JPS6092265A - ２−ヒドロキシアルキル−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明化合物（旧はカルシウム拮抗作用、抗高血圧作用
並びに血管拡張作用を有し循環器用剤として期待される
有用な化合物である。

１．４−ジヒドロピリジン環の２位と６位の置換基が非
対称構造を示している非対称１．４−ジヒドロピリジン
誘導体を合成する際、原料物質として４−置換アセト酢
酸エステル、４−ｔｆ換−２−１で表わされる化合物が
従来、ｒ、り知られているニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉ
ｐｉｎｅ：米国特許第３４８５，８４７号参照）よりも
抗高血圧作用および血管拡張作用が強く、且つ毒性が極
めて弱く医薬として有用な化合物であること、並びに前
記一般式（旧で表わされる新規エナミン化合物および一
般式（Ｍ）で表わされるアセチレン化合物を原料物質と
して使用して２−ヒドロキシアルキル−１，４−ジヒド
ロピリシン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体（
Ｉ）が合成できることをそれぞれに発見し不発明を完成
するに至った。

以下、不発明の詳細な説明する。

一般式（１）に含１れるＲ３お工びＲ４の低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、インプロピル
、ブチル、イソブチル、第二級ブチル。

第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが。

低級ハロアルキル基としては、β−クロロエチル。

ベニルなどが、低級アルキニル基としてはプロバルギル
および２−ブチニルなどが、アラルキル基としては、ベ
ンジル、α−メチルベンジル２Ｊ：びフェネチルなどが
、アリール基としては、フェニル、ピリジル、ナフチル
およびキノニルなどが°。

低級アルコキシアルキル基としては、β−メトキシエチ
ル、β−エトキシエチル、β−プロポキシエチル、β−
インプロポキシエチル、β−ブトキシエチル、β−イソ
ブトキシエチル、β−第三級ブトキシエチル、β−メト
キシプロピル、β−エトキシプロピル、β−プロボキシ
グプロル、β−インプロポキシプロビル、β−ブトキシ
プロピル。

γ−メトキシプロビル、γ−エトキシプロピル。

γ−プロポキシプロピル、γ−プトキシプロビルプテニ
ルオキシ）エチル、β−インプロペニルオベンジルオキ
シエチル、β−フエネチルオキシエチルオＪ：　０：β
−（α−メチルベンジルオキシ）エチルなどが、アリー
ルオキシアルキル基トシてはβ−フェノキシエチル、β
−（β−ビリジルオキシ）エチル、β−フエノキシグプ
ロル２工びω−β−ジエチルアミノエチル、β−メチル
エチルアミノエチル、β−ジメチルアミノプロピル、γ
−ジメチルアミンプロピル、ω−ジメチルアミノブチル
、β−Ｎ−メチルベンジルアミノメチル、β−Ｎ−メチ
ルベンジルアミノプロビル、β−Ｎ−メチルベンジルア
ミノブチル、ｒ−Ｎ−メチルベンジルアミノプロビルお
工びω−Ｎ−メチルベンテトラメチレンなどのアルキレ
ン基が挙げられる。

几３お工び）Ｌ４のアラルキル基、アリール基、アラル
キルオキシアルキル基２工びアリールオキシアルキル基
に含Ｉれる芳香環は１乃至３の置換基で置換されていて
もよく、置換基としてはフッ素。

塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；シアノ基
；ニトロ基；水酸基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
およびジイソプロピルアミノなどの二置換アミン基；メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ２よびブトキシなどの低
級アルコキシ基；メチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルなどの低級アルキル基；２よびトリフルオロメチル基
などが挙げられる。

不発明に使用する一般式（ｉ）で表わされるエナ工び（
Ｂｌの反応式で示すように保護オキシアルキルβ−ケト
エステル（■）または保護オキシアルキルプロピオール
酸エステル（■をアンモニヤまたはその塩と反応させ１
次いて所望により脱保護処理を行うことによって製造で
きる。

