MX2007016182A - Inhibidores de aspartil proteasas. - Google Patents

Inhibidores de aspartil proteasas.

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Abstract

Se revelan compuestos de formula I (ver formula I) o su estereoisomero, tautomero o sal aceptable para uso farmaceutico, donde U, W, R, R1, R2, R3 y R4 son segun se definieron en la memoria descriptiva; y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula I; Tambien se revela el metodo para inhibir aspartil proteasas y, en particular, los metodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas. Tambien se revelan metodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas utilizando los compuestos de formula I en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarinico.

Description

INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA! CAÍV1PO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y a su uso como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.
ANTECEDENTES DÉ LA INVENCIÓN En la actualidad se conoce una cantidad de proíeasas aspárticas, que incluyen la pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, y catepsina D, las cuales se han implicado en condiciones patológicas. La función del sistema renina-angiotensina (SRA) en la regulación de la presión sanguínea y electrolitos de fluidos ha sido bien establecida (Oparilo, S, etal. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). El octapéptido Angiotensina-ll, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de la aldosterona adrenal, es procesado a partir del decapéptido precursor Angiotensina-I, el cual a su vez es procesado a partir del angiotensinógeno por la enzima renina. Además se halló que la Angiotensina- II cumple funciones en el desarrollo celular del músculo liso vascular, inflamación, generación de especies con oxígeno reactivo y trombosis y tiene influencia en la aterogénesis y el daño vascular. En materia clínica, se conoce muy bien el beneficio de la interrupción de la generación de la angiotensina-ll a través del antagonismo de la conversión de la angiotensina-l y existe una cantidad de fármacos inhibidores de ACE en el mercado. Se espera que el bloqueo de la conversión temprana de la angiotensina en angiotensina-l, es decir la inhibición de la enzima renina, tenga efectos similares aunque no idénticos. Dado que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría menos efectos adversos frecuentes para controlar la presión sanguínea alta y los síntomas relacionados regulados por la angiotensina-ll a través de su inhibición. Otra proteasa, la Catepsina D, está involucrada en la biogénesis de los lisosomas y la localización de proteínas, y además puede estar involucrada en el procesamiento del antígeno y presentación de los fragmentos del péptido. Se la ha vinculado a numerosas enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. Los cambios en el comportamiento que incluyen confusión, depresión y agresión también se manifiestan a medida que avanza la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y psicomotriz surge de la función neuronal alterada y de la pérdida neuronal en el hipocampo y corteza cerebral. Los tratamientos para la EA normalmente disponibles son paliativos, y aunque alivian los trastornos cognitivos y psicomotrices, no evitan el avance de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de que los tratamientos de la EA detengan el avance de la enfermedad. Los sellos distintivos patológicos de la EA son la deposición de placas de ß-amiloide extracelular (Aß) y nudos neurofibrilares intracelulares que contienen la proteína tau fosforilada en forma anormal. Los individuos con EA exhiben depósitos de Aß característicos, en regiones del cerebro conocidas como importantes para la memoria y la cognición. Se cree que Aß es el agente causante fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con la declinación cognitiva y psicomotriz. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos Aß compuestos de 40 a 42 residuos de aminoácidos, los cuales derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (PPA). La PPA es procesada por múltiples y diferentes actividades de proteasa. Los péptidos Aß surgen de la escisión de la PPA por la ß-secretasa en la posición correspondiente al extremo N-terminal de Aß, y en el extremo C-terminal por la actividad de ?-secretasa. Además la PPA es escindida por la actividad de a-secretasa que da por resultado el fragmento no-amiloidogénico secretado conocido como PPA soluble.
Una aspartil proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de ß-secretasa responsable por la escisión de la PPA en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos Aß. La evidencia genética y bioquímica acumulada sostiene un papel central de Aß en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha demostrado que Aß es tóxica para las células neuronales in vitro y cuando se inyectan en cerebros de roedores. Más aún, se conocen formas heredadas de EA de aparición temprana en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de PPA o las presenilinas. Estas mutaciones intensifican la producción de Aß y se consideran causales de la EA. Dado que los péptidos Aß se forman como resultado de la actividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de péptídos Aß. De este modo, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de la placa Aß. El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que los compuestos tales como indinavir, ritonavir y saquinavir, que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, dan por resultado la disminución de la carga viral. Como tales, los compuestos descritos en la presente serían útiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, un blanco principal de los investigadores ha sido la HIV-1 proteasa, una aspartil proteasa relacionada con la renina.
Además, el virus de la leucemia de células T humana tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que ha sido clínicamente asociado con la leucemia de células T en adultos y otras enfermedades crónicas. Al igual que otros retrovirus, el HTLV-1 requiere una aspartil proteasa para procesar las proteínas precursoras virales, las cuales producen viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea un blanco atractivo para el diseño de inhibidores. (Moore, et al. Purifícation of HTLV-I Protease y Synthesis de Inhibitors for the treatment de HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting de the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS). Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freiré, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (Junio 2004), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800). Más aún, los compuestos utilizados para apuntar a las aspartil proteasas plasmepsinas (por ej., I, II, IV y HAP), han sido utilizados para matar a los parásitos de la malaria, tratando de este modo a los pacientes así afectados. Los compuestos que actúan como inhibidores de aspartil proteasas se describen, por ejemplo, en la Solicitud USSN 11/010.772, presentada el 13 de diciembre de 2004, incorporada a la presente como referencia. El documento WO/9304047, incorporado a la presente como referencia, describe los compuestos que tienen un núcleo de quinazolin-2-(ti)ona. El documento argumenta que los compuestos descritos en el mismo son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La publicación de E.U.A. No. US 2005/0282826 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe difenilimidazopirimidino -imidazol aminas, que se consideran útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente. Los estados de la enfermedad mencionados en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degenerativa. La publicación de E.U.A. No. US 2005/0282825 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe amino-5,5-difenilimidazolonas, que se consideran útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amíloides elevados en un paciente. Los estados de la enfermedad mencionados en la publicación ¡ncluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degenerativa. Otras publicaciones que revelaron compuestos que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen la WO 2006/044492, la cual revela compuestos de espiropiperidina que son inhibidores de la ß-secretasa, y la WO 2006/041404, la cual revela amino compuestos sustituidos que son útiles para el tratamiento o profilaxis de patologías relacionadas con Aß. Ambas publicaciones se incorporan como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I estructural o su sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, en donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, - C(R6)(R7)-,-N(R5)-o-C(=N(R5))-; U es un enlace, -N(R5)-, -(C(R6)(R7))- o -(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-; A es un enlace o -(C(R3)(R4))-; R es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arílheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarílcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cícloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3> -CN, alquil-CN, -C(0)R3°, -C(0)OH, -C(0)OR30, -C(O)NHR31, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR30, -S(0)R31, -S(0)2R31, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alqu¡lo), -S(O)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR30, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2> -S(0)2N(alquil)(arílo), -OCF3, -OH, -OR31, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocícloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R31, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R31 , -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alqu¡l) y -N(alquil)S(0)2N(alqu¡l)(alquilo); R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, aplalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcícloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocícloalquilheteroarilo, cícloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre que R1 y R5 no estén ambos seleccionados de -N02l -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarílo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(O)R10, N(R11)S(0)2R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; R6a y p7a se se|ecCjonan independientemente del grupo integrado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arílheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arílcicloalquileno, heteroarílcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalqueniíeno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarüeno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, o R6a y R7a juntos son opcionalmente una cadena de carbono C2 a C , en donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R6a y R >7a juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con R; siempre que cuando sólo un carbono en el anillo esté reemplazado con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-, R4 y R7a no pueden formar un cicloalquiléter; o R^a y R?a juntos son en donde s es 0 a 3 y t es 0 a 3, con la condición que s o t no pueden ambos ser cero; o Rßa, R7a, D y E juntos son en donde D o E es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; en donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; q es O, 1 o 2; o R^a, R7a y D juntos son en donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, en donde, uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; R14 es 1-5 sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arílcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(O)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, - N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; con