KR960001724B1

KR960001724B1 - I,4-디하이드로피리딘, 이의 제조방법 및 이의 심장혈관 질환 치료제

Info

Publication number: KR960001724B1
Application number: KR1019880009867A
Authority: KR
Inventors: 페르낭데즈 토리자 칼로스; 알바로 갈리아노 라모스 죠아뀐
Original assignee: 라보라토리오 드라그랑주; 쟝 클라우드 가우빌
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1996-02-03
Also published as: IE882364L; NO170934B; IT8848259A0; CZ282077B6; AU2033088A; GB2208861A; JPH01294675A; CA1306261C; DE3768658D1; PH25645A; TNSN88081A1; CN1031531A; NZ225661A; ZA885684B; DE3825962A1; IL87321A; PT88173A; SK541388A3; NO883406L; CA1306262C

Abstract

내용 없음.

Description

1,4-디하이드로피리딘, 이의 제조방법 및 이의 심장혈관 질환 치료제

본 발명은 특히 효능있는 칼슘-길항성을 갖는 신규의 화합물에 관한 것이다. 이것들은 협심증, 심장발작, 고혈압증 및 기타 심장혈관의 문제점을 치료하는데 유용하다.

본 발명에 따른 화합물은 화학적으로 옥소디핀 같은 1,4-디하이드로피리딘 그룹의 칼슘 저지물에 관한것이며 심장 및 혈관 근육에서 이완 효과를 나타낸다.

옥소디핀(구조식(Ⅰ))은 본 발명의 발명자중 한 사람에 의해 합성되고 특히 약간의 본질적인 고혈압증을 치료하여 강도를 완화시켜며, 향상된 안정성 및 연장된 지속 효과에 있어, 니페디핀(구조식(Ⅱ))과 비교하여 향상성을 이미 나타내었다.

옥소디핀 니페디핀

본 발명의 화합물은 신규의 1,4-디하이드로피리딘이며, 매우 높은 혈관확장적 활성을 제공하여 항앙기나 및 혈압강하 특성을 나타낸다. 다음 구조식(Ⅲ)의 신규 화합물들은 옥소디핀 처럼, 4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)기의 존재로 특징된다.

식중, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 메톡시에틸 같은 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₄알킬 그룹, R₂는 메틸, 포름일 또는 에틸 같은 C₁-C₂기, 및 R₃는 2-, 3-, 또는 4-피콜일, 디에닐메틸 또는 4-플루오로벤질 같은 치환되거나 비치환된 방향족 환 또는 수소원자임.

비대칭 탄소(C₄)의 존재는 2에난티오머의 가능성을 표시한다. 아미노 그룹의 제약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 사용하는 하이드로클로라이드, 황산염, 또는 이와 같은 염을 존재하게 한다.

본 발명은 다음 2, 3-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(IV)를

다음 구조식(V)또는 (Ⅷ)의 아세토아세트산 에스테르로 처리한 다음,

CH₃-COCH₂-COOR₁(Ⅴ)

(Ⅷ)

식중, R₁, R₂및 R³는 구조식(Ⅲ)에서 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅵ) 또는 (Ⅸ)인 결과의 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴산 에스테르를

식중, R₁, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅶ) 및 또는 (X)의 3-아미노크로톤산 에스테르로 처리하는 것으로 구성되는, 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

H₂N-C(CH₃)=CH-COOCH₂-CH-N(R₂)R₃(Ⅸ)

(Ⅹ)

식중, R₁, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음.

아세토아세트산 에스테르는 디케텐을 적당한 치환 알콜로 처리하여 얻어진다.

본 발명은 구조식(Ⅲ) 화합물의 제약학적으로 허용가능한 제제를 포함하며, 이것은 경구적으로, 직장으로, 코로, 허밑으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 제제는 고체, 반고체, 또는 액체일 수 있는 부형제와 함께 임의로 제약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 경구 투여될 캡슐 형태의 활성 성분의 혼합물로 구성되므로 본 발명의 또다른 특징으로 형성한다.

일반적으로 활성 성분은 제제의 0.1-99중량%, 예를들어 주입가능한 제제에 대한 0.5-10%, 및 경구용 제제에 대해 10-80%를 구성한다.

본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 제제의 경우, 경구적 사용에 대한 단위 복용 형태에서, 활성 성분은 락토스, 수크로스, 소르비톨, 또는 아울러 밀의 전분, 아밀로펙틴, 아가(agar), 또는 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 같은 고체 분말과 혼합될 수 있으며, 또한 스테아린산 마그네슘 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Carbowax) 같은 윤활제를 포함할 수 있고, 정체 형태 또는 환제용 핵형태로 만들어질 수 있다.

환제가 선택된다면, 핵은 예를들어 산화 티타늄의 존재 또는 부재에서 또는 아울러 휘발성 유기용매에 용해된 필름-형성제와 함께 아카시아 검(gum)을 함유할 수 있는 진한 당 용액으로 피복될 수 있다. 착색제는 예를들어 활성 물질의 다른 투여량을 구별하기 위해 부가될 수 있다.

연질 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분을 올리브, 참깨 또는 땅콩 오일 같은 적당한 오일에 용해할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분의 과립을 함유할 수 있으며, 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 같은 윤활제의 존재 또는 부재에서 락토스, 수크로스, 전분, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 같은 고체 분말의 부형제로 만들어진다.

