RU2017134884A - Ингибиторы бета-секретазы - Google Patents

Ингибиторы бета-секретазы Download PDF

Info

Publication number
RU2017134884A
RU2017134884A RU2017134884A RU2017134884A RU2017134884A RU 2017134884 A RU2017134884 A RU 2017134884A RU 2017134884 A RU2017134884 A RU 2017134884A RU 2017134884 A RU2017134884 A RU 2017134884A RU 2017134884 A RU2017134884 A RU 2017134884A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isoxazol
thiazin
methylimino
trifluoroacetate
trimethyl
Prior art date
Application number
RU2017134884A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2712272C2 (ru
RU2017134884A3 (ru
Inventor
Бьёрн Бартелс
Козимо Доленте
Вольфганг ГУБА
Вольфганг ХААП
ЗАНДЕР Ульрике ОБСТ
Йенс-Уве Петерс
Томас Вольтеринг
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2017134884A publication Critical patent/RU2017134884A/ru
Publication of RU2017134884A3 publication Critical patent/RU2017134884A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712272C2 publication Critical patent/RU2712272C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (156)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где:
А представляет собой гетероарильную группу,
В представляет собой гетероарильную группу,
R1 выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6алкила и
ii) галоген-C1-6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из
i) C1-6алкила и
ii) галоген-С1-6алкила;
или R1 и R2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют С3-6-циклоалкил-, где C3-6-циклоалкил- необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;
R3 выбран из группы, состоящей из
i) атома водорода,
ii) C3-6циклоалкила;
iii) галоген-C1-6алкила и
iv) C1-6алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из
i) атома водорода и
ii) C1-6алкила;
R5 выбран из группы, состоящей из
i) C1-6лкила и
ii) галоген-С1-6алкила;
R6 представляет собой атом галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из
i) амино,
ii) циано,
iii) атома водорода,
iv) ОН,
v) атома галогена,
vi) C1-6алкила,
vii) C1-6-алкил-C3-6-циклоалкила,
viii) галоген-C1-6алкила,
ix) C1-6алкокси-C1-6алкила,
x) C2-6алкинила,
xi) C2-6алкинил-C1-6алкила,
xii) C2-6алкинил-C1-6алкокси,
xiii) C1-6алкокси и
xiv) галоген-C1-6алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п. 1, где:
А представляет собой гетероарильную группу,
В представляет собой гетероарильную группу,
R1 выбран из группы, состоящей из
i) C1-6алкила и
ii) галоген-C1-6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из
i) C1-6алкила и
ii) галоген-C1-6алкила;
или R1 и R2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют С3-6-циклоалкил-, где C3-6-циклоалкил- необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;
R3 выбран из группы, состоящей из
i) атома водорода,
ii) галоген-C1-6алкила и
iii) C1-6алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из
i) атома водорода и
ii) C1-6алкила;
R5 выбран из группы, состоящей из
i) C1-6алкила и
ii) галоген-C1-6алкила;
R6 представляет собой атом галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из
i) амино,
ii) циано,
iii) атома водорода,
iv) атома галогена,
v) C1-6алкила,
vi) галоген-C1-6алкила,
vii) C1-6алкокси-C1-6алкила,
viii) C2-6алкинила,
ix) C2-6алкинил-С1-6алкила,
х) C2-6алкинил-C1-6алкокси,
xi) C1-6алкокси и
xii) галоген-C1-6алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, которое имеет формулу Ia, где А, В, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в любом из пп. 1 или 2
Figure 00000002
4. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, где А представляет собой 5-членную гетероарильную группу.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, где А представляет собой изоксазолил или триазолил.
6. Соединение формулы I по любому из пп. 1-5, где В представляет собой 6-членную гетероарильную группу.
7. Соединение формулы I по любому из пп. 1-5, где В представляет собой пиразинил, пиримидинил или пиридинил.
8. Соединение формулы I по любому из пп. 1-7, где R1 представляет собой C1-6-алкил.
9. Соединение формулы I по любому из пп. 1-8, где R1 представляет собой метил.
10. Соединение формулы I по любому из пп. 1-9, где R2 представляет собой С1-6-алкил.
11. Соединение формулы I по любому из пп. 1-10, где R2 представляет собой метил.
12. Соединение формулы I по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют С3-6-циклоалкил-.
13. Соединение формулы I по любому из пп. 1-7 или 12, где R1 и R2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют циклопентил.
14. Соединение формулы I по любому из пп. 1-13, где R3 представляет собой Н, СН3, CD3, CH2CF3 или циклопропил.
15. Соединение формулы I по любому из пп. 1-13, где R3 представляет собой С1-6-алкил.
16. Соединение формулы I по любому из пп. 1-15, где R3 представляет собой метил.
17. Соединение формулы I по любому из пп. 1-16, где R4 представляет собой атом водорода.
18. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17, где R5 представляет собой C1-6-алкил или галоген-C1-6-алкил.
19. Соединение формулы I по любому из пп. 1-18, где R5 представляет собой метил или -CH2F.
20. Соединение формулы I по любому из пп. 1-19, где R6 представляет собой F.
21. Соединение формулы I по любому из пп. 1-20, где R7 представляет собой Br, СН2-циклопропил, Cl, СN, Et, Ме, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2, ОН или ОМе.
22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(1R,3R)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1R,3R)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3,6,6-триметил-1-оксо-1-(тридейтериометилимино)-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-10 трифторацетата,