las siguientes condiciones: que R a y R?a no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos en donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)-, o -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2 siempre que cuando q es 2, un M no debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y siempre que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas anulares descritos anteriormente; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R 5)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquílalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcícloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocícloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquílalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -C(O)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) y -CN; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquílo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquílalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18-heteroarilcicloalquilalquilo, R18-ar¡lheteroc¡cloalquilalquilo, R18-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18-heteroarilcicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilheterocicloalquilo, R18-heteroarilheterocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heteroarilcicloalquenilo, R18-heterocicloalquenilo, R18-arilheterocicloalquenilo, R18-heteroarilheterocicloalquenilo, R18-alquinilo, R18-arílalquinilo, R18-arilo, R 8-cicloalquilarílo, R18-heterocicloalquilarilo, R18-cicloalquenilarilo, R18-heterocicloalquenilarilo, R18-heteroarilo, R18-cicloalquilheteroarilo, R18-heterocicloalquilheteroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo y R18-heterocicloalquenilheteroarilo; o R15, R16 y R17 son; en donde R23 cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es O a d y n es O a 5; R18 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquílalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenílo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquínilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3) -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquil)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alqu¡l)(heteroar¡lo), -SR19, -S(0)2R2°, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo). -S(0)2N(alquil)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquílo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, - N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alqu¡lo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(0)2NH(alqu¡lo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes están opcionalmente enlazados juntos para formar ; R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarnaiquiio, cicioaiquiiaiquiio, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocícloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arílcicloalquenílo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustituido con halo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterociclo-alquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; y en donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocícloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo de R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R12 , R13 y R14 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(O)2R15; y en donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocícloalquíl-alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquílo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocícloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo en R21 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcícloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(O)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R 5)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17),- N(R15)C(O)N(R16)(R17),-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R 5)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 sobre carbonos adyacentes están opcionalmente enlazados juntos para formar; y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo integrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos son opcionalmente una cadena C2 a C en donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenílo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenílo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenílheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R2 )S(0)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R 4)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y en donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenílo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquílo, heteroarilheterocícloalquilo, alquenilo, arilalquenílo, cícloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25){R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R 7-alquilo, R 7-arilalquilo,R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcícloalquilo, R27-heteroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arilheterocícloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquílo, R27-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arílheterocicloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo, R27-heterocicloalquílar¡lo, R27-cicloalquenilarilo, R27-heterocicloalquenilarilo, R27-heteroarilo, R27-cicloalquilheteroarilo, R27-heterocicloalquilheteroarilo, R27-cicloalquenilheteroarilo y R27-heterocicloalquenilheteroarilo; R27 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(O)0H, -C(0)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquiio), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, S(0)2N(alquíl)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquíl)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), N(alquil)C(0)N(alquil)(alquílo), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquílo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcícloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquílheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquílo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocícloalquenilo, alquinílo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R30 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcícloalquílalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; y R31 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcícloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquílo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir aspartil proteasas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. En forma más específica, la invención comprende: el método para tratar una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva u otra enfermedad modulada por la inhibición de la renina; el método para el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir las plasmepsínas I y II para el tratamiento de la malaria; el método para inhibir la Catepsina D para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama y cáncer de ovario; y el método para inhibir enzimas de protozoos, por ejemplo la inhibición del plasmodium falciparnum, para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la invención comprende el método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método paira el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa o un agonista m-i o antagonista m2 muscarínico. En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende en recipientes separados, en un único envase, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación, en el cual un recipiente comprende un compuesto de Fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colinesterasa o un agonista m-i o antagonista m2 muscarínico en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE En general, se entiende que los grupos divalentes deben leerse de izquierda a derecha. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos de las siguientes estructuras: en donde s, t, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son según se definieron en la presente. De manera alternativa, otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde R6a y R7a juntos se seleccionan del grupo integrado por : Además debe entenderse que cuando R a y R?a juntos forman una cadena de carbonos de modo que cuando al menos uno de los carbonos está reemplazado por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, entonces el número de carbonos en la porción R a y R7a de la cadena es la suma de s y í, en donde s es 0 a 3 y l es 0 a 3, con la condición de que s o t no pueden ser ambos cero. Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde U es -(C(R6)(R7))- o -(C(R6?R7))(C(R6)(R7))-, o con mayor preferencia, U es -(C(R6)(R7))-. Aún oíro grupo de compuesíos preferidos de fórmula I son aquellos compueslos en donde R6 es arilo, heíeroarilo, arilo R-21 sustituido, heteroarilo o alquilo R21 sustiluido y R7 es arilo, heíeroarilo, arilo R-21 sustituido, heteroarilo o alquilo R21- susíiíuido, o con mayor preferencia, R6 es melilo o Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula l son aquellos compuesíos en donde R1 es alquilo, o con mayor preferencia, R es metilo. Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula l son aquellos compuestos en donde A es un enlace.
Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos compuestos en donde W es -C(O)-. Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde R6a y R7a juntos son: o con mayor preferencia, R 6a , y, o R7a juntos son Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos compuestos en donde U es -(C(R6)(R7))-; R1 es alquilo; R6 es arilo, heteroarilo, arilo R-21 sustiíuido, heíeroarilo o alquilo R21- susíituido; R7 es arilo, heíeroarilo, arilo R-21 susliluido, heíeroarilo o alquilo R21- sustiíuido; A es un enlace; W es -C(O)-; en donde R6a y R7a juntos son: Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula i son aquellos compuestos en donde U es -(C(R6)(R7))-; R es metilo; R6 es metilo o; R7 es metilo o; A es un enlace; W es -C(O)-; y R j6oaa . y. o R7'aa junios son En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura: Debe observarse que los carbonos de fórmula I pueden reemplazarse con 1 a 3 átomos de silicio en la medida que se satisfagan todos los requerimientos de valencia. Tal como se utilizó aníeriormeníe, y a lo largo de la memoria descripíiva, los siguieníes íérminos, a menos que se indique lo conírario, debe eníenderse que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye ambos seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen aproximadamenle 1 a aproximadameníe 12 áíomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 álomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-buíilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Grupos alquilo R21-sustituidos incluyen fluoromeíilo, írifluoromeíilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser recio o ramificado y que comprende aproximadameníe 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadameníe 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recia o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadameníe 2 a aproximadameníe 4 áíomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior íal como meíilo, eíilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadameníe 2 a aproximadameníe 6 áíomos de carbono en la cadena la cual puede ser recia o ramificada. Ejemplos no limilaníes de grupos alquinilo adecuados incluyen eíinilo, propínilo, 2-butinilo, 3-metilbuíinílo, n-pentinilo, y decinilo.