느린-방출 또는 지연된-방출 형태는 또한 적당한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 방법들이 미세과립이나 피복된 입자, 연속층을 갖는 핵 또는 다소 가용성인 형태의 이용가능성을 조절하는데 사용될 수 있다.

마지막으로, 경구 투여용 액체 제약학적 형태는 엘릭서, 시럽 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를들어, 향미를 내거나 아니면 분산제로서 사카린, 카복시메틸셀룰로스 또는 펙틴을 함유하는 프로필렌 글리콜 또는 알콜/물/글리세린 혼합물내 당과 함께 0.1-10중량%의 활성 성분을 함유하는 용액을 사용하는 것이 가능하다.

비경구 투여에 대해, 0.1-0.5%의 본 발명의 활성 성분을 함유하고, 염산, 인산 또는 타르타르산 또는 기타 유기산이나 무기산 같은 산과 염을 형성할 수 있는 수성 용액이 제조될 수 있다. 임의로 안정화되거나 완충된 용액의 단위 투여량을 앰풀 또는 병에 유리하게 넣을 수 있다.

이러한 투약량은 환자의 상태 같은 여러 가지 요인에 의존하여 변할 수 있다. 바람직한 투여량은 10-50㎎의 범위로 일일 1-3번 투여된다. 비경구적으로 투여된 투약량은 일반적으로 1-10㎎이다.

본 발명의 혼합물을 제조하는 몇가지 실시예가 본 발명을 설명하기 위해 주어지지만 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다.

[실시예 1]

3-메틸5-[2-(N-메틸아미노)에틸]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘-디카복실레이트

0.5㎎(0.97m㏖)의 3-메틸5-[2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘-디카복실레이트 하이드로클로라이드(스페인왕국 특허 제536,537호에 따라서 제조된), 순수한 에탄올 15㎖와 팔라듐 처리한 목탄 110㎎(10%팔라듐)을 100㎖ 압력솥에 넣었다.

반응 혼합물을 교반하면서 10psi의 수소 입력으로 20분간 유지시켰다.

이 혼합물을 whatman 종이로 여과시켜 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 디이소프로필 에테르를 기본으로 하는 오일을 얻었다. 이것을 여과한 후에 0.42g의 결정성 분말을 수집하였다.

TLC에서 염화수소가 한점으로 나타났다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-2,600㎝^-1(여러개의 띠, 아민염화수소)

1,700-1,600㎝^-1(C=O, 에스테르 그룹)

얻어진 염화수소를 수산화나트륨 2N 용액 5㎖에 현탁시키고 혼합물을 10분간 교반하였다. 10㎖의 클로로포름으로 두 번 추출한 후에 침전시켜 유기상을 분리해내고 무수황산나트륨으로 건조시킨 뒤 진공하에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 결정화시켰다.

결정성 백색 고체 0.36g(83%)을 얻었다.

M.P.=144-146℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,310㎝^-1(디하이드로피리딘 고리의 N-H)

3,200㎝^-1(N-메틸아미노에틸 측쇄의 N-H)

1,715-1,700㎝^-1(C=O, 에스테르 그룹)

1,660㎝^-1(디하이드로 피리딘의 C=C)

[실시예 2]

3-메틸5-[2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

a) 2-(N-포름일-N-메틸아미노)에탄올 :

5.2㎖(66m㏖)의 2-(N-메틸아미노)에탄올이 들어있는 둥근바닥 플라스크에 6㎖(98m㏖)의 메틸 포메이트를 두 부분으로 나누어 교반하면서 부가하였다. 발열반응이기 때문에 이 혼합물의 온도를 50℃ 미만으로 유지시켰다.

40분간 교반한 뒤 과량의 메틸포메이트와 반응하는 동안 생성된 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 무색의 액체 형태인 5.8g의 생성물을 얻어 다음 단계에 사용하였다(수율 100%).

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,100㎝^-1(수소결합으로 OH)

1,650㎝^-1(C=O, 포름아미드)

b) 2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸 아세틸아세테이트 :

응축기와 적하 깔때기가 장치된 둥근바닥 플라스크에 19.27g(187m㏖)의 2(N-포름일-N-에틸아미노)-에탄올과 갓 융합된 소듐아세테이트 65㎎(0.8m㏖)을 넣고 약 75-85℃까지 가열하였다. 15.61g(187m㏖)의 케텐 이합체를 적가하고 온도를 75-85℃에서 1시간 동안 더 교반하였다.

