CN104334554A - 作为bace1抑制剂的5-氨基[1,4]噻嗪类 - Google Patents

作为bace1抑制剂的5-氨基[1,4]噻嗪类 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有BACE1抑制活性的式I化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。

Description

作为BACE1抑制剂的5-氨基[1,4]噻嗪类
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis ofAlzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics，Science(科学).2002Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of theamyloidβ-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease，AnnuRev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursorprotein by the transmembrane aspartic protease BACE，Science(科学).1999Oct 22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation，Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despitelacking the primary beta-secretase activity in brain：implications forAlzheimer′s disease therapeutics，Hum Mol Genet.(人类分子遗传学)2001 Junl；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因缺损降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACEl has dramatic effects on Alzheimer plaque andsynaptic pathology in APP Transgenic Mice.J Biol Chem.(生物学和化学杂志)2007 Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。
此外，在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围β-淀粉样蛋白肽的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的Aβ-产生。
WO2012139425描述了亚氨基噻嗪化合物及一氧化物和二氧化物作为BACE1抑制剂。WO2011020806描述了3-氨基-5-苯基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪类作为BACE1抑制剂。WO2011069934描述了2-氨基-5，5-二氟-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-苯基]-酰胺作为BACE1抑制剂。WO2011029803描述了氨基二氢噻嗪衍生物用于治疗或防止代谢性疾病的应用，所述代谢性疾病如优选糖尿病，尤其是2型糖尿病。所述化合物是BACE2抑制剂。
本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。
发明领域
本发明提供具有BACE1抑制性能的5-氨基-[1，4]噻嗪类，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。
发明内容
本发明提供式I化合物，
其中取代基和变量如下面和在权利要求中所述，或其药用盐。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或APP内切酶(Memapsin-2)抑制活性，并且因此可以在治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症中，尤其是阿尔茨海默病中使用。
发明详述
本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋自斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独或与其它基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和附带的权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示这样的烃基：其可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，i-丁基(异丁基)，2-丁基(仲丁基)，t-丁基(叔丁基)，异戊基，2-乙基-丙基，1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是″C1-3-烷基″。具体的基团是甲基和乙基。最具体的是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是二氟甲基。
术语“氰基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个氰基，特别是1个氰基取代。实例是氰甲基、氰乙基等。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个如本文所定义的C1-6-烷氧基，特别是1个C1-6-烷氧基取代。特别的“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是甲氧基-C1-6-烷基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语″卤素″，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。具体的基团是F。
术语″杂芳基″，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个的4至8元环或者包含6至14个、特别是6至10个环原子并含有1、2或3个单独地选自N、O和S，特别是1N或2N的杂原子的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、iH-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶基和吡嗪基。具体的″杂芳基″是吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合，表示可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支的-O-C1-6-烷基基团，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊基氧基(i-戊基氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的是甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，特别是氟取代。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”是二氟甲氧基。
术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个如本文所定义的C2-6-炔基，特别是1个C2-6-炔基取代。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合，表示单价的直链或支链的2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子的不饱和烃基，并且包含一、二或三个三键。C2-6-炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丙-2-炔基，异丙炔基和正-丁炔基。
术语“芳基”表示单价芳香性碳环单环或双环体系，其包含6至10个碳环原子。芳基部分的实例包括苯基和萘基。具体的“芳基”是苯基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其它成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括以预定量或比例包含规定成分的产品，以及由以规定量组合规定成分直接地或间接地得到的任何产品。特别地，它包括：包含一种或多种活性组分以及包含惰性成分在内的任选载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、配合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接地或间接得到的任何产品。
术语“抑制剂”表示化合物，其竞争、减少或防止特定配体与特定受体的结合，或其减少或防止对特定蛋白质功能的抑制。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示获得对体外生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转换成pIC50值(-log IC50)，其中值越高表示效力以指数方式增加越大。IC50值不是绝对值，但取决于实验条件，例如，采用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且如果不存在竞争配体(例如，放射性配体)，则等于该特定抑制剂占据50％受体时的浓度。Ki值可以对数转换成pKi值(-log Ki)，其中值越高表示效力以指数方式增加越大。
“治疗有效量”表示当向受治疗者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗的疾病，受治疗者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医生或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。
术语“如本文定义的”和“如本文所述的”当指的是变量时通过引用结合变量的宽泛定义，以及特别的、更特别的和最特别的定义，如果有任何的话。
术语“处理”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指示的和/或所需的产物。应当理解，产生指示的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。
术语“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。术语“氨基-保护基”(在此也称为P1)表示意在保护氨基的基团，并且包括苄基，苄氧羰基(苄氧甲酰基，CBZ)，9-芴甲氧羰基(FMOC)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，和三氟乙酰基。这些基团的更多实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，2007，第7章；E.Haslam，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，NewYork，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981中。术语“保护的氨基”是指被氨基-保护基取代的氨基，特别的氨基-保护基为叔丁氧羰基和二甲氧基三苯甲基。
术语“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，特别是溴，烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基和酰氧基。
术语“芳香性”表示如在文献中，特别是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑)，Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的常规意义。
术语“药用赋形剂”表示没有治疗活性并无毒的任何成分，例如用于配制药物产品中的崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，张度剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。
只要手性碳存在于化学结构中，就意在将作为纯立体异构体或其混合物的与该手性碳相关的所有立体异构体都涵盖在该结构内。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
所有独立的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
R5选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
或R4和R5一起形成C3-7-环烷基环，其任选地被一个以上卤素取代，
x是0或2，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其是式Ia化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
R5选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
或R4和R5一起形成C3-7-环烷基环，其任选地被一个以上卤素取代，
x是0或2，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案提供式Ia化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)由一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自氰基、卤素和卤素-C1-6-烷氧基，和
ii)由一个取代基取代的吡嗪基，所述取代基选自C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷基；
R2是卤素，
R3是C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)氢，
R5选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)氢，
或R4和R5一起形成C3-7-环烷基环，
x是2，
