PT88173B

PT88173B - Processo para a preparacao de 1,4-di-hidropiridinas e sua aplicacao como medicamentos

Info

Publication number: PT88173B
Application number: PT88173A
Authority: PT
Original assignee: Delagrange Lab
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1995-03-01
Also published as: HU204523B; PH25645A; IE882364L; EP0302980B1; GB8818356D0; ZA885684B; DE3825962A1; BE1001055A4; EP0302980A1; US4952592A; KR890003743A; AU2033088A; NZ225661A; SK278775B6; CA1306262C; CN1038587C; KR960001724B1; MA21344A1; JPH0733383B2; YU46547B

Description

APLICAÇÃO COMO MEDICAMENTOS

O presente invento descreve novas 1,4-di-hidropiridinas de fórmula geral (III)

%

J

ficado substituido ou não, tal como metilo, etilo, propilo, ísopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo,

- Kg representa um radical C-^-Cg tal como metilo, formilo, etilo,

-R-j representa um átomo de hidrogénio, ou um núcleo aromático, substituido ou não, tal como 2-, 3-, ou 4-picolilo, tienilo, 4-fluorobenzilo.

Estes compostos são dotados de propriedades antagonis tas do cálcio, são úteis no tratamento dos distúrbios cardiovasculares e podem obter-se tratando o 2,3—metilenodioxiben6CC74

IQB 3 zaldeído com um éster acetoacéticc de fórmula (V) CHg-CCCHgCCO^ (V) depois o éster (Á-acetil-β-(2,3-nietilenodioxifenil)acrílico de fórmula geral (VI)

C0-CH3 com um éster 3-aminccrotónico de fórmula geral (VII)

R2 x

R3

N-CH2-CH2-COO-CH

II

C

CH3 NH2 (vil)

-2IQ3 3

- R-j_ representa, um grupo alquilo C^-C^, linear ou ramificado, substituido ou não, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo,

-R₂ representa um radical C^-C₂ tal como metilo, formilo, etilo,

- representa um átomo de hidrogénio, ou um meio aromático, substituido ou não, tal como 2-, 3- ou 4-picolilo, tienilo, 4-fluorobenzilo, caracterizam-se, como a OXCDIPIKA, pela presença de um radical ( 2',3'-metilenodioxi) na posição 4.

A presença de um carbono assimétrico (C4) indica a possibilidade de existência de 2 enantiómeros. A presença de um grupo amino permite a existência de sais tais como cloridrato, sulfato, ou outros, a partir de ácidos orgânicos ou minerais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se igualmente a um processo para a fabricação destes compostos, que consiste em tratar 0 2,3-metilenodioxibenzaldefdo (IV):

(IV)

CHO por meio de um éster acetoacético de fórmula (V) ou (VIII):

(v) ch₃-coch₂-cooch₂-ch₂-n (VIII)

-360074

IQB 3 -4.i8P.iS39 em que R^, R₂ , têm ⁰ ^ssmo significado que na fórmula (III), depois em tratar 0 és ter -acetil β-(2,3-metilenodioxifenil)acrílico resultante, de fórmula (VI) ou (IX):

em que , mantêm os mesmos significados, por meio de um éster 3-amino crotónico de fórmula. (VII) ou (X):

H^Cc=ch-coo-ch₂ch₂ t (vr

H_ON-C = CH-COOR, 2 ι 1 h₂n

CH(X) em que R-^, R₂, R^ têm 0 mesmo significado que na fórmula (III).

-460074

IQB 3

Os ésteres acetoacéticos são obtidos por tratamento do diceteno, com o álcool substituído apropriado.

presente invento compreende as preparações farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (III), que podem ser administradas oralmente, ou pelas vias rectal, nasal, sublingual, ou parenteral. Estas preparações consistem numa mistura do princípio activo, eventualmente sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, com um veiculo que pode ser sólido, semi-sólido, líquido, ou sob a forma de cápsulas ingeríveis, que formam assim um outro aspecto do presente invento.

Geralmente, o princípio activo constitui 0,1% a 99% em peso, da preparação, por exemplo, 0,5 a 10% para as preparações injectáveis e entre 10 e 80% para as preparações para utilização oral.

No caso de uma preparação farmacêutica contendo um composto de acordo com o invento, sob a forma de dosagens para aplicação oral, o princípio activo pode ser misturado com um sólido pulverulento tal como lactose, sacarose, sorbitol, ou ainda amido de trigo, amilopectina, agar, ou um derivado de celulose, polivinilpirrolidona, ou gelatina, e pode assim compreender lubrificantes tais como estearato de magnésio, ceras de polietilenoglicol (Carbowax), apresen tando-se depois sob a forma de comprimidos ou de núcleos para pílulas.

Se se escolherem as pílulas, os núcleos podem ser revestidos, por exemplo com uma solução concentrada de açúcar que pode conter goma de acácia, talco, com ou sem óxido de titânio, ou ainda com um agente filmogéneo dissolvido num dissolvente orgânico volátil. Pode adicionar-se corantes, por exemplo para distinguir as diferentes dosagens de subs-560074

IQB 3

-2 âGO. „38

tância activa.

Para preparar cápsulas moles, o princípio activo pode ser dissolvido num óleo apropriado tal como azeite, óleo de sésamo ou de amendoim. As cápsulas duras podem conter granulados do princípio activo, feitos com um veículo sólido pulverulento tal como a lactose, a sacarose, o amido, os derivados celulósicos, a polivinilpirrolidona, ou a gela tina, com ou sem lubrificante tal como estearato de magnésio, ou ácido esteárico.

Podem assim preparar-se formas de libertação retardada, ou com difusão diferida, com o auxílio de excipientes apropriados. Podem ser utilizados diferentes processos para controlar a disponibilidade: micro-grânulos ou partículas revestidas, núcleos com camadas sucessivas ou formas ligeiramente solúveis.

Pode-se finalmente preparar formas farmacêuticas líquidas para a administração oral: elixires, xaropes, ou suspensões. Por exemplo, pode-se utilizar uma solução contendo 0,1 a 10% em peso de princípio activo, com açúcar numa mistura álcooi-água-glicerma ou propilenoglicol, aromatizado ou não, contendo sacarina, carboximetilcelulose ou pectina como agente dispersante.

