CN1031531A - 1，4-二氢吡啶其制备方法及其用于药品的用途 - Google Patents
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Abstract
1，4-二氢吡啶、其制备方法及其用于药品的用
途
本发明涉及化学式III
的新的1，4-二氢吡啶，其中
——R1表示C1—C4的直链或支链，取代或未取
代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁
基、甲氧乙基，
——R2表示C1—C2的基团，例如甲基、甲酰基、
乙基，
——R3表示氢原子或取代或未取代的芳族环，
例如2-，3-，或4-吡啶甲基、噻吩基、4-氟苄基。
这些化合物具有对抗钙性，并用于医治心血管紊
乱。
Description
本发明涉及具有特别强烈的对抗钙特性的新的化合物。这些化合物用于医治心绞痛、心脏病发作、高血压以及其他心血管毛病。
本发明的化合物在化学上与1，4二氢吡啶族的钙切断相类似，例如OXODIPINE，本发明的化合物还具有松弛心脏和血管肌肉的作用。
由本发明的其中一个发明人进行合成的、特别是用于治疗轻度及中度的本质高血压病所介绍的OXODIPINE（化学式（Ⅰ）），相对于已有了较好的稳定性和效果持久性的HIFEDIPINE（化学式（Ⅱ））来讲，稳定性和持久性又有了改善。
本发明的化合物是新的1，4-二氢吡啶，它们对血管具有很强的舒张作用，因而也就具有抗心绞痛和抗高血压的特性。
这些新的、其化学式（Ⅲ）如下
的化合物，作为OXODIPINE其特征是含有4-（2，3-亚甲二氧苯基）基团。其中：
-R1表示直链或支链，取代或未取代的C1-C4的烷基族，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧乙基;
-R2表示C1-C2基，例如甲基、甲酰基、乙基;
-R3表示氢原子或者取代或未取代的芳族环，例如2-、3-或4-吡啶甲基、噻吩基、4-氟苯基。
不对称碳（C4）的存在说明有对映体的可能性，有氨基就可以有盐，例如氢氯化物、硫酸盐或其他可制药的有机或无机酸制成的盐。
同时本发明还涉及到这些化合物的制备方法，该方法在于用化学式（Ⅴ）或（Ⅷ）的乙酰乙酸酯处理2，3-亚甲二氧苯甲醛（Ⅳ）：
其中R1、R2、R3与化学式（Ⅲ）中表示的意思相同。该方法的下一步就是用化学式（Ⅶ）或（Ⅹ）的3-氨基巴豆酯来处理生成的化学式（Ⅵ）或（Ⅸ）的α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯。
其中R1、R2、R3仍表示为相同的意思。
CH3
其中R1、R2、R3与化学式（Ⅲ）中的意思相同，
用合适的取代醇处理双烯酮来获取乙酰乙酸酯。
本发明包括化学式（Ⅲ）化合物的合适的药用制剂，这些药用制剂可以是口服，或直肠、鼻、舌下或非肠道的途径用药。这些制剂含有活性成份和赋形剂的混合物，它们可以为药学上可接受的具有赋形剂的盐的形式，赋形剂可以为固体、半固体、液体;它们也可以为口服的胶囊形状，所以这也就构成了本发明的另一个方面。
通常，活性成份在制剂中的重量为0.1%到99%，例如，注射制剂中的活性成份为0.5%-10%，而口服制剂中的活性成份在10%和80%之间。
在含有本发明化合物的药剂的情况中，并在口服单位剂量的形式中，活性成份可以与粉末固体进行混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇，还可以有小麦淀粉、支链淀粉、冻粉或纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，也可以含有像镁的硬脂酸盐、聚乙二醇（Carbowax）这样的润滑油，然后再做成片剂或药丸的果核形状。
要是人们选择丸剂，则可用浓缩糖溶液把果核包起来，浓缩糖溶液可以包括阿拉伯树胶、有或无氧化钛的滑石粉、或具有在挥发性有机溶液中溶介的成膜剂的滑石粉。为示区别活性物质的不同剂量，也可以加入色剂。
为配制柔软的胶囊，可把活性成份放在合适的油中溶化，例如橄榄油、芝麻油或花生油。硬的胶囊可以含有活性成份的丸粒，这些丸粒由固体粉末赋形剂做成，例如乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷铜或朋胶，它们也可以含有或不含有润滑油，如镁的硬脂酸盐或硬脂酸。
也可借助合适的赋形剂配制长效性的或缓效性的药剂，可以用不同的方法来控制其可用性，微型丸剂或裹糖衣的颗粒、多层核型或微溶型。
再就是可以配制口服的液状药剂：配剂、糖浆或悬浮液。例如可以用含0.1%到10%重量的活性成份的溶液，其中含有在酒精-水-甘油混合物中的糖，或含有糖精、羧基甲基纤维素或果胶的芳香或非芳香的作为分散剂的丙二醇。
对于非肠道给药方式，可配制成含0.1%到0.5%本发明活性成份（重量）的水溶液，它们可以形成一些酸的盐的形成，例如盐酸、磷酸、酒石酸或其他有机或无机酸，能被稳定的或加缓冲剂的单位溶液剂量，可以方便地放在安瓿或小瓶中。
剂量可以改变并取决于几个因素，例如病人的状态，较合适的用量为10到50mg，每天用药1到3次，对非肠道的用药剂量通常为1到10mg。
为说明起见，给出制备本发明化合物的一些实施例，但并不构成对本发明的限制。
实施例Ⅰ
3-甲基5-〔2-（N-甲氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
