ITMI950956A1 - Uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca - Google Patents
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Abstract
Viene descritto l'uso di enantiomeri (S) di diesteri asimmetrici di acidi 1, 4-diidro-2, 6-dimetil-4-arilpiridin-3, 5-dicarbossilici quali agenti terapeutici efficaci nel trattamento dell'insufficienza cardiaca in quanto dotati di effetto inotropo positivo sulla contrattilità cardiaca associato alla attività antiipertensiva. E' inoltre illustrata la preparazione di detti enantiomeri (S).
Description
DESCRIZIONEdell’invenzione avente per titolo:
USO DEGLIENANTIOMERI (S)DIDERIVATI 1,4-DIIDROPIRIDINICIPER IL TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
Oggetto dell ’ invenzione e’ la preparazione degli enantiomerl (S) di derivati 1 ,4-diidropiridinici , i l loro Impiego nel trattamento del l 'Insufficienza cardiaca ed i l loro uti lizzo nella formulazione di farmaci uti lizzati per tale trattamento.
Composti 1 ,4-di ldropiridinici dotati di attività’ caldo antagonista trovano ampio Impiego nel trattamento delle malattie cardiovascolari , quali l ’ ipertensione e l ’angina pectorls. Uno dei principali fattori che ne limitano l ’uso e’ l ’effetto inotropo negativo esercitato da alcuni di essi (vedasi in merito ad esemplo: S. Goldmann et al . , Angew Chem. Int. Ed. EngT. , 30, 1559, (1991)). Tale effetto consiglia prudenza nel somministrare queste sostanze al pazienti affetti da cardiopatie, nonostante i l fatto che la riduzione del lavoro cardiaco potrebbe apportare beneficio ad alcuni d1 essi .
La maggior parte del derivati delle 1 ,4-di ldropiridine Impiegati nella terapia delle malattie cardiovascolari presentano un atomo di carbonio asimmetrico in posizione 4 del l ’anel lo di ldropiridinico ed attualmente, sono tutti usati in forma di racemo contenente sia
l’enantlomero (S) sia l’enantiomero (R).
I brevetti statunitensi US 4,705,797 ed US 4,772,621 descrivono diesteri asimmetrici di acidi 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-arilpiridin-3,5-dicarbossilici, i relativi stereolsomerl e i loro sali farmaceuticamente accettabili, come composti dotati di attività’ antilpertensiva e coronarodilatatrice.
Si e’ ora sorprendentemente trovato che, oltre al noto potente effetto di abbassamento della pressione arteriosa già* dimostrato dal loro racemi, gli enantlomerl (S) di tali sostanze posseggono anche un Insospettato effetto inotropo positivo.
Questo suggerisce il loro potenziale uso per il trattamento del pazienti affetti da Insufficienza cardiaca ed in particolare ne consiglia l'uso preferenziale nel trattamento dell'Ipertensione e delle coronaropatle nel pazienti con compromissione della funzionalità’ cardiaca.
La presente Invenzione riguarda quindi un metodo per il trattamento del pazienti affetti da Insufficienza cardiaca, che prevede la somministrazione ai pazienti di quantità’ terapeutiche efficaci dell’enantlomero (S) di un composto avente la formula generale I
dove:
Ph rappresenta un gruppo fenile,
Ar rappresenta un gruppo 2-nitrofenile, 3-nitrofeni le,
2,3-diclorofenile o benzofurazan-4-He,
A rappresenta un gruppo alchllene a catena ramificata con 3-6 atomi di carbonio,
R rappresenta un gruppo alchlle a catena lineare o ramificata con 1-6 atomi di carbonio, opzionalmente monosostltulto da un gruppo alcossl con 1-6 atomi di carbonio,
R rappresenta un atomo di Idrogeno,un gruppo idrossi o un gruppo alchlle con 1-4 atomi di carbonio,ed
R, rappresenta un atomo di Idrogeno o un gruppo metile.
E’ anche oggetto dell’Invenzione l’Impiego dell’enantlomero (S) d1 un composto avente la formula generale I nella preparazione d1 farmaci per il trattamento del pazienti affetti da Insufficienza cardiaca.
E’ parimenti oggetto dell’Invenzione un procedimento per la preparazione degli enantlomerl (S) del composti aventi la formula generale I,procedimento che prevede l'esterificazione dell’enantlomero (R) del composti aventi la formula generale II
dove:
R ed Ar corrispondono alle precedenti definizioni,
con composti aventi formula generale III
dove:
Z rappresenta un atomo d1 alogeno o un gruppo idrossl e
A, R,, R2 e Ph corrispondono alle definizioni g1a’ date.