"Arilo" significa un sisíema anular aromático, monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 áíomos de carbono, prefereníemente aproximadamenle 6 a aproximadameníe 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustiluido con uno o más susíituyentes (por ejemplo, R18, R21, R22, eíc.) que pueden ser ¡guales o diferentes, y son según se definí o n la presente o dos sustiíuyentes sobre carbonos adyacentes pueden estar unidos para formar. c / / or r I Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sislema de anillo aromálico monocíclico o muliicíclíco que comprende aproximadameníe 5 a aproximadamente 14 áíomos en el anillo, prefereníemeníe aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno a ocho de los átomos en el anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadameníe 6 álomos en el anillo. El "heíeroarilo" puede ser opcionalmeníe susliíuido con uno o más susíiíuyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron en la presente. El prefijo aza, oxa o lia delaníe del nombre radical heíeroarilo significa que al menos un áíomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivameníe, esíá présenle como alomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotíazolilo, oxazolílo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quínoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridílo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-lriazinilo, benzotiazolílo y similar. "Cicloalquílo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multícíclico que comprende aproxímadamenle 3 a aproximadameníe 15 álomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similar. Ejemplos no limitaníes de cicloalquilos mulíicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similar. Otros ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen los siguientes "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromáíico de 3 a 15 átomos que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 14 átomos de carbono. Los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustiíuidos, siempre que los susíituyeníes adyaceníes al oxígeno del anillo no incluyen halo o sustituyeníes unidos al anillo a íravés de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono el cual contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El anillo de cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormeníe. Los anillos de cicloalquenilo preferidos coníienen aproximadameníe 5 a aproximadamenle 7 áíomos en el anillo. Ejemplos no limitaníes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopeníenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornílenilo. "Heterociclenilo" (o "heíerocícloalquenilo") significa un sisíema anular no aromálico, monocíclico o mulíicíclico que comprende aproximadameníe 3 a aproximadameníe 10 áíomos en el anillo, prefereniemeníe aproximadameníe 5 a aproximadameníe 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los áíomos en el sislema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sisíema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o íia delaníe del nombre radical heterociclenilo significa que al menos un áíomo de niírógeno, oxígeno o azufre respecíivamenle esíá présenle como un átomo en el anillo. El heíerociclenilo puede ser opcionalmenle susíiluido con uno o más sustiluyentes del sistema anular, en donde el "sustiíuyeníe del sistema anular" es según se definió anteriormeníe. El áíomo de niírógeno o azufre del helerociclenilo puede esíar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limilaníes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4- telrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropirídilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolínilo, 3-pírrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihídrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenílo mulíicíclíco adecuado es 7-oxabiciclo[2.2J]heptenilo. Ejemplos no limitantes de anillos tiahelerociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidroliofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Halo" significa grupos de flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y con mayor preferencia flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió aníeriormenle en donde uno o más áíomos de hidrógeno sobre el alquilo es reemplazado por un grupo halo definido anleriormente. "Heterocíclílo" (o heíerocicloalquilo) significa un sisíema anular monocíclico o mulíicíclico no aromático saturado, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadameníe 5 a aproximadamenle 10 átomos en el anillo, en el cual 1-3, preferentemente 1 o 2 de los átomos en el sisíema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No exisfen átomos de oxígeno y/o azufre adyaceníes présenles en el sísíema anular. Los helerociclilos preferidos coníienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre radical heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivameníe está presente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustiíuido con uno o más sustituyenles R21 los cuales pueden ser iguales o difereníes, y son según se definieron en la presento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmeníe oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dio?olanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, teírahidroíiofenilo, tetrahidroíiopiranilo y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son según se describieron previameníe. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limiíaníes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-feneíilo y nafíalenilmelilo. El enlace al resto progenitor es a íravés del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados según se definió en la presento. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustííuido con 1-5 susíiíuyeníes R21. Ejemplos no limiíaníes de arilcícloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-íeírahídronaftilo y similares. El enlace al resto progenitor es a través de un áíomo de carbono no aromálico. "Arilheíerocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y heterocicloalquilo fusionado según se definió en la presente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y heterocicloalquílo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcíonalmente susíiíuido con 1-5 susíiíuyenles R 21 Ejemplos no limitantes de arilheterocicloalquilo adecuados incluyen El enlace al resto progenitor es a través de un áíomo de carbono no aromáíico. De manera similar, "heleroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "helerocicloalquilalquilo" significan un grupo heleroarilo, cicloalquito o helerocicloalquil-alquilo, en el cual el heíeroarilo, cicloalquilo, heíerocicloalquilo y alquilo son según se describieron previamenle. Además se eníiende que los términos "arilcicloalquilalquilo", "heleroarilcicloalquilalquilo", "arilheíerocicloalquil-alquílo", "heleroarilheíerocicloalquilalquilo", "heíeroarilcicloalquilo", "heíeroarilheterocícloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heíeroarilcicloalquenilo", "helerocicloalquenilo", "arilheíerocicloalquenilo", "heteroarilheterocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heterocicloalquilarilo", "heterocicloalquenilarilo", "heterocicloalquilheteroarilo", "cicloalquenilarilo" "cicloalquenilheíeroarilo", "heterocicloalquenilheteroarilo" y "heterocicloalquenilarilo" representados de manera similar por la combinación de grupos arilo, cicloalquilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cícloalquenilo y heíerocicloalquenilo según se describieron previamente. Los grupos preferidos coníienen un grupo alquilo inferior. El enlace al resío progenitor es a íravés del alquilo. "A ío" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se describieron previameníe. El enlace al resto progeniíor es a íravés del carbonílo. Los acílos preferidos coníienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió previameníe. Ejemplos no limiíaníes de grupos alcoxi adecuados incluyen meloxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi y hepto?i. El enlace al resto progenitor es a través del éter oxígeno. "Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo según se definió en la presente. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo según se definió en la presente. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenílo y el alquenilo consisto en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace al resto progenitor es a íravés de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de arilo y alquinilo según se definió en la presente. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y el alquinílo consisto en aproximadameníe 3 a aproximadameníe 6 átomos. El arilalquinilo puede ser opcionalmeníe susíiíuido con uno o más sustituyentes R27. El enlace al resto progenitor es a través de un áíomo de carbono no aromáíico. El sufijo "eno" sobre alquilo, arilo, heterocicloalquilo, etc. indica un resto divaleníe, por ejemplo, -CH2CH2- es eíileno, y ^~ y ^ es parafenileno. Debe enlenderse que los grupos divaleníes mulíicíclicos, por ejemplo, arilhelerocícloalquileno, pueden eslar unidos a oíros grupos medianíe enlaces que se forman sobre cualquier anillo de dicho grupo. Por ejemplo, El término "opcionalmente susíiíuido" significa una susíiíución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en la posición o las posiciones disponibles.
Sustilución sobre un resto cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye sustitución sobre la porción del anillo y/o sobre la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N=C(R8)2, o una variable aparece más de una vez en la estructura de fórmula I, por ejemplo, R15 puede aparecer en ambos R1 y R3, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia a la cantidad de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos restos como los permite la química, y la determinación del número máximo de dichos restos está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I," uno a tres compuestos de fórmula I pueden administrarse al mismo tiempo, con preferencia uno. Tal como se utiliza en la presento, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las canlidades especificadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de componentes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondeada rvw^ en forma de enlace en general indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que coníiene estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea señalada (enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustiluíbles. Según se conoce en la técnica, un enlace dibujado a partir de un átomo particular en donde no se describe un resío en el exíremo torminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al áíomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Debe observarse que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier tabla en la presente se presume que tienen el átomo o átomos de hidrógeno para salisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I son íauíoméricos, y todas esas formas íauíoméricas se coníemplan en la presente como parte de la presente invención.