Para a administração parenteral, pode-se preparar soluçoes aquosas contendo 0,1 a 0,5% dos princípios activos de acordo com o invento,- capazes de formar sais com ácidos tais como o ácido clorídrico, fosfórico, tártrico, ou outros ácidos orgânicos ou minerais. Dosagens unitárias da solução, eventualmente estabilizada ou tamponada, podem vantajosamente ser apresentadas em ampolas ou frascos.

-6(333

60074

IQB 3

A posologia pode variar, e depende de vários factores, tais como o estado do paciente. As doses preferidas vão de 10 a 50mg, administradas 1 a. 3 vezes por dia. Por via parenteral, a dose administrada é geralmente de 1 a lOmg .

Quaisquer exemplos de preparação dos compostos do inven to vão ser dados a fim de se ilustrar, sem todavia limitar o âmbito.

Exemplo 1

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4f(2¹,3metilenodioxifenil) 3—car boxilato de metilo 5-carboxilato de 2'-(N-metilamino)etilo piridina:

Numa autoclave de lOOml, vasa-se 0,5 g (0,97m.mole) de cloridrato de 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2'-(N-metil N-benzilamino)etilo piridina (preparado de acordo com a paten te Espanhola N2 536.537), 15 ml de etanol seco, e 110 mg de carbono paladiado a 10%.

A mistura reaccional é mantida sob pressão de 0,703 kg/cm (10 psi) de hidrogénio durante 20 minutos, com agitação .

Depois a mistura é filtrada sobre papel Whatman para evacuar o catalisador, e o dissolvente é evaporado sob vácuo. Obtém-se um óleo que se tritura com o éter di-isopropílico. Depois da filtração, recolhe-se 0,42 g de um pá cristalino.

Em CCM, o cloridrato dá uma mancha simples (clorofármioacetona 5-1 em volume).

-760074

IQB 3

Espectro IV (K Br)

600 - 2 600 cm (várias bandas, cloridrato de amina).

700 - 1 680 cm (C=0, grupo éster) cloridrato obtido é colocado em suspensão em 5 ml de uma solução 2N de soda, e a mistura é agitada durante 10 minutos. Depois da extracção por duas vezes de 10 ml de clorofórmio, a camada orgânica é decantada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o dissolvente é evaporado sob vácuo 0 resíduo é cristalizado em éter di-isopropílico.

Obtém-se 0,36 g (83%) duma solução branca cristalizada

PF 144 - 1462 c

Espectro IV (K Br)

310 cm 1 (N-H, do ciclo di-hidropiridina)

200 cm 1 (N-H, da cadeia lateral N-metilaminoetil)

715 - 1 700 cm (0=0, grupos éster)

660 cm 1 (C=C da di-hidropiridina)

Exemplo II

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹, 3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2^l-(N-formil N-metilamino)etilo piridina.

a) 2-(N-formii N-metilamino)etanol:

Num balão com fundo redondo contendo 5,2 ml (66 m.mole) de 2-(N-metilamino)etanol, adicionam-se sob agitação 6 ml

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IQB 3

'2 ÍG0. iSo3 (98 m.mole) de formiato de metilo, em 2 fracções, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 5O² C, porque a reacção é exotérmica.

Depois de 40 minutos de agitação, retira-se sob vácuo o excesso de formiato de metilo e o metanol produzido no decurso da reacção. Obtém-se 5,8 g de produto sob a forma de um líquido incolor que se utiliza tal como está na etapa seguinte (rendimento de 100%).

Espectro IV (K Br)

600 - 3 100 cm (OH com ligações de hidrogénio)

650 cm^-'¹' (0=0 formamida)

b) acetilacetato de 2-(N-formiI N-metilamino)etiIo:

Num balão com fundo redondo equipado com um refrigerador r uma ampola com bromo, aquece-se a cerca de 75-85² C, 19,27 g (187 m.mole) de 2-(N-formil N-metilamino)etanol e 65 mg (0,8 m.mole) de acetato de sodio recentemente fundido. Em seguida, 15,61 g (187 m.mole) de ceteno dímero são adicionados gota a gota, mantendo a temperatura no intervalo 75-85⁹ C. Quando a adição está terminada, a mistura é agitada durante ainda 1 hora a 75-85² C.

Obtêm-se 34,41 g (100%) de um óleo acastanhado, que se utiliza sem destilação para cada etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

740 e 1 710 cm (C=0 grupo éster e acetona) 1 66O cm 1 (C=0 formamida)

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IQB 3

c) acrilato de 2-(N-formil N-metilamino)etilo, \ acetil/-(2',3'-metilenodioxifenil):

Num balão de fundo redondo, ligado a um separador Dean-Stark contendo benzeno seco, dissolvem-se 2,5 g (16,6 m. mole) de 2,3-metilenodioxi benzaldeído, e 3,2 g de acetilacetato de 2-(N-formil N-metilamino)etilo em 7 ml de benzeno seco. A mistura é aquecida até à dissolução e adiciona-se 0,06 ml de piperidina e 0,2 ml de ácido acético glacial. A solução resultante é levada ao refluxo durante 1 hora até que não se elimine mais água. Depois de arrefecimento, a mistura é diluída com 30 ml de benzeno e lavada 2 vezes com 30 ml de ácido clorídrico a 5%, depois 2 vezes com 30 ml de bicarbonato de soda a 5% e finalmente com 30 ml de água.

A camada orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada sob vácuo. 0 oleo resultante é lavado com 15 ml de éter para retirar o benzaldeído que não Kagiu. Depois da evaporação do dissolvente residual, são obtidos 2,7 g (51%) de óleo castanho e viscoso. Utiliza-se o mesmo tal como está para a etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

720 cm^-1 (0=0 éster)

680 - 1 640 cm^-3- (C=C e 0=0 dos grupos cetona e formamida)

d) 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3'-metilenodioxifenil)

3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2^l-(N-formil

N-metilamino)etilo piridina

2,7 g (8,4 m.mole) de acrilato de 2-(N-formil N-metilamino) etilo, cç-acetil /4-(23'-metilenodioxif enil) e 0,96 g (8,4 m.mole) de 3-aminocrotonato de metilo são dissolvi-1060074

IQB

dos em 10 ml de isopropanol.

A mistura á mantida dois dias a 37²C numa estufa e o dissolvente é em seguida evaporado sob vácuo. C óleo residual é tratado por uma mistura de n-hexano/áter di-isopropílico, para se obter um óleo claro que cristaliza. Recolhe-se o sólido por filtração e obtêm-se 2,9 g (83%) dê cristais branco-amarelo.