或其药用盐。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R2是卤素。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R2是F。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R3是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R3是甲基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4是甲基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4是氢。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R5是卤素-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R5是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R5是甲基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R5是氢。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R5是卤素-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5是氢。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5是甲基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成C3-7-环烷基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成被一个以上卤素取代的C3-7-环烷基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成被一个卤素取代的C3-7-环烷基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成环丁基或环戊基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成环丁基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R4和R5一起形成环戊基环。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R1是被一个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R1是吡啶基或吡嗪基，各自被一个取代基取代，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R1是氰基-吡啶基、氯-吡啶基、二氟甲氧基-吡啶基、甲氧基-吡嗪基或二氟甲基-吡嗪基(pyrazinl)。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基或5-二氟甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中x是2。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其中x是0。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，选自由以下各项组成的组：
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-10-氨基-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，其是5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-10-氨基-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
一种用于制备如本文所述的式I化合物的方法，所述方法包括：使式XI化合物与式XII化合物反应成为式I化合物。
其中x、R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的。
本发明的某一实施方案提供通过如上面限定的方法制备的如本文所述的式I化合物。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案提供如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将如本文所述的式I化合物对人或动物给药。
本发明的某一实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将如本文所述的式I化合物对人或动物给药。
此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本领域技术人员将认识到式I化合物可以以下式的互变异构体形式存在
所有互变异构体形式包括在本发明中。
式I化合物可以含有一个以上非对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将单独地产生两个旋光异构体，并且意图是以混合物、和作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映异构体均包含在本发明内。本发明意欲包含这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所知的，通过本文所公开的方法的适当修改实现这些非对映体的单独合成或它们的色谱分离。可以通过得自其的晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，用含有已知绝对构型的非对称中心的试剂得到。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将其单独的对映体分离。可以通过本领域周知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的结合以形成非对映体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映体，如分馏结晶或色谱。式I化合物的立体异构体是式Ia化合物或式Ib化合物，尤其是式Ia化合物，其中残基具有如任一实施方案中所描述的含义。
在提供旋光纯对映体的情况下的实施方案中，旋光纯对映体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。手性纯或手性富集的化合物可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
可以根据以下方案制备式I化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。
可以通过多种合成路线，例如在方案1-5中所述的，制备式I化合物。本发明的式I化合物的制备可以以连续或汇聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成示于以下方案1-4中。用于进行反应和对所得的产物纯化的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指明，在以下描述中所用的取代基和符号具有本文前面所给出的意义。
更详细地，可以通过以下给出的方法，通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法，制备式I化合物。对于每个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于在以下描述的方案中所展示的顺序，但是，取决于原材料和它们各自的反应性，可以自由地变更反应步骤的顺序。原材料是可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文件中所述的方法、或者通过本领域已知的方法来制备。
可以通过本领域技术人员已知的方法，例如但不限于离子交换色谱法、固相萃取、液-液萃取、二氧化硅色谱法、结晶以及制备型HPLC，来分离在方案1-5中所述的式I化合物。
更详细地，可以通过以下给出的方法和程序制备根据本发明的式I化合物。一些用于式I化合物的制备的典型程序描述在方案1-5中。
方案1：中间体氨基噻嗪A15的合成
通式A3的非商用酮可以通过如在方案1中所述的路线或通过本领域技术人员已知的其它路线合成。式A2的Weinreb酰胺可以通过式A1的酸与N，O-二甲基羟基胺的标准缩合反应获得，或通过使用试剂如草酰氯或亚硫酰氯，使用标准条件如三乙胺/二氯甲烷，式A1的酸的酰氯的中间体形成而获得。式A2的酰胺可以在惰性疏质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中与有机金属如溴化甲基镁(对于R3＝Me)反应，以生成想要的式A3的酮。
根据方案1，通式A3的酮(其中Y的意义为离去基团，如卤素，例如溴离子)可以与和碳酸铵一起的氰化物如氰化钾在极性溶剂如醇例如乙醇、水或四氢呋喃及其混合物中反应，以形成式A4的乙内酰胺。乙内酰胺随后可以用水以及碱如氢氧化钠或强酸如硫酸在从环境温度至回流的温度范围内处理，以生成式A5的氨基酸。式A7的氨基醇是通过将式A5的酸用低级醇如甲醇或乙醇酯化，随后将所得的式A6的氨基酯用氢化铝锂或其它合适的试剂还原而获得的，两个步骤都在本领域技术人员已知的条件下进行。
可以通过如下将式A7的氨基醇选择性胺化为式A8的N-苄基化氨基醇：用醛，特别是对甲氧基苯甲醛(R＝H)或2，4-二甲氧基苯甲醛(R＝OMe)，使用还原剂，特别是氰基硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠，在氯化溶剂，特别是1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中，在弱有机酸，特别是乙酸的存在下，在0℃至60℃，特别是23℃。
可以在胺类碱特别是吡啶的存在下，在氯化溶剂特别是二氯甲烷中，从低温如-78℃开始并加温至0℃或环境温度，使式A8的λ-苄基化氨基醇与亚硫酰氯反应成为式A9的环状氨基亚磺酸酯(sulfamidite)。
可以通过高碘酸碱如高碘酸钠或钾，在钌盐如氯化钌(III)的存在下，在由水、乙腈和乙酸乙酯或四氯甲烷组成的溶剂混合物中，在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，将式A9的环状氨基亚磺酸酯氧化成式A10的环状氨基磺酸酯(sulfamidate)。
可以用硫亲核试剂如巯基乙腈，将式A10的环状氨基磺酸酯区域选择地打开，并随后在酸性条件下水解，成为式A11的N-苄基化氨基腈。在胺类碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)的存在下，在极性疏质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在23℃至80℃之间特别是在60℃的温度，进行开环。在真空中通过蒸发除去来自开环步骤的所有挥发物之后，在无机酸特别是20％硫酸水溶液与溶剂如二乙醚或二氯甲烷的混合物中，在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，对粗制反应混合物进行酸性水解。
以三步法将式A11的N-苄基化氨基腈去保护，成为式A14的氨基腈：第一，在胺类碱特别是三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在氯化溶剂如二氯甲烷中，在0℃至40℃之间特别是在23℃的温度，使式A11的N-苄基化氨基腈与有机酸酐特别是三氟乙酸酐反应，以给出式A12的N-苄基化N-三氟乙酰基化氨基腈。第二，在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，使式A12的N-苄基化N-三氟乙酰基化氨基腈通过在三氟乙酸中与强有机酸特别是三氟甲磺酸的净(neat)反应而去苄基化，成为式A13的N-三氟乙酰基化氨基腈。第三，在醇溶剂特别是甲醇或乙醇中，在0℃至60℃之间特别是在23℃的温度，将式A13的N-三氟乙酰基化氨基腈通过用还原剂如硼氢化钠处理而去酰基化，成为式A14的氨基腈。
可以在惰性溶剂特别是甲苯中，在23℃至100℃特别是60℃的温度，使用路易斯酸如三甲基铝，将式A14的氨基腈环化成为式A15的氨基噻嗪。
方案2：式I’化合物的合成
可以用硫亲核试剂如巯基乙酸酯，将式A10的环状氨基磺酸酯区域选择地打开，并随后在酸性条件下水解，成为式A16的N-苄基化氨基酯。在胺类碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)的存在下，在极性疏质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在23℃和80℃之间特别是在60℃的温度，进行开环。在真空中通过蒸发除去来自开环步骤的所有挥发物之后，在无机酸特别是20％硫酸水溶液与溶剂如二乙醚或二氯甲烷的混合物中，在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，对粗制反应混合物进行酸性水解。
可以在水性醇溶剂如例如甲醇或乙醇中，在23至100℃之间的温度，将式A16的N-苄基化氨基酯通过用氢氧化碱如氢氧化锂、钠或钾处理而皂化成为式A17的N-苄基化氨基酸。
可以在碱特别是烷基胺如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)，或者叔胺如N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下，将式A17的N-苄基化氨基酸用N-丙基膦酸的环状三聚物(2，4，6-三氧代-2，4，6-三-正丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷；CAS-no 68957-94-8)处理，而环化成为式A18的N-苄基化内酰胺。该反应在合适的溶剂如例如MN-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷(DCM)或乙酸乙酯(AcOEt)中在0℃至环境温度之间的温度进行。
可以在作为溶剂的二氯甲烷中，在室温下，将硫醚A18通过用氧化剂特别是间-氯过苯甲酸处理，而氧化成砜A19。备选地，该氧化可以在溶剂如甲醇中，在室温，使用过氧单硫酸钾(Oxone)进行。
可以在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，使式A19的N-苄基化内酰胺通过在三氟乙酸中与强有机酸特别是三氟甲磺酸的净反应，而去苄基化，成为式A20的β-磺酰内酰胺。
可以在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二烷，特别是1，4-二烷中，在23至100℃之间，特别是在50至80℃之间的温度，将式A20的β-磺酰内酰胺通过与2，4-二硫化2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷(劳维森试剂)或五硫化磷反应，而转化成为硫代内酯A21。
可以在存在或不存在温和的氧化剂如氢过氧化叔丁基的情况下，在0至60℃之间，特别是在存在氧化剂时在23℃或在不存在氧化剂时在50至60℃，由式A21的硫代内酯通过与氨在质子性溶剂如甲醇、乙醇或水中的溶液反应，制备式A22的β-磺酰脒。
如果式A22的β-磺酰脒含有Y＝Br，可以在质子性溶剂如醇特别是乙醇或甲醇中，特别是在氢氧化铵的存在下，特别是在环境温度，通过使用催化剂如Pd/C氢化，完成向Y＝H的还原。
具有Y＝H的式A22的β-磺酰脒的硝化遵照涉及纯硫酸和发烟硝酸的不使用溶剂、在0℃至23℃的温度的标准步骤，给出硝基-β-磺酰脒A23。
可以在质子性溶剂如醇特别是乙醇或甲醇中，在环境温度，通过使用催化剂氢化，完成硝基-β-磺酰脒A23中硝基的还原，给出苯胺A24。
可以在溶剂如醇特别是甲醇中，在环境温度，用氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)水合物，完成苯胺A24与羧酸的选择性酰胺偶联，给出酰胺Ib。
方案3：式I’化合物的备选合成
可以用三芳基甲基氯，如三苯基甲基氯(Tr-Cl)、对甲氧基苯基二苯基甲基氯(MMTr-Cl)、二(对甲氧基苯基)苯基甲基氯(DMTr-Cl)或三(对甲氧基苯基)甲基氯(TMTr-Cl)，特别是DMTr-Cl，在碱性条件下，例如在胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在0℃至环境温度的温度，进行式A15化合物中氨基的保护，以制备式A25的芳基溴。
