SK278775B6 - Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f - Google Patents

Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f Download PDF

Info

Publication number
SK278775B6
SK278775B6 SK5413-88A SK541388A SK278775B6 SK 278775 B6 SK278775 B6 SK 278775B6 SK 541388 A SK541388 A SK 541388A SK 278775 B6 SK278775 B6 SK 278775B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
methyl
methylenedioxyphenyl
dihydropyridine
formula
Prior art date
Application number
SK5413-88A
Other languages
English (en)
Other versions
SK541388A3 (en
Inventor
Fernandez C. Torija
Galiano A. J. Ramos
Original Assignee
Prodesfarma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prodesfarma filed Critical Prodesfarma
Publication of SK541388A3 publication Critical patent/SK541388A3/sk
Publication of SK278775B6 publication Critical patent/SK278775B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opisujú sa deriváty 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 znamená CrC4-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný metoxyskupinou, R2 znamená metyl, etyl alebo formyl a R3 znamená atóm vodíka, 2-, 3-, alebo 4-pikolyl, tienylmetyl, benzyl alebo 4-fluórbenzyl, ako i ich farmaceutický použiteľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ďalej sa opisuje spôsob výroby zlúčenín vzorca (III) a ich použitie ako účinných zložiek farmaceutických prostriedkov vhodných na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú účinnými antagonistami vápnika. Tieto zlúčeniny sa môžu používať na liečenie angíny pectoris, srdcových záchvatov, zvýšeného krvného tlaku a iných ochorení srdcovo-cievneho systému. Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu výroby týchto derivátov 1,4-dihydropyridínu a použitia uvedených zlúčenín na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemickými blokátormi vápnika zo skupiny 1,4-dihydropyridínových derivátov, ku ktorým takisto patrí napríklad oxodipín. Tieto látky majú relaxačný účinok na srdcový sval.
Oxodipín vzorca (I) sa odporúča na liečenie zvýšeného krvného tlaku ľahkého a stredného stupňa a predstavuje už zlepšenie v porovnaní sa nifedipínom vzorca (II) v tom zmysle, že je stálejší a má v porovnaní s touto látkou predĺžený účinok.
nifedipín
Podstata vynálezu
Zlúčeninami podľa vynálezu sú deriváty 1,4-dihydropyridínu, ktoré majú zvlášť vysoký vazodilatačný účinok a tým tiež antianginózne a antihypertenzívne účinky. Tieto zlúčeniny sa môžu vyjadriť všeobecným vzorcom (III)
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec a ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina alebo metoxyetylová skupina,
R* znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo formylovu skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, 2-, 3-, alebo 4-pikolylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 4-fluórbenzylovú skupinu.
Do rozsahu predloženého vynálezu takisto patria adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (II) s kyselinami, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Uvedené zlúčeniny sa vyznačujú rovnako ako oxodipín prítomnosťou 4-(2',3'-metyléndioxyťenyl)-skupiny.
Prítomnosť asymetrického atómu uhlíka (C4) naznačuje možnosť existencie dvoch enantiomérov. Prítomnosť aminoskupiny umožňuje existenciu solí, ako sú hydrochloridy, sírany alebo ďalšie soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, ktoré sú prijateľné z ťarmaceutického hľadiska.
Výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny: 2'-(N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-formyl-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-formyl-N-benzylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(3-pikolylamino)etyl-2.6-dimetyl-4-(2’,3'-metyléndioxyfenyl)-3 -metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimctyl-4-(2',3 ’-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbony 1-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyI)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimctyl-4-(2',3'-rnetyléndioxy fčnyl)-3-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát, 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (III), v ktorom R1, R2 a RJ majú uvedené významy, ako i ich farmaceutický použiteľných adičných solí s kyselinami, ktorý' spočíva v tom, že sa na 2, 3-metyléndioxybenzaldehyd vzorca (IV)
CHO
SK 278775 Β6 pôsobí esterom acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca (V) H3C-CO-CH2-COOR (V), v ktorom
R má rovnaký význam ako R1 alebo znamená skupinu vzorca,
pričom R1, R2 a R3 majú uvedený význam, potom sa takto získaný ester kyseliny a-acetyl-p-(2.3-metyléndioxyfenyljakrylovej vzorca (VI)
c-:= c - ccor
I
CO - CKj (VI), v ktorom
R má uvedený význam, pôsobí esterom kyseliny 3-aminokrotónovej všeobecného vzorca (VII)
coor' (VII), v ktorom
R’ má význam symbolu R1 alebo znamená skupinu vzorca,
R3 /
-CH -CH -N 2 2 \ pričom R1, R2 a R3 majú uvedené významy, potom sa získaná zlúčenina prípadne prevedie na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.
Estery kyseliny acetoctovej sa môžu získať tak, že sa na diketén pôsobí príslušne substituovaným alkoholom.
Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu, sa môžu spracovať na farmaceutické prostriedky, ktoré sa môžu aplikovať perorálne, rektálne, nasálne, pod jazyk alebo parenterálne. Tieto prostriedky sa skladajú zo zmesi účinnej látky, prípadne vo forme soli, ktorá je prijateľná z farmaceutického hľadiska, nosného prostredia, ktoré môže byt pevné, polotuhé alebo kvapalné, alebo sa môže určená látka uložiť do požívateľných kapsúl.
Účinná látka tvorí zvyčajne 0,1 až 99 % hmotnostných farmaceutického prostriedku, napríklad 0,5 až 10 % hmotnostných v prípade injekčných prostriedkov a 10 až 80 % v prípade prostriedkov na perorálne podanie.
V prípade farmaceutických prostriedkov s obsahom zlúčenín podľa vynálezu môže ísť o prostriedky s obsahom jednotlivej dávky na perorálne použitie, v ktorých je účinná zložka prítomná v zmesi s práškovanou pevnou látkou, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, alebo tiež obilný škrob, amylopektín, agar, deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón alebo želatína; tieto prostriedky môžu tiež obsahovať klzné látky ako je stearan horečnatý, polyetylénglykolový vosk (Carbowax) a môžu vytvárať jadrá poťahovaných tabliet.
V prípade piluliek sa môžu jadrá opatriť povlakom, 5 napríklad koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať arabskú gumu, mastenec, oxid titaničitý, alebo sa môžu použiť filmotvomé látky, rozpustené v prchavom organickom rozpúšťadle. Takisto sa môže pridávať farbivo, napríklad na ľahšie rozoznanie piluliek a 10 rôznym obsahom účinnej látky .
Pri výrobe mäkkých kapsúl sa môže rozpustiť účinná látka vo vhodnom oleji, napríklad v olivovom, sézamovom alebo oleji z podzemnice olejnej. Tvrdé kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky v zmesi s práškovým 15 nosičom, ako je laktóza, sacharóza, škrob, deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón alebo želatína a prípadne klznú látku, napríklad stearan horečnatý alebo kyselinu stearovú.