PF-142 - 144^0

Espectro IV (K Br)

Exemplo III

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2 ¹ , 3 ¹-metilenodioxifenil)-3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2'(N-formil Γί-benzilamino)etilo piridina.

a) 2-N(formil N-benzilamino)etanol:

g (66 m.mole) de 2-(N-benzilamino)etanol são misturados com 7,5 ml (121 m.mole) de formiato de metilo. A mistura é agitada durante 3 horas a 50-60^0 e o excesso de for miato de metilo á eliminado sob vácuo com o metanol produzido; obtêm-se 11,9g de líquido incolor que á utilizado sem destilação para a etapa seguinte, (rendimento 100%).

-1160074

IQB 3

Espectro IV (K Br)

600 - 3200 cm (OH com ligações de hidrogénio) 1 680 — 1650 cm 1 (C=0 formamida)

b) acetilato de 2-(N-formil N-benzilamino)etilo:

Este composto é preparado por reacção de 2-(N-formil

N-benzilamino)etanol e de ceteno dímero como descrito no

Exemplo Ilb. 0 produto obtido é utilizado tal como se encontra, para a etapa seguinte. (Rendimento IOC7Í).

Espectro IV (K Br)

c) acrilato de 2-(N-formil N-benzilamino)etilogç-acetil ^-(2¹,3¹-metilenodioxifenil):

Este composto é preparado por reacção do acetilacetato de 2-(N-formil N-benzilamino)etilo e de 2,3-metilenodioxibenzaldeido, de acordo com 0 processo descrito no exemplo IIC.

produto bruto é tratado por uma mistura de éter etílico/õter de petróleo para eliminar 0 benzaldeído de partida residual e obtém-se um óleo laranja. (Rendimento 55$)·

Espectro IV (K Br)

1740 cm 1 (C=0 éster)

710 - 1670 cm 1 (C=C, C=0 dos grupos cetona e formamida)

-1260074

IQB 5

d) 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil)

3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2’-(N-formil N-benzilamino)etilo piridina

Este composto é preparado por reacçao do acrilato de

2-(N-formil N-benzilamino)etilo X-acetilp -(2',3’-metilenodioxif enil) e de 3-aminocrotonato de metilo, segundo o processo no exemplo Ild.

produto é recristalizado no etanol, e dá um sólido cristalizado ligeiramente amarelo. (Rendimento 76%)

PF=165 - 1679C

Espectro IV (K Br)

300 cm”l (N-H da di-hidropiridina)

175 - 1 700 cm (0=0 dos grupos éster)

680 - 1 650 cm (C=0 íormamida e C=C do ciclo dihidropiridina)

Exemplo IV

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2', 3’-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2-picolil )amino)etilo piridina:

a) 2-(N-metiI N-(2-picoliI)amino)etanol:

Num frasco de fundo redondo, sob atmosfera de azoto, vaza-se 57,6 ml (0,72 mole) de 2-(N-metilamino)etanol, 30 ml de água e 34,02 g (0,405 mole) de bicarbonato de soda.

A mistura é agitada vigorosamente e aquecida a 9O~95²C.

Sao adicionados 30 g de cloreto de 2-picolilo (cloridrato)

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IQB 3 por três vezes, sob a forma de 3 soluções recentemente preparadas de 10 g em 25 ml de água, sendo a adição repartida por 1 hora. Depois da adição total, agita-se ainda durante 3 horas a 9O-95³C. A água é então eliminada sob vácuo, o óleo residual é deixado arrefecer, depois filtrado para separar os sais minerais precipitados.

filtrado é diluído com 400 ml de clorofórmio, e a solução resultante é lavada por 2 vezes com 400 ml de bicarbonato de soda depois seca sobre carbonato de potássio anidro. 0 dissolvente é eliminado sob pressão reduzida, dando 23,19 g (76%) de um óleo claro que se utiliza tal qual, sem purificação, para a etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

600 - 3200 cm^-l (OH com ligações hidrogénio)

b) acetilacetato de 2-(N-metil N-(2-picoliI)amino)etilo:

Este composto é preparado por reacção de 2-(N-metil N-(2-picolil)amino)etanol e de ceteno dímero de acordo com o processo descrito no exemplo Ilb; obtém-se um líquido negro que apresenta 3 manchas em CCM. (clorofórmio/acetona, 5/1, lâmpada UV a 245 n.m).

produto bruto é instável quando aquecido ao ponto de ebulição sob 8-9 mm de mercúrio, e portanto utiliza-se sem o purificar para a etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

740 cm’¹ (éster)

710 cm 1 (0=0 grupo cetónico)

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IQB 3

c ) 5-aiPinocrotonato de 2-(N-metil N-(2-picoIiI)amino)etilo:

Num balão de fundo redondo, equipado com um termómetro e com uma tomada de gis, dissolvem-se 5 g de acetilacetato de 2-(N-metil N-(2-picolil)amino)etilo, em 7 ml de metanol.

AjSoluçao e arrefecida por meio de uma mistura gelo-agua, e uma corrente de amoníaco é enviada através, até à saturação da mistura reaccional (cerca de 2 horas), sendo a temperatura mantida abaixo de 25^e C. 0 dissolvente e em seguida evaporado sob vácuo, dando um óleo negro que se purifica por ebulição em éter isopropílico, seguindo-se depois a separação da fraeção insolúvel, para se obter 4,1 g de óleo laranja.

Espectro IR (K Br)

400 e 3 300 cm^-1 (NH?)

6b0 cm” (C 0 éster conjugado) 1 620 - i 610 cm^-1 (C=C)

d) Dicloridrato de 1,4-di-hidro 2,b-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxiIato de 2-(N-metil N-(2-picolil)amino) etilo piridina:

g (8 m.mole) de acrilato de metilo v-acetil/>-(2,3-metilenodioxifenil) e 2,05 g (8,7 m.mole) de 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(2-picolil)amino)etilo são dissolvidos em 15 ml de isopropanol. A solução é deixada em repouso durante 2 dias a 37^e C e o dissolvente é eliminado sob vácuo. 0 óleo residual é tratado por meio de éter isopropílico, a quente, e dá uma fraeção insolúvel que é recolhida por decantação. 0 éter restante é eliminado sob vácuo, e o sólido é dissolvido em 20 ml de isopropanol. Depois de arrefecimento por meio de uma mistura gelo-água, é adicionado 1,3 ml de ácido clorídrico (6,4 N) em isopropanol,

60074

IQB 3 ''Z-àGd.-ibSâ' gota a gota. 0 sólido que precipita é deixado cristalizar durante 3 dias e separa-se o mesmo por filtração. Depois de cristalização no isopropanol, obtém-se 1,7 g (39%) de dicloro-hidrato.