将0.5g（0.97m摩尔）的3-甲基5-〔2-（N-甲基-N-苄氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯的氢氯化物（按西班牙专利NO.531033制备）15ml无水乙醇和110mg含（10%钯）的炭倒入100ml的压力锅中。
反应混合物在10Psi氢压力下持续搅拌20分钟，然后将混合物在Whatman纸上进行过滤，用以除去催化剂，然后将溶液在真空中进行蒸发。这样就获得油状物，并用二异丙基醚研磨。过滤以后，就收集到0.42g的晶状粉末。
在TLC中，这氢氯化物产生了单个斑点（氯仿-丙酮5∶1（体积））。
光谱IR（KBr）
3600-2600cm-1（几个频带，胺氢氯化物）
1700-1680cm-1（C＝O酯类）
将所得的氢氯化物悬浮在5ml的2N碱溶液中，并将混合物搅拌10分钟。在用10ml氯仿二次提取以后，就将有机层进行滗析，并通过无水硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发。则剩余物就在二异丙基醚中进行结晶。
这下就获得0.36g（83%）的白色结晶固体。
溶点（PF）＝144-146℃
光谱IR（KBr）
3310cm-1（N-H，二氢吡啶环）
3200cm-1（N-H，正甲氨基乙基侧链）
1715-1700cm-1（C＝O，酯类）
1660cm-1（二氢吡啶的C＝C）
实施例Ⅱ
3-甲基5-〔2-（N-甲酰-N-甲氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-（N-甲酰-N-甲氨基）乙醇：
在搅动下将6ml（98m摩尔）的甲基甲酸酯分成二份加入到含有5.2ml（66m摩尔）2（N-甲氨基）乙醇的圆底烧杯中，同时把混合物的温度维持在50℃以下，这是因为反应会放热。
搅动40分钟以后，就在真空下除去剩余的甲基甲酸酯和在反应过程中生成的甲醇，此时获得无色液体状的产品5.8g，该产品用于下个步骤（100%的产率）。
光谱IR（K Br）
3600-3100cm-1（具有氢键的OH）
1650cm-1（C＝O，甲酰胺）
b）2-（N-甲酰基N-甲氨基）乙基的乙酰乙酸酯：
在装有冷凝器和滴液漏斗的圆底烧瓶中，将19.27g（187毫摩尔）2-（N-甲酰基-N-甲氨基）乙醇和65mg（0.8毫摩尔）刚熔化了的醋酸钠加热到约75～85℃。然后把15.61g（187毫摩尔）烯酮二聚物慢慢滴入，同时将温度维持在75-85℃范围内。在结束滴加过程后，将混合物在75-85℃下再搅动1小时。
这下就获得34.41g（100%）未经蒸馏的、作为下一步骤使用的浅褐色的油状物。
光谱IR（K Br）
1740和1710cm-1（C＝O酯类和酮类）
1660cm-1（C＝O甲酰胺）
c）2-（N-甲酰基-N-甲氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯，
把2.5g（16.6毫摩尔）2，3-亚甲二氧苯醛和3.2g的2-（N-甲酰基N-甲氨基）乙基乙酰乙酸酯溶解在连到一个含有无水苯的分离器Dean-Stark的7ml的圆底烧杯中，将混合物加热直至溶介，然后再加入0.06ml哌啶和0.2ml冷透的乙酸。将生成的溶液进行加热回流1个小时，直至它不再有水除去。冷却后，用30ml苯进行稀释并用30ml5%浓度的盐酸清洗二遍，尔后用30ml浓度为5%的碳酸氢钠清洗二遍，最后用30ml水进行清洗。将有机层进行滗析，通过无水硫酸镁干燥，并在真空下进行蒸发。用15ml醚把生成的油状物清洗，以便除去未反应的苯醛。把剩余溶剂蒸发掉以后，就获得2.7g（51%）稠粘的褐色油状物，并将此用于下个步骤。
光谱IR（k Br）
1720cm-1（C＝O酯）
1680-1640cm-1（酮类和甲酰胺类的C＝C及C＝O）
d）3-甲基5-〔2-（N-甲酰基-N-甲氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯，
将2.7g（8.4毫摩尔）2-（N-甲酰基-N-甲氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯和0.96g（8.4毫摩尔）甲基3-氨基巴豆酸酯放在10ml的异丙醇中进行溶解。
将混合物在37℃烘箱中维持2天，然后在真空下将溶剂蒸发。用正己烷/二异丙基醚混合物把剩余油进行处理，以得到结晶的明净油状物。通过过滤回收固体并得到2.9g（83%）淡黄色的结晶体。
熔点（PF）＝142-144℃
光谱IR（k Br）
3260cm-1（吡啶环的N-H）
1700-1690cm-1（C＝O酯类）
1660-1640cm-1（C＝O甲酰胺及二氢吡啶的C＝C）
实施例Ⅲ
3-甲基-5-〔2-（N-甲酰基-N-苄氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-（N-甲酰基N-苄氨基）乙醇：
把10g（66毫摩尔）的2-（N-苄氨基）乙醇与7.5ml（121毫摩尔）的甲基甲酸酯进行混合。用3个小时在50-60℃下把混合物进行搅拌，并在真空下将多余的甲基甲酸酯和生成的甲醇除去，则获得11.9g未经蒸馏、用于下个步骤的无色液体。（产率100%）。
光谱IR（k Br）
3600-3200cm-1（具有氢键的OH）
1680-1650cm-1（C＝O甲酰胺）
b）2-（N-甲酰基-N-苄氨基）乙基的乙酰乙酸酯：