Cuando, R8, por ejemplo es, -N(R 5)S(0)2N(R16)(R17), y R16 y R17 forman un anillo, el resío formado es, por ejemplo Los profármacos y solvaíos de los compuestos de la invención también se coníemplan en la preseníe. Una descripción de los profármacos se aporta en T. Higuchí y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Associaíion & Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se transforma in vivo para dar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico. La transformación puede ocurrir mediante varios mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de los profármacos se aporta en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversíble Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco que comprende un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C-|-C8), alcanoíloximetilo (C2-C-?2), 1-(alcanoíloxi)elílo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1-melil-1-(alcanoíloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etílo que tiene de 4 a 7 áíomos de carbono, 1-meíil-1-(alcoxicarboniloxí)eíilo que íiene de 5 a 8 áíomos de carbono, N-(alcoxicarboníl)aminomeíilo que íiene de 3 a 9 áíomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarboníl)amino)eíilo que íiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Cr C2)alquilo(C2-C3) (íal como ß-dimetilaminoelilo), carbamoil-alquilo(C?-C2), N,N-dialquil (CrC2)carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidíno- o morfolinoalqu¡lo(C2-C3) y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetílo (CrC6), 1 -(alcanoiloxi (C C6))eíilo, 1-meíil-1 -(alcanoiloxi C C6))eíilo, alcoxicarboniloximelilo (C C6), N-alcoxicarbonílaminomeíilo (C?-C6), succinoílo, alcanoílo (C-?-C6), a-aminoalcanilo (CrC ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemeníe de los L-aminoácidos naíurales, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo (C C6))2 o glicosilo (el radical que surge de la eliminación del grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse medianíe el reemplazo de un áíomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo íal como, por ejemplo, R-carbonílo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno de ellos independieníemente alquilo (d-C-io), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo (d-C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (C C ) e Y3 es alquilo (C-?-C6), carboxialquilo (C C6), aminoalquilo (C C4) o mono-N- o di-N,N-alquílaminoalquilo (C C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolíno, piperídin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra variados grados de unión iónica y covaleníe, incluyendo la unión puente de hidrógeno. En ciertos casos, el solvalo íendrá capacidad de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca ambos solvatos, fase solución y aislables. Ejemplos no limitaníes de solvaíos adecuados incluyen eíanolalos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvaío en donde la molécula de solvento es H20. "Caníidad eficaz" o "canlidad eficaz para uso íerapéuíico" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención para inhibir la aspartil proíeasa y/o inhibir BACE-1 y producir de este modo el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que además están dentro del alcance de esía invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo conírario. El íérmino "sal/es", según se emplea en la preseníe, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene ambos, un resto básico, íal como, pero sin limiíación, piridina o imidazol, y un resto ácido, íal como, pero sin limiíación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiíeriones ("sales iníernas") y se incluyen dentro del término "sal/es" según se utiliza en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, acepíables para uso fisiológico), si bien oirás sales también son útiles. Sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una caníidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipito o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se describen los ácidos (y bases) que se consideran, en general, adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos (o ácidos) básicos, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; ¡n The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Sales: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemisíry, págs. 330-331. Eslas revelaciones se incorporan a la preseníe como referencia. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipalos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, ciíraíos, alcanforaíos, alcanforsulfonaíos, ciclopeníanopropionatos, digluconalos, dodecilsulfaíos, eíansulfonaíos, fumaraíos, glucohepíanoaíos, glícerofosfaíos, hemisulfalos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidraíos, yohídraíos, 2-hidroxieíansulfonalos, lacíatos, maleatos, metansulfonatos, meíil sulfaíos, 2-naftalensulfonaíos, nicoíinatos, nilratos, oxalaíos, pamoaíos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionaíos, fosfatos, picraíos, pivalalos, propionaíos, salicilalos, succinaíos, bisulfaíos, sulfaíos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), tartraíos, tiocíanalos, íoluensulfonalos (íambíén conocidos como tosílalos), undecanoaíos y similares.
Ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos íales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) íales como benzatinas, dietilamina, diciciohexilaminas, hidrabamínas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-meíil-D-glucamidas, í-butil aminas, piperazína, fenilciclohexílamina, colina, íromelamina, y sales con aminoácidos lal como arginina, lisina y similar. Los grupos básicos que contienen nilrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de meíilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquílo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dieíilo, dibuíílo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirislilo y esíearílo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Dichas sales de ácido y sales de base son sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondieníes a los fines de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similar) de los presentes compuestos (que incluyen aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvatos de los profármacos), íal como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre varios sustituyeníes, incluyendo formas enaníioméricas (las cuales pueden exislir aún en ausencia de carbonos asimélricos), formas rotaméricas, aíropoisómeros, y formas diaslereoméricas, se coníemplan deníro del alcance de esía invención. Los eslereoisómeros individuales de los compuesíos de la invención, por ejemplo, pueden eslar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con lodos los otros, u otros seleccionados, estereoísómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, igualmente se aplican a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, están incluidos en la presente invención Los compuestos de fórmula I pueden producirse utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero los expertos en la técnica reconocerán que otros procedimientos también pueden ser adecuados. En los Esquemas y en los Ejemplos a continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas Cromatografía líquida de alta resolución: HPLC HPLC de fase reversa: RP-HPLC Especlromeíría de masa de cromatografía líquida: LCMS Especíromelría de masa: MS políletrafluoroetileno: PTFE hora: h minuto: min tiempo de retención: íR lemperalura ambiento: t.a. DMF: dímeíilformamida Et: etilo DIEA: diisopropiletilamina EíOAc: aceíaío de eí ilo TEOC : írimetilsililetoxicarbonílo TBAF: fluoruro de íeírabuíilamonio TFA: ácido írifluoroacético THF: tetrahidrofurano LDA: diisopropilamida de litio Método A Método A, Paso 1 Se adapta un procedimiento de la literatura (Tang, T. et. al Journal of Organic Chemístry (2002), 67(22), 7819-7832). A una solución de (R)-(+)-2-meííl-2-propano sulfinamida (1.0 g, 8.3 mmol, 1 eq) y m-bromoacelofenona (9.1 mmol) in anhidro THF (30 ml) a lemperalura ambiente se agrega Ti(OEt) (7 ml, 17 mmol, 2 eq). La mezcla se calienta a 70°C durante 24 h. Después de enfriar hasta lemperatura ambiente, la mezcla se vierte en 30 ml of salmuera bajo agitación vigorosa. La suspensión resultante se filtra a través de un taco de celite y el sólido se lava con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na2S04), y se concentró al vacío. El residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano/El2O (5:1 ) para dar A2. A una solución de 4-íelrahidropiranilcarboxilalo de melilo (6.9 mmol, 2 eq) in THF (5 ml), LDA (2M en hepíano/THF, 3.4 ml, 6.9 mmol, 2 eq) se agrega gota a gota mediante una jeringa a -78 °C. Después de agitar a -78 °C duraníe 30 min, se agrega una solución de CITi(Oi-Pr)3 (1.8 ml, 7.6 mmol, 2.2 eq) en THF (5 ml) gota a gota. Después de agitar durante otros 30 min, una solución de A2 (3.4 mmol, 1 eq) en THF (2 ml) se agrega gota a goía mediante una jeringa. La mezcla se agiía a -78 °C durante 3 h. Una solución acuosa saíurada de NH4CI (10 eq) se agrega y la suspensión se eníibia hasla temperaíura ambiente. La mezcla se diluye con H20 (50 ml) y se agiía duraníe 10 min. La mezcla luego se divide enlre H2O (50 ml) y ElOAc (50 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se exírae con EíOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se conceníran para dar un aceite color marrón. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando 50% de EtOAc/hexanos como eluyente da un producto el cual se disuelve en 12 ml de MeOH seguido del agregado de 16 ml de 4N HCl/dioxano. Después de agitar durante 30 min, los voláíiles se eliminan al vacío. El residuo se disuelve nuevameníe en MeOH (6 ml), se agiía duraníe 5 min, y se evapora nuevameníe para dar A3.