在合适的过渡金属催化剂如双(二亚苄基丙酮)钯(0)((dba)2Pd)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)((dba)3Pd2))以及合适的配体如rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(rac-BINAP)，2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS)或2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-Bu X-PHOS)的存在下，在碱如叔丁醇钠、磷酸钾或碳酸铯的存在下，在合适溶剂如甲苯或1，4-二烷中，在惰性气氛如氮或氩下，在80至110℃的温度，使式A25的芳基溴与氨等价物如二苯甲酮亚胺反应，以制备式A26化合物。
可以通过以下程序，通过一锅法完成式A26的化合物中两个氨基的脱保护：首先使其在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中、在无水条件下在0℃至环境温度的温度与强有机酸如三氟乙酸反应，以裂开P1基团。随后，添加水或盐酸水溶液，以将二苯甲酮亚胺裂开，并且在环境温度的反应产生式A27的二胺。
可以在溶剂如醇特别是甲醇中，用氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)水合物，完成苯胺A27与羧酸的选择性酰胺偶联，给出酰胺I”。
可以在作为溶剂的二氯甲烷中，在室温下，将硫醚I”通过用氧化剂特别是间-氯过苯甲酸处理，而氧化成砜I’。
方案4：式A7的中间体氨基醇的备选合成。
备选地，可以如下获得式A7的中间体氨基醇：根据方案4，通过强碱如丁基锂在溶剂如四氢呋喃或甲苯中在-78℃至0℃之间的温度制得的甲基三苯基-内盐的形成，随后添加式A3的酮，生成了想要的式A28的烯烃。随后，可以在溶剂如二乙醚或乙酸乙酯与乙腈的混合物中，使该烯烃与氰酸银和碘的混合物反应。随后，可以将所得的式A29的碘异氰酸酯与醇如叔丁醇和碱如三乙胺或许尼希(Huenig)碱一起加热，以生成式A30的唑烷酮。用水性碱如氢氧化锂将所得的式A30的唑烷酮水解生成式A7的氨基醇。
方案5：式A7的中间体氨基醇的对映选择性(enantioselective)合成。
可以如下以对映选择的方式制备式A7的中间体氨基醇：可以仿照T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，将式A3的芳族酮通过在如下条件下将芳基酮基团和亚磺酰胺例如烷基亚磺酰胺，在这种情况下，大多数特别是(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合，转化成为通式A31的亚磺酰亚胺：在路易斯酸如例如烷醇钛(IV)(更特别地乙醇钛(IV))的存在下，在溶剂如醚例如二乙醚或更特别地四氢呋喃中，在23℃至70℃的温度，。
如由Tang&Ellman所描述的或如由A.Avenoza，J.H.Busto，F.Corzana，J.M.Peregrina，D.Sucunza，M.M.Zurbano在Synthesis 2005，(4)，575-578中所描述的，通过手性定向基团立体有择地进行式A31的亚磺酰亚胺向式A32的腈的转化。如例如由A.Avenoza，J.H.Busto，F.Corzana，J.M.Peregrina，D.Sucunza，M.M.Zurbano在Synthesis 2005，(4)，575-578中所描述的，可以用混合的烷基烷醇铝氰化物试剂，例如乙基铝氰基异丙醇盐[EtAl(O-i-Pr)CN]，在溶剂如醚例如二乙醚或更特别地在四氢呋喃中，在从-78℃开始并最终升至-10℃的温度，处理式A31的亚磺酰亚胺，以产生式A32的腈。
可以用无机酸例如硫酸或特别是盐酸，在溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或更特别地1，4-二烷中，完成式A32的腈中的手性定向基团的水解，首先给出手性氨基腈，随后在溶剂如脂族醇例如乙醇或更特别地甲醇中，在23℃至80℃的温度，通过与无机酸例如无水盐酸或特别是硫酸的另一酸性反应，给出式A6的手性氨基酯。
也可以在醚溶剂如例如二乙醚或更特别地在THF中，在0℃至50℃之间特别是在23℃的温度，通过与还原剂例如例如硼氢化锂或更特别地氢化铝锂反应，将式A6的手性氨基酯还原成为式A7的手性氨基醇。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二噁烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱式盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体为盐酸盐。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞Aβ降低测定：
可以使用Aβ40 AlphaLISA测定。将HEK293 APP细胞种植在96孔微量滴定板上，在细胞培养基(Iscove’s，加上10％(v/v)胎牛血清，青霉素/链霉素)中，至约80％的铺满度，并以3x浓度添加在1/3体积的培养基(DMSO的最终浓度保持在1％v/v)中的化合物。在湿润的培养箱中在37℃和5％CO2温育18-20小时之后，收获培养基上清液用于使用Perkin-ElmerHuman Amyloidβ1-40(高特异性)Kit(Cat#AL275C)测定Aβ40浓度。
在Perkin-Elmer White Optiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养基上清液与2μl的10X AlphaLISA Anti-hAβ受体珠+生物素化抗体Anti-Aβ1-40 Mix(50μg/mL/5nM)合并。在1小时室温温育后，加入16μl的1.25X制剂Streptavidin(SA)供体珠(25μg/mL)并在黑暗中温育30分钟。然后使用EnVision-Alpha Reader记录在615nm的发光。将培养基上清液中的Aβ40水平计算为最大信号(用不含抑制剂的1％DMSO处理的细胞)的百分比。使用Excel XLfit软件计算IC50值。
表1：所选择的实施例的IC50值
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服给药，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的这些载体。用于软明胶胶囊的适合载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
本发明还提供含有式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及如果需要，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。通常，在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当指示时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂有利地包含大约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实施例为：
实施例A
以通常方式制造以下组成的片剂：
表2：可能的片剂组成
制造程序
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制备以下组成的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I化合物溶解在其它成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
表6：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的注射溶液：
成分 mg/注射溶液
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
注射溶液用水 至1.0ml
表7：可能的注射溶液组成
制造程序
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯基吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
增香添加剂 1
总计 2500
表8：可能的小药囊组成
制造程序
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和增香添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为了说明本发明提供以下实施例。它们不应被解释为限制本发明的范围，而是仅作为其代表。
总则：
NMR：在Bruker AC-300谱仪上，在25℃，使用TMS(四甲基硅烷)或给定的氘化溶剂的残留1H作为内标，记录1H NMR光谱。
MS：在Perkin-Elmer SCIEX API 300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法，或通过在得自Applied Biosystem的单一四极质谱仪(API150)上电喷雾或在Finnigan MAT SSQ 7000光谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)，测量质谱(MS)。
中间体A4的合成
A4a：(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将3-溴-苯乙酮(10.0g，50mmol)、氰化钾(4.96g，75mmol)和碳酸铵(33.45g，348mmol)在乙醇(65ml)中的混合物在高压釜中在120℃加热16h。对于后处理，将反应混合物冷却至室温，并随后用水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)处理。将水层分离并用乙酸乙酯(250ml)再萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(2x250ml)洗涤两次，其后经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。获得13.2g(理论的98.6％)作为白色固体的(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。质量(计算值)C10H9BrN2O2[269.099]；(实测值)[M-H]-＝267，269。
A4b：(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
可商购的1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮与在乙醇中的氰化钾和碳酸铵在高压釜中在120℃反应16h产生作为淡黄色固体的标题化合物。质量(计算值)C10H8BrFN2O2[287.087]；(实测值)[M-H]-＝285，287。
A4c：(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将新鲜蒸馏的1-(2-氟苯基)乙酮(27.6g，24.6ml，200mmol，Eq：1.00)、氰化钾(15.6g，240mmol，Eq：1.20)、碳酸铵(96.1g，1.00mol，Eq：5.00)和氢氧化铵(25％)(130g，145ml，931mmol，Eq：4.65)在乙醇(250ml)和水(200ml)中的混合物在60℃搅拌5.5h。在真空中除去乙醇，随后冷却至0℃，小心地将残余物酸化至pH1，将沉淀物滤出，用稀HCl洗涤并在50℃首先在旋转蒸发器随后在高真空干燥，以给出作为白色固体的5-(2-氟苯基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(40.4g，194mmol，97.0％收率)。MS(ISN)：m/z＝207.5[M-H]-。
中间体A6的合成
A6a：(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
将(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(12.81g，48mmol)在6N氢氧化钠溶液(95.23ml)中的分散液加热至回流48h。对于后处理，将反应混合物用冰冷却并用盐酸(36.5％)处理直至达到pH1。在减压下将混合物蒸发至干燥。将粗制(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐分散在甲醇(500ml)中并冷却至0℃。在12分钟内并且在冰冷却下，滴加亚硫酰氯(18.02ml，246mmol)。在滴加完成后，将反应混合物加热至回流60h。对于后处理，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将白色残余物用冰水混合物(200ml)、三乙胺(16.5ml)和二乙醚(500ml)处理。将所得的悬浮液经过硅藻土填料(Dicalit)过滤；其后将水层分离并用二乙醚(250ml)再萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(250ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。获得9.39g(理论的76.7％)作为淡黄色油状物的(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。质量(计算值)C10H12BrNO2[258.117]；(实测值)[M+H]+＝258，260。
A6b：(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
用6N氢氧化钠溶液水解(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮并且用甲醇和亚硫酰氯酯化所得的(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸产生作为淡黄色油状物的(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。质量(计算值)C10H11BrFNO2[276.107]；(实测值)[M+H]+＝276，278。
A6c：(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯
用3N氢氧化钠溶液水解(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮并且用甲醇和亚硫酰氯酯化所得的(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸产生作为淡黄色液体的(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。MS(ISP)：m/z＝198.2[M+H]+。
A6d：(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
将(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.869g，25.54mmol)在浓盐酸(90ml，1078mmol)中的混合物在23℃搅拌4h，随后冷却至0℃并且用32％氢氧化钠溶液(120ml，1277mmol)处理，用水(100ml)稀释并且用乙酸乙酯(1x300ml和2x200ml)萃取。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中除去溶剂，以留下作为作为灰白色固体的酰胺。溶解在甲醇(100ml)中，并小心地加入浓硫酸(21.39ml，383mmol)，将混合物在回流下搅拌40h，冷却至0℃并用饱和Na2CO3-溶液中和直至达到pH9。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，以给出作为淡黄色油状物的(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(5.17g，73％)，其不经进一步纯化而使用。MS(ISP)：m/z＝276.1[M+H]+和278.0[M+2+H]+。