Na análise RMN, aparece um pouco de isopropanol, provocando a solvatação dos cristais do composto.

PF=161 - 164⁵ C, com decomposição.

Espectro IV (K Br)

7Q0 - 2500 cm (várias bandas, amina e piridina sob a forma de cloridratos)

710 e 1 690 cm^-3 (C=0 éster)

Exemplo V

1,4-di-hidro 2,6-dimetiI 4-(2¹,3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(4-picolil)amino)etilo piridina

a) 2-(N-metil N-(4-picoIil)amino)etanol:

Este composto é preparado a partir do cloreto de

4-picolilo e do 2-(N-metilamino)etanol, segundo o processo descrito no exemplo IVa; obtém-se um óleo que se utiliza tal como está, sem purificação, para a etapa seguinte, (rendimento 79%).

Espectro IV (K Br)

600 - 3100 cm ³ (OH com ligações hidrogénio)

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IQB 3 iGl SS8&

b) acetilacetato de 2-(N-metil N-(4-picolil )amino )etilo:

Este composto é preparado por reacção de 2-(N-metil N-(4-picolil)amino)etanol e de ceteno dímero como é descrito no exemplo Ilb. 0 produto é utilizado tal como está para a etapa seguinte, sem purificação.

Espectro IV (K Br)

760 cm^-1 (0=0 éster) _1 . , .

735 cm (C=0 grupo cetonico)

c) 3-aminocrononato de 2-(N-metil N-(4-picolil)amino)etilo:

Este composto é preparado a partir do acetilacetato correspondente segundo o processo descrito no exemplo IVc.

Espectro IV (K Br)

400 e 3 300 cm^-1 (NH₂) — Ί

660 cm^- (0=0 éster conjugado)

620 cm^-1 - 1610 cm^-1 (C=C)

d) l,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(^',3¹-metilenodioxifenil)

3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metiI N-(4-picolil)amino)etilo piridina:

Este composto é obtido por reacção de acrilato de metilo E-acetil/2> -(2 ¹,3'-metilenodioxif enil), e de 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(4-picolil)amino)etil de acordo com o processo descrito no exemplo IVd. 0 produto não pode ser obtido no estado cristalizado, porque ele é higroscópico. Obtém-se o mesmo sob a forma sólida amorfa e higroscópica por suspensão no acetato de etilo anidro, seguindo-se depois a evaporação do dissolvente sob vácuo, (rendimento 41%).

-176C074

IQB 3

Espectro IV (K Br)

60C - 2400 cm

700 - 1680 cm' (várias bandas, piridina) (0=0 áster) cloridrato de amina e de

EXEMPLO VI

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5—carboxilato de 2-(N-metil N-(3-picolil) amino)etilo piridina.

a) 2-(N-metil N-(3~picolil)amino)etanol:

Este composto é preparado a partir de cloreto de 3-picolilo e do 2-(lí-me ti lamino) etanol, de acordo com o processo descrito no exemplo IVa; obtem-se um éleo que é utilizado directamente para a etapa seguinte, sem purificação. (rendimento 77%).

Espectro IV (K Br)

600 - 3 100 cm ¹ (0H com ligação hidrogénio)

b) acetilacetato de 2-(H-metil N-(3-picolil)amino)etilo:

Este composto é preparado pela reacção de 2-(N-metil N-(3-picolil)amino)etanol e de ceteno dímero, como descrito no exemplo Ilb. 0 produto é utilizado tal como está para a etapa seguinte, sem purificação.

Espectro IV (K Br)

760 - 1 750 cm^-1 (C=0 éster)

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IQ3 3

735 - 1 725 cm (0=0 grupo cetona)

c) 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(3-picolil)amino)etilo:

Espectro IV (E 3r)

4 50 e 3 350 cm^-1 (NH₂)

63C - 1 670 cm (C=C éster conjugado)

d) 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(E-metil N-(3picolil)amino)etilo piridina:

Este composto é obtido por reacção de acrilato de metilo -acetil 3-(2 3 ' -metilenodioxif enil) e 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(3-picolil)amino)etilo, segundo o processo descrito no exemplo IVd. Em virtude da. sua natureza higroscópica, o produto não pode ser obtido sob a forma cristalina.Po de-se obter sob. aforma de um sólido amorfo higroscópico, pela ebulição no éter di-isopropflico e filtração. Depois dissolve-se na água, lava-se com clorofórmio e alcaliniza-se até pH 10 com soda 5N· Depois da extracção ccm clorofórmio, a. camada. orgâ.nica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente é evaporado sob vácuo. Obtem-se um óleo que cristaliza no éter di-isopropílico. A base é um pó cristalino branco-amarelo, que funde a 139-141²C. (rendimento 43/-°)·

Espectro IV (K Br) : ba. base.

710 e 1700 cm^-1 (C=0 éster) pia·»»»··

BAD ORIGINAL

-19i

60074

IQB 3

655 e 1 635 cm¹ (C=C)

Exemplo VII

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3'-metilenodioxifenil)

3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etilo piridina

a) 2-(N-metil N-(4¹-fluorobenzil)amino)etanol:

Num balao dotado com um agitador magnético, vaza-se 62,19 g (0,828 mole) de 2-(N-metilamino)etanol, 36 ml de água e 21,73 g (0,258 mole) de bicarbonato de soda. A mistura é agitada vigorosamente e aquecida a 9O-95^SC. Sao adicionados gota a gota 30 g de 4-fluorobenzilo, depois a mistura é mantida durante 2 horas a 9O-95⁹C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, sao adicionados 50 ml de água e filtra-se os sais precipitados. 0 filtrado é extraído por duas vezes com 200 ml de clorofórmio, e a camada clorofórmica é lavada 2 vezes com 50 ml de água e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente é evaporado sob vácuo. Obtêm-se 28,2 g (74,4%) de um óleo claro. 0 produto é suficientemente puro para ser utilizado tal como se encontra, na etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