갈색이 나는 오일 34.41g(100%)을 얻어 이것을 증류시키지 않고 다음 단계에 곧바로 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,740과 1,710㎝^-1(C=O, 에스테르와 케톤 그룹)

1,660㎝^-1(C=O, 포름아미드)

c) 2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트

순수한 벤젠을 함유하는 Dean ＆ stark 분리기와 연결된 순수한 벤젠 7㎖가 들어있는 둥근바닥 플라스크에서 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 2.5g(16.6m㏖)과 2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸 아세틸아세테이트 3.2g을 용해시켰다. 이 혼합물을 용해될때까지 가열시키고 0.06㎖의 피페리딘과 0.2㎖의 빙초산을 부가하였다. 결과의 용액을 더 이상의 물이 증발되지 않을때까지 1시간동안 환류시켰다. 냉각시킨후 혼합물을 30㎖벤젠으로 희석시킨후 5% 염산 30㎖로 두 번 세척한 뒤 5% 중탄산나트륨 30㎖로 두 번 세척하고 마지막으로 물 30㎖로 세척하였다. 침전시킨 뒤 유기상을 분리해내고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤 진공 건조시켰다. 결과의 오일을 15㎖ 에테르로 세척하여 반응하지 않은 벤즈알데히드를 제거하였다. 나머지 용매를 증발시켜 점성인 갈색 오일 2.7g(51%)을 얻었다. 이것을 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,720㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,680-1,640㎝^-1(케톤과 포름아미드 그룹의 C=C 와 C=O)

d) 3-메틸 5-[2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

2.7g(8.4m㏖)의 2-(N-포름일-N-메틸아미노)-에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 0.96g(8.4m㏖)의 메틸 3-아미노크로토네이트를 10㎖ 이소프로판올에 용해시켰다.

이 혼합물을 37℃ 오븐에 2일간 넣어놓은 뒤 용매를 진공 증발시켰다. 잔사 오일을 N-헥산/디이소프로필에테르 혼합물로 처리하여 맑은 오일을 얻어 결정화시켰다. 여과하여 고체를 수집하고 황색이 도는 백색 결정 2.9g(83%)을 얻었다.

M.P.=142-144℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,260㎝^-1(피리딘 고리의 N-H)

1,700-1,690㎝^-1(C=O, 에스테르 그룹)

1,660-1,640㎝^-1(C=O 포름아미드, 및 디하이드로피리딘의 C=C)

[실시예 3]

3-메틸 5-[2-(N-포름일-N-메틸아미노)에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

a) 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에탄올 :

2-(N-포름일-N-벤질아미노)에탄올 10g(66m㏖)을 메틸포메이트 7.5㎖(121m㏖)와 혼합하였다. 이 혼합물을 50-60℃로 3시간동안 교반한 뒤 남은 메틸포메이트 생성된 메탄올과 함께 진공하에 제거하여 무색의 액체 11.9g을 얻은 뒤 증류시키지 않고 다음 단계에 사용하였다(100% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,200㎝^-1(수소결합의 OH)

1,680-1,650㎝^-1(C=O, 포름아미드)

b) 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에틸 아세틸 아세테이트 :

실시예 2b에서 기재한 바와같이 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에탄올과 케텐 이합체를 반응시켜 화합물을 만들었다. 이렇게 하여 얻은 생성물을 다음 단계에 사용하였다(100%수율).

IR 스펙트럼(KBr)

1,760과 1,730㎝^-1(에스테르와 케톤 그룹의 C=O)

1,680-1,660㎝^-1(C=O, 포름아미드)

c) 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트 :

실시예 2c의 방법으로 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에틸 아세틸아세테이트와 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 반응시켜 상기 화합물을 제조하였다.

이 크루드 생성물을 에틸에테르/석유에테르의 혼합물로 처리하여 남아 있는 출발물질인 벤즈알데히드를 제거하고 오렌지색 오일을 얻었다(55% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

1,740㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,710-1,670㎝^-1(케톤과 포름아미드 그룹의 C=C, C=O)

d) 3-메틸 5-[2-(N-포름일-N-벤질아미노)에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

실시예 2b의 방법으로 2-(N-포름일-N-벤질아미노)에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 메틸 3-아미노 크로토네이트를 반응시켜 상기 제목 화합물을 제조하였다.

이 생성물을 에탄올에서 재결정화하여 약간 노란색인 결정화된 고체(76% 수율)을 얻었다.

M.P.=165-167℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,300㎝^-1(디하이드로피리딘의 N-H)

1,715-1,700㎝^-1(에스테르 그룹의 C=O)

1,680-1,650㎝^-1(포름아미드의 C=O, 디하이드로피리딘 고리의 C=C)

[실시예 4]

3-메틸 5-(2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노] 에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

a) 2-[2-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에탄올 :

57.6㎖(0.72㎖)의 2-(N-메틸아미노)에탄올, 30㎖의 물 및 34.02g(0.405㏖)의 중탄산 나트륨을 질소 대기하에서혼 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 크게 교반하고 90-95℃로 가열하였다. 25㎖의 물에 10g의 2-피콜일 클로라이드를 넣은 용액을 3번 부가하여 총 30g의 2-피콜일 클로라이드를 부가하는데 1시간이 걸렸다. 부가가 완료된 후에 혼합물을 90-95℃에서 3시간 더 교반하였다. 진공하에서 물을 제거하고 남아있는 오일을 냉각시킨 뒤 여과하여 침전된 무기 염을 분리해냈다. 여과물을 400㎖ 클로로포름으로 희석시키고 결과의 용액을 5% 중탄산나트륨 400㎖로 두 번 세척한 뒤에 무수 탄산칼륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 맑은 오일 23.19g(76%)을 얻어 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,200㎝^-1(수소결합의 OH)

b) 2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸 아세틸아세테이트

실시예 2b에서의 방법으로 2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에탄올과 케텐 이합체를 반응시켜 TLC에서 세점으로 나타내는 검은색 액체인 상기 제목 화합물을 얻었다(클로로포름/아세톤, 5 : 1, 245㎚의 UV램프).