通过把2-（N-甲酰基N-苄氨基）乙醇和烯酮二聚物如实施例Ⅱb描述的那样进行反应制取该化合物，把得到的产品用于下面的步骤（100%产率）。
光谱IR（k Br）
1760和1730cm-1（酯和酮类的C＝O）
1680-1660cm-1（C＝O甲酰胺）
c）2-（N-甲酰基-N-苄氨基）乙基α-乙酰基-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯：
根据实施例ⅡC中描述的方法，将2-（N-甲酰基-N-苄氨基）乙基乙酰乙酸酯与2，3-亚甲二氧苯醛进行反应制取该化合物。
用乙醚/石油醚的混合物处理粗制品，用以除去剩余的原料苯甲醛，从而得到桔黄色的油状物（产率55%）
光谱IR（k Br）
1740cm-1（C＝O酯）
1710-1670cm-1（酮和甲酰胺类的C＝C，C＝O）
d）3-甲基-5-〔2-（N-甲酰基-N苄氨基）乙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
该化合物通过用实施例Ⅱd中描述的方法将2-（N-甲酰基N-苄氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯和甲基3-氨基巴豆酸酯反应而成。
把产品在乙醇中进行重结晶，并得到浅黄色的结晶固体（产率76%）
PF＝165-167℃
光谱IR（k Br）
3300cm-1（二氢吡啶的N-H）
1715-1700cm-1（酯类的C＝O）
1680-1650cm-1（C＝O，甲酰胺和二氢吡啶环的C＝C）
实施例Ⅳ
3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯，
a）2-（N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基）乙醇：
将57.6ml（0.72摩尔）的2-（N-甲氨基）乙醇、30ml水和34.02g（0.405摩尔）碳酸氢钠倒入处于氮气氛下的圆底瓶中。使劲地搅拌混合物并将其加热到90-95℃。把30g吡啶甲基氯化物（氢氯化物）做成3份现场配制溶液（每10g放入25ml的水中）分3次加入，添加过程约1个小时，在全部添加完毕以后，再在90-95℃下搅拌3小时，然后真空除水、将剩余油状物冷却，然后过滤，把沉淀的无机盐分离。用400ml氯仿把滤液稀释，并用400ml浓度为5%的碳酸氢钠把生成的溶液清洗二次，再通过无水碳酸钾进行干燥。溶剂在降压下被清除，获得23.19g（76%）用于下面步骤的未经净化的清彻的油状物。
光谱IR（k Br）
3600-3200cm-1（具有氢键的OH）
b）2-（N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基）乙基乙酰乙酸酯。
按照实施例Ⅱb描述的方法，通过将2-（N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基）乙醇和烯酮二聚物进行反应制备该化合物，就获取一种黑色液体，该液体在TLC中显示3个点，（氯仿/丙酮，5/1，245nm紫外线灯）。当在8-9mmHg的压力下把产品加热到沸点时，该产品是不稳定的，所以未将其净化就用于下面的步骤中去。
光谱IR（k Br）
1740cm-1（酯）
1710cm-1（C＝O 酮类）
c）2-（N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基）乙基3-氨基巴豆酸酯。
把5g 2-（N-甲基N-2（吡啶甲基）氨基）乙基乙酰乙酸酯在有7ml甲醇的装有温度计和气体进口的圆底瓶中进行溶解。用冰-水混合物将溶液冷却，并把氨通入该溶液，直至反应混合物饱和为止（约2个小时）同时温度保持在25℃以下。然后对溶液进行真空蒸发，得到一种通过在异丙基醚中沸腾而净化的黑色油状物，其后再将不溶部份分离，获得4.1g桔黄色的油状物。
光谱IR（k Br）
3400和3300cm-1（NH2）
1660cm-1（c＝0，共轭酯）
1620-1610cm-1（c＝c）
d）3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯二氢氯化物。
把2.05g（8.7毫摩尔）2-（N-甲基-N-（2-吡啶甲基）氨基）乙基3-氨基巴豆酸酯和2g（8毫摩尔）甲基α-乙酰-β-（2，3亚甲二氧苯基）丙烯酸酯溶解在15ml的异丙醇中，让溶液在37℃温度下静置2天，并在真空下除掉溶剂，用异丙基醚在加热中对剩余油状物进行处理，并经过滗析分离收集不溶解部分。把剩下的醚在真空下除去，并将固体放在20ml的异丙醇中进行溶解，在用冰-水混合物进行冷却以后，把在异丙醇中的1.3ml盐酸（6.4N）一滴一滴地加入。让沉淀的固体结晶3天，并经过滤将其分离。在异丙醇中结晶以后，就获得1.7g（39%）二氢氯化物。
在NMR分析中发现少量的异丙醇，导致化合物结晶的溶剂化作用。
PF＝161-164℃，分介作用。
光谱IR（k Br）
3700-2500cm-1（几种频带，氢氯化物状的胺和吡啶）
1710和1690cm-1（C＝0，酯）
实施例Ⅴ
3-甲基-5｛2-〔N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
a）2-（N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基）乙醇：