600 - 3 200 cm¹ (OH)

620 cm¹ (C=C aromático)

540 cm ¹ (aromático)

b) acetilacetato de 2-(N-metil N-(4¹-fluorobenzil)amino)etilo;

-2060074

IQB 3

Num balão de fundo redondo equipado com um agitador magnético, com um refrigerador de refluxo, com um termómetro, e com uma ampola com bromo, aquece-se até 75-85⁵C uma mistura de ltí,2g (99 m.mole) de 2-(N-metil N-(4'-fluo robenzil)amino)etanol e 36 g de acetato de sódio anidro. Quando a temperatura é atingida, 7,67 ml (100 m.mole) de ceteno dímero são adicionados gota a gota, ao mesmo tempo que se mantém a temperatura entre 75 e 85^s C. Terminada a adição, mantém-se a mistura sob agitação, à mesma temperatura, durante uma hora. Depois o excesso de ceteno é eliminado sob vácuo. Obtêm-se 26,45 g (100%) de um óleo castanho, que se utiliza tal como está para a etapa seguinte.

Espectro IV (K Br)

750 cm¹ (0=0 éster)

-1 / ' \

720 cm (0=0 grupo cetonico)

c) 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(4¹-fluorobenzil)amino) etilo:

Num balão com fundo redondo equipado com uma tomada de gás e com um termómetro, dissolve-se 13,5 g (50 m.mole) de acetilacetato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etilo em 15 ml de metanol seco. A solução é arrefecida em banho de gelo-água e faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco seco na mistura reaccional, até à saturação (geralmente atingida em 2 horas), mantendo a temperatura abaixo de 25⁵ C. 0 dissolvente é evaporado sob vácuo até ài obtenção de um óleo negro. Adicionam-se então 100 ml de éter de petróleo (PE=60/80⁵ C) e leva-se à ebulição sob agitação vigorosa, durante 10 minutos. 0 residuo sólido é então eliminado. Evapora-se o dissolvente sob vácuo, e obtêm-se

12,3 g (rendimento 92%) de óleo laranja.

-2160074

IQB 3

Espectro IV (K Br)

460 e 3 350 cm’¹ (NH₂)

I 660 cm^-·¹· (éster conjugado)

630 cm^-1 (C=C)

d) cloridrato de 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2* ^'-metileno dioxifenil) 3-carboxilato de metilo 3-carboxilato de 2-(N-metil N-(4¹-fluorobenzil)amino)etilo piridina:

1,5 g (6 m.mòle) de acrilato de metilo x-acetil /6-(2,3-metilenodioxifenil) e 1,59 g (6 m.mole) de 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etilo sao dissolvidos em 7 ml de isopropanol. A mistura é deixada em repouso 24 horas a 37⁹ C, em estufa. 0 dissolvente é evaporado sob vácuo e o óleo residual é dissolvido em 60 ml de clorofórmio. Depois da adição de 20 ml de ácido clorídrico 6 N, a mistura é agitada durante 10 minutos. A camada orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente é evaporado sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 10 ml de acetona quente e cristaliza por arrefecimento, 0 sólido é recolhido por filtração, e lavado com acetona fria. Obtém-se 1,3 g (40%) do produto sob a forma de cloridrato.

PF =205 - 206° 0

Espectro IV (K Br)

700 - 2 500 cm^-l (várias bandas, clqaridrato· da amina e N-H do ciclo di-hidropiridina)

715 e 1 710 cm^-1 (0=0 éster)

-226CO74

IQB 3

Exemplo VIII _r 4-di-h.idro 2_r6-dimetil 4-í2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de etilo 5-carboxilato de 2-(E-metil N-(4¹-fluorobenzil)amino)etilo piridina g (3,8 m.mole ) de acrilato de etilo <x-acetil -(2,3-metilenodioxifenil) e 1,01 g (3,8 m.mole) de 3-aminocrotonato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino) etilo são dissolvidos em 6,5 ml de isopropanol. A solução é deixada em repouso durante 24 horas a 37-C, em estufa, depois o dissolvente é evaporado sob vácuo. 0 óleo residual é dissolvido em 55 ml de clorofórmio, e são adicionados 17 ml de ácido clorídrico 6N. Agita-se a mistura durante IC minutos. A cacada orgânica é decantada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da eliminação do dissolvente sob vácuó, o óleo residual é dissolvido em 8 ml de acetona quente e deixa-se cristalizar. Obtêm-se o,95g (rendimento 45,70) do produto sob a forma de cloridrato.

PF= 221 - 2222C

Espectro IV (K Br)

N-H do ciclo di-hidropiridina) 1 705 - 1 695 cm (dupleto, 0=0, grupo éster)

Exemplo IX

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2'tienil)metil amino)etilo piridina

-23600 7IQB 3

a) 2-(N-metil N-(2¹-tienil)metil amino)etanol:

Este composto é preparado por reacção de 2-clorometiltiofeno (org. synthèses col. vol. 3 página 197) e de 2-(N-metilamino)etanol, segundo o processo descrito no exemplo Vila, (rendimento 78%).

produto é utilizado tal como está para a etapa seguin_ te, sem purificação.

Espectro IV (K Br)

6C0 - 3 200 cm ¹ (0H, ligação hidrogénio)

b) acetilacetato de 2-(N-metil N-(2¹-tienil)metil amino)etilo:

produto á preparado pela reacção de 2-(N-metil N-(2’-tienil)metil aminc)etanol e de ceteno, segundo o processo descrito no exemplo Vllb. (rendimento 100%). 0 produto é utilizado para a etapa seguinte, sem qualquer purificação.