中间体A7的合成
A7a：(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
将(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(9.39g，36mmol)在四氢呋喃(360ml)中的溶液在-5℃用氢化铝锂(1.41g，36mmol；282mg/2min)分份地处理。在滴加完成后，在0-5℃继续搅拌30分钟。对于后处理，将反应混合物冷却至-7℃，并滴加水(9ml)。其后，加入2N氢氧化钠溶液(9ml)，并在室温继续搅拌15分钟。将灰色悬浮液经过硅藻土填料过滤，其用四氢呋喃(200ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发。获得8.67g作为无色油状物的粗制(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。质量(计算值)C9H12BrNO[230.106]；(实测值)[M+H]+＝230，232。
A7b：(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇
在四氢呋喃中用氢化铝锂还原(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯产生作为淡黄色油状物的(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。质量(计算值)C9H11BrFNO[248.097]；(实测值)[M+H]+＝248，250。
A7c：(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇
在二乙醚中用氢化铝锂还原(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯产生作为淡黄色油状物的(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇。产物的纯度允许不用进一步纯化在下一步骤中使用它。MS(ISP)：m/z＝170.3[M+H]+。
A7d：(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇
向(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(3.95g，14.3mmol，Eq：1.00)在二乙醚(120ml)中的溶液中，在0℃分五份加入氢化铝锂(652mg，17.2mmol，Eq：1.2)。移除冰浴，并在室温继续搅拌2小时。向冷却的反应混合物中经由注射器滴加水(652mg，652μl，36.2mmol，Eq：2.53)、NaOH(15％，在水中)(572mg，652μl，14.3mmol，Eq：1.00)和水(1.96g，1956μl，109mmol，Eq：7.59)(1∶1∶3体系)，并将混合物搅拌20min直至出现白色悬浮液。将三小勺Na2SO4加入至混合物，在5min后将其过滤。蒸发无色的醚溶液，以给出作为白色固体的(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(3.2g，12.9mmol，90.2％收率)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。MS(ISP)：m/z＝248.1[M+H]+和250.0[M+2+H]+。
中间体A8的合成
A8a：(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙-1-醇
向(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(9.2g，37.1mmol，Eq：1.00)在1，2-二氯乙烷(145ml)中的溶液中，在23℃加入2，4-二甲氧基苯甲醛(6.16g，37.1mmol，Eq：1)，随后加入三乙酰基氧基硼氢化钠(15.7g，74.2mmol，Eq：2.0)。将反应混合物在23℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3/CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。将残余物通过硅胶色谱用0-50％在庚烷中的EtOAc纯化，以给出作为淡棕色油状物的(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙-1-醇(14.1g，35.4mmol，95.5％收率)。质量(计算值)C18H21BrFNO3[398.27]；(实测值)[M+H]+＝398.0，400.0。
中间体A9的合成
A9a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2-氧化物
向(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙-1-醇(14.1g，35.4mmol，Eq：1.00)和吡啶(14.0g，14.3ml，177mmol，Eq：5.0)在二氯甲烷(258ml)中的溶液中，在-78℃，滴加亚硫酰氯(5.05g，3.1ml，42.5mmol，Eq：1.2)，在-78℃继续搅拌5min，移除冷却浴，并将混合物缓慢加温至23℃，并继续搅拌20min。用5％柠檬酸和饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发，以给出作为淡黄色油状物的(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2-氧化物(15.7g，35.3mmol，99.8％收率)，其不需要进一步纯化。MS(ISP)：m/z＝444.1[M+H]+和446.0[M+2+H]+。
中间体A10的合成
A10a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物
向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2-氧化物(15.7g，35.3mmol，Eq：1.00)和高碘酸钠(8.31g，38.9mmol，Eq：1.1)在乙酸乙酯(120ml)、乙腈(120ml)和冷水(192ml)中的混合物中，在23℃，加入氯化钌(III)(73.3mg，353μmol，Eq：0.01)，并将此反应混合物在23℃剧烈搅拌30分钟。用饱和NaHCO3、乙酸乙酯萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯纯化，以给出所述。将产物馏分收集并完全蒸发，在HV中干燥，以给出作为白色固体的(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物(15.6g，33.9mmol，95.9％收率)。MS(ISN)：m/z＝458.0[M-H]-和460.0[M+2-H]-。
中间体A11的合成
A11a：(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙腈
a)2-巯基乙腈：向可商购的硫代乙酸S-氰甲酯[59463-56-8](28.4g，247mmol，Eq：1.00)在甲醇(280ml)中的溶液中，在氩气下，加入15(10.7g，247mmol，Eq：1.00)。将混合物在回流(70℃)搅拌过夜。将冷却的反应混合物过滤到含有2g用于稳定化的15的圆底烧瓶中。随后将溶剂在真空中在环境温度蒸发，留下作为深棕色液体的2-巯基乙腈(14.35g，196mmol，79.6％收率)。
b)向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物(5.1g，11.1mmol，Eq：1.00)和1，1，3，3-四甲基胍(1.91g，2.09ml，16.6mmol，Eq：1.5)在DMF(77.3ml)中的溶液中，在23℃，滴加2-巯基乙腈(1.22g，16.6mmol，Eq：1.5)。将反应混合物在23℃搅拌16小时。将所有挥发物在高真空下蒸发，并将所得的残余物在60ml的二氯甲烷和20％(v/v)硫酸溶液(60ml)之间剧烈搅拌40小时。将饱和NaHCO3溶液缓慢加入(pH＝8)，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯纯化，以给出作为淡棕色油状物的(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙腈(5.2g，10.9mmol，98.3％收率)。MS(ISP)：m/z＝453.0[M+H]+和455.2[M+2+H]+。
中间体A12的合成
A12a：(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙腈(5.2g，11.5mmol，Eq：1.00)和三乙胺(2.32g，3.2ml，22.9mmol，Eq：2.0)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中，在0℃，滴加在二氯甲烷(5ml)中的三氟乙酸酐(3.61g，2.43ml，17.2mmol，Eq：1.5)。将反应混合物在0℃搅拌20min，随后在23℃搅拌2小时。用水和二氯甲烷萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱用0至50％在庚烷中的乙酸乙酯纯化，以给出作为棕色油状物的(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.9g，10.7mmol，93.6％收率)。MS(ISP)：m/z＝566.1[M+NH4]+和568.2[M+2+NH4]+。
中间体A13的合成
A13a：(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
将(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.9g，10.7mmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(73.5g，49.6ml，644mmol，Eq：60)的混合物在23℃搅拌16小时，得到深红色溶液。倒入饱和NaHCO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱用0至50％在庚烷中的乙酸乙酯纯化，以给出作为淡棕色油状物的(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.1g，6.99mmol，65.1％收率)。MS(ISN)：m/z＝396.7[M-H]-和399.0[M+2-H]-。
中间体A14的合成
A14a：(R)-2-(2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙硫基)乙腈
向(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲硫基)丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3g，6.76mmol，Eq：1.00)在乙醇(30ml)中的溶液中，加入硼氢化钠(1.02g，27.1mmol，Eq：4.0)，并将混合物在23℃搅拌16小时。倒入冰冷的饱和NH4C1-溶液中，搅拌10min，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱用0至50％在庚烷中的乙酸乙酯纯化，以给出作为淡黄色油状物的(R)-2-(2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙硫基)乙腈(1.1g，3.63mmol，53.6％收率)。MS(ISP)：m/z＝303.0[M+H]+和304.9[M+2+H]+。
中间体A15的合成
A15a：(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺
向(R)-2-(2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙硫基)乙腈(1.08g，3.56mmol，Eq：1.00)在甲苯(20ml)中的溶液中，在23℃，滴加三甲基铝(2M在甲苯中)(1.96ml，3.92mmol，Eq：1.1)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。通过加入在0℃的水，将反应混合物小心地猝灭，随后用1M Na2CO3-溶液和乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出1.5g的棕色油状物(139％)。将残余物通过硅胶柱色谱用二氯甲烷+二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵110∶10∶1纯化，以给出作为淡棕色胶的(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(720mg，2.37mmol，66.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝303.0[M+H]+和305.0[M+2+H]+。
中间体A16的合成
A16a：(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸乙酯
向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物(10g，21.7mmol，Eq：1.00)和巯基乙酸乙酯(3.92g，3.57ml，32.6mmol，Eq：1.5)在DMF(134ml)中的溶液中，在23℃，加入1，1，3，3-四甲基胍(3.75g，4.09ml，32.6mmol，Eq：1.5)。将反应混合物在23℃搅拌16小时。将溶液在HV中蒸发。将所得的残余物在100ml的二氯甲烷和20％(v/v)硫酸溶液(100ml)之间激烈搅拌过夜。将饱和NaHCO3-溶液缓慢加入(pH＝8)，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经过干燥Na2SO4，过滤并蒸发，以给出粗制产物(14.4g，132％)。将残余物在70g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为淡黄色油状物的(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸乙酯(10.9g，21.8mmol，100％收率)。MS(ISP)：m/z＝500.2[M+H]+和502.2[M+2+H]+。
A16b：(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸乙酯
a)2-(乙酰基硫代)-2-甲基丙酸乙酯：向2-溴-2-甲基丙酸乙酯(5g，3.81ml，25.6mmol，Eq：1.00)在丙酮(150ml)中的溶液中，在23℃，加入硫代乙酸钾(3.22g，28.2mmol，Eq：1.10)。将混合物在60℃搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂，将橙色固体重新溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，将有机层经过Na2SO4干燥，并滤出。在真空中除去溶剂留下作为黄色油状物的2-(乙酰基硫代)-2-甲基丙酸乙酯(5.01g，25.0mmol，97.6％收率)。粗制产物不经进一步纯化在下一步骤中使用。