根据实施例Ⅳa中所述的方法，由4-吡啶甲基氯化物和2-（N-甲氨基）乙醇制备成该化合物，因而获得用于下一个步骤的未净化的油状物。（产率79%）
光谱IR（k Br）
3600-3100cm-1（具有氢键的OH）
b）2-（N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基）乙基的乙酰乙酸酯。
如实施例Ⅱb描述的那样把2-（N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基）乙醇和烯酮二聚物反应制备该化合物，该产品未经净化用于下一个步骤。
光谱IR（k Br）
1760cm-1（C＝0，酯）
1735cm-1（C＝0，酮类）
c）2-（N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基）乙基3-氨基巴豆酸酯。
该化合物根据实施例Ⅳc描述的方法用相应的乙酰乙酸酯制备。
光谱IR（k Br）
3400和3300cm-1（NH2）
1660cm-1（C＝0共轭酯）
1620-1610cm-1（C＝C）
d）3-甲基-5｛2-〔N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
该化合物用实施例Ⅳd描述的方法，把甲基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯和2-（N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基）乙基的3-氨基巴豆酸酯反应制取的。因为吸水的缘故，所以不可能获得结晶状的产品，但通过悬浮在无水乙酸乙酯中可得到非晶，吸湿性的固体状的产品。然后在真空中进行蒸发（产率为41%）。
光谱IR（k Br）
3600-2400cm-1（几个频带，胺和吡啶的氢氯化物）
1700-1680cm-1（C＝0，酯）
实施例Ⅵ
3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-（N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基）乙醇：
该化合物根据实施例Ⅳa描述的方法，用3-吡啶甲基氯化物和2-〔N-甲氨基）乙醇制备;则获取直接用于下个步骤而未净化的油状物。（产率77%）
光谱IR（k Br）
3600-3100cm-1（具有氢键的OH）
b）2-（N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基）乙基的乙酰乙酸酯
就象实施例Ⅱb中描述的那样，通过把2-（N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基）乙醇和烯酮二聚物的反应制取该化合物，因而该产品未净化就用于下一个步骤：
光谱IR（k Br）
1760-1750cm-1（C＝0，酯）
1735-1725cm-1（C＝0，酮类）
c）2-（N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基）乙基的3-氨基巴豆酸酯。
该化合物根据实施例Ⅳc描述的方法，用相应的乙酰乙酸酯制取。
光谱IR（k Br）
3450和3350cm-1（NH2）
1680-1670cm-1（C＝0，共轭酯）
d）3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯二氢氯化物
根据实施例Ⅳd所述的方法，通过将甲基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基的丙烯酸酯和2-（N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基）乙基的3-氨基巴豆酸酯进行反应获取该化合物。由于其吸湿性，不能得到晶状产品，而可以通过在二异丙基醚中沸腾和过滤得到非晶吸湿性的固体状的产品。然后将产品放在水中溶解，用氯仿清洗并用5N氢氧化钠碱化到pH＝10，在用氯仿萃取以后，用无水硫酸镁将有机相干燥，并将溶剂在真空下蒸发，则可得到在二异丙基醚中的结晶的油状物，该碱在139-141℃熔化的浅黄色的结晶粉末。（产率43%）。
光谱IR（k Br）：底部的
1710和1700cm-1（C＝0，酯）
1655和1635cm-1（C＝C）
实施例Ⅶ：
3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟代苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-（N-甲基-N-（4-氟苯基）氨基）乙醇：
把62.19g（0.828摩尔）的2-（N-甲氨基）乙醇，36ml水和21.73g（0.258摩尔）的碳酸氢钠倒入带有磁搅拌器的圆底烧瓶中。将混合物使劲搅拌并加热到90-95℃。把30g4-氟苯基氯化物一滴一滴地加进去，再把混合物在90-95℃下静置2小时。当混合物冷却到室温以后，加入50ml水并将沉淀的盐过滤，再用200ml氯仿将过滤液提取二遍，并用50ml水把氯仿相清洗二遍，尔后通过无水硫酸镁进行干燥，将溶剂在真空下蒸发以后，就得到28.2g（74.4%）清净的油状物，该产品对于用在下一个步骤中是足够干净的了。
光谱IR（k Br）
3600-3200cm-1（OH）
1620cm-1（芳族的C＝C）
1540cm-1（芳族的）