이 크루드 생성물은 8-9㎜의 수은 압력하에서 비등점까지 가열했을 때 불안정하며 그러므로 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,740㎝^-1(에스테르)

1,710㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

c) 2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트 :

온도계와 가스 유입구가 장치된 둥근바닥 플라스크에 7㎖메탄올을 넣고 5g의 2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸 아세틸아세테이트를 용해시켰다. 이 용액을 얼음/물(혼합물에 넣어 냉각시키고 반응 혼합물이 포화될때까지(약 2시간) 암모니아 가스를 통과시키고 온도를 25℃미만으로 유지시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 검은색 오일을 얻고 이것을 이소프로필 에테르에 넣고 끓인 뒤 용해되지 않은 부분을 분리하여 정제하여 4.1g의 오렌지색 오일을 얻었다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,400과 3,300㎝^-1(NH₂)

1,660㎝^-1(C=O, 공액된 에스테르)

1,620-1,610㎝^-1(C=C)

d)3-메틸5-[2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸 렌옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 디하이드로클로라이드

메틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌-디옥시페닐)아크릴레이트 2g(8m㏖)과 2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트 2.05g(8.7m㏖)을 15㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 이 용액을 37℃에서 2일간 유지시킨 뒤 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사 오일을 가열하는 상태에서 이소프로필에테르로 처리하여 침전시킨 뒤 불용성 부분을 분리해냈다. 진공하에서 나머지 에테르를 제거하고 고체를 20㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 넣어 냉각시키고 이소프로판올내에 염산(6.4N) 1.3㎖를 적가하였다. 침전된 고체를 3일동안 방지하여 결정화시킨 뒤 여과하여 분리해냈다. 이소프로판올내에서 결정화시킨 1.7g(39%의 디하이드로클로라이드를 얻었다.

NMR분석에서, 화합물의 결정이 용매화 되었기 때문에 소량의 이소프로판올이 나타났다.

M.P.=161-164℃(dec)

IR 스펙트럼(KBr)

3,700-2,500㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소 형태의 아민 및 피리딘)

1,710 및 1,690㎝^-1(C=O, 에스테르)

[실시예 5]

3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(2-피콜일)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌옥시페닐렌)-3, 5-피리딘디카복실레이트

a) 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에탄올

실시예 4a의 방법에 따라서 4-피콜일 클로라이드와 2-(N-메틸아미노)에탄올을 반응시켜 오일인 상기 화합물을 만들고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(79% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,100㎝^-1(수소 결합의 OH)

b) 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에틸 아세틸아세테이트

실시예 2b의 방법으로 따라서 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노] 에탄올과 케텐 이합체를 반응시켜 상기 화합물을 만들었다. 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,760㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,735㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

c) 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트

실시예 4c의 방법에 따라서 당해 아세틸아세테이트로부터 상기 화합물을 만들었다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,400과 3,300㎝^-1(NH₂)

1,660㎝^-1(C=O, 공액된 에스테르)

1,620-1,610㎝^-1(C=C)

d) 3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

실시예 4d의 방법에 따라서 메틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 상기 화합물을 만들었다. 이 생성물이 습기를 빨아들이기 때문에 상태로 얻을수는 없다. 무수 에틸 아세테이트에 현탁시키고 진공상태로 용매를 증발시켜 무정형(amorphous)의 흡습성 고체를 얻었다(41% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-2,400㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소 아민과 염화수소 피리딘)

1,700-1,680㎝^-1(C=O, 에스테르)

[실시예 6]

3-메틸 5-[2-[NIR 스펙트럼(KBr)-메틸-N-(3-피콜일)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐렌)-3,5-피리딘디카복실레이트

a) 2-[N-메틸-N-(4-피콜일)아미노]에탄올

실시예4a의 방법에 따라서 3-피클일 클로라이드와 2-(N-메틸아미노)에탄올을 반응시켜 오일인 상기 화합물을 얻고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율77%).

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,100㎝^-1(수소 결합의 OH)

b) 2-[N-메틸-N-(3-피클일)아미노]에틸 아세틸테이트

실시예 2b의 방법에 따라서 2-[N-메틸-N-(3-피콜일)아미노]에탄올과 케텐 이합체를 반응시켜 이 화합물을 만들었다. 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,760-1,750㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,735-1,725㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

c) 2-[N-메틸-N-(3-피콜일)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트

IR 스펙트럼(KBr)

3,450과 3,350㎝^-1(NH₂)

1,680-1,670㎝^-1(C=O, 공액된 에스테르)

d) 3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(3-피콜일)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 디하이드로클로라이드

실시예 4d의 방법에 따라서 메틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 2-[N-메틸-N-(3-피콜일)아미노] 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 이 화합물을 만들었다. 이것의 흡수성 때문에 생성물은 결정형 형태로 얻을수는 없다. 디이소프로필 에테르내에서 끓이고 여과하여 흡습성이 있는 무정형 고체 형태로 얻을 수 있다. 이것을 몰래 용해시켜 클로로포름으로 용액을 세척하고 5N의 수산화나트륨으로 pH 10이 되도록 알칼리화시켰다. 클로로포름으로 추출해내고 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압하에 용매를 증발시켰다. 디이소프로필 에테르내에서 결정화된 오일을 얻었다. 이 물질은 노란색이 도는 흰색 결정성 분말로 m.p. 가 139-141℃였다(43% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