Secondo la presente Invenzione, l’enantlomero (S) del composto I può essere somministrato al paziente tal quale o 1n forma di uno qualsiasi del suol sali, Idrati o solvati farmaceuticamente accettabili. Preferiti sono i sali ottenuti per aggiunta di acido cloridrico,solforico,malelco, sucdnlco, citrico,metansolfonlco e toluensolfonico, che possono essere preparati dalle basi Ubere nel modo tradizionale.Qualunque sia la forma (base, sale, Idrato o solvato), il principio attivo sera’ generalmente somministrato miscelato a un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Le vie di somministrazione maggiormente Idonee sono l’orale, la parenterale, la rettale e la transdermlca. La scelta del veicolo piu* idoneo dipende dalla via d1 somministrazione. I veicoli possono essere costituiti da diluenti solidi , semisol idi , liquidi oppure capsule e possono alternativamente fornire un ri lascio modificato del principio attivo. Per esempio, un preparato da somministrare oralmente 1n forma di compresse può’ prevedere, in aggiunta al principio attivo, solubllizzanti (ad esemplo acidi grassi poi1etossilati), componenti che modificano il rilascio del farmaco (ad esemplo idrossipropiImetlicelluiosa), diluenti (ad esemplo lattosio), leganti (ad esempio poiivinilpirrolidone) e/o lubrificanti (ad esemplo talco o magnesio stearato). Le compresse possono essere rivestite con una sospensione d1 pigmenti coloranti (ad esemplo ossido ferrico) ed agenti fumogeni (ad esemplo i derivati della cellulosa). Un preparato da somministrare per via parenterale può’ essere costituito da una soluzione acquosa del principio attivo, eventualmente contenente un co-solvente quale 11 glicole polietilenico.
Il dosaggio del principio attivo in genere varia tra lo 0,1 e 11 99* 1n peso della formulazione totale, preferibilmente tra lo 0,5 ed 11 20% in peso nelle formulazioni per preparati iniettabili e tra 112 e 11 50% 1n peso nelle formulazioni per somministrazione orale. La dose giornaliera di principio attivo dipende dalle esigenze Individuali (come le condizioni del paziente, 11 peso corporeo, Teta’ , 11 sesso, ecc. ) nonché’ dal la via di somministrazione. Generalmente i l dosaggio orale può’ variare da 0, 1 a 100 mg, preferibi lmente da 1 a 20 mg, d1 principio attivo al giorno.
Nel procedimento parimenti oggetto del la presente Invenzione, l ’enantlomero (R) di un composto di formula II e' esterificato con un composto III. La reazione può’essere eseguita in presenza di un agente di condensazione (ad esemplo ad esempio didcloesilcarbodiimmide, N,N’-carboniIdiimidazolo o diatildanofosfonato) alternativamente in presenza di un agente promotore (per esemplo N-idrossisuccinimmide o 4-dimetilaminopiridina), in solvente aprotico o clorurato (per esempio dlmetllformammlde o cloroformio) a temperature variabili da -10 a 140'C secondo imetodi noti di sintesi quali ad esemplo:Albertson, Org. React., 12, 205-218 (1962); Doherty et al., J. Ned. Chem. , 35, 2 (1992);Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61 (1968); Ishlhara, Chem. Pharm. Bull., 39, 3236 (1991).
In alternativa, l’enantlomero (R) del composto II può’ essere dapprima fatto reagire con un alchlle cloroformato in presenza di un’ammlna terziaria (quale la trietllammlna), e successivamente addizionato del composto III a 0-80“C.Alternativamente, si può’ aggiungere un agente promotore (quale la i-idrossipiperidina) prima dell’addizione del composto III (si veda ad esemplo:Albertson, Org. React., 12, 157 (1962)).
Un’altra procedura alternativa e’ la conversione dell’enantlomero (R) del composto II nel corrispondente alogenuro aciHco per mezzo d1 un alogenuro Inorganico (ad esempio fosforo pentacloruro, fosforo trlcloruro o tlonlle cloruro) in un solvente clorurato (quale: cloroformio,dlcloroetano,dlclorometano o 1,1,1-tr1cloroetano), alternativamente 1n presenza di un agente promotore (come la
dlmetllformammlde) a temperature variabili da -10‘C a 65‘C, seguita dalla successiva aggiunta del composto III. L’Isolamento dell’alogenuro adiico prima dell’addizione del composto III e’ opzionale. Qualnque sia tra questi il metodo usato, gli enantlomerl (S) omochlrall del composto I che s1 ottengono possono essere purificati secondo metodi noti, sia come basi (per esemplo mediante cromatografia su colonna), sia come sali (per esemplo mediante riprecipitazione o crlstalllzzazione).