b）2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基的乙酰乙酸酯
把18.2（99毫摩尔）的2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙醇和36g无水醋酸钠的混合物，在装有磁搅拌器、回流冷凝器、混度计和滴液漏斗的圆底烧杯中加热到75-85℃，当达到所需温度时，将7.67ml（100毫摩尔）的烯酮二聚物一滴一滴地加进去，该温度维持在75-85℃之间。添加过程完毕以后，在相同的温度下将混合物搅动一个小时，然后将过剩的烯酮在真空下除去，便得到26.45g（100%）褐色油状物，该油用于下一个步骤。
光谱IR（k Br）
1750cm-1（C＝0，酯）
1720cm-1（C＝0，丙酮类）
c）2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯
把13.5（50毫摩尔）2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基的乙酰乙酸酯溶解在装有气体入口和温度计、并有15ml无水甲醇的圆底烧杯中。将溶液在冰-水浴中进行冷却，在反应混合物中通入无水氨，并在其中冒泡，直至饱和（通常在2小时内），同时将温度维持在25℃以下。将溶剂在真空下蒸发直至获得黑色的油状物为止。然后再加100ml石油醚（沸点＝60～80℃）并在强烈的搅动下达到沸腾，其时为10分钟。此时将固体剩余物除去。真空下蒸发掉溶剂以后，就得到12.3g（产率92%）桔黄色的油状物。
光谱IR（k Br）
3460和3350cm-1（NH2）
1660cm-1（共轭酯）
1630cm-1（C＝C）
d）3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯氢氯化物。
把1.5g（6毫摩尔）甲基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基的丙烯酸酯和1.59g（6毫摩尔）2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯溶介在7ml的异丙醇中。让混合物在37℃的烘箱中静置24小时后，在真空下蒸发掉溶剂，并把剩余油放在60ml的氯仿中溶介。在加入20ml6N盐酸以后，将混合物搅拌10分钟，分离出有机相，并用无水硫酸镁干燥之，在真空下蒸发掉溶剂，将剩余物溶解于10ml的热丙酮中，并冷却结晶之，经过滤收集到固体，并用冷丙酮清洗固体。此时就得到1.3g（40%）氢氯化物的产品。
PF＝205-206℃
光谱IR（k Br）
3700-2500cm-1（几个频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1715和1710cm-1（C＝0，酯）
实施例Ⅷ
3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
把1g（3.8毫摩尔）乙基α-乙酰-β-（2，3亚甲二氧苯基）的丙烯酸酯和1.01g（3.8毫摩尔）2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯溶介在6.5ml的异丙醇中，再把溶液在37℃的恒温箱中静置24小时，然后在真空下将溶剂蒸发掉，再把剩余油溶介在55ml的氯仿中，并加入17ml的6N盐酸。搅动混合物10分钟，滗析分离有机相层，通过无水硫酸镁进行干燥。在真空下除去溶剂以后，就把剩余油溶解在8ml的热丙酮中并使其结晶，这样就获得0.95g（产率45.7%）氢氯化物的产品。
PF＝221-222℃
光谱IR（k Br）
3600-2300cm-1（几种频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1705-1695cm-1（双重谱线，C＝0，酯类）。
实施例Ⅸ
3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙醇：
按照实施例Ⅶa描述的方法，把2-氯甲基噻吩（org.syn-Theses col.Vol.3 page 197）和2-（N-甲氨基）乙醇反应制取该化合物，（产品78%），将该产品未经净化用于下一个步骤。
光谱IR（k Br）
3600-3200cm-1（OH，氢键）
b）2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基的乙酰乙酸酯：
按照实施例Ⅶb所说的方法，把2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙醇和烯酮进行反应制取该化合物，（产率100%），该产品未经任何净化用于下面的步骤。
光谱IR（k Br）
1760cm-1（C＝0，酯）
1730cm-1（C＝0，酮类）
c）2-（N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）的丙烯酸酯：