(1R,3R)-3-[2-фтор-5-[3-[5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиримидин-2-ил]изоксазол-5-ил]фенил]-3,6,6-триметил-1-оксо-1-(тридейтериометилимино)-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-хлор-2-пиридил)триазол-4-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-1-циклопропилимино-3,6,6-триметил-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-1-имино-3,6,6-триметил-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-этилпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-оксо-1-(тридейтериометилимино)-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил]изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-дифторэтокси)пиримидин-2-ил]изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина,
(1R,3R)-5-амино-1-(циклопропилимино)-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(1R,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-гидроксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(1R,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-1-((2,2,2-трифторэтил)имино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-1-имино-3,6,6-триметил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(1R,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(1R,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-(циклопропилметокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(1R,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-((2,2,2-трифторэтил)имино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3R)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(3-(5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(3-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-1-имино-3,6,6-триметил-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-1-имино-3,6,6-триметил-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-дифторэтокси)пиримидин-2-ил]изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина,
(1S,3R)-5-амино-1-(циклопропилимино)-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3,6,6-триметил-1-((2,2,2-трифторэтил)имино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-1-(циклопропилимино)-3,6,6-триметил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-((2,2,2-трифторэтил)имино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(1S,3S)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
(1S,3S)-5-амино-3-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида,
(6R,8R)-10-амино-8-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(6R,8R)-10-амино-8-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(6R,8R)-10-амино-8-(5-(3-(5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида,
(6R,8R)-10-амино-8-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(6S,8R)-10-амино-8-(2-фтор-5-(3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)фенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида 2,2,2-трифторацетата,
(6S,8R)-10-амино-8-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-8-метил-6-(метилимино)-6-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-6-оксида 2,2,2-трифторацетата,
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-амино-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-3-ил]-4-фтор-фенил]изоксазол-3-ил]пиримидин-5-карбонитрила; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
6-(4-(3-((1R,3S)-5-амино-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-1-оксидо-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-ил)-4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинонитрила 2,2,2-трифторацетата и
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-амино-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-3-ил]-4-фтор-фенил]триазол-1-ил]пиридин-3-карбонитрила 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(1R,3R)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[1-(5-хлор-2-пиридил)триазол-4-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
(1R,3R)-3-[5-[3-[5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил]изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(3-(5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида трифторацетата,
(1R,3S)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида трифторацетата,
(1S,3R)-5-амино-3-(5-(3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил)-2-фторфенил)-3,6,6-триметил-1-(метилимино)-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1-оксида трифторацетата,
(1S,3S)-3-[2-фтор-5-[3-(5-метоксипиразин-2-ил)изоксазол-5-ил]фенил]-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
(1S,3S)-3-[5-[3-(5-хлорпиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-2-фтор-фенил]-3-(фторметил)-6,6-диметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-5-амина трифторацетата,
2-[5-[3-[(1R,3R)-5-амино-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-3-ил]-4-фтор-фенил]изоксазол-3-ил]пиримидин-5-карбонитрила трифторацетата и
6-[4-[3-[(1R,3R)-5-амино-3,6,6-триметил-1-метилимино-1-оксо-2Н-1,4-тиазин-3-ил]-4-фтор-фенил]триазол-1-ил]пиридин-3-карбонитрила трифторацетата.
24. Соединение формулы I по любому из пп. 1-23 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
25. Соединение формулы I по любому из пп. 1-23 для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидных бляшек и дополнительных отложений, или болезни Альцгеймера.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, раскрытое в любом из пп. 1-23.
RU2017134884A 2015-03-20 2016-03-16 Ингибиторы бета-секретазы RU2712272C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15160101.0 2015-03-20
EP15160101 2015-03-20
PCT/EP2016/055649 WO2016150785A1 (en) 2015-03-20 2016-03-16 Bace1 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017134884A true RU2017134884A (ru) 2019-04-22
RU2017134884A3 RU2017134884A3 (ru) 2019-07-17
RU2712272C2 RU2712272C2 (ru) 2020-01-28