Método A, Paso 2 A una solución de una sal HCl de A3 en DMF (2 ml) a TA y N-meíil-N'-Boc-íiourea se agrega DIEA (4 eq) y HCl 1-[3-(dimeíilamino)propil]-3-eíilcarbodiimida (EDCl, 1.4 eq). Después de agilar a TA duraníe 16 h, la mezcla se diluye con ElOAc (10 ml), se lava con salmuera, se seca (MgS0 ), y se filtra. El filtrado se evapora a presión reducida para dar un producto bruto el cual se purifica uíilizando cromatografía de gel de sílice eluyendo con 20% de EtOAc/hexanos para dar A4.
Método A, Paso 3 Una mezcla de A4, ácido 3-cianofenilborónico, Fibrecat (4.26% de Pd, 0.7 g) y K2C03 ac. 1 N (0.5 ml) en íer-bulanol (10 ml) se caliente en un horno de microondas a 110°C duranle 15 mín. Después de enfriar, la mezcla de reacción se íransfiere a una columna pre-empacada de Si-Carbonato y eluida con MeOH/CH2CI2 (1 :1 ). El eluyente se recolecte y se concentra a presión reducida para dar B5 en forma de un produelo bruto el cual se purifica por cromatografía de gel de sílice (20-50% de EtOAc/hexanos gradiente) para dar A5.
Método A, Paso 4 A5 se trata con 1 ml de 30% de TFA/CH2CI2 a TA durante 30 min. Los volátiles se eliminan al vacío. El residuo se redisuelve en acetonitrilo (5 ml) y se evapora nuevamente para dar el producto bruío. El producto bruto se purifica medíanle HPLC de fase inversa para dar A6. Los siguientes compuestos se pueden elaborar uíilizando procedimientos similares al Método A.
Método B Método B. Paso 1 El Compuesto B1 , que se obtiene utilizando un método similar al Método A paso 1 después de la protección con TEOC del grupo amino, se hídroliza al correspondiente ácido carboxílico el cual se convierte a continuación en cloruro de ácido. El traíamienío del cloruro de ácido con díazomelano conduce al compueslo B2 después del reacondicionamíento y reacción con MeOH.
Método B. Paso 2 El Compuesto B2 se desprotege uíilizando TBAF 1 M en THF seguido de afinación reduclora ulilizando p-metoxibenzaldehído para dar B3.
Método B, Paso 3 El Compueslo B4 se oblíene utilizando un procedimiento similar al Método A paso 2 utilizando B3 como material de partida.
Método B, Paso 4 El Compuesto B5 se puede obtener utilizando un procedimiento similar al Método A paso 3 utilizando B4 como material de partida.
Método B, Paso 5 El Compuesto B6 se puede obtener a través de debencilación de B5 utilizando una condición de hidrogenación de Pd/C seguido del traía rn i ento con para eliminar el grupo boc. Los siguientes compuesíos se pueden siníelizar uíilizando procedimientos similares Método C Método C, Paso 1 v 2 La síntesis se adaptó a partir del procedimiento de síntesis de Pedregal et. al. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 921-926. De este modo, a una solución de (S)-4-(4-bromotiofen-2-il)-1 ,4-dimeíil-6-oxo-tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden-carbamato de íer-buíílo (C1 , 1.0 g, 2.48 mmol) en THF anhidro (7 ml) a -70 °C se agregó goía a gota una solución de LíHMDS (1 M, 5 ml, 2 eq, 4.96 mmol) en THF. Después de agitar a -78°C durante 40 min, se agregó yoduro de N,N-dimelilmetileno iminio (sal de Eschenmoser, 0.92 g, 4.96 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para dar una mezcla de producto bruto que contiene C2 el cual se disolvió en metanol (8.0 ml), seguido del agregado de Mel (5.7 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. duraníe 16 h seguido de la evaporación del solvento. El residuo se dividió entre NaHCO3 saturado(10 ml) y EíOAc (15 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04). La solución se concentró para dar un aceite color amarillo el cual se purificó mediante cromatografía de columna utilizando 1 :1 EíOAc/Hexano como eluyeníe para dar 0.88 g (85%) de (S)-íer-buiil 4-(4-bromotiofen-2-il)-1 ,4-d¡met¡l-5-meíileno-6-oxo-tetrahidropirimidin-2(1 H)-ilidencarbamaío C3 en forma de una aceito color amarillo. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): D7J4 (s, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.49 ( s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 3.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (br s, 9H). EM (ESI): MH+ = 415.6; MH++1 = 416.6; M+ - 55 = 359.9; Método C, Paso 3 La síntesis se adaptó a partir del procedimiento de síníesis de Raghunalhan et. al. Synthesis Communication 2003, 33, 1131-1139. De esíe modo, a un frasco ajusfado con condensador de reflujo y írampa Deans-Síark, una solución de sarcosina (0.21 , 2.8 mmol, 2.7 eq), paraformaldehído (0.42 g, T? mmol, 6.7 eq), y (S)-ler-buíil 4-(4-bromoíiofen-2-il)-1 ,4-dimetil-5-meti!eno-6-oxo-íeírahidrop¡rimidín-2(1 H)-ilidencarbamaío C3 (0.6 g, 1.45 mmol, 1 eq) se calentó a reflujo en tolueno anhidro (50 ml) durante 24h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando gradiente de 1 :2 EtOAc/Hexano a ElOAc/MeOH 9:1 como eluyente para dar 0.23 g (47%) de (R)-4-(3-bromotiofen-2-il)-2-íer-buíiloxicarbamimino-1 ,4-dimetil-6-oxo-1 ,3,8-diazaspíro[5,5]decano-8-melilo C4 en forma de un aceito color amarillo. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): D7.48 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 3.4-3.12 (m, 5H), 3.07 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 5H), 2.14-1.82 (m, 9H). MS (ESI): MH+= 473.9.
Método C. Paso 4 (R)-4-(3-bromotíofen-2-il)-2-ter-butílox¡carbamimino-1 ,4-dimetil-6-oxo-1 ,3,8-íriazaspiro[5,5]decano (C4, 0.045 g, 0.095 mmol) se íraíó con 1 ml de 30% de TFA/CH2CI2 a íemperaíura ambiente durante 3h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 0.008 g (25%) de (R)-4-(3-bromotiofen-2-il)-2-imino-1 ,4-dimeíil-6-oxo-1 ,3,8-íriazaspiro[5,5]- decano C5 en forma de sólido color blanco. HRMN (CDCI3, 300 MHz): D7.4 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.17 (m, 1H), 3.80-3.49 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 2.98 (br s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.56-2.49 (m.1 H), 1.90 (s, 3H). EM (ESI): MH+= 373.1. HPLC (A) tR = 4.13 min.
