 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 및 물을 첨가하여 급랭하였다. 유기 상을 분리하고 물로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 농축 건조하여 연갈색 액체로서 3-아세틸-4-플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(11.17 g)를 수득하였다.
단계 7: N,N-다이메틸포름아미드(30 ml) 및 트라이에틸아민(10.9 g) 중 3-아세틸-4-플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(5.018 g)의 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 구리(I) 요오다이드(334 mg), 트라이메틸실릴아세틸렌(3.44 g) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(615 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 110 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, SiO2의 플러그를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 연갈색 액체로서 1-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)에탄온(4.08 g)을 수득하였다.
단계 8: 1-(2-플루오로-5-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)에탄온(1 g)을 아르곤하에 다이클로로메탄(60.1 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. TBAF(THF 중 1 M, 4.69 ml)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 0℃에서 85 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 연황색 고체로서 1-(5-에틴일-2-플루오로페닐)에탄온(590 mg)을 수득하였다.
단계 9: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, 1-(5-에틴일-2-플루오로페닐)에탄온을 나트륨 바이카보네이트의 존재항 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 1-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)에탄온으로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 364.1 [M+H]+.
단계 10: 1-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)에탄온(1.15 g) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(767 mg)를 아르곤하에 THF(6.42 ml)에 용해하였다. 티타늄(iv) 에톡사이드(1.44 g)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 3 주 동안 교반하였다. 물(0.5 ml), 에틸 아세테이트(25 ml) 및 다이칼라이트를 첨가한 후, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 잘 헹궜다. 여액을 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 (R)-N-(1-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(305 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 467.2 [M+H]+.
단계 11: 중간체 I1A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-(1-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 2-(N,S-다이메틸설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드로 전처리됨)로 처리하여 (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 627.1 [M+H]+.
단계 12: 중간체 I1A, 단계 2의 합성 과정과 유사하게, (R)-N-((2R)-1-(2-시아노-N-메틸프로판-2-일설폰이미도일)-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 다이옥산/메탄올 중 HCl과 반응시키고 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제한 후 2-((2R)-2-아미노-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(제 1 용리 이성질체, 회백색 고체, MS: m/z = 523.2 [M+H]+) 및 2-((2R)-2-아미노-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴(제 2 용리 이성질체, 회백색 고체, MS: m/z = 523.2 [M+H]+)을 수득하였다.
단계 13: 중간체 I2A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, 2-((2R)-2-아미노-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 구리(I) 클로라이드로 처리하여 회백색 고체로서 (1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민을 수득하였다, MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
실시예 19
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민
단계 1: 중간체 I2A, 단계 1의 합성 과정과 유사하게, 2-((2R)-2-아미노-2-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸프로필설폰이미도일)-2-메틸프로판니트릴을 구리(I) 클로라이드로 처리하여 회백색 고체로서 (1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민을 수득하였다, MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
실시예 20
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 생성물은 순수하게 수득될 수 없고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 21
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, N'-하이드록시-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스이미드아미드(카스 번호 1344794-41-7)를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 N-하이드록시-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 639.4 [M-H]-.
단계 3: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 541.2 [M+H]+.
실시예 22
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-(사이클로프로필메톡시)-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드(카스 번호 1344867-87-3)를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 5-(사이클로프로필메톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 회백색 고체.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I6A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-(사이클로프로필메톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 611.4 [M-H]-.
단계 3: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 513.3 [M+H]+.
실시예 23
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-하이드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일) 페닐 )-3,6,6- 트라이메틸 -1-( 메틸이미노 )-3,6- 다이하이드로 -2H-1,4- 티아진 1-옥사이드
실시예 22, 단계 3의 형성시 부산물처럼, 회백색 고체로서 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-하이드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드를 단리하였다. MS: m/z = 459.2 [M+H]+.
실시예 24
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(5-에틴일-2-플루오로-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(중간체 I9A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 576.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 476.3 [M+H]+.