在装有含无水苯的Dean-Stark分离器的园底烧杯中存有35ml无水苯，此时将8.55g（56.9毫摩尔）的亚甲二氧苯醛和15g（58.7毫摩尔）2-（N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基）乙基乙酰乙酸酯倒入烧杯中。把混合物加热到完全溶解以后，加进2ml哌啶和0.68ml冰冷的醋酸。再将形成的溶液进行加热回流直至其不再除水为止（1.5小时）。在真空下清除溶剂并把剩余物用50ml浓度为5%的盐酸清洗二遍。除掉水相层，而将剩余油状物溶解在100ml的氯仿中。再用50ml浓度为10%的氢氧化钠把氯仿溶液清洗二遍。尔后滗析分离有机相层，并通过无水硫酸镁干燥之，并在降压下清除溶剂。把油状剩余物用30ml正己烷和3ml醚的混合物进行清洗，提取未反应的醛。溶剂被除掉，而油状物在真空下干燥，这是为了提取最终的一点微量。这下就获得11.5g（52.6%）桔黄色的油状物。
光谱IR（k Br）
1740cm-1（C＝0，酯）
1710cm-1（C＝0，酮类）
1680cm-1（C＝C）
d）3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯氢氯化物：
把3g（8.07m·摩尔）2-（N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯和0.929g（8.07毫摩尔）甲基3-氨基巴豆酸酯溶介在10ml的异丙醇中。将溶液在37℃下静置24小时后，在真空下蒸发掉溶剂。把剩余的油在100ml氯仿中溶解，然后四次各把30ml6N盐酸加进去搅拌10分钟。将有机相层进行回收，通过无水硫酸镁将有机层干燥，并在真空下清除溶剂。用18ml热丙酮处理剩余油状物，并使其结晶，再经过滤将晶体分离并用冷丙酮清洗，则获得2.2g（52%）氢氯化物状的产品。
PF＝207-209℃
光谱IR（k Br）
3600-2300cm-1（几种频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1715-1705cm-1（双重谱线，酯类的C＝0）
实施例Ⅹ
3-乙基5｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
按照实施例Ⅸd描述的方法，用2-（N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）的丙烯酸酯和乙基的3-氨基巴豆酸酯制备该化合物（产率58.2%）。获得氢氯化物状的产品。
PF＝193-195℃
光谱IR（k Br）
3600-2300cm-1（几个频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1715-1705cm-1（C＝0，酯）
实施例Ⅺ
3-异丙基5｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯
a）2-（N-甲基-N-（4-氟代苄基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）的丙烯酸酯：
按照实施例Ⅸc描述的方法，通过将2，3-亚甲二氧苯醛和2-（N-甲基-N-（4′-氟代苄基）氨基）乙基的乙酰乙酸酯进行反应制取该产品。（产率73.8%）
光谱IR（k Br）
1740cm-1（C＝0，酯）
1720cm-1（C＝0，酮类）
1680cm-1（C＝C）
b）3-异丙基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟代苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯氢氯化物。
按照实施例Ⅶd中所述的方法，用异丙基的3-氨基巴豆酸酯和2-（N-甲基-N-（4-氟代苄基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯进行反应制备该化合物，获得氢氯化物的产品，其产率为36%。
PF＝194-195℃
光谱IR（k Br）
3600-2400cm-1（几个频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1720cm-1和1710cm-1（C＝0，酯类）
实施例Ⅻ
3-异丙基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
按照实施例Ⅶd中所述的方法，通过把2-（N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基）乙基α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）的丙烯酸酯和异丙基的3-氨基巴豆酸酯进行反应制取该化合物（产率48.3%）。获得氢氯化物状的产品。
PF＝180-182℃
光谱IR（k Br）
3600-2300cm-1（几个频带，胺的氢氯化物，和二氢吡啶环的N-H）
1715cm-1和1705cm-1（C＝0，酯类）
下面的实施例说明可把本发明的化合物加入到药物组份中去的方法。
实施例ⅩⅢ
片剂.-
每一片药片含有：
活性物质 10～20.0mg
玉米淀粉 25.0mg
乳糖 190.0mg
明胶 1.5mg
滑石粉 12.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
实施例ⅪⅤ
舌下含片。-
每个含片含有
活性物质 10-20.0mg
乳糖 85.0mg
琼脂 5.0mg
滑石粉 5.0mg
实施例ⅩⅤ
软胶囊.-
每个胶囊含有：
活性物质 10-20.0mg
甘油 150.0mg
聚氧乙烯乙二醇400 50.mg
蒸馏水 150.0mg
糖精 2.0mg
药理学