b)2-巯基-2-甲基丙酸乙酯：向2-(乙酰基硫代)-2-甲基丙酸乙酯(3.02g，15.9mmol，Eq：1.00)在甲醇(150ml)中的溶液中，在23℃，加入甲醇钠(858mg，15.9mmol，Eq：1.00)。将混合物在23℃搅拌4小时。在真空中除去溶剂，重新溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，经过Na2SO4干燥，并滤出。在真空中除去溶剂留下作为作为淡棕色油状物的产物，其是2-巯基-2-甲基丙酸乙酯和相应的二硫醚的混合物(1.77g)，其不经进一步纯化直接使用。
c)向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物(2g，4.34mmol，Eq：1.00)和2-巯基-2-甲基丙酸乙酯(966mg，966μl，6.52mmol，Eq：1.5)在DMF(20ml)中的溶液中，在23℃，加入1，1，3，3-四甲基胍(751mg，819μl，6.52mmol，Eq：1.5)和三正丁基膦(1.32g，1.61ml，6.52mmol，Eq：1.5)，并将反应混合物在23℃搅拌16小时。将溶液在HV中蒸发。将所得的残余物在50ml的二氯甲烷和20％(v/v)硫酸溶液(50ml)之间激烈搅拌过夜。将饱和NaHCO3-溶液和1M Na2CO3-溶液缓慢加入(pH＝9)，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经过干燥Na2SO4，过滤并蒸发，以给出黄色油状物(3.51g)。将残余物在70g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为无色油状物的(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸乙酯(2.3g，4.35mmol，100％收率)。MS(ISP)：m/z＝528.2[M+H]+和530.2[M+2+H]+。
A16c：(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸乙酯
a)1-(乙酰基硫代)环丁烷甲酸乙酯：向可商购的1-溴环丁烷甲酸乙酯(5g，24.1mmol，Eq：1.00)在丙酮(48.3ml)中的溶液中，在23℃，加入硫代乙酸钾(3.03g，26.6mmol，Eq：1.1)，并将反应混合物在回流下搅拌另外30小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用二乙醚和水萃取。将有机层分离，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在70g硅胶上用0-10％在庚烷中的乙酸乙酯层析两次，以给出作为棕色液体的1-(乙酰基硫代)环丁烷甲酸乙酯(1.4g，6.3mmol，26.1％收率)。
b)1-巯基环丁烷甲酸乙酯：向1-(乙酰基硫代)环丁烷甲酸乙酯(1.4g，6.92mmol，Eq：1.00)在甲醇(70ml)中的溶液中，在23℃，加入甲醇钠(374mg，6.92mmol，Eq：1.00)。将混合物在23℃搅拌16小时。用水和饱和NaCl-溶液稀释，用二氯甲烷萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，并滤出。在真空中除去溶剂留下棕色油状物。粗制产物不经进一步纯化在下一步骤中使用。
c)向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-甲基-[1，2，3]噻唑烷2，2-二氧化物(2g，4.34mmol，Eq：1.00)和1-巯基环丁烷甲酸乙酯(1.04g，6.52mmol，Eq：1.5)在DMF(21.7ml)中的溶液中，在23℃，加入1，1，3，3-四甲基胍(751mg，819μl，6.52mmol，Eq：1.5)和三正丁基膦(1.32g，1.61ml，6.52mmol，Eq：1.5)，并将反应混合物在23℃搅拌20小时。将溶液在HV中蒸发。将所得的残余物在40ml的二氯甲烷和20％(v/v)硫酸溶液(40ml)之间激烈搅拌过夜。将饱和NaHCO3-溶液和1M Na2CO3-溶液缓慢加入(pH＝10)，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出棕色油状物(3.32g)。将残余物在70g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为淡黄色油状物的(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸乙酯(1.98g，3.66mmol，84.3％收率)。MS(ISP)：m/z＝540.2[M+H]+和542.3[M+2+H]+。
中间体A17的合成
A17a：(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸
向(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸乙酯(3g，5.99mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)、水(5ml)中的溶液中，在23℃，加入氢氧化锂(287mg，12.0mmol，Eq：2.0)。将无色的反应溶液在23℃搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl(12.0ml，12.0mmol，Eq：2.0)中和(pH＝5-6)，并且蒸发。将残余物用二氯甲烷/甲醇9∶1研磨，并加入固体Na2SO4。将固体滤出，并将滤液蒸发至干燥，以给出作为白色泡沫体的粗制(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸(3.2g，6.1mmol，102％收率)，其不经进一步纯化而使用。MS(ISN)：m/z＝470.6[M-H]-和472.5[M+2-H]-。
A17b：(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸
向(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸乙酯(3g，5.68mmol，Eq：1.00)在乙醇(35.7ml)中的溶液中，加入3NNaOH(3.78ml，11.4mmol，Eq：2.0)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。向反应混合物中，在23℃，将1N HCl(11.4ml，11.4mmol，Eq：2.0)加入(pH＝5-6)，并蒸发。将残余物用二氯甲烷/甲醇9∶1研磨，加入固体Na2SO4。将混合物滤出。将滤液蒸发至干燥，以给出作为灰白色泡沫体的粗制(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸(2.6g，5.2mmol，91.5％收率)，其不经进一步纯化而使用。MS(ISP)：m/z＝500.0[M+H]+和502.3[M+2+H]+。
A17c：(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸
向(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸乙酯(2g，3.7mmol，Eq：1.00)在乙醇(50ml)中的溶液中，加入3NNaOH(2.47ml，7.4mmol，Eq：2.0)。将反应溶液在70℃搅拌2小时。向反应混合物中，在23℃，将1 N HCl(7.4ml，7.4mmol，Eq：2.0)加入(pH＝5-6)。在蒸发之后，将残余物用二氯甲烷/甲醇9∶1研磨，并加入固体Na2SO4。将固体滤出，并将滤液蒸发至干燥，以给出作为白色泡沫体的粗制(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸(1.8g，3.51mmol，94.9％收率)，其不经进一步纯化而使用。MS(ISP)：m/z＝512.4[M+H]+和514.4[M+2+H]+。
中间体A18的合成
A18a：(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基硫代吗啉-3-酮
向(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)乙酸(3.3g，6.99mmol，Eq：1.00)和N，N-二异丙基乙胺(2.71g，3.66ml，21.0mmol，Eq：3.0)在乙酸乙酯(194ml)中的溶液中，在23℃，加入1-丙烷膦酸环酸酐(在乙酸乙酯中的50％溶液)(6.67g，6.23ml，10.5mmol，Eq：1.5)，并将无色的反应溶液在23℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为无色油状物的几乎纯的(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基硫代吗啉-3-酮(2.95g，6.49mmol，92.9％收率)，其在冰箱中结晶并且不经进一步纯化而使用。MS(ISP)：m/z＝454.0[M+H]+和456.1[M+2+H]+。
A18b：(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，5-三甲基硫代吗啉-3-酮
向(R)-2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)-2-甲基丙酸(2.6g，5.2mmol，Eq：1.00)和二异丙基乙胺(2.01g，2.72ml，15.6mmol，Eq：3.0)在乙酸乙酯(104ml)中的溶液中，在23℃，加入1-丙烷膦酸环酸酐(50％在乙酸乙酯中的溶液)(4.96g，4.63ml，7.79mmol，Eq：1.5)。将无色的反应溶液在23℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为无色油状物的粗制且几乎纯的(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，5-三甲基硫代吗啉-3-酮(2.45g，5.08mmol，97.7％收率)，其在冰箱中结晶。MS(ISP)：m/z＝482.0[M+H]+和484.3[M+2+H]+。
A18c：(R)-7-(5-溴-2-氟苯基)-8-(2，4-二甲氧基苄基)-7-甲基-5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬-9-酮
向(R)-1-(2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙硫基)环丁烷甲酸(1.8g，3.51mmol，Eq：1.00)和二异丙基乙胺(1.36g，1.84ml，10.5mmol，Eq：3.0)在乙酸乙酯(70.3ml)中的溶液中，在23℃，加入1-丙烷膦酸环酸酐(50％在乙酸乙酯中的溶液)(3.35g，3.08ml，5.27mmol，Eq：1.5)。将无色的反应溶液在23℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为白色泡沫体的粗制且纯的(R)-7-(5-溴-2-氟苯基)-8-(2，4-二甲氧基苄基)-7-甲基-5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬-9-酮(1.75g，3.54mmol，101％收率)。MS(ISP)：m/z＝494.0[M+H]+和496.4[M+2+H]+。
中间体A19的合成
A19a：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮
向(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基硫代吗啉-3-酮(2.95g，6.49mmol，Eq：1.00)在甲醇(100ml)中的溶液中，在23℃，加入(7.98g，13.0mmol，Eq：2.00)。将反应混合物在23℃搅拌16小时。通过加入在0℃的水，将反应混合物小心地猝灭，随后加入10ml的稀NaHSO3-溶液、饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯。继续激烈搅拌10min。将有机层分离并用水洗涤，随后经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出黄色油状物，将其在20g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为白色泡沫体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(3g，6.17mmol，95.0％收率)。MS(ISP)：m/z＝486.2[M+H]+和488.1[M+2+H]+。
A19b：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮
向(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，2，5-三甲基硫代吗啉-3-酮(2.45g，5.08mmol，Eq：1.00)在甲醇(60ml)中的溶液中，在23℃，加入(6.24g，10.2mmol，Eq：2.00)。将反应混合物在23℃搅拌16小时。通过加入在0℃的水，将反应混合物小心地猝灭。加入10ml的稀NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。继续激烈搅拌10min。将有机层分离并用水洗涤，随后经过干燥Na2SO4，过滤并蒸发，以给出作为橙色泡沫体的粗制且几乎纯的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(2.47g，4.80mmol，94.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝514.2[M+H]+和516.3[M+2+H]+。
A19c：(R)-2，2-二烯丙基-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮
向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(1g，2.06mmol，Eq：1.00)在丙酮(8ml)中的溶液中，加入烯丙基溴(547mg，391μl，4.52mmol，Eq：2.2)，随后加入碳酸钾(853mg，6.17mmol，Eq：3.0)。在密封的管中将反应悬浮液搅拌4天。用水和乙酸乙酯萃取，将有机层分离，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物在20g硅胶上用0％至50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为白色泡沫体的(R)-2，2-二烯丙基-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(620mg，1.09mmol，53.2％收率)。MS(ISP)：m/z＝566.2[M+H]+和568.1[M+2+H]+。
A19d：(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-9-(2，4-二甲氧基-苄基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮
向(R)-2，2-二烯丙基-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(610mg，1.08mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(20.3ml)中的溶液中，在氩气下，加入[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs II催化剂)(45.7mg，53.8μmol，Eq：0.05)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。蒸发，并在在20g硅胶上用0％至50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，给出作为白色泡沫体的(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-9-(2，4-二甲氧基-苄基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮(460mg，854μmol，79.3％收率)。MS(ISP)：m/z＝538.2[M+H]+和540.2[M+2+H]+。