Family

ID=52780400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134884A RU2712272C2 (ru) 2015-03-20 2016-03-16 Ингибиторы бета-секретазы

Country Status (19)

Country Link
US (4) US10047081B2 (ru)
EP (1) EP3271355B1 (ru)
JP (1) JP6674960B2 (ru)
KR (1) KR20170129745A (ru)
CN (1) CN107406440B (ru)
AU (1) AU2016236402B2 (ru)
BR (1) BR112017015474A2 (ru)
CA (1) CA2979113A1 (ru)
CL (1) CL2017002229A1 (ru)
CO (1) CO2017007691A2 (ru)
CR (1) CR20170426A (ru)
HK (1) HK1244790A1 (ru)
IL (1) IL253322A0 (ru)
MX (1) MX2017012188A (ru)
PE (1) PE20171349A1 (ru)
PH (1) PH12017501668A1 (ru)
RU (1) RU2712272C2 (ru)
SG (1) SG11201707050VA (ru)
WO (1) WO2016150785A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107406440B (zh) * 2015-03-20 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Bace1抑制剂
CN110467611B (zh) * 2018-05-11 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
AR115495A1 (es) 2018-06-06 2021-01-27 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos con sustituyentes que contienen azufre activos como plaguicidas

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
ES2398017T3 (es) 2008-02-18 2013-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (ru) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
US20120053200A1 (en) 2010-09-01 2012-03-01 Harald Mauser Bace 2 inhibitors
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9067924B2 (en) 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8748418B2 (en) 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012139425A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Schering Corporation 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors,compositions,and their use
CN103596939A (zh) * 2011-04-13 2014-02-19 默沙东公司 作为bace抑制剂的5-取代的亚氨基噻嗪类及其单和二氧化物、组合物及其应用
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
AU2012266544A1 (en) 2011-06-07 2013-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9073909B2 (en) 2011-06-07 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. [1,3]oxazines
US8927535B2 (en) 2011-07-06 2015-01-06 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP2014524472A (ja) * 2011-08-22 2014-09-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害剤としての２−スピロ置換イミノチアジンならびにそのモノオキシドおよびジオキシド、組成物、ならびにそれらの使用
US8476264B2 (en) 2011-09-21 2013-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-(3-(2-amino-6,6-difluoro-4,4A,5,6,7,7A-hexahydro-cyclopenta[E][1,3]oxazin-4-yl)-phenylamides as BACE1 inhibitors
MX354173B (es) 2012-01-26 2018-02-16 Hoffmann La Roche Fluorometil-5,6-dihidro-4h-[1,3]oxazinas.
CN104334554B (zh) * 2012-05-24 2017-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的5‑氨基[1，4]噻嗪类
WO2014001228A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Difluoro-hexahydro-cyclopentaoxazinyls and difluoro-hexahydro-benzooxazinyls as bace1 inhibitors
US9422277B2 (en) * 2012-10-17 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
JP2016505055A (ja) * 2013-01-22 2016-02-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂａｃｅ１阻害剤としてのフルオロ−［１，３］オキサジン