Método C. Paso 5 Una mezcla de (R)-4-(3-bromofenil)-2-ler-buíiloxicarbamimino-1 ,4-dimetil-6-oxo-1 ,3,8-íriazaspiro[5,5]decano (C4, 0.05 g, 0.11 mmol) en t-butanol (1 ml), ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (0.033 g, 0.021 mmol), Pd (PPh3)4 ( 0.011 g, 8 % mol), y K2C03 (1 M en H2O, 0.28 ml, 0.28 mmol) se calentó en un sintelizador de microondas a 110°C duranle 15 min. El solvento se evaporó y el residuo color marrón se íraíó con 2 ml de 30% de TFA/CH2CI2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó y el producío bruío se purificó por HPLC preparaíiva de fase inversa para dar 0.012 g (25%) (R)-4-(5-(prop-1 -inil)piridin-3-il)íiofen-2-il)-2-imíno-1 ,4-dimeíil-6-oxo-1 ,3,8-triazaspíro[5,5]decano-8-meí¡lo (C6) en forma de un sólido color blanco. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz): D8.9 (br s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.87 (br s, 3H), 2.71-2.69 (m, 1 H), 2.48-2.44 (m, 1 H), 2.09 (br s, 3H), 1.85 (br s, 3H). EM (ESI): MH+= 408.2. t.
Ensayo D FRET de Catepsina Humana Se ha descripto el sustrato utilizado a continuación (Y.Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)). El susíraío y la enzima esíán disponibles en el comercio. El ensayo puede correrse en un volumen final de 30 µl uíilizando una placa negra Nunc de 384 pocilios. Se pueden pre-incubar 8 conceníraciones del compuesío con la enzima duranle 30 minutos a 37°C seguido del agregado del susíraío con incubación conlinua a 37°C durante 45 minutos. La velocidad de aumento de la fluorescencia es lineal durante más de 1 hora y se mide al final del período de incubación uíilizando un lector de placas de estación FLEX de Molecular Devices. Las Kis se interpolan a partir de las IC50 utilizando un valor de Km de 4 µM y la concentración del sustrato de 2.5 µM.
Reactivos Na-Acetato pH 5 1 % de Brij-35 a partir de solución patrón al 10% (Calbiochem) DMSO Catepsina D de hígado humano purificada (>95%) (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) Suslralo peplídico (Km=4uM) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 Se utiliza pepstaíína como inhibidor conlrol (Ki~0.5 nM) y esíá disponible de Sígma. Placas negras de 384 pocilios Nunc Condiciones del regulador de pH de ensayo final Na Acetato 100 mM, pH 5.0 0.02% de Brij-35 DMSO 1 % El compuesto puede diluirse hasta 3x la conceníración final en el regulador de pH de ensayo que coníiene 3% de DMSO. Se agregarán 10 µl del compuesío a 10 µl de de enzima 2.25 nM (3x) diluida en regulador de pH de ensayo sin DMSO, se mezclará brevemente, se rotará y se podrá incubar a 37°C durante 30 minutos. Se prepara sustrato 3x (7.5 µM) en regulador de pH de ensayo 1x sin DMSO. Se agregarán 10 µl de sustrato a cada pocilio, se mezclará bien y rotará brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo pueden incubarse a 37°C durante 45 min. y leerse en un lector de placas de fluorescencia compatible de 384 utilizando una Ex de 328 nm y una Em de 393 nm.
Clonación de BACE-1, Expresión y Purificación de Proteína. Una forma soluble predicha de BACE1 humana (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1-454) puede generarse a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) por PCR utilizando el kit de PCR de ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento Hindlll/Pmel del pCDNA4-sBACE1 myc/His se puede dejar con extremos romos utilizando Klenow y subclonarse en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Puede generarse un bácmido recombinaníe sBACEI mycHis medianíe transposición en células DHlOBac (GIBCO/BRL). A continuación, la consírucción del bácmído sBACEImycHis puede íransfeclarse deníro de células sf9 uíilízando CelIFecíin (Invitrogen, San Diego, CA) a fin de generar el baculovirus recombinante. Las células Sf9 se desarrollan en medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y 0.5X de solución de penicilina/estreptomicina (Invilrogen). Se utilizan cinco mililitros del virus sBACEmyc/His de tííulo elevado purificado por placa para infecíar 1 liíro de células sf9 de desarrollo logaríímico durante 72 horas. Las células intactos se peletizan por cenírifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contiene el sBACEl secrefado, se recolecta y se diluye 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se carga en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lava con Regulador de pH A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Las proteínas pueden eluirse de la columna de Q-sefarosa con Regulador de pH B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa se combinan y se cargan sobre una columna de Ni-NTA agarosa. La columna de Ni-NTA luego puede lavarse con Regulador de ph C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas luego se eluyen con Regulador de pH D (Regulador de ph C + imidazol 250 mM). Las fracciones de mayor contenido de proteína según lo determinado por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se conceníran uíilízando un concenírador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estima en -90% según lo determinado por SDS-PAGE y tinción con Azul Commassie. La secuenciación N-terminal indica que más del 90% del sBACEl purificado contenía el prodominío; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de Hidrólisis del Péptido. El inhibidor, sustrato APPsw enmarcado con EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-bioíin; CIS-Bio International, Francia), el péptido APPsw no marcado 5 µM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM, pH 5.0, 0.1 % de Brij-35 (calidad proteica, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glicerol se preincuban durante 30 min a 30°C. Las reacciones se inician por el agregado del sustrato en una alícuota de 5 µl dando por resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 horas a 30°C las reacciones se detienen mediante el agregado de un volumen igual de regulador de pH de detención 2x que coníiene Tris-HCl 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001% de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proíeína aloficocianina enírecruzada acoplada a eslrepíavidina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 µg/pocillo). Las placas se agitan brevemente y se centrifugan a 1200xg durante 10 segundos para peletizar lodo el líquido a la parte inferior de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se realizan sobre un lector de placas Packard Discovery® HTRF utilizando luz láser a 337 nm para excitar la muestra seguido de un retardo de 50 µs y mediciones simultáneas de ambas emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µs. Las determinaciones de IC5o para los inhibidores, (/), se determinan midiendo el cambio porcentual de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de / y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos puede realizarse usando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando cuatro ecuaciones logísticas parametrales, que permiíen una pendiente variable. Y=Parte inferior + (Parte superior-parte inferior)/(1 +10?((LogEC50-X)*pendieníe en colina)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio porcenlual en la relación e Y se inicia en la parte inferior y asciende hacia la parte superior con una forma sigmoidea.