A19e：(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-8-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-酮
向(R)-7-(5-溴-2-氟苯基)-8-(2，4-二甲氧基苄基)-7-甲基-5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬-9-酮(1.7g，3.44mmol，Eq：1.00)在甲醇(50ml)中的溶液中，在23℃，加入(4.23g，6.88mmol，Eq：2.00)。将反应混合物在23℃搅拌24小时。通过加入在0℃的水，将反应混合物小心地猝灭，加入10ml的稀NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。继续激烈搅拌10min。将有机层分离并用水洗涤，随后经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为灰白色泡沫体的(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-8-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-酮(1.9g，3.25mmol，94.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝526.4[M+H]+和528.3[M+2+H]+。
中间体A20的合成
A20a：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(251mg，516μmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(5.88g，3.98ml，51.6mmol，Eq：100)的混合物在23℃搅拌16小时。倒入1M Na2CO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在5g硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1层析，以给出作为白色固体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(116mg，345μmol，66.9％收率)。MS(ISN)：m/z＝334.0[M-H]-和336.0[M+2-H]-。
A20b：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(2.1g，4.08mmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(46.5g，31.5ml，408mmol，Eq：100)的混合物在23℃搅拌。1小时后，加入三氟甲磺酸(1.23g，725μl，8.16mmol，Eq：2.0)，并继续搅拌2小时。倒入1M Na2CO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在70g硅胶上用庚烷/乙酸乙酯1∶1层析，以给出作为灰白色固体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(1.4g，3.84mmol，94.2％收率)。MS(ISP)：m/z＝364.0[M+H]+和366.3[M+2+H]+。
A20c：(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ，6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮
将(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-9-(2，4-二甲氧基-苄基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮(450mg，836μmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(9.53g，6.44ml，83.6mmol，Eq：100)在23℃搅拌。1小时后，加入三氟甲磺酸(251mg，148μl，1.67mmol，Eq：2.0)，并将暗红色的溶液搅拌2小时。倒入1M Na2CO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在10g硅胶上用庚烷/乙酸乙酯1∶1层析，以给出作为白色固体的(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮(340mg，788μmol，94.3％收率)。MS(ISP)：m/z＝388.1[M+H]+和390.2[M+2+H]+。
A20d：(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-酮
将RO6883781-000-001(1.9g，3.25mmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(29.6g，20.0ml，260mmol，Eq：80)的混合物在23℃搅拌。1小时后，加入三氟甲磺酸(975mg，577μl，6.5mmol，Eq：2.0)，并继续搅拌暗红色的溶液2小时。倒入1M Na2CO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在20g硅胶上用庚烷/乙酸乙酯1∶1层析，以给出作为淡红色固体的(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-酮(1.1g，2.92mmol，90.0％收率)。MS(ISP)：m/z＝376.0[M+H]+和378.4[M+2+H]+。
中间体A21的合成
A21a：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮
向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(3.11g，9.25mmol，Eq：1.00)在二烷(72.3ml)中的溶液中，在23℃，加入劳维森试剂(2.99g，7.4mmol，Eq：0.8)。将混合物在80℃搅拌2小时。用饱和NaHCO3-溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，并滤出。在真空中除去溶剂留下黄色油状物(5.8g)，通过急骤色谱法在50g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯将其纯化，以给出作为淡黄色泡沫体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮(2.7g，7.67mmol，82.9％收率)。MS(ISN)：m/z＝350.1[M-H]-和352.2[M+2-H]-。
A21b：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮
向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-酮(1.4g，3.84mmol，Eq：1.00)在二烷(29.5ml)中的溶液中，加入劳维森试剂(3.10g，7.68mmol，Eq：2.00)。将反应混合物在80℃搅拌10小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出淡黄色油状物。将残余物在20g硅胶上用在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为淡黄色泡沫体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮(1.3g，3.42mmol，88.9％收率)。MS(ISP)：m/z＝380.0[M+H]+和382.3[M+2+H]+。
A21c：(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-硫酮
将(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-酮(410mg，1.06mmol，Eq：1.00)和劳维森试剂(427mg，1.06mmol，Eq：1.00)的混合物在二烷(10ml)中在80℃搅拌2小时。加入更多的劳维森试剂(427mg，1.06mmol，Eq：1.00)，并在85℃继续搅拌16小时。加入更多的劳维森试剂(427mg，1.06mmol，Eq：1.00)，并在95℃继续搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3-溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出淡黄色油状物。将残余物在20g硅胶上用二氯甲烷/庚烷层析，以给出作为淡黄色泡沫体的(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-硫酮(305mg，754μmol，71.4％收率)。MS(ISP)：m/z＝404.1[M+H]+和406.2[M+2+H]+。
A21d：(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-硫酮
向(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-酮(1.1g，2.92mmol，Eq：1.00)在二烷(50ml)中的溶液中，加入劳维森试剂(1.18g，2.92mmol，Eq：1.00)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。加入更多的劳维森试剂(1.55g，3.84mmol，Eq：1.00)，并在80℃继续搅拌8小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出淡黄色油状物。将残余物在20g硅胶上用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为淡黄色泡沫体的(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-硫酮(1.05g，2.68mmol，91.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝392.0[M+H]+和394.3[M+2+H]+。
中间体A22的合成
A22a：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮(2.7g，7.67mmol，Eq：1.00)在氨(7M在MeOH中)(47.2g，60ml，420mmol，Eq：54.8)中的混合物在60℃在密封的管中搅拌5小时。将黄色的溶液蒸发，随后在20g硅胶上用0-80％在庚烷中的乙酸乙酯层析，以给出作为白色泡沫体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(1.78g，5.31mmol，69.3％收率)。MS(ISP)：m/z＝335.0[M+H]+和337.0[M+2+H]+。
A22b：(R)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(750mg，2.24mmol，Eq：1.00)在甲醇(150ml)和7M在甲醇中的氨(959μl，6.71mmol，Eq：3)中的溶液中，在室温下，加入Pd/C(238mg，224μmol，Eq：0.1)，并将混合物在室温氢化2小时。用二氯甲烷和一些25％氢氧化铵溶液萃取。将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发，在HV中干燥，以给出作为白色泡沫体的(R)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(497mg，1.94mmol，86.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝257.1[M+H]+。
A22c：(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-3-硫酮(1.28g，3.37mmol，Eq：1.00)和氨(7N在MeOH中)(38.5ml，269mmol，Eq：80)的混合物在密封的管中在60℃搅拌20小时。用乙酸乙酯/饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用乙酸乙酯层析，以给出作为白色固体的(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(1g，2.75mmol，81.8％收率)。MS(ISP)：m/z＝363.3[M+H]+和365.3[M+2+H]+。
A22d：(R)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(1g，2.75mmol，Eq：1.00)在甲醇(80ml)和氨(7M在MeOH中)(1.18ml，8.26mmol，Eq：3.0)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下加入Pd/C 10％(293mg，275μmol，Eq：0.1)，并将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌2小时。将催化剂滤出，用甲醇洗涤三次，并蒸发。将残余物用二氯甲烷/饱和NaHCO3-溶液萃取，并将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为白色固体的纯的(R)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(760mg，2.67mmol，97.1％收率)。MS(ISP)：m/z＝285.4[M+H]+。
A22e：(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2，9-二烯-10-基胺
将(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-10-硫酮(300mg，742μmol，Eq：1.00)和氨(7N在MeOH中)(7.87g，10ml，70.0mmol，Eq：94.3)的混合物在密封的管中在60℃搅拌48小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用乙酸乙酯层析，以给出作为白色泡沫体的(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2，9-二烯-10-基胺(249mg，643μmol，86.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝387.3[M+H]+和389.3[M+2+H]+。
A22f：(R)-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺
向(R)-8-(5-溴-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-2，9-二烯-10-基胺(245mg，633μmol，Eq：1.00)在甲醇(10ml)和氨(7N在MeOH中)(271μl，1.9mmol，Eq：3.0)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下，加入Pd/C 10％(67.3mg，63.3μmol，Eq：0.1)。将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌2小时。将催化剂滤出，用甲醇洗涤三次，并蒸发。将残余物用二氯甲烷和饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经过干燥Na2SO4，过滤并蒸发，以给出作为白色固体的纯的(R)-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(175mg，564μmol，89.1％收率)。MS(ISP)：m/z＝311.5[M+H]+。
A22g：(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺
将(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-9-硫酮(1.05g，2.68mmol，Eq：1.00)和氨(7N在MeOH中)(19.1ml，134mmol，Eq：50)的混合物在密封的管中在60℃搅拌40小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在20g硅胶上用乙酸乙酯层析，以给出作为白色固体的(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(560mg，1.49mmol，55.8％收率)。MS(ISP)：m/z＝375.0[M+H]+和377.4[M+2+H]+。
A22h：(R)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺
向(R)-7-(5-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(555mg，1.48mmol，Eq：1.00)在甲醇(50ml)和氨(7N在MeOH中)(634μl，4.44mmol，Eq：3.0)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下，加入Pd/C 10％(157mg，148μmol，Eq：0.1)。将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌2小时。将催化剂滤出，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗涤三次，并蒸发。将残余物用二氯甲烷和饱和NaHCO3-溶液萃取。将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出作为白色固体的纯的(R)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(385mg，1.3mmol，87.8％收率)。MS(ISP)：m/z＝297.5[M+H]+。
中间体A23的合成
A23a：(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
向(R)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(497ng，1.94mmol，Eq：1.00)在浓硫酸(14.8g，8.06ml，151mmol，Eq：78)中的溶液中，在0℃，加入100％硝酸(189mg，134μl，3.01mmol，Eq：1.55)，并将混合物在0℃搅拌1小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经过Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下作为淡黄色油状物的(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(584mg，1.94mmol，100％收率)。MS(ISP)：m/z＝302.1[M+H]+。
A23b：(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
将(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(760mg，2.67mmol，Eq：1.00)溶解在浓硫酸(13.1g，7.12ml，134mmol，Eq：50)中，随后在0℃滴加发烟硝酸(253mg，179μl，4.01mmol，Eq：1.5)。将淡棕色的溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上，并且用3N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出作为白色泡沫体的粗制且纯的(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(950mg，2.74mmol，103％收率)。MS(ISP)：m/z＝328.4[M+H]+。
A23c：(R)-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺
将(R)-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(172mg，554μmol，Eq：1.00)溶解在浓硫酸(2.72g，1.48ml，27.7mmol，Eq：50)中，随后在0℃滴加发烟硝酸(52.4mg，37.1μl，831μmol，Eq：1.5)。将淡棕色的溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上，并且用3N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出作为灰白色泡沫体的粗制且纯的(R)-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(210mg，591μmol，107％收率)。MS(ISP)：m/z＝356.5[M+H]+。
A23d：(R)-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺
将(R)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(385mg，1.3mmol，Eq：1.00)溶解在浓硫酸(6.37g，3.46ml，65.0mmol，Eq：50)中。在0℃，滴加发烟硝酸(123mg，87.1μl，1.95mmol，Eq：1.5)。将淡棕色的溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上，并且用3N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出作为淡棕色泡沫体的粗制且纯的(R)-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(470mg，1.38mmol，106％收率)。MS(ISP)：m/z＝342.1[M+H]+。
中间体A24的合成
A24a：(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
将(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(584mg，1.94mmol，Eq：1.00)在乙醇(45ml)、三乙胺(196mg，270μl，1.94mmol，Eq：1.00)和Pd/C(206mg，194μmol，Eq：0.1)中的溶液在室温氢化1小时。滤出催化剂，用乙醇洗涤，将滤液蒸发，并在HV中干燥，以给出作为灰白色泡沫体的(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(460mg，1.7mmol，87.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝272.4[M+H]+。
A24b：(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺
向(R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(950mg，2.88mmol，Eq：1.00)在乙醇(50ml)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下，加入三乙胺(292mg，402μl，2.88mmol，Eq：1.00)，并且在惰性化之后加入Pd/C 10％(307mg，288μmol，Eq：0.1)。将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌1小时。将催化剂滤出，用乙醇和二氯甲烷与甲醇的混合物洗涤三次，并将合并的滤液蒸发，以给出作为灰白色固体的粗制且几乎纯的(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(760mg，2.54mmol，88.0％收率)。MS(ISP)：m/z＝300.3[M+H]+。
A24c：(R)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺
向(R)-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(210mg，591μmol，Eq：1.00)在乙醇(10ml)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下，加入三乙胺(59.8mg，82.4μl，591μmol，Eq：1.00)，并且在惰性化之后加入Pd/C 10％(62.9mg，59.1μmol，Eq：0.1)。将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌1小时。将催化剂滤出，用乙醇洗涤三次，并蒸发，以给出作为灰白色泡沫体的粗制且几乎纯的(R)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(182mg，559μmol，94.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝326.5[M+H]+。
A24d：(R)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺
向(R)-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(470mg，1.38mmol，Eq：1.00)在乙醇(10ml)中的溶液中，在23℃，在惰性气氛下，加入三乙胺(139mg，192μl，1.38mmol，Eq：1.00)，并且在惰性化之后加入Pd/C 10％(62.9mg，59.1μmol，Eq：0.1)。将悬浮液设置在氢(气球)下，并在23℃搅拌1小时。将催化剂滤出，用乙醇洗涤三次，并蒸发，以给出作为淡棕色固体的粗制(R)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(345mg，1.11mmol，80.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝312.5[M+H]+。
中间体A25的合成
A25a：(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺
向(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(910mg，3mmol，Eq：1.00)和三乙胺(607mg，836μl，6.00mmol，Eq：2)在二氯甲烷(30.0ml)中的溶液中，在23℃，加入4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(1.12g，3.3mmol，Eq：1.1)，并将混合物在23℃搅拌2h。将溶液在真空中浓缩，并直接进行用正庚烷和乙酸乙酯的硅胶急骤色谱法，以给出作为灰白色泡沫体的(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(1.67g，2.76mmol，91.9％收率)。MS(ISP)：m/z＝605.1[M+H]+和607.2[M+2+H]+。
中间体A26的合成
A26a：(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺
向(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯墓)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲墓-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(1.67g，2.76mmol，Eq：1.00)、叔丁醇钠(795mg，8.27mmol，Eq：3)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(85.6mg，82.7μmol，Eq：0.03)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(117mg，276μmol，Eq：0.1)在甲苯(22.0ml)中的混合物中，在23℃，加入二苯甲酮亚胺(1.00g，926μl，5.52mmol，Eq：2)，将此反应混合物在105℃在氩气氛下搅拌5小时。用水和乙酸乙酯萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。将粗制物质通过硅胶急骤色谱法用正庚烷和乙酸乙酯纯化，以给出作为黄色油状物的(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(1.59g，2.25mmol，81.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝706.3[M+H]+。
中间体A27的合成
A27a：(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺
向(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(1.59g，2.25mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中，在23℃，滴加TFA(12.8g，8.68ml，113mmol，Eq：50)，并将所得的红色的溶液在23℃搅拌3小时，随后加入二烷(80ml)，接着加入1M盐酸(2.25ml，2.25mmol，Eq：1.00)，并在23℃继续搅拌2小时。倒入25％氢氧化铵溶液中，并用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。通过硅胶柱色谱，首先用乙酸乙酯移除所有非极性副产物，随后用7M在甲醇中的氨，将粗制物质纯化，以获得作为淡棕色固体的(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(150mg，627μmol，27.8％收率)。MS(ISP)：m/z＝240.1[M+H]+。
中间体A31的合成