反応式囚 反応式（Ｂｌ 不発明の製造法について以下に詳細に説明する。

方法（イ）ｂ工び（ロ）はエナミン化合物（ＩＩ）とベ
ンジリデン化合物（Ｉｌｌ）！７ｖはアルデヒド化合物
（ＩＶ）並びにβ−ケトエステル化合物ｍとの反応によ
る化合物（１）の製造法に関する。

方法（イ）２Ｊ：び（ロ）に２いて化合物（１）ｋＷ造
する際の反応条件は使用される原料物質の種類により適
当に選択されるが、一般的にエナミン化合物（ＩＩＩ１
モルに対してベンジリデン化合物（■旧またはアルデヒ
ド化合物（ＩＶ）並びにβ−ケトエステル（Ｖ）を好壕
しくけ各々はぼ当モル量で使用する。モル比は結果に悪
影響を及ぼすことなく広範囲に変えることができる。反
応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱下で実施
される。反応溶媒としては、水、不活性有機溶媒または
水と不活性有機溶媒との混合溶媒を用いることができ、
不活性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロ
パおよびクロロホルムなどが使用される。反応は酢酸の
ような酸、ピペリジンのような塩基捷たは敵と塩基との
塩などの触媒を用いて反応を促進させることができる。

方法（ハ）およびに）はアセチレン化合物（Ｖｌ）とベ
ンジリデン化合物（ＩＩＩ）並びにアンモニヤまたばそ
の塩、或いはアルデヒド化合物（■）、β−ケトエステ
ル化合物（Ｖ）並びにアンモニヤ１ｆｃはその塩との反
応による化合物（Ｉ）の製造法に関する。

方法ｔ＝ｉおよび（に）において化合物（Ｉ）全製造す
る際の反応条件は使用される原料物質の種類により適当
に選択されるが、一般的に反応に関与するアセチレン化
合物（■）、ベンジリデン化合物（■）。

アルデヒド化合物（）Ｖ）並びにβ−ケトエステル化合
物（Ｖ）は各々はぼ等モル量で使用し、アンモニ２＋、
− ができる。

モニウム塩、並びに炭酸９重炭酸およびホウ酸などが使
用される。

反応温度は通常冷却下、室温１穴は加温乃至加熱下で実
施される。

反応溶媒としては水、不活性Ｍ機溶媒１には水と不活性
有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。不活性有
機溶媒としてはメタノール、エタノール。

プロパツール、インプロパノールおよびブタノールなど
のアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラソ。

アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミノ、酢
酸エチル。

ベンゼンおよびクロロホルムなどが使用される。反応は
。

酸、塩基捷たは酸と塩基との塩などの触媒を用いて反応
を促進させることができる。本発明の方法により合成さ
れた化合物（Ｉ）は有機溶媒を用いるどの無機酸、また
はクエン酸などの有機ばの付加塩とすることができる。

本発明の方法により得られる化合！Ｆ／１（Ｉ）は血管
拡張作用並びに血圧降下作用を有しｒ％に冠血管拡張作
用が強く且つ毒性が極めて弱いので高血圧症、心機能不
全、狭心症、心筋梗塞並びに脳血當１５− 障害などの循環器系疾病の治療に期待される医薬品であ
る。

薬　理 本発明の化合物（Ｉｌについて薬効薬理試験並びに毒性
試験を行った。

１）試験方法 ａ）冠血管拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いてランゲンドルフ♂により冠状動
脈拡張作用を調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈血
流量を５０％増加させるサンプル投与量即ちＩ　ＯＤｓ
ｏ　（、！？／−）ｂ）抗高血圧作用 生後１５〜１６週令１体重３００ｇ前後の雄性高血圧症
ラット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅｒａｉ　；　Ｓ　ＨＲ）　’に用いた。血圧の測
定は、ＳＨＲをあらかじめ４５〜５０℃でｌＯ〜２０分
１６− 間加温後、自動血圧記録計を用い、ｔａｉｌｐｌｅｔｈ
ｙｓｍｏｇｒａｐｈ法により尾動脈の収縮期血圧を非観
血的に測定した。１群５匹用いた。

薬物はポリエチレングリコールＣ！−３００に溶解し１
０〜１００ツ／Ｋｑ相当量を経口投与した。抗高血圧作
用は、薬物投与前の血圧に対して谷薬物を経口投与後者
時間の血圧の減少を降圧チとして表わした。計算は次の
通りである。