Takisto sa môžu pripraviť retardované formy s rôznou difúziou s použitím príslušných pomocných látok. Na re20 guláciu dostupnosti účinnej látky sa môžu použiť rôzne formy, napríklad poťahované mikrogranule alebo častice alebo jadrá s postupne rôzne rozpustnými vrstvami.
Na perorálne podanie sa môžu pripraviť tiež kvapalné farmaceutické formy, napríklad elixíry, sirupy alebo 25 suspenzie. Môžu sa použiť roztoky, ktoré obsahujú 0,1 až 10 % hmotnostných účinnej látky spolu s cukrom v zmesi s alkoholom, vody a glycerolu alebo propylénglykolu, prostriedok môže obsahovať ešte aromatické látky, sacharín, karboxymetylcelulózu alebo pektín ako disper30 gačné činidlo.
Na parenterálne použitie sa môžu pripraviť vodné roztoky, ktoré obsahujú 0,1 až 0,5 % hmotnostných účinných látok podľa vynálezu, prípadne vo forme solí s vhodnými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodí35 kovou, fosforečnou, vinnou alebo inými organickými alebo anorganickými kyselinami. Jednotlivé dávky týchto roztokov, prípadne s obsahom stabilizátora alebo pufra sa môžu výhodne uložiť do ampúl alebo liekoviek.
Vhodná dávka sa môže meniť v závislosti od celého 40 radu faktorov, napríklad od stavu chorého. Výhodná dávka je v rozsahu 10 až 50 mg a podáva sa 1 až 3-krát denne. Pri parenterálnom podaní sa zvyčajne podáva jednotlivá dávka v rozsahu 1 až 10 mg.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bu45 de objasnené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2’-(N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Do autoklávu s obsahom 100 ml sa vloží 0,5 g (0,97 mmol) hydrochloridu 2'-(N-mctyl-N-(benzylami55 no)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylátu, pripraveného spôsobom podľa španielskeho patentového spisu č. 536537, 15 ml bezvodého etanolu a 110 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí.
Reakčná zmes sa udržiava pod tlakom vodíka 69 kPa počas 20 minút za miešania. Potom sa zmes prefiltruje cez filtračný papier (Whatman) na oddelenie katalyzátora a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Takto sa získa olejovitý zvyšok, ktorý- sa trituruje s diizopropyléterom. Po 65 filtrácii sa takto získa 0,42 g kryštalického prášku.
Pri chromatografíi na tenkej vrstve s použitím zmesi chloroformu a acetónu v objemovom pomere 5:1 ako rozpúšťadlového systému tvorí hydrochlorid jedinú škvrnu.
IC spektrum (technika KBr)
600 - 2 600 cm'1 (niekoľko pásov, aminohydrochlorid)
700 - 1 680 cm-' (C=O, esterová skupina).
Získaný hydrochlorid sa suspenduje v 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a získaná suspenzia sa mieša počas 10 minút. Potom sa zmes dvakrát extrahuje vždy 10 ml chloroformu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 0,36 g (83 % teórie) bielej pevnej kryštalickej látky s teplotou topenia 144 až 146 °C. IČ spektrum (technika KBr) 3 310 cm'1 (N-H, dihydropyridinový kruh) 3 200 cm 1 (N-H, postranný reťazec N-metylaminoetylovej skupiny) 1 715 - 1 700 cm-1 (C=O, esterová skupina) 1 660 cm'1 (C=C dihydropyridínového zvyšku).
Príklad 2 2'-(N-formyl-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfeny 1)-3 -metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát,
a) 2-(N-formyl-N-metylamino)etanol
Do banky s okrúhlym dnom sa vloží 5,2 ml (66 ml) 2-(N-metylamino)etanolu a potom sa počas miešania pridá ml (98 mmol) metylmravčanu v dvoch častiach, pričom sa teplota zmesi udržiava pod 50 °C, vzhľadom na to, že reakcia je exotermická.
Po 40 minútach miešania sa nadbytočný metylmravčan a metanol, vzniknutý v priebehu reakcie, odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 5,8 g produktu vo forme bezfarebnej kvapaliny. Tento produkt sa bez ďalšieho čistenia používa na reakciu v nasledujúcom stupni. Výťažok je 100 %. IČ spektrum (technika KBr) 3 600 - 3 100 cm’1 ( s vodíkovými väzbami) 1 650 cm'1 (C=O formamidovej skupiny).
b) 2-(N-formyl-N-metylamino)etyl-acetylacetát
Do banky s okrúhlym dnom s chladičom a ampulou s brómom sa vloží 19,27 g (187 mmol) 2-(N-formyl-N-metylaminojetanolu a 65 mg (0,8 mmol) čerstvo pripraveného octanu sodného. Zmes sa zohreje na teplotu 75 až 85 °C. Po ukončení pridávania sa zmes zohrieva ešte jednu hodinu za miešania na teplotu 75 až 85 °C.
Takto sa získa 34,41 g (100 % teórie) hnedastej olej ovitej kvapaliny, ktorá sa bez destilácie používa v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
740 a 1 710 cm'1 (C=O esterovej aketónovej skupiny)
660 cm’1 (C=O formamidovej skupiny)
c) 2-(N-formyl-N-metylamino)etyl, a-acetyl-[3-(2',3'-mctyléndioxyfenyl)akrylát
V banke s okrúhlym dnom spojenej s Dean-Starkovým odlučovačom obsahujúcim bezvodý benzén, sa rozpustí 2,5 g (16,6 mmol) 2,3-metyléndioxybenzaldehydu a 3,2 g 2-(N-formyl-N-metylamino)etyl-acetylacetátu v ml bezvodého benzénu. Zmes sa zohrieva až do úplného rozpustenia všetkých zložiek a potom sa pridá 0,06 ml piperidínu a 0,2 ml ľadovej kyseliny octovej. Výsledný roztok sa zohrieva jednu hodinu do varu pod spätným chladičom a potom sa ďalej zohrieva na teplotu varu až do ukončenia vylučovania vody. Po ochladení sa zmes zriedi 30 ml benzénu a potom sa dvakrát premyje vždy 30 ml 5 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom ešte dvakrát, vždy 30 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sod ného a nakoniec 30 ml vody. Organická vrstva sa oddelí dekantáciou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a potom sa odparí do sucha. Získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa premyje 15 ml éteru na odstránenie nezreagova5 ného benzaldehydu. Po odparení zostávajúceho rozpúšťadla sa takto získa 2,7 g (51 % teórie) hnedého viskózneho oleja. Tento olej sa sám osebe používa v nasledujúcom reakčnom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
1 720 cm'1 (C=O esterovej skupiny)
680 - 1 640 cm’'(C=C a C=O ketónovej a formamidovej skupiny.
d) 2'-(N-formyl-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-di15 hydropyridín-5-karboxylát
2,7 g (8,4 mmol) 2-(N-formyl-N-metylamino)etyl, a-acetyl-[j-(2',3'-metyléndioxyfenyl)akrylátu a 0,96 g (8,4 mmol) metyl-3-aminokrotonátu sa rozpustí v 10 ml izopropylalkoholu.