Ensayo de la enzima Renina madura humana: La renina humana puede clonarse a partir de una genoíeca de ADNc de riñon humano y marcarse en el epííope C-terminal con la secuencia V5-6His en pCDNA3J . El pCNDA3J-Renin-V5-6His se expresa en forma estable en las células HEK293 y se purifica >80% utilizando cromatografía de Ní-Afinidad estándar. El prodominio de la renina-V5-6His humana recombinante puede eliminarse por proteólisis limitada uíilizando TPCK-tripsina inmovilizada para dar la renina humana madura. La actividad enzimática de la renina puede monítorearse utilizando un sustrato peptídico de Transferencia de Energía por Fluorescencia en Resonancia (FRET) disponible en el comercio, RS-1 (Molecular Probes, Eugeno, OR) en Tris-HCl 50 mM pH 8.0, NaCI 100 mM, 0.1 % de Brij-35 y 5% de regulador de pH de DMSO durante 40 min. a 30° Celsius en presencia o ausencia de difereníes conceníraciones de los compuestos de ensayo. La renina humana madura está presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se define como la disminución porcentual en la fluorescencia inducida por renina al final de la incubación de 40 minutos en comparación con los vehículos control y las muestras que carecen de enzima. En el aspecto de la invención que se refiere a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un inhibidor de colinesterasa, se pueden uíilizar inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, pirídostígmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivasíigmina y galaníamina. Prefereníemeníe, eslas combinaciones se destinan al tralamiento de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto de la invención, se puede utilizar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un agonista irp o antagonista m2 muscarínico. Ejemplos de agonistas irp son conocidos en la técnica. Ejemplos de antagonistas m2 también son conocidos en la técnica; en particular, antagonistas 17-12 se revelan en las Patentes Estadounidenses 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en WO 03/031412, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. En otros aspectos de la invención que se refieren a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos otro agente, por ejemplo un inhibidor de beta secretasa; un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa íal como atorvastaíina, lovasíatina, simvastaíina, pravasíatina, fluvastatina y rosuvastatina; agentes anti-inflamaíorios no esferoides tales como, pero sin estar necesariamente limitados a, ibuprofeno, relaten o naproxeno; antagonistas del receptor de N-meíil-D-aspartasa tales como memantina; anticuerpos anti-amiloides que incluyen anticuerpos monoclonales humanizados; viíamina E; agonistas del receptor de acetilcolina nicoíínico; agonisías inversos del receptor CB1 o antagonislas del receptor CB1 ; aníibióticos tales como doxiciclina; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonisías de hisíamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de agregación amiloide; inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa befa; promotores de la acíívidad de alfa secreíasa. Preferentemente, estes combinaciones se destinan al traíamíenlo de la enfermedad de Alzheimer. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descripíos en esía invención, los vehículos inertes, aceptables para uso farmacéuíico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden eslar consíituidos por 5 a aproximadamente 95 por ciento de componente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, esíearaío de magnesio, íalco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación para diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishíng Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglícol para inyección parenteral o agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración iníranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden eslar en combinación con un vehículo aceplable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que se convierten, antes de su uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención además pueden ser administrados por vía transdérmíca. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito como son convencionales en la técnica para este fin. Con preferencia el compuesto se administra por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La caníidad de compueslo activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, con preferencia desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección a ser traíada. La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico será regulada de acuerdo con el criterio del profesional acíuanle considerando toles factores como la edad, la condición y tamaño del paciente como así también la severidad de los síntomas a traíar. Un régimen de dosis diaria recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferentemeníe 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuaíro dosis divididas. Cuando un compuesto de fórmula I se uíiliza en combinación con un inhibidor de colineslerasa para íratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser co-admínistrados en forma simultánea o secuencial, o se pueden administrar una única composición farmacéutica que comprende un compueslo de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación se pueden administrar en forma individual o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional tal como cápsulas, comprimidos, polvo, sellos, suspensiones, soluciones, supositorios, pulverizador nasal, etc.. La dosis del inhibidor de colinesterasa puede determinarse a partir de material publicado, y puede variar desde 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa, pueden suministrarse en un kit que comprende en un solo envase, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéuíico, y un recipiente separado que comprende un inhibidor de colínesterasa en un vehículo acepíable para uso farmacéutico, con el compuesto de fórmula I y el inhibidor de colinesterasa presentes en cantidades íales que la combinación sea eficaz para uso terapéutico. Un kit es venlajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar a diferentes intervalos de íiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Aunque la presente invención ha sido descripta junto con las realizaciones específicas eslablecidas anleriormenle, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichas alíemaíivas, modificaciones y variantes, en su totalidad, deberán estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIO. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural o su sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, donde W es un enlace, - C(=S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; U es un enlace, -N(R5)-, -(C(R6)(R7))- o -(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-; A es un enlace o -(C(R3)(R4))-; R es 1-5 susliíuyeníes independientemente seleccionados del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheíerocícloalquenilo, heíeroarilheíerocícloalquenilo, alquínilo, arilalquinilo, arilo, cícloalquilarílo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheleroarilo, -N0 , halo, HO-alco?ialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R30, -C(0)OH, -C(0)OR30, -C(0)NHR31, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heíeroarilo), -SR30, -S(0)R31, -S(0)2R31, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alqui!o), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR30, -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(ar¡lo), -OCF3, -OH, -OR31, -O-helerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heíerocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquílo)2, -N(arilalquil)-(heíeroarilalquilo), -NHC(0)R31, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alqu¡lo), -NHS(0)2R31, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alqu¡l)S(0)2NH(alquilo) y-N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcícloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcícloalquenilo, heíerocicloalquenílo, arilhelerocicloalquenilo, heíeroarílhelerocicloalquenilo, alquínilo, arilalquinilo, arilo, cícloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heíeroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheíeroarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloaSquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocícloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heleroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; R6a y R7a se seleccionan independientemente del grupo integrado por alquileno, arilalquíleno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquüeno, arilhelerocicloalquílalquileno, heleroarilheíerocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heíeroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterociclo-alquileno, heíeroarílheíerocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heleroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilhelerociclo-alquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cícloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquílheteroarileno, heterocicloalquil-heteroarileno, cicloalquenilheíeroarileno y heíerocicloalquenilheíeroarileno, o R6a y R7a juntos son opcionalmenle una cadena de carbonos C2 a C7, donde, uno, dos o íres carbonos del anillo esíán opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R6a y R7a juntos con los átomos de carbono a los cuales eslán unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmenle sustituido con R; siempre que cuando sólo un carbono en el anillo esté reemplazado con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-, R4 y R7a no pueden formar un cicloalquiléter; o R®a y R7a juntos son donde s es 0 a 3 y t es 0 a 3, con la condición de que s o t no pueden ser ambos cero; o R^a, R7a D y E juntos son donde D o E es cicloalquenileno, heíerocicloalquenileno, cícloalquileno, heterocícloalquileno, arileno o heteroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; q es 0, 1 o 2; donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o - N(R5)-; o R6a, R7a y D juntos son donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; R14 es 1-5 sustituyentes ¡ndependientemenle seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcícloalquilo, heleroarilcicloalquilo, helerocicloalquílo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcícloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquílheíeroarilo, heíerocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, heíerocicloalquenilheleroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16,-P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; con las siguientes condiciones: que R^a y R?a no pueden combinarse para formar dichos grupos mulíicíclicos donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)- u -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2 siempre que cuando q es 2, un M no debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y siempre que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente preseníe en los sistemas anulares descripíos aníeriormenfe; R8 se selecciona independieníemeníe del grupo iníegrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heleroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquílo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocícloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinílo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheleroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 se selecciona independienlemeníe del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcícloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heleroarilheíerocícloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocícloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheíeroarilo, helerocicloalquíl-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheleroarilo, helerocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, helerocicloalquenilheteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquílo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocícloalquilalquilo, heleroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquílo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquílo, heteroarilheterocícloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenüarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heteroarílo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, R18-aíquilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heíerocicloalquilalquílo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18-heíeroarilcicloalquilalquilo, R18-ar¡lheíerocicloalquilalquilo, R18-heteroarilhelerocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R 8-arilcicloalquilo, R18-heteroarilcicloalquilo, R18-heíerocicloalquilo, R18-arilheíerocicloalquilo, R18-heíeroarilheíerocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenílo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heleroarilcicloalquenilo, R18-heíeroc¡cloalquenilo, R18-arilheíerocicloalquen¡lo, R18-heleroaril-heterocicloalquenilo, R18-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R18-heterocicloalquilarilo, R18-cicloalquenilarilo, R 8-heíerocicloalquenilarilo, R18-heíeroarilo, R18-cicloalquilheíeroarilo, R18-heterocicloalquilheíeroarilo, R18-cicloalquenilheíeroarilo y R18-helerocicloalquenilheíeroarílo; o R15, R16 y R17 son donde R23 cuenía con 0 a 5 susíiluyentes, m es 0 a 6 y n es 0 a 5; R es 1-5 