２）試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管拡張作用
並びにマウスに対する急性毒性は次の表−１に示す通り
であった。

表−１から明らかのように２本発明の化合物は冠血管に
作用して強力な冠状動脈拡張効果を示しテイル。１だ急
性毒性はニフェジピンに比べて明らかに軽減されている
。

次に、高血圧症ラッ）（ＳＨＲ）に対する抗血圧作用は
表−２に示す通ジであった。

表ヱ２．高血圧症ラット（ＳＨＲ）に灼する抗高血圧作
用表−２から明らかのように、不発明の化合物は高血圧
症ラツ）（ＳＨＲＩに対し経口投与で強力な抗高血圧作
用を示している。また、投与後６時間においても本発明
化合物は抗高血圧作用を示してかり９作用の持続性を示
唆している。

以上に示した薬効薬理試験並びに毒性試験の結果から５
本発明の化合物（１１は血管拡張作用並びに抗高血圧作
用が強く且つ毒性が弱いので、高面４１、不発明化合物
（１）の投与形態としては、一般にブセル剤、舌Ｆ錠ホ
タはシロップ剤などの経口投与などが挙けられる。投与
量としては、患者の症状１年令１体重並びに投与形態に
よって異るが。

通常は成人に対して１日量ｌ乃至５００グである。

上記の各製剤はそれぞれ周知の方法にＪニジ製造するこ
とができる。

次に１本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明する
が、不発明はこれにより特に限定されるものではない。

原料物質の合成例 参　考　例 ３−アミノ−４−ヒドロキシクロトン酸メチル４−アセ
トキシアセト酢酸メチル１ｒ２４ｇ（０１モル）全ジメ
チルホルムアミド１００　ｗＶｃｆＪ解し。

圧濃縮し残留物を酢酸エチル５０ｄで抽出処理し。

続イて、上記で得られた４−アセトキシ−３−アミノク
ロトン酸メチルｌ　４　’７　ｊｊ　（ＱＯ８５モル）
をメタノールＬｏｏｍｌに浴解し、これに４．５４規定
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０２５ｍ１　ｆ
加え、室温において１時間攪拌する。反応液を氷酢酸に
より中和したあと減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル１
００ｔｎｌで抽出処理し、抽出液を水洗並びに脱水した
あと減圧濃縮すると針状結晶の３−アミノ−４−ヒドロ
キシクロトン酸メチル１０ｇ（収率’ｉ’ａ３％）が得
られる。

ｍｐ　：　９３〜９４’Ｃ ＵＶ：　λＭｅＯＨ２７３Ｈｍ（Ｅ　１９５００　）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｙｙｚ　’）：　３５００．３４３０．
３３４０．１６６０．１６４０．１５５０゜不発明方法 実施例１ ３−アミノ−４−ヒドロキシクロトン酸メチルノア５°
１ｇ（ｌｏミリモル））よび２−　（２，３−ジクロロ
ベンジリチン）アセト酢酸メチル２７３ｇを減圧濃縮し
、残青なベンゼンから結晶化する（針状結晶の４−　（
２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル３６ｇ（収率９３２％）を得
る。

ｍｐ　：　１６’７〜１６８°Ｃ ＵＶ　、λ　２３６，３６２ｎｍ Ｉｎ、（ＫＢｒ、ｃｍ　’）：　３３’ｉ’０．１６７
０．１４’７５．１４４０．１２２０゜１１２０、１０
２０．８００．　’ｉ’８５’ＩＩ　ＮＭＲ（９０ＭＩ
−Ｉｚ、　ＤＭＳＯｄ６　）、δｉｎ　ｐｐｍ　：　２
３４　（ｓ　、３Ｈ）。

３５３（ｓ、６Ｈ）、　４，５８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）、　５４１（ｓ、ＩＨ）。