本发明的化合物通过用“在试管内”的标准方法试验它们的钙的抑制性能。一些“在玻璃试管内”其活性最厉害的化合物也可在“体内”进行实验。
方法
1）“在试管内”的试验：
对由80mM的KCl使得鼠主动脉挛缩起到的抑制效果。
把断头解剖的WISTAR鼠（220-250g）主动脉抽出并放入温度为34℃的20ml的器官槽中，该器官槽中同时含有下列组分的KREBS溶液（毫摩尔/升）。
NaCl：137;KCl：2.7;MgCl2-6H2O：1.04;CaCl2-2H2O：0.8;Na2HP4-H2O：0.42;NaHCO3：11.9;葡萄糖：5。该溶液用95%的O2和5%的CO2的混合物进行氧化。（Furchgott和Bhadakron，1956）
在2g张力下，经过45分钟的稳定期后，把KCl加入槽中直至最后浓度为80毫摩尔/升，用以导致动脉的最大收缩。在收缩稳定以后，加入作为对照试验的物质OXOPIDINE或本发明的化合物，同时至少用10分钟使其松驰稳定。
把本发明的化合物放入乙醇中溶解，用以生成浓度约为1mg/ml的溶液，用该溶液通过加进含盐的溶液就可获得上述所用的10-13-10-7M的稀释液。用直衰退线法（1a droite de regres-sion）。分析测定50%的抑制浓度（CI.50）
2）“在体内”试验
2）1-抗高血压作用
本发明一些化合物的抗高血压作用的试验是对有知觉的患有肾性高血压的老鼠进行的。用一个充气套垫（manchon gonflable）和L.E.5000数字测压计（Letlca Instrument，Bar-celone，西班牙）在苏醒着的老鼠的尾巴上来测量收缩的血压，先是在试验物质的i.p.用药之前进行测量，然后在用药30分钟、1、2、3、4、和5个小时后进行测量，测量期间，将这些动物放在预热保暖的塑料的圆筒中。把血压低于160mmHg的老鼠从实验中除去。
用i.p.注射时，每一种化合物以5%的悬浮液（CMC）进行用药。
2）2-DL50（50%致死剂量）：
按照LICHFIELD和WILCOXON的方法，本发明的几种化合物的剧毒性在小鼠身上作了测定，体重为20-25g的小鼠每五个为一组，用试验用的化合物的增大剂量进行了处理，记录处理7天以后的致死情况，并由此计算出DL50。
2）3-对狗的血管脉作用。
对冠状血管具有特殊效应的这些物质可以用于医治心脏的局部缺血，因此，由于它们对冠状血管的扩张有较佳的作用，这些物质就增加对心肌层的血液氧的提供，同时减少心肌对氧的需求。对提供/消耗氧的平衡所具有的积极作用与改进有待更好冲洗的壁内的血液分配有关。在冠状动脉剧烈阻塞时，可以增加侧脉管血液的流量。
剂量为10和低于10μg/kg i.v.的本发明的实施例Ⅱ中的化合物的作用在麻醉的狗身上作了探索，用于测定：
-在局部缺血或非局部缺血的范围内，局部的心肌血液的流量，（心内膜，心外膜），
-心脏内外的流量比例和局部/非局部范围的流量比例，
-其他部位（脾，胰腺，肾，肝，胃，肠，肌，皮肌）中局部血液流量，以便确定化合物作用的选择性。
按照BERDEAUX和GIUDICELLI（J.Pharmacol.1985-16-59-74和J.Pharmacol.Exp.Ther.1982，221，740-747）技术，对6只成年狗做了试验。另外，在冠状动脉全部梗塞的连续三个短周期（12分钟）的前后，把血液动力学的参数（心脏频率、动脉血压、左心室压力，心脏的流量，周围总的阻力，心脏收缩排泄体积，心脏工作功，收缩指数）控制在有规律的时间内，这是因为放射性微小范围的注射可以估计局部流量。在第一个局部缺血期以后，在注射试验化合物以前可把参数恢复到正常值，然后再进行第二次梗塞，并且将该过程重复。参数的重复性大约在每次梗塞45分钟后完成的。
试验的化合物溶在含水醇液（0.1mg/ml）中按照0.1ml/kg i.v.进行给药。
结果
本发明的化合物在“试管内”试验中显示出强烈的对由于kcl引起的老鼠的主动脉挛缩的对抗作用。
得到的数值如下（CI50）：
实施例1：CI50＝1.92±0.91×10-6M
实施例2：CI50＝5.58±1.20×10-7M
实施例3：CI50＝8.11±1.44×10-8M
实施例4：CI50＝2.45±1.56×10-7M
实施例5：CI50＝9.08±3.70×10-9M
实施例6：CI50＝5.28±1.08×10-8M
实施例7：CI50＝2.75±1.00×10-9M
实施例8：CI50＝4.00±0.70×10-11M
实施例9：CI50＝1.30±0.57×10-8M
实施例10：CI50＝9.04±2.18×10-10M
实施例11：CI50＝4.10±1.52×10-11M
实施例12：CI50＝2.25±1.33×10-8M
OXOPIDINE：CI50＝3.10±2.1×10-9M
在体内试验中，实施例8和11的化合物显示如下作用：用1mg/kg的剂量时，这些化合物对患肾性高血压的老鼠具有抗高血压的作用，可以分别使原来的高血压降低23%和33%。同时发现实施例11化合物的作用时间超过6个小时，而实施例8化合物的作用时间较短。
这二种化合物对小鼠内腹膜的DL50是：
实施例8……DL50＝70-80mg/kg
实施例11……DL50＝30-40mg/kg
OXODIPINE……DL50＝30-40mg/kg
对狗做的试验说明：实施例11的化合物具有使冠状血管扩张的特性：