Espectro IV (K Br)

760 cm ¹ (0=0 áster)

730 cm 1 (0=0 grupo cetona)

c) acrilato de 2-(N-metil N—(2'-tienilmetiljaminojetilo- <λ-acetil β)-(2,3~metilenodioxifenil) :

Num frasco com fundo redondo, equipado com um separado Dean-Stark contendo benzeno seco, vaza-se 8,55g (56,9

m.mole) de 2,3-metilenodioxibenzaldeído e 15 g (58,7 m.mole)

-24οοο74 IQB 3 de acetilacetato de 2-(N-metil N-2 '-tienilmetil)amino)etilo, em 35 ml de benzeno seco. A mistura é aquecida até à complete dissolução, depois adiciona-se 0,2 ml de piperidina. e 0,63 ml de ácido acético glacial. A solução resultante é levada ao refluxo até que não seja, eliminada mais água. (1,5 horas). C dissolvente é eliminado sob vácuo e o resíduo é lavado 2 vezes com 50 ml de ácido clorídrico a 5%· A camada aquosa, é retirada e o éleo residual é dissolvido em 100 ml de clorofórmio. A solução cloroférmica. é lavada 2 vezes com 50 ml de so da a 10%. A camada orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente é eliminado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso é lavado com uma mistura de 30 ml de n-hexano e 3 ml de éter, para extrair o aldeído que não reagiu. 0 dissolvente é retirado, e o éleo é seco sob vácuo para extrair os últimos vestígios. Obtêm-se 11,5 g (52,6%) de um éleo laranja.

Espectro IV (K Br)

1	740	-1 cm	(0=0	éster)
1	710	-1 cm	(C=0	grupo cetona
1	680	-1 cm	(c=c)

d) cloridrato de 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2'-tienil metil)amino)etilo piridina

3g (8,07 m.mole) de acrilato de 2-(N-metil N-(2’-tienil metil)amino)etilo oÇ-acetil £’-( 2,3-metilenodioxif enil) e 0,929g (8,07 m.mole) de 3-aminocrotonato de metilo, são dissolvidos em 10 ml de isopropanol. A solução é deixada em repouso durante 24 horas a 37-C, depois o dissolvente é evaporado sob vácuo. 0 éleo residual é dissolvido em 100 ml

-256GC74 IQB 3

de clorofórmio, depois adicionam-se 4 vezes 3Cml de ácido clorídrico 6 N, sob agitação, em 10 minutos. Recolhe-se a camada orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, e elimina-se o dissolvente sob vácuo. 0 óleo residual é retomado em 18 ml de acetona quente e deixado cristalizar. Cs cristais são separados por filtração e lavados com acetona fria . Obtêm-se 2,2 g (52%) do produto sob a forma de cloridrato.

PF = 207 - 209-C

Espectro IV (K Br)

600 - 2 300 cm (várias bandas, cloridrato da amina e N· do ciclo di-hid.ropirid.ina)

715 - 1 705 cm (dupleto, C=0 dos grupos éster)

Exemplo X

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2¹,3¹-metilenodioxifenil) 3~

-carhoxilato de etilo 5-carboxilato de 2-(N-metil E-(2

-tienil metil)amino)etilo piridina.

Este composto é preparado a partir de acrilato de

2-(N-metil N-(2¹-tienilmetil)amino)etilo <^-acetil, /3-(2,3-metilenodioxifenil) e de 3-aminocrotonato de etilo, segundo o processo descrito no exemplo IXd. (rendimento 58,2%).

produto é obtido sob a forma de cloridrato.

PF = 193 - 195²C

oCC 7 4
IQB 3
Espectro IV (K Br)
3 600 - 2 300 cm¹	(várias bandas, cloridrato de amina e N-H do ciclo di-hidropiridina)
1 715 - 1 705 cm”¹	(0=0 éster)
Exemplo XI
1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-car-
boxilato de isopropilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N—(4'—
-fluorobenzil)amino)etilo piridina

a) acrilato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)aminoetílo oç -acetil jb - (2,3-me tilenodi oxif enil):

produto é preparado por reacção de 2,3-metilenodioxibenzaldeído e de acetilacetato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etilo segundo o processo descrito no exemplo IXc. (rendimento 73,3%).

Espectro IV (K Br)

740 cm ¹ (0=0 éster)

720 cm”¹ (0=0 grupo cetona)

680 cm”¹ (C=C)

b) cloridrato de 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de isopropilo 5-carboxilato de

2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etilo piridina:

Este composto é preparado a partir do 3-aminocrotonato de isopropilo e do acrilato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil) amino)etilo £<-acetil β-(2,3-metilenodioxifenil), segundo

o processo descrito no exemplo Vlld. 0 produto ê obtido sob a forma de cloridrato, com um rendimento de 36%.

PF = 194 - 195*C

Espectro IV (K Br)

N-H do ciclo di-hidropiridina) 1 720 cm 1 e 1 710 cm (C=0 grupos éster)

Exemplo XII

1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(23'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de isopropilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2'-tienilmetil) amino) etilo piridina.

C composto é preparado por reacção de acrilato de 2-(N-metil N-(2'-tienilmetil)amino)etilo</-acetil P-(2,3-metilenodioxifenil) e de 3-aminocrotonato de isopropilo, segundo 0 processo descrito no exemplo Vlld (rendimento 48,3%)· produto é obtido sob a forma de cloridrato.

PF = 180 - 182°C

Espectro IV (K Br)

60C - 2 300 cm ¹ (várias bandas, cloridrato da amina e

N-H do ciclo di-hidropiridina) 1 715 cravei 7C5cm (C=0 grupos éster).

-2860074

IOB 3

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Os exemplos seguintes ilustram a maneira segundo a qual os compostos do invento podem ser incorporados em composições farmacêuticas.

Exemplo XIII

Comprimidos.Cada comprimido contém Substância activa Amido de Milho Lactose

Gelatina

Talco

Estearato de magnésio a 20,0 mg 25,0 mg

190,0 mg 1,5 mg

12,0 mg 1,5 mg

Exemplo XIV

Comprimidos sub-iinguais Cada comprimido contém: Substância activa Lactose

Agar

Talco a 20,0 mg 85,0 mg

5,0 mg 5,0 mg

Exemplo XV

Capsulas Moles.Cada cápsula contém: Substância activa Glicerina

Polixoetilenoglicol 400 Água destilada Sacarina a 20,0 mg 150,0 mg

50,0 mg 150,0 mg

2,0 mg

-2960074

IQB 3

Farmacologia

Os compostos da presente invenção foram testados quanto às suas propriedades de inibidores cálcicos mediante métodos padrao aplicáveis in vitro. Alguns compostos entre os mais activos in vitro têm igualmente sido testados in vivo.

Métodos

1) Testes in vitro:

Efeitos inibidores sobre as contracções da aorta da ratazana, induzidos por 80 mM de K Cl.