sustiluyeníes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcícloalquilalquilo, arilheíerocicloalquílalquilo, hetoroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcícloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarílheíerocícloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenílo, alquinílo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, atquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alqu¡l)(arílo), -C(0)N(alquil)(heteroar¡lo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(ariío), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heíerocicloalqu¡lo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heíerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heíerocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, - N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heleroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alqu¡lo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alqu¡lo), -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquíl)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alqu¡lo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyaceníes están opcionalmente enlazados juntos para formar X • X ° .0J R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arílhelerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquílalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocícloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquílarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo halo-sustiíuido, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocícloalquilalquilo, heíeroarilhelerocicloalquil-alquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenüarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo o heterocicloalquenilheleroarilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerociclo-alquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcícloalquilo, heterocicloalquílo, arilheterocicloalquilo, heleroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocícloalquenilo, heleroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheleroarilo o heíerocicloalquenilheleroarilo de R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están independientemente no susliíuidos o susíiíuidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo iníegrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, arilcícloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquílo, alquenílo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquínilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocícloalquilo, alquenílo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcícloalquenilo, heíerocícloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heteroarílheterocicloalquenílo, alquinilo, arilalquonilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenílheteroarilo en R21 son independientemente no sustiíuidos o susliíuidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cícloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenílo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquínilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, helerocicloalquenílheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR 5)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 sobre carbonos adyaceníes esíán opcionalmeníe enlazados juntos para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo inlegrado por-C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), - N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 junios son opcionalmenle una cadena de C2 a C donde, opcionalmenle, uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, juntos con los átomos a los cuales esíán unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituidos con R23; R23 es 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheferoarilo, helerocicloalquenilheleroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil- N(R2 )(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R2 )C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R )C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocícloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroariicicloalquenilo, heterocícloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquínilo, arilalquínilo, arilo, cicloalquílarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo y heterocicloalquenílheteroarilo en R23 son independieníemente no sustiíuidos o susíituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocícloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquílo, cícloalquílo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocícloalquilo, heíeroarilhelerocícloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heleroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalqueniDarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, helerocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R2 )C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R2 )S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24;R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcícloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenílo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheteroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27- heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R27-heteroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arilheíerocicloalquilo, R27-heteroarilheíerocicloalquilo, R27-alquenilo, R27-arílalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarilcicloalquenilo, R27-heterocícloalquenilo, R27-arilheíerocícloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arílalquinilo, R27-arílo, R27-cicloalquilarilo, R27-heterocícloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-helerocicloalquenilarilo, R27-heteroarilo, R27-cicloalquilheteroarilo, R27-heterocicloalquilheteroarilo, R27-cicloalquenilheteroarilo y R27-heterocicloalquenilheteroarilo; R27 es 1-5 susliluyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinílo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heíerocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquílo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), - C(0)N(alquil)(heíeroarílo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alqoilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heíerocícloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heíerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heíerocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquil)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heíeroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), N(alquil)C(0)N(alqu¡l)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0) N(alqu¡l)(alqu¡lo); R28 es alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcícloalquilalquílo, arilhelerocicloalquilalquílo, heíeroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquílo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenílo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquílheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenílheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo heíeroarilcicloalquílo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo arilheterocicloalquenílo, heteroarilheíerocícloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo helerocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheleroarilo heíerocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo c heterocicloalquenilheteroarilo; R30 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo heíeroarilcícloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo heíeroarilheíerocícloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo arilheterocicloalquenílo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo helerocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo c heterocicloalquenilheteroarilo; y R31 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquílo heteroarilcícloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloa.quilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenílo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenílo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heíerocícloalquilheíeroarílo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , con las siguientes esírucluras: caracíerizado además porque s, t, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen en la presento. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a y R7a juntos se seleccionan del grupo integrado por: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque U es -(C(R6)(R7))- o -(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracíerizado además porque U es -(C(R6)(R7))-. 6.- El compuesío de compuesío de conformidad con la reivindicación 4, caracíerizado además porque R6 es arilo, heleroarilo, arilo R21-suslituido, heteroarilo o alquilo R21-sustituido y R7 es arilo, heteroarilo, arilo R21"sustituido, heteroarilo o alquilo R21- sustituido. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, \ caracterizado además porque R6 es metilo o. Br- s y R es metilo o Br— ^ -S 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un enlace. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a y R7a juntos son: 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracíerizado además porque R6a y R7a junios son 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U es -(C(R6)(R7))-; R1 es alquilo; R6 es arilo, heteroarilo, arilo R21 -sustituido, heteroarilo o alquilo R21- sustituido; R7 es arilo, heteroarilo, arilo R21 -sustituido, heteroarilo o alquilo R21- sustituido; A es un enlace; W es -C(O)-; y porque R6a y R7a juntos son: 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U es -(C(R6)(R7))-; R1 es metilo; R6 es metilo o r Vs ; R7 es metilo o Br s ; A es un enlace; W es -C(O)-; y R6a y R7a juntos son 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el mismo es 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico. 18.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 16 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico. 19.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento úíil para inhibir aspartil proteasas en un paciente. 20.- El uso de un compuesío como el que se reclama en la reivindicación 16 para la elaboración de un medicamento úíil para inhibir aspartil proteasas en un paciento. 21.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente. 22.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 16, para la elaboración de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, caíepsina D y enzimas de protozoos en un paciento. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento es úíil para íratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento es útil para tralar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento es útil para íraíar la enfermedad de Alzheimer. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer. 27.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una canlidad eficaz de un inhibidor de colineslerasa o un agonisla mi o antagonista m2 muscarínico en un vehículo eficaz para uso farmacéutico. 28.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 16, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi o antagonista m2 muscarínico en un vehículo eficaz para uso farmacéutico. 29.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento úíil para íraíar una enfermedad cognííiva o neurodegeneraíiva en un paciente. 30.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 16 en combinación con un inhibidor de colínesterasa, para la elaboración de un medicamento útil para traíar una enfermedad cognitiva o neurodegeneraíiva en un paciento. 31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento es útil para traíar la enfermedad de Alzheimer. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer. 33.- El uso un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamalorio no esíeroide, para la elaboración de un medicamento útil para traíar una enfermedad cogniííva o neurodegeneraíiva en un paciento. 34. - El uso de un compuesío como el que se reclama en la reivindicación 16, en combinación con un inhibidor de gamma secreíasa, un inhibidor de HMG-CoA reduclasa o un agento anlí-inflamatorio no esteroide, para la elaboración de un medicamento úíil para íraiar una enfermedad cognítiva o neurodegenerativa en un paciente. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el medicamento es útil para tralar la enfermedad de Alzheimer. 36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastaíina, pravastatina, fluvastaíína o rosuvasíaíina. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reduclasa es alorvastaíina, lovastatina, simvasíatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastalina. 39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho agente anti-inflamalorio no esteroide es ibuprofeno, relafen o naproxeno. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde dicho agente anti-inflamatorio no esteroide es ibuprofeno, relafen o naproxeno. 41.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamatorio no esteroide. 42.- Una composición farmacéulica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 16, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente aníi-inflamatorío no esteroide. 43.- El uso de al menos un compuesío como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo inlegrado por un inhibidor de colineslerasa, un agonista irp o antagonisla m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente aníi-inflamaíorio no esteroide, para la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognítiva o neurodegenerativa en un paciente. 44.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 16, en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo integrado por un inhibidor de colinesterasa, un agonista mi o antagonisía m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secreíasa, un inhibidor de HMG-CoA reducíasa y un ageníe aníi-inflamalorio no esíeroide, para la elaboración de un medicamento úíil para íraíar una enfermedad cogniíiva o neurodegeneraliva en un paciento.
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