US9428476B2 (en) 2013-03-15 2016-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-S-oxo-iminothiadiazine compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US9453034B2 (en) 2013-03-15 2016-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. C2-azaspiro iminothiazine dioxides as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2014150331A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-s-oxo iminothiazine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
CN107406440B (zh) * 2015-03-20 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Bace1抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
HK1244790A1 (zh) 2018-08-17
CL2017002229A1 (es) 2018-04-13
CO2017007691A2 (es) 2017-10-20
PE20171349A1 (es) 2017-09-13
SG11201707050VA (en) 2017-10-30
RU2712272C2 (ru) 2020-01-28
EP3271355A1 (en) 2018-01-24
CR20170426A (es) 2017-10-23
AU2016236402A1 (en) 2017-07-27
BR112017015474A2 (pt) 2018-01-30
CN107406440B (zh) 2021-05-07
US11034687B2 (en) 2021-06-15
US10723729B2 (en) 2020-07-28
JP6674960B2 (ja) 2020-04-01
PH12017501668A1 (en) 2018-03-19
MX2017012188A (es) 2017-12-15
RU2017134884A3 (ru) 2019-07-17
US20180319787A1 (en) 2018-11-08
US20180057485A1 (en) 2018-03-01
CN107406440A (zh) 2017-11-28
JP2018507879A (ja) 2018-03-22
US20200308166A1 (en) 2020-10-01
IL253322A0 (en) 2017-09-28
WO2016150785A1 (en) 2016-09-29
CA2979113A1 (en) 2016-09-29
US10399969B2 (en) 2019-09-03
AU2016236402B2 (en) 2019-08-01
US20190337936A1 (en) 2019-11-07
EP3271355B1 (en) 2020-07-29
US10047081B2 (en) 2018-08-14
KR20170129745A (ko) 2017-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018112237A (ru) Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
RU2019132254A (ru) Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
HRP20120281T1 (hr) Derivati azabiciklo[3.1.0]heksana, korisni kao modulatori dopaminskih receptora d3
JP2007523208A5 (ru)
JP2019530695A5 (ru)
RU2481333C2 (ru) Производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана
HRP20180382T1 (hr) Inhibitori protein kinaze
JP2018535999A5 (ru)
HRP20230595T1 (hr) Inhibitori lizina specifične demetilaze-1
NZ604004A (en) Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
JP2018515555A5 (ru)
RU2019118623A (ru) Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр
RU2012133475A (ru) Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения
RU2008126398A (ru) Производные гетероарилзамещенного пиперидина в качестве ингибиторов печеночной карнитин пальмитоилтрансферазы (l-cpti)
JP2016530299A5 (ru)
JP2014525444A5 (ru)
HRP20220096T1 (hr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
IL299180A (en) 2-OXOIMIDAZOLIDINE-4-CARBOXAMIDES AS NAV1.8 INHIBITORS
JP2020503293A5 (ru)
RU2008141509A (ru) Mglur5 модуляторы 1
JP2015514072A5 (ru)
JP2014531465A5 (ru)
RU2017134884A (ru) Ингибиторы бета-секретазы
JP2015500332A5 (ru)
EA018721B1 (ru) Модуляторы сигнального пути hedgehog

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210317