As aortas das ratazanas WISTAR (220 - 250 g) sacrificadas por decapitação são retiradas e colocadas num banho para orgãos de 20 ml, à temperatura de 34² C, e contendo uma solução de KREBS composta como segue (em m.moie por litro):

NaCl,137 ; K Cl, 2,7 ; Mg Cl₂-6 H₂0, 1,04 ; CaCl₂-2H₂0, 0,8 ; Na₂HP0₄-H₂0, 0,42 ; NaHCO^, 11,9 ; glucose, 5.

Esta solução é oxigenada por uma mistura de 95% d'O₂e 5% de C0₂ (Furchgott e Bhadakron, 1956).

Depois de um período de estabilização de 45 minutos sob 2 g de tensão, as contracções máximas da artéria são induzidas pela adição de KCl no banho, até que se atinja a concentração final de 80 m.mole/litro. Depois das contracções estarem estabilizadas, os compostos do presente invento, ou a OXOPIDINA como testemunha de controle, sao adicionados, deixando um período de pelo menos 10 minutos

-3060074

IQB 3

para estabilizar a relaxaçao.

Os compostos do presente invento sao dissolvidos em etanol para dar soluções concentradas com cerca de 1 mg/ml, a partir das quais se obtêm as diluições acima utilizadas,

-15 —7 — ~ de 10 a 10 M, por adiçao de solução salina. As concentrações inibidoras 50 (CI.50) são determinadas por análise da vertical de regressão.

2) Testes in vivo:

2) 1— actividade anti-hipertensiva:

Alguns dos compostos de acordo com o invento foram testados quanto à sua actividade anti-hipertensiva sobre ratazanas hiper inchadas nos rins, conscientes. A pressão sanguínea sistólica foi medida ao nível da cauda de ratazanas excitadas por meio de uma virola insuflável e de um pressómetro digital L.E. 5 000 (Letica Instruments, Barcelona, Espanha). As medições foram realizadas antes da administração i.p. da substância a estudar, passados 30 minutos, 1, 2, 4 e 5 horas após a administração. Os animais foram mantidos em cilindros plásticos pré-aquecidos, durante as^nedições. As ratazanas que apresentaram uma tensão inferior a 160 mm Hg foram retiradas da experiência.

Cada composto foi administrado em suspensão a 5% (CMC) por injecção i.p..

2) 2- DE 50 (dose letal 50):

A toxicidade de alguns compostos do invento foi determinada em ratos, segundo o método de DICHEIELD e WI1C0X0N. Grupos de 5 ratos pesando 20-25 g foram tratados com doses

-3160074

IQ3 3

i.p. crescentes dos compostos a estudar. A mortalidade foi registada nos 7 dias seguintes ao tratamento, e a DL 50 calculada sobre esta base.

2)3- actividade vascular no cão:

Substâncias que apresentam um tropismo particular para os vasos coronários podem ser úteis no tratamento da isquêmia cardíaca na medida em que estas substâncias aumentam o afluxo sanguíneo em oxigénio do miocárdio por um efeito vasodilatador coronário preferencial e ao mesmo tempo reduzem a solicitação miocárdica em oxigénio. Os efei tos benéficos sobre o balanço afluxo/consumo em oxigénio podem ser acompanhados de uma modificação da distribuição sanguínea no interior da parede que será melhor irrigada e de um aumento do débito sanguíneo nos vasos colaterais aquando de uma oclusão aguda da artéria coronária.

Os efeitos do composto do exemplo 11, a doses de 10 e inferiores a 10/Ug/kg i.v., foram explorados no cão anestesiado a fim de determinar:

- os débitos sanguíneos miocárdicos regionais (endocárdio, epicárdio), nas zonas isquémicas e não isquémicas,

- a relação entre débito endo e epicárdio e a relação do débito zona isquémica/não isquémica,

- os débitos sanguíneos regionais nos outros territórios (baço, pâncreas, rim, figado, estômago, intestinos, músculos, pele) a fim de precisar a selectividade de acção do composto.

-3260074

IQB 3

-2 OI9S8

Os estudos foram realizados sobre 6 caes adultos, segundo a técnica de BERDEAUX e GIUDICELLI (J. Pharmacol. 1985 - 16 - 59-74 e J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221,

740 - 747). Além disso, os parâmetros hemodinâmicos (frequência cardíaca, pressão arterial, pressão ventricular eçquerda, débito cardíaco, resistência periférica total, volume de ejecção sistólica, trabalho cardíaco, índice de contractibilidade) foram controlados em tempos regulares, antes e depois de 3 períodos sucessivos curtos (12 minutos) de oclusão total da artéria coronária, a injecção de microesferas radioactivas que permite avaliar os débitos regionais. Depois do primeiro período de isquemia, esperou-se que os parâmetros voltassem a estar normais para injectar o composto a estudar, depois efectuou-se a segunda eclusão e assim por diante, sendo a reversibilidade dos parâmetros total cerca de 45 minutos depois de cada oclusão .

composto a estudar foi administrado em solução hidro-alcoólica (0,1 mg/ml) â razão de 0,1 ml/kg i.v..

Resultados

Os compostos de acordo com o invento mostram in vitro uma muito elevada actividade em relação às contracções induzidas pelo K Cl sobre a aorta da ratazana.

Os valores seguintes foram obtidos (Cl 50):

-3360074

IQ3 3

Exemplo 1:	CI	50 = 1,92	+	0,91	X	10-6	M
Exemplo 2:	CI	50 = 5,58	+	1,20	X	10-7	M
Exemplo 4:	CI	50 = 8,11	+	1,44	X	10-8	M
Exemplo 5:	CI	50 = 2,45	+	1,56	X	10-7	M
Exemplo 6:	CI	50 = 9,08	+	3,70	X	10-9	M
Exemplo 3:	CI	50 = 5,28	+	1,08	X	10-8	M
Exemplo 7:	CI	50 = 2,75	+	1,00	X	10-9	M
Exemplo 8:	CI	50 = 4,00	+	0,70	X	10-11	M
Exemplo 9:	CI	50 = 1,30	+	0,57	X	10-8	M
Exemplo 10:	CI	50 = 9,04	+	2,18	X	10-10
Exemplo 11:	CI	50 = 4,10	+	1,52	X	10-11	M
Exemplo 12:	CI	50 = 2,25	+	1,33	X	10-8	M
OXOPIDINA:	CI	50 =; 3,10	+	2,1 7	: 10-9 M

In vivo, os compostos dos exemplos 8 e 11 mostraram uma actividade anti-hipertensiva pronunciada, sobre as ratazanas hiper inchadas nos rins, diminuindo a dose de 1 mg/kg respectivamente de 23 e 33%, a tensão elevada de origem. Os efeitos do composto do exemplo 11 foram observados durante mais de 6 horas ao passo que os do composto do exemplo 8 foram mais temporários.