1,710과 1,700㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,655와 1,635㎝^-1(C=C)

[실시예 7]

3-메틸-5-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐렌)-3,5-피리딘디카복실레이트)

a) 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에탄올

자석 교반기가 장치된 둥근바닥 플라스크에 2-(N-메틸아미노)에탄올 62.19g(0.823몰), 물 36㎖와 중탄산타트륨 21.73g(0.258몰)을 채워넣었다. 혼합물을 크게 교반하고 90-95℃로 가열하였다. 30g의 4-플루오로벤질 클로라이드를 적가하고 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 50㎖의 물을 부가한 뒤 침전된 염을 여과해냈다. 여과물을 200㎖ 클로로포름으로 두 번 추출하고 클로로포름층을 50㎖의 물을 두 번 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시켰다. 28.2g(74.4%)의 맑은 오일을 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 직접 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,200(OH)

1,620㎝^-1(C=C, 방향족)

1,540㎝^-1(방향족)

b) 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 아세틸아세테이트

자석 교반기 환류 응축기, 온도계와 적하 깔대기가 장치된 둥근바닥 플라스크에 18.2g(99m㏖)의 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에탄올과 36g의 무수 아세트산나트륨의 혼합물을 넣고 75-85℃로 가열하였다. 원하는 온도에 이르면 7.67(100m㏖)의 케텐 이합체를 적가하는데 그동안 온도를 75-85℃로 유지시켜야 한다. 부가가 완료되면 같은 온도에서 1시간동안 교반하면서 유지시켰다. 과량의 케텐을 진공하에서 제거하였다. 갈색 오일 26.45g(100%)을 얻고 이것을 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,750㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,720㎝^-1(C=O, 케토 그룹)

c) 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 3-아미노크로토네이트

가스 유입구와 온도계가 장치된 둥근바닥 플라스크에 15㎖의 순수한 메탄올을 넣고 13.5g(50m㏖)의 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 아세틸아세테이트를 용해시켰다. 이 용액을 얼음/물 조(bath)에 넣고 냉각시키고 온도를 25℃미만으로 유지하면서 혼합물이 포화될때까지(일반적으로 2시간) 반응 혼합물을 통해 순수한 암모니아 기포를 통과시켰다. 검은색 오일이 얻어질때까지 기포를 통과시켰다. 석유 에테르(b.p. 60/80℃) 100㎖를 부가하고 혼합물을 교반하면서 10분간 끓였다. 고체 잔사를 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 12.3g(92% 수율)의 오렌지색 오일을 얻었다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,460과 3,350㎝^-1(NH₁)

1,660㎝^-1(공액된 에스테르)

1,630㎝^-1(C=C)

d) 3-메틸5-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트 하이드로클로라이드

1.5g(6m㏖)의 메틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 1.59(6m㏖)의 2-[N-메틸-(4-플루오로벤질)아미노]에틸-3-아미노크로토네이트를 7㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 37℃ 오븐에 넣고 24시간 동안 놔두었다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사 오일을 60㎖ 클로로포름에 용해시켰다. 6N 염산 20㎖를 부가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 침전시킨 뒤 유기상을 분리해내고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 10㎖의 뜨거운 아세톤에 용해시키고 냉각시켜 결정화하였다. 여과하여 고체를 모으고 찬 아세톤으로 세척하였다. 염화수소 형태의 생성물 1.3g(40%)을 얻었다.

M.P.=205-206℃.

IR 스펙트럼(KBr)

3,700-2,500㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소아민과 디하이드로피리딘 고리의 N-H)

1,715와 1,710㎝^-1(C=O, 에스테르)

[실시예 8]

3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

1g(3.8m㏖)의 에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 1.01g(3.8m㏖)의 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 3-아미노 크로토네이트를 6.5㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 이 용액을 37℃오븐에 넣고 24시간동안 놔둔 뒤 용매를 감압, 증발시켰다. 잔사 오일을 55㎖ 클로로포름에 용해시키고 6N 염산 17㎖를 부가하였다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 침전시켜 유기상을 분리해낸 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후에 잔사유를 8㎖의 뜨거운 아세톤에 용해시키고 결정화도록 방치하였다. 염화수소물 형태의 생성물 0.95g(45.7% 수율)을 얻었다.

M.P.=221-222℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-2,300㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소 아민과 디하이드로피리딘 고리의 N-H)

1,705-1,695㎝^-1(이중, C=O, 에스테르 그룹)

[실시예 9]

3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

a) 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에탄올

실시예 7a의 방법에 따라 2-클로로메틸 티오펜(org. synthesiscol. vol. 3p, 197)과 2-(N-메틸아미노)에탄올을 반응시켜 이 화합물을 제조하였다(78% 수율).