Teplota zmesi sa udržiava počas dvoch dní na 37 °C, potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaná olejovitá kvapalina sa zmieša so zmesou n-hcxánu a diizopropyléteru, čím sa získa číry olej, ktorý kryštalizuje. Pevný kryštalický podiel sa potom oddelí filtrá25 ciou, pričom sa získa 2,9 g (93 % teórie) žltobielej kryštalickej látky s teplotou topenia 142 až 144 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
260 cm_1(N-H pyridínového kruhu)
700 - 1 690 cm'1 (C=O esterovej skupiny)
1 660 - 1640 cm'1 (C=O formamidovej skupiny a C=C dihydropyridínového kruhu).
Príklad 3
2'-(N-formyl-N-benzylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-mety35 léndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát,
a) 2-(N-formyl-N-benzylamino)etanol g (66 mmol) 2-(N-benzylamino)etanolu sa zmieša s 7,5 ml (121 mmol) metylmravčanu. Zmes sa mieša 3 40 hodiny pri teplote 50 až 60 °C, potom sa nadbytočný metylmravčan spolu so vzniknutým metanolom odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 11,9 g (100 % teórie) bezfarebnej kvapaliny, ktorá sa bez destilácie používa na nasledujúci stupeň.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 3 20 cnf'(OH s vodíkovými väzbami)
680 -1 650 cnr’(C=O formamidovej skupiny)
b) 2-(N-formyl-N-benzylamíno)etylacetylacetát
Uvedená zlúčenina sa pripravuje reakciou 2-(N50 -formyl-N-benzylamino)etanolu a dimémeho keténu spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 2 b). Výťažok produktu je 100 %. Produkt sa použije na ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.
IČ spektrum (technika KBr)
1 760 a 1 730 cm'1 (C=O esterovej a ketónovej skupiny)
680 - 1 660 cm'1 1 (C=O formamidovej skupiny).
c) 2-(N-formyl-N-benzylamino)etyl-a-acetyl-P-(2',3'-metyléndioxyfenyl)akrylát
Uvedená zlúčenina sa pripravuje reakciou 2-(N-for60 myl-N-benzylamino)etyl-acetylacetátu s 2,3-metyléndioxybenzaldehydom spôsobom opísaným v príklade 2 c).
Surový produkt sa zmieša so zmesou dietyléteru a petroléteru na odstránenie zvyšku východiskového benzaldehydu. Výsledný produkt sa získa vo forme oranžo65 vej olejovitej kvapaliny v 55 % výťažku.
IČ spektrum (technika KBr)
740 cm'1 (C=O esterovej skupiny)
710 - 1 670 cm'1 (C=C, C=0 ketónu a formamidovej skupiny).
d) 2'-(N-fbrmyl-N-benzylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyťenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje reakciou 2-(N-formyl-N-benzylamino)etyl-a-acetyl-P-(2',3'-metyléndioxyfenyl)akrylátu s metylesterom kyseliny aminokrotónovej spôsobom opísaným v príklade 2 d).
Získaný produkt sa nechá prekryštalizovať z etanolu, pričom sa v 76 % výtažku získa svetložltá kryštalická pevná látka s teplotou topenia 165 až: 167 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
300 cm 1 (N-H dihydropyridínového zvyšku) 1 715 - 1 700 cm'1 (C=O esterovej skupiny)
680 - 1 650 cm'1 (C=O formamidovej skupiny a C=C dihydropyridínového kruhu).
Príklad 4 2'-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
a) 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etanol
Do banky s okrúhlym dnom sa pod atmosférou dusíka vloží 57,6 ml (0,72 mol) 2-(N-metylamino)etanolu, 30 ml vody a 34, 02 g (0,405 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas intenzívneho miešania na teplotu 90 až 95 °C. Potom sa pridá v troch častiach 30 g 2-pikolylchloridhydrochloridu. Na každú časť sa pripraví čerstvý roztok, to znamená, vždy sa rozpustí 10 g uvedenej látky v 25 ml vody. Roztoky sa pridajú v priebehu jednej hodiny. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša ešte 3 hodiny pri teplote 90 až 95 °C. Potom sa voda odstráni pri zníženom tlaku a olejová kvapalina, ktorá zostane sa nechá vychladnúť a potom sa prefiltruje na odstránenie vylúčených anorganických solí. Filtrát sa zriedi 400 ml chloroformu a výsledný roztok sa dvakrát premyje vždy 400 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom sa vysuší bezvodým uhličitanom draselným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, pričom sa v 76 % výťažku získa 23,19 g číreho oleja, ktorý sa použije sám o sebe, bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 3 200 cm-1 (OH s vodíkovými väzbami).
b) 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etylacetylacetát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje reakciou 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etanolu a dimémeho keténu spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 2 b). Získa sa čierna kvapalina, ktorá pri chromatografii na tenkej vrstve s použitím zmesi chloroformu a acetónu v objemovom pomere 5:1 ako rozpúšťadlovom systéme, poskytuje pri detekcii ultrafialovým svetlom pri 245 nm tri škvrny. Tento surový· produkt je nestály v prípade, že sa pri tlaku 1064 až 1197 Pa zohrieva na teplotu varu. Uvedený produkt sa používa v ďalšom stupni bez nasledujúceho čistenia.
IČ spektrum (technika KBr) 1 740 cm'1 (esterová skupina) 1 710 cm-1 (C=O ketónovej skupiny)
c) 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etyl-3-aminokrotonát
V banke s okrúhlym dnom, s teplomerom a prívodom na plyn sa rozpustí 5 g 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)aminojetyl-acetylacetátu v 7 ml metanolu. Získaný roztok sa ochladí v zmesi vody a ľadovej drviny a do reakčnej zmesi sa zavádza prúd amoniaku až do jej nasýtenia, čo trvá približne dve hodiny. Teplota sa pritom udržiava pod 25 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a vzniká čierna olej ovitá kvapalina, ktorá sa čistí povarením s izopropyléterom a následným oddelením nerozpustnej frakcie. Získa sa 4,1 g oranžového oleja.