실시예 25
(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 2-클로로피리미딘-5-올(5.3 g)을 아르곤하에 아세톤(144 ml)에 용해하였다. 칼륨 카보네이트(8.42 g) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트라이플루오로메탄설포네이트(12.3 g)를 첨가한 후, 상기 혼합물 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에터(약 200 ml)로 희석하고, 10 분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 다이클로로메탄 중에서 취하고, 다시 여과하고 건조 농축하여 주황색 오일로서 2-클로로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘(8.99 g, 전체가 순수하지 않음)을 수득하였다. MS: m/z = 245.0 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘(1.5 g)을 N,N-다이메틸아시트아미드(25 ml)에 용해하였다. 아연 시아나이드(864 mg) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀-팔라듐(709 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 160℃에서 아르곤하에 45 분 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 물로 희석하고, 5 분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 합하고 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카보니트릴(944 mg)을 수득하였다. MS: m/z = 236.1 [M+H]+.
단계 3: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카보니트릴을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 N'-하이드록시-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카복스이미드아미드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 269.1 [M+H]+.
단계 4: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, N'-하이드록시-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카복스이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 N-하이드록시-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 무색 고체.
단계 5: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(5-에틴일-2-플루오로-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(중간체 I9A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 674.5 [M-H]-.
단계 6: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 576.3 [M+H]+.
실시예 26
(1R,3R)-3-[5-[3-(5- 에틸피리미딘 -2-일) 이속사졸 -5-일]-2- 플루오로 - 페닐 ]-3,6,6-트 라 이메틸-1-옥소-1-( 트라이중수소메틸이미노 )-2H-1,4- 티아진 -5-아민 2,2,2-트 라이플루오로아세 테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 5-에틸피리미딘-2-카보니트릴(카스 번호 1622073-68-0)을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-에틸-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 167.1 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 5-에틸-N'-하이드록시피리미딘-2-카복스이미드아미드를 0℃에서 물/HCl 중 나트륨 니트라이트로 처리하여 5-에틸-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 186.1 [M+H]+.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-(5-에틴일-2-플루오로-페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트(중간체 I9A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-에틸-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[5-[3-(5-에틸피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 572.5 [M-H]-.
단계 4: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 N-[(1R,3R)-3-[5-[3-(5-에틸피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-일]카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-3-[5-[3-(5-에틸피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 474.4 [M+H]+.
실시예 27
(6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 599.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 499.3 [M+H]+.
실시예 28
(6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 603.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 29
(6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 599.4 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 연황색 고체. MS: m/z = 499.3 [M+H]+.
실시예 30
(6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-하이드록시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 생성물은 순수하게 수득되지 않았고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6R,8R)-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 549.3 [M+H]+.
실시예 31
(6S,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 601.5 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6S,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 503.3 [M+H]+.
실시예 32
(6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일) 페닐 )-8- 메틸 -6-( 메틸이미노 )-6- 티아 -9- 아자스피로[4.5]데크 -9-엔 6- 옥사이드 2,2,2-트 라이플루오로아세 테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((6S,8R)-8-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트(중간체 I12B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 599.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((6S,8R)-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-옥사이도-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔-10-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 499.3 [M+H]+.
실시예 33
(1R,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1- 옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I15A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 599.5 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 499.4 [M+H]+.
실시예 34
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-사이클로프로필이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I15A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 601.7 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-1-사이클로프로필이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 503.4 [M+H]+.
실시예 35
(1S,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I15B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 599.5 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 499.4 [M+H]+.
실시예 36
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1- 옥사이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-1-(사이클로프로필이미노)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I15B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 601.7 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 503.4 [M+H]+.
실시예 37
(1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I18A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 639.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 541.2 [M+H]+.
실시예 38
(1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I18A)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 643.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 545.1 [M+H]+.
실시예 39
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I18B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 639.4 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 541.2 [M+H]+.
실시예 40
(1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I18B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 무색 고체. MS: m/z = 643.3 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 545.2 [M+H]+.
실시예 41
(1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I20A)를 나트륨 바이카보네이트 중 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 559.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 42
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I20A)를 나트륨 바이카보네이트 중 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 561.5 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1R,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 463.3 [M+H]+.
실시예 43
(1S,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I20B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 N-하이드록시-5-메톡시피라진-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 557.5 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 44
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-에틴일-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트(중간체 I20B)를 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 5-클로로-N-하이드록시피리미딘-2-카브이미도일 클로라이드로 처리하여 t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 561.5 [M-H]-.