이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-3,200㎝^-1(OH, 수소결합)

b) 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸-아세트아세테이트

실시예 7b의 방법에 따라 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에탄올과 케텐을 반응시켜 이 화합물을 얻었다(100% 수율). 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,760㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,730㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

c) 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트

순수한 벤젠을 함유하는 Dean ＆ Stark 분리기가 장치된 둥근바닥 플라스크에 순수한 벤젠 35㎖를 넣고 여기에 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 8.55g(56.9m㏖)과 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸 아세틸아세테이트 15g(58.7m㏖)을 넣었다. 완전히 용해될때까지 혼합물을 가열하고 0.2㎖의 피페리딘과 0.68㎖의 빙초산을 부가하였다. 결과의 용액을 물이 없어질때까지(1.5시간) 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 5% 염산 50㎖로 두 번 세척하였다. 수성층을 제거하고 잔사 오일을 100㎖ 클로로포름에 용해시켰다. 침전시켜 유기층을 분리해낸 뒤 무수 황산마그네슘을 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 오일 같은 잔사를 30㎖ n-헥산과 3㎖ 에테르 혼합물로 세척하여 반응하지 않은 알데히드를 추출하였다. 용매를 제거하고 감압하에 오일을 건조시켜 최종 미량만을 추출하였다. 11.5g(52.6%)의 오렌지색 오일을 얻었다.

IR 스펙트럼(KBr)

1,740㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,710㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

1,600㎝^-1(C=C)

d)3-메틸 5-[2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 하이드로클로라이드

3g(8.07m㏖)의 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸 α-아세틸-β(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 0.929g(8.07m㏖)의 메틸 3-아미노크로토네이트를 10㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 이 용액을 37℃ 오븐에 넣고 24시간 방치해둔뒤에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사 오일을 100㎖를 클로로포름에 용해시키고 교반하면서 10분 동안에 30㎖ 6N염산을 4번 부가하였다. 유기층을 수집하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사 오일을 18㎖의 뜨거운 아세톤에 흡수시킨 뒤 결정화하도록 방치하였다. 여과하여 결정을 분리해 내고 찬 아세톤으로 세척하였다. 염화수소물 형태의 생성물 2.2g(52%)를 얻었다.

M.P.=207-209℃

IR 스펙트럼(KBr)

1,715-1,705㎝^-1(이중, 에스테르 그룹의 C=O)

[실시예 10]

3-메틸-[2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

실시예 9d의 방법에 따라서 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 이 화합물을 만들었다(58.2% 수득률).

생성물은 염화수소물 형태였다.

M.P.=193-195℃

IR 스펙트럼(KBr)

1,715-1,705㎝^-1(C=O, 에스테르)

[실시예 11]

3-이소프로필 5-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트

a) 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 α-아세틸-β-(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트

실시예 9c의 방법에 따라 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드와 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 아세틸아세테이트를 반응시켜 이 화합물을 제조하였다(73.8% 수율).

IR 스펙트럼(KBr)

1,740㎝^-1(C=O, 에스테르)

1,720㎝^-1(C=O, 케톤 그룹)

1,680㎝^-1(C=C)

b) 3-이소프로필 5-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 하이드로클로라이드

실시예 7d의 방법에 따라 3-아미노크로토네이트와 2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸 α-아세틸-β(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트로 이 화합물을 만들었다. 염화수소물 형태의 생성물을 얻었다(수율 36%).

N.P.=194-195℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-2,400㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소 아민, 디하이드로피리딘 고리의 N-H)

1,720㎝^-1와 1,710㎝^-1(C=O, 에스테르 그룹)

[실시예 12]

3-이소프로필5-[2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트

실시예 7d의 방법에 따라서 2-[N-메틸-N-(2-티엔일메틸)아미노]에틸 α-아세틸-β(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴레이트로를 이소프로필 3-아미노크로토네이토와 반응시켜 이 화합물을 만들었다(48.3%수율). 이 생성물은 염화수소물 형태였다.

M.P.=180-182℃

IR 스펙트럼(KBr)

3,600-2,300㎝^-1(여러개의 띠, 염화수소 아민, 디하이드로피리딘 고리의 N-H)

1,715㎝^-1와 1,705㎝^-1(C=O, 에스테르 그룹)

다음의 실시예는 본 발명의 화합물을 제약학적 조성물로 함침시키는 방법을 예시한다.

[실시예 13]

정제

각 정제는 다음을 함유한다 :

활성 물질 10-20.0㎎

옥수수 전분 25.0㎎

락토스 190.0㎎

젤라틴 1.5㎎

활석 12.0㎎

스테아린산 마그네슘 1.5㎎

[실시예 14]

설하 정제

각 정제는 다음을 함유한다 :

활성 물질 10-20.0㎎

락토스 85.0㎎

아가 5.0㎎

활석 5.0㎎

[실시예 15]

연질 캡슐

각 캡슐은 다음을 함유한다 :

활성 물질 10-20.0㎎

글리세린 150.0㎎

폴리옥시에틸렌 글리콜 50.0㎎

증류수 150.0㎎

사카린 2.0㎎

[약리학]

본 발명의 화합물을 “시험관내”에 적절한 표준 방법으로 그것들의 칼슘-억제성에 대해 테스트하였다.“시험관내”에서 가장 활성적인 약간의 화합물을 또한 “생체내”에서 테스트하였다.

[방법]

1)“시험관내 테스트” :

쥐의 대동맥 수축에 대한 억제 효과를 80mM KCL로 유도하였다.