-在非局部缺血区域，该化合物使冠状血管的阻力降低（-38%P＜0.05）并使心外膜和心内膜的流量增加（分别为+62% P＜0.001，+26% P＜0.05）此时心内/心外比例下降-22%（P＜0.001）。透壁流量上升42%。同时，总的周缘阻力下降20%。因而说明化合物对冠状血管的作用具有选择性。（冠状血管处的阻力降低38%），动脉血压和心脏频率均下降（分别为-13%和-9%），而收缩性依然未变，不但心脏流量增加（+9%），而且收缩排泄体积也增加（+18%）。随着心脏流量及后者负担（总的周缘阻力）的降低则使心肌氧的消耗减少。
-在局部缺血区域，心外膜的流量增加20%或更多些，心内的流量保持不变，心内/心外的比例下降-21%（P＜0.05），这些改进与局部区域侧动脉血管中的流量增加有密切关系。
在其他组织和器官中，在实施例11化合物的作用下阻力并不改变或稍有点降低，由此说明其活性反应选择在冠状血管。
3mg/kg/分钟或以上的NIFEDIPINE，具有不同的表现，这是因为它不仅降低心肌区域的流量，并且灌注血压也迅速降低，而心脏跳动频率上升（SELWYN等，Circ.Res.1979，44，16-22）。
总之，在治疗心绞痛中用本发明的化合物具有现实的进步意义。
Claims (17)
1、其化学式Ⅲ为
的1，4-二氢吡啶的衍生物，其中：
--R1表示直链或支链，取代或未取代的C1-C4的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧乙基，
--R2表示C1-C2基团，例如甲基、甲酰基、乙基，
--R3表示氢原子或取代或未取代的芳族环，例如2-，3-或4-吡啶甲、噻吩基、4-氟代苄基，
以及用无机或有机酸的可作为药物的加成盐。
2、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-（N-甲氨基）乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
3、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-（N-甲酰基-N-甲氨基）乙基｝-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
4、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-（N-甲酰基-N-苄氨基）乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
5、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N（2-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
6、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
7、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（3-吡啶甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
8、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
9、根据权利要求1的3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
10、根据权利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
11、根据权利要求1的3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
12、根据权利要求1的3-异丙基5-｛2-〔N-甲基-N-（4-氟苄基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
13、根据权利要求1的3-异丙基5-｛2-〔N-甲基-N-（2-噻吩甲基）氨基〕乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-亚甲二氧苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
14、制备权利要求1的化学式Ⅲ的化合物的方法，包括：先用化学式Ⅴ
的乙酰乙酸酯处理2，3-亚甲二氧苯醛，这儿R1的意思与权利要求1中的相同，然后用化学式Ⅶ
的3-氨基巴豆酸酯（其中的R2，R3与化学式Ⅲ的相同意义）处理化学式（Ⅵ）
的所在成的α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯其）丙烯酸酯，这儿R1仍为相同的意见。
15、制备权利要求1的化学（Ⅲ）化合物的方法，包括：先用化学式（Ⅷ）
（在该化学式中R2和R3的意思与化学式Ⅲ中表示的一样）的乙酰乙酸酯处理2，3-亚甲二氧苯醛，然后用化学式（Ⅹ）
（这儿R1与前面的意思相同）的3-氨基巴豆酸酯处理化学式（Ⅸ）
（式中R2和R3与化学式（Ⅲ）中表示的意思相同）的所生成的α-乙酰-β-（2，3-亚甲二氧苯基）丙烯酸酯。
16、根据权利要求1至13中的任一权利要求的化合物，它可用于医治心血管紊乱的药物。
17、含有权利要求1至13中任一权利要求的一种或多种化合物的药剂组合物，其中还结合药物可接受的赋形剂。
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