단계 2: 실시예 1, 단계 4와 유사하게, t-부틸 ((1S,5R)-5-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-이미노-2,2,5-트라이메틸-1-옥사이도-5,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)카바메이트를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (1S,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로 전환하였다. 회백색 고체. MS: m/z = 463.3 [M+H]+.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    A는 헤테로아릴 기이고;
    B는 헤테로아릴 기이고;
    R1은
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬-을 형성하고;
    R3은
    i) 수소,
    ii) C3-6-사이클로알킬,
    iii) 할로겐-C1 -6-알킬, 및
    iv) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6은 할로겐이고;
    R7은
    i) 아미노,
    ii) 시아노,
    iii) 수소,
    iv) OH,
    v) 할로겐,
    vi) C1-6-알킬,
    vii) C1 -6-알킬-C3 -6-사이클로알킬,
    viii) 할로겐-C1-6-알킬,
    ix) C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    x) C2 -6-알킨일,
    xi) C2-6-알킨일-C1-6-알킬,
    xii) C2-6-알킨일-C1-6-알콕시,
    xiii) C1 -6-알콕시, 및
    xiv) 할로겐-C1 -6-알콕시
    로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴 기이고;
    B가 헤테로아릴 기이고;
    R1이
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2가
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬-을 형성하고;
    R3이
    i) 수소,
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4가
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5가
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6이 할로겐이고;
    R7이
    i) 아미노,
    ii) 시아노,
    iii) 수소,
    iv) 할로겐,
    v) C1-6-알킬,
    vi) 할로겐-C1-6-알킬,
    vii) C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    viii) C2-6-알킨일,
    ix) C2-6-알킨일-C1-6-알킬,
    x) C2-6-알킨일-C1-6-알콕시,
    xi) C1 -6-알콕시, 및
    xii) 할로겐-C1 -6-알콕시
    로 이루어진 군에서 선택된,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 5-원 헤테로아릴 기인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 이속사졸릴 또는 트라이아졸릴인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 6-원 헤테로아릴 기인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 피라진일, 피리미딘일 또는 피리딘일인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -6-알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1 -6-알킬인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬-을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, CH3, CD3, CH2CF3 또는 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1 -6-알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C1 -6-알킬 또는 할로겐-C1 -6-알킬인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 -CH2F인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 F인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 Br, CH2-사이클로프로필, Cl, CN, Et, Me, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2, OH 또는 OMe인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-[5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[1-(5-클로로-2-피리딜)트라이아졸-4-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-사이클로프로필이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[3-(5-에틸피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-1-(트라이중수소메틸이미노)-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
    (1R,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-하이드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (1R,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-1-이미노-3,6,6-트라이메틸-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피리미딘-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민;
    (1S,3R)-5-아미노-1-(사이클로프로필이미노)-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필이미노)-3,6,6-트라이메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1S,3S)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    (1S,3S)-5-아미노-3-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드;
    (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (6R,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드;
    (6R,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (6S,8R)-10-아미노-8-(2-플루오로-5-(3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일)페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (6S,8R)-10-아미노-8-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-8-메틸-6-(메틸이미노)-6-티아-9-아자스피로[4.5]데크-9-엔 6-옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    2-[5-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]이속사졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세트산;
    6-(4-(3-((1R,3S)-5-아미노-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-1-옥사이도-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진-3-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트; 및
    6-[4-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]트라이아졸-1-일]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세트산
    으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,3R)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[1-(5-클로로-2-피리딜)트라이아졸-4-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일]이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
    (1R,3S)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3R)-5-아미노-3-(5-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일)-2-플루오로페닐)-3,6,6-트라이메틸-1-(메틸이미노)-3,6-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1-옥사이드 트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3S)-3-[2-플루오로-5-[3-(5-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (1S,3S)-3-[5-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)이속사졸-5-일]-2-플루오로-페닐]-3-(플루오로메틸)-6,6-다이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-5-아민 트라이플루오로아세테이트;
    2-[5-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]이속사졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트; 및
    6-[4-[3-[(1R,3R)-5-아미노-3,6,6-트라이메틸-1-메틸이미노-1-옥소-2H-1,4-티아진-3-일]-4-플루오로-페닐]트라이아졸-1-일]피리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트
    로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    증가된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적을 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  27. 전술된 바와 같은 발명.
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