죽인 WISTAR 쥐(220-250g)의 대동맥을 제거하여 다음 것들(리터당 m㏖) ; NaCl, 137 ; KCL, 2.7 ; MgCl₂.6H₂O, 1.04 ; CaCl₂.2H₂O, 0.8 ; Na₂HPO₄.H₂O, 0.42 ; NaHCO₃, 11.9 ; 글루코스, 5로 구성된 KREBS를 함유하는 34℃ 온도의 20-㎖오간 배쓰(organ bath)에 놓았다. 이 용액을 95% O2의 혼합물로 산화시켰다(Furchgott 및 Bhadakron, 1956).

2g의 텐션(tension)하의 45-분 안정화 시간후에, 80mole/1의 최종 농도를 얻을때까지 KCL을 배쓰에 부가함에 의해 동맥의 최대 수축을 유도하였다. 수축을 안정시킨 후에, 조절 물질로서 옥소디핀 또는 본 발명의 화합물을 이완을 안정시키기 위해 용해시켜 최소한 10분의 기간으로 부가하였다.

본 발명의 화합물을 에탄올에 용해시켜 약 1㎎/㎖을 함유하는 진한 용액을 얻으며 염류 용액을 부가함에 의해 이것으로부터 상기 사용된 10-13-10-7M 희석물을 얻었다. 50% 억제 농도(IC50)을 희귀 직선의 분석으로 측정하였다.

2)“생체내”테스트 :

3) 1-혈압강화 활성 :

본 발명에 따른 약간의 화합물을 알고 있는 신장 고혈압증 쥐에서 그것의 혈압강하적 활성에 대해 테스트 하였다. 수축기 혈압을 마취시키지 않은 쥐의 조리에서 부풀릴 수 있는 슬리브(sleeve) 및 L.H. 5000디지탈 입력계(Letica Instruments, Barcelona, Spain)에 의해 측정하였다. 테스트 물질을 복강내 투여하기 전에 이러한 측정을 실행한 다음 투여한 후 30분, 1, 2, 4 및 5시간에 측정하였다. 이러한 측정 동안에 상기 동물을 예열된 플라스틱 실린더에 유지시켰다. 160mmHg 미만의 혈압을 갖는 쥐를 실험에서 배제시켰다.

각각의 화합물을 복강내 주사에 의해 5%현탁액(CMC)으로 투여하였다.

2) 2-LD₅₀(50%치사량) :

약간의 본 발명 화합물의 맹독성을 LICHFIELD 및 WILOCOXON의 방법에 따라 생쥐에서 측정하였다. 20-25g의 5마리 생쥐 그룹을 테스트 화합물의 증가하는 복강내 투여량으로 처리하였다. 치사율을 처리후 7일에 기록하였고 LD50을 이러한 기초에서 계산하였다.

3) 3-개에서의 혈관 활성

관상 혈관에 대해 특별한 향상(tropism)을 나타내는 물질은 이러한 물질이 선택적인 관상 혈관 확장 효과에 의해 심근층에 공급하는 혈액산소를 증가시키고 동시에 심근층의 산소 요구량을 감소시키는 바와같이 심장저혈을 치료하는데 양호하다고 입증될 수 있다. 산소 공급/소모 평형에 미치는 유리한 효과를 상기 월(wall) 내의 혈액 분포의 변형으로 얻어 더 양호하게 관주될 것이며 관상 동맥을 급성 교합동안에 측부 혈관내 혈류의 증가에 의해서도 이러한 효과를 얻을 수 있다.

10㎍/㎏이하의 정맥내 투여량으로 실시예 11 화합물의 효과를 마취시킨 개에서 다음것들을 측정하기 위해 조사하였다 :

-저혈 및 비저혈 부분내 국부(심내막, 심외막) 심근층의 혈류,

-심내막 및 심외막 혈류간의 비율 및 저혈/비저혈 부분내 혈류의 비율,

-화합물 작용의 선택성을 정의하기 위한 기타 부분(비장, 췌장, 신장, 간, 위, 장, 근육, 피부)의 국부적인 혈류.

이러한 연구를 BERDEAUX 및 GIUDICELLI의 기술(J. Pharmacol. 1985-16-59-74 및 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221, 740-747)에 따라 6마리 개에서 실행하였다. 부가하여, 혈액동역학한정요소(심박도수, 동맥혈압, 좌심실혈압, 심장혈류, 전체 말초저항, 수축기 방출부피, 심장작용, 수축성인덱스)를 관상동맥 전체 교합의 3번의 단기간(12분)전에 및 이후에 규칙적인 시간으로 검사하였고 방사성 마이크로스피어(microsphere)의 주입으로 국부 혈류를 검사하는 것이 가능하였다. 첫번째 기간의 저혈후에, 상기 한정 요소는 테스트 화합물을 주입하기 전에 정상 상태로 되돌아갔으며, 다음에 두 번째 교합을 실행하고 이러한 과정을 반복하였으며, 한정 요소의 가역성은 각각의 교합후 약 45분에 완전하였다.

테스트 화합물을 정맥내 0.1㎖/㎏에 기초하여 수성 알콜 용액(0.1㎎/㎖)에 투여하였다.

[결과]

본 발명에 따른 화합물은 쥐 대동맥의 KCl-유도된 수축에 대해 “시험관내”에서 매우 높은 활성을 나타낸다.