IČ spektrum (technika RBr)
400 a 3 300 cm’1 (NH )
660 cm’1 (C=O konjugovaného esteru)
620 - 1 610 cm’1 (C=C)
d) 2'-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát-dihydrochlorid g (8 mmol) metyl-a-acetyl-p-(2,3-metyléndioxyfenyljakrylátu a 2,05 g (8,7 mmol) 2-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etyl-3-aminokrotonátu sa rozpustí v 15 ml izopropylalkoholu. Roztok sa nechá v pokoji 2 dni pri teplote 37 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa za tepla zmieša s izopropyléterom, čím sa získa nerozpustný podiel, ktorý sa odstráni dekantáciou. Éter, ktorý zostane sa odstráni pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa rozpustí v 20 ml izopropylalkoholu. Po ochladení reakčnej zmesi, v zmesi vody a ľadovej drviny, sa prikvapká 1,3 ml 6,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropylalkohole. Vyzráža sa pevný podiel, ktorý sa nechá 3 dni kryštalizovať a potom sa odfiltruje. Po kryštalizácii z izopropylalkoholu sa takto získa 1,7 g (39 % teórie) dihydrochloridu.
Analýzou pomocou NMR spektra sa môže dokázať malé množstvo izopropylalkoholu, ktoré vyvoláva solvatáciu kryštálov výsledného produktu.
Teplota topenia 161 až 164 °C za rozkladu.
IČ spektrum (technika KBr)
700 - 2 500 cm’1 (väčšie množstvo pásov, amín a pyridín vo forme hydrochloridov)
710 a 1 690 cm’1 (C=O esterovej skupiny).
Príklad 5 2'-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
a) 2-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje z 4-pikolylchloridu a 2-(n-metylamino)etanolu spôsobom opísaným v príklade 4 a). Získa sa olejovitá kvapalina, ktorá sa používa sama o sebe bez čistenia v nasledujúcom stupni. Výťažok je 79 %.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 3 100 cm'1 (OH s vodíkovými väzbami).
b) 2-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-acetylacetát
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť reakciou 2-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etanolu s dimérnym keténom spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 2
b) . Produkt sa používa bez čistenia na reakciu v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
760 cm'1 (C=O esterovej skupiny) 1 735 cm'1 (C=O ketónovej skupiny).
c) 2-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-3-aminokrotonát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje zo zodpovedajúceho acetylacetátu spôsobom, opísaným v príklade 4 c).
IČ spektrum (technika KBr) 3 400 a 3 300 cm’1 (NH ) 1 660 cm'1 (C=O konjugovaného esteru) 1 620 až 1 610 cm’1 (C=C)
d) 2'-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-
-(2',3'-metyléndíoxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-di5 hydroropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa môže získať reakciou metyl-a-acetyl-P-(2',3'-metyléndioxyfenyl)akrylátu a 2-N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-3-aminokrotonátu spôsobom opísaným v príklade 4 d). Produkt sa nedá získať v 5 kryštalickom stave, pretože je hygroskopický. Získa sa vo forme amorfnej a hygroskopickej pevnej látky tým, že sa uvedie do suspenzie v bezvodom etylacetáte a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Výťažok je 41 %.
IČ spektrum (technika KBr) 10
600 až 2 400 cm1 (väčší počet pásov, hydrochloridy amínu a pyridínu)
700 - -1 680 cm'1 (C=O esterovej skupiny).
Príklad 6 15
2'-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfeny l)-3 -metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť z 3- 20
-pikolylchloridu a 2-(N-metylamino)etanolu spôsobom opísaným v príklade 4a). Získa sa olej ovitá kvapalina, ktorá sa priamo používa bez čistenia v nasledujúcom stupni. Výťažok 77 % teórie.
IČ spektrum (technika KBr) 25
600 - 3 100 cm-1 (OH s vodíkovými väzbami).
b) 2-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etylacetylacetát
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť reakciou 2-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etanolu s dimémym keténom spôsobom opísaným v príklade 2b). Získaný 30 produkt sa používa sám o sebe bez čistenia v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
760 - 1 750 cm’1 (OO esterovej skupiny)
735 - 1 725 cm'1 (C=O ketónovej skupiny). 35
c) 2-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etyl-3 -aminokrotonát
Uvedená zlúčenina sa môže pripraviť zo zodpovedajúceho acetylacetátu spôsobom opísaným v príklade 4c). IČ spektrum (technikaKBr) 3 450 a 3 350 cm’1 (NH ) 1 680 - 1 670 cm1 (C=O konjugovaného esteru). 40
d) 2'-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2’,3'-mety léndioxyfenyl)-3 -etoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť reakciou metyl-a-acetyl-P-(2',3'-metyléndioxyfenylakrylátu s 45 2-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etyl-3-aminokrotonátom spôsobom opísaným v príklade 4 d). Vzhľadom na hygroskopickú povahu výsledného produktu nemôže sa tento výsledný produkt získať v kryštalickom stave. Ide o amorfnú hygroskopickú pevnú látku, ktorá sa získa pova- 50 rením v diizopropyléteri a nasledujúcou filtráciou. Zvyšok na filtri sa potom rozpustí vo vode, získaný roztok sa premyje chloroformom a zalkalizuje sa na hodnotu pH 10 pridaním 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa potom extrahuje chloroformom, organická vrstva sa vysuší 55 bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa olejovitá kvapalina, ktorá sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získanou bázou je žltobiely kryštalický' prášok s teplotou topenia 139 až 141 °C. Výťažok je 43 %. 60
IČ spektrum (technika KBr): pre bázu
710 a 1 700 cm’1 (C-O esterovej skupiny)
655 a 1 635 cm'1 (C=C).
Príklad 7 65
2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5 -karboxylát
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom sa vloží 62,19 g (0,828 mol) 2-(N-metylamino)etanolu, 36 ml vody a 21,73 g (0,258 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa energicky mieša počas súčasného zohrievania na teplotu 90 až 95 °C. Potom sa prikvapká 30 g 4-fluórbenzylchloridu a reakčná zmes sa potom udržiava ešte 2 hodiny pri teplote 90 až 95 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k zmesi pridá 50 ml vody a vylúčené soli sa odfiltrujú. Filtrát sa potom dvakrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformový extrakt sa dvakrát premyje vždy 50 ml vody a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 28,2 g (74,4 % teórie) číreho oleja. Tento produkt je dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr) 3 600 - 3 200 cm1 (OH) 1 620 cm’1 (C=C aromatického kruhu) 1 540 cm’’(aromatický kruh)
b) 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-acetylacetát
V banke s okrúhlym dnom, vybavenej magnetickým miešadlom, spätným chladičom, teplomerom a ampulou s brómom sa zohrieva na teplotu 75 až 85 °C zmes 18,2 g (99 mmol) 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etanolu a 36 g bezvodého octanu sodného. Hneď ako sa reakčná zmes zohreje na uvedenú teplotu, prikvapká sa k nej 7,67 ml (100 mmol) dimérneho keténu a súčasne sa teplota udržiava v rozsahu 75 až 85 °C. Po ukončení pridávania sa zmes mieša ešte 1 hodinu pri uvedenej teplote. Potom sa prebytočný ketón odparí pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa v 100 % výťažku získa 26,45 g hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá sa používa sama osebe v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr) 1 750 cm'1 (C=O esterovej skupiny) 1 720 cm'1 (C=O ketónovej skupiny)
c) 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-3-minokrotonát
V banke s okrúhlym dnom vybavenej prívodom na plyn a teplomerom sa rozpusti 13,5 g (50 mmol) 2’-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etylacetylacetátu v 15 ml bezvodého metanolu. Roztok sa ochladí na kúpeli tvorenom zmesou vody, ľadovej drviny a potom sa nechá prebublávať reakčnou zmesou prúd bezvodého amoniaku až do nasýtenia (čo trvá obvykle 2 hodiny), pričom sa teplota udržiava na hodnote nižšej ako 25 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku, pričom zostane čierna olejovitá kvapalina. K tejto kvapaline sa pridá 100 ml petroléteru s teplotou varu 60 až 80 °C a zmes sa zohrieva počas intenzívneho miešania na teplotu varu 10 minút. Vzniknutý' pevný podiel sa odstráni. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na odstránenie rozpúšťadla. Získa sa 12,3 g oranžového oleja (výťažok 92 % teórie). IČ spektrum (technika KBr)
460 a3 350 cm·1 (NH) 1 660 cnť1 (koniueovaný ester)
630 cm'1 (C=C).