Gli enantlomerl (S) sono stati studiati in vivo nel cane, a dosi diverse al fine d1 valutare la loro attività* farmacologica, stabilendo i loro effetti sulla pressione dlastollca e la contratti1Ita* cardiaca. I risultati evidenziano un effetto Inotropo positivo sulla contrattilita*cardiaca assodato al prevedibile effetto iiotensivo. L’effetto Inotropo positivo Indica un uso potenziale di tali composti come agenti terapeutici nel trattamento dell’Insufficienza cardiaca.
Gli esempi che seguono hanno ilsolo fine di dimostrare i vantaggi e l’appllcabllita’ dell’Invenzione,senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
(S)-(+)-Metile 1,1,M-trlmetil-N-(3,3-difeniIpropli)-2-aminoetile
1,4-diidro-2,e-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin- 3,5-dicarbossilato clorIdrato *0,5 HgO.
S1 addizionano 0,13 mi di tlonlle cloruro a -10*C sotto agitazione a una sospensione di 0,54 g di addo R-(-)-1,4-diidro--2,6-d1metil-4-(3-n1trofenil)-5-metossicarbonilpiridin-3-carbossiHco (preparato cane descritto da A.Ashimori et al., Chem. Pharm. BuJT., 39. 108-111 (1991)) 1n 2,9 mi di dlclorometano anidro e 0,75 mi d1 dlmetliformammode anidra mantenuta in atmosfera di azoto al riparo dalla luce diretta. Dopo 1 ora a O’C, viene aggiunta una soluzione di 0,48 g d12,N-d1met1l-N-(3,3-d1fenilpropn)-1-amino-2-propanolo (preparato come descritto nel brevetto US 4,772,621) in i mi di dlclorometano a -5*C. S1 agita per 3 ore a O’C e si lascia riposare per una notte a 20-25’C,quindi si fa evaporare 11 solvente sotto vuoto e si solubiUzza il residuo 1n 20 mi di etile acetato. Si lava la fase organica nell’ordine con, salamoia (4 mi),soluzione acquosa al 10% di sodio carbonato (5x4 mi), salamoia (4 mi), addo cloridrico 1 N (5 x 5 mi), salamoia (4 mi), soluzione acquosa al 10X di sodio carbonato (2 x 5 mi) e, Infine,con salamoia (4 mi). Si essicca la fase organica su sodio solfato anidro e si fa evaporare sotto vuoto fino a secchezza. Si purifica il residuo mediante cromatografia flash su colonna di gel di silice eluendo con etere di petrollo/acetone 85:15. Si fanno evaporare le frazioni risultate unitarie in cromatografia su strato sottile (eluentl:etere di petrollo/acetone 7:3 o cloroformio/ammonlaca metanollca 5 N 99:1) ottenendo un residuo che si solublUzza in 75 mi di etere dietilico contenente 113% di acetone.Dopo filtrazione s1 acidifica la soluzione con una soluzione di HC13 N in etere,si raccoglie il precipitato sotto vuoto e lo si essicca a 78‘C/15 mmHg ottenendo 0,66 g del composto del titolo. P.f. 115-125’C;
[a]B25 = 70.56* (MeOH, C = 0.981 ) .
Anal isi elementare percentuale per CJJH^NJOJ -HCl - 0,5 HjO
Trovato: C 65,47; H 6,57; N 6,29; CI 5,32; H20 1 ,68
Teorico: C 65,79; H 6,60; N 6,39; CI 5,39; HjO 1 ,37
Spettro ’H-NMR della base a 200 MHz (CDC13, 5):
ESEMPIO 2
2,2,M-Trlmet i l-M-(3,3-difenilpropil)-1-amiηα-3-propanolo clorldrato a) Si riscalda a refluire per 30 minuti una miscela composta da N-metn-3,3-difenilpropilammina clorldrato (2,61 g), anidride acetica (1 mi) e formaldeide (37% in acqua, 0,9 mi) θ si aggiunge poi a gocce una soluzione di isobutirraldelde (1 mi) in anidride acetica (1 mi), mantenendo la miscela a temperatura di riflusso per altri 30 minuti. Si fa quindi evaporare il solvente sotto vuoto e il residuo viene solubilizzato in acqua, alcalinizzato ed estratto con etere dietn ico.