A DL 50 intraperitoneal destes compostos nos ratos é de:

Exemplo 8 .......... D L 50 = 70-80 mg / kg

Exemplo 11 ......... DL 50 = 30-40 mg/'/ kg

OXODIIINA.......... D L 50 = 30-40 mg / kg

60074

IQB 3

Os ensaios praticados no cao mostraram que o composto do exemplo 11 possui propriedades vasodilatadoras coronárias e potentes:

- Nas zonas não isquemizadas, faz decrescer as resistências vasculares coronárias (- 38% p < 0,05) θ crescer o débito epicárdio ( + 62% p <0,001) e o débito endocárdio ( t 26% p<0,05), sendo a relação endo/epi reduzida de - 22% (p<0,001). 0 débito transmural é aumentado de 42%. Paralelamente as resistências periféricas totais são reduzidas de 20% mostrando a selectividade de acção do composto sobre as coronárias (onde as resistências são diminuídas de 38%). A pressão arterial e a frequência cardíaca sao diminuídas (- 13% e - 9% respectivamente), ao passo que a contractibiiidade permanece imutável e o débito cardíaco é aumentado (+ 9%) assim como o volume de ejecção sistólico (+ 18%). A diminuição concomitante da frequência cardíaca e da pós-carga (resistência periférica total) reduz o consumo de oxigénio miocárdico.

- Nas zonas isquemizadas, o débito epicárdico é aumentado de 20% e, além disso, o débito endocárdico é mantido; a relação endo/epi é reduzida de - 21% (p<0,05). Estas modificações estão ligadas ao aumento do débito nos vasos colaterais nas zonas isquemizadas.

Nos outros tecidos e orgãos, as resistências não são modificadas ou são fracamente diminuídas, sob a acção do composto do exemplo 11, mostrando assim a selectividade do efeito ao nivel das coronárias.

A NIFEDIPINA, a partir de 3 mg/kg/min. comporta-se de modo diferente, porque ela diminui os débitos regionais miocárdicos, ao passo que a pressão de perfusão é fortemente reduzida, e a frequência cardíaca aumentada (SELWYN

-5560074 IQB 3 e outros Circ. Res. 1979, 44, 16-22).

Em conclusão, a utilização dos compostos do invento no tratamento da angina de peito constitui um progresso real.

O depósito do primeiro pedido da Patente Europeia foi efectuado em 3 de Agosto de 1987 sob o NS 87401799.9.

Claims

-REIVINDICAÇÕESlê.- Processo para a preparação dos compostos de derivados de 1,4-di-hidropiridina de fórmula geral (III) em que:

- R-^ representa um ramificado, substituído grupo alquilo C-^-C^, linear ou ou não, tal como metilo, etilo,

-36O C¹ C Z τ IQB 3 propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metcxietilo,

- ^2 representa um radical C^-Cg tal como metilo, formilo, etilo,

- R-j representa um átomo de hidrogénio, ou um núclec aromático, substituído ou não, tal como 2-, 3- ou 4-picolilo, tienilo, 4-fluorcbenzilo, ou dos seus sais de adição farmacêuticamente aceitáveis de um ácido mineral ou orgânico, caracterizado por se tratar o 2,3-metilenodioxibenzaldeído com um ester acetoacético de fórmula geral (V):

h₃c-co-ch₂-cccr₁ em que R^ tem o significado definido antes, e depois se tratar o éster C\-acetil /r-(2,3-metilenodioxifenil)acrílico resultante de fórmula geral (VI) (VI)

CK=C-COOR1

C0-CK3 em que R^ conserva o mesmo significado, com um éster 3-amino crotónico de fórmula geral (VII)

CHR2

NH2-C=CH—C00-CH2—CH2-N (VII) •R3 —-37IQB 3 em que R₂ ^e Ββ têm ⁰ mesmo significado que na fórmula geral (III) .
2§. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (III), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar o 2,3-metilenodioxibenzaldeído com um éster acetoacético de fórmula geral (VIII)

H3C-C0-CH2-C00-CH2-CH2 (VIII)

R3 (III) e depois se tratar o éster 0,-acetil p-( 2,3-metilenodioxifenil)acrílico resultante de fórmula (IX):

COCH

R3

NH2-C=CH-COO-R1 (X) em que R^ tem o significado definido antes.

-386C074

IQB 3
3- . - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4—di-hidro-2,6-dimetil 4-(2' ,

3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxila.to de 2-(N-metila.mino) etil piridina.
4- . - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro-2,6-dimetil 4-(2',

3¹-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-formil N-metilamino)-etil piridina.
5- . — Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,
6-dimetil 4—(2',3' -metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-formil N-benzilamino)etil piridina.

65. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,o-dimetil 4—(2’,3¹metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2-picolil)amino)etil piridina.
7-. — Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4—(2’,—

3'-metilenodioxi) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(4-picolil)amino)etil piridina.

85. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3' -metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(3-picolil)amino)etil piridina.

95. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3' -metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etil piridina.
10§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3' -metilenodioxifenil 3-carboxilato de etilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(4’-fluorobenzil)amino)etil piridina.

-39l, Ρ 7 /¹C V ί *-τ

IQB 3
11?. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4—(2',3'— -metilenodioxifenil) 3-carboxilato de metilo 5-carboxilato de 2-(M-metil U-(2'-tienilmetil)amino)etil piridina.
12?. - Processo de acordo com °s reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de etilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2'-tienilmetil)amino)etil piridina.
13?. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro-2,6-dimetil 4—(2’,3’— -meti1enodioxifenil) 3-carboxilato de isopropilo 5-carboxilato de 2-ÍN-metil N-(4'-fluorobenzil)amino)etil piridina.
14-. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro 2,6-dimetil 4-(2',3'-metilenodioxifenil) 3-carboxilato de isopropilo 5-carboxilato de 2-(N-metil N-(2'-tienilmetil)amino)etil piridina.
15?. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender um ou vários compostos preparados de acordo com uma. das reivindicações 1 a 14, associados com um veículo farmacêuticamente aceitável.