ａ５’７　（’ｌ　、　ＬＨ，Ｊ＝３Ｈｚ　）’＋　’
２１８〜’２５５　（ｍ　、　３Ｈ）、　ａ５３　（ｓ
　。

ＨＩ 実施例２〜２５ 実施例２６ ３−アミノ−４−ヒドロキシクロトン酸メチル］−３］
−ｆｊ　（１０ミリモル）、２，３−ジクロロベンズア
ルデヒド］、、７５ｇ（１０６９モル）並びにアセト酢
酸メチル］−１６ｇ（１０ミリモル）をエタノール５ｏ
ｎｅに溶解し、７０〜８０゛Ｃにおいて２４時間攪拌し
て反応する。反応混液を減圧濃縮ｌ〜、残肴をベンゼン
から結晶化すると針状結晶の４−（２，３−ジクロロフ
ェニル１−２−ヒドロキシメチル−６−メチルーコ、４
−ジヒドロピリジン−へ５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル２６ｇ（収率６’Ｚ３％ｌを得る、りは実施例１の
生成物のそれとよい一致を示した、４〜ヒドロキシテト
ロ一ル版メチル］−１４ｇ（１０ミリモル）、２−（２
，３−ジクロロベンジリデン）アセト酢酸メチルｚｙ３
ｇ（１０６９モル）並びに酢酸アンモニウム１．９３ｇ
（２５ミリモル１をエタノール５０ｍ１！に溶解し、６
０〜７０℃において１６時間攪拌して反応する。反応混
液を減圧濃縮１−１油状残査を酢酸エチル（１００−１
で抽出処理する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水処理し減圧濃縮する。残査會分取液体クロマ
ｉ・グラフ装置（ウォーターズ社、システム５００Ａ、
）によりＰｒｅｐ　ＰＡＫ　−５００／　５ＩＩＪＯＡ
のカラム士、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）’を展開
して分離精製処理する。有効画分を集め減圧濃縮し、残
ｆｋベンゼンから結晶化すると針状晶の４−（２，３−
ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシこのもののＵＶ、
ＩＲ並びにＮＭＲの機器分析データは実施例１の生成物
のそれとよい一致を示した。

実施例２８ ４−ヒドロキシテトロール酸メチルｌ１４ｇ（１０ミリ
モル１，２．３−ジクロロベンズアルデヒド上’７５ｇ
（１０６９モル）、アセト酢酸メチル２’ｉ’３ｇ（１
０ミリモル）並びに酢酸アンモニウム１９３．９（２５
ミリモル）をエタノール５０ｍ１に溶解し、６０〜７０
℃において１６時間攪拌して反応する。反応混液を減圧
濃縮し、残査を酢酸エチル（１００１ｎｌ）で抽出処理
する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水
処理し減圧濃縮する。残査を分取液体クロマトグラフ装
置（ウォーターズ社、システム５００Ａ）によｆ＞　Ｐ
ｒｅｐ　ＰＡＫ　−５００／５ＩＬＩＣＡのカラム上、
酢酸エチルーヘキサンヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル］−８，！ｉ’（収率４ａ６％
）を得る。