Si separa e si essicca la fase organica e, dopo evaporazione del solvente, si purifica i l residuo mediante cromatografia su gel d1 sil ice eluendo con dlclorometano/metanolo (da 98:2 a 96:4). S1 raccolgono le frazioni pure e si fa evaporare i l solvente per ottenere la base di Mannlch N-(3,3-d1fen1 lprop1 l)-N,2,2-trimetn-3-aminoproplonaldelde (1 ,55 g) , che viene caratterizzata mediante spettro NMR. 'H-NMR a 60 MHz (CDClj , 6) :
b) Ad una soluzione d1 1 ,5 g del composto a) 1n metanolo (7 mi ) raffreddata a 0/3'C per 30 minuti si aggiungono 0,25 g di sodio boroldruro a 0/3'C, e poi la miscela viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Si versa la soluzione ottenuta 1n 35 mi di acqua, si estrae il grezzo con etere dietilco e si separa la fase organica, estraendola poi con una soluzione di acido ossalico (0,6 g 1n 35 mi di acqua). Si provvede quindi ad estrarre con etere dietilico la soluzione acquosa Inizialmente acida preventivamente lavata due volte con etere dietilico ed alcalinizzata con sodio idrossido al 30* (1 mi) . Si addiziona la soluzione eterea, essiccata su sodio solfato, d1 Idrogeno cloruro in etere dietilico, s1 raccoglie il clorldrato grezzo mediante filtrazione e lo si cristal lizza da acetone per ottenere 1 ,26 g del prodotto del titolo, che fonde a 147-148‘C.
ESEMPIO 3
(S)- (+ )-Met i le 2,2, N-t r imeti l— N— (3 , 3-d1 feni l propi l )-3-ami nopropl le 1 , 4-d i i d ro-2 , 6-d i roet il -4- ( 3- n i t rof en i l ) pi r i d i n- 3 , 5-d i ca rboss i l ato clorldrato * 0,7 H20
Il composto del titolo si prepara con ilmetodo Illustrato nell’Esempio 1, usando 2,2,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)--1-amino-3-propanolo preparato come descritto nell’Esempio 2, Invece di 2,N-dimetil-N-(3,3-d1fen1lprop1l)-1-amino-2-propanolo.Si purifica il grezzo mediante cromatografia flash su colonna di silice gel eluendo con n-esano/etile acetato in rapporto gradualmente variato da 70:30 a 65:35. Si raccolgono le frazioni contenenti la base pura, si fanno evaporare i solventi sotto vuoto fino a secchezza e si scioglie il residuo in etere dietilico. Dopo filtrazione si acidifica la soluzione con HC13 N In etere e si raccoglie il precipitato sotto vuoto essiccandolo a 78’C/15 mmHg per ottenere il composto del titolo. P.f.
116-127 ’C.
Spettro 1 H-NMR a 200 MHz (CDClj, δ) :
ESEMPIO 4
Saggi farmacologici
L’attlvita farmacologica dagli anantiomarl (S) descritti negli Esempi 1 e 3 e’ stata studiata in vivo nel modello del cane, 1n confronto con il racemo del composto dell’Esempio 1.
Sono stati utilizzati cani maschi Beagle del peso d111-13 chili e di 12 mesi di età’ provenienti dall’allevamento Green Hill e Morini (Italia).
Tutti i cani sono stati anestetizzati con sodio pentobarbltal (30 mg/kg i.v. per l’Induzione e 2 mg/kg/ora 1.v. per il mantenimento), e ventilati artificialmente con una pompa tramite tubo endotracheale a manicotto. La pressione intraventrlcolare e quella arteriosa sono state mon Iterate mediante catetere Mikro-Tlp* Mll lar con due sensori pressori Inseriti nel ventricolo sinistro tramite l ’arteria carotide comune sinistra. La vena femorale destra e’ stata incannulata per consentire l ’ Infusione del farmaco.
Sono stati valutati i seguenti parametri : pressione arteriosa sistol ica, dlastol lca e media, pressione sistolica ventricolare sinistra e derivata prima di quest’ultlma, dP/dt max, come Indice del la contrattmta’ cardiaca.
I composti sono stati saggiati al seguenti dosaggi (somministrati per via endovenosa con metodo cumulativo) :
I risultati sono riportati nel le Figure 1-3, nel le quali vengono
evidenziate le variazioni percentual i del la pressione dlastollca e
della contratti 1 Ita’ cardiaca al le diverse dosi Impiegate.
In particolare, le Figure 1 , 2 e 3 mostrano gl i effetti
esercitati sul parametri emodlnamid nel cane rispettivamente dal
racemo dell ’Esempio 1 , dall ’enant iomero (S) dell ’Esempio 1 e
dal l ’enantlomero (S) del l ’Esempio 3.
La Figura 1 mostra chiaramente che 11 racemo del composto
del l ’Esempio 1 possiede un potente effetto d1 abbassamento del la
pressione arteriosa accompagnato da una leggera riduzione del la
contrattilita’ cardiaca (dP/dt max) .
Al contrario, le Figure 2 e 3 mostrano che gli effetti visibili di riduzione della pressione arteriosa del composti degli Esempi e 3 sono assodati a un aumento del dP/dt max, a conferma di un effetto Inotropo positivo.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso dell ’enantlomero (S) di un composto avente la formula generale I, dove: Ph rappresenta un gruppo fenile, Ar rappresenta un gruppo 2-n1trofen1le, 3-n1tro- fenile, 3-diclorofenile o benzofurazan-4-1le, rappresenta un gruppo alchllene a catena ramificata con 3-6 atomi di carbonio, rappresenta un gruppo alchlle a catena lineare o ramificata con 1-6 atomi di carbonio, opzionalmente monosostltulto da un gruppo alcossl con 1-6 atomi di carbonio, Ί rappresenta un atomo di Idrogeno, un gruppo idrossi o un gruppo alchlle con 1-4 atomi di carbonio, ed '2 rappresenta un atomo di Idrogeno o un gruppo metile, o di un sale, idrato o solvato di detto enantlomero (S), per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’Insufficienza cardiaca.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (S) e’ scelto nel gruppo costituito da: (S)-(+)-metlle l , 1 ,N-trlmetl l-N-(3,3-difenilpropi l)-2-aminoetile 1 l4-di idro-2,6-dimetn-4-(3-n1trofenil )piridin-3,5-dicarbossilato ed (S )- (+ )-met 1 le 2,2, N-t r 1 met i i -N- ( 3 , 3-d 1 f en11 propl 1 )-3-ami nopropl i e 1 , 4-d i i d ro-2 , 6-d 1 met 11 - 4- ( 3-n 11 rof en i l)p1r1d1n-3, 5-d i ca rboss l l ato .
- 3. Uso secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (S) e’somministrato al paziente tal quale,o 1n forma d1 un suo qualsiasi sale, Idrato o solvato farmaceuticamente accettabili.
- 4. Uso secondo le precedenti rivendicazioni caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (S) e’ somministrato al paziente in una formulazione che contiene anche un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la formulazione e' somministrata al paziente per via orale.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (S) del composto I rappresenta 112-50% della formulazione somministrata al paziente.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che 0,1-100 mg dell’enantlomero (S) sono somministrati al paziente giornalmente.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che 1-20 mg dell’enantlomero (S) sono somministrati al paziente giornalmente.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la formulazione e’ somministrata al paziente per via parenterale.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (S) costituisce lo 0,5-20% della formulazione somministrata al paziente.
- 11. Procedimento per la preparazione dell’enantlomero (S) d1 un composto avente formula generale I, comprendente l'esterificazione dell’enantlomero (R) d1 un composto avente formula generale II dove: R ed Ar corrispondono alla definizione d1 cui alla rivendicazione 1, con un composto avente formula generale III dove Z rappresenta un atomo d1 alogeno o un gruppo 1dross1 e dove A, Rp Rj e Ph corrispondono alle definizioni d1 cui alla rivendicazione 1.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (R) del composto avente la formula generale II viene fatto reagire con il composto avente la formula generale III in presenza di un agente condensante,opzionalmente in presenza di un agente promotore, in solvente aprotico o clorurato ad una temperatura variante tra -10 e 140*C.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (R) del composto avente la formula generale II viene dapprima fatto reagire con alchlle cloroformiato in presenza di un’ammlna terziaria,opzionalmente in presenza di un agente promotore, e successivamente viene aggiunto il composto avente la formula generale III.
- 14. Procedimento secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che l’enantlomero (R) del composto avente la formula generale II e’ prima convertito nel corrispondente alogenuro acilco con un alogenuro inorganico, 1n solvente clorurato,opzionalmente in presenza di un agente promotore, ad una temperatura compresa tra -10 e 65‘C e successivamente viene aggiunto il composto avente formula generale III.
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