d) Hydrochlorid 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfcnyl)-3-metoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát
1,5 g (6 mmol) metyl-a-acetyl-3-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylátu a 1,59 g (6 mmol) 2-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-3-aminokrotonátu sa rozpusti v 7 ml izopropylalkoholu. Potom sa nechá reakčná zmes 24 hodín v pokoji pri teplote 37 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a získaná olejovitá kva6
SK 278775 Β6 palina sa rozpustí v 60 ml chloroformu. Potom sa pridá 20 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa mieša ešte 10 minút, organická vrstva sa oddelí dekantáciou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 10 ml teplého acetónu a získaný roztok sa ochladí, čím dôjde ku kryštalizácii. Pevný podiel sa odfiltruje a premyje sa chladným acetónom. Získa sa 1,3 g (40 % teórie) produktu vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 205 až 206 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
700 - 2 500 cm’1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amínu a N-H dihydropyridínového kruhu)
715 a 1 710 cm'1 (C=O esterovej skupiny).
Príklad 8
2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát g (3,8 mmol) etyl-a-acetyl-p-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylátu a 1,01 g (3,8 mmol) 2-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-3-aminokrotonátu sa rozpustí v 6,5 ml izopropylalkoholu. Roztok sa nechá 24 hodín v pokoji pri teplote 37 °C, potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získa sa olejovitá kvapalina, ktorá sa rozpustí v 55 ml chloroformu a k získanému roztoku sa pridá 17 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša ešte 10 minút, potom sa organická vrstva oddelí dekantáciou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 8 ml teplého acetónu a potom sa nechá produkt vykryštalizovať. Získa sa 0,95 g (45,7 % teórie) produktu vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 221 až 222 °C. IC spektrum (technika KBr)
600 - 2 300 cm'1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amínu a skupina N-H dihydropyridínového kruhu)
705 - 1 695 cm’1 (dubliet, C=O esterovej skupiny).
Príklad 9 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3 ’-metyléndioxyfenyl)-3 -etoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje reakciou 2-chlórmetyltiofénu (porov. Org. syntheses co., Vol. 3, str. 197) s 2-(N-metylamino)etanolom spôsobom opísaným v príklade 7a). Výťažok je 78 %. Tento produkt sa používa bez ďalšieho čistenia na reakciu v nasledujúcom stupni. IČ spektrum (technika KBr)
600 - 3 200 cm’1 (OH, vodíková väzba).
b) 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-acetylacetát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje reakciou 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etanolu a keténu spôsobom opísaným v príklade 7b). Výťažok je 100 %. Tento produkt sa používa bez ďalšieho čistenia na reakciu v nasledujúcom stupni.
IČ spektrum (technika KBr)
760 cm’1 (C=O esterovej skupiny)
730 cm’1 (C=O ketónovej skupiny).
c) 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-a-acetyl-P-(2,3-metyléndioxyťenyl)akrylát
Do banky s okrúhlym dnom vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom s bezvodým benzénom sa vloží 8,55 g (56,9 mmol) 2. 3-metyléndioxybenzaldehydu a 15 g (58,7 mmol) 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-acetylacetátu v 35 ml bezvodého benzénu. Zmes sa zohrieva až do úplného rozpustenia, potom sa pridá 0,2 ml piperidínu a 0,68 ml ľadovej kyseliny octovej. Výsledný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom tak dlho, až sa prestane vylučovať voda (1,5 hodiny). Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa dvakrát premyje vždy 50 ml 5 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa zleje a olejová sa rozpustí v 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok sa dvakrát premyje vždy 50 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddekantuje, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa potom premyje zmesou 30 ml n-hexánu a 3 ml éteru na odstránenie nezreagovaného aldehydu. Rozpúšťadlo sa odparí a olejový podiel sa vysuší pri zníženom tlaku na odstránenie posledných stôp vlhkosti. Týmto spôsobom sa získa 11,5 g (52, 6 % teórie) oranžovo zafarbeného oleja.
IČ spektrum (technika KBr)
740 cm’1 (C=O esterovej skupiny)
710 cm'1 (C=O ketónovej skupiny)
680 cm’1 (C=C)
d) Hydrochlorid 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmctyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylátu g (8,07 mmol) 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-a-acetyl-P-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylátu a 0,929 g (8,07 mmol) metyl-3-aminokrotonátu sa rozpustí v 10 ml izopropylalkoholu. Roztok sa nechá v pokoji 24 hodín pri teplote 37 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa rozpustí v 100 ml chloroformu a k tomuto roztoku sa potom za miešania počas 10 minút štyrikrát pridá vždy 30 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 18 ml teplého acetónu a produkt sa nechá vykryštalizovať. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa ochladeným acetónom. Takto sa získa 2, 2 g (52 % teórie) produktu vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 207 až 209 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 2 300 cm'1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amínu a skupina N-II dihydropyridínového kruhu) 1 715 - 1 705 cm’1 (dubliet, C=O esterovej skupiny)
Príklad 10 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť reakciou 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-a-acetyl-p-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylátu s etyl-3-aminokrotonátom spôsobom opísaným v príklade 9d). Výťažok je 58,2 % teórie. Produkt sa získa vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 193 až 195 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 2 300 cm’1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amínu a skupina N-H dihydropyridínového kruhu)
715 - 1 705 cm’1 (C=O esterovej skupiny).