다음 값을 얻었다(IC₅₀) :

실시예 1 : IC₅₀=1.92±0.19×10^-6M

실시예 2 : IC₅₀=5.57±1.20×10^-7M

실시예 4 : IC₅₀=8.11±1.20×10^-8M

실시예 5 : IC₅₀=2.45±1.56×10^-7M

실시예 6 : IC₅₀=9.00±3.70×10^-9M

실시예 3 : IC₅₀=5.28±1.08×10^-8M

실시예 7 : IC₅₀=2.75±1.00×10^-9M

실시예 8 : IC₅₀=4.00±0.70×10^-11M

실시예 9 : IC₅₀=1.30±0.57×10^-8M

실시예 10 : IC₅₀=9.04±2.18×10^-15M

실시예 11 : IC₅₀=4.10±1.52×10^-11M

실시예 12 : IC₅₀=2.25±1.33×10^-8M

옥소피딘 : IC₅₀=3.10±2.1×10^-9M

생체내에서, 실시예 8 및 11 화합물은 쥐의 신장 고혈압에 대해 뚜렷한 혈압강화 활성을 나타내는데, 1㎎/㎏의 투여량으로 처음의 고혈압을 23 및 33% 각각으로 감소시켰다. 실시예 11 화합물의 효과를 6시간 이상의 시간동안 관찰한 반면 실시예 8 화합물의 효과는 더 일시적이었다.

생쥐에서 이들 두 화합물의 복강내 LD₅₀은 다음과 같다.

실시예 8 ………… LD₅₀=70-80㎎/㎏

실시예 11 ………… LD₅₀=30-40㎎/㎏

옥소디핀 ………… LD₅₀=30-40㎎/㎏

개에서 실행된 테스트는 실시예 11 화합물의 다음과 같은 효능 있는 관상 혈관확장 특성을 가짐을 나타내었다.

-비저혈 부분에서, 이것은 관상 혈관 저항(-38%p＜0.05)을 감소시키며 심외막 혈류(+62%p＜0.001) 및 심내막 혈류(+25%p＜0.05)를 증가시키고, 심내막/심외막 혈류 비율을 -22%(p＜0.001)로 감소시킨다. 경벽 합류는 42%로 증가된다. 병행하여, 관상 혈관(여기서 말초저항은 38%로 증가함)에서 화합물 작용의 선택성을 나타내면서 전체 말초저항이 20%로 감소한다. 동맥 혈압 및 심박도수가 증가(각각 -13% 및 -9%) 하는 반면 수축성은 변화하지 않고, 심장 혈류(+9%) 뿐아니라 수축기 방출부피(+18%)가 증가한다. 부수물이 심장 혈류내에서 감소하며 로드(load) 후에 전체 말초저항이 심근층이 산소 소모를 감소시킨다.

-저혈 부분에서, 심외막 혈류는 20%이상으로 증가하며 심내막 혈류는 유지되고 심내막/심외막 혈류 비율은 -21%(p＜0.05)로 감소한다. 이러한 변화로 저혈 부분에 대한 부측 혈관에서 혈류가 증가한다.

기타 조직 및 기관에서, 이러한 저항이 실시예 11 화합물의 작용하에서 변화하지 않거나 또는 약간 감소하여 관상 혈관의 수준에서 효과의 선택성을 나타낸다.

니페디핀은 그것이 심근층의 국부 혈류를 감소시키는 반면 관류압이 강하게 감소하고 심박도수가 3㎎/㎏분 및 그 이상에서 다르게 작용한다(SELWYN과 그의동료, Cire. Res. 1979, 44, 16-22).

마지막으로, 혈심증을 치료하는데 본 발명 화합물을 사용하므로써 증진성을 나타낸다.

Claims

다음 구조식(Ⅲ)의 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염

식중, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 메톡시에틸 같은 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₄알킬그룹, R₂는 메틸, 포름일 또는 에틸 같은 C₁-C₂기, 및 R₃는 2-, 3-, 또는 4-피콜일, 티에닐메틸 또는 4-플루오로벤질 같은 치환되거나 비치환된 방향족 환 또는 수소원자임.
제1항에 있어서, 3-메틸 5-{2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸} 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트.
제1항에 있어서, 3-메틸 5-{2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸} 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트.
제1항에 있어서, 3-이소프로필 5-{2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸} 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트.
2,3-메틸렌 디옥시벤즈알데하이드를 다음 구조식(V)의 아세토아세트산 에스테르로 처리한 다음,

H₃C-CO-CH₂-COOR₁

식중, R₁은 제1항에 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅵ)이니 결과의 α-아세틸-β(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴산 에스테르를

식중, R₁은 상기 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅶ)의 3-아미노크로톤산 에스테르로 처리하는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 구조식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법.

(Ⅶ)

식중, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음.
2,3-메틸렌 디옥시벤즈알데하이드를 다음 구조식(Ⅶ)의 아세토아세트산 에스테르로 처리한 다음.

(Ⅷ)

식중, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅸ)인 결과의 α-아세틸-β(2,3-메틸렌디옥시페닐)아크릴산 에스테르를

(Ⅸ)

식중, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음.

다음 구조식(Ⅹ)의 3-아미노크로톤산 에스테르로 처리하는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 구조식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법.

(Ⅹ)

식중, R₁은 상기 정의된 바와 같음.
제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제1, 8, 9 또는 12항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물로 구성되는, 심장혈관질환 치료용의 제약학적 조성물.