A31a：(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将可商购的1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(140g，645mmol，Eq：1.0)[CASNo.477-89-3]、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78.2，645mmol，Eq：1.0)和乙醇钛(IV)(221g，204ml，968mmol，Eq：1.5)溶解在四氢呋喃(1.191)中，并将混合物加热至75℃，并在此温度搅拌过夜。将混合物冷却至50℃，加入饱和酒石酸钾钠溶液(1.171，2.58mol，Eq：4)，并将混合物在此温度搅拌1.5小时。将混合物用TBME稀释，分离各层，将有机层用硫酸(0.05M，2.361，118mmol，Eq：0.183)、饱和Na2CO3-溶液(645ml，645mmol，Eq：1.00)和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，留下暗橙色的固体，其通过用正庚烷研磨而纯化，以给出作为灰白色固体的的第一批(144.7g)。从母液中，通过用戊烷研磨，获得另一批(23.0g)，通过硅胶柱色谱，用正庚烷/乙酸乙酯，获得再另一批。作为灰白色固体的(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的总收率(180.7g，564mmol，87.5％收率)。MS(ISP)：m/z＝320.3[M+H]+和322.0[M+2+H]+。
中间体A32的合成
A32a：(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向氰化二乙基铝(1M在甲苯中，45.25ml，45.25mmol)的溶液中，在23℃，加入异丙醇(2.314ml，30.17mmol)，并将混合物在23℃搅拌30min。将得到的溶液在15min内滴加至(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.66g，30.17mmol)在四氢呋喃(452ml)中在-78℃的溶液中，继续搅拌5min，随后缓慢加温至-10℃，并在-10℃搅拌5.5h。倒入饱和NaHCO3-溶液中，将滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，将有机层用盐水洗涤并经过Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黄色油状物(11.38g，d.r9.9：1)，其通过从2-甲基四氢呋喃和正庚烷结晶而纯化，以给出第一批(4.80g)，并且通过硅胶柱色谱用二氯甲烷/TBME 95：5(2.24g)从母液获得第二批。作为灰白色固体的(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的总收率(7.04g，67％)。MS(ISP)：m/z＝347.1[M+H]+和349.0[M+2+H]+。
实施例1
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
向5-氰基吡啶-2-甲酸(28.8mg，194μmol，Eq：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液中，在0℃，加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(64.5mg，233μmol，Eq：1.2)。将无色的溶液在0℃搅拌30分钟，随后经由注射器滴加(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-胺(50mg，194μmol，Eq：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液。将反应混合物在23℃搅拌18h。用饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯萃取，将有机层经过Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯和甲醇，随后用乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵，将粗制物质纯化，以给出作为淡黄色固体的(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺(64mg，173.3μmol，89.1％收率)。MS(ISP)：m/z＝370.0[(M+H)+]。
实施例2
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
方法a)：向(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺(10mg，27.1μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(2ml)中)的溶液中，在0℃，加入间-CPBA(80.1mg，325μmol，Eq：4)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去所有挥发物，并通过制备型HPLC将残余物纯化，以给出作为白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(3mg，28％，约50％纯度)。MS(ISP)：m/z＝402.0[(M+H)+]。
方法b)：向5-氰基吡啶甲酸(69.1mg，466μmol，Eq：1.1)在甲醇(6ml)中的溶液中，在0℃，加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(187mg，636μmol，Eq：1.5)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。加入在甲醇(6ml)中的(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(115mg，424μmol，Eq：1.00)，并在23℃搅拌过夜。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经过Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下棕色油状物。通过硅胶急骤色谱法(10g)将粗制物质纯化：首先用乙酸乙酯洗涤，随后加入5％的7M氨在甲醇中的溶液，以给出作为淡黄色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(63mg，157μmol，37.0％收率)。MS(ISP)：m/z＝402.4[(M+H)+]。
实施例3
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氯吡啶甲酸(73.5mg，466μmol，Eq：1.1)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(115mg，424μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为淡黄色固体的标题化合物(80mg，195μmol，45.9％收率)。MS(ISP)：m/z＝411.4[(M+H)+]和413.2[(M+2+H)+]。
实施例4
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(69.7mg，369μmol，Eq：1.00)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(100mg，369μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为白色泡沫体的标题化合物(85mg，192μmol，52.1％收率)。MS(ISP)：m/z＝443.4[(M+H)+]。
实施例5
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氯吡啶甲酸(60.8mg，386μmol，Eq：1.1)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(105mg，351μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为白色泡沫体的标题化合物(150mg，342μmol，97.4％收率)。MS(ISP)：m/z＝439.3[(M+H)+]和441.2[(M+2+H)+]。
实施例6
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氰基吡啶甲酸(57.1mg，386μmol，Eq：1.1)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(105mg，351μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为白色泡沫体的标题化合物(101mg，235μmol，67.1％收率)。MS(ISP)：m/z＝430.3[(M+H)+]。
实施例7
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由可商购的5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(CAS-no.40155-42-8)(43.2mg，281μmol，Eq：1.2)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(70mg，234μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为白色泡沫体的标题化合物(67mg，154μmol，65.8％收率)。MS(ISP)：m/z＝436.5[(M+H)+]。
实施例8
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由可商购的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS-no.1174321-06-2)(48.9mg，281μmol，Eq：1.2)和(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基胺(70mg，234μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为淡黄色泡沫体的标题化合物(51mg，112μmol，47.9％收率)。MS(ISP)：m/z＝456.5[(M+H)+]。
实施例9
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-10-氨基-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氰基吡啶甲酸(27.3mg，184μmol，Eq：1.2)和(R)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-10-基胺(50mg，154μmol，Eq：1.00)制备，以给作为白色泡沫体的出标题化合物(32mg，70.3μmol，45.7％收率)。MS(ISP)：m/z＝456.5[(M+H)+]。
实施例10
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氯吡啶甲酸(48.6mg，308μmol，Eq：1.2)和(R)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(80mg，257μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为淡黄色泡沫体的标题化合物(70mg，155μmol，60.4％收率)。MS(ISP)：m/z＝451.4[(M+H)+]和453.2[(M+2+H)+]。
实施例11
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
如对实施例2(方法b)所述，由5-氰基吡啶甲酸(33.1mg，224μnol，Eq：1.2)和(R)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-9-基胺(58mg，186μmol，Eq：1.00)制备，以给出作为淡黄色泡沫体的标题化合物(39mg，88.3μmol，47.4％收率)。MS(ISP)：m/z＝442.4[(M+H)+]。

Claims (25)

1.式I化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
R5选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，和
iii)氢，
或R4和R5一起形成C3-7-环烷基环，其任选地被一个以上卤素取代，
x是0或2，
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是卤素。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2是F。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是C1-6-烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4是甲基。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是C1-6-烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是甲基。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4和R5一起形成C3-7-环烷基环。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4和R5一起形成环丁基或环戊基环。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R1是被一个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基或5-二氟甲基-吡嗪-2-基。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中x是2。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-[1，4]噻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-烯-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-10-氨基-8-甲基-6，6-二氧代-6λ6-硫杂-9-氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
18.一种用于制备如在权利要求1至16中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：使式XI化合物与式XI化合物反应成为式I化合物，
其中x、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1至16中任一项所定义。
19.通过如权利要求18中所定义的方法制备的根据权利要求1-17中任一项的式I化合物。
20.根据权利要求1-17中任一项的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1-17的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
23.根据权利要求1-17中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
24.一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：将根据权利要求1-17中任一项的式I化合物对人或动物给药。
25.如上所述的本发明。
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