Príklad 11
2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát
a) 2-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)ctyl-a-acetyl7
-P-(2,3-metyléndioxyfényl)akrylát
Uvedená zlúčenina sa pripravuje reakciou 2,3-mctyléndioxybenzaldehydu s 2-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etylacetylacetátom postupom opísaným v príklade 9c). Výťažok je 73,8 % teórie. 5
IC spektrum (technika KBr)
740 cm'1 (C=O esterovej skupiny)
720 cm cm’1 (C=O ketónovej skupiny)
680 cm1 (C=C)
b) Hydrochlorid 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)c- 10 tyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylátu Uvedená zlúčenina sa môže pripraviť reakciou izopropyl-3-aminokrotonátu s 2-(N-metyl-N-(4'-fluórbenz_vl)amino)etyl-a-acety 1-β-(2,3 -metyléndioxyfenyl)akry- 15 látom spôsobom opísaným v príklade 7d). Produkt sa získa vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 194 až 195 °C. Výťažok je 36 % teórie.
IC spektrum (technika KBr)
600 - 2 400 cm’1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amí- 20 nu a skupina N-H dihydropyridínového kruhu)
720 cm'1 a 1 710 cm’1 (C=O esterovej skupiny).
Príklad 12
2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4- 25 -(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje reakciou 2-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-a-acefyl-P-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylátu s izopropyl-3-aminokrotoná- 30 tom postupom opísaným v príklade 7d). Výťažok produktu je 48,3 %. Produkt sa získa vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 180 až 182 °C.
IČ spektrum (technika KBr)
600 - 2 300 cm’1 (väčší počet pásov, hydrochlorid amí- 35 nu a skupina N-H dihydropyridínového kruhu)
715 cm’1 a 1 705 cm’1 (C=O esterovej skupiny).
V nasledujúcich príkladoch sa opisuje spracovanie zlúčenín získaných podľa vynálezu na farmaceutické prostriedky. 40
Príklad 13
Tablety
Tablety sa môžu pripraviť z nasledujúcej zmesi účinná látka kukuričný škrob laktóza želatína mastenec stearan horečnatý až 20,0 mg
25,0 mg
190,0 mg
1,5 mg
12,0 mg
1,5 mg
Príklad 14
Sublinguálne tablety
Tieto tablety sa môžu pripraviť z nasledujúcej zmesi: účinná látka 10 až 20,0 mg laktóza 85,0 mg agar 5,0 mg mastenec 5,0 mg
Príklad 15
Kapsuly z mäkkej želatíny
Každá kapsula obsahuje nasledujúcu zmes zložiek:
účinná látka 10 až 20,0 mg glycerol 150,0 mg polyoxyetylénglykol 400 50,0 mg destilovaná voda 150,0 mg sacharín 2,0 mg
Farmakológia
Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu, sa skúmali na svoju schopnosť inhibície vápnika bežnými postupmi, používanými in vitro. Niektoré zlúčeniny, ktoré boli najúčinnejšie in vitro, boli taktiež skúšané in vivo.
Metódy
1) Testy in vitro
Sledovali sa zlúčeniny schopné spôsobiť inhibíciu kontrakcií aorty u krýs, vyvolaných pôsobením 80 mM chloridu draselného.
Aorty krýs kmeňa Wistar s hmotnosťou 220 až 250 g, usmrtených oddelením hlavy sa uložia do orgánového kúpeľa s objemom 20 ml pri teplote 34 °C s obsahom Krebsovho roztoku s nasledujúcim zložením v mmóloch na liter:
Chlorid sodný 137, chlorid draselný 2,7, chlorid horečnatý.óHjO 1,04, chlorid vápenatý.2H2O 0,8, hydrogénfosforečnan sodný.H2O 0,42, hydrogénuhličitan sodný 11,9, glukóza 5. Tento roztok sa okysličuje zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého (Furchgott a Ehadakron, 1956).
Počas stabilizácie, ktorá trvá 45 minút pod napätím 2 g, sa vyvolajú maximálne kontrakcie tejto tepny pridaním chloridu draselného do kúpeľa až na konečnú koncentráciu 80 mmol/liter. Po stabilizácii kontrakcii sa do kúpeľa pridávajú zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu alebo oxodipín ako kontrolná látka. Tieto látky sa nechávajú v kúpeli aspoň 10 minút, aby sa uvoľnenie cievy stabilizovalo.
Zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu sa na toto použitie rozpustia v etanole na roztoky s obsahom 1 mg/ml, z týchto roztokov sa potom ďalším riedením získajú používané roztoky s koncentráciou 10'13 až 10‘7 M, na riedenie sa používa fyziologický roztok chloridu sodného. Koncentrácia Cl50 sa určí regresnou analýzou.
2) Testy in vivo
2) 1 - antihypertenzívny účinok
Niekoľko zlúčenín získaných postupom podľa vynálezu sa tiež skúmali na svoj antihypertenzívny účinok u bdejúcich krýs s renálnou hypertenziou. Systolický krvný tlak sa meral na koreni chvosta bdejúcich krýs pomocou nafukovacej manžety a tonometra L.E.5000 (Letica Instruments, Barcelona, Španielsko). Meranie sa uskutočnilo pred intraperitoneálnym podaním skúmanej látky, po 30 minútach a za 1, 2, 4 a 5 hodín po podaní účinnej látky. Zvieratá sa udržiavali v predhriatych valcoch z plastickej hmoty. Krysy, ktorých krvný tlak bol nižší ako 160 mm Hg, boli z pokusu vyradené.
Každá skúmaná látka bola podaná v 5 % suspenzii (CMC) intraperitoneálne.
2) 2 - DL50
Akútna toxicita niektorých zlúčenín, získaných spôsobom podľa vynálezu sa stanovila u myší spôsobom podľa Lichfielda a Wilcoxona. Skupine po 5 myšiach s hmotnosťou 20 až 25 g sa podali skúmané zlúčeniny intraperitoneálne vo zvyšujúcich sa dávkach. Uhynutie zvierat sa zaznamenávalo po siedmich dňoch a zo získaných výsledkov sa vypočítala dávka DL50.
2)3 - účinnosť na cievny systém u psa:
Niektoré látky, ktoré majú špecifický vzťah ku koronárnym cievam, sa môžu s úspechom použiť na liečenie ischémie srdca. Tieto látky zvyšujú prísun krvi a kyslíka srdcovému svalu predovšetkým rozšírením koronárnych ciev, pričom súčasne znižujú požiadavky srdcového svalu na zásobenie kyslíkom. Tieto priaznivé účinky na
SK 278775 Β6 rovnováhu prísunu a spotreby kyslíka môžu byť sprevádzané modifikáciami v distribúcii krvi vnútri srdcovej steny tak, že sa zvyšuje prietok krvi kolaterálnymi cievami v prípade, že nastane akútne uzavretie niektorej koronárnej tepny.