岬；１６７〜１６８℃ このもののＩＪＶ、ＴＲ並び［ＮＭＲ，の機器分析デー
タは実施例１の生成物のそれとよい一致舎示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） 〔式中　Ｈ，ＩとＲ２は同一または異っていて水素原子
   。 塩素原子，ニトロ基またはシアン基を意味し，但し　Ｒ
   １とＲ２の一方が水素原子のとき他方は塩素原子，ニト
   ロ基またはシアン基を意味し，また一方がニトロ基また
   はシアノ基のとき他方は水素原子を意味する。 Ｒ３とＷは同一または異っていて低級アルキル基。 低ｉハロアルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
   ル基，アラルキル基，アリール基，低級アルコキシアル
   キル基，低級アルケニルオキシアルキル基，アラルキル
   オキシアルキル基，アリール鎖捷たは分岐状のアルキレ
   ン基を　Ｂ５とＲ６は同一または異っていて低級アルキ
   ル基またはアラルキル基をそれぞれ意味する，）を意味
   し．Ａは直鎖またけ分岐状のアルキレン基を意味する〕
   で示される２−ヒドロキシアルキル−１４−ジヒドロピ
   リジン−３５−ジカルボン酸ジエステル誘導体を製Ｎｏ
   −Ａ−０＝ＯＨＯＯＯＲ’　（　Ｊｌ）　Ｒ２ 〔式中　Ｈ，４およびＡは前記と同じを意味する〕で示
   されるエナミン化合物を一般式（ＩＩＩ）〔式中＋　Ｒ
   ’　＋　Ｒ２およびＲ３は前記と同じを意味する〕で示
   されるベンジリデン化合物と反応させるか。 育たば （ロ）上記一般式（ＩＩ）のエナミン化合物を一般式（
   ＩＶ） 〔式中、Ｒ１および几２は前記と同じを意味する〕で示
   されるアルデヒド化合物並びに一般式（Ｖ）０１１３０
   ００Ｈ２０００Ｒ”　（Ｖ）〔式中　Ｒ３は前記と同じ
   を意味する〕で示されるβ−ケトエステル化合物と反応
   させるか、または（ハ）一般式（Ｖｌｌ Ｈ０−Ａ−０，＝０００　ＯＲ’　（Ｖｆ　）〔式中、
   　Ｒ，’ｊ、−よびＡは前記と同じを意味する〕で示さ
   れるアセチレン化合物を上記一般式（ＩＩＩ）のベンジ
   リデン化合物並びにアンモニヤ１にはその塩と反応させ
   るか、’Ｆ７Ｃは （ニ）上記一般式ｔＶＩ）のアセチレン化合物を上記一
   般式（ＩＶ）のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖ）の
   β−ケトエステル化合物並びにアンモニヤまたはその塩
   と反応させることを特徴とする一般式（１）％式％ ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製茶発
   明は２−ヒドロキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の新規な製
   造法に関する。 さらに詳しくは、不発明は一般式（Ｉ）〔式中　Ｂｌと
   Ｒ２は同一または異っていて水素原子２塩素原子、ニト
   ロ基またはシアン基を意味し、但し、Ｒ１とＲ２の一方
   が水素原子のとき他方は塩素原子、ニトロ基またはシア
   ノ基を意味し、！た一方がニトロ基またはシアノ基のと
   き他方は水素原子−Ｆ意味する。 ）、１°２１“Ｈ１＝Ｊ−？１−ｊＪ！４°１“−ｒｆ
   ｆｌ；ｉ　７　＃　−Ｖ　／＋４　。 ツ氏級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
   ニル基、アラルキル基、アリール基、低級アルコキシア
   ルキル基、低級アルケニルオキシアルキル基、アラルキ
   ルオキシアルキル基、アリール／Ｒ５ オキシアルキル基、−！たは−Ｂ−Ｎ（Ｂは直鎖＼Ｒ６ または分岐状のアルキレン基を　Ｒ５とｔは同一または
   異っていて低級アルキル基またはアラルキル基をそれぞ
   れ意味する）を意味し、Ａは直鎖捷たは分岐状のアルキ
   レン基を意味する〕で示される２−ヒドロキシアルキル
   −，１，４−ジヒドロピリジン−３５−ジカルボン酸ジ
   エステル誘導体を製造するにあたり。 （イ）一般式（ＩＩ） ＨＯ−Ａ−ｃ＝ｃＨｃｏｏＲ’　（ＩＩ）Ｈ２ 〔式中、Ｒ４およびＡは前記と同じを意味する〕で示さ
   れるエナミン化合物を一般式（１１［）（ロ）上記一般
   式（［）のエナミン化合物を一般式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ，’分よびＲ２は前記と同じを意味する〕で
   示されるアルデヒド化合物並びに一般式（Ｖ）ＣＩ］３
   ＣＯＣＩ］２Ｃ００Ｒ３（Ｖ）〔式中　Ｒ３は前記と同
   じを意味する〕で示されるβ−ケトエステル化合物と反
   応させるか、または（ハ）一般式（’Ｖｌｌ （ニ）上記一般式（Ｖｌ）のアセチレン化合物を土を己
   一般式（Ｖ）のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖ）の
   β−ケトエステル化合物並びにアンモニヤまたはその塩
   と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の２−ヒド
   ロキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法に関する。