Účinky zlúčeniny z príkladu 11 v dávke 10pg/kg vnútrožilovo alebo v nižšej dávke sa sledovali na psovi v narkóze tak, aby sa dali stanoviť nasledujúce parametre účinku tejto látky:
- prietok krvi v jednotlivých oblastiach srdcového svalu (endokard, epikard), v ischemických a neischemických oblastiach,
- prietok krvi v endokarde a epikarde, pomer tohto prietoku a pomer prietoku v ischemickej a neischemickej oblasti,
- prietok krvi v iných oblastiach a orgánoch (slezina, slinivka, ľadvina, pečeň, žalúdok, črevá, svaly, koža) na upresnenie selektivity pôsobenia určitých látok.
Pokusy sa uskutočňovali na šiestich psoch spôsobom opísaným v publikácii Berdeaux a Giudicelli (J. Pharmacol. 1985 -16, 59 - 74 a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221, 740 - 747). Okrem toho sa sledovali hemodynamické ukazovatele, napríklad srdcová frekvencia, arteriálny tlak, tlak v pravej komore, prietok srdcom, celkový periférny odpor, systolický objem, srdcová práca, index kontraktility v určitom období pred a po troch krátkych obdobiach, trvajúcich 12 minút, v ktorých sa úplne uzavrie koronárna tepna, pričom injekcia rádioaktívnych látok dovoľuje vyhodnotiť prietoky v určitých oblastiach. Po prvom období uzáveru sa dalo sledovať, že všetky parametre sa navrátili po injekcii sledovaných látok do normálnych hodnôt, po druhom uzávere sa dalo pozorovať to isté, všetky parametre sa úplne vrátili do normálnych hodnôt po ukončení každého uzáveru tepny.
Sledované látky v zmesi vody a alkoholu pri obsahu tejto látky 0,1 mg/ml a dávke 0,1 ml/kg vnútrožilovo.
Výsledky
Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu majú in vitro účinnosť proti kŕčom, ktoré boli vyvolané chloridom draselným na aorte krýs.
Získali sa nasledujúce hodnoty CL50 pre jednotlivé zlúčeniny.
Príklad í: CI50 - 1,92 ± 0,91 x 10'6M
Príklad 2: CI50 - 5,58 ± 1,20 x 10’7M
Prikladá: CI50- 8,11 ± 1,44x 10’8 M Príklad 5: CI50 - 2,45 ± 1,56 x 10’7M
Príklad 6: CI50 - 9,08 ± 3,70 x 10'9M
Príklad 3: CI50 - 5,28 ± 1,08 x 10 sM
Príklad 7: CI50 - 2,75 ± 1,00 x 10'9M
Príklad 8: CI50 - 4,00 ± 0,70 X 10'11 M Príklad 9: CI50 - 1,30 ± 0,57 x 10'8 M Príklad 10: CI50 - 9,04 ± 2,18 X 10uo M Príklad 11: Clso - 4,10 ± 1,52 X 1011 M Príklad 12: Cl50 - 2,25 ± 1,33 x 10’8 M Oxidipín: CI50 - 3,10 ± 2,1 x 1O'? M.
Pri pokusoch in vivo mali zlúčeniny z príkladov 8 a 11 vyjadrený antihypertenzívny účinok u krýs s renálnou hypertenziou v dávke 1 mg/kg, touto dávkou bolo možné dosiahnuť 23 a 33 % zníženie hodnoty arteriálneho tlaku. Zlúčenina z príkladu 11 vyvoláva tento účinok počas viac ako 6 hodín po podaní, účinok zlúčeniny z príkladu 8 bol kratší.
Hodnota DL50 pri intraperitoneálnom podaní pre tieto zlúčeniny u myší je nasledujúca:
Príklad 8 DL5[) = 70-80 mg/kg Príklad 11 DLS0 = 30-40 mg/kg Oxidipín DL50 = 30-40 mg/kg.
Praktickými pokusmi na psoch sa dalo preukázať, že zlúčenina v príklade 11 má vysoký vazodilatačný účinok na koronárne cievy:
- V neischemických oblastiach znižuje táto látka cievny odpor koronárnych ciev o 38 % (p je nižšie ako 0,05) a zvyšuje prietok krvi v epikarde o 60 % (p je nižšie ako 0,001), prietok krvi endokardom o 26 % (p je nižšie ako 0,05) a znižuje pomer prietoku endokardom a epikardom o 22 % (p je nižšie ako 0, 001). Prietok stenou sa zvýši o 42 %. Súčasne sa celkový periférny odpor zníži o 20 %, čo preukazuje selektívny účinok tejto látky na koronárne cievy, v ktorých sa tento odpor znižuje takmer dvojnásobne o 38 %. Znižuje sa krvný tlak o 13 % a srdcovú frekvenciu o 9 %, kontraktivita zostáva nezmenená a prietok srdcom sa zvýši o 9 %, systolický objem o 18 %. Súčasné zníženie srdcovej frekvencie a celkového periférneho odporu znižuje spotrebu kyslíka v srdcovom svale.
- V ischemickej oblasti sa prietok krvi zvýši o 20 % a okrem toho sa udrží prietok krvi v endokarde. Pomer tejto hodnoty v endokarde a epikarde sa zníži o 21 % (p je nižšie ako 0, 05). Táto modifikácia je podmienená zvýšením prietoku v kolaterálnych cievach v ischemickej oblasti.
V iných tkanivách a orgánoch nedochádza ku zmenám odporu alebo dochádza k malému zníženiu, čo dokazuje selektivitu zlúčeniny z príkladu 11 vzhľadom na koronárne cievy. Nifedipín v dávke 3 mg/kg'min má odlišný účinok, pretože znižuje prietok v niektorých oblastiach srdcového svalu, zvyšuje srdcovú frekvenciu a znižuje tlak v srdcových cievach, ako sa opisuje v publikácii Selwyn a ďalší, Circ. Ros. 1979, 44, 16 - 22.
Môže sa teda uviesť na záver, že použitie zlúčenín, získaných spôsobom podľa vynálezu na liečenie angíny pectoris znamená skutočný pokrok.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 1,4-dihydropyridinu všeobecného vzorca (III)
    R1 znamená alkylovú skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec a ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina alebo metoxy-etylová skupina,
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo formylovú skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, 2-, 3-, alebo 4-pikolylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 4-fluórbenzylovú skupinu, ako i ich farmaceutický použiteľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2’-(N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa náro9 ku 1, ktorou je 2'-(N-formyl-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3’-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-formyl-N-benzylamino)etyl-2,6-dimetyI-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(2-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-
    -1,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(4-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2’-(N-metyl-N-(3-pikolyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-metoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku l, ktorou je 2’-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl-3-metoxykarbonyl-
    -1,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbonyI-
    -1,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimety l-4-(2',3 ’-mety léndioxyfenyl)-3 -metoxykarbony 1-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-etoxykarbony 1-1,4-dihydropyridín-5-karboxy lát.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(4'-fluórbenzyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1, ktorou je 2'-(N-metyl-N-(2'-tienylmetyl)amino)etyl-2,6-dimetyl-4-(2',3'-metyléndioxyfenyl)-3-izopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín-5-karboxylát.
  14. 14. Spôsob výroby derivátov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca (III), ako i ich farmaceutický použiteľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa na 2,3-metyléndioxybcnzaldehyd vzorca (IV) pričom R1, R2 a R3 majú významy uvedené v nároku 1, potom sa takto získaný ester kyseliny <x-acetyl-P-(2,3-metyléndioxyfenyl)akrylovej vzorca (VI) (VI),
    R má význam uvedený v nároku 1, pôsobí esterom kyseliny 3-aminokrotónovej všeobecné15 ho vzorca (VII) nh, - c - ch - COOR'
    2 (VII), v ktorom
    R' má význam symbolu R1- alebo znamená skupinu vzorca,
    25 **
    -CH -CH -H Z = 3 S’ pričom R1, R2 a R3 majú významy uvedené v nároku 1 ,
    30 potom sa získaná zlúčenina prípadne prevedie na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca (III), podľa jedného z nárokov 1 až 13 na použitie pri liečení kardiovaskulárnych chorôb.
    35 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujú-
SK5413-88A 1987-08-03 1988-08-02 Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f SK278775B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87401799A EP0302980B1 (fr) 1987-08-03 1987-08-03 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK541388A3 SK541388A3 (en) 1998-02-04
SK278775B6 true SK278775B6 (sk) 1998-02-04

Family

ID=8198243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5413-88A SK278775B6 (sk) 1987-08-03 1988-08-02 Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4952592A (sk)
EP (1) EP0302980B1 (sk)
JP (1) JPH0733383B2 (sk)
KR (1) KR960001724B1 (sk)
CN (1) CN1038587C (sk)
AT (1) ATE61588T1 (sk)
BE (1) BE1001055A4 (sk)
CA (2) CA1306261C (sk)
CH (1) CH675999A5 (sk)
CZ (1) CZ282077B6 (sk)
DD (1) DD282008A5 (sk)
DE (2) DE3768658D1 (sk)
DK (1) DK430288A (sk)
ES (1) ES2007543A6 (sk)
FI (1) FI91406C (sk)
GB (1) GB2208861B (sk)
GR (2) GR880100507A (sk)
HU (1) HU204523B (sk)
IE (1) IE60358B1 (sk)
IL (1) IL87321A (sk)
IN (1) IN167550B (sk)
IS (1) IS1549B (sk)
IT (1) IT1235013B (sk)
LU (1) LU87297A1 (sk)
MA (1) MA21344A1 (sk)
NO (1) NO170934C (sk)
NZ (1) NZ225661A (sk)
PH (1) PH25645A (sk)
PT (1) PT88173B (sk)
RU (1) RU2036922C1 (sk)
SK (1) SK278775B6 (sk)
TN (1) TNSN88081A1 (sk)
YU (1) YU46547B (sk)
ZA (1) ZA885684B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242933A (en) * 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
ES2166462T3 (es) * 1995-08-02 2002-04-16 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor de la endotelina.
ES2287110T3 (es) * 2000-04-11 2007-12-16 Sankyo Company, Limited Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP1951253A2 (en) 2005-10-26 2008-08-06 Cotherix, Inc. Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
JPS5978186A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
ES531033A0 (es) * 1984-03-27 1985-09-01 Inst Investigacion Desarrollo Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas
JPH068294B2 (ja) * 1985-02-26 1994-02-02 富山化学工業株式会社 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩
EP0174131A3 (en) * 1984-09-01 1989-06-07 FISONS plc Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them
JPH01207267A (ja) * 1987-03-05 1989-08-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB8818356D0 (en) 1988-09-07
GB2208861B (en) 1991-07-17
IE882364L (en) 1989-02-03
NZ225661A (en) 1990-08-28
NO170934C (no) 1992-12-30
RU2036922C1 (ru) 1995-06-09
IL87321A0 (en) 1989-01-31
NO883406D0 (no) 1988-08-01
FI883603A (fi) 1989-02-04
CN1031531A (zh) 1989-03-08
PH25645A (en) 1991-08-21
DD282008A5 (de) 1990-08-29
IS3378A7 (is) 1989-02-04
GR880100507A (el) 1989-05-25
HU204523B (en) 1992-01-28
FI883603A0 (fi) 1988-08-01
IN167550B (sk) 1990-11-10
ZA885684B (en) 1989-04-26
ES2007543A6 (es) 1989-06-16
FI91406B (fi) 1994-03-15
IS1549B (is) 1994-06-08
US4952592A (en) 1990-08-28
NO170934B (no) 1992-09-21
CZ282077B6 (cs) 1997-05-14
IL87321A (en) 1993-04-04
DK430288D0 (da) 1988-08-02
GB2208861A (en) 1989-04-19
YU46547B (sh) 1993-11-16
YU147088A (en) 1990-04-30
GR3001984T3 (en) 1992-11-23
BE1001055A4 (fr) 1989-06-20
KR960001724B1 (ko) 1996-02-03
CN1038587C (zh) 1998-06-03
HUT54142A (en) 1991-01-28
CA1306261C (fr) 1992-08-11
IE60358B1 (en) 1994-06-29
SK541388A3 (en) 1998-02-04
EP0302980B1 (fr) 1991-03-13
JPH01294675A (ja) 1989-11-28
ATE61588T1 (de) 1991-03-15
KR890003743A (ko) 1989-04-17
PT88173B (pt) 1995-03-01
CA1306262C (fr) 1992-08-11
FI91406C (fi) 1994-06-27
DE3825962A1 (de) 1989-02-16
CH675999A5 (en) 1990-11-30
AU2033088A (en) 1989-02-09
MA21344A1 (fr) 1989-04-01
NO883406L (no) 1989-02-06
DK430288A (da) 1989-02-03
PT88173A (pt) 1989-06-30
EP0302980A1 (fr) 1989-02-15
DE3768658D1 (de) 1991-04-18
IT8848259A0 (it) 1988-08-02
LU87297A1 (fr) 1989-02-02
CZ541388A3 (en) 1997-01-15
TNSN88081A1 (fr) 1990-07-10
IT1235013B (it) 1992-06-16
AU606441B2 (en) 1991-02-07
JPH0733383B2 (ja) 1995-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1205480A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
SK278775B6 (sk) Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f
SI8511419A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
JPS6025424B2 (ja) １，４‐ジヒドロピリジンカルボン酸アラルキルエステル
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
JPH08504216A (ja) 複素環式カルバミン酸塩、それらの製造方法および薬物
JPS6016934B2 (ja) フッ素含有１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法
WO2009092301A1 (zh) 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
RU2081869C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием
CA2384525C (en) Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類
US3974164A (en) Reserpic acid derivatives
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
EP0124777A1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
JP2000508297A (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
JPH0526777B2 (sk)
JPS6187679A (ja) 化合物および医薬組成物
CS242898B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu
CS228943B2 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu